KR20110104120A - 극미립자를 이용한 담체 코팅 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물의 극미립자로 담체를 코팅하는 방법을 기술한다. 예를 들어, 코팅된 담체는 API를 함유하는 용액의 미세액적으로부터 용매를 증발시켜 건조 극미립자를 획득하고, 이어서 담체 상에 코팅시키는 것을 포함하는 1 단계 방법으로 획득될 수 있다.

Description

극미립자를 이용한 담체 코팅 방법{PROCESSES FOR COATING A CARRIER WITH MICROPARTICLES}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2009년 1월 26일 출원된 미국 가출원 제61/147,287호의 혜택을 주장하며, 이를 참조하여 본원에 편입시킨다.

발명의 분야

본 발명은 극미립자로 담체를 코팅하기 위한 방법에 관한 것이다.

입자를 이용해 담체를 코팅하는 몇몇 방법들이 당분야에 공지되어 있다. 전형적인 방법 중 하나는 담체로서 유동층을 이용하여 수행된다. 유동층은 고체/유체 혼합물이 유체로서 작용할 수 있게 하는 적절한 조건 하에 다량의 고체 미립자 물질(일반적으로 고정 용기에 존재함)이 존재할 때 형성된다. 이는 일반적으로 미립자 매질을 통해 가압 유체를 유입시킴으로써 이루어진다. 그 결과 정상적인 유체의 여러 특성 및 특징을 갖는 매질이 생성된다.

당분야에 공지된 한 방법에 따르면, 보통은 Wurster 장치를 이용하여, 현탁액의 액적을 유동층 상에 분무한다. Wurster 장치는 대체로 그 안에 상향으로 확장되는 원통형 파티션, 및 그 하단에 입자를 위해 기저벽을 한정하기 위한 다공판 또는 스크린이 구비된 용기를 포함한다. 파티션은 다공판 위의 공간을 차지하고 있다. 원통형 파티션 내부 영역은 용기의 상부층을 한정하는 한편, 파티션 외부 영역은 용기의 하부층을 한정한다. 다공판은 상부층으로 공기가 고속으로 흐르는 다공성 개방 영역의 비율이 높은, 거대 다공 영역, 및 하부층으로 공기가 저속으로 흐르는 개방 영역의 비율이 낮은 다공 영역을 포함한다. 상부층 영역의 고속 공기는 위쪽으로 확장된 분무 노즐로부터 다공판을 통하여 상부층 영역으로 분무된 코팅액의 코팅, 적층 및 건조를 위해 입자를 수송한다. 다음으로, 입자는 파티션 위의 팽창 챔버에서 저속 공기와 만나게 된다. 공기 속도가 생성물을 지탱하는데 불충분한 경우, 입자들은 고속 공기로 재진입하기 위해 하부층 영역으로 하강하며, 그 결과 상부층 영역의 코팅 및 하부층 영역의 건조 사이클이 이루어진다. 다양한 형태의 Wurster 장치 및 방법들이 미국 특허 제2,648,609호, 제2,799,241호, 제3,089,824호, 제3,196,827호, 제3,207,824호, 및 제3,253,944호에 개시되어 있다.

제약 산업에서, API(활성 약학 성분)은 통상 담체에 침착되어 환자의 체내로 유입된다. 담체는 블렌드의 균일성을 증가시킴으로써 제형의 효능을 개선시키고, API 입자가 응집되는 것을 방지하는데 사용되는 물질이다. 제약 산업에서 담체로서 적절한 많은 물질들이 알려져 있으며, 예를 들어, 미정질 셀룰로스, 락토스 및 만니톨 등이 있다. 당분야의 숙련가들은 대체로 그 입자 크기 분포도 및 가용성을 기준으로 담체를 선택한다.

Wurster 장치 코팅법은 크기가 광범위한 API 결정층으로 코팅된 담체를 생성시킨다. 이러한 층은 용매의 증발 전에 담체 입자에 액적이 응집하기 때문에 생성된다. 이 방법에서, API 입자들은 분산 액체에 현탁된다. API 입자가 매우 작은 경우, 이들은 응집될 수 있어, 현탁액이 균일하지 않을 수 있다. 많은 경우에서, API 입자는 현탁액 중에서 안정하지 않아, 이 방법은 현탁물 생성 직후에 수행되어야만 한다.

또한, Wurster 장치 방법은 API 용액의 미세액적 또는 공기 부유된 건조 극미립자로 담체 입자를 코팅하는데 적합하지 않은데 그 이유는 극미립자 또는 미세액적이 담체 입자와 충돌할 가능성이 낮기 때문이라는 것을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 이러한 경우에, 극미립자가 여과 시스템을 통해 빠져나가 재료가 손실될 수 있다.

흡입기를 통해 전달하기 위한 건조 분말로서 적절한 치료제를 제제화하기 위한 많은 노력이 이루지고 있다. 대체로, 제형은 건조 과정 또는 보관 동안 안정성을 향상시키기 위해, 일정 부형제, 예컨대 다당류 또는 시트레이트 존재 하에서 활성제를 건조시킴으로써 제조된다.

CA-A-2136704는 의약 물질 예컨대 (다른 많은 것 중에서도) 인슐린 및 담체를 분무 건조하여 획득된 생성물을 개시하고 있다. WO-A-9735562는 인슐린 및 다당류의 용액을 분무 건조하는 것을 개시한다. WO-A-9524183은 주로 분무 건조에 의해 획득되는 극미립자의 비정질 분말 형태인, 인슐린 및 담체 물질, 대체로 당류를 포함하는 건조 분말에 관한 것이다. WO95/23613은 분무 건조된 DNase 제형을 개시하고 있다. US 6,926,908은 고농도에서 분무 건조된 치료제를 개시하고 있다.

당분야에서는 미세액적으로부터 형성되거나 또는 공기 중에 부유된 API의 극미립자로 담체를 코팅하는 방법을 필요로 하고 있다.

일 구체예에서, 본 발명은

a. API(활성 약학 성분) 및 용매의 용액의 미세액적을 제공하는 공정;

b. 미세액적으로부터 용매를 증발시켜 건조 극미립자를 얻는 공정; 및

c. 고정 담체층 또는 주기적 교반 담체층과 극미립자를 접촉시켜 극미립자로 코팅된 담체를 얻는 공정

을 포함하는 방법을 제공한다.

도 1은 나노세분화된 API로 코팅된 셀룰로스의 SEM 영상이다.

본 발명은 극미립자를 이용하여 고정 담체층 또는 주기적 교반 담체를 코팅하기 위한 방법을 포함한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은 극미립자로 코팅된 담체를 제공하고, 상기 극미립자는 담체로부터 해리될 수 있다.

상기 방법으로 획득된 담체는 바람직하게는 대체로 형상이 둥글고 바람직하게는 비교적 협소한 크기 범위를 갖는 극미립자에 의해 코팅된다. 구형 미립자의 사용은, 예를 들어 흡입 약학 제품 산업에서 중요한데, 비교적 작은, 구형 입자가 보다 용이하게 호흡기계를 통해 흐르며, 따라서 API의 이용률이 개선되기 때문이다.

구형 극미립자는 또한 담체와 극미립자의 최소 접촉을 제공하므로, API가 침착된 담체로부터 분리되는 능력을 개선시키고 양호한 정도로 표적 부위에 영향을 미치게 된다.

임의의 API가 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 예로는 도세탁셀, 다른 세포독성 약물, 리스페리돈, 베클로메타손, 플루티카손, 부데소니드, 다른 스테로이드 약물, 살부타몰, 터부탈린, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 포르모테롤, 살메테롤, 발사르탄, 에제티미브, 팔리페리돈, 아프레피탄트, 타크롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스 및 티오트로피움이 포함된다.

본원에서 사용되는 "고정 담체층(static carrier bed)"은 지지되는 메쉬 상에 정지되어 존재하는 예컨대 락토스 또는 미정질 셀룰로스 등의 담체 입자층이다.

본원에서 사용되는 "주기적 교반 담체층(periodically agitated carrier bed)"은 분말을 균질화하고 새로운 담체 입자를 코팅 과정에 노출시키기 위해 적절한 교반기를 통해 주기적으로 교반되는 고정 담체층이다.

본원에서 사용되는 "SEM"은 마이크로 규모의 구조체 및 입자를 관찰하는데 사용되는 주사 전자 현미경(Scanning-Electron Microscope)이다. 이 현미경은 래스터 주사 패턴으로 고에너지 전자빔을 이용해 샘플 표면을 주사함으로써 이를 영상화한다.

특정 구체예에서, 본 발명의 방법은

a. 1 이상의 API(활성 약학 성분) 및 용매의 용액의 미세액적을 제공하는 공정;

b. 미세액적으로부터 용매를 증발시켜 극미립자를 얻는 공정, 및

c. 고정 담체층 또는 주기적 교반 담체층과 극미립자를 접촉시켜 극미립자로 코팅된 담체를 얻는 공정

을 포함한다.

바람직하게, 미세액적은 오토마이저에 의해 획득된다. 오토마이저는 액체, 용액 또는 현탁액으로부터 소형 액적의 비말을 생성하는 장치이다. 생성되는 액적 크기 및 작동 기전이 다양한, 많은 유형의 오토마이저가 공지되어 있다. 제트-오토마이저는 공기 제트와 함께 공동분무하여 액적을 생성시킨다. 회전 디스크 오토마이저는 회전하는 디스크 상에 액체층을 생성시킴으로써 액적을 생성한다. 초음파 오토마이저는 초음파 진동을 통해 액체를 액적으로 분산시킨다. 나노오토마이저는 막 상에 액체의 초박층을 생성시키고 이 막을 통해 세분화 가스를 분무하여, 상기 액체 박층을 마크론 이하의 액적으로 부수어서 액적을 생성시킨다. 오토마이저들은 그 성능 및 매개변수, 예컨대 액적 크기, 액적 속도, 담체 가스에서의 액적 농도 등이 다르다.

몇몇 오토마이저들은 미세액적을 제조하는 목적으로 이용가능하며, 예를 들어, 울트라 소닉 오토마이저(SonoteK, http://www.sonozap.com/Ultrasonic_Atomizer.html) 및 US 6,899,322에 기술된 나노-솔 나노-오토마이저(http://www.nanosol-il.com/prods.html) 등이 있다. 상기 오토마이저는 분무 및 운송 가스(이 가스는 미세액적을 생성시켜서 그들을 표적으로 운반함)로서 가스, 대체로 질소 또는 CO₂ 가스를 이용하여서 미세액적이 가스에 의해 둘러싸인 오토마이저로부터 방출되게 한다.

획득된 미세액적은 바람직하게 평균 직경이 약 1∼15 ㎛, 바람직하게는 1∼3 ㎛이다. 바람직하게, 미세액적이 획득되는 용액은 적절한 용매 또는 계면활성제에 완전하게 용해된 API의 용액이다. 용매 또는 계면활성제에 대한 API의 비율은 바람직하게 약 1%∼약 30%로 다양하고, 용매 또는 계면활성제에 대한 API의 비율을 조정하여 상이한 크기 또는 상이한 밀도로 미세액적 및 입자를 얻을 수 있다. 용액은 다른 성분들, 예컨대 부가적인 API, 보존제, 안정화제, 착색제 등을 포함할 수 있다.

바람직한 계면활성제는 폴리비닐알콜(PVA), 폴리솔베이트 80(폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노올레에이트), 폴리솔베이트 20(폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노라우레이트, 폴록사머 188, 폴리에톡시화 35 피마자(cremophor EL), 폴리에톡시화 40 수첨 피마자유 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.

가스 스트림과 미세액적(또는 자발적인 증발이 이미 일어난 경우, 극미립자) 흐름이 파이프를 통해, 고정 담체를 함유하는 용기쪽으로 향하도록 하기 위해, 담체층의 하류 면에 진공을 가하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 진공 흡입은 층 상에서의 압력 강하를 극복하고 공기 층류를 제공하기에 충분히 알맞게 높다. 바람직하게, 파이프는 미세액적/입자 및 가스의 스트림이 층류 방식으로 흐를 수 있게 설계되어, 그에 따라 파이프와 용기 벽에 부착되는 입자량이 최소로 줄어든다.

극미립자를 얻기 위한 미세액적의 증발은 각 미세액적의 비교적 큰 표면으로 인해 자발적으로 실시될 수 있다. 예를 들어, 고정층을 포함하는 용기를 향해서, 가스와 미세액적의 스트림이 통과하는 파이프를 가열하는 것에 의해 실시할 수도 있다. 경우에 따라, 담체층이 위치하는 용기를 또한 가열하여 증발을 보조할 수도 있다. 전형적으로, 파이프 길이의 일부를 따라 약 40∼100℃의 온도가 미세액적의 용매를 증발시키는데 충분하다.

바람직하게, 고정 또는 주기적 교반 담체가 위치하는 용기에 도달하면 용매는 이미 부분적으로 미세액적으로부터 증발되어 습윤 극미립자가 얻어지며; 보다 바람직하게 용매는 미세 액적으로부터 이미 완전하게 증발되어 건조 극미립자가 얻어진다. 당분야의 숙련가는 극미립자의 수분 함량을 제어할 수 있게 적절한 증발 조건을 결정할 수 있다. 일부 경우에서, 습윤 입자는 담체에 극미립자가 더 양호하게 부착할 수 있게 한다.

바람직하게, 획득된 극미립자는 형상이 구형이다. 이는 담체와 접촉 전에 미세액적에서 용매를 증발시키는 것에 의해 적어도 부분적으로 달성될 수 있다. 건조 극미립자는 바람직하게 평균 직경이 약 100 nm∼약 10,000 nm, 바람직하게는 약 200∼5,000, 보다 바람직하게는 약 500∼5,000 nm, 가장 바람직하게는 약 500∼1,000 nm이다.

바람직하게 고정 담체는 제약 산업에서 적합한 것으로 알려진 부형제이다. 적합한 담체의 예로는 미정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel 101), 락토스 및 만니톨 등이 있다. 전형적으로, 담체는 그 위에 침착되는 API에 따라서 그리고 투여 경로에 따라서 선택된다. 담체 입자의 입자 크기 분포도는 층에서의 압력 강하 및 침착 효율에 영향을 줄 수 있다. 담체 입자의 크기를 제어 및 조작하는 공지 방법들 예컨대 스크리닝법 및 밀링법 등이 존재한다.

전형적으로, 담체는 담체 입자가 진공으로 인해 용기로부터 벗어나지 않는 것이 보장되도록 메쉬 위의 용기에 위치된다. 메쉬는 스테인레스강, 폴리에스테르, 테플론 등으로 제조될 수 있다. 당분야의 숙련가는 메쉬가 담체 입자의 탈출없이 분무 및 운송 가스를 통과시킬 수 있도록, 목적하는 담체 입자의 크기에 따라 일정 크기의 홀을 갖는 적절한 메쉬를 선택할 수 있다. 예를 들어, Avicel 101을 이용하는 경우, 홀의 크기는 바람직하게 약 50∼약 100 마이크론인 것으로 확인되었다.

대체로 고정 담체층은 건조 극미립자로 코팅하려는 담체의 새로운 표면을 노출시키기 위해 교반기를 이용하여 15분 마다 교반된다. 이는 건조 극미립자 침착 효율 및 일관성을 개선시키는 작용을 한다.

전형적으로, 가스 스트림 및 미세액적/입자가 용기에 도달하면, 운송 가스(예를 들어, 질소)는 담체층과 메쉬 내에 위치하는 공간을 통하여 진공에 의해 용기로부터 쉽게 제거된다. 그러나, 담체가 용기 밖으로 극미립자가 빠져나가는 것을 방지하는 필터로서 작용하기 때문에 건조 극미립자는 담체 상에 침착된다.

바람직한 구체예에서, 본 방법은 1 단계로 실시된다. 본원에서 사용되는 "1 단계 방법(one stage process)"은 극미립자가 운송 가스에 의해 담체로 운반되어 코팅되면서 건조되는 방법을 의미한다. 예를 들어, 개별 공정에서 극미립자가 건조된 후 담체와 혼합되는 방법은 "1 단계 방법"이라는 용어에 포함되지 않는다.

본 발명을 특정 바람직한 구체예 및 실례를 참조하여 기술하였지만, 당분야의 숙련가는 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 범주 및 사조를 벗어나지 않고 기술하고 예시한 본 발명에 변형을 가할 수 있음을 이해할 것이다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공하는 것이고, 본 발명의 범주를 임의 방식으로 한정하거나, 제한하려는 의도가 없고, 그러해서는 안된다. 반대 진술이 없으면, 상기 기술된 특정 구체예의 임의 조합은 본 발명과 일관되며 여기에 포함시킨다.

실시예

실시예에서 사용된 나노 오토마이저는 4개 분무 성분을 활용하는, NanoSol에서 제작한 것이다. 실험은 발사르탄 API를 이용해 실시하였다. 발사르탄의 다형체는 WO 04083192Al에 기술되어 있고 이 제조 방법은 WO 20040094391에 기술되어 있으며, 이들 두 문헌을 참조하여 본원에 포함시킨다. 이하 실시예는 상이한 API에 적용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 본 발명은 용매 및 용질 선택에 임의의 내재적인 제한을 포함하지 않는다.

실시예 1 - 발사르탄 API 를 이용한 셀룰로스의 분무 코팅

용매(에탄올) 중 2% 발사르탄 용액을 나노 오토마이저를 통해 분무하여 평균 크기가 약 1-10 ㎛인 미세액적을 생성시켰다. 질소를 분무 및 운송 가스로서 사용하였다. 담체는 75 ㎛ 스크린을 통해 스크리닝하여 미세 입자가 제거된, Avicel 101이었다. 체질의 목적은 층 위의 압력 강하를 줄이고자 하는 것이었다. 층 회수 장치는 변형 필터-건조기(model filterlab 80; GL filtration LTD)였다. 변형에는 질소를 제거하고 현탁된 입자와 미세액적의 흐름이 층을 향하도록 하기 위해 용기의 기저로 진공 펌프를 연결하는 것이 포함되었다. 장치에 가해진 제2 변형은 소결된 금속 필터 매질을 제거하고 이를 폴리에스테르로 제조된 지지 메쉬로 교체하는 것이었다.

회수 용기 및 오토마이저를 연결하는 배관은 현탁된 입자 및 미세액적의 층류를 유지하도록 설계되었다. 따라서, 배관벽 상에 입자의 침착이 최소화되었다. 가열 성분을 파이프의 한 부분에 설치하여 에탄올의 증발을 보조하였다.

층에서의 압력 강하는 나노 분무-코팅 동안 증가하였다. 약 20분간, 30 mbar에서 219 mbar로 상승하였다. 층을 교반시킴으로써, 압력 강하를 그 원래 값으로 다시 역전시킬 수 있음을 확인하였다. 이 실시예에서, 총 분무 시간 131분으로 6 사이클을 실시하였다.

상이한 분무 시간 후; 하나는 46분 후, 다른 하나는 131분 후, 발사르탄 함량에 대해 2 샘플을 분석하였다. 샘플들을 또한 SEM을 통해 관찰하였다.

SEM 사진(도 1 참조)으로부터, 둥근 형상의 API 입자(∼100 nm-∼10000 nm)가 담체 상에 침착되었음을 관찰할 수 있었다. 어세이 분석을 통해, API 중량 비율(API 및 담체의 총 중량 기준)이 방법 동안 다음과 같이 증가하였음을 확인하였다: 분부 46분 후 4.21%, 및 131분 후 9.95%.

Claims (20)

1. API(활성 약학 성분) 및 용매를 포함하는 용액의 미세액적을 운반하는 운송 가스를 제공하는 공정;
   미세액적으로부터 용매를 증발시켜 운송 가스에 의해 운반된 API를 포함하는 건조 극미립자를 얻는 공정;
   운송 가스에 의해 운반된 API를 포함하는 건조 극미립자로 담체를 코팅하는 공정
   을 포함하는 1 단계 방법.
2. 제1항에 있어서, API는 도세탁셀, 리스페리돈, 베클로메타손, 플루티카손, 부데소니드, 살부타몰, 터부탈린, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 포르모테롤, 살메테롤, 발사르탄, 에제티미브, 팔리페리돈, 아프레피탄트, 타크롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스 및 티오트로피움으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 담체는 미정질 셀룰로스, 락토스 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 미세액적은 평균 직경이 약 1∼약 15 ㎛인 방법.
5. 제1항에 있어서, 건조 극미립자는 평균 직경이 약 100 nm∼약 10,000 nm인 방법.
6. 제5항에 있어서, 건조 극미립자는 평균 직경이 약 500 nm∼약 5,000 nm인 방법.
7. 제6항에 있어서, 건조 극미립자는 평균 직경이 약 200 nm∼약 5,000 nm인 방법.
8. 제7항에 있어서, 건조 극미립자는 평균 직경이 약 500 nm∼약 1,000 nm인 방법.
9. 제1항에 있어서, 코팅 공정은 건조 극미립자를 담체층과 접촉시켜 극미립자로 코팅된 담체를 얻는 것을 포함하는 것인 방법.
10. 제9항에 있어서, 담체층은 고정 담체층 또는 주기적 교반 담체층인 방법.
11. 제1항에 있어서, 용매는 에탄올인 방법.
12. API(활성 약학 성분)와 용매의 용액의 미세액적을 운반하는 운송 가스를 제공하는 공정;
    미세액적으로부터 용매를 증발시켜 운송 가스에 의해 운반된 API의 건조 극미립자를 얻는 공정; 및
    운송 가스에 의해 운반된 API의 건조 극미립자로 담체를 코팅하는 공정
    을 포함하는 1 단계 방법.
13. 제12항에 있어서, 담체는 미정질 셀룰로스, 락토스 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
14. 제12항에 있어서, 미세액적은 평균 직경이 약 1∼약 15 ㎛인 방법.
15. 제12항에 있어서, 건조 극미립자는 평균 직경이 약 100 nm∼약 10,000 nm인 방법.
16. 제15항에 있어서, 건조 극미립자는 평균 직경이 약 500 nm∼약 5,000 nm인 방법.
17. 제16항에 있어서, 건조 극미립자는 평균 직경이 약 200 nm∼약 5,000 nm인 방법.
18. 제17항에 있어서, 건조 극미립자는 평균 직경이 약 500 nm∼약 1,000 nm인 방법.
19. 제12항에 있어서, 코팅 공정은 건조 극미립자를 담체층과 접촉시켜 극미립자로 코팅된 담체를 얻는 것을 포함하는 것인 방법.
20. 실질적으로 API(활성 약학 성분) 및 용매로 이루어진 용액의 미세액적을 운반하는 운송 가스를 제공하는 공정;
    미세액적으로부터 용매를 증발시켜 운송 가스에 의해 운반된 실질적으로 API로 이루어진 건조 극미립자를 얻는 공정; 및
    운송 가스에 의해 운반된 실질적으로 API로 이루어진 건조 극미립자로 담체를 코팅하는 공정
    을 포함하는 1 단계 방법.

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