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KR20110081197A - 류마티스 관절염의 치료를 위한 테트라시클린 화합물 및 관련된 치료 방법 - Google Patents

류마티스 관절염의 치료를 위한 테트라시클린 화합물 및 관련된 치료 방법 Download PDF

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KR20110081197A
KR20110081197A KR1020117008759A KR20117008759A KR20110081197A KR 20110081197 A KR20110081197 A KR 20110081197A KR 1020117008759 A KR1020117008759 A KR 1020117008759A KR 20117008759 A KR20117008759 A KR 20117008759A KR 20110081197 A KR20110081197 A KR 20110081197A
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KR
South Korea
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substituted
unsubstituted
alkyl
amino
group
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020117008759A
Other languages
English (en)
Inventor
폴 아바토
토드 바우저
폴 히긴스
아툴 케이. 베르마
지에 장-후버
Original Assignee
파라테크 파마슈티컬스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42039910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20110081197(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 파라테크 파마슈티컬스, 인크. filed Critical 파라테크 파마슈티컬스, 인크.
Publication of KR20110081197A publication Critical patent/KR20110081197A/ko
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Abstract

본 발명은, 적어도 부분적으로, 치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 테트라시클린 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

류마티스 관절염의 치료를 위한 테트라시클린 화합물 및 관련된 치료 방법 {TETRACYCLINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS AND RELATED METHODS OF TREATMENT}
관련 출원
본원은 2008년 9월 19일에 출원된 미국 가출원 61/098,594 및 2008년 10월 24일에 출원된 미국 가출원 61/108,386을 우선권 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
테트라시클린 항생제의 개발은 여러 중요한 화합물, 예컨대 클로르테트라시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린 및 미노시클린을 이끌어냈다.
역사적으로, 이들의 초기 개발 및 도입 직후에, 테트라시클린은 리케치아, 수많은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대해 약리학적으로 매우 효과적이고, 성병성 림프육아종, 봉입체 결막염 및 앵무새병에 책임이 있는 작용제인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 테트라시클린은 "광범위한 스펙트럼"의 항생제로서 알려지게 되었다. 시험관내 항미생물 활성, 실험적 감염에서의 유효성 및 약리학적 특성이 후속적으로 확립되면서, 한 부류로서의 테트라시클린은 치료 목적을 위해 급속히 널리 사용되게 되었다. 그러나, 이러한 주요 및 사소한 질병 및 질환 모두에 대한 테트라시클린의 광범위한 사용은 심지어 고도로 감수성인 상주성 및 병원성 박테리아 종 (예를 들어, 뉴모코쿠스 및 살모넬라) 모두에서 이들 항생제에 대한 내성의 발현을 직접적으로 유발하였다. 테트라시클린-내성 유기체들의 증가는 선택 항생제로서 테트라시클린 및 테트라시클린 유사체 조성물의 사용에 있어서 일반적인 감소를 야기하였다.
류마티스 관절염 (RA)은 활성화된 염증성 세포, 활막 증식증, 신혈관신생, 및 연골 및 골의 진행성 파괴의 윤활성 침윤을 특징으로 하는 만성 자가면역 상태이다. 류마티스 관절염에 대한 종래의 1차 요법은 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)에 이어 질환-개선용 항-류마티스성 약물 (DMARD), 예컨대 메토트렉세이트 및 히드록시클로로퀸을 포함한다. 미노시클린은 류마티스 관절염의 치료에 있어서 약간의 유익한 효과를 나타냈다. 수많은 이중-맹검 위약-제어 시험은 6 개월, 1 년 및 4 년 추적 후에 초기 혈청 양성 (<1 년의 질환) 류마티스 관절염 환자가 3 내지 6 개월 미노시클린 치료에 대해 양성적으로 반응한다는 결론을 내렸다. 그러나, 미노시클린의 장기간 사용은 그의 항박테리아 활성 때문에 바람직하지 않은 결과 (예를 들어 위장 장애)를 가질 것이다.
따라서, 류마티스 관절염의 치료에 효과적이면서도 이전에 공지된 테트라시클린 화합물의 항박테리아 활성이 결핍된, 치환된 테트라시클린 화합물을 개발하는 것이 유리할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 I의 7-치환된 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II-A의 7-치환된 4-데디메틸아미노 산시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 II-A>
Figure pct00002
상기 식에서,
R7은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II-B의 7-치환된 산시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 II-B>
Figure pct00003
상기 식에서,
R7은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 9-치환된 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 III>
Figure pct00004
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 아미노 또는 수소이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV-A의 9-치환된 4-데디메틸아미노 미노시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 IV-A>
Figure pct00005
상기 식에서,
R9는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV-B의 9-치환된 미노시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 IV-B>
Figure pct00006
상기 식에서,
R9는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 7,9-이치환된 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 V>
Figure pct00007
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실이고;
R9는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VI의 10-치환된 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 VI>
Figure pct00008
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 아미노 또는 수소이고;
R10은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
본 발명은 또한 본 발명의 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II-A, II-B, III, IV-A, IV-B, V, VI 또는 표 2의 화합물)을 대상체에게 투여하여 류마티스 관절염을 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 테트라시클린 화합물은 항박테리아 활성을 나타내지 않다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하여 류마티스 관절염을 대상체에서 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00009
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-A의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하여 류마티스 관절염을 대상체에서 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다:
<화학식 II-A>
Figure pct00010
상기 식에서,
R7은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-B의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하여 류마티스 관절염을 대상체에서 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다:
<화학식 II-B>
Figure pct00011
상기 식에서,
R7은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하여 류마티스 관절염을 대상체에서 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다:
<화학식 III>
Figure pct00012
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 아미노 또는 수소이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV-A의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하여 류마티스 관절염을 대상체에서 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다:
<화학식 IV-A>
Figure pct00013
상기 식에서,
R9는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV-B의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하여 류마티스 관절염을 대상체에서 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다:
<화학식 IV-B>
Figure pct00014
상기 식에서,
R9는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하여 류마티스 관절염을 대상체에서 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다:
<화학식 V>
Figure pct00015
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실이고;
R9는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하여 류마티스 관절염을 대상체에서 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다:
<화학식 VI>
Figure pct00016
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 아미노 또는 수소이고;
R10은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II-A, II-B, III, IV-A, IV-B, V, VI 또는 표 2의 화합물) 및 임의로는 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II-A, II-B, III, IV-A, IV-B, V, VI 또는 표 2의 화합물)의 용도를 제공한다.
본 발명은, 부분적으로, 류마티스 관절염 (RA)의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 경구 이용가능한 T-세포 활성화 조절자 및 하류 효과 억제제의 투여를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 변형된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다. 이러한 테트라시클린 화합물은 류마티스 관절염을 치료하는데 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 일반적으로 미노시클린 및 테트라시클린 화합물에 대해 다른 공지된 적용, 예컨대 테트라시클린 유출의 차단 및 유전자 발현의 조절에 사용될 수 있다.
용어 "테트라시클린 화합물"은 테트라시클린과 유사한 고리 구조를 갖는 많은 화합물을 포함한다. 테트라시클린 화합물의 예는 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 옥시테트라시클린, 데메클로시클린, 메타시클린, 산시클린, 독시시클린 및 미노시클린을 포함한다. 유사한 4개의 고리 구조를 포함하는 다른 유도체 및 유사체가 또한 포함된다. 상기 용어는 또한 4-데디메틸아미노 테트라시클린 화합물을 포함한다. 하기 표 1은 테트라시클린 및 공지된 여러 테트라시클린 유도체를 도시한다.
[표 1]
Figure pct00017
I. 7-치환된 테트라시클린 화합물
용어 "7-치환된 테트라시클린 화합물"은 7-위치에 치환을 갖는 테트라시클린 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 7-위치에서의 치환은 그의 의도된 기능을 수행하도록, 예를 들어 류마티스 관절염을 치료하도록 테트라시클린 화합물의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 7-치환된 테트라시클린 화합물은 7-치환된 산시클린 (즉, 여기서 R4는 디메틸아미노임)이다. 또 다른 실시양태에서, 7-치환된 테트라시클린 화합물은 7-치환된 4-데디메틸아미노 산시클린 (즉, 여기서 R4는 수소임)이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 7-치환된 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00018
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다.
한 실시양태에서, R4는 디알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노)이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 페닐 R7 기 또는 헤테로아릴 R7 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
추가 실시양태에서, 페닐 R7 기 또는 헤테로아릴 R7 기는 치환 또는 비치환된 알킬로 치환된다. 알킬의 치환기의 예는 헤테로사이클, 예컨대 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘을 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 페닐 R7 기 또는 헤테로아릴 R7 기는 아미노기로 치환된다. 아미노기는 또한 추가로, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보닐, 알콕시 또는 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 페닐 등) 기로 치환될 수 있다. 아미노 치환기는 이것이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기 또는 치환기의 조합으로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 예는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 아미노 (예를 들어, 이것은 다시 알킬, 카르보닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기로 치환될 수 있음) 및 아릴아미노 (예를 들어, 페닐아미노)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
페닐 R7 기 또는 헤테로아릴 R7 기는 또한 알콕시기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 퍼플루오로메톡시, 퍼클로로메톡시, 메틸렌디옥시 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 페닐기 또는 헤테로아릴기는 또한 아미드기, 예컨대 카르바메이트 잔기 (예를 들어, 알콕시카르보닐아미노기)로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 R7 기는 또한 치환 또는 비치환된 비아릴, 예를 들어, 나프틸, 플루오레닐 등일 수 있다. 비아릴 R7 기는 이것이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시 카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, R7은 아미노 또는 포르밀로 치환된 헤테로아릴기이다.
헤테로아릴 R7 잔기의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피라졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 티오푸라닐, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 R7 기는 옥사졸릴이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 알킬기는 또한 고리, 예를 들어, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필 또는 시클로부틸)을 포함할 수 있다. 알킬 R7 기는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기 또는 치환기의 조합으로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 알킬기는 아미노, 히드록시, 카르복시, 카르보닐 (예를 들어, 치환된 카르보닐), 헤테로시클릭 또는 아릴 기로 치환된다. 헤테로시클릭 또는 아릴기의 예는 예를 들어 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐을 포함한다. 추가 실시양태에서, 아릴기는 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴 R7 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로시클릴 R7 잔기의 예는 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 트리티아닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 R7 기는 피페리디닐이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 R7 기는 테트라히드로피란이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 포화된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 부분 불포화된 것이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 아실이다. 아실 R7 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가 실시양태에서, R7은 아세틸이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II-A의 7-치환된 4-데디메틸아미노 산시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 II-A>
Figure pct00019
상기 식에서,
R7은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II-B의 7-치환된 산시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 II-B>
Figure pct00020
상기 식에서,
R7은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다.
본 발명은 또한 표 2에 나타낸 7-치환된 테트라시클린 화합물, 예컨대 화합물 B, C, D, L, N, AQ, BA, BB 및 BC에 관한 것이다.
또한, 화학식 I, II-A, II-B의 화합물 및 표 2에 나타낸 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물이 포함된다.
II. 9-치환된 테트라시클린 화합물
용어 "9-치환된 테트라시클린 화합물"은 9-위치에 치환을 갖는 테트라시클린 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 9-위치에서의 치환은 그의 의도된 기능을 수행하도록, 예를 들어 류마티스 관절염을 치료하도록 테트라시클린 화합물의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 9-치환된 테트라시클린 화합물은 9-치환된 4-데디메틸아미노 미노시클린 (즉, 여기서 R4는 수소이고, R7은 디메틸아미노임)이다. 또 다른 실시양태에서, 9-치환된 테트라시클린 화합물은 9-치환된 미노시클린 (즉, 여기서 R4 및 R7은 각각 디메틸아미노임)이다. 또 다른 실시양태에서, 9-치환된 테트라시클린 화합물은 9-치환된 독시시클린이다. 또 다른 실시양태에서, 9-치환된 테트라시클린 화합물은 9-치환된 4-데디메틸아미노 독시시클린이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 9-치환된 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 III>
Figure pct00021
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 아미노 또는 수소이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
한 실시양태에서, R4는 디알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노)이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 디알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노)이다. 또 다른 실시양태에서, R4 및 R7은 각각 디메틸아미노이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 페닐기이다. 헤테로아릴 R9 기 또는 페닐 R9 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
추가 실시양태에서, 페닐 R9 기 또는 헤테로아릴 R9 기는 치환 또는 비치환된 알킬으로 치환된다. 알킬의 치환기의 예는 헤테로사이클, 예컨대, 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘을 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 페닐 R9 기 또는 헤테로아릴 R9 기는 아미노기로 치환된다. 아미노기는 또한 추가로, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보닐, 알콕시 또는 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 페닐 등) 기로 치환될 수 있다. 아미노 치환기는 이것이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기 또는 치환기의 조합으로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 예는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 아미노 (예를 들어, 이것은 다시 알킬, 카르보닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기로 치환될 수 있음) 및 아릴아미노 (예를 들어, 페닐아미노)를 포함한다.
페닐 R9 기 또는 헤테로아릴 R9 기는 또한 알콕시기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 퍼플루오로메톡시, 퍼클로로메톡시, 메틸렌디옥시 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 페닐기 또는 헤테로아릴기는 또한 아미드기, 예컨대 카르바메이트 잔기 (예를 들어, 알콕시카르보닐아미노기)로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 R9 기는 또한 치환 또는 비치환된 비아릴, 예를 들어, 나프틸, 플루오레닐 등일 수 있다. 비아릴 R9 기는 이것이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, R9는 아미노 또는 포르밀로 치환된 헤테로아릴기이다.
헤테로아릴 R9 잔기의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피라졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 티오푸라닐, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 R9 기는 옥사졸릴, 티오푸라닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피롤릴이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 알킬기는 또한 고리, 예를 들어, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필 또는 시클로부틸)을 포함할 수 있다. 알킬 R9 기는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기 또는 치환기의 조합으로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 알킬기는 아미노, 히드록시, 카르복시, 카르보닐 (예를 들어, 치환된 카르보닐), 헤테로시클릭 또는 아릴기로 치환된다. 헤테로시클릭 또는 아릴기의 예는 예를 들어 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐을 포함한다. 추가 실시양태에서, 아릴기는 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴 R9 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로시클릴 R9 잔기의 예는 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 트리티아닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 R9 기는 피페리디닐이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 R9 기는 테트라히드로피란이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 포화된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 부분 불포화된 것이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 아실이다. 아실 R9 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가 실시양태에서, R9는 아세틸이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 이민이다. 이민 R9 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV-A의 9-치환된 4-데디메틸아미노 미노시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 IV-A>
Figure pct00022
상기 식에서,
R9는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV-B 의 9-치환된 미노시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 IV-B >
Figure pct00023
상기 식에서,
R9는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
본 발명은 또한 표 2에 나타낸 9-치환된 테트라시클린 화합물, 예컨대 화합물 A, E, G, H, I, J, K, M, O, P, R, S, T, U, V, W, X, Y, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AO, AP, AR, AS, AT, AU, AV, AW, AX, AZ 및 BD에 관한 것이다.
또한, 화학식 III, IV-A, IV-B의 화합물 및 표 2에 나타낸 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물이 또한 포함된다.
III. 7,9-이치환된 테트라시클린 화합물
용어 "7,9-이치환된 테트라시클린 화합물"은 7- 및 9-위치에서의 치환을 갖는 테트라시클린 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 7- 및 9-위치에서의 치환은 그의 의도된 기능을 수행하도록, 예를 들어 류마티스 관절염을 치료하도록 테트라시클린 화합물의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 7,9-이치환된 테트라시클린 화합물은 7,9-이치환된 산시클린이다. 또 다른 실시양태에서, 7,9-치환된 테트라시클린 화합물은 7,9-이치환된 4-데디메틸아미노 산시클린이다. 또 다른 실시양태에서, 7,9-이치환된 테트라시클린 화합물은 7,9-이치환된 독시시클린이다. 또 다른 실시양태에서, 7,9-이치환된 테트라시클린 화합물은 7,9-이치환된 4-데디메틸아미노 독시시클린이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 7,9-이치환된 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 V>
Figure pct00024
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실이고;
R9는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
한 실시양태에서, R4는 디알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노)이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 페닐 R7 기 또는 헤테로아릴 R7 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
추가 실시양태에서, 페닐 R7 기 또는 헤테로아릴 R7 기는 치환 또는 비치환된 알킬로 치환된다. 알킬의 치환기의 예는 헤테로사이클, 예컨대 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘을 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 페닐 R7 기 또는 헤테로아릴 R7 기는 아미노기로 치환된다. 아미노기는 또한 추가로, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보닐, 알콕시 또는 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 헤테로아릴, 페닐 등) 기로 치환될 수 있다. 아미노 치환기는 이것이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기 또는 치환기의 조합으로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 예는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 기타 등등), 아미노 (예를 들어, 이것은 다시 알킬, 카르보닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기로 치환될 수 있음) 및 아릴아미노 (예를 들어, 페닐아미노)를 포함한다.
페닐 R7 기 또는 헤테로아릴 R7 기는 또한 알콕시기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 퍼플루오로메톡시, 퍼클로로메톡시, 메틸렌디옥시 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 페닐기 또는 헤테로아릴기는 또한 아미드기, 예컨대 카르바메이트 잔기 (예를 들어, 알콕시카르보닐아미노기)로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 R7 기는 또한 치환 또는 비치화된 비아릴, 예를 들어 나프틸, 플루오레닐 등일 수 있다. 비아릴 R7 기는 이것이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, R7은 아미노 또는 포르밀로 치환된 헤테로아릴기이다.
헤테로아릴 R7 잔기의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피라졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티오푸라닐, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 R7 기는 옥사졸릴이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 알킬기는 또한 고리, 예를 들어, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필 또는 시클로부틸)을 포함할 수 있다. 알킬 R7 기는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기 또는 치환기의 조합으로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 알킬기는 아미노, 히드록시, 카르복시, 카르보닐 (예를 들어, 치환된 카르보닐), 헤테로시클릭 또는 아릴기로 치환된다. 헤테로시클릭 또는 아릴기의 예는 예를 들어 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐을 포함한다. 추가 실시양태에서, 아릴기는 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴 R7 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로시클릴 R7 잔기의 예는 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 트리티아닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 R7 기는 피페리디닐이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 R7 기는 테트라히드로피란이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 포화된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 부분 불포화된 것이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 아실이다. 아실 R7 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가 실시양태에서, R7은 아세틸이다.
한 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 페닐기이다. 헤테로아릴 R9 기 또는 페닐 R9 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
추가 실시양태에서, 페닐 R9 기 또는 헤테로아릴 R9 기는 치환 또는 비치환된 알킬로 치환된다. 알킬의 치환기의 예는 헤테로사이클, 예컨대 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘을 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 페닐 R9 기 또는 헤테로아릴 R9 기는 아미노기로 치환된다. 아미노기는 또한 추가로, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보닐, 알콕시 또는 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 헤테로아릴, 페닐 등) 기로 치환될 수 있다. 아미노 치환기는 이것이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기 또는 치환기의 조합으로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 예는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 아미노 (예를 들어, 이것은 다시 알킬, 카르보닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기로 치환될 수 있음) 및 아릴아미노 (예를 들어, 페닐아미노)를 포함한다.
페닐 R9 기 또는 헤테로아릴 R9 기는 또한 알콕시기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 퍼플루오로메톡시, 퍼클로로메톡시, 메틸렌디옥시 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 페닐기 또는 헤테로아릴기는 또한 아미드기, 예컨대 카르바메이트 잔기 (예를 들어, 알콕시카르보닐아미노기)로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 R9 기는 또한 치환 또는 비치환된 비아릴, 예를 들어, 나프틸, 플루오레닐 등일 수 있다. 비아릴 R9 기는 이것이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, R9는 아미노 또는 포르밀로 치환된 헤테로아릴기이다.
헤테로아릴 R9 잔기의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피라졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티오푸라닐, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 R9 기는 옥사졸릴, 티오푸라닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피롤릴이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 알킬기는 또한 고리, 예를 들어, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필 또는 시클로부틸)을 포함할 수 있다. 알킬 R9 기는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기 또는 치환기의 조합으로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 알킬기는 아미노, 히드록시, 카르복시, 카르보닐 (예를 들어, 치환된 카르보닐), 헤테로시클릭 또는 아릴 기로 치환된다. 헤테로시클릭 또는 아릴 기의 예는 예를 들어 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐을 포함한다. 추가 실시양태에서, 아릴기는 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴 R9 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로시클릴 R9 잔기의 예는 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 트리티아닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 R9 기는 피페리디닐이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 R9 기는 테트라히드로피란이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 포화된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 부분 불포화된 것이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 아실이다. 아실 R9 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가 실시양태에서, R9는 아세틸이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 이민이다. 이민 R9 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, R7이 비치환된 페닐인 경우, R9는 비치환된 페닐이 아니다.
또한, 화학식 V의 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물이 포함된다.
IV. 10-치환된 테트라시클린 화합물
또 다른 실시양태에서, 10-치환된 테트라시클린 화합물은 10-치환된 미노시클린 유도체이다. 한 실시양태에서, 10-위치에서의 치환은 그의 의도된 기능을 수행하도록, 예를 들어 류마티스 관절염을 치료하도록 테트라시클린 화합물의 능력을 향상시킨다. 또 다른 실시양태에서, 10-치환된 테트라시클린 화합물은 10-치환된 4-데디메틸아미노 미노시클린 유도체이다. 또 다른 실시양태에서, 10-치환된 테트라시클린 화합물은 10-치환된 산시클린 유도체이다. 또 다른 실시양태에서, 10-치환된 테트라시클린 화합물은 10-치환된 4-데디메틸아미노 산시클린 유도체이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VI의 10-치환된 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 VI>
Figure pct00025
상기 식에서,
R4는 아미노 또는 수소이고;
R7은 아미노 또는 수소이고;
R10은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
한 실시양태에서, R4는 디알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노)이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 디알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노)이다. 또 다른 실시양태에서, R4 및 R7은 각각 디메틸아미노이다.
한 실시양태에서, R10은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R10은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 치환 또는 비치환된 페닐기이다. 헤테로아릴 R10 기 또는 페닐 R10 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
추가 실시양태에서, 페닐 R10 기 또는 헤테로아릴 R10 기는 치환 또는 비치환된 알킬로 치환된다. 알킬의 치환기의 예는 헤테로사이클, 예컨대 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘을 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 페닐 R10 기 또는 헤테로아릴 R10 기는 아미노기로 치환된다. 아미노기는 또한 추가로, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보닐, 알콕시 또는 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 헤테로아릴, 페닐 등) 기로 치환될 수 있다. 아미노 치환기는 이것이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기 또는 치환기의 조합으로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 예는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 아미노 (예를 들어, 이것은 다시 알킬, 카르보닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기로 치환될 수 있음) 및 아릴아미노 (예를 들어, 페닐아미노)를 포함한다.
페닐 R10 기 또는 헤테로아릴 R10 기는 또한 알콕시기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 퍼플루오로메톡시, 퍼클로로메톡시, 메틸렌디옥시 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 페닐기 또는 헤테로아릴기는 또한 아미드기, 예컨대 카르바메이트 잔기 (예를 들어, 알콕시카르보닐아미노기)로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 R10 기는 또한 치환 또는 비치환된 비아릴, 예를 들어, 나프틸, 플루오레닐 등일 수 있다. 비아릴 R10 기는 이것이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, R10은 아미노 또는 포르밀로 치환된 헤테로아릴기이다.
헤테로아릴 R10 잔기의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피라졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티오푸라닐, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 R10 기는 옥사졸릴이다.
또 다른 실시양태에서, R10은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 알킬기는 또한 고리, 예를 들어, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필 또는 시클로부틸)을 포함할 수 있다. 알킬 R10 기는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기 또는 치환기의 조합으로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 알킬기는 아미노, 히드록시, 카르복시, 카르보닐 (예를 들어, 치환된 카르보닐), 헤테로시클릭 또는 아릴기로 치환된다. 헤테로시클릭 또는 아릴기의 예는, 예를 들어 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 퓨리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자퓨리닐을 포함한다. 추가 실시양태에서, 아릴기는 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R10은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴 R10 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로시클릴 R10 잔기의 예는 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 트리티아닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 R10 기는 피페리디닐이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 R10 기는 테트라히드로피란이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 포화된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 부분 불포화된 것이다.
또 다른 실시양태에서, R10은 치환 또는 비치환된 아실이다. 아실 R10 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가 실시양태에서, R9는 아세틸이다.
또 다른 실시양태에서, R10은 치환 또는 비치환된 이민이다. 이민 R10 기는 테트라시클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 하기 표 2에 나타낸 10-치환된 테트라시클린 화합물, 예컨대 화합물 Q 및 AY에 관한 것이다.
또한, 화학식 VI의 화합물 및 표 2에 나타낸 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물이 포함된다.
하기 표 2는 여러가지 테트라시클린 화합물의 예를 포함한다.
[표 2]
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
V. 테트라시클린 화합물의 합성을 위한 합성 방법
본 발명의 테트라시클린 화합물은 하기 반응식 및 실시예에 기재된 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00030
4-트리메틸암모늄 테트라시클린 2의 합성. 미노시클린 또는 산시클린의 HCl 염 (0.406 mol)을 물 3 L 중에 현탁시켰다. NaHCO3 (미노시클린의 경우 68 g, 0.812 mol, 및 산시클린의 경우 34 g, 0.406 mol)을 3부분으로 사용하여 pH를 6.5-7로 조정하였다. 이어서, 용액을 CH2Cl2 2×1.5 L 로 추출하였다. 용액을 건고상태로 농축시켜 테트라시클린을 유리 염기 1로서 얻었다. 이어서, 상기 유리 염기를 아르곤 하에 두면서 오버-헤드 교반기 및 온도 프로브를 갖춘 3L 3-목 플라스크 내의 테트라히드로푸란 (1.6 L) 중에 용해시켰다. 메틸 요오다이드 (289 g, 2.03 mol)를 첨가하고, 용액을 대략 16시간 동안 40-45℃에서 가열하고; 이 시점에서 LCMS를 통해 반응이 완료되었음을 검증하였다. 이어서, 용액을 빙조 상에 두면서 헵탄 6L에 붓고, <5℃에서 최소 20 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 헥산 (400 mL)으로 세척하였다. 고체를 감압 하에 일정 중량으로 건조시켜 미노시클린의 메틸암모늄 염 220 g, 0.366 mol, 또는 산시클린의 메틸암모늄 염 190 g, 0.340 mol을 수득하였다.
4-데디메틸아미노 미노시클린 또는 4-데디메틸아미노 산시클린 3의 합성. 오버헤드 교반기, 온도 프로브를 갖춘 3L 3-목 둥근 바닥 플라스크에서, 디메틸포름아미드 (DMF) 200 mL, 트리플루오로아세트산 (TFA) 50 mL 및 물 15 mL의 혼합물을 빙조 상에서 <5℃로 냉각시켰다. 이어서, 4-메틸암모늄 미노시클린 또는 4-메틸암모늄 산시클린 (0.166 mol)을 첨가하였다. Zn 분말 (14 g, 100 메쉬)을 대략 매 30분마다 6부분으로 첨가하였다 (각 첨가 시 ~2.33 g). 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 10％ 미만의 테트라시클린 출발 물질이 잔류하는 경우, 용액을 셀라이트® 베드를 통해 여과하고, 물 500 mL로 세척하였다. 이어서, 용액을 물 2 L에 붓고, pH를 수성 암모니아를 사용하여 2.5로 조정하였다. 수용액은 먼저 2×1 L 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 1L로 역-세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 오일로 농축시켜, 4-데디메틸아미노 미노시클린 또는 4-데디메틸아미노 산시클린 0.100 mol을 수득하였다.
요오도테트라시클린 5의 합성. 2L 둥근 바닥 플라스크에서, 테트라시클린 출발 물질 4의 0.115 mol을 메탄술폰산 350 mL 중에 용해시켰다. 이 후에, Ag2SO4 (75 g, 0.24 mol) 및 요오드 (61.5 g, 0.24 mol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 측정되는 바와 같이 반응이 완료되면, 혼합물을 4％ 수성 아황산나트륨 (3.5 L)에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트® 베드를 통해 여과하고, 물 200 ml로 세척하였다. 수성 층을 디비닐벤질 수지를 함유하는 칼럼 상에 로딩하였다. 총 트리플루오로아세트산 1.0％를 함유한 물 중 20-80％ 유기물 (1:1 메탄올:아세토니트릴)의 구배를 사용하여 생성물 5를 용리하였다. 회전 증발을 이용하여 합친 분획의 유기 용매를 감소시키고, 수성 NaHCO3을 사용하여 pH를 pH 7로 조정하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하여 생성물 5의 0.95 mol을 유리 염기로서 수득하였다.
<반응식 2>
Figure pct00031
7-페닐 테트라시클린 화합물을 위한 일반적 절차 (문헌 [Nelson, et al., JOC, 2003. 68(15): 5838-5851]로부터 변형). 7-요오도산시클린 (200 mg, 0.37 mmol)을 디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에서 Pd(PPh3)4 및 Pd(OAc)2 (각각 0.037 mmol)와 합하고, 아르곤 (Ar)으로 탈기시켰다. 별도로, Na2CO3 (물 5 mL 중 117 mg, 1.11 mmol)을 10 분 동안 Ar으로 퍼징한 후에, 반응 용액 내로 주사기에 의해 첨가였다. 이후에 페닐보론산의 Ar-탈기 용액 (DMA 5 mL 중 90 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 마이크로파를 이용하여 110℃로 가열하고 이 온도에서 유지하였다. 용액을 셀라이트®를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 물질을 생성하였다. 최종 물질을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다.
<반응식 3>
Figure pct00032
9-페닐 테트라시클린 화합물을 위한 일반적 절차 (문헌 [Nelson, et al., JOC, 2003. 68(15): 5838-5851]으로부터의 변형). 9-요오도테트라시클린 (0.37 mmol)을 디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에서 Pd(PPh3)4 및 Pd(OAc)2 (각각 0.037 mmol)와 합하고, Ar로 탈기시켰다. 별도로, Na2CO3 (물 5 mL 중 117 mg, 1.11 mmol)을 10 분 동안 Ar로 퍼징한 후에, 반응 용액 내로 주사기에 의해 첨가하였다. 이후에 페닐보론산 (DMA 5 mL 중 90 mg, 0.74 mmol)의 Ar-탈기된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 110℃에서 마이크로파 하에 가열하고, HPLC를 통해 모니터링하였다. 용액을 셀라이트®를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 물질을 생성하였다. 최종 물질을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다.
<반응식 4>
Figure pct00033
테트라시클린 알킨 유도체를 위한 일반적 절차 (문헌 [Nelson, et al., JOC, 2003, 68(15): 5838-5851]로부터의 변형). 7-요오도테트라시클린 1-mmol 샘플, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 촉매 또는 등가물 50 mg, Pd(OAc)2 12 mg 및 CuI 32 mg을 아세토니트릴 10 mL 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (2-5 ml) 및 알킨 3-5 mmol을 첨가하고, 혼합물을 2-24 시간 동안 실온 내지 70℃ 사이에서 격렬하게 교반하였다. 셀라이트®를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 조질 7-알킨을 생성하였다. 조 물질을 H2SO4:H2O (4:1) 중에 용해시키고, 2-4시간 동안 실온에 교반시켜, 알킨을 아세틸로 전환시켰다. 최종 생성물은 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다.
<반응식 5>
Figure pct00034
7-알킬산시클린을 위한 일반적 절차. 환류 응축기를 갖춘 1000 mL 2- 또는 3-목 둥근 바닥 플라스크를 무수 InCl3 (12.1 g, 40.5 mmol)으로 충전시키고, 힛건(heat gun)으로 진공 하에 건조시켰다. 플라스크를 주위 온도로 냉각시키고, 아르곤으로 플러슁한 후에, 무수 테트라히드로푸란 (THF) (240 mL)을 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 용액으로서의 RMgBr(Cl) (122 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후에, 용액을 실온으로 서서히 가온되도록 하여 투명한 불균질 용액을 형성하였다. 반응 플라스크에 7-요오도산시클린 또는 7-요오도-4-데디메틸아미노 산시클린 (36 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (0.920 g, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 완료 시까지 (대략 1-8 시간) 용액을 아르곤 하에서 환류로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 1M HCl (3 L)의 교반 냉각 용액에 부었다. 1 시간 후에, 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 물로 세정하였다. 물 용액을 제조된 디비닐벤젠 (DVB) 수지의 베드를 함유한 대형 소결 깔때기 상에 로딩하였다. 처음에는 냉수 (500 mL)로 용리하고, 이어서 저온 아세토니트릴/물의 구배를 (500 mL) 분획으로 용리하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압 하에 농축시키고, 이어서 고진공 하에 밤새 건조시켜 10 g을 57％ 수율로 수득하였다. 분획을 정제용 RP-HPLC에 의해 추가로 정제할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00035
7-(2-옥사졸릴)-4-데디메틸아미노 산시클린의 합성. 20 mL 바이오타지® 마이크로파 바이알에 DMF (20 mL) 중 무수 7-요오도-4-데디메틸아미노 산시클린 유리 염기 (3.5 mmol), 2-옥사졸릴스탄난 (4.38 mmol), Pd(PPh3)4 (0.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 보호된 바이알을 10 분 동안 100℃의 온도 설정을 갖는 바이오타지® 마이크로파 반응기 내에 넣었다. 반응물을 1％ TFA/H2O (150 mL)의 용액에 부었다. 용액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 1％ TFA 물 용액으로 세정하였다. 용액을 DVB 수지 (3×10 cm 패킹된 DVB 칼럼)의 미리 제작된 깔때기 상에 로딩하였다. 로딩한 후에, 물 (100 mL)로 용리하고, 최종적으로 CH3CN으로 목적 생성물을 용리하였다. 황색 용액을 감압 하에 농축하고, 정제용 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
<반응식 7>
Figure pct00036
9-(4-메틸페닐)티오카르복실아실 미노시클린을 위한 일반적 절차. 무수 DMF (175 mL) 중 무수 9-요오도미노시클린 또는 9-요오도-4-데디메틸아미노미노시클린 유리 염기 (35.0 mmol), 4-메틸페닐티오트리부틸주석 (15.9 g, 38.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.02 g, 1.75 mmol)의 용액에 15 분 동안 일산화탄소 (CO)를 버블링시킨 다음, 60℃로 가열하고, 플라스크에 부착된 CO로 채워진 대형 풍선을 사용하여 CO의 양압을 유지하였다. 12시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1％ TFA/H2O (500 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (500 mL)의 저온 1:1 용액에 부었다. 층을 분리한 후에, 유기 층을 1％ TFA/H2O (500 mL)로 역추출하였다. 합한 물 층을 DVB 수지 (7×15 cm 패킹된 DVB 칼럼)의 사전 제작된 깔때기 상에 로딩하였다. 로딩한 후에, 용리액이 염기성이 될 때까지 1M NaOAc의 냉각 용액으로 용리하고 (대략 300 mL), 이어서 물 (400 mL) 및 최종적으로 1:1 CH3CN/THF로 목적 생성물을 용리하였다. 황색 용액은 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 밤새 추가로 건조시켜 18.5 g을 오렌지색 고체로서 87％ 수율로 수득하였다.
9-알킬아실 미노시클린을 위한 트리오르가노인듐 절차. 아르곤 하에 무수 THF (5 mL) 중 9-(4-메틸페닐)티오카르복실아실 미노시클린 또는 9-(4-메틸페닐)티오카르복실아실-4-데디메틸아미노 미노시클린 (2.80 mmol), 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (CuTC) (0.801 g, 4.20 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3) (0.064 g, 0.070 mmol) 및 P(2-푸릴)3 (0.130 g, 0.560 mmol)의 용액에 사전 제조된 R3In의 0.1M 용액 (56.0 mL, 5.60 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응이 완료될 때까지 (4-12 시간) 상기 용액을 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 저온 0.1M HCl (mL)에 붓고, 1 시간 동안 교반하였다. 용액에 셀라이트®를 첨가하고, 이어서 셀라이트®의 대형 플러그를 통해 여과하고, 냉수로 세정하였다. 냉각 용액을 DVB 수지 (3×10 cm 패킹된 DVB 칼럼)의 사전 제작된 칼럼 상에 로딩하였다. 로딩이 완료되면, 물 (300 mL)로 용리하고, 이어서 용리액이 무색이 될 때까지 CH3CN으로 용리하였다. 황색 용액을 감압 하에 농축시키고, 이어서 정제용 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
<반응식 8>
Figure pct00037
9-아실미노시클린을 위한 일반적 절차. 500 mL 플라스크에 4-데디메틸아미노-9-요오도 미노시클린 또는 9-요오도 미노시클린 유리 염기 (4.30 mmol), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (37 mL) 및 N-히드로식숙신이미드 (3.9 g, 38 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물로부터 잔류한 물을 제거하기 위해, 톨루엔을 첨가하였다 (37 mL). 이어서, 모든 톨루엔이 증발될 때까지, 플라스크를 회전 증발기 상에 놓았다 (5 mm Hg, 45℃). 플라스크를 아르곤으로 역충전시키고, 이어서 내용물을 캐뉼라를 통해 건조 500 L 플라스크로 전달하였다. 0.5 L 플라스크에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.00 g, 1.67 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (2.60 mL, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 진공 하에 (20 mm Hg) 두고, 일산화탄소로 3× 퍼징시켰다. 이어서, 플라스크를 일산화탄소 1.0 atm 하에서 60℃로 가열하고, 모든 출발 물질이 소모되어 상응하는 NHS-에스테르 중간체에 대한 피크가 LCMS를 통해 측정된 바와 같이 형성될 때까지, 1 시간 동안 교반을 유지하였다. 후속적으로, 상응하는 아민, 알콜 또는 물 (438 mmol) 및 DIEA (4.0 mL, 38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 1 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응물을 아세토니트릴 (150 mL)에 첨가한 다음 물 (0.8 L)을 첨가하고, 트리플루오로아세트산을 사용하여 pH를 2로 낮추었다. 이어서, 용액을 셀라이트®를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 역상 칼럼 상에 로딩하고, 조 생성물은 HPLC (C18, 0.2％ 포름산을 함유한 물 중 30-45％ 아세토니트릴의 선형 구배)에 의해 정제하였다.
<반응식 9>
Figure pct00038
9-에톡시이미노-에틸 미노시클린을 위한 일반적 절차. 100 mL 3-목 플라스크에서, 9-요오도-4-데디메틸아미노 미노시클린 또는 9-요오도 미노시클린 (6.11 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.071 g, 0.31 mmol), CuI (0.123 g, 0.611 mmol), [Pd(PPh3)4] (0.363 g, 0.31 mmol) 및 교반 막대를 충전시켰다. 아세토니트릴 (30 mL)을 첨가하고, 반응 플라스크를 1 분 동안 Ar로 퍼징하였다. 트리메틸실릴아세틸렌 (1.8 mL, 과량)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, Et3N (3.4 mL)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 85℃ (조 온도)로 가열하고, 교반되도록 하였다. 5 분 후에 취한 반응물 분취액은 LCMS에 의해 반응 완료를 나타냈다 [(ESI+) m/z 이론 계산치 510.62, 관측치 511.71 (MH+)]. 반응 혼합물을 셀라이트® 베드를 통해 고온 여과하고, 필터 베드를 MeCN 3×10 mL로 세척하였다. 합한 여과물을 먼저 건고상태로 증발시키고, 12 시간 동안 고진공 하에 추가로 건조시켰다. 건조된 생성물을 함유한 플라스크에 80％ 수성 TFA 용액 (40 mL)을 첨가하고, 5 분 동안 실온에 교반한 다음, 5 분 동안 80℃에서 교반하였다. 이 단계에서 반응 샘플은 2가지 성분 - 말단 아세틸렌 (MS: 관측치 m/z = 439) 및 목적 생성물 (MS: 관측치 m/z = 457.20)을 함유하였다. 80％ H2SO4 용액을 대략 60 초에 걸쳐 반응 혼합물에 (고온인 동안) 첨가하였다. LCMS로 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 생성물의 형성을 확인하였다. 반응 혼합물은 얼음 상에 붓고, 생성된 용액/현탁액을 셀라이트® 상에서 여과하고, 흑색 침전물을 물 3×50 mL로 세척하였다. 얼음 대략 300 g을 첨가함으로써 여과물을 4-6℃로 냉각시켰다. 이어서, 저온 수용액을 용액/현탁액의 pH가 대략 5가 될 때까지 고체 NaHCO3 (대략 110 g)을 소량씩 첨가함으로써 중성화시켰다. 현탁액을 CH2Cl2 2×300 mL 부분으로 추출하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 먼저 회전 증발기 하에 및 이어서 고진공 하에 건고상태로 증발시켰다. 물질을 메탄올 중에 용해시키고, 적절한 알콕시아민으로 처리하고, 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였고, 반응이 완료되면, 조 생성물을 정제용 칼럼 크로마토그래피 (C18, 20 mM 수성 트리에탄올아민 및 TFA 중 15-55％ 아세토니트릴의 선형 구배, pH 7.4)에 의해 정제하였다.
<반응식 10>
Figure pct00039
9-아세틸-4-데디메틸아미노 미노시클린의 합성. 100 mL 3-목 플라스크에서, 9-요오도-4-데디메틸아미노 미노시클린 (4.001 g, 6.11 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.071 g, 0.31 mmol), CuI (0.123 g, 0.611 mmol), [Pd(PPh3)4] (0.363 g, 0.31 mmol) 및 교반 막대를 충전시켰다. 아세토니트릴 (30 mL)을 첨가하고, 반응 플라스크를 1 분 동안 Ar로 퍼징시켰다. 트리메틸실릴아세틸렌 (1.8 mL, 과량)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, Et3N (3.4 mL)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 85℃ (조 온도)로 가열하고, 교반되도록 하였다. 5 분 후에 취해진 반응물 분취액은 LCMS에 의해 반응 완료를 나타냈다 [(ESI+) m/z 이론 계산치 510.62, 관측치 511.71 (MH+)]. 반응 혼합물을 셀라이트® 베드를 통해 고온 여과하고, MeCN 3×10 mL로 세척하였다. 합한 여과물을 먼저 건고상태로 증발시키고, 12 시간 동안 고진공 하에 추가 건조시켰다. 건조된 생성물을 함유한 플라스크에 80％ 수성 TFA 용액 (40 mL)을 첨가하고, 5 분 동안 실온에 교반한 다음, 5 분 동안 80℃에서 교반하였다. 이 단계에서 반응 샘플은 2가지 성분 - 말단 아세틸렌 (MS: 관측치 m/z = 439) 및 목적 생성물 (MS: 관측치 m/z = 457.20)을 함유하였다. H2SO4 80％ 용액을 대략 60 초에 걸쳐 반응 혼합물에 (고온인 동안) 첨가하였다. LCMS로 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 생성물의 형성을 확인하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 생성된 용액/현탁액을 셀라이트® 상에서 여과하고, 흑색 침전물을 물 3×50 mL로 세척하였다. 얼음 대략 300 g을 첨가함으로써 여과물을 4-6℃로 냉각시켰다. 이어서, 용액/현탁액의 pH가 대략 5가 될 때까지 고체 NaHCO3 (대략 110 g)을 소량씩 첨가함으로써 저온 수용액을 중성화시켰다. 현탁액을 CH2Cl2 2×300 mL 부분으로 추출하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 먼저 회전 증발기 하에 및 이어서 고진공 하에서 건고상태로 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 크로마토그래피 (C18, 0.1％ TFA를 갖는 물 중 15-40％ 아세토니트릴의 선형 구배, 280 nm)에 의해 정제하였다.
<반응식 11>
Figure pct00040
9-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아조일)-4-데디메틸아미노 미노시클린의 합성. 500 mL 플라스크에 4-데디메틸아미노-9-요오도 미노시클린 유리 염기 (4.00 g, 8.60 mmol), NMP (50 mL), N-히드로식숙신이미드 (3.9 g, 38 mmol), 교반 막대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.00 g, 1.67 mmol) 및 DIEA (3.0 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 진공 하에 (20 mm Hg) 놓고, 일산화탄소로 3× 퍼징하였다. 이어서, 플라스크를 일산화탄소 1.0 atm 하에 60℃로 가열하고, 모든 4-데디메틸아미노-9-요오도 미노시클린이 소모되고, 상응하는 9-NHS-에스테르 4-데디메틸아미노 미노시클린 중간체 (M+1)에 대한 피크 556 M/Z가 LCMS를 통해 측정된 바와 같이 형성될 때까지, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, NHS-에스테르 중간체를 2 시간 동안 실온에서 N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드 (2.0 g, 19.6 mmol)와 반응시켜, LCMS를 통해 측정된 바와 같이 비고리화된 중간체 (M+1) 543 M/Z를 제공하였다. 이것을 아세토니트릴 50 mL에 첨가한 다음, 물을 사용하여 총 부피 2.0 L로 반응 혼합물을 희석시켜, 비고리화된 중간체를 단리하였다. 트리플루오로아세트산을 사용하여, 물을 pH 2.0으로 조정하였다. 이어서, 수용액을 여과하고, DVB 수지 플러그 상에 로딩하고, 정제하여 (10-60％ MeCN, 0.1％ TFA) 비고리화된 조 중간체 1 g을 수득하였다. 500 mL 둥근 바닥 플라스크 내 비고리화-중간체 (2.0 g, 3.7 mmol)에 NMP (80 mL) 및 톨루엔 (80 mL)을 첨가하였다. 후속되는 고리화 단계 동안의 가수분해를 방지하기 위해, 모든 톨루엔/물이 증발할 때까지 잔류한 물을 회전 증발 (5 mm Hg, 45℃)에 적용시켜 잔류한 물을 비고리화 중간체로부터 제거하였다. 플라스크를 아르곤으로 역충전시키고, 디이소프로필아민 (2 mL, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 고리화를 용이하게 하기 위해, 내용물을 마이크로파를 이용하여 8 분 동안 125℃로 가열하였다. 이어서, 내용물을 아세토니트릴에 첨가하고, 물로 최종 부피 2 리터까지 희석하고, 트리플루오로아세트산을 최종 pH 2까지 첨가하였다. 이어서, 용액을 셀라이트®를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 역상 칼럼 상에 로딩하고, 조 생성물을 HPLC (C18, 0.1％ TFA를 갖는 물 중 30-40％ 아세토니트릴의 선형 구배)에 의해 정제하였다. 최종 생성물을 함유한 분획을 DVB 플러그 상에 로딩하고, 수성 HCl (1.0 L, 0.01 N)로 세척하고, 메탄올로 용리하여 9-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아조일)-4-데디메틸아미노 미노시클린의 HCl 염 (280 mg, 0.53 mmol, 12％)을 제공하였다.
<반응식 12>
Figure pct00041
9-알킬 미노시클린을 위한 일반적 절차. 환류 응축기를 갖춘 1000 mL 2 또는 3 목 둥근 바닥 플라스크를 무수 InCl3 (12.1 g, 40.5 mmol)으로 충전시키고, 힛건을 이용하여 진공 하에 건조시켰다. 플라스크를 주위 온도로 냉각시키고, 아르곤으로 플러슁시킨 후에, 무수 THF (240 mL)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 용액으로서의 RMgBr(Cl) (122 mmol)을 첨가하였다. 15분 후에, 용액을 실온으로 서서히 가온되도록 하여 투명한 불균질 용액을 형성하였다. 반응 플라스크에 9-요오도 미노시클린 또는 9-요오도-4-데디메틸아미노 미노시클린 (36 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (0.920 g, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 용액을 완료까지 (대략 1-8시간) 아르곤 하에 환류로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 1M HCl (3 L)의 교반 냉각 용액에 부었다. 1 시간 후에, 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 물로 세정하였다. 물 용액을 제작된 DVB 수지의 베드를 함유한 대형 소결 깔때기 상에 로딩하였다. 처음에는, 냉수 (500 mL)로 용리한 다음, 이어서 저온 아세토니트릴/물 구배 (500 mL)로 분획으로 용리하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압 하에 농축한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 정제용 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
<반응식 13>
Figure pct00042
9-에틸 독시시클린의 합성. 환류 응축기를 갖춘 1000 mL 2 또는 3 목 둥근 바닥 플라스크를 무수 InCl3 (12.1 g, 40.5 mmol)으로 충전시키고, 힛건을 이용하여 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 플라스크를 주위 온도로 냉각시키고, 아르곤으로 플러슁하고, 무수 THF (240 mL)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 용액으로서의 EtMgBr (122 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후에, 용액을 실온으로 서서히 가온되도록 하여 투명한 불균질 용액을 형성하였다. 반응 플라스크에 9-요오도 독시시클린 (36 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (0.920 g, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 용액을 완료까지 (대략 1-8시간) 아르곤 하에 환류로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 1M HCl (3 L)의 교반 냉각 용액에 부었다. 1 시간 후에, 용액을 셀라이트® 패드 상에 여과하고, 물로 세정하였다. 물 용액을 제조된 DVB 수지의 베드를 함유한 대형 소결 깔때기 상에 로딩하였다. 처음에는, 냉수 (500 mL)로 용리하였다. 이어서, 저온 아세토니트릴/물의 구배 (500 mL)로 분획으로 용리하였다. 조 물질을 정제용 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
<반응식 14>
Figure pct00043
스틸 커플링을 통한 9-치환된 미노시클린을 위한 일반적 절차. DMF (20 mL) 중 무수 9-요오도 미노시클린 또는 9-요오도-4-데디메틸아미노 미노시클린 유리 염기 (3.5 mmol), 스탄난 (4.38 mmol), CuI (0.067 g, 0.350 mmol), P(2-푸릴)3 (0.163 g, 0.700 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.081 g, 0.088 mmol)의 용액에 20 mL 바이오타지® 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 보호된 바이알을 10 분 동안 100℃의 온도 설정을 갖는 바이오타지® 마이크로파 반응기에 넣었다. 반응물을 1％ TFA/H2O (150 mL)의 용액에 부었다. 용액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 1％ TFA 물 용액으로 세정하였다. 용액을 DVB 수지 (3×10 cm 패킹된 DVB 칼럼)의 사전 제작된 깔때기 상에 로딩하였다. 조 물질을 로딩한 후, 물 (100 mL)로 용리하고, 최종적으로 CH3CN로 목적 생성물을 용리하였다. 황색 용액을 감압 하에 농축하고, 정제용 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
<반응식 15>
Figure pct00044
10-메틸-4-데디메틸아미노 미노시클린의 합성. 무수 THF (163 mL) 중 무수 유리 염기 4-데디메틸아미노 미노시클린 (25.0 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 칼륨 tert-부톡시드의 1M 용액 (87.5 mL, 87.5 mmol)을 적가하였다. 45분 후에, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (18.8 g, 52.5 mmol)를 한번에 첨가하였다. 1 시간 후에, 용액을 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 또 다른 2 시간 후에, 용액을 0.1 M HCl 및 셀라이트®의 격렬하게 교반된 용액 내에 서서히 부었다. 15분 후에, 용액을 셀라이트®의 대형 플러그를 통해 여과하고, 0.1M HCl로 세정하였다. 정제를 위해 물 층을 DVB 수지 상에 로딩하였다. 용액을 로딩한 후에, 0.1 M HCl 용액으로 용리한 다음, 진한 HCl 1 mL을 함유한 CH3CN으로 용리하여, 황색 용리액이 그것이 무색이 될 때까지 수집하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 고진공 하에 추가로 건조시켜 10-트리플레이트 중간체를 수득하였다. 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (40 mL), 교반 막대 및 InCl3 (4.4 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 드라이 아이스조에 넣어, 상기 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. THF 중 메틸마그네슘클로라이드의 용액 (20 mL, 3.0 N, 60 mmol)을 5 분에 걸쳐 교반된 용액에 서서히 첨가하여 트리메틸-인듐 중간체 원액을 생성하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 10-트리플레이트 중간체 (0.61 mmol)에 N-메틸피롤리돈 (10 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (PdCl2(PPh3)2) (1.0 g, 1.4 mmol) 및 상기 트리메틸-인듐 중간체 원액 (15 mL)을 첨가하였다. 반응물을 110℃의 온도에 4 분의 지속시간 동안 마이크로파 조사에 적용하였다. 이어서, 반응물을 아세토니트릴 (10％)을 함유한 수용액 (2.0 L)에 첨가하고, TFA를 pH 2에 도달할 때까지 첨가하였다. 이어서, 용액을 셀라이트®를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 역상 칼럼 상에 로딩하고, RP-HPLC에 의해 정제하였다.
<반응식 16>
Figure pct00045
10-데옥시 산시클린의 합성. 무수 THF (163 mL) 중 무수 유리 염기 산시클린 (25.0 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 칼륨 tert-부톡시드의 1M 용액 (87.5 mL, 87.5 mmol)을 적가하였다. 45 분 후에, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (18.8 g, 52.5 mmol)를 한번에 첨가하였다. 1 시간 후에, 용액을 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 또 다른 2 시간 후에, 용액을 0.1 M HCl 및 셀라이트®의 격렬하게 교반된 용액에 서서히 부었다. 15분 후에, 용액을 셀라이트®의 대형 플러그를 통해 여과하고, 0.1M HCl로 세정하였다. 정제를 위해 물 층을 DVB 수지 상에 로딩하였다. 용액을 로딩한 후에, 0.1 M HCl 용액으로 용리한 다음, 진한 HCl 1 mL을 함유한 CH3CN으로 용리하여, 황색 용리액을 그것이 무색이 될 때까지 수집하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 고진공을 통해 추가로 건조시켜 10-트리플레이트 중간체를 수득하였다. DMF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 산시클린-10-트리플레이트 유리 염기 (3.50 mmol)의 용액에 20 mL 바이오타지® 마이크로파 바이알 내 포름산암모늄 (0.662 g, 10.5 mmol), LiCl (0.297 g, 7.00 mmol) 및 Cl2Pd(dppf) (0.022 g, 0.175 mmol)를 첨가하였다. 보호된 바이알을 7 분 동안 100℃의 온도 설정을 갖는 바이오타지® 마이크로파 반응기에 넣었다. 냉각시킨 후, 바이알을 개방하고, 1％ TFA/물 용액 내에 부었다. 용액을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여과물이 무색이 될때까지 1％ TFA/물로 세정하였다. 반-정제를 위해 물 용액을 제조된 DVB 수지 상에 로딩하였다. 용액을 로딩한 후, 증류수로 용리하여 염을 제거하고, 이어서 CH3CN으로 용리하여, 황색 용리액을 이 용리액이 무색이 될 때까지 수집하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 역상 칼럼 상의 정제용 크로마토그래피 상에서 추가로 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족) 기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한 포화 지방족 기를 포함한다. 용어 알킬은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6) 내에 6개 이하의 탄소 원자, 및 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조 내에 3-8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 고리 구조 내에 5 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C1-C6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 포함한다.
"치환된 알킬"은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 시클로알킬은, 예를 들어, 상기에서 기재된 치환기로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아릴알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (벤질))이다. 용어 "알킬"은 또한 천연 및 비천연 아미노산의 측쇄를 포함한다.
용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원의 단일-고리 방향족 기를 비롯한 기, 예를 들어 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 게다가, 용어 "아릴"은 멀티시클릭 아릴기, 예를 들어, 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들어, 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조 내에 헤테로원자를 갖는 그러한 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로서 언급될 수 있다. 방향족 고리는 상기 기재된 바와 같은 이러한 치환기, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교되어 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성할 수 있다.
용어 "알케닐"은 상기에 기재된 알킬에 대한 길이 및 가능한 치환에서 유사하지만 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에틸레닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족) 기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 알케닐은 또한 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 골격 내에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조 내에 3-8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 보다 바람직하게는 고리 구조 내에 5 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
"치환된 알케닐"은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미드, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.
용어 "알키닐"은 상기 기재된 알킬에 대한 길이 및 가능한 치환에서 유사하지만, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 알키닐은 또한 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 비롯한 알키닐기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 골격 내에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
"치환된 알키닐"은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같은 "저급 알킬"은 상기에 정의된 바와 같은, 그러나 그의 골격 구조 내에 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 예를 들어 2-5개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다.
용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유한 화합물 및 잔기를 포함한다. 그것은 치환된 아실 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 하나 이상의 수소 원자가 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 대체된 카르보닐기 (예를 들어, 포르밀 또는 아세틸)를 포함한다.
용어 "이민"은 -C=N- 기, 예를 들어, 옥심기 (-C=N-O-)를 갖는 화합물을 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도기를 포함한다.
용어 "아로일"은 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 잔기를 갖는 화합물 및 잔기를 포함한다. 아로일기의 예는 페닐카르복시, 나프틸 카르복시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소 또는 황 원자, 예를 들어, 산소, 질소 또는 황 원자를 추가로 포함하는, 상기한 바와 같은 알킬기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 연결된, 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함한다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 1개 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는 질소가 1개 이상의 추가 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함하는 "알킬 아미노"를 포함한다. 상기 용어는 또한 질소 원자가 2개 이상의 추가 알킬기에 결합된 "디알킬 아미노"를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 적어도 1 또는 2개의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1개 이상의 알킬기 및 1개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 질소 원자 (이것이 또한 알킬기에 결합됨)에 결합되어 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭한다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐기 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐기에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 알키닐기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 카르보닐은 본 발명의 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 잔기로 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아미노 등으로 치환될 수 있다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 또 다른 알킬기에 공유 결합되어 있는 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로 원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함한다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합되어 있는 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기가 알키닐기에 공유 결합되어 있는 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 잔기를 지칭한다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 지칭하고, 예를 들어, 상기 고리는 "융합된 고리"이다. 비-인접한 원자를 통해 함께 연결된 고리는 "가교된" 고리라고 불린다. 폴리사이클의 각각의 고리는 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬 카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미도, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
용어 "전구약물 잔기"는 히드록실기로 생체내 대사될 수 있는 잔기, 및 유리하게는 생체내 에스테르화된 채로 잔류할 수 있는 잔기를 포함한다. 바람직하게는, 전구약물 잔기는 에스테라제에 의해 또는 다른 메카니즘에 의해 히드록실기 또는 다른 유리한 기로 생체내 대사된다. 전구약물의 예 및 그의 용도는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조). 전구약물은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 개별적으로 그의 유리 산 형태의 정제된 화합물 또는 히드록실을 적합한 에스테르화제와 반응시킴으로써 계내 제조될 수 있다. 히드록실기는 카르복실산으로의 처리를 통해 에스테르로 전환시킬 수 있다. 전구약물 잔기의 예는 치환 및 비치환된, 분지형 또는 비분지형 저급 알킬 에스테르 잔기 (예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르), (예를 들어, 메틸, 할로 또는 메톡시 치환기로) 치환된 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급 알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드 및 히드록시 아미드를 포함한다. 바람직한 전구약물 잔기는 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다.
본 발명의 일부 테트라시클린 화합물의 구조가 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것이 주목될 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 비대칭으로부터 생성되는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명이 범주 내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 고전적 분리 기술에 의해, 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 게다가, 본원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 또한 잔기는 그의 모든 호변이성질체를 포함한다.
VI. 류마티스 관절염의 치료 방법
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II-A, II-B, III, IV-A, IV-B, V, VI 또는 표 2의 화합물)을 대상체에게 투여하여 류마티스 관절염을 치료함으로써, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II-A, II-B, III, IV-A, IV-B, V, VI 또는 표 2의 화합물)을 대상체에게 투여여 류마티스 관절염을 예방함으로써, 상기 대상체에서의 류마티스 관절염의 예방 방법에 관한 것이다.
용어 "치료하다"는 상태, 질환 또는 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염의 하나 이상의 증상을 치유하는 것 뿐만 아니라 완화시키는 것을 포함한다. 용어 "치료하다"는 상태, 질환 또는 장애의 예방 또는 방지를 포함하지 않다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 실질적으로 비-항박테리아성이다. 예를 들어, 본 발명의 비-항박테리아성 테트라시클린 화합물은 MIC 값이 약 4 ㎍/ml 초과 (당업계에 알려져 있는 검정 및/또는 실시예 3에서 주어진 검정에 의해 측정된 바와 같음)일 수 있다.
이론에 제한되지는 않지만, 류마티스 관절염에서의 미노시클린의 효능은 메탈로프로테이나제의 억제, 및 대식세포 및 T 세포 활성화의 저해를 통해 그의 면역조절 특성에 관련되는 것으로 가정된다.
본 발명은 염증 과정 관련 상태 (IPAS)에 관한 것이다. 용어 "염증 과정 관련 상태"는, 염증 또는 염증성 인자 (예를 들어, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), 산화질소 (NO), TNF, 인터류킨, 혈장 단백질, 세포 방어 시스템, 시토카인, 지질 대사물, 프로테아제, 독성 라디칼, 부착 분자 등)가 비정상적인 양으로, 예를 들어, 변경하는 것이 유리할 수 있는 양으로, 예를 들어 대상체를 이롭게 하도록 변경하는 것이 유리할 수 있는 양으로 한 영역에 포함되거나 존재하는 그러한 상태를 포함한다. 염증 과정은 살아있는 조직의 손상에 대한 반응이다. 염증의 원인은 물리적 손상, 화학 물질, 미생물, 조직 괴사, 암 또는 기타 작용제로 인한 것일 수 있다. 급성 염증은 단기 지속성이고, 단지 몇일만 지속된다. 그러나, 이것이 더 장기간 지속되는 경우, 이는 만성 염증으로 지칭될 수 있다.
IPAS는 염증성 장애를 포함한다. 염증성 장애는 일반적으로 열, 발적, 종창, 통증 및 기능 손실을 특징으로 한다. 염증성 장애의 원인의 예는 미생물 감염 (예를 들어, 박테리아 및 진균 감염), 물리적 인자 (예를 들어, 화상, 방사선 및 외상), 화학 작용제 (예를 들어, 독소 및 부식성 물질), 조직 괴사 및 여러가지 유형의 면역 반응을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
염증성 장애의 예는 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 및 만성 감염 (디프테리아 및 페르투시스를 비롯한 박테리아 및 진균 감염); 감기를 비롯한 급성 및 만성 기관지염, 부비동염 및 상부 호흡기 감염; 급성 및 만성 위장염 및 결장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심막염, 복막염, 활막염, 흉막염 및 건염); 요독 심막염; 급성 및 만성 담낭염; 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 반응; 곤충 교상; 화상 (열, 화학 및 전기 화상); 및 일광화상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 NO 관련 상태와 관련된다. 용어 "NO 관련 상태"는 산화질소 (NO) 또는 유도가능한 산화질소 신타제 (iNOS)를 포함하거나 또는 이와 관련된 상태를 포함한다. NO 관련 상태는 NO 및/또는 iNOS의 비정상적인 양을 특징으로 하는 상태를 포함한다. 바람직하게는, NO 관련 상태는 본 발명의 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II-A, II-B, III, IV-A, IV-B, V, VI 또는 표 2의 화합물)을 투여함으로써 치료될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 7-치환된, 9-치환된, 7,9-이치환된 또는 10-치환된 테트라시클린을 포함한다. 미국 특허 6,231,894; 6,015,804; 5,919,774; 및 5,789,395에 기재된 장애, 질환 및 상태는 또한 NO 관련 상태로서 포함된다. 이들 각 특허의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
NO 관련 상태의 다른 예는 말라리아, 노쇠, 당뇨병, 혈관 졸중, 신경변성 장애 (알츠하이머병 & 헌팅턴병), 심장 질환 (경색 후 재관류-관련 손상), 소아 당뇨병, 염증성 장애, 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 및 만성 감염 (디프테리아 및 페르투시스를 비롯한 박테리아 및 진균 감염); 감기를 비롯한 급성 및 만성 기관지염, 부비동염 및 상부 호흡기 감염; 급성 및 만성 위장염 및 결장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심막염, 복막염, 활막염, 흉막염 및 건염); 요독 심막염; 급성 및 만성 담낭염; 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 반응; 곤충 교상; 화상 (열, 화학 및 전기 화상); 및 일광화상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "염증 과정 관련 상태"는 또한, 한 실시양태에서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 관련 상태 (MMPAS)를 포함한다. MMPAS는 비정상적 양의 MMP 또는 MMP 활성을 특징으로 하는 상태를 포함한다. 이러한 염증 과정 관련 상태는 본 발명의 화합물, 예를 들어, 치환된 테트라시클린 화합물, 예컨대 본원에 기재된 것들 (예를 들어, 화학식 I, II-A, II-B, III, IV-A, IV-B, V, VI 또는 표 2의 화합물)을 사용하여 치료될 수 있다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 관련 상태 ("MMPAS")의 예는 동맥경화증, 각막 궤양, 기종, 골관절염, 다발성 경화증 (문헌 [Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44:35-46]; [Chandler et al., J. Neuroimmunol.1997, 72:155-71]), 골육종, 골수염, 기관지확장증, 만성 폐 폐쇄성 질환, 피부 및 안질환, 치주염, 골다공증, 류마티스 관절염, 궤양성 결장염, 염증성 장애, 종양 성장 및 침윤 (문헌 [Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9:541-73]; [Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907:191-217]; [Li et al., Mol. Carcinog. 1998, 22:84-89]), 전이, 급성 폐 손상, 졸중, 허혈, 당뇨병, 대동맥 또는 혈관 동맥류, 피부 조직 상처, 건성안, 골 및 연골 퇴화 (문헌 [Greenwald et al., Bone 1998, 22:33-38]; [Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8;238-247])를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 MMPAS는 미국 특허 5,459,135; 5,321,017; 5,308,839; 5,258,371; 4,935,412; 4,704,383, 4,666,897, 및 RE 34,656에서 기재된 것들을 포함하고, 이들의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
또 다른 치료제 또는 치료 "와 조합으로"라는 언어는 다른 치료제 또는 치료와 함께 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 억제제)의 공동-투여를 포함한다. 테트라시클린 화합물의 투여가 먼저 제공되고, 이어서 다른 치료제 또는 치료가 제공될 수 있다. 별법으로, 다른 치료제의 투여 또는 치료가 먼저 제공되고, 이어서 테트라시클린 화합물이 제공될 수 있다. 테트라시클린 화합물 및 다른 치료제 또는 치료의 동시 전달이 또한 제공된다. 다른 치료제는 IPAS의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키기 위해 당업계에 공지된 임의의 작용제일 수 있다. 게다가, 다른 치료제는 테트라시클린 화합물의 투여와 조합으로 투여되는 경우 환자에게 유익한 임의의 작용제일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 메토트렉세이트, 덱사메타손, 스테로이드 또는 주사 가능한 생물제와 조합으로 투여될 수 있다.
화합물의 "유효량"이라는 언어는 염증성 상태, 예컨대 류마티스 관절염의 치료 또는 예방에 필요하거나 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형 또는 특정 테트라시클린 화합물과 같은 인자에 따라 변경할 수 있다. 예를 들어, 테트라시클린 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 당업자라면 상술한 인자들을 검토하여 과도한 실험없이 테트라시클린 화합물의 유효량에 관한 결정을 할 수 있을 것이다.
본 발명의 치료 방법에서, 본 발명의 1종 이상의 테트라시클린 화합물은 단독으로 대상체에게 투여될 수 있거나, 또는 더 전형적으로, 본 발명의 화합물은 통상의 부형제, 즉 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않고 그의 수용자에게 유해하지 않은 비경구, 경구 또는 다른 목적하는 투여에 적합한 제약상 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합하여 제약 조성물의 일부로서 투여될 것이다.
VII. 제약 조성물
본 발명은 또한 치료 유효량의 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II-A, II-B, III, IV-A, IV-B, V, VI 또는 표 2의 화합물) 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
언어 "제약상 허용되는 담체"는 테트라시클린 화합물(들)과 함께 공동 투여될 수 있고, 그의 의도된 기능을 수행하도록, 예를 들어, 류마티스 관절염을 치료하거나 또는 예방하도록 둘 다 허용하는 물질을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 향료 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에트랄 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 제약 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우 본 발명의 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
성질상 염기성인 본 발명의 테트라시클린 화합물은 각종 무기산 및 유기산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 성질상 염기성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉, 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 팔모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것들이다. 이러한 염들은 대상체, 예를 들어, 포유동물로의 투여를 위해 제약상 허용되어야 하지만, 실제로 처음에는 본 발명의 테트라시클린 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용될 수 없는 염으로서 단리하고, 그 다음 알칼리성 시약으로의 처리하여 이를 다시 유리 염기로 간단히 전환시키고, 후속적으로 이 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중의 선택된 무기산 또는 유기산의 실질적으로 동량으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 바람직한 고체 염을 용이하게 수득하였다. 특히 상기 실험 섹션에서 기재되지 않은 본 발명의 다른 테트라시클린 화합물의 제조는 당업자에게 명백할 상기 기재된 반응의 조합을 이용하여 달성될 수 있다.
특히 상기 실험 섹션에서 구체적으로 기재되지 않은 본 발명의 다른 테트라시클린 화합물의 제조는 당업자에게 명백할 상기 기재된 반응의 조합을 이용하여 달성될 수 있다.
성질상 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물은 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 성질상 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비-독성 염기 염은 이러한 제약상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염으로부터 유래된 것들을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 성질상 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 양이온과 함께 형성될 수 있다. 따라서, 이러한 염은 본 발명의 테트라시클린 화합물을 바람직한 제약상 허용되는 양이온의 수용액으로 처리하고, 생성된 용액을 바람직하게는 감압 하에 건고상태로 증발시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 테트라시클린 화합물의 저급 알킬 알콜 용액은 바람직한 금속의 알콕시드와 혼합할 수 있고, 상기 용액을 후속적으로 건고상태로 증발시켰다.
상기 실험 섹션에서 구체적으로 기재되지 않은 다른 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제조는 당업자에게 명백할 상기 기재된 반응의 조합을 이용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 가장 바람직하게는 치료되는 대상체의 체중 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 유효 투여량으로 투여된다. 치료되는 대상체의 종 및 상기 의약에 대한 이들의 개체의 반응뿐 아니라 선택된 제약 제제의 유형 및 이러한 투여가 수행되는 시간 기간 및 간격에 따라 변형이 이루어질 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 단독으로 또는 대상체, 예를 들어, 포유동물에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 다른 공지된 조성물과 조합으로 투여될 수 있다. 바람직한 포유동물은 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 페릿 등), 가축 (소, 양, 돼지, 말, 염소 등), 실험 동물 (래트, 마우스, 원숭이 등) 및 영장류 (침팬지, 인간, 고릴라)를 포함한다.
본 발명의 테트라시클린 화합물은 앞서 언급된 임의의 경로에 의해 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합으로 투여될 수 있고, 투여는 단일 또는 다중 용량으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 신규 치료제는 유리하게는 매우 다양한 상이한 투여 형태로 투여될 수 있고, 즉, 이들은 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 하드 캔디, 분말제, 스프레이제, 크림제, 살브제, 좌제, 젤리, 겔제, 페이스트제, 로션제, 연고제, 수성 현탁액제, 주사가능한 용액제, 엘릭시르제, 시럽제 등의 형태로 각종 제약상 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 각종 비-독성 유기 용매 등을 포함한다. 더욱이, 경구 제약 조성물은 적합하게 감미되고/되거나 향미될 수 있다. 일반적으로 치료상 유효한 본 발명의 화합물은 약 5.0 중량％ 내지 약 70 중량％ 범위의 농도 수준으로 이러한 투여 형태 내에 존재한다.
경구 투여를 위해, 각종 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신을 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께, 각종 붕해제, 예컨대 전분 (및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산, 및 특정 착물 실리케이트와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적을 위해 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캡슐제에 충전제로 사용될 수 있고, 이와 관련한 바람직한 물질은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액제 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여를 위해 바람직한 경우, 활성 성분은 각종 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요하다면 유화제 및/또는 현탁화제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 각종 유사 조합물과 같은 그러한 희석제와 함게 합쳐질 수 있다.
비경구 투여 (복강내, 피하, 정맥내, 피내 또는 근육내 주사 포함)를 위해, 참깨유 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 치료 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요한 경우 적합하게 완충되어야 하고 (바람직하게는 pH 8 초과), 액체 희석제는 먼저 등장성을 제공해야 한다. 이러한 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건 하에서의 이러한 모든 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다. 비경구 적용을 위해, 적합한 제제의 예는 용액제, 바람직하게 유성 용액제 또는 수용액제, 및 현탁액제, 에멀젼제, 또는 좌제를 비롯한 임플란트를 포함한다. 치료 화합물은 주사제와 함께 통상적으로 사용되는 멸균 생리 염수 또는 5％ 염수 덱스트로스 용액과 같은 유체 담체 중에 분산된 것과 같은 다중 또는 단일 용량 포맷의 멸균 형태로 제제화될 수 있다.
추가로, 피부의 염증성 상태를 치료하는 경우 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여하는 것이 또한 가능하다. 국소 투여 방법의 예는 경피, 협측 또는 설하 적용을 포함한다. 국소 적용의 경우, 치료 화합물은 적합하게는 약리적 불활성 국소 담체 중에, 예컨대 겔, 연고, 로션 또는 크림으로 혼합될 수 있다. 이러한 국소 담체는 물, 글리세롤, 알콜, 프로필렌 글리콜, 지방 알콜, 트리글리세리드, 지방산 에스테르 또는 광유를 포함한다. 다른 가능한 국소 담체는 액체 페트롤라툼, 이소프로필팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 95％ 에탄올, 물 중 5％ 폴리옥시에틸렌 모노라우리에이트, 물 중 5％ 나트륨 라우릴 술페이트 등이다. 게다가, 바람직한 경우 항산화제, 습윤제, 점도 안정화제 등의 물질이 또한 추가될 수 있다.
경장 적용을 위해, 활석 및/또는 탄수화물 담체 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐제가 특히 적합하며, 담체는 바람직하게는 락토스 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이다. 감미된 비히클이 사용되는 시럽제, 엘릭시르제 등이 사용될 수 있다. 활성 성분이, 예를 들어 미세캡슐화, 다중 코딩 등으로 차동적으로 분해가능한 코팅으로 보호된 것들을 포함하는 지속 방출 조성물이 제제화될 수 있다.
인간 대상체의 치료 이외에도, 본 발명의 치료 방법은 또한 예를 들어, 가축, 예컨대 소, 양, 염소, 젖소, 돼지 등; 가금류, 예컨대 닭, 오리, 거위, 칠면조 등; 말; 및 애완동물, 예컨대 개 및 고양이의 치료를 위한 중요한 수의학적 적용을 가질 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 비-동물 대상체, 예를 들어 식물을 치료하는데 사용될 수 있다.
해당 요법에서 사용된 활성 화합물의 실제 바람직한 양이, 사용되는 특정 화합물, 제제화된 특정 조성물, 적용 방식, 특정 투여 부위 등에 따라 다양할 것임을 인지할 것이다. 해당 투여 프로토콜에 대한 최적의 투여 비율은 상기 지침과 관련하여 수행된 종래 투여량 결정 시험을 이용하여 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 치료용 화합물은 테트라시클린 요법 이전에, 사용되는 투여량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference]를 참고한다. 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 적합한 유효 용량은 0.01 내지 100 밀리그램/수용자 체중 1 킬로그램/1 일, 바람직하게는 0.1 내지 50 밀리그램/수용자 체중 1 킬로그램/1 일, 보다 바람직하게는 1 내지 20 밀리그램/수용자 체중 1 킬로그램/1 일의 범위일 것이다. 바람직한 용량은 적합하게는 매일 1회 또는 여러 하위-용량으로 투여되고, 예를 들어 2 내지 5회의 하위-용량은 해당일 동안 적절한 간격으로 또는 다른 적절한 스케줄로 투여된다.
보통의 통상적으로 공지된 예방조치가 통상의 사용 환경 하에 그의 효능을 확실하게 하기 위해 일반적으로 테트라시클린의 투여와 관련하여 취해짐을 또한 이해할 것이다. 특히 생체내에서 인간 및 동물의 치유적 치료에 사용되는 경우, 진료의는 모든 분별있는 예방조치를 행하여 통상적으로 공지된 모순 및 독성 효과를 피해야 한다. 따라서, 위장 장애 및 염증, 신장 독성, 과민 반응, 혈중 변화, 및 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 이온을 통한 흡수 손상의 통상적으로 인지된 유해 반응은 종래 방식에서 충분히 고려되어야 한다.
게다가, 본 발명은 또한 의약 제조를 위한 화학식 I, II-A, II-B, III, IV-A, IV-B, V, VI 또는 표 2의 테트라시클린 화합물의 용도에 관한 것이다. 의약은 제약상 허용되는 담체 및 테트라시클린 화합물을 유효량으로, 예를 들어, 염증성 상태, 예컨대 류마티스 관절염을 치료하기 위한 유효량으로 포함할 수 있다.
본 발명의 예시
본 발명의 화합물은 당업자의 기술내에 기재된 절차를 변형하여 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기의 반응식 1-16 및 실시예 4의 특성화 데이터를 참조한다.
실시예 1: 미노시클린의 비-항박테리아성 유도체
미노시클린 유도체 (J, W, AF 및 AT)는 미노시클린과 비교하여 어떠한 항박테리아 활성을 가지고 있지 않은 것으로 시험되고 밝혀졌으며, 래트에서 경구 투약 후에 생체-이용가능하다.
약동학 데이터는 하기 방법에 따라 획득하였다: 사전-캐뉼레이트화된 (i.v. 군의 경우 경정맥 및 경동맥, 및 경구 군의 경우 경동맥) 수컷 CD/IGS 래트 (대략 250 g)를 이용하였다. 래트를 투약 이전에 밤새 단식시키고, 투약 2시간 후에 식품으로의 접근을 복원시켰다. i.v. 경로의 경우 화합물 대략 0.25 mL (1 mg/kg 용량) (20 초에 걸쳐 경정맥을 통해) 또는 경구로는 용액 0.5 mL (5 mg/kg 용량)를 래트에게 투여하였다. 혈액 (300 μL)을 다양한 시점에서 EDTA 항응고제가 있는 튜브에 수집하고, 원심분리하고, 혈장을 수집하고, -20℃에서 저장하였다. 마지막 혈액 수집 후에 동물을 CO2에 의해 안락사시켰다. 혈장을 추출하고 (67％ 아세토니트릴/33％ 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산), 화합물 수준을 표준 곡선에 대하여 HPLC/MS에 의해 정량화하였다.
결과는 아래 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00046
a이. 콜라이-MIC (최소 억제 농도)는 임상 및 실험실 표준국 (CLSI) 지침에 따라 수행된 브로쓰 마이크로-희석 방법에 의해 측정하였다. 이. 콜라이 ATCC25922 (테트라시클린 민감성)는 0.5 맥파랜드(McFarland) 표준에 양이온-조정된 뮐러 힌톤(Mueller Hinton) 브로쓰에서 성장시켰다. 탁도는 마이크로스캔 탁도계를 이용하여 측정하였다.
b단백질 합성 억제는 제조자 지침 (기술 고시 # TB092)에 따라, 프로메가 코포레이션 (매디슨, 위스콘신)으로부터의 시험관내 전사/번역 검정 시스템 (고리형 DNA에 대한 이. 콜라이 S30 추출 시스템, cat # L 1020)을 사용하여 측정하였다.
cPK, 약동학; 모든 샘플을 LC-MS/MS로 분석하였고, 파라미터는 윈논린(WinNonLin) 프로그램을 이용하여 계산하였다.
d％ F, 화합물 5 mg/kg의 경구 투약 후의 흡수 분율.
실시예 2: 생체내 류마티스 관절염 마우스 모델
임상 연구는 미노시클린이 류마티스 관절염 (RA) 환자에서 질환 증상을 개선시킬 수 있음을 증명하였다. 4종의 비-항박테리아성 미노시클린 유사체 (J, W, AF 및 AT)를 합성하였고, 질환, 콜라겐-유도성 관절염 (CIA)의 뮤린 모델에서 실험하였다 (상기 문헌 참조). 수컷 DBA/1 마우스를 소 제II형 콜라겐 200 μg으로 진피내로 면역화시키고, 3 주 후에 콜라겐을 부스팅하였다. 미노시클린 및 4종의 비-항박테리아성 미노시클린 유도체를 질환 개시 후에 시작하여 i.p. 투여하였다. 발 두께를 측정하였고, 동물을 매일 기록하였다. 덱사메타손 및 메토트렉세이트를 사용한 CIA의 치료는 각각 4 mg/kg 및 12 mg/kg의 용량으로 발 염증을 82％ 및 45％ 억제하였다. 미노시클린은 25 mg/kg/일에서 22％ 및 50 mg/kg/일에서 질환을 45％ 억제하였다. 각각의 미노시클린 유도체는 25 mg/kg/일에서 발 종창을 60 내지 81％의 범위로, 미노시클린보다 더 강력하게 CIA를 억제하였다. 미노시클린 유도체에 대한 CIA 억제의 EC50 값은 미노시클린 및 메토트렉세이트의 값들보다 더 낮았다. 시토카인 (IL-1, IL-6, RANKL 및 MCP-1) 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP-9)의 발바닥 조직 수준은 덱사메타손 및 메토트렉세이트를 사용한 마우스의 치유적 치료 후에는 감소하지만, 미노시클린을 사용하였을 때는 그렇지 않았다. 그러나, 본 발명의 2종의 미노시클린 유도체는 발바닥 조직에서 이러한 바이오마커의 수준을 억제하였다. 이들 화합물은 항박테리아성 약물의 장기간 투여와 관련된 역효과 없이, 일반적으로 사용된 세포독성 약물에 대한 대안으로서 RA의 경구 치료에 효과적일 수 있다.
뮤린 콜라겐-유도성 관절염 (CIA) 모델 및 화합물 투약 프로토콜
1. 수컷 DBA/1 마우스는 완전 프로인트 아주반트 중 소 제II형 콜라겐 200 μg의 에멀젼으로 i.d. 면역화시켰다.
2. 제21일에, 마우스에게 불완전 프로인트 아주반트 중 콜라겐 100 μg 을 i.d. 부스팅하였다.
3. 화합물을 질환 개시 (부스팅 후 제3-4일)로부터 시작하여 7일 동안 매일 i.p. 투여하였다.
4. 발 종창은 공학 마이크로미터로 측정하였고, 이에 따라 질환 중증도를 기록하였다 (1, 족근골 또는 발목 관절에 한정된 홍반 및 경증 종창; 2, 발목부터 중족부까지 연장된 홍반 및 경증 종창; 3, 발목부터 중족근골 관절까지 연장된 홍반 및 중등증 종창; 4, 발목, 발 및 발가락을 포함하는 홍반 및 중증 종창).
5. 발 두께의 변화 (Δ) = 마우스 (실험)의 4개 발로부터의 발 두께의 합계 - 동일한 마우스의 4개 발로부터의 기준 발 두께의 합계.
6. ％ 억제율 = 누적된 Δ 발 두께 (질환군 - 화합물 처리군)/ 누적된 Δ 발 두께 (질환군)
발 추출물 제조 및 바이오마커 ELISA 검정
1. 투약 5-7일 후에 마우스로부터 발을 수집하고, 피부가 없도록 절개하였다.
2. 발을 폴리트론 균질화기를 이용하여 1× 프로테아제 억제제를 함유한 빙냉 PBS (2 ml/4개의 발/마우스) 중에서 균질화시켰다.
3. 잔해 및 입자를 원심분리에 의해 균질화된 샘플로부터 제거하였다.
4. 액체 층을 R & D 시스템으로부터의 ELISA 키트를 이용하여 MMP-9, IL-1, IL-6, RANKL, MCP-1 및 TNFα 분석을 위해 수집하였다.
결과
미노시클린 유도체 J, W, AF 및 AT는 뮤린 콜라겐 유도성 관절염 (CIA) 모델에서 질환 개시 후에 투여되는 경우 관절 염증을 억제하였다. 미노시클린 또는 메토트렉세이트와 비교 시, 발 종창 및 임상 스코어의 감소에 대한 효과가 더 컸다. 표 4A-4G는 CIA 모델에서 질환 중증도을 감소시킴에 있어서 덱사메타손, 메토트렉세이트, 미노시클린 및 미노시클린 유도체 J, W, AF 및 AT의 생체내 효능을 보여준다. 특히, 표 4A는 4 mg/kg/일 i.p로 투약된 덱사메타손 및 비히클 (i.p.)에 대한 데이터를 보여준다. 표 4B는 12 mg/kg/일 i.p로 투약된 메토트렉세이트 및 비히클 (i.p.)에 대한 데이터를 보여준다. 표 4C는 25 mg/kg/일 i.p로 투약된 미노시클린 및 비히클 (i.p.)에 대한 데이터를 보여준다. 표 4D는 25 mg/kg/일 i.p로 투약된 화합물 W 및 비히클 (i.p.)에 대한 데이터를 보여준다. 표 4E는 25 mg/kg/일 i.p로 투약된 화합물 J 및 비히클 (i.p.)에 대한 데이터를 보여준다. 표 4F는 25 mg/kg/일 i.p로 투약된 화합물 AF 및 비히클 (i.p.)에 대한 데이터를 보여준다. 표 4G는 25 mg/kg/일 i.p로 투약된 화합물 AT 및 비히클 (i.p.)에 대한 데이터를 보여준다.
[표 4A]
Figure pct00047
[표 4B]
Figure pct00048
[표 4C]
Figure pct00049
[표 4D]
Figure pct00050
[표 4E]
Figure pct00051
[표 4F]
Figure pct00052
[표 4G]
Figure pct00053
표 5는 미노시클린 대 미노시클린 유도체로 처리된 CIA 마우스에서 질환 중증도 (발 종창 및 임상 스코어)의 비교를 보여준다. 하기 표 6은 CIA 마우스에서의 염증 억제에서 미노시클린 및 여러 미노시클린 유도체의 EC50 값의 비교를 보여준다.
[표 5]
Figure pct00054
[표 6]
Figure pct00055
미노시클린 유도체 J, W, AF 및 AT는 생체내에서 미노시클린보다 더 양호하게 염증성/골파괴성 시토카인 (MMP-9, IL-1, IL-6, MCP-1, RANKL)을 억제하였다. 하기 표 7은 CIA 마우스로부터의 발 추출물을 사용하는 염증성 바이오마커의 효소-연결된 면역 흡착 검정 (ELISA) 분석을 나타낸다. 하기 표 8은 여러 화합물로 처리된 CIA 마우스의 발에서 염증성 바이오마커 발현의 비교를 나타낸다.
[표 7]
Figure pct00056
[표 8]
Figure pct00057
실시예 3: 콜라겐-유도성 관절염의 억제 및 다양한 테트라시클린 화합물의 항박테리아 활성의 연구
여러 치환된 테트라시클린 화합물을 CIA 모델의 항박테리아 활성 및 억제에 대하여 시험하였다. 그 결과는 표 9에 나타낸다.
항박테리아 활성은 하기 방법에 따라 획득하였다: 각각의 화합물 2 mg을 DMSO 100 μl 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 양이온-조정된 뮐러 힌톤 브로쓰 (CAMHB)에 첨가하고, 최종 화합물 농도는 200 μg/ml가 되게 하였다. 테트라시클린 화합물 용액을 시험 화합물 농도 .098 μg/ml로, 50 μL 부피까지 희석하였다. 광학 밀도 (OD) 측정은 시험 균주의 새로운 로그-상 브로쓰 배양물로부터 이루어졌다. 희석은 최종 세포 밀도 1×106 CFU/ml를 달성하도록 하였다. OD=1에서, 상이한 속에 대한 세포 밀도는 대략 하기와 같아야 한다:
이. 콜라이 1×109 CFU/ml
에스. 아우레우스(S. aureus) 5×108 CFU/ml
엔테로코쿠스 종(Enterococcus sp .) 2.5×109 CFU/ml
세포 현탁액 50 μl를 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 최종 세포 밀도는 대략 5×105 CFU/ml이어야 한다. 이 플레이트를 대략 18 시간 동안 주변 공기 인큐베이터 내 35℃에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 마이크로플레이트 리더로 판독하고, 필요한 경우 시각적으로 검사하였다. MIC는 성장을 억제하는 테트라시클린 화합물의 최저 농도로 규정된다.
CIA 모델 데이터는 하기 프로토콜에 따라 획득하였다:
1. 수컷 DBA/1 마우스를 케타민/크실라진 (1.25 mg/ml:0.25 mg/ml, 100 μl/마우스)의 i.p. 주사에 의해 마취시켰다.
2. 마취된 마우스를 완전 프로인트 아주반트 중 소 제II형 콜라겐 100 또는 200 μg 으로 구성된 에멀젼 0.1 또는 0.2 ml (50 μl/지점×2 또는 4개 지점)를 사용하여 꼬리 근저에서 진피내로 면역화시켰다.
3. 면역화 후 제21일에, 마우스에게 불완전 프로인트 아주반트 중 소 제II형 콜라겐 100 μg 으로 구성된 에멀젼 100 μl (50 μl/지점×2 지점)를 피내 부스팅하였다.
4. 질환 증상의 개시 (통상적으로 부스팅 후 3-4일) 후에, 테트라시클린 유도체를 8 내지 15일 동안 복강내 경로를 통해 또는 경구 경로를 통해 매일 마우스에게 투여하였다. 메토트렉세이트 (12 mg/kg/일) 또는 덱사메타손 (4 mg/kg/일)을 염증 억제를 위한 대조군으로서 사용하였다.
5. 질환 중증도는 증상의 출현 후 8-15일 동안 매일 기록하엿다.
질환 중증도는 하기와 같이 등급화하였다:
a. 앞발 및 뒷발의 손가락/발가락에 있는 염증 존재에 대한 시각적 임상 스코어:
1. 중족부 (족근골) 또는 발목 관절에 한정된 홍반 및 경증 종창
2. 발목부터 중족부까지 연장된 홍반 및 경증 종창
3. 발목부터 중족근골 관절까지 연장된 홍반 및 중등증 종창
4. 발목, 발 및 발가락을 포함하는 홍반 및 중증 종창.
b. 앞발 및 뒷발에서의 발 부종의 존재에 대한 임상 종창 스코어:
발 두께는 이소플루오란 흡입 또는 케타민/크실라진 (1.25 mg/ml:0.25 mg/ml, 100 μl/마우스) i.p. 주사 후에 공학 마이크로미터로 매일 측정하였다.
마우스의 각 처리군에 대한 일일 스코어 및 발 종창 측정치를 전체 관찰 기간에 걸쳐 추가하여 누적 스코어를 수득하였다. 테트라시클린-유도성 억제를 측정하기 위해 미처리 대조군 및 처리군 사이의 누적 스코어를 비교하였다.
[표 9]
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
실시예 4: 여러 치환된 테트라시클린 화합물에 대한 물리화학적 데이터
하기의 표 10은 본 발명의 여러 화합물에 대한 LCMS 및 1H NMR 데이터를 보여준다.
[표 10]
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
등가물:
당업자는 일상적인 실험만으로도 본원에 기재된 특정 절차에 대한 수많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여겨지고, 하기 청구범위에 의해 포괄된다. 본원 전체에 언급된 모든 참고자료, 특허 및 특허출원의 내용은 참고로서 본 명세서에 포함된다. 상기 특허, 출원 및 기타 문헌의 적절한 구성성분, 공정 및 방법은 본 발명 및 그의 실시양태를 위해 선택할 수 있다.

Claims (20)

  1. 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 하기 화학식 I의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도:
    <화학식 I>
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    R4는 아미노 또는 수소이고;
    R7은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아실이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 디메틸아미노인 용도.
  3. 제1항에 있어서, R4가 수소인 용도.
  4. 제1항에 있어서, R7이 치환 또는 비치환된 아실인 용도.
  5. 제1항에 있어서, R7이 치환 또는 비치환된 페닐인 용도.
  6. 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 하기 화학식 III의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도:
    <화학식 III>
    Figure pct00066

    상기 식에서,
    R4는 아미노 또는 수소이고;
    R7은 아미노 또는 수소이고;
    R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
  7. 제6항에 있어서, R4가 디메틸아미노이고, R7이 디메틸아미노인 용도.
  8. 제6항에 있어서, R4가 수소이고, R7이 디메틸아미노인 용도.
  9. 제6항에 있어서, R9가 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬인 용도.
  10. 제9항에 있어서, R9가 비치환된 C2-C4 알킬인 용도.
  11. 제6항에 있어서, R9가 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 용도.
  12. 제11항에 있어서, R9가 치환된 피롤릴인 용도.
  13. 제6항에 있어서, R9가 치환 또는 비치환된 아실인 용도.
  14. 제13항에 있어서, R9가 알콕시 치환된 아실인 용도.
  15. 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 하기 화학식 V의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도:
    <화학식 V>
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    R4는 아미노 또는 수소이고;
    R7은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실이고;
    R9는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
  16. 제15항에 있어서, R4가 수소인 용도.
  17. 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 하기 화학식 VI의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도:
    <화학식 VI>
    Figure pct00068

    상기 식에서,
    R4는 아미노 또는 수소이고;
    R7은 아미노 또는 수소이고;
    R10은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아실, 또는 치환 또는 비치환된 이민이다.
  18. 제17항에 있어서, R4가 수소이고, R7이 디메틸아미노인 용도.
  19. 제17항에 있어서, R4가 디메틸아미노이고, R7이 수소인 용도.
  20. 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물의 용도.
    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072
KR1020117008759A 2008-09-19 2009-09-21 류마티스 관절염의 치료를 위한 테트라시클린 화합물 및 관련된 치료 방법 Ceased KR20110081197A (ko)

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