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KR20110028050A - 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR20110028050A
KR20110028050A KR1020090085954A KR20090085954A KR20110028050A KR 20110028050 A KR20110028050 A KR 20110028050A KR 1020090085954 A KR1020090085954 A KR 1020090085954A KR 20090085954 A KR20090085954 A KR 20090085954A KR 20110028050 A KR20110028050 A KR 20110028050A
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phenyl
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pyridin
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장성연
강남숙
유성은
황은숙
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한국화학연구원
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Abstract

본 발명은 인덴온 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 조성물은 조골세포의 활성을 증진시키는 동시에 파골세포의 골 흡수를 억제하는 효과가 우수하여 골다공증을 포함하는 골 질환의 치료에 유용하다.
인덴온 유도체, 골 질환, 약학 조성물

Description

인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물{INDENONE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 골다공증을 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있는 인덴온 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
골다공증은 뼈의 질량 및 세기의 감소로 인하여 뼈 골절이 일어날 위험을 증가시키는 질환이다. 사람의 몸에서 뼈의 질량은 끊임없는 뼈의 재흡수와 형성의 균형을 통하여 유지되거나 증가한다. 건강한 사람의 경우 25세 정도에 뼈의 질량이 최대에 이르고, 그 후 나이가 들면서 점차 느린 속도로 감소하기 시작한다. 여성의 경우 일반적으로 남성에 비하여 낮은 뼈 질량을 갖고 있는데, 특히 폐경 후에 보다 빠른 속도로 뼈의 손실을 경험하게 된다. 이러한 뼈 구성물의 급격한 손실은 점진적으로 뼈 골절의 위험을 증가시키는데, 미국에서는 천만명 정도의 사람들이 골다 공증을 갖고 있는 것으로 추정되고, 전체적으로 3천 4백만 정도의 사람들이 낮은 뼈 질량을 가져 골다공증의 위험에 노출된 것으로 알려져 있다. 또 임상 결과로부터 골다공증의 증상이 보인 후 첫 2년 내 사망률이 12% 정도 증가하게 되고, 전체 골다공증 환자의 약 30%는 골절로 인하여 집에서 머물러야 하는 것으로 나타났다. 전 세계적으로 노령화 사회에 접어들면서 삶의 질 향상이 요구되고, 골다공증 환자가 기하급수적으로 늘어나는 추세이므로 이의 예방 및 치료 방법의 개발이 절실히 요구되고 있다.
뼈는 여러 가지 다른 형태의 세포로 구성되는 살아있는 조직이다. 건강한 개체에 있어 뼈 형성세포, 즉 조골세포(osteoblastic cell)에 의해 만들어지는 뼈의 양은 파골세포(osteoclastic cell)에 의해 제거되거나 재흡수되는 뼈의 양과 균형 있게 유지된다. 뼈의 생성 및 재흡수는 매년 평균적으로 14% 정도의 뼈에서 일어나게 되는데 뼈에 관련된 대부분의 질환은 이러한 두 형태의 세포 기능에서 불균형이 일어날 경우 발생하는 것으로 알려져 있다. 대표적인 예로 여성은 폐경 후 즉시 척추에서 매년 약 5%의 뼈 손실이 나타나고 이 증상은 골절로 쉽게 연결된다. 이러한 증상은 폐경과 관련된 에스트로겐 결핍에 기인하는 것으로 알려져 있으나 에스트로겐 손실이 어떠한 방식으로 뼈의 재흡수를 증가시키는지에 관한 메커니즘은 아직까지도 완전히 밝혀지지 않았다.
골다공증 치료법으로는 뼈골절의 위험을 감소시키기 위하여 뼈 질량을 유지시키거나 증가시키는 방법을 사용한다. 이는 뼈 재흡수 속도를 감소시키거나 뼈 형성의 속도를 증가시키는 방법을 사용하거나 혹은 이 두 방법을 함께 사용하는데, 뼈 재흡수를 막기 위한 몇 가지 새로운 접근법으로는 인터그린 αvβ3 대항제(antagonist), 카텝신(cathepsin) K 억제제, 그리고 OPG/RANKL/RANK 시스템의 억제제가 연구되고 있다. 뼈 형성을 증가시키는 메커니즘을 통하여 작용하는 골다공증의 치료제로는 부갑상선(parathyroid) 호르몬 자체 및 분할구조가 유일하게 입증되었을 뿐이므로, 이 치료법에 관한 활발한 연구와 개발도 진행 중에 있다. 이들 연구에는 새로운 부갑상선 호르몬 생성물, 부갑상선 호르몬의 분비를 조절하는 칼슘센싱 리셉터(calcium sensing receptor) 길항제, 선택적인 남성호르몬 리셉터 조절제(selective androgen receptor modulators, SARMs), 성장 호르몬 분비촉진제 (secretagogues), 인슐린 유사(insulin-like) 성장 요소, 프로티오좀(proteosome) 억제제, 그리고 스타틴(statins) 등이 있다.
뼈 손실을 늦추는 기존의 치료법으로는 일반적으로 에스트로겐, 비스포스포네이트, 칼시토닌, 및 라록시펜과 같은 화합물의 투여가 알려져 있다. 이러한 화합물들은 일반적으로 장기간 치료를 위해 사용되지만 이에 따른 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한 이러한 치료법은 전형적으로 파골세포의 형성에 관련되는 것은 아니고 성숙한 파골세포의 활성에 직접적으로 연관된 것인데, 예를들어 에스트로겐은 파골 세포의 아폽토시스를 야기하며, 칼시토닌은 파골 세포가 뼈의 표면으로부터 수축되고 떨어지도록 만든다(Hughes et al., Nat. Med. 2:1132-1136, 1996; Jilka et al., Exp. Hematol. 23:500-506, 1995). 유사하게, 비스포스포네이트는 파골 세포 활성을 감소시키고, 그들의 형태를 변형시키며, 또 파골 세포의 아 폽토시스를 증가시킨다(Parfitt et al., J. Bone Miner Res. 11:150-159, 1996; Suzuki et al., Endocrinology 137:4685-4690, 1996).
현재 사용되고 있는 골다공증 치료제 화합물은 비스포스포네이트 제제, 호르몬 제제, 비타민 D 제제, 칼시토닌 제제, 칼슘 제제 등이 있다. 골다공증 치료제 시장에서 가장 큰 비중을 차지하고 있는 비스포스포네이트 제제로는 알렌드로네이트 (머크사), 리사드로네이트 (호프만 라록사), 졸레드로네이트 (노바티스사, EP 특허 제275821호), 이반드로네이트 (호프만 라록사, US 특허 제4942157호), 미노드로네이트 (야마노우치사, EP 특허 제354806호) 등이 시판 중이거나 임상 시험 중에 있다. 이들 약제는 경구용 혹은 주사제로 시판되고 있으나 위장막의 흡수율이 10% 이하로 저조할 뿐 아니라 식전에 반드시 다량의 물과 함께 먹어야하며, 복용 후 생활 자세에 의해 식도염을 유발하는 부작용이 있어 주의가 요구되는 단점이 있다. 특히, 최근들어 알레드로네이트는 위장 장애, 턱괴사 등과 같은 부작용을 발생시키며, 비스포스포네이트 약물의 장기복용은 골괴사 발생을 증가시킨다는 보고가 있어 새로운 골다공증 치료제의 개발이 시급하다.
호르몬 제제로는 라록시펜 (릴리사), 드롤록시펜 (화이자사, EP 특허 제54168호), 라소폭시펜 (화이자사, WO 제97-16434호), FC-1271 (호모스메디칼사와 오리온사, WO 제96-7402호), TES-424 (리간드사와 웨이어스사, 미국 특허 제5948755호), 현재 임상 연구 중인 SERMs 등이 있다. 그러나, 이 약제들은 유방암 및 자궁암의 길항 작용을 지니고 있어 장기복용이 요구되는 골다공증 치료제로서는 사용상의 제한이 동반되고 있는 실정이다.
또한, 비타민 D 제제는 고가이며 효과가 확실하지 않고, 칼시토닌 제제는 고가이면서 투여방법이 까다롭고, 칼슘 제제는 부작용은 적지만 골다공증의 치료보다는 예방에 국한된다는 단점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 종래의 문제점을 해결하고 골 질환의 예방 또는 치료에 유용한 신규의 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112009056106001-PAT00001
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로서, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 C3-C8사이클로알콕시로 이루어진 군에서 선택되며;
R1은 C6-C10아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고;
Y는 CH, N, N+(-C1-C6알킬) 또는 N+(-O-) 이며;
R2 및 R3는, 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C6-C10아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이거나, 함께 결합하여 Y를 포함해서 C3-C10사이클로알킬 또는 5원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
임의로, 상기 C6-C10아릴, 5원 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬 및 5원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, 아미노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 니트로, 티올, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C3-C10사이클로알킬, C3-C8사이클로알콕시, C6-C10아릴, C6-C10아릴옥시, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)R4, -S(O2)R4, S(O2)NR4R5, -NR4R5 및 -NR4C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10사이클로알킬이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 인덴온 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 골 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물은 조골세포의 활성을 증진시키는 동시에 파골세포의 골 흡수를 억제하는 효과가 우수하여 골다공증을 포함하는 골 질환의 치료에 유용하다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로서, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염; 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 아세틸살리실산(아스피린) 등과 같은 유기산과의 염; 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염; 또는 암모늄 이온과의 염 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 언급되는 "아릴"에 해당하는 치환기로는, 예를 들어, 나프틸, 페난트레닐 등과 같은 융합된 기 뿐만 아니라 페닐, 치환된 페닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"에 해당하는 치환기로는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 1,3-사이클로헥사디엔, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 바이사이클로[3.2.1]옥테이닐 또는 노보난일 등과 같은 0 내지 2개의 불포화기를 함유하는 사이클로알킬기를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 언급되는 "헤테로사이클로알킬"에 해당하는 치환기로는, 고리내에 N, S 또는 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 고리로서, 예를 들어, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 디하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 싸이오피란일, 아지리딘일, 옥시란일, 다이옥솔란일, 크로멘일, 아이소옥사졸리딘일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 아이소싸이아졸리딘일, 1,3-싸이아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리딘일, 싸이오모폴린일, 1,2-테트라하이드로싸이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로싸이아진-3-일, 테트라하이드로싸이아디아진일, 모폴린일, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일 및 피페라진일을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 언급되는 "헤테로아릴"에 해당하는 치환기로는, 고리내에 N, S 또는 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 고리를 의미하며, 예를 들어, 퓨릴, 티엔일, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸일, 피롤 릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-싸이아다이아졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 신놀린일, 프테리딘일, 퓨린일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일, 벤조[b]싸이오펜일, 또는 이환으로서 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤조옥사졸릴, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조싸이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤즈아이소옥사졸일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아나프텐일, 아이소싸이아나프텐일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀸옥살린일, 퀴나졸린일, 벤즈옥사진일 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 언급되는 "아릴", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬"은, 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 이러한 치환기의 예로는 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, 아미노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 니트로, 티올, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C3-C10사이클로알킬, C3-C8사이클로알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)R4, -S(O2)R4, S(O2)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(O)R5 (여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로 알킬) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1에 따르는 본 발명의 인덴온 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 있어서, 상기 R1은, 할로겐 및 C1-C6알콕시 중 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, C6아릴 또는 6원 내지 10원의 헤테로아릴인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 플루오로 및 메톡시 중 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는 플루오로 및 메톡시 중 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 아이소퀴놀릴인 것이 좋다.
또한, 상기 R2 및 R3는, 함께 결합하여 Y를 포함해서, -S(O2)R4로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬을 형성(이 때, R4는 C1-C6알킬)하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 함께 결합하여 Y를 포함해서, 모폴린일,
Figure 112009056106001-PAT00002
, -S(O2)CH3로 치환된 피페리딘일 또는 피페라진일을 형성하는 것이 좋다.
그리고, 상기 X는, 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로서, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 수소, 2,4-다이플루오로 또는 3,5-다이플루오로인 것이 좋다.
또한, 상기 Y는, CH 또는 N인 것이 바람직하며, 상기 n은, 1 또는 2인 것이 바람직하다.
본 발명의 인덴온 유도체(화학식 1) 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 바람직한 일례에 따르면, 하기 화학식 1a의 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하다.
Figure 112009056106001-PAT00003
상기 식에서, n, X, Y, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다
상기 화학식 1a에 있어서, 상기 R1은 할로겐 및 C1-C6알콕시 중 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C6아릴 또는 6원 내지 10원의 헤테로아릴인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 플루오로 및 메톡시 중 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는 플루오로 및 메톡시 중 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 아이소퀴놀릴인 것이 좋다.
또한, 상기 R2 및 R3는, 함께 결합하여 Y를 포함해서, -S(O2)R4로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬을 형성(이 때, R4는 C1-C6알킬)하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 함께 결합하여 Y를 포함해서, 모폴린 일,
Figure 112009056106001-PAT00004
, -S(O2)CH3로 치환된 피페리딘일 또는 피페라진일을 형성하는 것이 좋다.
또한, 상기 X는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로서, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 수소, 2,4-다이플루오로 또는 3,5-다이플루오로인 것이 좋다.
본 발명의 인덴온 유도체로서 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같으며, 여기에는 이의 생리학적으로 허용되는 염이 포함된다:
1. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
2. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온
3. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(퀴놀린-3-일)- 1H-인덴-1-온
4. 4-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-일)벤즈아마이드
5. 3-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-일)벤조나이트릴
6. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-페닐-1H-인덴-1-온
7. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온
8. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1H-인덴-1-온
9. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-페닐-1H-인덴-1-온
10. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(페닐)페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온
11. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
12. 2-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-일)벤조나이트릴
13. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(트리스플루오로메틸)페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온
14. N-(3-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-일)페닐)아세트아마이드
15. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(이소퀴놀린-4-일)-3-페닐-1H-인덴-1-온
16. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(나프탈렌-3-일)-3-페닐-1H-인덴-1-온
17. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-플루오로페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온
18. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온
19. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온
20. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3-아미노페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온
21. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-페녹시페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온
22. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온
23. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온
24. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
25. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온
26. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1H-인덴-1-온
27. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1H-인덴-1-온
28. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
29. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1- 온
30. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온
31. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온
32. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
33. 6-(2-모폴리노에톡시)-2,3-비스(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온
34. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온
35. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온
36. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
37. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온
38. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온
39. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온
40. 4-메틸-4-(2-{[2-(1-메틸피리딘-1-윰-3-일)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일]옥시} 에틸)모폴린-4-윰 이요오드화염
41. 1-메틸-3-{6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-일}피리딘-1-윰 요오드화염
42. 4-옥시도-4-(2-{[1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일]옥시}에틸)모폴린-4-윰
43. 4-옥시도-4-(2-{[2-(1-옥시도피리딘-1-윰-3-일)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일]옥시}에틸)모폴린-4-윰
44. t-부틸 4-(2-(1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트
45. 6-[2-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)에톡시]-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
46. 6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
47. 6-[2-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)에톡시]-2,3-비스[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인덴-1-온
48. 2-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-3-(4- (트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온
49. 6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온
50. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온
51. 2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온
52. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온
53. 3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온
54. 3-(4-클로로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온
55. t-부틸 4-(3-(1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트
56. 6-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
57. 6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
58. t-부틸 4-(2-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트
59. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
60. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
61. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-펜에톡시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
62. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인 덴-1-온
63. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
64. t-부틸 4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트
65. 6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
66. 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
67. 6-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
68. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-2- (피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
69. t-부틸 4-(2-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
70. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
71. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
72. 6-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3- 일)-1H-인덴-1-온
73. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
74. 6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
75. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(이소펜틸옥시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
76. 6-(2-사이클로헥실에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
77. 6-(2-사이클로펜틸에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
78. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-6-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)-1H-인덴-1-온
79. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-6-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-1H-인덴-1-온
80. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(2-플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
81. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(3-플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
82. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(2,4-다이플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
83. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-2-피리딘-2-일-인덴-1-온
84. 2-벤조[b]싸이오펜-3-일-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온
85. 2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온
86. 2-(5-클로로-싸이오펜-2-일)-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온
87. 2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온
88. 2-(1H-인돌-2-일)-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온
89. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-2-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-3-페닐-인덴-1-온
90. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-2-(1H-피롤-2-일)-인덴-1-온
91. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-2-(벤조퓨란-2-일)-3-페닐-1H-인덴-1-온
92. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온
93. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온
94. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
95. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온
96. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온
97. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온
98. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
99. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온
100. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온
101. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온
102. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온
103. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
104. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온
105. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
106. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1H-인덴-1-온
107. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1H-인덴-1-온
108. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
109. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1H-인덴-1-온
110. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1H-인덴-1-온
111. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온
112. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
113. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온
114. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온
115. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온
116. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
117. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온
118. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온
119. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온
120. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
121. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온
122. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온
123. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온
124. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
125. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온
126. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온
127. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온
128. 3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-(2-모폴린-4-일-에톡시)-2-피리딘-3-일-인덴-1-온
129. 5-(2-모폴린에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
130. 5-(2-모폴린에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1H-인덴-1-온
131. 5-(2-모폴린에톡시)-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
132. 5-(2-모폴린에톡시)-2-(3-플로로-4-메틸페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온
133. 3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-2-피리딘-3-일-인덴-1-온
134. 5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
135. 5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
136. 5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-2-(3-플로로-4-메틸페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온.
상기 화합물 1 내지 136 중 본 발명의 인덴온 유도체로서 더욱 바람직한 예는 다음과 같으며, 여기에는 이의 생리학적으로 허용되는 염이 포함된다:
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
6-[2-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)에톡시]-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
6-(2-모폴린에톡시)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온;
2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시-1H-인덴-1-온; 및
2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온.
또한, 본 발명은, 본 발명에 따르는 인덴온 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 골 질환 치료 및 예방용의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르는 골 질환 치료 및 예방용의 약학적 조성물은, 골다공증, 골 성장 장애, 골절, 치주 질환, 파제트병, 골전이암, 류마티스 관절염 등과 같은 골 질환의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 인덴온 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 1과 같이 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00005
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, X, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
단계 1.
상기 반응식 1의 단계 1에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 2의 1-(3-하이드록시페닐)에탄온과 상기 화학식 3의 벤즈알데하이드를 염기 조건에서 알돌 축합 반응시켜 상기 화학식 4의 α,β-불포화카보닐 화합물을 합성할 수 있다. 1-(3-하이드록시페닐)에탄온(화학식 2)을 NaOH 수용액과 에탄올에 녹인 후, 벤즈알데하이드(화학식 3, 1 내지 2당량)를 더하고 30분 내지 1시간 동안 10℃ 이하를 유지한다. 이후에 실온에서 22 내지 36시간 동안 교반하여 화학식 4의 α,β-불포화카보닐 화합물을 합성할 수 있다. 단계 1의 출발 물질인 화학식 2와 화학식 3의 화합물은 구입할 수 있다.
단계 2.
상기 단계 1에서 합성한 화학식 4의 α,β-불포화카보닐 화합물을 트라이플루오로아세트산을 용매 겸 산으로 사용(10 내지 30당량)하고, 환류 교반 조건에서 1일 내지 5일 동안 반응시켜 고리화된 화학식 5의 인단온(indanone) 화합물을 합성할 수 있다.
단계 3.
상기 단계 2에서 합성한 인단온의 하이드록시기를 아세틸기로 보호하는 반응 을 다음과 같이 수행하였다. 인단온 화합물을 CH2Cl2 에 녹이고, 얼음 수조 하에서 피리딘(3 내지 5당량)과 아세트산무수물(3 내지 5당량)을 천천히 적가한 뒤, 실온에서 1 내지 8시간 교반하여 아세틸기로 보호된 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 4.
상기 단계 3에서 합성한 인단온 화합물(화학식 6)과, NBS(2 내지 3당량)와 AIBN(0.1 내지 0.2당량)을 CCl4용매에 녹이고 30분 내지 1시간 동안 환류, 교반한다. 그 후에 375W 텅스텐 램프를 쬐어주며 1 내지 2시간 동안 환류, 교반하여 2-브로모-1H-인덴온 화합물(화학식 7)을 합성할 수 있다. 또는 반응물의 용액을 처음부터 텅스텐 램프를 쬐어주면서 2 내지 9 시간 동안 환류, 교반하여 합성할 수도 있다.
단계 5.
상기 단계 4에서 합성한 2-브로모-1H-인덴온 화합물을 MeOH에 녹이고, K2CO3(1 내지 1.2당량)를 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 2 내지 7시간 교반하여, 아세틸기가 제거된 2-브로모-6-하이드록시-1H-인덴온 화합물(화학식 8)을 얻을 수 있다.
단계 6.
상기 단계 5에서 합성한 2-브로모-6-하이드록시-1H-인덴온, PPh3(1 내지 2당량)과 화학식 9의 화합물(1 내지 2당량)을 THF에 녹인 후 온도를 0℃로 맞추어 5 내지 10분간 교반한다. 그 후에 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD, 1 내지 2당량)를 더하여 30분간 0℃에서 교반한 뒤, 실온에서 2시간 내지 7일 동안 교반하여 에테르 화합물(화학식 10)을 얻을 수 있다.
단계 7.
상기 단계 6에서 합성한 2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온과 화학식 11의 보론산(1 내지 1.5당량), Pd(PPh3)4(5 내지 6mol%), 및 Na2CO3(2 내지 3당량)를 더한 후, 다이옥산/H2O(4:1) 혼합용매를 더하여 10분 동안 교반한다. 그 후에 10 내지 20분 동안 150℃에서 마이크로웨이브(microwave) 반응을 시켜서 최종 화합물(화학식 1a)을 합성할 수 있다.
화학식 1a의 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 상기 반응식 1의 단계 6과 단계 7의 순서를 바꾸어 하기 반응식 2와 같이 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00006
상기 반응식 2에서, R1, R2, R3, X, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
단계 1.
상기 반응식 1의 단계 5에서 합성한 2-브로모-6-하이드록시-1H-인덴온 화합물(화학식 8)을, 상기 반응식 1의 단계 7과 같은 방법으로 스즈키 커플링 반응을 보내어, R1이 치환된 6-하이드록시-1H-인덴온 화합물(화학식 12)을 합성할 수 있다.
단계 2.
상기 단계 1에서 합성한 R1이 치환된 6-하이드록시-1H-인덴온 화합물(화학식 12)을 출발물질로 이용하여, 상기 반응식 1의 단계 6과 같은 방법으로 미츠노부 반응을 보내어 최종 화합물(화학식 1a)을 합성할 수 있다.
화학식 1a의 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 3과 같이 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00007
상기 반응식 3에서, R1, R2, R3, X, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2의 단계 1에서 합성한 R1이 치환된 6-하이드록시-1H-인덴온 화합물(화학식 12)을 아세토나이트릴 용매에 녹인 후 K2CO3(1 내지 1.5당량)와 상기 화학식 13의 화합물(1.5 내지 2당량)을 천천히 적가하고, 1 내지 3일 동안 환류 교반하여 목적 화합물(화학식 1a)을 얻을 수 있다.
하기 화학식 1c 및 1d의 화합물을 제조하는 실시 양태에서, 하기 반응식 4와 같이 알킬레이션된 화학식 1c 및 1d의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00008
상기 반응식 1의 방법으로 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-yl)-1H-인덴-1-온(화학식 1b)을 CH2Cl2에 녹인 후, 실온에서 CH3I(5 내지 10당량)을 더한 뒤, 30분 내지 1시간 동안 가열 환류하여 얻은 화합물을 분리하여, 화학식 1c 및 1d의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 화학식 1e 및 1f의 화합물을 제조하는 실시 양태에서, 하기 반응식 5와 같이 화학식 1e 및 1f의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00009
상기 반응식 1의 방법으로 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온(화학식 1b)을 메틸렌클로라이드 용매에 녹인 후 10℃에서 mCPBA(1내지 1.5당량)를 더하고 실온에서 2 내지 3시간 동안 반응하여 얻은 화합물을 분리하여 화학식 1e 및 1f의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 화학식 1h의 화합물을 제조하는 실시 양태에서, 하기 반응식 6과 같이 화학식 1h의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00010
상기 반응식 6에서, X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Z는 CH 또는 N이고, m은 1 또는 2이다.
상기 반응식 1과 같은 방법으로 합성한 화합물(화학식 1g)을 메틸렌클로라이드 용매에 녹이고, 트라이플루오로아세트산(20 내지 40당량)을 더하여 30분 내지 2시간 동안 실온에서 교반하여, 상기 화학식 1h의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 화학식 1i의 화합물을 제조하는 실시 양태에서, 하기 반응식 7과 같이 화학식 1i의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00011
상기 반응식 7에서, X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Z는 CH 또는 N이고, m은 1 또는 2이다.
상기 반응식 6에서 합성한 화학식 1h의 화합물을 CH2Cl2 용매에 녹이고, 피리딘(1.2 내지 1.5당량)을 더하고 온도를 0℃로 낮춘 후, 아세트산무수물(1.2 내지 1.5당량)를 서서히 더하고, 실온에서 15 내지 20 시간 반응시켜 화학식 1i의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 화학식 1j의 화합물을 제조하는 실시 양태에서, 하기 반응식 8과 같이 화학식 1j의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00012
상기 반응식 8에서, X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Z는 CH 또는 N이고, m은 1 또는 2이다.
상기 반응식 1의 방법으로 합성한 화학식 1g의 화합물을 CH2Cl2 용매에 녹이고, 트라이에틸아민(1.5 내지 3당량)을 더한다. 온도를 0℃로 낮춘 후 메탄설포닐클로라이드(3 내지 5당량)의 CH2Cl2 용액을 5 내지 10분 동안 천천히 적가한다. 3 내지 18시간 동안 실온에서 반응시켜 화학식 1j의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 화학식 1k의 화합물을 제조하는 실시 양태에서, 하기 반응식 9와 같이 화학식 1k의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00013
상기 반응식 9에서, X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Z는 CH 또는 N이고, m은 1 또는 2이다.
상기 반응식 6에서 합성한 1h와 포름알데하이드(37% 수용액, 1 내지 1.2당량)를 CH2Cl2에 녹인 후, 트라이아세톡시 소듐보로하이드라이드(3 내지 4당량)를 넣어서 실온에서 2 내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 1k의 화합물을 합성할 수 있다.
하기 화학식 1l의 화합물을 제조하는 실시 양태에서, 하기 반응식 10과 같이 화학식 1l의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00014
상기 반응식 10에서, R1, R2, R3, X, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1 내지 9에서 합성한 화합물(화학식 1)을 CH2Cl2에 녹이고, 1.0M HCl 용액(에테르 용매, 1당량)을 더하여 HCl 염 형태의 화합물(화학식 1l)을 얻을 수 있다.
하기 화학식 1m의 화합물을 제조하는 실시 양태에서, 하기 반응식 11과 같이 화학식 1m의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00015
상기 반응식 11에서, R1, R2, R3, X, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
단계 1.
아세틸클로라이드(1 내지 1.2당량)와 알루미늄트라이클로라이드(1 내지 1.2당량)에 카본다이설파이드를 가하고, 실온에서 3-브로모아니솔을 카본다이설파이드에 묽혀 천천히 가하고 실온에서 10 내지 16시간 동안 교반하여 화학식 14의 1-(2-브로모-4-메톡시페닐)에탄온을 합성할 수 있다.
단계 2.
상기 단계 1에서 합성한 1-(2-브로모-4-메톡시페닐)에탄온을 에탄올에 용해하고 0℃에서 10N NaOH(2 내지 4당량)을 첨가한 다음, 화학식 3의 벤즈알데하이드(1 내지 1.2당량)를 천천히 가하고, 상온으로 서서히 올려 4 내지 6시간 동안 교반하여 화학식 15의 α,β-불포화카보닐 화합물을 합성할 수 있다.
단계 3.
상기 단계 2에서 합성한 화학식 15의 α,β-불포화카보닐 화합물을 N,N-다이메틸포름아마이드에 용해하고, 트라이페닐포스핀(0.2 내지 0.3당량), 포타슘카보네이트(2 내지 3당량), 팔라듐다이클로라이드(0.1 내지 0.2당량)를 가한 다음 110℃에서 2 내지 4시간 동안 교반하여 화학식 16의 인덴온 화합물을 합성할 수 있다.
단계 4.
상기 단계 3에서 합성한 화학식 16의 인덴온 화합물을 CCl4에 용해하고 N-브로모숙신이미드(1 내지 1.2당량), 및 2,2'-아조비스아이소부티로나이트릴(10 내지 15%/w)을 첨가하고 2시간 내지 3시간 동안 환류 교반하여 반응식 17의 2-브로모인덴온 화합물을 합성할 수 있다.
단계 5.
상기 단계 4에서 합성한 화학식 17의 2-브로모인덴온 화합물과 구입한 화학 식 11의 보론산(1 내지 1.5당량), Pd(PPh3)4(5 내지 6mol%), Na2CO3(2 내지 3당량)를 더한 후, 다이옥산/H2O(4:1) 용매를 더하여 10 내지 20분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 반응을 시켜서 화학식 18의 인덴온 화합물을 합성할 수 있다.
단계 6.
상기 단계 5에서 합성한 인덴온 화합물에 HBr/아세트산(1:2)의 혼합용액을 첨가한 다음 14 내지 16시간 동안 환류교반하여 5번 위치의 메톡시 작용기가 제거된 화학식 19의 5-하이드록시인덴온 화합물을 얻을 수 있다.
단계 7.
상기 단계 6에서 합성한 화학식 19의 화합물을 다이메틸포름아마이드에 용해하고 여기에 K2CO3(2 내지 3당량) 및 화학식 20의 화합물(1 내지 2당량)을 첨가한 다음 80℃에서 3 내지 5시간 동안 교반하여 화학식 1m의 최종 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 1m의 화합물을 제조하는 또 다른 실시 양태에서 하기 반응식 12와 같이 화학식 1m의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00016
상기 반응식 12식에서, R1, R2, R3, X, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기　반응식 11의 단계 6에서 합성한 화학식 19의 5-하이드록시인덴온 화합물을 다이메틸포름아마이드에 용해하고 여기에 K2CO3(2 내지 3당량), 메탄설포닐 작용기가 있는 에테르 화합물(1 내지 1.5당량)을 첨가한 다음 70 내지 80℃에서 3 내지 5시간 동안 교반하여 화학식 1m의 최종 화합물을 합성할 수 있다.
화학식 17의 2-브로모-5-메톡시인덴온을 제조하는 또 다른 실시 양태에서 하기 반응식 13과 같이 화학식 17의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00017
상기 반응식 13에서, X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
단계 1.
화학식 20의 5-메톡시-인단온을 CCl4에 용해하고 N-브로모석신이미드(2 내지 2.2당량), 및 2,2'-아조비스아이소부티로나이트릴(0.2 내지 0.3당량)을 첨가한 다음 375W 텅스텐 램프로 쬐어주며 3 내지 5시간 동안 환류 교반하여, 화학식 21의 3-브로모인덴온 화합물을 합성할수 있다.
단계 2.
상기 단계 1에서 합성한 화학식 21의 3-브로모인덴온 화합물을 에틸렌글리콜 다이메틸에테르에 용해하고 화학식 22의 보론산(1 내지 1.5당량), 트라이페닐포스핀(0.1 내지 0.2당량), 트리스다이벤질리덴아세톤 다이팔라듐(4 내지 5mol%), 및 소듐카보네이트(2 내지 2.5당량)를 첨가한 다음 3 내지 4시간 동안 환류교반하여 화학식 23의 인덴온 화합물을 합성할 수 있다.
단계 3.
상기 단계 2에서 합성한 화학식 23의 인덴온 화합물을 CH2Cl2에 용해하고 0℃에서 Br2의 CH2Cl2 용액(1M)을 천천히 첨가한 다음 상온에서 2 내지 3시간 동안 교반하여 화학식 17의 2-브로모인덴온 화합물을 합성할 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1 H - 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. (E)-1-(3-하이드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00018
250mL 둥근바닥 플라스크에 NaOH 수용액(NaOH 7.1g/H2O 50mL)을 넣고 EtOH(40mL)을 더해 녹인 후 얼음 수조에서 10℃ 이하로 유지하였다. 여기에 1-(3-하이드록시페닐)에탄온 (20.0g, 147mmol)을 넣고 30분간 10℃ 이하를 유지하면서 교반한 뒤, 벤즈알데하이드(15mL, 1.0eq)를 더하고 1시간 동안 10℃ 이하를 유지하였다. 이후에 얼음 수조를 제거하고 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물의 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 3N HCl과 증류수로 차례 로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조하고, 용액을 감압 증류하여 목적 화합물을 얻었다. (97.4g, 98%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.8 (d, J = 15.7Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m,1H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (d, J = 18.7Hz, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.4 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.1 (dd, J = 2.6Hz, 11Hz, 1H)
단계 2. 2,3-다이하이드로-6-하이드록시-3-페닐인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00019
250mL 둥근바닥 플라스크에 상기 단계 1에서 합성한 (E)-1-(3-하이드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온(48.7g, 217mmol)을 넣고 CF3COOH(161mL, 10eq)를 더하여 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물에 톨루엔 200mL를 넣고 분별 증류하여 TFA를 제거하고, 남은 톨루엔은 감압 증류기로 감압 증류하였다. 얻어진 잔유물을 에틸아세테이트에 녹이고, 증류수로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조하고 용매를 감압 증류하여 목적 화합물을 얻었다. (960g, 99%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.3 (m, 5H), 7.1 (m, 3H), 4.5 (q, J = 3.8Hz, 1H), 3.3 (dd, J = 7.9Hz, 19.2Hz, 1H), 2.7 (dd, J = 3.7Hz, 19.2Hz, 1H)
단계 3. 2,3-다이하이드로-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트의 제조
Figure 112009056106001-PAT00020
500mL 둥근바닥 플라스크에 CH2Cl2(300mL)를 넣고 상기 단계 2에서 합성한 2,3-다이하이드로-6-하이드록시-3-페닐인덴-1-온(22.5g, 100mmol)을 더하여 녹였다. 그리고 얼음 수조 하에서 피리딘(40mL, 5.0eq)과 아세트산무수물(47mL, 5.0eq)을 천천히 적가한 뒤, 실온에서 8시간 교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 에틸아세테이트에 녹이고 증류수로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 목적 화합물을 얻었다. (20.0g, 77%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.5 (m, 1H), 7.3 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.3 (d, J = 1.4Hz, 1H), 7.3 (d, J = 2.0Hz, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 4.6 (d, J = 3.8Hz, 1H), 3.3 (dd, J = 6.6Hz, 17.9Hz, 1H), 2.7 (dd, J = 3.9Hz, 19.3Hz, 1H), 2.3 (s, 3H)
단계 4. 2-브로모-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트의 제조
Figure 112009056106001-PAT00021
500mL 둥근바닥 플라스크에 상기 단계 3에서 합성한 2,3-다이하이드로-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트(10.1g, 37.9mmol), NBS(14.8g, 2.2eq), 및 AIBN(0.62g, 10mol%)을 더하여 CCl4(200mL) 용매에 녹이고, 1시간 동안 환류 및 교반하였다. 그 후에 375W 텅스텐 램프로 쬐어주며 1시간 30분간 환류 및 교반하였다. 반응이 완결된 혼합물의 온도를 낮추어 목적 화합물을 고체로 침전시켰다. 이 고체를 여과한 뒤 CH2Cl2에 녹이고, sat. Na2S2O3와 증류수, 브라인(brine)으로 차례로 씻고, 무수 MgSO4로 건조한뒤, 용매를 감압 증류하여 목적 화합물을 얻었다. (14.8g, 98%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.1 (dd, J = 2.1Hz, 8.1Hz, 1H), 2.3 (s, 3H)
단계 5. 2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00022
500mL 둥근바닥 플라스크에 상기 단계 4에서 합성한 2-브로모-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트(24g, 70.0mmol)를 MeOH(350mL)에 녹이고, K2CO3(11.64g, 1.2eq)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 반응이 완결된 혼합물의 용매를 제거한 후 에틸아세테이트로 묽히고, sat. NaCl용액으로 씻어주었다. 무수 MgSO4로 건조한 뒤 용매를 감압 증류하여 목적 화합물을 얻었다. (19.5g, 93%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.6 (m, 5H), 7.0 (d, J = 8Hz, 1H), 6.9 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 2.4Hz, 8.0Hz, 1H)
단계 6. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00023
50mL 둥근바닥 플라스크에 상기 단계 5에서 합성한 2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온(3.0g, 10.0mmol), PPh3(3.93g, 1.5eq), 및 4-(2-하이드록시에 틸)-모폴린(1.8mL, 1.5eq)을 THF(33mL, 0.3M)에 녹인 후 온도를 0℃로 맞추어 5분간 교반하였다. 그 후에 다이이소프로필아조다이카복실레이트(DIAD, 2.9mL, 1.5eq)를 더하여 30분간 0℃에서 교반한 뒤, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물의 용매를 감압 증류하고, 잔유물을 EtOA로 묽힌 후 증류수와 브라인으로 차례로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 = 4:1)로 분리하여 목적 화합물을 얻었다. (3.2g, 78%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.64 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.1Hz, 2.5Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.7Hz, 4H), 2.80 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.58 (t, J = 4.7Hz, 4H)
단계 7. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00024
마이크로웨이브 관(microwave tube)에 상기 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온(1.0g, 2.5mmol)과 3-피리딜보론산(470mg, 3.8mmol, 1.5eq), Pd(PPh3)4(180mg, 6mol%), 및 Na2CO3(800mg, 3.0eq)를 더한 후, 다 이옥산/H2O 용매(4:1, 5mL)를 더하여 10분 동안 교반하였다. 그 후에 20분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 반응을 시키고, 반응이 완료된 혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고 무수 MgSO4로 건조한 후 셀라이트로 여과하였다. 용액을 감압 농축한 잔유물을 prep. HPLC(아세토나이트릴/H2O = 1:1)로 분리하여 목적 화합물을 얻었다. (640mg, 64%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.44 (dd, J = 0.9Hz, 4.7Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.2Hz, 8.0Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.5Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.5Hz, 4H), 2.83 (t, J = 5.5Hz, 2H), 2.60 (t, J = 4.5Hz, 4H)
단계 8. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
상기 단계 7에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온(500mg, 1.21mmol)을 CH2Cl2(4.0mL)에 녹이고, 1.0M HCl 용액(에테르 용매, 1.21mL, 1당량)을 더한 뒤, 용매를 모두 감압 증류하여 제거하고, 얻어진 고체를 진공 상태에서 건조하여 목적 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.5-8.4 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.6 (1H, dt, J = 1.8Hz, 7.9Hz), 7.45-7.36(5H, m), 7.2 (1H, s), 7.1 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.85 (1H, dd, J = 5.7Hz, 6.8Hz), 4.6 (2H, s), 4.1 (4H, s), 4.0 (2H, s), 3.2 (4H, s)
실시예 2. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-페닐-1 H -인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (13%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.44-7.39 (3H, m), 7.37-7.36 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.04-6.96 (3H, m). 6.86 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.3Hz, 2.6Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.86 (3H, s), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.5Hz)
실시예 3. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(퀴놀린-3-일)-1 H -인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 퀴놀린-3-일-3-보론산을 사용하고 에틸아세테이트로 재 결정한 것 외에는 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (75%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.54 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.1Hz). 7.68 (1H, dt, J = 7.1Hz, 1.3Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.44-7.40 (5H, m), 7.25 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.61 (2H, t, J = 5.6Hz)
실시예 4. 4-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1 H -인덴-2-일)벤즈아마이드의 제조
3-피리딜보론산 대신 4-카바모일페닐보론산을 사용하고 에틸아세테이트로 재결정한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (36%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.69 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.42-7.30 (7H, m), 7.36-7.30 (4H, m), 7.20 (1H, d, J = 0.75Hz). 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.1Hz, 1.8Hz), 6.00 (2H, NH2, J = 79Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.4Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.4Hz)
실시예 5. 3-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1 H- 인덴-2-일)벤조나이트릴의 제조
3-피리딜보론산 대신 3-시아노페닐보론산(1.2eq)을 사용하고, Pd(PPh3)4를 4mol%, Na2CO3를 2.4당량 사용하고, 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (67%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.51 (t, 1H, J = 1.3Hz), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.06 (s, 1H, J = 8.1Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8.1, 2.4Hz), 4.16 (t, 2H, J = 5.6Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.5Hz), 2.82 (t, 2H, J = 5.6Hz), 2.59 (t, 4H, J = 4.7Hz)
실시예 6. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 2-메톡시-5-피리딜보론산(1.2eq)을 사용하고, Pd(PPh3)4를 4mol%, Na2CO3를 2.4당량 사용하고, 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (85%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.09 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.48-7.36 (m, 6H), 7.18 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 8.1, 2.4Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8.6Hz), 4.15 (t, 2H, J = 5.6Hz), 3.90 (2, 3H), 3.74 (t, 4H, J = 4.8Hz), 2.81 (t, 2H, J = 5.7Hz), 2.58 (t, 4H, J = 4.6Hz)
실시예 7. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리미딘-5-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 5-피리미딜보론산(1.2eq)를 사용하고, Pd(PPh3)4를 4mol%, Na2CO3를 2.4당량 사용하고, 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (70%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 8.1, 2.3Hz), 4.17 (t, 2H, J = 5.6Hz), 3.75 (t, 4H, J = 4.5Hz), 2.83 (t, 2H, J = 5.6Hz), 2.59 (t, 4H, J = 4.6Hz)
실시예 8. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 4-피리딜보론산(1.2eq)를 사용하고, Pd(PPh3)4를 4mol%, Na2CO3를 2.4당량 사용하고, 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (62%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.47 (d, 2H, J = 5.6Hz), 7.46-7.44 (m , 3H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.16 (d, 2H, J = 5.6Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 5.9, 2.1Hz), 4.17 (t, 2H, J = 5.6Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.5Hz), 2.83 (t, 2H, J = 5.6Hz), 2.59 (t, 4H, J = 4.5Hz)
실시예 9. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
피리딘-3-일-3-보론산 대신 2-플루오로-5-피리딘보론산(1.2eq)를 사용하고, Pd(PPh3)4를 4mol%, Na2CO3를 2.4당량 사용하고, 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (95%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.06 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.72 (td, 1H, J = 8.4, 2.4Hz), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.87-6.81 (m, 2H), 4.16 (t, 2H, J = 5.7Hz), 3.75 (t, 4H, J = 4.5Hz), 2.83 (t, 2H, J = 5.7Hz), 2.59 (t, 4H, J = 4.8Hz)
실시예 10. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(페닐)페닐)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 바이페닐-4-일보론산을 사용하고 아세토나이트릴로 재결정한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (88%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.57 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.44-7.32 (10H, m), 7.33 (3H, d, J = 7.8Hz). 7.21 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.60 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 11. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-p-톨릴-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 p-톨릴보론산을 사용하고 에틸아세테이트로 재결정한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (14%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.42-7.36 (5H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.15-7.12 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.8Hz). 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.2Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.31 (3H, s)
실시예 12. 2-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1 H- 인덴-2-일)벤조나이트릴의 제조
3-피리딜보론산 대신 2-이소시아노페닐보론산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (4%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.52 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46-7.44 (3H, m), 7.37-7.30 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.4Hz). 7.07 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 13. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고 아세토나이트릴로 재결정한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (14%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.50 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.45-7.42 (3H, m), 7.38-7.34 (4H, m), 7.12 (1H, d, J = 2.4Hz). 7.06 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 14. N-(3-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1 H- 인덴-2-일)페닐)아세트아마이드의 제조
3-피리딜보론산 대신 3-아세트아미도페닐보론산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (27%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.64 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.42-7.35 (5H, m), 7.35 (1H, s, NH), 7.23 (1H, s). 7.18 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.84-6.79 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.12 (3H, s)
실시예 15. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(이소퀴놀린-4-일)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 이소퀴놀린-4-일-4-보론산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (36%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.18 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.97 (1H, q, J = 3.2Hz), 7.70-7.49 (4H, m), 7.33-7.13 (6H, m), 6.91-6.80 (1H, m), 4.19 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.5Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.60 (4H, t, J = 4.5Hz)
실시예 16. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(나프탈렌-3-일)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 나프탈렌-2-일-2-보론산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (64%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.91 (1H, s), 7.76 (2H, dt, J = 6.2Hz, 3.2Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.47-7.39 (7H, m). 7.23 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6Hz, 1.7Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.60 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 17. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-플루오로페닐)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 4-플루오로페닐보론산을 사용하고 prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 1:1) 로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (8.0%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.44-7.40 (3H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 7.26-7.20 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.1Hz). 6.95 (2H, dt, J = 7.8Hz, 2.0Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.50 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 18. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하고 아세토나이트릴로 응고(solidefy)시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (11%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.45-7.43 (3H, m), 7.38-7.30 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 7.8Hz, 11.7Hz, 2.0Hz), 7.04 (1H, s). 7.01 (1H, d, J = 2.1Hz), 6.98-6.96 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 19. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 3-플루오로-4-메틸페닐보론산을 사용하고 아세토나이트릴로 응고(solidefy)시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (25%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40 (5H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.07-7.01 (2H, m), 6.95-6.89 (2H, m). 6.80 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.74 (4H, t J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.59 (4H, t J = 4.7Hz), 2.23 (3H, s)
실시예 20. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3-아미노페닐)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 3-아미노페닐보론산을 사용하고 에틸아세테이트/헥산으로 재결정한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (49%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40 (5H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.01 (2H, dt, J = 8.2Hz, 1.3Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz ). 6.64 (1H, t, J = 1.8Hz), 6.58-6.55 (1H, m), 4.15 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 21. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-페녹시페닐)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 4-페녹시페닐보론산을 사용하고 prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (28%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40 (5H, m), 7.33 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.23-7.19 (3H, m), 7.11 (1H, t, J = 7.1Hz), 7.04-7.00 (3H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.825-6.79 (1H, m), 4.16 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.4Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.2Hz)
실시예 22. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 4-메톡시페닐보론산을 사용하고 prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (94%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40 (5H, m), 7.19 (3H, d, J = 8.7Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.79 (3H, d, J = 8.7Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.78 (3H, s), 3.74 (4H, t, J = 4.5Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.4Hz)
실시예 23. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-클로로페닐)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-피리딜보론산 대신 4-클로로페닐보론산을 사용하고 prep. HPLC (아세톤/헥 산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (38%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.43-7.35 (5H, m), 7.24-7.16 (5H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz). 4.15 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 24. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. (E)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온의 제조
벤즈알데하이드 대신 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (99%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.8 (1H, s, OH), 8.0 (2H, dd, J = 5.7Hz, 8.7Hz), 7.8 (2H, q, J = 18.2Hz), 7.6 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.4 (1H, t, J = 2.0Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.3 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.0 (1H, dd, J = 7.8Hz, 2.1Hz)
단계 2. 3-(4-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온의 제조
(E)-1-(3-하이드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 (E)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온을 사용하여 5일 동안 교반시키고 TFA용매를 감압 증류기로 감압 증류한 것 외에는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (47%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 10.2 (1H, s, OH), 7.09-6.95 (7H, m), 4.5 (1H, dd, J = 3.3Hz, 7.8Hz), 3.14 (1H, dd, J = 7.8Hz, 19.2Hz), 2.45 (1H, dd, J = 3.3Hz, 19.2Hz)
단계 3. 1-(4-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-6-하이드록시-3-페닐인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(4-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온을 사용하여 2시간 교반시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (99%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.43-7.38 (2H, m), 7.29-7.23(3H, m), 7.14 (2H, t, J = 7.8Hz, 7.8Hz), 4.7 (1H, dd, J = 7.8Hz, 3.8Hz), 3.3 (1H, dd, J = 7.8Hz, 19.1Hz), 2.7 (1H, dd, J = 3.9Hz, 19.1Hz), 2.3 (3H, s)
단계 4. 2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 3에서 합성한 1-(4-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트를 사용하고, 375W 텅스텐 램프를 쬐어주는 것과 동시에 5시간 환류교반한 것 외에는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (99%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.82-7.78 (1H, m), 7.5 (1H, dd, J = 2.3Hz, 20.1Hz), 7.5-7.4 (1H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.3 (1H, d, J = 8.9Hz), 7 .21-7.20 (1H, m), 2.3 (3H, s)
단계 5. 2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 4에서 합성한 2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트를 사용하여 7시간 교반시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (45%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 10.2 (1H, s, OH), 7.8-7.7(1H, m), 7.4 (2H, t, J = 8.9Hz), 7.0 (2H, dd, J = 5.0Hz, 11Hz ), 6.8 (1H, dd, J = 2.3Hz, 8.0Hz)
단계 6. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고 실리카겔 관 크로마토그라피(EtOH 100%)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (80%)
단계 7. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고 실리카겔 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (52%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.47-8.40 (2H, m), 7.63(1H, dt, J = 7.9Hz, 2.1Hz), 7.39-7.35(2H, m), 7.28-7.21(2H, m), 7.13(2H, t, J = 8.7Hz), 7.05(1H, d, J = 8.1Hz), 6.84(1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.17(2H, t, J = 5.7Hz), 3.75(4H, t, J = 4.7Hz), 2.82(2H, t, J = 5.6Hz), 2.59(4H, t, J = 4.6Hz)
실시예 25. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리미딘-5-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 24의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1H-인덴-1- 온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산을 사용하고, 실리카겔 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.(96%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.07 (1H, s), 8.63 (2H, s), 7.41-7.37 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 2.4Hz). 7.21-7.15 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 26 . 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 24의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, 실리카겔 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 2:3)로 정제한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (81%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.38-7.34 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.17-7.00 (5H, m), 6.97-6.91 (1H, m). 6.83 (1H, dd, J = 2.0Hz, 8.0Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.6Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.6Hz)
실시예 27. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 24의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, 실리카겔 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:4)로 정제한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.(57%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.53 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.39-7.34 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.13 (2H, t, J = 8.5Hz). 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.6Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.60 (4H, t, J = 4.6Hz)
실시예 28. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. (E)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온의 제조
벤즈알데하이드 대신 4-클로로벤즈알데하이드(1eq)를 사용하여 36시간 교반시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (99%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.9 (2H, d, J = 11.1Hz), 7.8 (1H, d, J = 14Hz), 7.7 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.7 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.5 (2H, d, J = 4.3Hz), 7.5 (1H, t, J = 2.0Hz), 7.3 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.1 (1H, dd, J = 8.0Hz, 2.5Hz)
단계 2. 3-(4-클로로페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온의 제조
(E)-1-(3-하이드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 (E)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온을 사용하여 4일 동안 교반시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (48%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 9.9 (1H, s, OH), 7.4 (2H, dd, J = 2.4Hz, 6.7Hz), 7.2 (2H, dd, J = 1.8Hz, 14.8Hz), 7.09-7.08 (2H, m), 7.0 (1H, t, J = 1.4Hz), 4.6 (1H, dd, J = 3.4Hz, 7.9Hz), 3.2 (1H, dd, J = 6.7Hz, 17.6Hz), 2.5 (1H, dd, J = 2.8Hz, 16.5Hz)
단계 3. 1-(4-클로로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트의 제 조
2,3-다이하이드로-6-하이드록시-3-페닐인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(4-클로로페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온을 사용하고 1시간 30분 동안 교반한 것 외에는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (99%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.4 (1H, t, J = 2.0Hz), 7.4 (2H, d, J = 2.4Hz), 7.4 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.31-7.27(1H, m), 7.26-7.21 (2H, m), 4.7 (1H, dd, J = 3.8Hz, 8.0Hz), 3.3 (1H, dd, J = 21Hz, 5.7Hz), 2.66 (1H, dd, J = 2.3Hz, 21Hz)
단계 4. 2-브로모-3-(4-클로로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 3에서 합성한 1-(4-클로로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트를 사용하고 환류 교반과 동시에 375W 텅스텐 램프를 쬐면서 9시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (49%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.7 (4H, dd, J = 8.9Hz, 16.7Hz), 7.41-7.39 (1H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 7.3 (3H, s)
단계 5. 2-브로모-3-(4-클로로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 실시예 단계 4에서 합성한 2-브로모-3-(4-클로로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트를 사용하여 7시간 동안 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (57%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 10.3 (1H, s, OH), 7.72-7.65 (4H, m), 7.0 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.0 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.8 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.0Hz)
단계 6. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-클로로페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(4-클로로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고 관 크로마토그라피(EtOH 100%)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (67%)
단계 7. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-클로로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (67%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.47 (1H, dd, J = 4.9Hz, 1.7Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.63 (1H, dt, J = 8.0Hz, 1.8Hz), 7.43-7.39 (2H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 7.24-7.21 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.6Hz)
실시예 29. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 28의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-클로로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, 실리카겔 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:4)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (43%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.44-7.41 (2H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.14-6.99 (3H, m), 6.95-6.83 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 2.0Hz, 7.7Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 30. 6-(2- 모폴리노에톡시 )-3-(4- 클로로페닐 )-2-(피리미딘-5-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 28의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-클로로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산을 사용하고, 실리카겔 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 2:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (71%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.07 (1H, s), 8.63 (2H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.3Hz). 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.86 (1H, dd, J = 2.3Hz, 8.1Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.6Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.66 (4H, t, J = 6.1Hz)
실시예 31. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 28의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-클로로페닐)-1H-인덴-1-온 을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3) 로 정제한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (14%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.53 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.43-7.40 (2H, m), 7.30-7.29 (4H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.2Hz). 7.03 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 32. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. (E)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온의 제조
벤즈알데하이드 대신 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하고 28시간 교반시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (99%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 8.1 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.0 (1H, d, J = 15.7Hz), 7.8 (2H, d, J = 10.5Hz), 7.8 (1H, d, J = 17.9Hz), 7.67-7.64 (1H, m), 7.5 (1H, t, J = 2.0Hz), 7.4 (1H, t, J = 5.3Hz), 7.1-7.0 (1H, m)
단계 2. 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온의 제조
(E)-1-(3-하이드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 (E)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온을 사용하여 5일 동안 교반시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (38%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.7 (2H, d, J = 14.8Hz), 7.4 (2H, d, J = 16.1Hz), 7.1 (2H, d, J = 6.8Hz), 7.0-6.1 (1H, m), 4.6 (1H, dd, J = 3.4Hz, 7.9Hz), 3.2 (1H, dd, J = 6.7Hz, 17.6Hz), 2.5 (1H, dd, J = 2.8Hz, 16.5Hz)
단계 3. 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-6-하이드록시-3-페닐인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온을 사용하여 3시간 동안 교반시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (99%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.7 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.5-7.4(4H, m), 7.3 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.8 (1H, dd, J = 3.7Hz, 7.9Hz), 3.3 (1H, dd, J = 8.0Hz, 3.7Hz), 2.7 (1H, dd, J = 3.8Hz, 19Hz)
단계 4. 2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 3에서 합성한 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트를 사용하고 환류 교반과 동시에 375W 텅스텐 램프를 동시에 쬐면서 6시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (67%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 8.0 (4H, dd, J = 8.3Hz, 22.8Hz), 7.43-7.42 (1H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 2.1 (3H, s)
단계 5. 2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 4에서 합성한 2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트를 사용하고 7시간 동안 교반시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (67%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 10.3 (1H, s, OH), 7.9 (4H, dd, J = 8.4Hz, 16.7Hz), 7.0-6.9 (2H, m), 6.8 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.3Hz)
단계 6. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 = 4:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (52%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.79 (4H, q, J = 7.6Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.79 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.14 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.58 (4H, t, J = 4.7Hz)
단계 7. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고 관 크로마토그라피(아세톤/헥산= 2:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (75%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.48 (2H, d, J = 3.6Hz), 8.38 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.64 (1H, td, J = 2.0Hz, 7.9Hz), 7.50 (2H, t, J = 8.1Hz), 7.25 (2H, dd, J = 3.5Hz, 8.3Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.85(1H, dd, J = 2.4Hz. 8.1Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.7 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.8 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 33. 6-(2-모폴리노에톡시)-2,3-비스(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 32의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (40%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4Hz). 7.00 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.60 (4H, t, J = 4.6Hz)
실시예 34. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 32의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (31%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.11-7.00 (2H, m). 6.96 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.94-7.87 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 35. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(피리미딘-5-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 32의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 피리미딘-5-일보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (25%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.08 (1H, s), 8.62 (2H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.4Hz). 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 36. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. (E)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온의 제조
벤즈알데하이드 대신 3,5-다이플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 22시간 교반시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (80%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 9.8 (1H, s, OH), 8.0 (1H, d, J = 15.6Hz ), 7.73-7.65 (3H, m), 7.5-7.3 (3H, m), 7.2-7.0 (2H, m)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온의 제조
(E)-1-(3-하이드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 (E)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온을 사용하여 5일 동안 교반시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (99%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 9.9 (1H, s, OH), 7.11-7.05 (3H, m), 7.0 (1H, dd, J = 1.8Hz, 14.8Hz), 6.9 (2H, m), 4.6 (1H, dd, J = 3.6Hz, 7.8Hz), 3.2 (1H, dd, J = 19Hz, 7.8Hz), 2.6 (1H, dd, J = 3.8Hz, 19Hz),
단계 3. 1-(3,5-다이플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-6-하이드록시-3-페닐인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온을 사용하여 2시간 교반한 것 외에는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (83%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.43-7.40 (2H, m), 7.3 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.2-7.1 (1H, m), 7.0 (2H, dd, J = 7.2Hz, 5.4Hz), 4.7 (1H, dd, J = 6.6Hz, 5.5Hz), 3.2 (1H, dd, J = 5.4Hz, 16.5Hz), 2.8 (1H, dd, J = 4.1Hz, 19.1Hz), 2.3 (3H, s)
단계 4. 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 3에서 합성한 1-(3,5-다이플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트를 사용하고 환류 교반과 동시에 375W 텅스텐 램프를 쬐어 2시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (67%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.56-7.41 (4H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 2.3 (3H, s)
단계 5. 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 4에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트를 사용하여 2시간 30분 교반시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (64%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.53-7.45 (1H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.1Hz), 6.8 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz)
단계 6. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 36의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온(700mg, 2.1mmol)을 사용하고 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (67%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.22-7.15 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.01-6.94 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.60 (4H, t, J = 4.7Hz)
단계 7. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고 prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (40%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.5 (1H, dd, J = 1.5Hz, 4.8Hz), 8.4 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.66-7.64 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 2.4Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.91-6.84 (3H, m), 4.17 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
단계 8. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 7에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) δδ 8.50 (1H, dd, J = 1.7, 8.0Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.63 (1H, td, J = 2.0, 8.4Hz), 7.43-7.41 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.18 (3H, d, J = 8.1Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 8.1Hz), 4.52 (2H, br s), 3.96 (2H, br s), 3.83 (2H, br s), 3.57 (2H, br s), 3.49 (2H, br s), 3.23 (2H, br s)
실시예 37. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 36의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고 실리카겔 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:2)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (55%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.55 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1Hz). 6.93-6.84 (4H, m), 4.17 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 38. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 36의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (47%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.21 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.14-7.06 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.96-6.90 (2H, m). 6.89 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.1Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 39. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리미딘-5-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 36의 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (36%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.10 (1H, s), 8.64 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.00-6.87 (4H, m). 4.17 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.6Hz)
실시예 40. 4-메틸-4-(2-{[2-(1-메틸피리딘-1-윰-3-일)-1-옥소-3-페닐-1 H- 인덴-6- 일]옥시}에틸)모폴린-4-윰 이요오드화염의 제조
실시예 1의 단계 7에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온(40mg, 0.097mmol)을 CH2Cl2(0.5mL)에 녹인 후, 실온에서 MeI(60μL, 0.96mmol, 10당량)을 더한 뒤, 30분 동안 가열 환류하였다. 반응 중에 생긴 고체를 CH2Cl2(5mL)로 세척한 뒤 건조하여 표제 화합물을 합성하였다. (4mg, 59%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 8.91 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 5.8Hz), 8.09-7.99 (2H, m), 7.62-7.46 (5H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz), 4.66-4.60 (2H, m), 4.33 (3H, s), 3.99-3.96 (m, 6H), 3.60-3.53 (4H, m), 3.28 (3H, s)
실시예 41. 1-메틸-3-{6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1-옥소-3-페닐-1 H- 인덴-2-일}피리딘-1-윰 요오드화염의 제조
실시예 40에서 반응 중에 생긴 고체를 여과한 여액을 실리카겔 관 크로마토그라피(CH2Cl2/MeOH = 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (9mg, 17%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.29 (1H, d, J = 5.7Hz), 8.77 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.89-7.78 (1H, m), 7.56 (5H, s), 7.25 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.89 (1H, dd, J = 1.8Hz, 8.1Hz), 4.61 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.75 (4H, d, J = 4.4Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.59 (t, J = 4.3Hz, 4H).
실시예 42. 4-옥시도-4-(2-{[1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-6-일]옥시}에틸)모폴린-4-윰의 제조
실시예 1의 단계 7에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온(100mg, 0.24mmol)을 메틸렌클로라이드 용매(2mL)에 녹인 후 10℃에서 MCPBA(21mg, 1eq)을 넣고 나서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후 반응이 완료된 혼합물은 EtOA로 묽힌 후 sat. NaHCO3, 증류수 및 브라인으로 차례로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 증류하였다. 용액을 감압 농축한 잔유물을 실리카겔 관 크로마토그라피(MC/MeOH/NH4OH = 92:7:1)로 분리하여 목적 화합물을 얻었다. (14mg, 13%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.38-8.34 (2H, m), 7.56 (1H, td, J = 1.9Hz, 8.0Hz), 7.37-7.27 (5H, m), 7.14 (2H, dd, J = 5.0Hz, 7.4Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.10 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.67 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.75 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.52 (4H, t, J = 4.7Hz)
실시예 43. 4-옥시도-4-(2-{[2-(1-옥시도피리딘-1-윰-3-일)-1-옥소-3-페닐-1 H- 인덴-6-일]옥시}에틸)모폴린-4-윰의 제조
상기 실시예 42의 반응의 컬럼 분리 과정에서, 실시예 42의 목적 화합물과 동시에 표제 화합물을 얻었다. (7mg, 7%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 8.44 (1H, dd, J = 1.6Hz, 4.8Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.59 (1H, dt, J = 1.8Hz, 7.9Hz), 7.51-7.33 (6H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.07 (1H, ddt, J = 2.3Hz, 7.0Hz), 4.67 (2H, t, J = 4.4Hz), 4.16 (2H, t, J = 11Hz), 3.66 (2H, d, J = 12Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.4Hz), 3.48 (2H, dt, J = 12Hz, 3.1Hz), 2.89 (2H, d, J = 11Hz)
실시예 44. t- 부틸 4-(2-(1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-6-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
단계 1. 6-하이드록시-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 1의 단계 5에서 합성한 2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온을 사용하고, 에틸아세테이트로 재결정한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (34%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 8.4 (1H, dd, J = 2.5Hz, 6.2Hz), 8.2 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.55-7.51 (1H, m), 7.44-7.29 (5H, m), 6.98-6.96 (2H, m), 6.7 (1H, dd, J = 2.2Hz, 7.9Hz)
단계 2. t-부틸 4-(2-(1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 6-하이드록시-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 t-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트를 사용하고, 19시간 반응시키고, 에틸아세테이트로 재결정한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (51%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.45 (1H, dd, J = 4.8Hz, 1.5Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.64 (1H, td, J = 1.5Hz, 7.8Hz), 7.44-7.35 (5H, m), 7.24-7.20 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.1Hz, 8.1Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.46 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.8Hz), 1.47 (9H, s)
실시예 45. 6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)- 1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 2-브로모-6-[2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시]-3-페닐-1H-인덴-1-온의 제조
4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에탄-1-올 을 사용하고, 실온에서 6시간 교반시키고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 = 1:2)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (81%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.65-7.53 (5H, m), 7.2 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.28 (4H, t, J = 4.9Hz), 2.87 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.8 (3H, s), 2.7 (4H, t, J = 4.9Hz)
단계 2. 6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-브로모-6-[2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시]-3-페닐-1H-인덴-1-온을 사용하고 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (70%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.5(1H, dd, J = 4.8Hz, 1.5Hz), 8.4 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.6 (1H, td, J = 1.5Hz, 7.8Hz), 7.44-7.35 (5H, m), 7.24-7.20 (2H, m), 7.1 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.8 (1H, dd, J = 2.1Hz, 8.1Hz), 4.2 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.4 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.8 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.5 (4H, t, J = 4.8Hz), 1.5 (9H, s)
단계 3. 6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (D2O, 300MHz) δ 8.44-8.42 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1Hz, 6.3Hz), 7.44-7.34 (3H, m), 7.31-7.28 (2H, m), 7.11-7.09 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.31 (2H, t, J = 4.35Hz), 3.57 (2H, t, J = 4.65Hz), 3.46 (8H, m), 2.95 (3H, s)
실시예 46. 6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
실시예 45의 단계 2에서 합성한 t-부틸 4-(2-(1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.38mmol, 200mg)를 메틸렌클로라이드(0.3M) 용매하에서 TFA(20eq)을 더하여 40분 실온에서 교반시켰다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 메틸렌클로라이드로 묽힌 후 3N NaOH로 pH 9를 맞춰주었다. 증류수로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 감압하여 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:1)로 분리하여 목적 화합물을 얻었다. (75%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50-8.41(2H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.44-7.37 (5H, m), 7.27-7.21 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 2.8Hz, 8.2Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.9Hz, 7.8Hz), 4.15 (2H, d, J = 20Hz), 2.94 (2H, d, J = 7.6Hz), 2.83 (2H, d, J = 7.6Hz), 2.69-2.53 (6H, m), 2.04 (1H, s)
실시예 47. 6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2,3-비스(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. 2-브로모-6-[2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 32의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에탄-1-올을 사용하고, 실온에서 4일 동안 교반시키고, 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 2:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (36%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.29 (4H, t, J = 4.9Hz), 2.89 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.79 (3H, s), 2.72 (4H, t, J = 4.9Hz)
단계 2. 6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2,3-비스(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-브로모-6-[2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (21%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.29 (4H, t, J = 4.9Hz), 2.89 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.79 (3H, s), 2.72 (4H, t, J = 4.9Hz)
실시예 48. 2-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일) 에톡 시)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 47의 단계 1에서 합성한 2-브로모-6-[2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인덴-1-온을 사용하고, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (49%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.72 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.12-7.03 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.93-6.87 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.29 (4H, t, J = 4.9Hz), 2.89 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.79 (3H, s), 2.71 (4H, t, J = 4.9Hz)
실시예 49. 6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 47의 단계 1에서 합성한 2-브로모-6-[2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인덴-1-온을 사용하고, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (14%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.09 (1H, s), 8.62 (2H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.29 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.90 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.80 (3H, s), 2.72 (4H, t, J = 4.8Hz)
실시예 50. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 36의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에탄올을 사용하고, 실온에서 4일 동안 교반시키고, 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:4)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (52%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.21-7.17 (4H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.1Hz), 6.98 (2H, td, J = 8.0Hz, 2.4Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.28 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.87 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.79 (3H, s), 2.70 (4H, t, J = 4.8Hz)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온을, 3-피리딜보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3) 로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (69%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.55 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.90-6.83 (4H, m), 4.16 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.29 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.89 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.79 (3H, s), 2.72 (4H, t, J = 4.8Hz)
단계 3. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 51. 2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 50의 단계 1에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H- 인덴-1-온을, 3-피리딜보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (57%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.21 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.14-7.03 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.96-6.87 (4H, m), 6.83 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.28 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.88 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.79 (3H, s), 2.71 (4H, t, J = 4.8Hz)
단계 2. 2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 52. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2- (피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 50의 단계 1 에서 합성한 6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (34%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.11 (1H, s), 8.64 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.94-6.86 (4H, m), 4.17 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.29 (4H, t, J = 4.9Hz), 2.9 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.80 (3H, s), 2.73 (4H, t, J = 4.9Hz)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 53. 3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페 라진-1-일)에톡시)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 2-브로모-3-(4-클로로페닐)-6-[2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시]-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 28의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(4-클로로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에탄올을 사용하고, 실온에서 20시간 반응시키고, 실리카겔 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 2:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (44%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.57 (4H, q, J = 12.2Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.3Hz, 2.3Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.28 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.87 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.79 (3H, s), 2.70 (4H, t, J = 4.8Hz)
단계 2. 3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(4-클로로페닐)-6-[2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (50%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.43 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.15-6.99 (3H, m), 6.96-6.91 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.15 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.29 (4H, t, J = 15.4Hz), 2.89 (2H, t, J = 4.8Hz), 2.80 (3H, s), 2.72 (4H, t, J = 5.4Hz)
단계 3. 3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 54. 3-(4-클로로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(4-클로로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 53의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(4-클로로페닐)-6-[2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산을 사용하고, prep. HPLC (아세토나이트릴/H2O = 7:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (50%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.08 (1H, s), 8.63 (2H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.86 (2H, dd, J = 2.5Hz, 8.1Hz), 4.16 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.29 (4H, t, J = 5.4Hz), 2.89 (2H, t, J = 4.8Hz), 2.79 (3H, s), 2.72 (4H, t, J = 5.4Hz)
단계 2. 3-(4-클로로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(4-클로로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 55. t- 부틸 4-(3-(1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트의 제조
단계 1. 6-하이드록시-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 1의 단계 5에서 합성한 2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온을 사용하고 에틸아세테이트로 재결정한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (34%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 8.4 (1H, dd, J = 2.5Hz, 6.2Hz), 8.2 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.55-7.51 (1H, m), 7.44-7.29 (5H, m), 6.98-6.96 (2H, m), 6.7 (1H, dd, J = 2.2Hz, 7.9Hz)
단계 2. t-부틸 4-(3-(1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 6-하이드록시-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 t-부틸 4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-카복실레이트를 사용하고, 19시간 실온에서 반응시키고, 에틸아세테이트로 재결정한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (45%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.45 (1H, dd, J = 1.6Hz, 4.9Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.64 (1H, td, J = 2.0Hz, 8.0Hz), 7.44-7.37 (5H, m), 7.24-7.20 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.82 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.45 (4H, t, J = 5.0Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.41 (4H, t, J = 5.0Hz), 2.02 (2H, t, J = 8.7Hz), 1.46 (9H, s)
실시예 56. 6-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 6-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 55의 단계 1에서 합성한 6-하이드록시-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 2-(다이메틸아미노)에탄올을 사용하고, 실온에서 4일 동안 교반시키고, 에틸아세테이트로 재결정한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (45%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.42 (2H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.44-7.38 (5H, m), 7.22 (2H, d, J = 1.3Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.5Hz, 8.1Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.36 (6H, s)
단계 2. 6-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 6-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 57. 6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 55의 단계 1에서 합성한 6-하이드록시-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 3-(다이메틸아미노)프로판-1-올을 사용하고, 실온에서 4일동안 교반시키고, 에틸아세테이트로 재결정한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (30%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.44 (1H, dd, J = 1.4Hz, 4.9Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.64 (1H, td, J = 1.7Hz, 9.7Hz), 7.44-7.35 (5H, m), 7.21 (2H, q, J = 4.3Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.82 (1H, dd, J = 2.3Hz, 8.02Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.26 (6H, s), 1.98 (2H, t, J = 7.0Hz)
단계 2. 6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 58. t- 부틸 4-(2-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-6-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
단계 1. t-부틸 4-(2-(2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 36의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 t-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트를 사용하고, 실온에서 4일 동안 교반시키고, 실리카겔 관 크로마토그라피(에틸아 세테이트/헥산 = 1:4)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.18-7.16 (3H, m), 7.02-6.94 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.5Hz), 4.13 (1H, t, J = 5.6Hz), 3.46 (2H, t, J = 5.0Hz), 2.83 (4H, t, J = 5.6Hz), 1.47 (9H, s)
단계 2. t-부틸 4-(2-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 t-부틸 4-(2-(2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트를 사용하고 실리카겔 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:2)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (85%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, dd, J = 1.5Hz, 4.8Hz), 8.4 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.65 (1H, td, J = 2.0Hz, 7.9Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.1Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.90-6.84 (4H, m), 4.16 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.47 (4H, t, J = 4.9Hz ), 2.84 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.54 (4H, t, J = 4.9Hz), 1.47 (9H, s)
실시예 59. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시]-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 36의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에탄올을 사용하고, 실온에서 4일 동안 교반시키고, 실리카겔 관 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트 = 1:2)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (99%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.19-7.17 (3H, m), 7.03-6.95 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.28 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.88 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.79 (3H, s), 2.71 (4H, t, J = 4.9Hz)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을 사용하고 실리카겔 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (79%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, d, J = 4.6Hz), 8.4 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 1.5Hz, 7.8Hz), 7.29-7.23 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.89-6.87 (4H, m), 4.16 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.29 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.89 (2H, t, J = 5.4Hz ), 2.79 (3H, s), 2.72 (4H, t, J = 4.8Hz)
단계 3. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 60. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 36의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시 에틸)-모폴린 대신 3-(다이메틸아미노)프로판-1-올을 사용하고, 실온에서 4일 동안 교반시키고, 실리카겔 관 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (86%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.19-7.16 (3H, m), 7.00-6.94 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.5Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.44 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.25 (6H, s), 1.98-1.96 (2H, m)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고 관 크로마토그라피(메틸렌클로라이드/MeOH = 9:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (52%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.49 (1H, dd, J = 4.8Hz, 1.6Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.65 (1H, td, J = 1.8Hz, 8.0Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.92-6.82 (4H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.48 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.27 (6H, s), 2.05-1.96 (2H, m)
단계 3. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 61. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-펜에톡시-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 36의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사 용하고, 실리카겔 관 크로마토그라피(메틸렌클로라이드/에틸아세테이트 = 2:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (76%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 10.25 (1H, s, OH), 8.41 (1H, dd, J = 1.5Hz, 4.7Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.52 (1H, td, J = 1.9Hz, 7.9Hz), 7.39-7.29 (2H, m), 7.10-7.07 (2H, m), 6.97-6.94 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.1Hz)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-펜에톡시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온(0.15mol, 50mg)을 아세토나이트릴 용매에 녹이고 K2CO3(1.5eq)을 넣은 후, 1-(2-브로모에틸)벤젠(1.5eq)을 천천히 적가시키고, 3일 동안 환류 반응시켰다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 에틸아세테이트에 녹이고 증류수로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 목적 화합물을 얻었다. (30%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, d, J = 3.7Hz), 8.39 (1H, s), 7.65 (1H, td, J = 1.8Hz, 8.0Hz), 7.34-7.20 (8H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.88-6.81 (3H, m), 4.23 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.0Hz)
단계 3. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-펜에톡시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-펜에톡시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 62. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 61의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 2-(피리딘-2-일)에탄올을 사용하고, 실온에서 7일 동안 교반시키고, 실리카겔 관 크로마토그라피(메틸렌클로라이드/에틸아세테이트 = 1:4)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (45%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.57 (1H, d, J = 4.6Hz), 8.5 (1H, d, J = 4.4Hz), 8.39 (1H, s), 7.67-7.63 (2H, m), 7.28-7.16 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.88-6.83 (4H, m), 4.43 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.6Hz)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 63. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 61의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 2-(피페리딘-1-일)에탄올을 사용하고, 실온에서 3시간 교반시키고, 실리카겔 관 크로마토그라피(메틸렌클로라이드/에틸아세테이트 = 1:4)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (37%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, dd, J = 4.8Hz, 1.5Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.65 (1H, td, J = 2.0Hz, 7.4Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.90-6.83 (4H, m), 4.16 (2H, t, J = 5.9Hz ), 2.79 (2H, t, J = 5.9Hz), 2.52 (4H, t, J = 5.1Hz), 1.64-1.59 (4H, m), 1.27 -1.25 (2H, m)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 정량적으로 목적 화합물을 얻었다.
실시예 64. t- 부틸 4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
마이크로웨이브 관에 실시예 36의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온(302.7mg, 0.90mmol)과 피리딘-3-일-3-보론산(165.5mg, 1.5eq), Pd(PPh3)4(62.4mg, 6mol%), Na2CO3(286.1mg, 3.0eq)을 넣은 후 다이옥산/H2O 용매(4:1, 5mL)를 더하고 10분 동안 교반시켰다. 그 후에 20분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 반응시킨 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고 무수 MgSO4로 건조하고 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔유물에 CH2Cl2를 더해 녹지 않는 부유물질을 여과하여 제거하여 목적 화합물을 얻었다. (230mg, 76%)
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 8.41 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.35-7.30 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 3.6Hz), 6.97-6.93 (2H, m), 6.78-6.73 (1H, m)
단계 2. t-부틸 4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하 이드록시 에틸)-모폴린 대신 t-부틸 4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-카복실레이트(2.0eq)을 사용하고, PPh3과 DIAD를 2당량씩 사용하고, 실온에서 19시간 반응한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (85%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, dd, J = 4.65Hz, 1.35Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 3Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.91-6.83 (3H, m), 4.09 (2H, t, J = 6Hz), 3.45 (4H, t, J = 4.95Hz), 2.54 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.42 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.04-1.95 (2H, m), 1.47 (9H, s)
실시예 65. 6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 64의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시 에틸)-모폴린 대신 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-올(2.0eq)을 사용하고, PPh3과 DIAD를 2당량씩 사용하고, 실온에서 34시간 반응시키고, prep. HPLC (20% H2O/CH3CN)로 정제한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)- 1H-인덴-1-온을 합성하였다. 그리고 이 생성물을 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 HCl 염을 합성하였다. (두 단계, 50%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.52 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 5.7Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.65-7.55 (1H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 7.10-7.00 (2H, m), 6.91-6.85 (3H, m), 4.17 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.52-3.38 (6H, m), 3.11 (2H, m), 2.93-2.85 (5H, m), 2.23 (2H, m)
실시예 66. 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
10mL 둥근바닥 플라스크에 실시예 64의 단계 2에서 합성한 t-부틸 4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트 (107.5mg, 0.19mmol)을 넣고 CH2Cl2 용매(2mL, 0.1M)에 녹인 뒤 온도를 0℃로 낮추고, 트라이플루오로아세트산(0.6mL, 40.0eq)을 5분 동안 서서히 넣어준 뒤 2시간 후 TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응물에 증류수를 더하고 CH2Cl2로 씻은 후, 물층을 15% NaOH 용액을 이용하여 pH 9로 맞추고 CH2Cl2로 추출하여 원하는 화합물을 얻었다. (80mg, 93%)
단계 2. 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
상기 단계 1에서 얻은 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온(4.7mg, 0.01mmol)을 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 HCl 염 형태의 표제화합물을 합성하였다. (47mg, 96%)
1H NMR (D2O, 300MHz) δ8.46 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 3.6Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.3Hz, 5.6Hz), 7.01-6.99 (2H, m), 6.94-6.77 (4H, m), 4.00 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.43 (s, 7H), 3.25 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.12-2.07 (2H, m), 1.07-1.02 (3H, m)
실시예 67. 6-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 6-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
10mL 둥근바닥 플라스크에 실시예 66의 단계 1에서 합성한 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온(40mg, 0.09mmol)을 넣고 CH2Cl2 용매(2mL, 0.05M)에 녹인다. 이 용액에 피리딘 (0.01mL, 1.2eq)을 더하고 온도를 0℃로 낮춘 후, 아세트산무수물(0.01mL, 1.2eq)을 서서히 적가한 후 15시간 뒤 반응이 종결한 것을 TLC로 확인했다. 반응물을 CH2Cl2 로 묽힌 뒤 증류수와 브라인으로 차례로 씻은 다음, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 농축한 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그라피 (CH2Cl2/MeOH = 9:1)로 분리한 뒤 prep. HPLC (20% H2O/CH3CN) 실시하여 목적 화합물을 얻었다. (25.9mg, 59%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.51 (1H, dd, J = 5.0Hz, 1.35Hz), 8.40 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.1Hz, 0.9Hz), 6.91-6.83 (4H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.64 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.49 (2H, t, J = 4.7Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.49-2.42 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.00 (2H, t, J = 6.5Hz)
단계 2. 6-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
상기 단계 1에서 얻은 6-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용하여 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 HCl 염 형태의 화합물을 합성했다. (24.6mg, 89%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.52 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.42 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.31-7.23 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.93-6.83 (4H, m), 4.75 (1H, brs), 4.17 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.93 (2H, brs), 3.59(2H, brs), 3.22 (2H, brs), 2.77 (2H, brs), 2.50 (2H, brs), 2.17 (3H, s), 1.64 (2H, brs)
실시예 68. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
10mL 둥근바닥 플라스크에 실시예 66의 단계 1에서 합성한 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온(30mg, 1.2eq)을 넣고 CH2Cl2 용매(1mL, 0.05M)에 녹인 후, 트라이에틸아민(0.02mL, 1.5eq)를 더하였다. 온도를 0℃로 낮춘 후 메틸설포닐클로라이드(6.2mg, 0.05mmol) 용액(CH2Cl2, 1mL)을 5분 동안 천천히 적가하였다. 3시간 후 반응이 종료된 것을 TLC로 확인하고, 반응물을 CH2Cl2로 묽힌 뒤 증류수와 브라인으로 차례로 씻은 다음, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압 농축한 잔유물을 실리카겔 관 크로마토그라피(CH2Cl2/MeOH = 9:1)로 분리한 뒤 prep. HPLC (20% H2O/CH3CN)를 실시하여 목적 화합물을 얻었다. (19.8mg, 59%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, dd, J = 4.6Hz, 1.7Hz), 8.40 (1H, d, J = 0.9Hz), 7.66-7.63 (1H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.92-6.83 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.27 (4H, t, J = 4.5Hz), 2.80 (3H, s), 2.61-2.57 (6H, m), 2.04-1.95 (2H, m)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용하여 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 HCl 염 형태의 화합물을 합성하였다. (23.7mg, 99%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.52 (1H, d, J = 4.2Hz), 8.42 (1H, s), 7.71-7.65 (1H, m), 7.32-7.26 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.93-6.83 (4H, m), 4.18 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.82 (4H, brs), 3.22 (4H, brs), 2.91 (3H, s), 2.47 (2H, brs), 1.63 (2H, brs)
실시예 69. t- 부틸 4-(2-(3-(3,5- 다이플루오로페닐 )-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴 -6- 일옥시 )에틸)피페리딘-1- 카복실레이트의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 64의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시 에틸)-모폴린 대신 t-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(2.0eq)을 사용하고, PPh3과 DIAD를 2당량씩 사용하고, 실온에서 13시간 반응한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다. (80mg, 66%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, td, J = 4.7Hz, 1.5Hz), 8.40 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.33-7.23 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.95-6.80 (4H, m), 4.14-4.01 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 12.2Hz), 1.78-1.68 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.21 (2H, t, J = 10.5Hz)
실시예 70. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)- 1H -인덴-1-온 염산염 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
t-부틸 4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트 대신 실시예 실시예 69에서 합성한 t-부틸 4-(2-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 30분 동안 반응시킨 것 외에는 실시예 66의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, td, J = 4.9Hz, 1.3Hz), 8.40 (1H, s), 7.65 (1H, td, J = 8.2Hz, 1.6Hz), 7.29-725 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.89-6.82 (4H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.24 (2H, d, J = 12.6Hz), 2.74 (2H, t, J = 11.8Hz), 1.85-1.78 (6H, m), 1.39 (2H, q, J = 10.6Hz)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 이용하여 실시예 1의 단계 8과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다. (두 단계, 99%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.69 (2H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.73 (1H, t, J = 6.5Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.00 (1H, tt, J = 8.7Hz, 2.0Hz), 6.94-6.86 (3H, m), 4.10 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.55-3.45 (3H, m), 3.27 (brs, 1H), 2.90 (2H, q, J = 11.8Hz), 2.00-1.96 (2H, m), 1.86-1.75 (5H, m).
실시예 71. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)- 1H -인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온
10mL 둥근바닥 플라스크에 실시예 70의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온(40.0mg, 0.09mmol)과 포름알데하이드(37% 수용액, 7.3mg, 1.0eq)를 넣고 다이클로로에탄(2mL, 0.05M)에 녹인 후, 트라이아세톡시 소듐 보로하이드라이드(76.3mg, 4.0eq)를 넣어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 묽힌 뒤 증류수와 sat. NaHCO3로 차례로 씻은 다음, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 감압 여과하였다. 용매를 감압 농축한 잔유물을 실리카겔 관 크로마토그라피 (CH2Cl2/MeOH = 9:1 to CH2Cl2/MeOH = 1:1)로 분리한 뒤 prep. HPLC (20% H2O/CH3CN)를 실시하여 목적 화합물을 얻었다. (5mg, 12%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, m), 8.41 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.93-6.81 (4H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.55Hz), 3.43 (2H, d, J = 11.4Hz), 2.71 (3H, s), 2.65 (2H, brs), 1.96 (5H, brs), 1.86-1.88 (2H, m)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 HCl 염 형태의 화합물을 합성할 수 있었다. (5.5mg, 99%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.69 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.78 (1H, t, J = 6.9Hz), 7.24 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.02 (1H, t, J = 8.25Hz), 6.90 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.55 (5H, t, J = 11.4Hz), 2.79-2.65 (5H, m), 2.18-2.07 (2H, m), 1.97-1.88 (6H, m)
실시예 72. 6-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)- 1H -인덴-1-온 염산염의 제조
6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 실시예 70에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 20시간 반응시킨 것 외에는 실시예 67과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다. (두 단계, 50%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.68 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.81 (1H, t, J = 6.8Hz), 7.26 (1H, s), 7.10-7.00 (2H, m), 6.91-6.85 (3H, m), 4.64 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.10 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.84 (1H, d, J = 12.3Hz), 3.07 (1H, t, J = 12.45Hz), 2.57 (1H, t, J = 11.85Hz), 2.11 (3H, s), 1.80 (6H, brs), 1.26-1.19 (2H, m)
실시예 73. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)- 1H -인덴-1-온 염산염의 제조
6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 실시예 70의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 18시간 반응시킨 것 외에는 실시예 68과 동일한 방법으로 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 합성하고, 이 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다. (두 단계, 62%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.64 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 4.5Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.75-7.68 (1H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.9Hz), 6.90-6.81 (3H, m), 4.10 (1H, t, J = 6.0Hz), 3.83 (2H, d, J = 12.0Hz), 2.78 (3H, s), 2.68 (1H, t, J = 11.0Hz), 1.81-1.79 (6H, m), 1.44-1.31 (2H, m)
실시예 74. 6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1 H -인덴-1-온 염산염의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 64의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린대신 4-(2-하이드록시에틸)싸이오모폴린-1,1-다이옥사이드(2.0eq)을 사용하고, PPh3과 DIAD를 2당량씩 사용하고, 실온에서 13시간 반응한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 합성하였다. 이 화합물을 이용하여 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 HCl 염형태의 목적 화합물을 얻었다. (40%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.59-8.57 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10-6.88(m, 4H), 4.29 (2H, brs), 3.34 (4H, brs), 3.25 (4H, brs), 3.17 (2H, brs)
실시예 75. 3-(3,5- 다이플루오로페닐 )-6-( 이소펜틸옥시 )-2-(피리딘-3-일)- 1H -인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 64의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시 에틸)-모폴린대신 3-메틸부탄-1-올(2.0eq)을 사용하고, PPh3과 DIAD를 2당량씩 사용하고, 실온에서 4시간 반응하고, prep. HPLC (20% H2O/CH3CN) 실시한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (59%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, dd, J = 4.95Hz, 1.05Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.91-6.82 (4H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.9Hz), 1.89-1.80 (1H, m), 1.70 (2H, q, J = 6.6Hz), 0.98 (6H, d, J = 6.6Hz)
실시예 76. 6-(2-사이클로헥실에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)- 1H -인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 64의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온, 4-(2-하이드록시 에틸)-모폴린 대신 2-사이클로헥실에탄올 (2.0eq)을 사용하고, PPh3과 DIAD를 2당량씩 사용하고, 실온에서 48시간 반응하고, prep. HPLC (20% H2O/CH3CN)로 정제한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (26%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, dd, J = 5.0Hz, 1.7Hz), 8.40 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.92-6.81 (4H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.6Hz), 1.78-1.67 (7H, m), 1.29-1.19 (4H, m), 1.04-0.96 (2H, m)
실시예 77. 6-(2-사이클로펜틸에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)- 1H -인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 64의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온, 4-(2-하이드록시 에틸)-모폴린 대신 2-사이클로펜틸에탄올 (2.0eq)을 사용하고, PPh3과 DIAD를 2당량씩 사용하고, 실온에서 21시간 반응한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (23%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, dd, J = 4.95Hz, 1.65Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.67-7.63 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.92-6.82 (4H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.75Hz), 2.00-1.93 (1H, m), 1.88-1.80 (4H, m), 1.68-1.51 (4H, m), 1.23-1.14 (2H, m).
실시예 78. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-6-(2-(테트라하이드로-2 H- 피란-4-일)에톡시)- 1H -인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 64의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린 대신 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올(2.0eq)을 사용하고, PPh3과 DIAD를 2당량씩 사용하고, 실온에서 17시간 반응하고, prep. HPLC (20% H2O/CH3CN)으로 정제한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (33%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, dd, J = 4.8Hz, 1.8Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.67-7.63 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.92-6.82 (4H, m), 4.07 (2H, t, J = 6Hz), 3.98 (2H, dd, J = 11.5Hz, 4.05Hz), 3.42 (2H, t, J = 11.85Hz), 1.80-1.74 (3H, m), 1.67 (2H, d, J = 12Hz), 1.44-1.31 (2H, m).
실시예 79. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-6-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)- 1H -인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 64의 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을, 4-(2-하이드록시 에틸)-모폴린 대신 (테트라하이드로퓨란-2-일)메탄올 (2.0eq)을 사용하고, PPh3과 DIAD를 2당량씩 사용하고, 실온에서 17시간 반응하고, prep. HPLC (20% H2O/CH3CN) 실시한 뒤 한번 더 prep. HPLC (30% H2O/CH3CN)를 실시하여 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (7%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (1H, dd, J = 4.95Hz, 1.65Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.67-7.63 (1H, m), 7.29-7.24 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.91-6.87 (4H, m), 4.34-4.25 (1H, m), 4.06-4.02 (2H, m), 4.00-3.82 (2H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 2.03-1.93 (2H, m), 1.83-1.74 (1H, m).
실시예 80. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(2-플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. (E)-3-(2-플로로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온의 제조
벤즈알데하이드 대신 2-플로로벤즈알데히드를 사용하고 실온에서 4시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (90%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.62-7.65 (2H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.09-7.14 (2H, m)
단계 2. 3-(2-플로로페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온의 제조
(E)-1-(3-하이드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 (E)-3-(2-플로로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온을 사용하고 16시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (83%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 4.80 (q, 1H), 3.26 (dd, J = 19.5Hz, 7.8Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 19.5Hz, 3.3Hz, 1H)
단계 3. 1-(2-플로로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트의 제 조
2,3-다이하이드로-6-하이드록시-3-페닐인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(2-플로로페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (85%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.17-7.29 (m. 2H), 6.97-7.09 (m, 4H), 4.86 (q, 1H), 3.24(dd, J = 19.2Hz, 8.1Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 19.2Hz, 3.6Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)
단계 4. 2-브로모-3-(2-플로로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 3에서 합성한 1-(2-플로로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트를 사용하고 2시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (91%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.47-7.56 (m, 2H), 7.23-7.34 (m. 3H), 7.06 (dd, J = 7.8Hz, 2.1Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8Hz, 2.4Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)
단계 5. 2-브로모-3-(2-플로로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 4에서 합 성한 2-브로모-3-(2-플로로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트를 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (93%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.47-7.54 (m. 2H), 7.19-7.35 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8Hz, 2.1Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.8Hz, 2.4Hz, 1H)
단계 6. 6-(2-모폴린에톡시)-2-브로모-3-(2-플로로페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(2-플로로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고 3시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (62%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.64-7.67 (m, 1H), 7.45-7.56 (m. 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.1Hz, 2.1Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.55 (m, 4H)
단계 7. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(2-플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴린에톡시)-2-브로모-3-(2-플로로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고 15분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (47%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8Hz, 1.2Hz, 1H), 8.41 (m. 1H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.29-7.35 (m,1H), 7.14-7.25 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.75 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.59 (m, 4H);
MS (m/e, M+): 430.48.
실시예 81. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(3-플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. 3-(3-플로로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온의 제조
벤즈알데하이드 대신 3-플루오로벤즈알데하이드를 사용하고 실온에서 4시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (91%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 15.9Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4Hz 1H), 7.53 (d, J = 12.9Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 2H)
단계 2. 3-(3-플로로페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온의 제조
(E)-1-(3-하이드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(3-플로로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온을 사용하고 16시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (86%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.88-6.90(m, 1H), 6.77-6.81(m, 1H), 4.50(q, 1H), 3.27(dd, J = 19.5Hz, 7.8Hz, 1H), 2.71(dd, J = 19.5Hz, 3.3Hz, 1H)
단계 3. 1-(3-플로로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-6-하이드록시-3-페닐인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(3-플로로페닐)-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (92%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.53(s, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.25-7.32(m, 3H), 6.91-6.98(m, 1H), 6.81-6.85(m, 1H), 4.55(q, 1H), 3.27(dd, J = 19.5Hz, 8.1Hz, 1H), 2.70(dd, J = 19.5Hz, 4.2Hz, 1H), 2.32(s, 3H)
단계 4. 2-브로모-3-(3-플로로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 3에서 합성한 1-(3-플로로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트를 사용하고 2시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.(88%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.48-7.57(m, 2H), 7.32-7.42(m, 2H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.14(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1H), 2.32(s, 3H)
단계 5. 2-브로모-3-(3-플로로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 4에서 합성한 2-브로모-3-(3-플로로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트를 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (96%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.48-7.57(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.14-7.20(m, 1H), 7.11(d, 1H), 6.96(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1H)
단계 6. 6-(2-모폴린에톡시)-2-브로모-3-(3-플로로페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3-플로로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고 3시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (71%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.64-7.68(m, 1H), 7.47-7.56(m. 2H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.18(d, J = 2.4Hz,1H), 7.02(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.77(dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1H), 4.15(t, 2H), 3.73(m, 4H), 2.78(t, 2H), 2.57(m, 4H)
단계 7. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(3-플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴린에톡시)-2-브로모-3-(3-플로로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고 15분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (55%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.46(dd, J = 8.4Hz, 1.5Hz, 1H), 8.40(m. 1H), 7.62-7.66(m, 1H), 7.37-7.44(m, 1H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.03(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.84(dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1H), 4.16(t, 2H), 3.74(m, 4H), 2.82(t, 2H), 2.59(m, 4H)
MS(m/e, M+): 430.48
실시예 82. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(2,4-다이플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. 3-(2,4-다이플로로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온의 제조
벤즈알데하이드 대신 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드를 사용하고 실온에서 4시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (90%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.82(d, J = 15.9Hz, 1H), 7.49-7.62(m, 4H), 7.33-7.36(m, 1H), 7.11-7.14(m, 1H), 6.81-6.93(m, 2H)
단계 2. 3-(2,4-다이플로로페닐-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온의 제조
(E)-1-(3-하이드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(2,4-다이플로로페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온을 사용하고 16시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (83%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31(s, 1H), 7.11-7.16(m, 1H), 6.89-6.97(m, 2H), 6.79-6.89(m, 2H), 4.77(q, 1H), 3.27(dd, J = 19.5Hz, 6.6Hz, 1H), 2.71(dd, J = 19.5Hz, 3.6Hz, 1H)
단계 3. 1-(2,4-다이플로로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-6-하이드록시-3-페닐인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(2,4-다이플로로페닐-2,3-다이하이드로-6-하이드록시인덴-1-온을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (90%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.51(s, 1H), 7.12-7.32(m, 2H), 6.91-6.97(m, 2H), 6.80-6.83(m, 1H), 4.56(q, 1H), 3.29(dd, J = 19.2Hz, 8.1Hz, 1H), 2.70(dd, J = 19.2Hz, 3.9Hz, 1H), 2.32(s, 3H)
단계 4. 2-브로모-3-(2,4-다이플로로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트의 제조
2,3-다이하이드로-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 3에서 합성한 1-(2,4-다이플로로페닐)-2,3-다이하이드로-3-옥소-1H-인덴-5-일 아세테이트를 사용하고 2시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (91%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.47-7.57(m, 2H), 7.27-7.31(m, 1H), 6.95-7.06(m, 2H), 6.81-6.90(m, 1H), 2.32(s, 3H)
단계 5. 2-브로모-3-(2,4-다이플로로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일 아세테이트 대신 상기 단계 4에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플로로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일 아세테이트를 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.(90%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.44-7.56(m, 2H), 7.27-7.33(m, 1H), 6.97-7.05(m, 2H), 6.71-6.89(m, 1H)
단계 6. 6-(2-모폴린에톡시)-2-브로모-3-(2,4-다이플로로페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플로로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고 3시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (70%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.66-7.69(m, 1H), 7.47-7.51(m. 2H), 7.16(d, J = 2.1Hz, 1H), 6.79-6.84(m, 2H), 4.12(t, 2H), 3.73(m, 4H), 2.78(t, 2H), 2.57(m, 4H)
단계 7. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(2,4-다이플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 6에서 합성한 6-(2-모폴린에톡시)-2-브로모-3-(2,4-다이플로로페닐)-1H-인덴-1-온을 사용하고 15분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (52%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.46(dd, J = 4.5Hz, 1.5Hz, 1H), 8.40(m. 1H), 7.66-7.69(m, 1H), 7.30-7.35(m, 1H), 7.21-7.28(m, 2H), 6.91-7.01(m, 2H), 6.89(d, J = 3.9Hz, 1H), 6.84(dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1H), 4.16(t, 2H), 3.74(m, 4H), 2.82(t, 2H), 2.59(m, 4H);
MS(m/e, M+) : 448.47.
실시예 83. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-2-피리딘-2-일-인덴-1-온의 제조
피리딘-3-일-3-보론산 대신 피리딘-2-일-2-보론산을 사용하고 15분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (58%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.61(t, 4H), 2.84(t, 2H), 3.76(t, 4H), 4.18(t, 2H), 6.83(dd, 1H, J = 2.4, 8.1Hz), 7.11(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.14(m, 1H), 7.22(d, 1H, J = 2.4Hz), 7.32(dd, 1H, J = 0.9, 7.9Hz), 7.39(m, 5H), 7.61(m, 1H), 8.54(dd, 1H, J = 0.9, 4.8Hz);
MS(m/e, M+) : 412
실시예 84. 2-벤조[b]싸이오펜-3-일-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온의 제조
피리딘-3-일-3-보론산 대신 벤조[b]싸이오펜-3-일-3-보론산을 사용하고 10분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (65%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.61(t, 4H), 2.84(t, 2H), 3.75(t, 4H), 4.12(t, 2H), 6.87(dd, 1H, J = 2.4, 8.1Hz), 7.09(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.24(m, 2H), 7.31(m, 3H), 7.38(m, 3H), 7.80(dd, 1H, J = 1.0, 7.8Hz);
MS(m/e, M+) : 467.
실시예 85. 2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온의 제조
피리딘-3-일-3-보론산 대신 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일-5-보론산을 사용하고 10분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (63%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.59(t, 4H), 2.82(t, 2H), 3.75(t, 4H), 4.15(t, 2H), 5.92(s, 2H), 6.75(m, 4H), 7.01(d, 1H, J = 8.04Hz), 7.18(d, 1H, J = 2.3Hz), 7.39(m, 5H)
MS(m/e, M+) : 455
실시예 86. 2-(5-클로로-싸이오펜-2-일)-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온의 제조
피리딘-3-일-3-보론산 대신 5-클로로싸이오펜-2-일-2-보론산을 사용하고 10분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (71%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.59(t, 4H), 2.81(t, 2H), 3.74(t, 4H), 4.12(t, 2H), 6.72(d, 1H, J = 4.0), 6.76(m, 2H), 7.12(d, 1H, J = 4.0Hz), 7.14(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.52(m, 3H);
MS(m/e, M+) : 451.
실시예 87. 2-(1-메틸-1 H- 인돌-5-일)-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온의 제조
피리딘-3-일-3-보론산 대신 1-메틸-1H-인돌-5-일-5-보론산을 사용하고 10분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (67%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.58(t, 4H), 2.81(t, 2H), 3.74(s, 3H), 3.75(t, 4H), 4.15(t, 2H), 6.43(d, 1H, J = 3.2Hz), 6.80(d, 1H, J = 8.2Hz), 7.02(m, 3H), 7.18(m, 2H), 7.38(m, 5H), 7.62(s, 1H);
MS(m/e, M+) : 464
실시예 88. 2-(1 H- 인돌-2-일)-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온의 제조
피리딘-3-일-3-보론산 대신 1H-인돌-2-일-2-보론산을 사용하고 10분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (73%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.59(t, 4H), 2.82(t, 2H), 3.75(t, 4H), 4.14(t, 2H), 6.36(s, 1H), 6.76(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.82(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.03(m, 1H), 7.13(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.17(d, 1H, J = 2.0Hz), 7.35(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.42(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.57(m, 5H), 9.89(s, 1H, -NH);
MS(m/e, M+) : 450
실시예 89. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-2-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-3-페닐-인덴-1-온의 제조
피리딘-3-일-3-보론산 대신 6-모폴리노피리딘-3-일-3-보론산을 사용하고 10분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (61.7%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.59(t, 4H), 2.78(t, 2H), 3.50(t, 4H), 3.75(t, 4H), 3.80(t, 4H), 4.15(t, 2H), 6.54(d, 1H, J = 8.8Hz), 6.79(dd, 1H, J = 2.0, 8.1Hz), 6.99(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.18(d, 1H, J = 2.0Hz), 7.42(m, 5H), 7.46(m, 1H), 8.13(s, 1H);
MS(m/e, M+) : 497
실시예 90. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-2-(1 H- 피롤-2-일)-인덴-1-온의 제조
피리딘-3-일-3-보론산 대신 1H-피롤-2-일-2-보론산을 사용하고 10분 반응시 킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (76%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.58(t, 4H), 2.82(t, 2H), 3.74(t, 4H), 4.12(t, 2H), 6.06(m, 2H), 6.71(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.47-7.56(m, 5H), 10.2(s, 1H, -NH)
MS(m/e, M+) : 400
실시예 91. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-2-(벤조퓨란-2-일)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
피리딘-3-일-3-보론산 대신 벤조퓨란-2-일-2-보론산을 사용하고 10분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (72%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.56-7.58(m, 3H), 7.50-7.52(m, 3H), 7.44(brs, 1H), 7.17-7.20(m, 4H), 7.00(dd, J = 8.1Hz, 1.5Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.1Hz, 1H), 4.16(t, 2H), 3.75(m, 4H), 2.82(t, 2H), 2.59(m, 4H);
MS(m/e, M+): 451.51.
실시예 92. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-(퀴놀린-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 36의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고 4-(2-하이드록시 에틸)-모폴린 대신 2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에탄올을 사용하여 2시간 동안 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (29%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.20-7.13 (3H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 3.0Hz, 9.0Hz), 4.12 (3H, t, J = 6.0Hz), 3.14 (8H, dd, J = 7.5Hz, 20Hz), 3.02 (4H, t, J = 4.5Hz)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 92의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 퀴놀린-3-일 보론산을 사용하고 관 크로마토그라피(아세톤/헥산 = 1:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (95%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.53 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.32 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.75-7.69(m, 1H), 7.57 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.0Hz). 7.08 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.00-6.80 (4H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.19 (4H, d, J = 6.0Hz), 3.11 (4H, d, J = 6.0Hz), 3.04 (2H, t, J = 4.5Hz)
단계 3. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.86-8.82 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.03 (t, 2H, J = 9.0Hz), 7.86 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.02-6.91 (m, 4H), 4.59(brs, 2H), 3.75-3.52 (m, 10H)
실시예 93. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 92의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 6-메톡시피리딘-3-일보론산을 사용하고 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/CH2Cl2 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (68%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.11 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.54 (1H, dd, J = 3.0Hz, 9.0Hz), 7.19 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.0Hz), 6.83-6.80 (m, 4H), 6.71 (1H, d, J = 9.0Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.93 (3H, s), 3.17-3.09 (8H, m), 3.01 (2H, t, J = 4.5Hz)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.11 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.54 (1H, dd, J = 3.0Hz, 9.0Hz), 7.19 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.91-6.87 (4H, m), 6.76 (1H, d, J = 9.0Hz), 4.63 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.99 (3H, s), 3.86 (5H, brs), 3.56 (3H, t, J = 3.0Hz), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.74 (brs, 3H)
실시예 94. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 92의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 p-톨릴보론산을 사용하고 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산= 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (71%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.26 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.11 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 6.0Hz), 6.91-6.80 (4H, m), 4.13 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.16-3.09 (m, 8H), 3.01 (2H, t, J = 4.5Hz), 2.33 (3H, s)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (97%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.17 (1H, brs), 7.11 (4H, brs), 7.01(1H, brs), 6.89-6.87 (4H, m), 4.6 (2H, brs), 3.84-3.45 (10H, m), 2.34 (3H, s)
실시예 95. 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3-(3,5- 다이플루오로페닐 )-6-[2-(1,1-다 이옥소싸이오모 폴린-4-일) 에톡시 ]-1 H- 인덴 -1-온 염산염의 제조
단계 1. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 92의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산을 사용하고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산= 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (94%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.17 (1H, s), 7.01-6.96 (3H, m), 6.91-6.86 (4H, m). 6.81 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.89 (3H, s), 3.16-3.09 (8H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.0Hz)
단계 2. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.2 (1H, s), 7.2 (3H, d, J = 9.0Hz), 6.9-6.8 (5H, m), 4.7 (2H, s), 3.9 (3H, s), 3.8-3.5 (10H, m)
실시예 96. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 36의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고, 4-(2-하이드록시 에틸)-모폴린 대신 2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에탄올을 사용하여 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 관 크로마토그라피(아세톤/헥산= 2:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (73%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.16 (2H, dd, J = 3.0Hz, J = 9.0Hz), 7.1 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.7 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.94-6.84 (1H, m), 6.8 (1H, d, J = 1.5Hz, J = 7.5Hz), 4.26 (1H, t, J = 6.0Hz), 4.10 (1H, t, J = 4.5Hz), 3.25 (4H, t, J = 6.0Hz), 2.87 (1H, t, J = 3.0Hz), 2.78 (3H, s), 2.72-2.58 (4H, m)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 퀴놀린-3-일 보론산을 사용하고 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/CH2Cl2 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.(62%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.53 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.32 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.75-7.69 (2H, m), 7.59-7.54 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.0Hz). 6.93-6.85 (3H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.29 (4H, t, J = 4.5Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.80 (3H, s), 2.73 (4H, t, J = 4.5Hz)
단계 3. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.84-8.81 (2H, m), 8.72 (1H, s), 8.03-8.01 (2H, m), 7.86 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.30-7.28 (1H, m), 7.17-6.91 (5H, m), 4.89 (4H, brs), 4.73 (2H, brs), 3.86 (4H, brs), 3.56 (2H, brs), 2.91 (s, 3H)
실시예 97. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 96의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 6-메톡시피리딘-3-일보론산을 사용하고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/CH2Cl2 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (68%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.05-8.04 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 3.0Hz, 9.0Hz), 7.21 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.92-6.83 (3H, m), 6.83 (1H, dd, J = 6.0Hz, 3.0Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.0Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.93 (3H, s), 3.29 (4H, t, J = 6.0Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.79 (3H, s), 2.72 (4H, t, J = 4.5Hz)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.15 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.20 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.91-6.89 (4H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.66 (2H, brs), 4.06 (3H, s), 4.00-3.77 (6H, m), 3.52 (2H, brs), 3.19 (2H, brs), 2.91 (3H, s)
실시예 98. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-p-톨릴-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 96의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피 페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 p-톨릴보론산을 사용하고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/CH2Cl2 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (52%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.20 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.14-7.11 (5H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.88-6.85 (2H, m), 6.85-6.81 (1H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.28(4H, t, J = 4.5Hz), 2.90(2H, t, J = 6.0Hz), 2.73 (3H, s), 2.70 (4H, t, J = 4.5Hz), 2.33 (3H, s)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.25 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.11 (3H, brs), 7.02 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.90-6.87 (m, 4H), 4.64 (2H, brs), 3.86 (4H, brs), 3.49 (2H, brs), 2.91 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.66 (4H, brs)
실시예 99. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 96의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산을 사용하고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/CH2Cl2 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (71%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.22-7.15 (2H, m), 7.01-6.80 (7H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.88 (3H, s), 3.28 (4H, t, J = 4.5Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.79 (3H, s), 2.71 (4H, t, J = 6.0Hz)
단계 2. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메 틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.16-7.12 (2H, m), 7.01-6.86 (7H, m), 4.64 (2H, brs), 3.88 (3H, s), 3.75 (4H, brs), 3.50 (2H, brs), 3.17 (2H, brs), 2.91 (s, 3H), 1.72 (2H, brs)
실시예 100. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. t-부틸 4-(2-(2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 36의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고, 4-(2-하이드록시 에틸)-모폴린 대신 t-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산= 1:3)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.21-7.11 (3H, m), 7.02-6.91 (2H, m), 6.83- 6.76 (1H, m), 4.11-3.99 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 12Hz), 2.10-2.16 (7H, m), 1.44 (9H, s), 1.28-1.17 (2H, m)
단계 2. 6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
상기 단계 1의 화합물(700mg, 1.4mmol)을 CH2Cl2 용매하에 TFA(20eq, 27mmol)을 넣어서 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 완료된 혼합물을 에테르로 씻어준 후 CH2Cl2 용매에 묽혀 3N aq. NaOH로 pH 9를 맞추어준 후 H2O와 브라인으로 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 여과시켜 표제 화합물을 합성하였다. (99%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.21-7.11 (3H, m), 7.02-6.91 (2H, m), 6.83-6.76 (1H, m), 4.05-3.94 (2H, m), 3.42-3.32 (2H, m), 2.82-2.65 (2H, m), 2.10-2.16 (7H, m)
단계 3. 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온의 제조
상기 단계 2의 표제 화합물(211mg, 1.2eq, 1.03mmol)을 CH2Cl2 용매하에 실온에서 교반시킨 후, 0℃에서 트라이에틸렌아민(1.5eq)을 넣고 메틸설포닐클로라이드(1.0eq)를 넣어준 뒤, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 반응이 완료된 혼 합물은 CH2Cl2 용매에 묽혀 H2O와 브라인으로 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 여과시켰다. 이후 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산= 1:1)로 분리하여 표제 화합물을 합성하였다. (58%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.22-7.11 (3H, m), 7.02-6.95 (2H, m), 6.82-6.76 (1H, m), 4.18-4.03 (2H, m), 3.8 (2H, d, J = 12Hz), 2.8 (3H, s), 2.7 (2H, t, J = 11Hz), 1.80-1.67 (5H, m), 1.38-1.17 (2H, m)
단계 4. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 3에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에톡시)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 6-메톡시피리딘-3-일보론산을 사용하고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (59%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.06 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 3.0Hz, 9.0Hz), 7.19 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.91 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.81 (1H, dd, J = 3.0Hz, 9.0Hz), 6.71 (2H, d, J = 9.0Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.93 (3H, s), 3.83 (2H, t, J = 12.0Hz), 2.79 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 1.05Hz), 1.89-1.79 (5H, m), 1.48-1.38 (2H, m)
단계 5. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 4에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.11(1H, s), 7.61(1H, dd, J = 3.0Hz, 9.0Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.94-6.84 (3H, m), 6.80 (2H, dd, J = 3.0Hz, 9.0Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.01 (3H, s), 3.82 (2H, td, J = 3.0Hz, 12.0Hz), 2.78 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 11Hz), 1.89-1.73 (7H, m)
실시예 101. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 100의 단계 3에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에톡시)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 퀴놀린-3-일보론산을 사용하고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.(79%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.53 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.04-7.63 (4H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 6.0Hz), 6.95-6.84 (3H, m), 4.10 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.84 (2H, t, J = 12.0Hz), 2.79 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 10.5Hz), 1.90-1.81 (5H, m), 1.47-1.41 (2H, m)
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.91-8.80 (1H, m), 8.75 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 6.0Hz), 7.86 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.25-7.20 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.02-6.85 (5H, m), 4.12 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.85-3.82 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 11Hz), 2.05-1.70 (7H, m)
실시예 102. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에톡시)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 100의 단계 3에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에톡시)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산을 사용하고 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.(67%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.22-7.12 (2H, m), 7.01-6.78 (7H, m), 4.08 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.80-3.66(5H, m), 2.78 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 12.0Hz), 1.89-1.78 (5H, m), 1.42-1.39 (2H, m)
실시예 103. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-p-톨릴-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 100의 단계 3에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에톡시)-1H-인덴-1-온을 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 p-톨릴보론산을 사용하고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 = 2:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.(66%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.16 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.15-7.11 (5H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.95-6.87 (2H, m), 6.81-6.76 (1H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.82 (2H, d, J = 12.0Hz), 2.78 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 11.3Hz), 2.33 (3H, s), 1.97-1.67 (5H, m), 1.41-1.29 (2H, m)
실시예 104. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-2-(퀴놀린-3-일)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. t-부틸 4-(3-(2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 36의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고 4-(2-하이드록시 에틸)-모폴린 대신 t-부틸 4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실온에서 2시간동안 교반시킨 후 관 크로마토그라 피(에틸아세테이트/CH2Cl2 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (48%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.84 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.24 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.94(1H, d, J = 6.0Hz), 6.87 (3H, t, J = 7.5Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.50-3.40 (4H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.51-2.35 (7H, m), 2.09-1.95 (2H, m)
단계 2. t-부틸 4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 t-부틸 4-(3-(2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트를 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 퀴놀린-3-일보론산을 사용하고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (39%)
단계 3. 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온
상기 단계 2의 표제 화합물(42mg, 0.1mmol)을 CH2Cl2 용매하에 TFA(20eq, 1.0mmol)을 넣어서 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 완료된 혼합물을 에테르로 씻어준 후 CH2Cl2 용매에 묽혀 3N aq. NaOH로 pH 9를 맞추어준 후 H2O와 브라인으로 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 여과시켜 표제 화합물을 얻어, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
상기 단계 3의 표제 화합물(40mg, 1.2eq, 0.1mmol)을 CH2Cl2 용매하에 실온에서 교반시킨 후 0℃에서 트라이에틸렌아민 (1.5eq)을 넣고 메틸설포닐 클로라이드(1.0eq)을 넣어주었다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 반응이 완료된 혼합물을 CH2Cl2 용매에 묽혀 H2O와 브라인으로 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 여과시키고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산= 1:1)로 분리하여 표제 화합물을 합성하였다. (53%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.53 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.84 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.94 (1H, d, J = 6.0Hz), 6.87 (3H, t, J = 7.5Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.46 (4H, s), 2.56 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.51-2.35 (7H, m), 2.09-1.95 (2H, m)
단계 5. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 4에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.85 (2H, d, J = 6.0Hz), 8.73 (1H, s), 8.0 4 (2H, t, J = 9.0Hz), 7.87-7.80 (1H, m), 7.24-6.94 (6H, m), 4.93 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.23 (4H, brs), 3.60-3.20 (m, 6H), 2.76 (3H, brs), 2.55 (2H, brs)
실시예 105. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-2-p-톨릴-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. t-부틸 4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-p-톨릴-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 104의 단계 1에서 합성한 t-부틸 4-(3-(2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트를 사용하고, 3-피리딜보론산 대 신 p-톨릴보론산을 사용하고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (75%)
단계 2. 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온의 제조
상기 단계 1의 표제 화합물(24mg, 0.04mmol)을 CH2Cl2 용매하에 TFA(20eq, 0.6mmol)을 넣어서 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 완료된 혼합물을 에테르로 씻어주고, CH2Cl2 용매에 묽혀 3N aq. NaOH로 pH 9를 맞추어준 후 H2O와 브라인으로 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 여과시켜 표제 화합물을 합성하였다.
단계 3. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온의 제조
상기 단계 2의 표제 화합물 (30mg, 1.2eq, 0.1mmol)을 CH2Cl2 용매하에 실온에서 교반시킨 후 0℃에서 트라이에틸렌아민(1.5eq)을 넣고 메틸설포닐클로라이드(1.0eq)를 넣어주었다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응이 완료된 혼합물을 CH2Cl2 용매에 묽혀 H2O와 브라인으로 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 여과시키고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산= 1:1)로 분리하여 표제 화합물을 합성하였다. (74%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.23-7.17 (1H, m), 7.17-7.07 (4H, m), 6.99-6.79 (5H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.52-3.40 (4H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.48-2.39 (5H, m), 2.33 (3H, s), 2.06-1.95 (4H, m)
단계 4. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 3에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.72-7.70 (1H, m), 7.5(1H, q, J = 4.5Hz), 7.13-7.08 (4H, m), 7.00-6.83 (4H, m), 4.29-4.15 (5H, m), 3.75 (2H, brs), 3.55 (2H, brs), 3.22 (2H, brs), 2.77 (2H, brs), 2.50 (2H, brs), 2.33 (3H, s), 2.04-2.02 (2H, m)
실시예 106. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(4-(메 틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. t-부틸 4-(3-(2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 104의 단계 1에서 합성한 t-부틸 4-(3-(2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트를 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산을 사용하고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
단계 2. 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온의 제조
상기 단계 1의 표제 화합물(96mg, 0.2mmol)을 CH2Cl2 용매하에 TFA(20eq, 2.4mmol)을 넣어서 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 완료된 혼합물을 에테르로 씻어준 후 CH2Cl2 용매에 묽혀 3N aq. NaOH로 pH 9를 맞추어준 후 H2O와 브라인으로 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 여과시켜 표제 화합물을 합성하였다.
단계 3. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-1H-인덴-1-온의 제조
상기 단계 2의 표제 화합물 (70mg, 1.2eq, 0.1mmol)을 CH2Cl2 용매하에 실온에서 교반시킨 후 0℃에서 트라이에틸렌아민(1.5eq)을 넣고 메틸설포닐 클로라이드(1.0eq)를 넣어주었다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 반응이 완료된 혼합물을 CH2Cl2 용매에 묽혀 H2O와 브라인으로 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 여과시키고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산= 1:1)로 분리하여 표제 화합물을 합성하였다. (47%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.26-7.18 (2H, m), 7.13-7.08 (1H, m), 7.00-6.95 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.85-6.79 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.89 (3H, s), 3.27-3.21 (4H, m), 2.80 (3H, s), 2.65-2.51 (6H, m), 2.03-1.97 (2H, m)
단계 4. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 3에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.2-7.1(3H, m), 7.0 (2H, d, J = 12Hz), 6.9 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.9-6.8 (2H, m), 4.2 (2H, m), 3.9 (3H, s), 3.9-3.8 (2H, m), 2.9 (3H, s), 2.1-2.0 (4H, m), 1.7-1.5 (2H, m), 1.3-1.2 (4H, m)
실시예 107. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-1 H- 인덴-1-온 염산염의 제조
단계 1. t-부틸 4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 104의 단계 1에서 합성한 t-부틸 4-(3-(2-브로모-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트를 사용하고, 3-피리딜보론산 대신 6-메톡시피리딘-3-일보론산을 사용하고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 = 1:1)로 분리한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
단계 2. 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
상기 단계 1의 표제 화합물(115mg, 0.2mmol)을 CH2Cl2 용매하에 TFA(20eq, 3.0mmol)을 넣어서 1시간 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 완료된 혼합물을 에테르로 씻어준 후 CH2Cl2 용매에 묽혀 3N aq. NaOH로 PH 9를 맞추어준 후 H2O와 브라인으로 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 여과시켜 표제 화합물을 합성하였다.
단계 3. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1H-인덴-1-온의 제조
상기 단계 2의 표제 화합물(90mg, 1.2eq, 0.2mmol)을 CH2Cl2 용매하에 실온에서 교반시킨 후 0℃에서 트라이에틸렌아민(1.5eq)을 넣고 메틸설포닐클로라이드(1.0eq)를 넣어주었다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응이 완료된 혼합물을 CH2Cl2 용매에 묽혀 H2O와 브라인으로 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 여과시키고, 관 크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산= 1:1)로 분리하여 표제 화합물을 합성하였다. (20%)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.22-7.08 (3H, m), 6.98-6.76 (6H, m), 4.08 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.89 (3H, s), 3.34-3.19 (4H, m), 2.80 (3H, s), 2.63-2.52 (6H, m), 2.05-1.99 (2H, m)
단계 4. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{3-[4-(메틸설포닐) 피페라진-1-일]프로폭시}-1H-인덴-1-온 염산염의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 3에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1H-인덴-1-온을 사용하여, 실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.6-7.5 (1H, m), 7.2-7.1 (3H, m), 7.1-7.0 (2H, m), 6.9 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.9-6.8 (1H, m), 4.2 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.0 (3H, s), 3.9-3.8 (2H, m), 3.3-3.2 (2H, s), 3.1-3.0 (2H, m), 2.9 (3H, s), 2.5-2.4 (2H, m), 2.1-2.0 (4H, m)
실시예 108. 3-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[3-(4-메틸설포닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-2-p-톨릴-인덴-1-온의 제조
단계 1. 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[3-(4-메틸설포닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00025
실시예 82의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온(500mg, 1.48mmol)을 다이메틸포름아마이드에 용해하고 여기에 K2CO3(3eq) 및 3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로필 메탄설포네이트(669mg, 2.23mmol, 1.5eq)를 첨가하고, NaI(0.3eq)를 더한 다음 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 증류수에 희석하고 에틸아세테이트로 추출하고, 증류수와 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 용매는 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그라피(2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 합성하였다. (66%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.98(m, 2H), 2.57(m, 6H), 2.80(s, 3H), 3.25(m, 4H), 4.05(t, 2H), 6.80(m, 2H), 7.03(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.51(m, 1H)
단계 2. 3-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[3-(4-메틸설포닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-2-p-톨릴-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-6-[3-(4-메틸설포닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 4-메틸페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (76%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.97(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.57(m, 6H), 2.80(s, 3H), 3.27(m, 4H), 4.05(t, 2H), 6.81(m, 2H), 6.95(m, 2H), 7.11(m, 4H), 7.20(d, 1H, J = 1.9Hz), 7.26(m, 1H)
실시예 109. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-프로폭시]-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 108의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-프로폭시]-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 6-메톡시피리딘-3-일-3-보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (77%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.98(m, 2H), 2.58(m, 6H), 2.80(s, 3H), 3.27(m, 4H), 3.91(s, 3H), 4.07(t, 2H), 6.70(dd, 1H, J = 0.7, 8.7Hz), 6.82(m, 2H), 6.95(m, 2H), 7.20(d, 1H, J = 1.8Hz), 7.31(m, 1H), 7.53(dd, 1H, J = 2.4, 8.7Hz), 8.06(dd, 1H, J = 0.7, 2.4Hz)
실시예 110. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-[3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시]-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 108의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로폭시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (77%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.98(m, 2H), 2.58(m, 6H), 2.79(s, 3H), 3.25(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.06(t, 2H), 6.82(m, 3H), 7.00(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.29(m, 2H)
실시예 111. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시]-2-퀴놀린-3-일-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 108 의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 퀴놀린-3-보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (83%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 2.03(m, 2H), 2.06(m, 6H), 2.80(s, 3H), 3.27(m, 4H), 4.09(t, 2H), 6.86(m, 1H), 6.96(m, 3H), 7.26(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.84(d, 1H, J = 8.2Hz), 8.03(d, 1H, J = 8.2Hz), 8.32(s, 1H), 8.57(s, 1H)
실시예 112. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온의 제조
2-브로모-6-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 82의 단계 5에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인덴-1-온을 사용하고, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린 대신 2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에탄올을 사용하여 실시예 1의 단계 6과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (65%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.00(t, 2H), 3.14(m, 4H), 3.17(m, 4H), 4.11(t, 2H), 6.78(m, 1H), 6.83(m, 1H), 7.05(m, 2H), 7.16(d, 1H, J = Hz), 7.68(m, 1H)
단계 2. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 4-메틸페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (70%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.32(s, 3H), 3.00(t, 2H), 3.10(m, 4H), 3.16(m, 4H), 4.13(t, 2H), 6.83(m, 2H), 6.93(m, 2H), 7.13(m, 5H), 7.28(m, 1H)
실시예 113. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 112 의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 2-메톡시-5-피리딘 보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (67%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.01(t, 2H), 3.12(m, 4H), 3.16(m, 4H), 3.91(s, 3H), 4.12(t, 2H), 6.69(d, 1H, J = 8.2Hz), 6.85(m, 2H), 6.97(m, 2H), 7.17(d, 1H, J = 2.0Hz), 7.32(m, 1H), 7.53(dd, 1H, J = 2.3, 8.7Hz), 8.06(d, 1H, J = 1.5Hz)
실시예 114. 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로페닐 )-6-[2-(1,1-다 이옥소싸이 오모폴린-4-일) 에톡시 ]-1 H- 인덴 -1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 112의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (74%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.00(t, 2H), 3.10(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.12(t, 2H), 6.83(m, 3H), 7.00(m, 4H), 7.16(s, 1H), 7.28(m, 1H)
실시예 115. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-(퀴놀린-3-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 실시예 112의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 퀴놀린-3-보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (74%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.03(m, 2H), 3.10(m, 4H), 3.19(m, 4H), 4.16(t, 2H), 6.86(m, 1H), 6.97(m, 3H), 7.23(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.83(d, 1H, J = 8.3Hz), 8.01(d, 1H, J = 8.3Hz), 8.32(d, 1H, J = 1.5Hz), 8.57(d, 1H, J = 2.0Hz)
실시예 116. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-p-톨릴-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일] 에톡시}-2-브로모-1H-인덴-1-온의 제조
3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로필 메탄설포네이트 대신 2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에틸 메탄설포네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 108의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (65%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.47-7.54(m, 1H), 7.18(d, 1H), 6.97-7.09(m, 2H), 6.75-6.85(m, 2H), 4.03(t, 2H), 3.27(m, 4H), 2.86(t, 2H), 2.78(s, 3H), 2.69(m, 4H)
단계 2. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-브로모-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 4-메틸페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (73%)
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.28(m, 1H), 7.06-7.18(m, 5H), 6.89-6.95(m, 2H), 6.78-6.83(m, 2H), 4.13(t, 2H), 3.27(m, 4H), 2.86(t, 2H), 2.78(s, 3H), 2.70(m, 4H), 2.31(s, 3H)
실시예 117. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 116의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-브로모-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 2-메톡시-5-피리딘 보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (68%)
1H NMR (200MHz, CD3OD): δ 8.07(s, 1H), 7.52-7.58(m, 2H), 7.21(d, 1H), 6.91-6.99(m, 2H), 6.85-6.90(m, 2H), 6.69(d, 1H), 4.16(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.30(m, 4H), 2.90(t, 2H), 2.81(s, 3H), 2.73(m, 4H)
실시예 118. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 116의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-브로모-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 3-플루오로 -4-메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (68%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.28(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.97-7.03(m, 4H), 6.79-6.85(m, 3H), 4.14(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.28(m, 4H), 2.87(t, 2H), 2.79(s, 3H), 2.71(m, 4H)
실시예 119. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 116의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-브로모-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 퀴놀린-3-보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (71%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.56(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.32(d, 1H), 8.01(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.68-7.73(m, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.32-7.40(m, 1H), 7.25(m, 1H), 6.92-7.00(m, 3H), 6.85(dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1H), 4.17(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.90(t, 2H), 2.79(s, 3H), 2.72(m, 4H)
실시예 120. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-p-톨릴-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온의 제조
3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로필 메탄설포네이트 대신 2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에틸 메탄설포네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 108의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (63%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.47-7.54(m, 1H), 7.15(d, J = 2.1Hz, 1H), 6.96-7.11(m, 2H), 6.83(dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1H), 4.03(t, 2H), 3.81(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.60-2.66(m, 2H), 1.70-1.87(m, 4H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.33-1.46(m, 2H)
단계 2. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 4-메틸페닐 보론산을 사용한 것 을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (68%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.30(d, 1H), 7.06-7.15(m, 5H), 6.85-6.95(m, 2H), 6.76-6.82(m, 2H), 4.05(t, 2H), 3.81(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.63(t, 2H), 2.31(s, 3H), 1.81-1.88(m, 2H), 1.75-1.79(m, 2H), 1.58-1.68(m, 1H), 1.34-1.44(m, 2H)
실시예 121. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 120의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 2-메톡시-5-피리딘 보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (68%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.06(s, 1H), 7.53(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.31-7.36(m, 1H), 7.17(s, 1H), 6.92-7.01(m, 2H), 6.78-6.88(m, 2H), 6.69(d, J = 8.7Hz, 1H), 4.08(t, 2H), 3.92(s, 3H), 3.83(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.64(t, 2H), 1.90-2.06(m, 2H), 1.77-1.85(m, 2H), 1.67-1.69(m, 1H), 1.39-1.46(m, 2H)
실시예 122. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 120의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (68%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.30(d, 1H), 7.14(d, 1H), 6.94-7.02(m, 4H), 6.76-6.86(m, 3H), 4.05(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.66(t, 2H), 1.84-1.89(m, 2H), 1.77-1.79(m, 2H), 1.68-1.76(m, 1H), 1.38-1.45(m, 2H)
실시예 123. 3-(2,4- 다이플루오로페닐 )-6-{2-[1-( 메틸설포닐 )피페리딘-4-일] 에톡시 }-2-(퀴놀린-3-일)-1 H- 인덴 -1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 120의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리 딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 퀴놀린-3-보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (70%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.56(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.01(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.67-7.72(m, 1H), 7.52-7.57(m, 1H), 7.31-7.36(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.93-6.99(m, 3H), 6.82(d, J = 7.8Hz, 1H), 4.08(t, 2H), 3.83(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.67(t, 2H), 1.79-2.04(m, 4H), 1.70-1.77(m, 1H), 1.35-1.46(m, 2H)
실시예 124. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온의 제조
3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로필 메탄설포네이트 대신 4-(2-클로로에틸)모폴린 염산염을 사용하고, NaI를 사용하지 않고, 70℃에서 4시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 108의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (68%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.57(m, 4H), 2.80(t, 2H), 3.74(m, 4H), 4.12(t, 2H), 6.80(m, 2H), 7.04(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.51(m, 1H)
단계 2. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 4-메틸페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (80%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 2.32(s, 3H), 2.59(m, 4H), 2.82(t, 2H), 3.74(m, 4H), 4.15(t, 2H), 6.83(m, 2H), 6.93(m, 2H), 7.13(m, 5H), 7.56(m, 1H)
실시예 125. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 124의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 2-메톡시-5-피리딘 보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (81%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.59(m, 4H), 2.82(t, 2H), 3.74(m, 4H), 3.91(s, 3H), 4.15(t, 2H), 6.69(d, 1H, J = 8.6Hz), 6.83(m, 2H), 6.97(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.54(dd, 1H, J = 2.4, 8.6Hz), 8.05(s, 1H)
실시예 126. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1 H- 인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 124의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (81%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.58(t, 4H), 2.82(t, 2H), 3.75(t, 4H), 3.87(s, 3H), 4.15(t, 2H), 6.84(m, 3H), 7.00(m, 4H), 7.18(s, 1H), 7.58(m, 1H)
실시예 127. 3-(2,4- 다이플루오로페닐 )-6-[2-( 모폴린 -4-일) 에톡시 ]-2-(퀴놀린-3- 일)-1 H- 인덴 -1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 124의 단계 1에서 합성한 2-브로모-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 퀴놀린-3-보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (85%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.60(t, 4H), 2.84(t, 2H), 3.75(t, 4H), 4.18(t, 2H), 6.87(m, 1H), 6.96(m, 3H), 7.25(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.83(d, 1H, J = 7.9Hz), 8.02(d, 1H, J = 8.2Hz), 8.32(s, 1H), 8.57(d, 1H, J = 2.0Hz)
실시예 128. 3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-(2-모폴린-4-일-에톡시)-2-피리딘-3-일-인덴-1-온의 제조
단계 1. 3-브로모-5-메톡시-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00026
5-메톡시-인단온(1.3g, 8.01mmol)을 10mL의 CCl4에 용해하고 N-브로모석신이 미드(3.14g, 17.62mmol), 2,2'-아조비스아이소부티로나이트릴(394mg, 2.40mmol)을 첨가한 다음, 375W 텅스텐 램프로 쬐어주며 80℃에서 3시간 동안 환류 교반하였다. 온도를 상온으로 낮추어 반응액에 트라이에틸아민(4.05g, 40.05mmol)을 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 10mL의 포화된 Na2S2O3로 희석하고 CH2Cl2로 추출(20mLx3)하면서 증류수와 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 용매는 감압하에 증발시켜 제거하여 표제 화합물을 합성하였다. (1.55g, 80%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.89(s, 3H), 6.21(s, 1H), 6.71(dd, 1H, J = 2.0, 8.0Hz), 6.77(d, 1H, J = 2.0Hz), 7.38(d, 1H J = 8.0H)
MS(m/e, M+) : 239
단계 2. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-5-메톡시-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00027
상기 단계 1에서 합성한 3-브로모-5-메톡시-인덴-1-온(1.5g, 6.27mmol)을 에틸렌글리콜 다이메틸 에테르(15mL)에 용해하고 여기에 3,5-다이플루오로페닐보론산 (1.19g, 7.52mmol), 트라이페닐포스핀(329mg, 1.25mmol), 트리스(다이벤질리덴아세 톤)다이팔라듐(284mg, 0.31mmol), 2M 소듐카보네이트 수용액(7.84mL, 15.68mmol)을 첨가한 다음 3시간 동안 환류교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고 셀라이트를 통과시켜 여과한 후 15mL의 물에 희석하였다. 이를 에틸아세테이트로 추출(15mL)하고, 증류수와 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 용매는 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그라피(n-헥산:에틸아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (1.12g, 65%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.87(s, 3H), 6.03(s, 1H), 6.71(dd, 1H, J = 2.0, 8.0Hz), 6.85(d, 1H, J = 2.0Hz), 6.94(m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.51(d, 1H J = 8.0H)
MS(m/e, M+): 272
단계 3. 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-메톡시-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00028
상기 단계 2에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-5-메톡시-인덴-1-온 (810mg, 2.98mmol)을 10mL의 CH2Cl2에 용해하고, 0℃에서 Br2의 CH2Cl2용액(571mg, 3.57mmol, 3mL)을 한방울씩 첨가한 다음, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 10mL의 증류수에 희석하고 CH2Cl2로 추출(10mL)하면서 증류수와 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 용매는 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 재결정(CH2Cl2/n-헥산)하여 표제 화합물을 합성하였다. (1.0g, 95%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.86(s, 3H), 6.67(m, 2H), 6.97(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.57(d, 1H, J = 8.6Hz)
MS(m/e, M+) : 351
단계 4. 3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-메톡시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00029
상기 단계 3에서 합성한 2-브로모-3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-메톡시-인덴-1-온(300mg, 0.85mmol)을 5mL의 1,4-다이옥산에 용해하고, 여기에 3-피리딜보론산(126mg, 1.03mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(50mg, 0.043mmol) 및 소듐카보네이트 3 M 수용액(0.85mL, 1.44mmol)을 첨가한 다음 10분 동안 교반하고 마이크로웨이브하에서 150℃의 온도로 10분 동안 교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고 무수황산나트륨으로 건조한 후 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 용매는 감압 증류하여 제거하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그라피(n-헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (220mg, 75%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.88(s, 3H), 6.67(d, 1H, J = 2.1Hz), 6.74(dd, 1H, J = 2.1, 8.0Hz), 6.89(m, 3H), 7.30(d, 1H, J = 4.8Hz), 7.61(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.69(dd, 1H, J = 1.7, 8.0Hz), 8.42(d, 1H, J = 1.7Hz), 8.52(dd, 1H, J = 1.7, 4.8Hz)
MS(m/e, M+) : 349
단계 5. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-5-하이드록시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00030
상기 단계 4에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-5-메톡시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온(210mg, 0.60mmol)에 HBr(3mL)와 아세트산(6mL)의 혼합용액을 첨가한 다음 120℃에서 16시간 동안 환류교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 3N-NaOH 로 중화하고 에틸아세테이트로 추출(10mL)하면서 증류수와 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 및 여과한 후 용매는 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 재결정(CH2Cl2/n-헥산)하여 표제 화합물을 합성하였다. (200mg, 99%)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 6.58(d, 1H, J = 1.8Hz), 6.68(dd, 1H, J = 1.6, 7.9Hz), 7.18(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.48(d, 1H, J = 7.9Hz), 7.62(dd, 1H, J = 1.8, 8.1Hz), 8.35(m, 1H), 8.49(dd, 1H, J = 1.6, 4.9Hz)
MS(m/e, M+) : 335
단계 6. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-5-(2-모폴린-4-일-에톡시)-2-피리딘-3-일-인덴-1-온의 제조
상기 단계 5에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-5-하이드록시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온(60mg, 0.18mmol)을 2mL의 다이메틸포름아마이드에 용해하고 여기에 K2CO3(75mg, 0.54mmol), 4-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(50mg, 0.27mmol)을 첨가한 다음 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 5mL의 물에 희석하고, 에틸아세테이트로 추출(5mLx3)하면서 증류수와 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 및 여과한 후 용매는 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그라피(2%MeOH/CH2Cl2)로 정제 하여 표제 화합물을 합성하였다. (55mg, 68%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.57(t, 4H), 2.82(t, 2H), 3.74(t, 4H), 4.16(t, 2H), 6.69(d, 1H, J = 1.9Hz), 6.73(dd, 1H, J = 2.1, 8.0Hz), 6.89(m, 3H), 7.29(d, 1H, J = 4.9Hz), 7.59(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.68(dd, 1H, J = 2.1, 8.0Hz), 8.42(d, 1H, J = 1.6Hz), 8.52(dd, 1H, J = 1.6, 4.9Hz)
MS(m/e, M+) : 448
실시예 129. 5-(2- 모폴린에톡시 )-3- 페닐 -2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴 -1-온의 제조
단계 1. 1-(2-브로모-4-메톡시페닐)에탄온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00031
반응용기에 아세틸클로라이드(4.20g, 53.56mmol, 1eq)와 알루미늄트라이클로라이드(7.13g, 53.56mmol, 1eq) 및 카본다이설파이드(80mL)를 가하고, 3-브로모아니솔을 20mL의 카본다이설파이드에 묽혀 실온에서 천천히 가하고 16시간동안 교반하였다. 반응액을 100mL의 얼음물에 희석하고 메틸렌클로라이드로 추출(50mLx3)하면서 증류수와 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 추출한 유기층을 1N 소듐하이드록사이드 30mL로 씻고, 무수황산나트륨으로 건조 및 여과한 후 용매는 감압하에 증 발시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그라피(n-헥산:에틸아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 합성하였다. (6.2g, 51%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.48(dd, J = 8.4Hz, 1,2Hz, 1H), 7.04(brs. 1H), 6.76(dd, 1H), 3.74(s, 3H), 2.52(s, 3H)
단계 2. (E)-1-(2-브로모-4-메톡시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00032
상기 단계 1에서 합성한 1-(2-브로모-4-메톡시페닐)에탄온(6.2g, 27.06mmol)을 50mL의 에탄올에 용해하고 0℃에서 10N NaOH(8.12mL, 81.19mmol, 3eq)를 첨가한 다음 벤즈알데히드(3.3mL, 32.48mmol, 1.2eq)를 천천히 가하고, 상온으로 서서히 올려 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 3N HCl로 중화 후 에틸아세테이트로 추출(20mLx3)하면서 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 용매는 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 합성하였다. (6g, 70%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.54-7.59(m, 2H), 7.46-7.49(m, 2H), 7.39-7.42(m, 3H), 7.15-7.21(m, 2H), 6.93(dd, 1H), 3.85(s, 3H)
단계 3. 5-메톡시-3-페닐-1H-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00033
상기 단계 2에서 합성한 (E)-1-(2-브로모-4-메톡시페닐)-3-페닐프로-2-펜-1-온(6.0g, 18.91mmol)을 50mL의 정제된 N,N-다이메틸포름아마이드에 용해하고, 트라이페닐포스핀(1.46g, 5.68mmol, 0.3eq), 포타슘카보네이트(5.23g, 37.83mmol, 2eq) 및 팔라듐다이클로라이드(335mg, 1.89mmol, 0.1eq)를 가한 다음 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통과시켜 여과한 후 50mL의 물에 희석하고 에틸아세테이트로 추출(30mLx2)하면서 증류수와 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 및 여과한 후 용매는 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그라피(n-헥산/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 합성하였다. (2.8g, 63%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.61-7.64(m, 2H), 7.47-7.51(m, 4H), 6.91(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.69(dd, J = 8.1Hz, 1.8Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 3.86(s, 3H)
단계 4. 2-브로모-5-메톡시-3-페닐-1H-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00034
상기 단계 3에서 합성한 5-메톡시-3-페닐-1H-인덴-1-온(2.8g, 11.85mmol)을 20mL의 CCl4에 용해하고 N-브로모석신이미드(2.53g, 14.22mmol, 1.2eq), 2,2'-아조비스아이소부티로나이트릴(280mg, 10%/w)을 첨가하고 80℃에서 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 20mL의 포화된 Na2S2O3로 희석하고 CH2Cl2로 추출(20mLx3)하고, 증류수와 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 및 여과한 후 용매는 감압하에 증발시켜 제거하여 표제화합물을 합성하였다. (2.45g, 66%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.2-7.64(m, 2H), 7.52-7.57(m, 4H), 6.70(d, J = 2.1Hz, 1H), 6.65(dd, J = 8.01, 2.1Hz, 1H), 3.83(s, 3H)
단계 5. 5-메톡시-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 상기 단계 4에서 합성한 2-브로모-5-메톡시-3-페닐-1H-인덴-1-온을 사용하고 10분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (72%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.46(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.44(dd, J = 3.3Hz, 2.1Hz, 1H), 7.64-7.68(m, 1H), 7.57(dd, J = 7.2Hz, 1.8Hz, 1H), 7.41-7.44(m, 3H), 7.34-7.38(m, 2H), 7.22(dd, J = 8.1Hz, 4.8Hz, 1H), 6.71(d, J = 1.5Hz, 6.69(d, J = 2.1Hz, 1H), 3.85(s, 3H)
단계 6. 5-하이드록시-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-메톡시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온 대신 상기 단계 5에서 합성한 5-메톡시-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 사용하여 실시예 128의 단계 5와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (수율 93%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.46(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.43(m, 1H), 7.68-7.72(m, 1H), 7.50(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.40-7.44(m, 3H), 7.32-7.37(m, 2H), 6.66(dd, J = 5.1Hz, 1.8Hz, 1H), 6.63(d, J = 2.1Hz, 1H)
단계 7. 5-(2-모폴린에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온의 제조
3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-하이드록시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온 대신 상기 단계 6에서 합성한 5-하이드록시-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 사용하여 실시예 128의 단계 6과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (72%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.46(dd, J = 5.1Hz, 1.5Hz, 1H), 8.43(d, J = 1.5Hz, 1H), 7.66(dd, J = 8.1Hz, 2.1Hz 1H), 7.56(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.41-7.45(m, 3H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.20-7.24(m, 1H), 6.72(dd, J = 5.4Hz, 2.1Hz, 1H), 6.69(d, J = 2.1Hz, 1H), 4,14(t, 2H), 3.71(m, 4H), 2.80(t, 2H), 2.56(m, 4H)
MS(m/e, M+) : 412
실시예 130. 5-(2-모폴린에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. 5-메톡시-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 129의 단계 4에서 얻은 2-브로모-5-메톡시-3-페닐-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 피리딘-4-일-4-보론산을 사용하고 10분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (74%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.49(dd, J = 4.8Hz, 1.5Hz, 2H), 7.59(dd, J = 8.4Hz, 1.5Hz, 1H), 7.42-7.46(m, 3H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.18(dd, J = 4.8Hz, 1.5Hz, 2H), 6.74(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.72(brs, 1H), 3.85(s, 3H)
단계 2. 5-하이드록시-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1H-인덴-1-온의 제조
3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-메톡시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온 대신 상기 단 계 1에서 합성한 5-메톡시-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1H-인덴-1-온을 사용하여 실시예 128의 단계 5와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (88%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.49(dd, J = 4.8Hz, 1.5Hz, 2H), 7.59(dd, J = 8.4Hz, 1.5Hz, 1H), 7.42-7.46(m, 3H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.18(dd, J = 4.8Hz, 1.5Hz, 2H), 6.74(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.72(brs, 1H)
단계 3. 5-(2-모폴린에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1H-인덴-1-온의 제조
3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-하이드록시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 5-하이드록시-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1H-인덴-1-온을 사용하여 실시예 128의 단계 6과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (70%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.48-8.50(m, 2H), 7.56(dd, J = 8.7Hz, 2.1Hz, 1H), 7.44-7.47(m, 3H), 7.32-7.35(m, 2H), 7.16-7.18(m, 2H), 6.71-6.74(m, 2H), 4,14(t, 2H), 3.72(m, 4H), 2.80(t, 2H), 2.55(m, 4H)
MS(m/e, M+) : 412
실시예 131. 5-(2-모폴린에톡시)-3-페닐-2-p-톨릴-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. 5-메톡시-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 129의 단계 4에서 얻은 2-브로모-5-메톡시-3-페닐-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 4-메틸페닐보론산을 사용하고 10분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (70%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.53(dd. J = 7.8Hz, 0.6Hz, 1H), 7.34-7.42(m, 5H), 7.16(d, 2H), 7.06(dd, J = 7.8Hz, 0.3Hz, 2H), 6.67(dd, J = 2.1Hz, 1.2Hz, 1H),6.64(d, J = 2.4Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.31(s, 3H)
단계 2. 5-하이드록시-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온의 제조
3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-메톡시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 5-메톡시-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온을 사용하여 실시예 128의 단계 5와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (90%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.48(dd. J = 7.5Hz, 0.6Hz, 1H), 7.34-7.42(m, 5H), 7.16(d, 2H), 7.06(dd, J = 7.8Hz, 0.6Hz, 2H), 6.63(dd, J = 3.6Hz, 1.5Hz, 1H), 6.60(d, J = 2.1Hz, 1H), 5.58(s. 1H, OH), 2.31(s, 3H)
단계 3. 5-(2-모폴린에톡시)-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온의 제조
3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-하이드록시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온 대신 상 기 단계 2에서 합성한 5-하이드록시-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온을 사용하여 실시예 128의 단계 6과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.(78%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.52(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.39-7.42(m, 3H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.14-7.17(m, 2H), 7.05-7.07(m, 2H), 6.64-6.69(m, 2H), 4.13(t, 2H), 3.72(m, 4H), 2.79(t, 2H), 2.55(m, 4H), 2.26(s, 3H)
MS(m/e, M+) : 425
실시예 132. 5-(2-모폴린에톡시)-2-(3-플로로-4-메틸페닐)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
단계 1. 2-(3-플로로-4-메틸페닐)-5-메톡시-3-페닐-1H-인덴-1-온의 제조
6-(2-모폴리노에톡시)-2-브로모-3-페닐-1H-인덴-1-온 대신 실시예 129의 단계 4에서 얻은 2-브로모-5-메톡시-3-페닐-1H-인덴-1-온을, 피리딘-3-일-3-보론산 대신 3-플루오로-4-메틸페닐보론산을 사용하고 10분 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (65%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.54(dd. J = 4.8Hz, 3.6Hz, 1H), 7.38-7.43(m, 3H), 7.33-7.36(m, 2H), 7.04(m, 1H), 6.91-6.97(m, 2H), 6.65-6.68(m, 2H), 3.83(s, 3H), 2.23(s, 3H)
단계 2. 2-(3-플로로-4-메틸페닐)-5-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온의 제조
3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-메톡시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-(3-플로로-4-메틸페닐)-5-메톡시-3-페닐-1H-인덴-1-온을 사용하여 실시예 128의 단계 5와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (88%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.52(dd. J = 4.8Hz, 3.6Hz, 1H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.32-7.39(m, 2H), 7.04(m, 1H), 6.91-6.97(m, 2H), 6.65-6.68(m, 2H), 2.23(s, 3H)
단계 3. 5-(2-모폴린에톡시)-2-(3-플로로-4-메틸페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온의 제조
3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-하이드록시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온 대신 상기 단계 2에서 합성한 2-(3-플로로-4-메틸페닐)-5-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온을 사용하여 실시예 128의 단계 6과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.(71%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.53(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.42-7.43(m, 3H), 7.33-7.36(m, 2H), 7.02-7.07(m, 1H), 6.91-6.96(m, 2H), 6.66-6.69(m, 2H), 4.13(t, 2H), 3.72(m, 4H), 2.79(t, 2H), 2.55(m, 4H), 2.20(s, 3H)
MS(m/e, M+) : 443
실시예 133. 3-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-5-[2-(4- 메틸설포닐 -피페라진-1-일)- 에톡 시]-2-피리딘-3-일-인덴-1-온의 제조
Figure 112009056106001-PAT00035
실시예 128의 단계 5에서 합성한 3-(3,5-다이플루오로페닐)-5-하이드록시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온(60mg, 0.18mmol)을 2mL의 다이메틸포름아마이드에 용해하고 여기에 K2CO3(75mg, 0.54mmol), 메탄설폰산 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)-에틸 에테르(77mg, 0.27mmol)을 첨가한 다음 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 5mL의 물에 희석하고 에틸아세테이트로 추출(5mLx3)하면서 증류수와 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 용매는 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그라피(2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 합성하였다. (65mg, 69%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.68(t, 4H), 2.77(s, 3H), 2.86(t, 2H), 3.26(t, 4H), 4.13(t, 2H), 6.67(d, 1H, J = 2.1Hz), 6.72(dd, 1H, J = 2.1, 8.1Hz), 6.90(m, 3H), 7.29(d, 1H, J = 4.9Hz), 7.59(d, 1H, J = 8.0), 7.69(dd, 1H, J = 1.7, 8.0Hz), 8.42(d, 1H, J = 2.1Hz), 8.52(dd, 1H, J = 1.7, 4.9Hz)
MS(m/e, M+) : 525
실시예 134. 5-[2-(4-메틸설포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1 H- 인덴-1-온
3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-하이드록시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온 대신 실시예 129의 단계 6에서 합성한 5-하이드록시-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온을 사용하고 실시예 133과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (78%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.45(dd, J = 5.1Hz, 1.8Hz, 1H), 8.43(d, J = 1.5Hz, 1H), 7.67(dd, J = 8.1Hz, 1.8Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.42-7.46(m, 3H), 7.33-7.36(m, 2H), 7.20-7.24(m, 1H), 6.71(dd, J = 4.8Hz, 2.4Hz, 1H), 6.68(d, J = 2.1Hz, 1H), 4,13(t, 2H), 3.24(m, 4H), 2.86(t, 2H), 2.78(s, 3H), 2.67(m, 4H)
MS(m/e, M+) : 489
실시예 135. 5-[2-(4-메틸설포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-3-페닐-2-p-톨릴-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-하이드록시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온 대신 실시예 131의 단계 2에서 합성한 5-하이드록시-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온을 사용하고 실시예 133과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (73%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.53(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.40-7.43(m, 3H), 7.34-7.37(m, 2H), 7.14-7.17(m, 2H), 7.05-7.08(m, 2H), 6.66(dd, J = 5.1Hz, 1.8Hz, 1H), 6.64(d, J = 2.1Hz, 1H), 4.11(t, 2H), 3.23(m, 4H), 2.85(t, 2H), 2.74(s, 3H), 2.63(m, 4H), 2.28(s, 3H)
MS(m/e, M+) : 502
실시예 136. 5-[2-(4-메틸설포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-2-(3-플로로-4-메틸페닐)-3-페닐-1 H- 인덴-1-온의 제조
3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-하이드록시-2-피리딘-3-일-인덴-1-온 대신 실시예 132의 단계 2에서 합성한 2-(3-플로로-4-메틸페닐)-5-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-온을 사용하고 실시예 133과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다. (76%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.53(dd, J = 7.5Hz, 0.9Hz, 1H), 7.42-7.44(m, 3H), 7.33-7.36(m, 2H), 7.02-7.07(m, 1H), 6.91-6.97(m, 2H), 6.65-6.68(m, 2H), 4.12(t, 2H), 3.25(m, 4H), 2.85(t, 2H), 2.76(s, 3H), 2.65(m, 4H), 2.20(s, 3H)
MS(m/e, M+) : 489
시험예
시험예 1. 본 발명의 인덴온 유도체의 조골세포 분화 촉진 효과
인덴온 유도체가 조골세포의 분화 및 활성화에 미치는 영향을 조사하기 위해, 마우스 유래의 유사조골세포인 MC3T3E1(ATCC, 일본) 또는 일차 마우스 두개골 유래 골세포(primary mouse calvaria derived preosteoblastic cell)를 이용하여 조골세포 분화의 마커인 알카리성인산분해효소(ALP)의 활성 및 발현여부, 결절(nodule) 축적을 관찰하였다.
MC3T3E1 조골세포에 아스코르브산(ascorbic acid)과 β-글리세로포스페이트(β-glycerophosphate, b-GP)와 같은 조골세포분화촉진제(osteogenic factor, 이하 OF라 칭함)가 첨가된 조골세포분화용 배지에, 각각의 실시예의 화합물들을 농도별(0.1, 1 및 10 mM)로 처리하고 6일(MC3T3E1 세포주) 혹은 7일(분리한 마우스 두개골 유래 골세포) 동안 37℃ 이산화탄소 배양기에서 배양하였다. 2-3일에 한번씩 화합물이 첨부된 골분화 배지를 교환하면서 실험을 수행하였다. 마지막 날에 상등액을 제거하고 세포를 PBS로 깨끗이 수세한 후, -70℃ 냉동고를 이용하여 얼리고 녹이는 작업을 3번 정도 반복하여 효소가 분해 완충용액(lysis buffer)에 용출되도 록 하였다. 용출된 단백질을 정량 후 4-니트로페닐포스페이트를 이용한 효소법으로 ALP의 활성도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
또한, 비교예로서 상기와 같은 방식으로 DMSO만을 단독처리한 군 또는 OF만을 단독처리한 군의 ALP 활성도를 측정하였다. 그 결과 DMSO만을 단독처리한 군의 경우에는 ALP 활성이 전혀 관찰되지 않았다. 또한, OF만을 단독처리한 군의 경우에는 ALP 활성이 관찰되었으나, 앞서 측정한 시험예(OF와 본 발명의 화합물이 동시처리된 군)보다 저조하였다. 반면, OF와 본 발명의 화합물을 동시처리한 군은 OF만을 단독처리한 군의 ALP 활성을 100으로 기준하였을 때 100 이상으로 측정되었으며, 농도에 의존하여 더욱 증가하는 양상을 나타냈다.
한편, 조골세포의 분화정도에 직접 관계되는 결절 형성은, 인덴온 유도체 처리 15일 후 축적된 칼슘과 반응하여 발색을 나타내는 알리자린 레드-에스(Alizarin red-S)를 이용한 염색법 및 아레나조(arenazo) III와 반응하여 발색되는 흡광도를 측정하여 평가하였다. 그 결과, OF만을 단독처리한 군에서는 알리자린레드와 반응하여 붉은 색을 띠는 세포가 적은 반면, 본 발명의 화합물이 동시처리된 군에서 OF 단독군에 비해서 붉은색을 띠는 세포가 농도에 의존하여 증가하는 양상을 나타내었다. 흡광도면에서도 OF만을 단독처리한 군을 100으로 기준하였을 때 본 발명의 화합물이 동시처리된 군은 100 이상으로 측정되었으며, 농도에 의존하여 더욱 증가하는 양상을 나타냈다.
시험예 2. 본 발명의 인덴온 유도체의 파골세포 형성 및 활성 억제 효과
인덴온 유도체의 파골세포 형성 억제 효과를 관찰하기 위하여 마우스 일차 골수 세포와 Raw264.7 세포(TIB-71™, ATCC사, 미국)를 이용하여 TRAP (tartrate-resistant acid phosphatase) 염색과 활성도를 측정하거나 파골세포 분화시 관련되는 신호전달 기전을 조사분석하였다.
마우스 일차 골수 세포와 Raw264.7 세포에 필수 리간드인 RANKL (receptor activator of NF-kappa B ligand)를 투여하면 파골세포로 분화된다고 알려져 있다. 인덴온 유도체에 의한 파골세포 억제효과를 확인하기 위한 방법으로서, 각각의 실시예에서 얻어진 0.1, 1, 10 및 100 mM 농도의 본 발명의 인덴온 유도체와 RANKL을 세포에 5일간 처리한 후 TRAP 염색과 TRAP 활성도를 측정하였다. 그 결과를 각각 첨부한 도 1 및 하기 표 1에 나타내었다.
하기 표 1에서, ALP 활성도는 골 형성에 관련된 조골세포의 활성도를 나타내는 것으로서 처리농도에서 값이 높을수록 유효한 화합물이고, TRAP 활성도는 골흡수를 촉진하는 파골세포의 활성도를 나타내는 것으로서 처리농도에서 활성도 값이 낮은 것이 유효한 화합물을 나타낸다. 하기 표 1를 통해, 본 발명의 인덴온 유도체는 조골세포의 활성을 증진시키는 동시에 파골세포의 골 흡수를 억제하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
또한 도 1을 통해, 투여 농도가 증가함에 따라 파골세포의 골 흡수를 억제하는 효과가 현저함을 알 수 있다.
Figure 112009056106001-PAT00036
시험예 3. 본 발명의 인덴온 유도체의 생체내 골형성 촉진 효과
뼈의 형성은 조골세포의 분화시 형성되는 골기질의 합성을 통하여 조절된다. 본 발명의 인덴온 유도체가 뼈의 형성에 미치는 직접적인 영향을 확인하기 위해서, SD 쥐의 두개골을 6mm의 직경으로 들어내고 콜라겐 스폰지(collagen sponge)에 실시예 1의 화합물을 0.5mg 처리한 후 다시 두개골의 표피를 봉합하였다. 2주 후 쥐를 희생시켜, 두개골 부분만 추출하여 고정한 후, 뼈형성 정도를 마이크로-CT로 관찰하였다. 또한, 대조군으로서 상기와 같은 방식으로 비이클(vehicle) 처리한 두개골과, 양성대조군으로서 골형성을 촉진시키는 물질로 알려진 2μg의 BMP-2를 처리한 두개골의 뼈형성 정도를 마이크로-CT로 관찰하였다.
그 결과를 도 2에 첨부하였다. 이로부터, 본 발명의 인덴온 유도체가 대조군에 비해 뼈를 새롭게 형성시키는 효과가 우수함을 확인할 수 있었다.
시험예 4. 본 발명의 인덴온 유도체의 생체내 골흡수 억제 효과
골다공증 치료제로서의 효과를 검증하기 위해 많은 연구가 진행되고 있으나, 사람을 대상으로 하는 연구에는 한계가 있기 때문에 대부분 동물을 이용하고 있다. 그 가운데 폐경기 후 골다공증의 표본으로 가장 많이 이용되는 모델이 난소 적출한 쥐인데, 이는 난소적출 쥐가 초기 폐경여성의 특징과 상당히 비슷하기 때문에, 골다공증 치료제 연구에서 많이 이용되고 있다. 본 연구팀에서는 SD 쥐 암컷 및 DDY 마우스 암컷을 대상으로 난소적출 수술을 시행하였다. 펜토바비탈소듐(중외제약) 25mg/kg을 복강 내에 주입하여 전신마취시킨 다음, 배복부의 털을 삭모한 후 복와위에서 털을 삭모하고 수술부위를 소독하고나서 수술을 시행하였다. 배부 아래쪽에서 약 1.5cm 피부 및 근육과 복막까지 절개한 후 난소를 노출시킨 다음 난관을 실크로 결찰한 후 난소를 절제하고, 실크를 사용하여 복막, 근육 그리고 피부를 봉합하였다. 그리고 일부에 대해서는 복막까지만 같은 방법으로 접근하고 난소는 적출하지 않은 채로 다시 봉합하는 가장수술(sham operation)을 시행하여 이를 대조군으로 사용하였다.
그 후 인덴온 유도체가 난소적출 반응에 의한 골흡수촉진 골다공증모델 유발에도 효과가 있는지를 확인하는 실험을 수행하였다. 난소적출 후 골 소실이 유발된 모델 쥐에 실시예 1의 화합물을 경구(p.o.)로 농도를 달리하여 4주간 하루에 한번 투여하여 그 효과를 생체용 고화질 미세전산 단층촬영시스템(high resolution in-vivo micro-CT system, explore Locus scanner, GE Health Care사, 미국; 스캔해상도 45㎛)으로 촬영 후 골밀도를 분석하였다.
그 결과 도 3a 및 3b에 나타낸 바와 같이, 난소적출에 의해 감소된 골밀도가 실시예 1의 인덴온 유도체 투여 4주 후에 현저하게 증가됨이 확인되었다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.
도 1은 본 발명의 인덴온 유도체의 파골세포 형성 억제 효과를 알아보기 위해 TRAP 염색 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1의 화합물이 생체내 뼈형성에 미치는 영향을 나타낸 현미경 사진이다.
도 3a 및 도3b는 난소적출 골다공증 모델에 대한 실시예 1의 화합물의 골다공증 치료 효과를 알아보기 위하여, 생체용 고화질 미세전산 단층 촬영 시스템을 이용하여 DDY 마우스 모델과 SD 마우스 모델을 측정하여 얻은 각각의 골밀도 결과를 비교 분석한 그래프이다 (도 3a: **P<0.01 vs. 대조군(비이클), ###P<0.01 vs. 참조군(가장수술), n=5; 도 3b: *P<0.05 vs. 대조군(비이클), ###P<0.01 vs. 참조군(가장수술), n=5).

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 인덴온 유도체, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure 112009056106001-PAT00037
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로서, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C10사이클로알킬 및 C3-C8사이클로알콕시로 이루어진 군에서 선택되며;
    R1은 C6-C10아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고;
    Y는 CH, N, N+(-C1-C6알킬) 또는 N+(-O-) 이며;
    R2 및 R3는, 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C6-C10아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이거나, 함께 결합하여 Y를 포함해서 C3-C10사이클로알킬 또는 5원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    임의로, 상기 C6-C10아릴, 5원 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬 및 5원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은, 각각 독립적으로, 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, 아미노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 니트로, 티올, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C3-C10사이클로알킬, C3-C8사이클로알콕시, C6-C10아릴, C6-C10아릴옥시, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)R4, -S(O2)R4, S(O2)NR4R5, -NR4R5 및 -NR4C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은, 할로겐 및 C1-C6알콕시 중 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, C6아릴 또는 6원 내지 10원의 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R1은, 플루오로 및 메톡시 중 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는 플루오로 및 메톡시 중 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 아이소퀴놀릴인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R2 및 R3는, 함께 결합하여 Y를 포함해서, -S(O2)R4로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이 때, R4는 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 R2 및 R3는, 함께 결합하여 Y를 포함해서, 모폴린일,
    Figure 112009056106001-PAT00038
    , -S(O2)CH3로 치환된 피페리딘일 또는 피페라진일을 형성하는 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 X는, 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로서, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 X는, 수소, 2,4-다이플루오로 또는 3,5-다이플루오로인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 n은, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 Y는, CH 또는 N인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 1a의 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1a]
    Figure 112009056106001-PAT00039
    상기 식에서, n, X, Y, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 R1은 할로겐 및 C1-C6알콕시 중 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C6아릴 또는 6원 내지 10원의 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 R1은, 플루오로 및 메톡시 중 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는 플루오로 및 메톡시 중 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 아이소퀴놀릴인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 R2 및 R3는, 함께 결합하여 Y를 포함해서, -S(O2)R4로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이 때, R4는 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 R2 및 R3는, 함께 결합하여 Y를 포함해서, 모폴린일,
    Figure 112009056106001-PAT00040
    , -S(O2)CH3로 치환된 피페리딘일 또는 피페라진일을 형성하는 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 X는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로서, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 X는, 수소, 2,4-다이플루오로 또는 3,5-다이플루오로인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들 중 어느 하나이거나 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    1. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    2. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    3. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(퀴놀린-3-일)- 1H-인덴-1-온;
    4. 4-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-일)벤즈아마이드;
    5. 3-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-일)벤조나이트릴;
    6. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    7. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온;
    8. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1H-인덴-1-온;
    9. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    10. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(페닐)페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    11. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온;
    12. 2-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-일)벤조나이트릴;
    13. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(트리스플루오로메틸)페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    14. N-(3-(6-(2-모폴리노에톡시)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-일)페닐)아세트아마이드;
    15. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(이소퀴놀린-4-일)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    16. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(나프탈렌-3-일)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    17. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-플루오로페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    18. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    19. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    20. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3-아미노페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    21. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-페녹시페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    22. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    23. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    24. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    25. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-플루오로페닐)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온;
    26. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1H-인덴-1-온;
    27. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1H-인덴-1-온;
    28. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    29. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온;
    30. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온;
    31. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온;
    32. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    33. 6-(2-모폴리노에톡시)-2,3-비스(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온;
    34. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온;
    35. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온;
    36. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    37. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온;
    38. 6-(2-모폴리노에톡시)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인덴-1-온;
    39. 6-(2-모폴리노에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온;
    40. 4-메틸-4-(2-{[2-(1-메틸피리딘-1-윰-3-일)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일]옥시}에틸)모폴린-4-윰 이요오드화염;
    41. 1-메틸-3-{6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-2-일}피리딘-1-윰 요오드화염;
    42. 4-옥시도-4-(2-{[1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일]옥시}에틸)모폴린-4-윰;
    43. 4-옥시도-4-(2-{[2-(1-옥시도피리딘-1-윰-3-일)-1-옥소-3-페닐-1H-인덴-6-일]옥시}에틸)모폴린-4-윰;
    44. t-부틸 4-(2-(1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트;
    45. 6-[2-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)에톡시]-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    46. 6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    47. 6-[2-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)에톡시]-2,3-비스[4-(트라이플루오로메틸)페 닐]-1H-인덴-1-온;
    48. 2-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-3-(4- (트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온;
    49. 6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온;
    50. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인덴-1-온;
    51. 2-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온;
    52. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온;
    53. 3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-1H-인덴-1-온;
    54. 3-(4-클로로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인덴-1-온;
    55. t-부틸 4-(3-(1-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트;
    56. 6-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    57. 6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    58. t-부틸 4-(2-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일 옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트;
    59. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    60. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    61. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-펜에톡시-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    62. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    63. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    64. t-부틸 4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카복실레이트;
    65. 6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    66. 6-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    67. 6-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    68. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로폭시)-2- (피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    69. t-부틸 4-(2-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-6-일옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    70. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    71. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    72. 6-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    73. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    74. 6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    75. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(이소펜틸옥시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    76. 6-(2-사이클로헥실에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    77. 6-(2-사이클로펜틸에톡시)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    78. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-6-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)-1H-인덴-1-온;
    79. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-6-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡 시)-1H-인덴-1-온;
    80. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(2-플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    81. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(3-플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    82. 6-(2-모폴린에톡시)-3-(2,4-다이플로로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    83. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-2-피리딘-2-일-인덴-1-온;
    84. 2-벤조[b]싸이오펜-3-일-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온;
    85. 2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온;
    86. 2-(5-클로로-싸이오펜-2-일)-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온;
    87. 2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온;
    88. 2-(1H-인돌-2-일)-6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-인덴-1-온;
    89. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-2-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-3-페닐-인덴-1-온;
    90. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-페닐-2-(1H-피롤-2-일)-인덴-1-온;
    91. 6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-2-(벤조퓨란-2-일)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    92. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온;
    93. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온;
    94. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온;
    95. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸 이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온;
    96. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온;
    97. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
    98. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온;
    99. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
    100. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
    101. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온;
    102. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
    103. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온;
    104. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온;
    105. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2- p-톨릴-1H-인덴-1-온;
    106. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1H-인덴-1-온;
    107. 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1H-인덴-1-온;
    108. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온;
    109. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1H-인덴-1-온;
    110. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-1H-인덴-1-온;
    111. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온;
    112. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온;
    113. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온;
    114. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온;
    115. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-2- (퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온;
    116. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온;
    117. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
    118. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
    119. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온;
    120. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온;
    121. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
    122. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
    123. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온;
    124. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온;
    125. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡 시]-1H-인덴-1-온;
    126. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온;
    127. 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-2-(퀴놀린-3-일)-1H-인덴-1-온;
    128. 3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-(2-모폴린-4-일-에톡시)-2-피리딘-3-일-인덴-1-온;
    129. 5-(2-모폴린에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    130. 5-(2-모폴린에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1H-인덴-1-온;
    131. 5-(2-모폴린에톡시)-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온;
    132. 5-(2-모폴린에톡시)-2-(3-플로로-4-메틸페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온;
    133. 3-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-2-피리딘-3-일-인덴-1-온;
    134. 5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    135. 5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-3-페닐-2-p-톨릴-1H-인덴-1-온; 및
    136. 5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-2-(3-플로로-4-메틸페닐)-3-페닐-1H-인덴-1-온.
  18. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들 중 어느 하나이거나 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는, 인덴온 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    6-(2-모폴리노에톡시)-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    6-[2-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)에톡시]-3-페닐-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(2-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에톡시)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    6-(2-모폴린에톡시)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-인덴-1-온;
    3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온;
    3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[2-(1,1-다이옥소싸이오모폴린-4-일)에톡시]-1H-인덴-1-온;
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-[2-(1,1-다이옥소 싸이오모폴린-4-일)에톡시-1H-인덴-1-온; 및
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-{2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]에톡시}-1H-인덴-1-온.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따르는 인덴온 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하며 골 질환의 치료 및 예방용으로 사용되는, 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 골 질환은, 골다공증, 골 성장 장애, 골절, 치주 질환, 파제트병, 골전이암 또는 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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