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KR20110111383A - 테트라진 유도체의 제조 방법 - Google Patents

테트라진 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20110111383A
KR20110111383A KR1020117014475A KR20117014475A KR20110111383A KR 20110111383 A KR20110111383 A KR 20110111383A KR 1020117014475 A KR1020117014475 A KR 1020117014475A KR 20117014475 A KR20117014475 A KR 20117014475A KR 20110111383 A KR20110111383 A KR 20110111383A
Authority
KR
South Korea
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formula
compound
group
groups
solvent
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020117014475A
Other languages
English (en)
Inventor
라잔 굽테
로히트 차투르베디
프라빈 바시스칼
Original Assignee
리라이언스 라이프 사이언시스 프라이빗. 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리라이언스 라이프 사이언시스 프라이빗. 리미티드 filed Critical 리라이언스 라이프 사이언시스 프라이빗. 리미티드
Publication of KR20110111383A publication Critical patent/KR20110111383A/ko
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 테트라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, i) 하기 화학식 3의 화합물을 제공하고; ii) 상기 화학식 3의 화합물을 용매에 용해시켜서 화학식 3의 화합물의 용액을 얻고; iii) 이렇게 얻은 용액에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 화학식 1의 화합물을 얻고, iv) 물을 첨가하여, 남아있는 어떤 과량의 화학식 3의 화합물을 분해하고, v) 이와 같이 얻어지는 화합물을, 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 이용하여 임의적으로 염화하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00009

[화학식 2]
Figure pct00010

[화학식 3]
Figure pct00011

상기 식에서,
R1은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기를 나타내는데, 상기 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 및 C2-C6 알키닐기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬설피닐기, C1-C4 알킬설포닐기 및 페닐기로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 페닐기는 치환되지 않거나, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 니트로기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; R1은 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고;
R2는 화학식 -(C=O)NR3R4(식 중, R3 및 R4는 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알케닐기 및 C3-C8 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택됨)의 기를 나타낸다.

Description

테트라진 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF TETRAZINE DERIVATIVES}
관련 특허 출원의 상호 참조
본 출원은, 그 전체 개시내용이 본 출원에 참조로 포함되는 것으로 2009년 11월 24일자 출원된 인도 가특허출원 제 2475/MUM/2008호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 테트라진 유도체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이소시아네이트, 특히 MIC를 적절히 선택된 유기 용매에 흡수시켜서 안전하게 처리하는 방법으로서, 산업적으로 가능한 테모졸로미드 및 이의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
테모졸로미드(TMZ)는 항종양 활성을 나타내는 이미다조테트라진 유도체이다. TMZ의 생체내 활성은 이의 강력한 메틸화 활성에 기인하는 것으로 판단된다. TMZ는 5 mg, 20 mg, 100 mg 또는 250 mg의 TMZ를 함유하는 캡슐의 형태인 TEMODAR의 상표명으로 이용가능하다. TMZ는 불응성 역형성 별세포종(refractory anaplastic astrocytoma), 뇌종양, 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme) 및 전이성 흑색종의 치료에 처방된다.
TMZ는 3,4-디히드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,l-d] l,2,3,5-테트라진-8-카복사미드 또는 3-메틸-8-아미노카보닐-이미다조[5,l-d]-l,2,3,5-테트라진-4-(3H)-온의 화학적 구조를 갖는 화합물의 약어이다. TMZ는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
전체 개시내용이 본 출원에 참조로 포함되는 미국 특허 제 5,260,291호에는 TMZ 및 이의 유도체가 기재되어 있다. 또한, 이소시아네이트를 이용하여 5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드(및 관련 화합물)을 축합하는 것을 포함하는 TMZ 및 이의 유도체의 제조 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 방법은 매우 느려서, 3주까지의 반응 시간이 필요하다. 또한, 상기 방법은 기체 또는 액체 상태에서 이소시아네이트, 특히 메틸 이소시아네이트(MIC)를 처리하는 것을 포함하기 때문에 위험하다.
일반적으로, 이소시아네이트는 동물에게 유해한데, 독성이 있고 인간이 이에 노출되면 천식이 발생하는 것으로 알려져 있다. 특히, 메틸 이소시아네이트(MIC)는 CH3-N=C=O의 구조를 갖고, 휘발성(Bp = 39.1℃)의 무색 액체이다. MIC는 동물에게 아주 유독하고, 0.4 ppm 만큼 낮은 농도로 흡입, 접촉 및 섭취시에도 피해를 초래할 수 있다.
그의 비교적 낮은 비등점으로 인해, MIC는 쉽게 증발하고 환경으로 방출되어 동물에게 피해를 줄 수 있다. 액체 상태의 MIC는 발열 반응을 통해 쉽게 중합된다. 미량의 산, 염기 또는 금속이 존재하는 경우, 그 중합은 폭발적인 방식으로 일어날 수 있다. 이러한 인자들이 합쳐져서, 특히 산업적인 규모로 안전하게 처리하기 어려운 이소시아네이트, 특히 MIC가 생성된다.
전체 개시내용이 본 출원에 참조로 포함되는 미국특허 공개 제 2007/0225496호에는 N'-메틸-N,N-디페닐 우레아를 열분해하여 MIC 증기를 형성하고 상기 MIC 증기를, 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해된 5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드의 용액의 저장소 내로 서서히 응축하는 것을 포함하는 TMZ의 제조 방법이 기재되어 있다. 68.6%의 미정제 테모졸로미드(crude temozolomide) 수율이 보고되어 있다. 이러한 방법에서 생성된 미정제 테모졸로미드의 여과 동안, 과량의 MIC 증기가 대기로 방출될 수 있다.
놀랍게도, 미국특허 제 5,260,291호에 기재된 화합물은 당 업계에서 발생하는 많은 문제점들을 회피하는 본 발명에 따라 개발된 신규한 방법을 통해 제조될 수 있다는 것이 확인되었다. 미국 특허 공개 제 2007/0225496호에는 N'-메틸-N,N-디페닐 우레아를 열분해하여 MIC 증기를 형성하고 상기 MIC 증기를, 디메틸 설폭사이드((DMSO))에 용해된 5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드의 용액의 저장소 내로 서서히 응축하는 것을 포함함으로써 과량의 MIC 증기가 대기로 방출될 수 있는 TMZ의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 발명자들은 MIC 증기가 대기중으로 방출되는 것을 억제하는 것에 대하여 연구한 결과, 용매에 용해된 이소시아네이트, 특히 MIC의 용액의 저장소를 이용한 다음 5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드 또는 이의 유도체를 첨가함으로써 TMZ를 제조하는 독특한 방법에 도달하였다. 본 발명의 방법의 MIC 증기는 용매에 흡수되기 때문에 대기중으로 방출되지 않는다. 따라서, 본 발명의 방법은 TMZ의 제조를 위한 통상적인 방법과 비교하여 산업적으로 더욱 실시가능한 것으로 확인된다.
본 발명의 방법은 반응을 더욱 빠르게 할 수 있고, TMZ 유도체 제조 수율을 개선할 수 있거나 및/또는 제조되는 TMZ 유도체의 순도를 개선할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 어떤 과량의 이소시아네이트를 수성 산을 이용하여 그 자리에서(in situ) 파괴함으로써 이소시아네이트가 대기로 방출되는 위험을 최소화할 수 있다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 테트라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
i) 하기 화학식 3의 화합물을 제공하고;
ii) 상기 화학식 3의 화합물을 용매에 용해시켜서 화학식 3의 화합물의 용액을 얻고;
iii) 이렇게 얻은 용액에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 화학식 1의 화합물을 얻고,
iv) 물을 첨가하여, 남아있는 임의의 과량의 화학식 3의 화합물을 분해하고,
v) 이와 같이 얻어지는 화합물을, 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 이용하여 임의적으로 염화(salifying)하는 것을 포함하는 방법:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기를 나타내는데, 상기 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 및 C2-C6 알키닐기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬설피닐기, C1-C4 알킬설포닐기 및 페닐기로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 페닐기는 치환되지 않거나, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 니트로기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 R1은 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고;
R2는 화학식 -(C=O)NR3R4(식 중, R3 및 R4는 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알케닐기 및 C3-C8 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택됨)의 기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 방법으로 얻은 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 합성에서, 상기 용매에 흡수된 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 단계 iii)에서 사용되는 용매는 디옥산이다. 디옥산 용매를 사용하면, 다른 비극성 용매 및 다른 비양성자성 극성 용매와 비교하여 테트라진 유도체가 더욱 빨리 형성된다.
발명의 상세한 설명
하기 반응식 1은 화학식 1의 화합물이 테모졸로미드인 본 발명의 방법을 나타낸다:
[반응식 1]
Figure pct00005
테모졸로미드
본 발명에서 사용되는 용어 "MIC"는 메틸 이소시아네이트를 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "TMZ"는 그의 모든 다형체, 용매화물, 에스테르 및 염을 포함하는 테모졸로미드를 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "할로겐 원자"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 일반적으로는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게는 염소 또는 불소를 말한다. 접두사로서 사용되는 용어 "할로"는 위와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C1-C6 알킬은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함한다. C1-C6 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실이 있다. 상기 C1-C6 알킬기는 바람직하게는 C1 -4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1 -3 알킬기이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C1-C4 알콕시기"는 산소 원자에 부착되는 상기 C1-C4 알킬기, 예를 들어 C1-C2 알킬기이다. 바람직하게 상기 C1-C4 알콕시기는 메톡시기이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C1-C4 알킬티오기"는 황 원자에 부착되는 상기 C1-C4 알킬기, 예를 들어 C1-C2 알킬기이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C1-C4 알킬설피닐기"는 S(=O) 기에 부착되는 상기 C1-C4 알킬기, 예를 들어 C1-C2 알킬기이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C1-C4 알킬설포닐기"는 S(=O)2 기에 부착되는 상기 C1-C4 알킬기, 예를 들어 C1-C2 알킬기이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C3-C8 시클로알킬기"는 포화 또는 불포화기를 나타낸다. 상기 C3-C8 시클로알킬기는 바람직하게는 포화 기이다. C3-C8 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 있다. 상기 C3-C8 시클로알킬기는 바람직하게는 시클로헥실기이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C2-C6 알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 하나 이상의 탄소간 이중 결합을 포함하는 기를 말한다. 바람직하게, 상기 C2-C6 알케닐기는 C2-C4 알케닐기이다. 더욱 바람직하게, 상기 C2-C6 알케닐기는 비닐, 알릴 또는 크로틸기이고, 가장 바람직하게는 알릴기이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C2-C6 알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 하니 이상의 탄소간 삼중 결합을 포함하는 기를 말한다.
바람직하게, R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기 또는 C2-C6 알케닐기를 나타내는데, 상기 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐기는 치환되지 않거나, 할로겐(바람직하게는 염소, 불소 및 브롬) 원자, C1-C2 알콕시기, 바람직하게는 메톡시기, 및 페닐기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는데, 상기 페닐기는 치환되지 않거나, C1-C4 알콕시기, 바람직하게는 메톡시기로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 치환되거나, 또는 R1은 시클로헥실기를 나타낸다.
더욱 바람직하게, R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C3 알킬기를 나타내는데, 상기 알킬기는 치환되지 않거나, 할로겐(바람직하게는 염소 또는 불소) 원자로 치환되는 것이다.
아주 더 바람직하게, R1은 메틸 또는 2-할로알킬, 예를 들어, 2-플루오로에틸 또는 2-클로로에틸을 나타낸다.
가장 바람직하게, R1은 메틸이다. 따라서, 화학식 3의 화합물은 일반적으로 메틸 이소시아네이트(MIC)이다.
바람직하게, R3 및 R4는 서로 동일 또는 상이한 것으로서, 수소 원자 및 C1-C4 알킬기로부터 선택된다.
더욱 바람직하게, R3 및 R4 중 하나 이상은 수소이다.
일반적으로, R3 및 R4는 서로 동일한 것으로서, 둘 모두 수소 원자이다. 따라서, 화학식 2의 화합물은 일반적으로 S-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드이다.
바람직하게, R1은 메틸이고, R3 및 R4는 서로 동일한 것으로서, 둘 모두 수소 원자이다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 테모졸로미드(TMZ)인 것이 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 방법에서 사용되는 용매는 유기 용매이다. 당업자는 적절한 유기 용매를 선택할 수 있다. 바람직하게, 상기 사용되는 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란 또는 디옥산이다. 더욱 바람직하게, 상기 사용되는 용매는 톨루엔, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란 또는 디옥산이다. 아주 더 바람직하게, 상기 사용되는 용매는 테트라히드로푸란 또는 디옥산이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 사용되는 용매는 디옥산, 예를 들어, 1,2-디옥산, 1,3-디옥산 또는 1,4-디옥산이다. 가장 바람직하게, 상기 사용되는 용매는 1,4-디옥산이다.
일반적으로, 상기 사용되는 용매는 물이 실질적으로 없는 것이다. 용매로부터 물을 제거하는 방법은 당 업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 증류 또는 분자체를 이용한 처리가 있다.
일반적으로, 상기 단계 i)은 (a) 기체 형태, 바람직하게는 증기 형태의 화학식 3의 화합물을 제공하고, (b) 화학식 3의 화합물을 응축하는 것을 포함한다. 따라서, 상기 단계 i) 및 ii) 모두는 일반적으로, (a) 기체 형태, 바람직하게는 증기 형태의 화학식 3의 화합물을 제공하고, 상기 화학식 3의 화합물을 용매 내로 응축하는 것을 포함한다. 상기 화학식 3의 화합물은 일반적으로 응축된 증기 형태로 제공된다.
특정 구체예에서, 상기 화학식 3의 화합물은 기체 형태, 바람직하게는 증기 형태로 제공될 수 있다. 일반적으로, 상기 증기는 기제 형태의 화학식 3의 화합물 및 액체 형태(즉, 작은 방울)의 화학식 3의 화합물을 포함한다.
바람직하게, 상기 단계 i)은 N'-메틸-N,N-디페닐 우레아를 열분해하는 것을 포함한다. 더욱 바람직하게, 상기 단계 i)에서, 메틸 이소시아네이트의 응축 증기는 N'-메틸-N,N-디페닐 우레아를 열분해하고 생성되는 증기를 응축함으로써 얻어진다.
일반적으로, 상기 단계 (i)은, 예를 들어 그 전체 개시 내용이 본 원에 참조로 포함되는 미국특허 제 4141913호, 미국특허 제 4207251호, 미국특허 제 4255350호, 일본특허 제 56/100751호, 미국특허 제 4391758호, 미국특허 제 4620030호 또는 미국특허 제 4082787호에 기재된 바와 같은 당 업계에 알려진 방법을 이용하여 수행된다.
일반적으로, N'-메틸-N,N-디페닐 우레아의 열분해는 200 내지 300℃, 바람직하게는 260 내지 280℃의 온도에서 일어난다.
일반적으로, N'-메틸-N,N-디페닐 우레아의 열분해는 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 시간, 더욱 바람직하게는 2 시간에 걸쳐서 일어난다.
일반적으로, 화학식 3의 발생된 증기는 적당한 용매에 응축 및 흡수된다.
N'-메틸-N,N-디페닐 우레아는 상업적으로 이용가능하고, 예를 들어, 디페닐카바모일 클로라이드를 수성 모노메틸아민과 반응시킴으로써 당 업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 디페닐카바모일 클로라이드 및 수성 모노메틸아민은 상업적으로 이용가능하고 당 업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
당업자는 본 원에 기재된 화학식 2의 화합물들은 모든 토토머 형태를 포함한다는 것을 알 수 있다.
일반적으로, 상기 단계 iii)에서 화학식 2의 화합물을 첨가한 후, 얻어지는 혼합물은 35 내지 90℃, 바람직하게는 40 내지 60℃에서 6 내지 24 시간, 바람직하게는 6 내지 20 시간, 더욱 바람직하게는 15 내지 18 시간 동안 유지된다. 일반적으로, 상기 혼합물은 교반된다.
일반적으로, 상기 단계 iii)에서 화학식 2의 화합물을 첨가한 후, HPLC 분석으로 측정한 것으로 반응 혼합물에 존재하는 화학식 2의 화합물의 양이 0.5% 미만이 될 때까지 반응을 진행시킨다.
일반적으로, 상기 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비는 일반적으로 1.8:1 내지 5:1, 바람직하게는 2:1 내지 2.4:1이다.
일반적으로, 상기 화학식 2의 화합물에 대한, 화학식 3의 화합물이 용해되어 있는 용매의 비는 2:1 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 4:1 내지 6:1이다.
일반적으로, 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물과 비교하여 과량으로 이용된다.
일반적으로, 상기 단계 (ii)과 (iii)의 사이에서, 상기 용매에 존재하는 화학식 3의 화합물의 함량은 알려진 방법, 예를 들어 다음 문헌[Analyst, 1999, vol. 124, (9), 1327-1330]에 기재된 방법을 이용하여 계산한다.
본 발명에서 사용되는 화학식 2의 화합물은, 예를 들어 다음 문헌[Journal of Organic Chemistry (1961), 26, 2396]에 기재된 바와 같은 알려진 방법을 이용하거나 그 방법을 변형한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 문헌에 기재된 바와 같은 반응은 일반적으로, 아질산 공급원(source)을 이용하여 수용액 또는 유기 용액에서 수행된다. 상기 문헌에 기재된 바와 같은 반응은 일반적으로, 물이나 테트라히드로푸란(THF), 에틸 아세테이트 또는 아세톤과 같은 유기 용매에서 수행된다. 또한, 상기 반응은 유기 아질산 공급원, 예를 들어 t-부틸 또는 이소펜틸 니트라이트와 함께 저급 C1 -6 알칸산(예를 들어, 아세트산)과 같은 카복시산을 이용하여 수행될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법은 밀폐 계에서 수행된다. 이렇게 함으로써, 환경에의 노출/방출의 위험이 최소화된다.
일반적으로, 상기 단계 iv)에서, 반응이 실질적으로 종료된 후에 남아있는 어떤 과량의 화학식 3의 화합물은 수성 산으로 처리함으로써 분해된다. 이렇게 함으로써, 어떤 남아있는 이소시아네이트, 예를 들어 MIC를 안전하게 처리하는 것이 가능하다.
바람직한 구체예에서, 상기 단계 iv)는 수성 산으로 처리하여 과량의 화학식 3의 화합물을 분해하는 것을 포함하고, 염화(즉, 염 제조) 단계 v)를 더욱 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산으로는 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬산 또는 질산과 같은 무기산, 및 시트르산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산이 있다.
약학적으로 허용가능한 염기는 일반적으로는 금속 수산화물, 바람직하게는 알칼리금속 수산화물, 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
바람직하게, 상기 단계 v)는 얻어지는 화합물을 약학적으로 허용가능한 산을 이용하여 염화하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 상기 단계 v) 이후에, 화학식 1의 화합물은 분리된다. 일반적으로, 화학식 1의 화합물의 분리는 얻어지는 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 그 미정제 생성물을 여과를 통해 제거함으로써 달성된다. 상기 여과된 생성물은 일반적으로 에틸 아세테이트를 이용하여 세척된다.
일반적으로, 상기 미정제 생성물은 아세톤 또는 아세톤-물(3:1)에 슬러리화하여 정제되고, 화학식 1의 미정제 화합물은 여과를 통해 제거된다. 상기 아세톤-물 혼합물에서 사용되는 물의 pH는 일반적으로 아세트산을 이용하여 4 내지 4.5로 조절된다.
상기 화학식 1의 화합물이 테모졸로미드인 경우, 미정제 생성물의 전체 수율은 일반적으로 50 내지 86 %이다. 얻어지는 미정제 TMZ는 일반적으로 98 내지 99.5%의 순도, 바람직하게는 99% 이상(예를 들어, 99.2 내지 99.5 %)의 순도를 갖는다.
얻어지는 화학식 1의 미정제 화합물은 일반적으로, 아세톤-물로부터 재결정화함으로써 정제된다. 상기 사용되는 아세톤-물은 아세톤: 물의 비가 일반적으로는 1:0.3 내지 1:5, 바람직하게는 1:0.3 내지 1:3이다.
상기 화학식 1의 화합물이 테모졸로미드인 경우, 재결정화된 생성물의 전체 수율은 일반적으로 35 내지 63 %이다. 상기 재결정화된 생성물의 순도는 일반적으로 99.8 내지 99.9% 이거나, 예를 들어 99.9%일 수 있다. 일반적으로, 불순물 수준은 종래 방법에서 달성되는 0.15%와 비교하여 0.1% 미만이다.
화학식 1의 화합물이 테모졸라미드(Temozolamide)인 경우, 위의 방법으로 얻어지는 재결정화 생성물은 99.9% 이상의 순도를 갖고 0.1% 미만의 5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드 또는 5-아미노이미다졸-4-카복사미드를 함유한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 용매는 디옥산이다. 본 발명에서 확인한 바에 따르면, MIC-디옥산 혼합물이 가장 적당하다. 따라서, MIC를 테트라히드로푸란(THF), 메틸이소부틸 케톤(MIBK), 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 톨루엔, 아세토니트릴 및 DMSO 등과 같은 여러 용매에 흡수시켰다. 반응은 제조한 용액 및 5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드를 이용하여 수행하였다. MIC-디옥산 혼합물이 가장 적당한 것으로 확인되었는데, 이는 반응이 6 내지 20 시간 내에 종료되었기 때문이다. 대부분의 다른 용매의 경우, 반응이 일어나지 않았거나 종료되지 않았다. 또한, 디옥산은 수혼화성 용매이기 때문에, MIC를 하류측으로 흐르도록 처리하는 것(down stream processing)이 다른 통상적인 용매에서보다는 디옥산에서 더욱 용이하게 된다.
본 발명은 MIC를 처리하는 효율적인 방법으로서, 응축된 MIC 증기를 적당한 용매에 흡수시키는 방법을 제공한다. MIC와 관련된 노출의 위험이 종래의 방법과 비교하여 크게 감소될 수 있다.
본 발명은 5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드를 메틸 이소시아네이트와 더욱 빠르게 반응시키는 방법을 제공한다. 상기 반응 속도는 MIC가 적당한 용매에 존재하기 때문에 향상되고, 과량의 증기에의 노출이 최소화된다. 또한, 반응 후 용액 상태의 과량의 MlC는 산성 수를 이용하여 파괴한다. 상기 모든 반응 단계들은 일반적으로 밀폐 조건에서 수행되기 때문에, MIC에의 노출이 회피된다.
본 발명의 방법은, 안전하고, 경제적이고, 확고하고 산업적 용도로 아주 적합한 보다 나은 제조 방법을 이용하여 테모졸로미드를 고순도 및 고수율로 제조하는 편리한 방법이다. 상기 방법은 간단하고, 효율적이고, 산업적으로 실시가능하고 환경 친화적이다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 설명하기 위한 것이다. 당업자는 하기 실시예에 기재된 방법이 본 발명의 실시에서 만족스럽게 작용한다고 본 발명자들이 확인한 방법을 대표하는 것이기 때문에, 본 발명의 실시를 위한 바람직한 양태를 구성하는 것으로 간주된다는 것을 알게 될 것이다. 그러나, 당업자는 본 발명의 개시 내용을 비추어서, 개시되는 특정 구체예의 변화가 이루어질 수 있고 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 동일 또는 유사한 결과가 얻어질 수 있다는 것을 알게 될 것이다.
실시예 1: 5- 디아조 -5H- 이미다졸 -4-카복 사미드의 제조
47 g의 아질산 나트륨을 1.2 리터의 물에 용해하고 그 용액을 0℃까지 냉각하였다. 100 g의 5-아미노이미다졸-4-카복사미드를 염산 용액(720 ml의 물에 용해된 80 ml의 36% HCL)에 교반하면서 용해하고, 얻어지는 5-아미노이미다졸-4-카복사미드 히드로클로라이드 용액을 0 내지 5℃에서 20 내지 30 분에 걸쳐서 서서히 적가하였다.
첨가를 종료한 후, 그 반응 혼합물을 10 분간 교반하고 여과하였다. 얻어지는 고체를 400 ml의 DM 수에 현탁하고 15 분간 교반하였다. 그 현탁액을 여과하고 15 분간 흡인 건조하였다. 얻어지는 고체를 500 ml의 THF에 현탁하고 15 분간 교반하였다. 그 현탁액을 여과하고 15 분간 흡인 건조하였다. 끝으로, 얻어지는 고체를 45℃에서 건조하여 60 g의 표제 화합물을 얻었다. 순도: HPLC로 분석한 결과 96.4 %.
실시예 2: MIC 의 제조
6O g의 N'-메틸-N,N-디페닐 우레아를, 응축기 및 60 ml의 1,4-디옥산이 채워진 저장소를 구비한 깨끗하고 건조한 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 상기 N'-메틸-N,N-디페닐 우레아를 함유하는 둥근 바닥 플라스크를 260 내지 280℃까지 2 시간 동안 가열하고 메틸 이소시아네이트를 포함하는 응축된 증기를 상기 디옥산 함유 저장소에 흡수시켰다. MIC 함량의 평가를 다음 문헌[Analyst, 1999, vol 124, (9), 1327-1330]에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 그 MIC 함량은 16% w/w인 것으로 확인되었다.
실시예 3: TMZ 의 제조
15 g의 5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드를 실시예 2에서 얻은 디옥산에 흡수된 메틸 이소시아네이트를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 다음에, 그 반응 물질을 50℃까지 가열하고, HPLC 결과가 상기 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타낼 때까지 15 내지 18 시간 동안 상기 온도를 유지하였다. 다음에, 그 반응 혼합물을 30℃까지 냉각하고 8 ml의 산성 수를 첨가하였다.
상기 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 60 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 60분간 교반하고 여과하였다. 얻어지는 고체를 15 ml의 에틸 아세테이트로 세척하고 15 분간 흡인 건조하였다. 그 고체를 45 ml의 아세톤에 현탁하고 30 분간 교반하였다. 그 고체를 여과하고 15 분간 흡인 건조하였다. 수득량은 18 g이고 수분함량은 1%였다. 보정 수득량은 16.5 g(78.5%)이고 순도는 99.74%였다.
실시예 4: 여러 용매를 이용한 반응 속도에 대한 연구
여러 용매 및 온도를 이용하여 실시예 3에서와 같이 실험을 수행하였다. 테모졸로미드의 수율 및 남아있는 미반응 디아조 화합물의 양을 하기 표에서 나타낸다.
용매 테모졸로미드 미반응 디아조 24 시간 동안의 반응 온도
아세토니트릴 1% 미만 99% 25~30℃
톨루엔 6% 94% 25~30℃
디이소프로필 에테르 7% 93% 50℃
메틸이소부틸 케톤 16% 84% 50℃
테트라히드로푸란 70% 27% 50℃
디옥산 66% 32% 25℃
디옥산 99.74% 0.21% 50℃
이러한 결과는 테모졸로미드의 최대의 수율 및 순도가 디옥산 용매 및 50℃의 온도를 이용하여 얻어질 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 5: 테모졸로미드의 정제
900 ml의 아세톤-물(3:1 부피비)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 상기 실시예 3에서 얻은 미정제 생성물의 축축한 케이크(수분 1%, LOD 9 %)를 첨가하고, 얻어지는 물질을 50℃까지 가열하여 테모졸로미드를 용해하였다. 완전한 용해 후, 1.5 g의 산성 챠콜을 첨가하고 그 혼합물을 30 분간 교반하였다. 그 혼합물을 셀라이트 층(celite bed)위에서 건조하고 30 ml의 아세톤으로 세척하였다. 그 용액을 0℃까지 서서히 냉각하였다. 얻어지는 현탁액을 여과하고 그 고체 슬러리를 60 ml의 아세톤으로 세척하였다. 그 고체를 여과하고 15 분간 흡인 건조하였다. 다음에, 얻어지는 축축한 케이크를 진공하에 건조하여 12 g(57%)의 테모졸로미드를 얻었다. 순도: HPLC로 분석한 결과 99.9 %.
HPLC 에 의한 불순물 및 순도의 분석
Inertsil ODS, 3.0 V (250 X 4.6 mm), 5.0 μ 칼럼을 이용하여 구배(gradient) 방법에 따라 HPLC 분석을 수행하였다. 상세한 사항은 하기 표에 나타나있다.
HPLC에 의한 관련 물질:
시약 및 유리제품
번호 명칭 등급
1 물 : Mili 'Q' 수
2 메탄올 HPLC 등급
3 빙초산 : 분석 시약 등급
4 용적 플라스크 : 클래스 A
크로마토그래피 장치:
1 이동상 : A:B(구배)
2 이동상 A : 1000.0 ml의 물에 용해된 5.0 ml의 빙초산
3 이동상 B : 메탄올
4 칼럼 : Inertsil ODS, 3.0 V (250 X 4.6 mm), 5.0 μ
5 파장 : 254 nm
6 유속 : 1.0 ml/분
7 칼럼 온도 : 25℃
9 희석제 : MP A:MP B (90:10 v/v)
10 런 타임 : 60.0 분
11 주입 체적 : 10.0 ㎕
12 시료 구획 온도 : 5.0℃
구배 프로그램
시간(분) 이동상 A% 이동상 B%
0.0 90 10
8.0 90 10
25.0 50 50
40.0 20 80
50.0 10 90
55.0 90 10
60.0 90 10
테모졸로미드 및 예상된 불순물의 시료를 전술한 방법 및 나타낸 머무름 시간을 이용하여 HPLC로 분석하였다. 상대 머무름 시간을 계산하였다. 시험한 5개 시료의 불순물, 머무름 시간 및 상대 머무름 시간은 하기 표에 열거되어있다.
번호 명칭 대략적 머무름 시간(분) 상대 머무름 시간
1 5-아미노이미다졸-4-카복사미드 히드로클로라이드(Imp-1) 2.1 0.21
2 5-디아조-5H-이미다졸-4-카복시산 아미드(Imp-2) 6.4 0.63
3 테모졸로미드 10.2 1.0
4 N-메틸-N,N-디페닐 우레아(Imp-3) 35.2 3.45
5 디페닐 카르바모일 클로라이드(Imp-4) 42.3 4.15
다음에, 본 발명의 방법에 따라 제조한 테모졸로미드의 시료를 상기와 동일한 방법을 이용하여 HPLC로 분석하였다. 다음에, 기지 및 미지 불순물의 양을 하기의 식을 이용하여 계산하였다.
기지 불순물% = AK x DS x P/AS x DT x RRF
미지 불순물% = AU x DS x P/AS x DT x RRF
전체 불순물 = 기지 불순물 + 미지 불순물.
AK = 시료 용액의 크로마토그램에서 기지 불순물의 면적
AS = 참조 용액의 크로마토그램에서 테모졸로미드의 평균 면적
AU = 시료 용액의 크로마토그램에서 미지 불순물의 면적
DU = 시료 용액에서 기지 불순물의 희석 배수
시험한 테모졸로미드 시료에 대하여 얻은 결과는 하기 표에서 나타낸다.
5-아미노이미다졸-4-카복사미드 : 0.02%
디페닐 카르바모일 클로라이드 : 미검출
N'-메틸-N,N-디페닐 우레아 : 미검출
5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드 : 미검출
미확인 불순물 : 0.06%
따라서, 본 발명에 따라 제조한 테모졸로미드는 매우 높은 수준의 순도(99.9%)를 갖는다는 것을 알 수 있다.
비교예 1
본 발명의 방법을 미국특허 공개 US-A-2007/0225496호에 기재된 방법과 수율의 측면에서 비교하였다. 그 결과는 하기 표에서 나타낸다.
반응 단계 US-A-2007/0225496호에 기재된 방법(수율(w/w)%) 본 발명의 방법(수율(w/w)%)
5-아미노이미다졸-4-카복사미드로부터 5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드 (0.54), 64% (0.66), 78.5%
5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드로부터 테모졸라미드(미정제) (0.96), 68.6% (1.1), 78.5%
5-디아조-5H-이미다졸-4-카복사미드로부터 테모졸라미드(순수) (0.577), 41% (0.88), 62.8%
이와 같이, 본 발명의 근본적인 새로운 특징을 설명하였으나, 본 발명의 정신을 벗어나지 않고 형태 및 사항들의 여러 가지 생략, 대체 및 변경이 가능하다는 것을 알 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 동일한 방식으로 실질적으로 동일한 기능을 수행하여 동일한 결과를 달성하는 구성 요소들 및/또는 방법들의 모든 조합이 본 발명의 범위에 속한다는 것을 명백히 알 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 테트라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    i) 하기 화학식 3의 화합물을 제공하고;
    ii) 상기 화학식 3의 화합물을 용매에 용해시켜서 화학식 3의 화합물의 용액을 얻고;
    iii) 이렇게 얻은 용액에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 화학식 1의 화합물을 얻고,
    iv) 물을 첨가하여, 남아있는 어떤 과량의 화학식 3의 화합물을 분해하고,
    v) 이와 같이 얻어지는 화합물을, 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 이용하여 임의적으로 염화(salifying)하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00006

    [화학식 2]
    Figure pct00007

    [화학식 3]
    Figure pct00008

    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기를 나타내는데, 상기 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 및 C2-C6 알키닐기는 치환되지 않거나, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬설피닐기, C1-C4 알킬설포닐기 및 페닐기로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 페닐기는 치환되지 않거나, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 니트로기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; R1은 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고;
    R2는 화학식 -(C=O)NR3R4(식 중, R3 및 R4는 수소 원자, C1-C4 알킬기, C2-C4 알케닐기 및 C3-C8 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택됨)의 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸기이고, R3 및 R4는 동일하며 모두 수소 원자인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매가 디옥산인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 i)은 N'-메틸-N,N-디페닐 우레아를 열분해하는 것을 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 N'-메틸-N,N-디페닐 우레아의 열분해가 1 내지 5 시간 동안 수행되는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 N'-메틸-N,N-디페닐 우레아의 열분해가 200 내지 300℃의 온도에서 수행되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 iii)에서 얻은 반응 혼합물이 35 내지 90℃에서 6 내지 24 시간 동안 유지되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰비가 1.8:1 내지 5:1인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 화합물에 대한, 화학식 3의 화합물이 용해되어 있는 용매의 비가 2:1 내지 10:1인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법으로 얻은 화학식 1의 화합물.
  11. 98 내지 99.5%의 순도를 갖는 제 10 항에 따른 테모졸로미드.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의한 화합물 1의 합성에서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의한 용매에 용해된, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의한 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물의 용도.
  13. 실시예 및 도면에서 예시한, 상기 청구한 테트라진 유도체의 제조 방법.
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