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KR20110014137A - 술폰아미드 화합물 및 그 용도 - Google Patents

술폰아미드 화합물 및 그 용도 Download PDF

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KR20110014137A
KR20110014137A KR1020107021789A KR20107021789A KR20110014137A KR 20110014137 A KR20110014137 A KR 20110014137A KR 1020107021789 A KR1020107021789 A KR 1020107021789A KR 20107021789 A KR20107021789 A KR 20107021789A KR 20110014137 A KR20110014137 A KR 20110014137A
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KR
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methylsulfamoyl
bone
ylamino
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마사미 오가와
가즈히코 기타가와
히로미츠 시라하시
사토미 구리바야시
Original Assignee
아사히 가세이 파마 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

골다공증을 비롯한 골질환의 예방 및/또는 치료에 매우 유효한 CaSR 안타고니스트의 유효 성분으로서 이용 가능한, 하기 일반식 (1)로 표시되는 술폰아미드 화합물이 제공된다. 그 화합물은, 우수한 PTH 분비 촉진 작용을 갖고 있다. 또한, 그 화합물은, 골다공증이나 골절, 부갑상선 기능 저하증 등의 골질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다.

Description

술폰아미드 화합물 및 그 용도{SULFONAMIDE COMPOUND AND APPLICATION THEREOF}
본 발명은 신규의 술폰아미드 화합물에 관한 것이다. 더 상세하게 서술하면, 의약의 유효 성분으로서 유용한 술폰아미드 화합물의 용도에 관한 것이다.
골다공증은 「골 강도의 저하를 특징으로 하며, 골절의 위험이 증대하고 있는 질환」이라고 정의된다. 골절은 사지골의 골격 단부나 척추에 잘 발생하고, 특히 대퇴골 경부 골절, 척추 추체 압박 골절, 요골 원위단 골절, 및 상완골 근위단 골절은 골다공증에 있어서의 4대 골절로 자리매김된다. 골다공증에 따른 골절은 그 골 취약성으로 인해 일반적으로 치료 시의 정복(整復)이 곤란하고, 골접합술을 실시해도 충분한 고정성이 얻어지기 어렵다는 문제가 있다. 또한, 골절에 따라 전신의 폐용(廢用)이 용이하게 진행되어, 근력 저하, 관절 구축(拘縮), 욕창, 치매, 요로 감염증, 심폐 기능 저하 등 다양하고 위독한 합병증을 일으키기 쉽다. 또한, 폐용성 골위축도 동시에 진행되어 골다공증이 한층 중증화된다는 악순환에 빠지기 쉽다.
이와 같이 골다공증에 따른 골절은, 환자의 생명의 질(QOL)을 저하시키고, 생명 예후에도 큰 영향을 주며, 간호 부담, 의료 비용의 증대 등 매우 심각한 사회 문제가 되고 있다. 따라서, 골다공증에 대한 치료의 목표는, 골형성을 신속하게 촉진시킴으로써 골량을 늘려, 골절을 예방하는 것에 있다.
지금까지 골다공증의 예방제 및/또는 치료제로서, 에스트로겐 제제, 랄록시펜(raloxifene) 등의 선택적 에스트로겐 수용체 조절약(SERM), 엘카토닌(elcatonin) 등의 칼시토닌 제제, 알렌드로네이트(alendronate) 등의 비스포스포네이트 제제 등이 임상적으로 사용되어 왔다. 이들의 대부분은 골 리모델링에 있어서의 골흡수를 억제하여 골밀도를 증가시키지만, 최근, 골형성을 적극적으로 촉진하여, 상실된 골구조를 수복시키는 부갑상선 호르몬(PTH) 제제의 우수한 약효가 주목받고 있다.
즉 기존의 추체 골절을 갖는 폐경 후 골다공증 환자를 대상으로, PTH(20 ㎍)를 평균 19개월간 연일 피하 투여한 결과, 요추골 밀도에서 9.7%(플라세보 투여군에서는 1.1%), 대퇴골 경부에서 2.8%(플라세보 투여군에서는 -0.7%)의 증가가 보여졌고, 한편, 신규 추체 골절 발생 빈도는 65% 억제되어 있으며, 비추체 골절 발생 빈도도 53% 억제되어 있었다[비특허 문헌 1]. 비스포스포네이트나 랄록시펜 등의 골흡수 억제약의 추체 골절 억제 효과가 3∼4년간의 투여로 50% 정도인 것을 고려하면, PTH에 의한 골절 억제 효과는, 매우 강력하다고 생각된다. 실제, 폐경 후 골다공증 환자를 대상으로 한 PTH(20 ㎍ 연일 피하 주사)와 알렌드로네이트(ALN; 10 ㎎ 연일 경구 투여)의 비교 시험에 있어서, 투여 18개월 후의 요추골 밀도는, ALN 투여군에서는 5.5%의 증가율이었던 데 비하여, PTH 투여군에서는 10.3%의 증가율이 보여져[비특허 문헌 2], 기존약에는 없는 강력한 약효가 실증되어 있다. 그러나 PTH 제제는, 펩티드 제제이기 때문에 매일 피하 주사할 필요가 있어, 고령자가 많은 골다공증 환자에의 투여 방법으로서는 반드시 편리성이 높은 것이 아니다. 이 때문에 투여 빈도를 주 1회로 한 제제의 개발[비특허 문헌 3], 경비(經鼻) 투여 제제의 개발[비특허 문헌 4] 등, 투약의 컴플라이언스, 환자의 편리성을 높이기 위한 여러 가지 시도가 행해지고 있다. 칼슘 감지 수용체 안타고니스트의 탐색 연구도 그 중 하나이다.
칼슘 감지 수용체(Calcium-sensing Receptor: CaSR)는 부갑상선에 있어서의 PTH의 분비 조절에 필수적인 분자로서 1993년에 클로닝된 G단백 공역형 수용체이다. 세포외 칼슘(Ca)에 의한 CaSR의 활성화는 Gq 단백의 부활화(賦活化)를 통해 PTH의 분비를 억제한다[비특허 문헌 5]. 이 때문에 반대로 CaSR 기능을 억제함으로써, PTH 분비를 촉진하는 약제를 창제할 수 있다고 생각되어, 실제, 최초의 CaSR 안타고니스트가 Gowen 등에 의해 보고되었다[비특허 문헌 6]. Gowen 등은 NPS2143이라고 불리는 CaSR 안타고니스트를 래트에 단회(單回) 경구 투여한 결과 혈중 PTH 농도가 지속적으로 증가하는 것을 확인하였다. 그들은 또한 NPS2143을 골다공증 모델 래트(난소 적출 래트)에 8주간 연일 경구 투여한 결과, 골형태 계측학적 수법으로 평가된 골형성은 항진(亢進)하고 있었으나, 골밀도에는 거의 영향이 보여지지 않는 것을 인지하였다. 한편, NPS2143과 에스트로겐을 병용시킨 경우에는, NPS2143 단독 투여에서 보여진 골흡수의 항진은 억제되어 있고, 에스트로겐 단독 투여군과 비교해도, 현저하게 높은 골밀도 증가 작용이 확인되었다. 일반적으로 PTH의 간헐 투여는 골밀도를 증가시키는 데 비하여, PTH의 지속 투여는 골밀도를 저하시킨다고 생각되고 있다[비특허 문헌 7]. 따라서, NPS2143 단독 투여에서 골밀도 증가 작용이 보여지지 않았던 것은, 본 화합물에 의한 혈중 PTH 농도 증가 작용이 지속된 것에 의한다고 고찰되었다. 이상으로부터 이상적인 CaSR 안타고니스트란, NPS2143과는 달리 일과적인 혈중 PTH 농도 증가 작용을 갖는 것이 바람직하다. 덧붙여 이상적인 CaSR 안타고니스트는, 세포 독성, 변이원성, 약물 상호 작용 등이 없는, 우수한 안전성을 갖는 것도 필수 조건이지만, 현시점에 있어서 의약품으로서 승인된 CaSR 안타고니스트는 존재하지 않는다.
본 발명의 화합물과 동일한 작용을 갖는 화합물로서는, 이하의 특허 문헌에 기재된 화합물이 알려져 있으나, 모두 본 발명의 화합물과는 구조상의 특징이 다르다.
[특허문헌]
특허 문헌 1: 국제 공개 제WO97/37967호 팜플렛
특허 문헌 2: 국제 공개 제WO02/14259호 팜플렛
특허 문헌 3: 국제 공개 제WO04/69793호 팜플렛
특허 문헌 4: 국제 공개 제WO04/106296호 팜플렛
특허 문헌 5: 국제 공개 제WO04/047751호 팜플렛
특허 문헌 6: 국제 공개 제WO04/017908호 팜플렛
[비특허문헌]
비특허 문헌 1: Neer RM. 등, N. Engl. J. Med. 344. 1434-1441. 2001.
비특허 문헌 2: McClung MR. 등, Arch. Intern. Med. 165. 1762-1768. 2005.
비특허 문헌 3: Miki T. 등, J. Bone Mineral Metab. 22. 569-576. 2004.
비특허 문헌 4: Matsumoto T. 등, Osteoporosis Int. 17. 1532-1538. 2006.
비특허 문헌 5: Brown EM. 등, Nature. 366. 575-580. 1993.
비특허 문헌 6: Gowen M. 등, J. Clin. Invest. 105. 1595-1604. 2000.
비특허 문헌 7: Uzawa T. 등, Bone 16. 477-484. 1995.
본 발명의 과제는, 골다공증을 비롯한 골질환의 예방 및/또는 치료에 매우 유효한 CaSR 안타고니스트의 유효 성분으로서 이용 가능한 신규 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 과제는, 그 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명자들은 CaSR의 기능을 억제하는 물질을 예의 탐색한 결과, 신규 화합물인 후기 일반식 (1)로 표시되는 술폰아미드 화합물이 우수한 PTH 분비 촉진 작용을 갖고 있는 것, 및 그 화합물이 골다공증이나 골절, 부갑상선 기능 저하증 등의 골질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것을 발견하였다. 본 발명은 상기한 지견을 기초로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
<1> 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00001
상기 식에서, A는 치환되어도 좋은 아릴기를 나타내고;
R1은 하기 일반식 (R1a) 및 (R1b):
Figure pct00002
[일반식 (R1a), 및 (R1b) 중, Ar1은 하기 일반식 (Ar1a), (Ar1b) 또는 (Ar1c):
Figure pct00003
[식 중 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 저급 알킬기, 치환되어도 좋은 저급 알콕시기, 또는 시아노기를 나타냄]를 나타내고;
Ar2는 하기 일반식 (Ar2a), (Ar2b), 또는 (Ar2c):
Figure pct00004
[식 중 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 저급 알킬기, 치환되어도 좋은 저급 알콕시기, 치환되어도 좋은 아미노기, 니트로기, 시아노기, SOCH3기, SO2CH3기, 저급 아실기, 또는 R7과 R8이 하나가 되어 -COOCH2- 또는 -CH2CH2O-를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 -J-COOR10을 나타내며; J는 공유 결합, 탄소수 1로부터 5까지 중 어느 하나인 치환되어도 좋은 알킬렌, 탄소수 2로부터 5까지 중 어느 하나인 치환되어도 좋은 알케닐렌, 또는 탄소수 2로부터 5까지 중 어느 하나인 치환되어도 좋은 알키닐렌을 나타내고, 그 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌은 화학적으로 허용되는 임의의 하나의 탄소 원자가 산소 원자, 유황 원자, NR11, CONR11, 또는 NR11CO로 치환되어도 좋으며; R11은 수소 원자, 저급 알킬기를 나타내고; R10은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄]를 나타내며;
p는 0 또는 1을 나타냄]를 나타내며;
R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 저급 알킬기 또는 하나가 되어 탄소수 2로부터 6까지 중 어느 하나인 알킬렌을 나타내며;
*는 비대칭 탄소를 나타내고;
m은 1∼3 중 어느 하나의 정수를 나타낸다.
<2> A가 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 티오펜-일, 나프탈렌-2-일, 또는 2,3-디히드로인덴-2-일이고, R2, R3 및 R4가, 메틸기이며, m=1인 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염.
<3> A가, 페닐, 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 티오펜-일, 또는 치환되어도 좋은 피리딘-일이고, R2, R3 및 R4가, 메틸기이며, m=3인 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염.
<4> R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기인 <1>∼<3> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염.
<5> R9가 CH2CH2COOR10, CH2CH2CH2COOR10 또는 CH=CHCOOR10인 <1>∼<4> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염.
<6> R1이 (R1a)이고, p=0이며, Ar1이 (Ar1a) 또는 (Ar1b)이고, R5가 수소 원자 또는 염소 원자이며, R6이 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메톡시기인, <1>∼<5> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염.
<7> R1이 (R1b)이고, p=0이며, Ar2가 (Ar2a) 또는 (Ar2b)이고, R7이 수소 원자, 염소 원자, 또는 불소 원자이며, R8이 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메톡시기인, <1>∼<5> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염.
<8> 하기 (A) 또는 (B)의 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00005
을 제공한다.
본 발명의 다른 관점으로부터는, <9> 상기한 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약이 제공된다. 상기한 의약은, PTH 분비 촉진제로서 이용할 수 있다. 본 발명의 의약은, 골질환의 예방 및/또는 치료에 적응 가능하고, 예컨대, 골다공증, 골연화증, 섬유성 골염, 무형성골, 투석성 골증, 부갑상선 기능 저하증, 다발성 골수종 등의 종양에 기인하는 골량 감소증, 스테로이드 등의 약제 투여에 기인하는 골량 감소증, 염증에 기인하는 골량 감소증 및 관절염, 치주병, 암 골전이, 고칼슘혈증, 골페이젯병, 경직성 척추염, 골형성 부전증, 골결손(치조골 결손, 하악골 결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 골절, 재골절, 만성 관절 류머티즘, 및 변형성 관절증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하고, 나아가서는 그 유사 질환에 있어서의 관절 조직의 파괴 등의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.
또한, 본 발명의 의약은, 외과적 의료 행위 시에 골재생 촉진제로서 사용하는 것이 가능하고, 예컨대 의료 행위로서 예시되는 관절 치환술, 척주관 수복술(척추 융합술, 척주관 고정술, 후방 요추 추체간 고정술(PLIF), 후측방 요추 고정술(PLF), 경추간공 요추 추체간 고정술(TLIF) 등), 척주관 확대술, 골절술, 골연장술, 치과 재건술, 두개 결손 보충술, 두개 형성술, 골성 지지에 의한 장골 스페이서 고정술, 이종간 골이식술, 동종간 골이식술, 자가골 이식술, 또는 골이식 대체 요법, 또한 원발성 악성 종양 또는 골 전이소(轉移巢)의 외과 적출 후의 골수복술 및/또는 골재건술 등에 있어서의 골재생 촉진제로서의 적응이 가능하다.
또한, 본 발명의 의약은, 혈중 PTH 농도를 증가시킴으로써 개선할 수 있는, 여러 가지 질환에 대한 적응이 가능하고, 예컨대, 특발성 부갑상선 기능 저하증, 변형성 척추증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 옴, 탈모증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 또 다른 관점으로부터는,
<10> PTH 분비 촉진제인 <9>에 기재된 의약.
<11> 골질환의 예방 및/또는 치료를 위해서 이용하는 <9>에 기재된 의약.
<12> 골질환이 원발성 골다공증 및/또는 속발성 골다공증인 <11>에 기재된 의약.
<13> 골질환이 골절 및/또는 재골절인 <11>에 기재된 의약.
<14> 골질환이, 골연화증, 섬유성 골염, 무형성골, 투석성 골증, 부갑상선 기능 저하증, 다발성 골수종 등의 종양에 기인하는 골량 감소증, 스테로이드 등의 약제 투여에 기인하는 골량 감소증, 염증에 기인하는 골량 감소증 및 관절염, 치주병, 암 골전이, 고칼슘혈증, 골페이젯병, 경직성 척추염, 골형성 부전증, 골결손(치조골 결손, 하악골 결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 또는 관절 조직의 파괴인 <11>에 기재된 의약.
<15> 외과적 의료 행위 시의, 골재생 촉진을 위해서 이용하는 <9>에 기재된 의약.
<16> 외과적 의료 행위가 골수복술 및/또는 골재건술인 <15>에 기재된 의약.
<17> 외과적 의료 행위가, 관절 치환술, 척주관 수복술(척추 융합술, 척주관 고정술, 후방 요추 추체간 고정술(PLIF), 후측방 요추 고정술(PLF), 경추간공 요추 추체간 고정술(TLIF) 등), 척주관 확대술, 골절술, 골연장술, 치과 재건술, 두개 결손 보충술, 두개 형성술, 골성 지지에 의한 장골 스페이서 고정술, 이종간 골이식술, 동종간 골이식술, 자가골 이식술, 골이식 대체 요법, 원발성 악성 종양, 또는 골 전이소의 외과 적출 후의 골수복술 또는 골재건술인 <15>에 기재된 의약.
<18> 혈중 PTH 농도를 증가시킴으로써 개선할 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료를 위해서 이용하는 <10>에 기재된 의약.
<19> 혈중 PTH 농도를 증가시킴으로써 개선할 수 있는 질환이, 특발성 부갑상선 기능 저하증, 변형성 척추증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 옴, 탈모증인 <18>에 기재된 의약.
<20> <1> 내지 <8> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 칼슘 감지 수용체 안타고니스트.
가 제공된다.
본 발명의 화합물은, 유리(遊離) 형상 또는 그의 염의 형태로 인간이나 동물에게 투여한 경우, 강력한 PTH 분비 촉진 작용을 갖고 있어, 예컨대 골다공증이나 골절, 부갑상선 기능 저하증 등의 골질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약이나, 외과적 의료 행위 시에 골재생을 촉진하기 위한 의약 등의 유효 성분으로서 유용하다.
본 발명에 대해서, 이하 구체적으로 설명한다.
본 명세서에 있어서, 탄소 원자를 간단히 "C"로, 수소 원자를 "H"로, 산소 원자를 "O"로, 유황 원자를 "S"로, 질소 원자를 "N", 또한 붕소 원자를 "B"로 표시하는 경우가 있다. 또한 카르보닐기를 간단히 "-CO-"로, 카르복실기를 "-COO-"로, 술피닐기를 "-SO-"로, 술포닐기를 "-SO2-로, 에테르 결합을 "-O-"로, 티오에테르 결합을 "-S-"로 표시하는 경우가 있다(이 경우의 "-"는 결합을 표시함).
본 명세서에서는 특별히 언급하지 않는 한, 할로겐 원자로서, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자가 예시된다. 할로겐 원자로서 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 들 수 있고, 불소 원자 또는 염소 원자가 보다 바람직하다. 특히 바람직하게는 불소 원자이다. 염소 원자가 특히 바람직한 다른 형태도 있다.
알킬기로서는, 예컨대 직쇄상, 분지(分枝)상, 환상, 또는 이들의 조합인 포화 탄화수소기를 들 수 있고, 저급 알킬기가 바람직하다. 본 명세서에 있어서, 「저급」이란, 어떤 관능기를 구성하는 탄소수가 예컨대 1로부터 6까지 중 어느 하나인 것을 의미하고 있다. 저급 알킬기로서는, 예컨대 탄소수 1로부터 6까지 중 어느 하나인 알킬기가 바람직하고, 탄소수 1로부터 3까지 중 어느 하나인 알킬기가 특히 바람직하다. 알킬 부분을 갖는 다른 치환기(예컨대 알콕시기 등)의 그 알킬 부분에 대해서도 마찬가지이다.
탄소수 1로부터 3까지 중 어느 하나인 알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 시클로프로필기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한 탄소수 4로부터 6까지 중 어느 하나인 알킬기로서는, 예컨대 n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, n-펜틸기, 시클로펜틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, n-헥실기, 시클로헥실기, 시클로프로필프로필기, 시클로부틸에틸기, 또는 시클로펜틸메틸기 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 또는 이소프로필기가 특히 바람직하다.
알케닐기로서는, 예컨대 1개 또는 2개 이상의 이중 결합을 포함하는 저급 알케닐기 등을 들 수 있고, 1개의 이중 결합을 포함하는 저급 알케닐기가 바람직하다. 저급 알케닐기로서는, 예컨대 탄소수 2로부터 5까지 중 어느 하나인 알케닐기가 바람직하고, 탄소수 2로부터 4까지 중 어느 하나인 알케닐기가 특히 바람직하다. 탄소수 2로부터 4까지 중 어느 하나인 알케닐기로서는, 예컨대 비닐기, 알릴기, 프로페닐기, 부틸리덴기, 부트-1-에닐기, 부트-2-에닐기, 또는 부트-3-에닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한 탄소수 5의 알케닐기로서는, 예컨대 펜틸리덴기, 펜트-1-에닐기, 펜트-2-에닐기, 펜트-3-에닐기, 또는 펜트-4-에닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 알케닐기로서는, 예컨대 비닐기, 알릴기, 또는 프로페닐기가 보다 바람직하고, 비닐기, 또는 알릴기가 더 바람직하며, 알릴기가 특히 바람직하다. 비닐기가 특히 바람직한 다른 형태도 있다.
알키닐기로서는, 예컨대 1개 또는 2개 이상의 삼중 결합을 포함하는 저급 알키닐기 등을 들 수 있고, 1개의 삼중 결합을 포함하는 저급 알키닐기가 바람직하다. 저급 알키닐기로서는, 예컨대 탄소수 2로부터 5까지 중 어느 하나인 알키닐기가 바람직하다. 구체적으로는, 에티닐기, 프로프-1-이닐기, 프로프-2-이닐기, 부트-1-이닐기, 부트-2-이닐기, 부트-3-이닐기, 펜트-1-이닐기, 펜트-2-이닐기, 펜트-3-이닐기, 또는 펜트-4-이닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 에티닐기, 프로프-2-이닐기, 또는 부트-3-이닐기가 보다 바람직하며, 에티닐기, 또는 프로프-1-이닐기가 더 바람직하고, 에티닐기가 특히 바람직하다.
알콕시기로서는, 예컨대 직쇄상, 분지상, 환상, 또는 이들의 조합인 포화 알킬옥시기를 들 수 있고, 저급 알콕시기가 바람직하다. 저급 알콕시기로서는, 예컨대 탄소수 1로부터 6까지 중 어느 하나인 알콕시기를 들 수 있으나, 탄소수 1로부터 4까지 중 어느 하나인 알콕시기가 바람직하다. 탄소수 1로부터 4까지 중 어느 하나인 알콕시기로서는, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 시클로프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 시클로부톡시기, 또는 시클로프로필메톡시기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한 탄소수 5 또는 6의 알콕시기로서는, 예컨대 n-펜틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로프로필에틸옥시기, 시클로부틸메틸옥시기, n-헥실옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로프로필프로필옥시기, 시클로부틸에틸옥시기, 또는 시클로펜틸메틸옥시기 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
치환되어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 수산기, 할로겐 원자, 알콕시기, 카르복시기, 시아노기, 포화 헤테로환기, 알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐아미노기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 수산기, 또는 할로겐 원자가 보다 바람직하며, 수산기, 메톡시기 또는 불소 원자가 더 바람직하고, 수산기가 특히 바람직하다. 불소 원자가 특히 바람직한 다른 형태도 있다.
치환되어도 좋은 알킬기로서는, 예컨대 전술한 알킬기로서의 적합한 예에 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 및 메톡시메틸기를 더한 군에서 선택되는 하나의 기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 또는 메톡시메틸기가 보다 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다.
치환되어도 좋은 알케닐기에 있어서의 치환기, 치환되어도 좋은 알키닐기에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 상기한 치환되어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기와 동일하다.
치환되어도 좋은 알케닐기로서는, 예컨대 전술한 알케닐기로서의 적합한 예가 바람직하고, 치환되어도 좋은 알키닐기로서는, 예컨대 전술한 알키닐기로서의 적합한 예가 바람직하다.
치환되어도 좋은 알콕시기에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 상기한 치환되어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기와 동일하지만, 특히, 1개 이상의 할로겐 원자가 바람직하다.
치환된 알콕시기로서는, 예컨대 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알콕시기가 바람직하고, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 탄소수 1로부터 4 중 어느 하나인 알콕시기가 바람직하다. 2개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있는 경우에는, 그 할로겐 원자는 동일해도 되고 달라도 된다.
치환되어도 좋은 알콕시기로서는, 예컨대 전술한 탄소수 1로부터 6까지 중 어느 하나인 알콕시기의 적합한 예에, 모노플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시기를 더한 군에서 선택되는 하나의 기가 바람직하고, 전술한 탄소수 1로부터 6까지 중 어느 하나인 알콕시기의 적합한 예에 트리플루오로메톡시기, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시기를 더한 군에서 선택되는 하나의 기가 특히 바람직하다.
아릴환으로서는, 예컨대 단환식 방향족환 또는 축합 다환식 방향족환 등을 들 수 있다. 여기서 정의되는 단환식 방향족환 또는 축합 다환식 방향족환에는, 부분적으로 불포화인 단환 또는 축합 이환식의 탄소환 및 복소환 등도 포함된다. 아릴환은 탄화수소환이어도 되지만, 탄소 원자 이외의 환구성 원자로서, 예컨대, 질소 원자, 유황 원자, 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1개 이상, 예컨대 1개∼3개를 포함하고 있어도 된다.
그 단환식 방향족환으로서는, 예컨대 단환식 방향족 탄화수소 또는 헤테로 원자를 1개 또는 2개 이상 포함하는 단환식 방향족 복소환 등을 들 수 있다. 예컨대, 벤젠환, 또는 헤테로 원자를 1개 또는 2개 이상 포함하는 5 또는 6원환의 방향족 복소환을 들 수 있다. 5 또는 6원환 방향족 복소환으로서는, 구체적으로는, 티오펜, 피리딘, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피리다진, 이소티아졸, 이소옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 또는 푸라잔 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
그 축합 다환식 방향족환으로서는, 예컨대 축합 다환식 방향족 탄화수소 또는 헤테로 원자를 1개 또는 2개 이상 포함하는 축합 다환식 방향족 복소환 등을 들 수 있다. 축합 다환식 방향족 탄화수소로서는, 예컨대 탄소수 9개∼14개 중 어느 하나인 축합 다환식, 즉, 2 또는 3환식 방향족 탄화수소를 들 수 있고, 구체예로서는, 예컨대 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 아줄렌, 인덴, 인단, 2,3-디히드로인덴, 플루오렌, 페난트렌, 9,10-디히드로페난트렌, 또는 안트라센 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 축합 다환식 방향족 복소환으로서는, 예컨대 헤테로 원자를 1개 이상, 예컨대 1개∼4개를 포함하는 9원∼14원, 바람직하게는 9원 또는 10원의 축합 다환식 방향족 복소환 등을 들 수 있고, 구체예로서는, 예컨대 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 벤조티오펜, 2,3-디히드로벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,2-디히드로이소퀴놀린, 3,4-디히드로이소퀴놀린, 1,2-디히드로퀴놀린, 3,4-디히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴녹살린, 페난트리딘, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 프탈이미드, 또는 티오크산텐 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
아릴기로서는, 예컨대 단환식 방향족기 또는 축합 다환식 방향족기 등을 들 수 있고, 상기에 설명한 아릴환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 생기는 1가의 잔기를 예시할 수 있다.
그 단환식 방향족기로서는, 예컨대 단환식 방향족환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 생기는 1가의 잔기를 들 수 있다. 단환식 방향족기의 구체예로서는, 페닐기, 티에닐기(2- 또는 3-티에닐기), 피리딜기(2-, 3- 또는 4-피리딜기), 푸릴기(2- 또는 3-푸릴기), 티아졸릴기(2-, 4- 또는 5-티아졸릴기), 옥사졸릴기(2-, 4- 또는 5-옥사졸릴기), 피라졸릴기(1-, 3- 또는 4-피라졸릴기), 2-피라지닐기, 피리미디닐기(2-, 4- 또는 5-피리미디닐기), 피롤릴기(1-, 2- 또는 3-피롤릴기), 이미다졸릴기(1-, 2- 또는 4-이미다졸릴기), 피리다지닐기(3- 또는 4-피리다지닐기), 3-이소티아졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일기 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
그 축합 다환식 방향족기로서는, 예컨대 2개∼4개, 바람직하게는 2개 또는 3개의 환으로 이루어지는 축합 다환식 방향족환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 생기는 1가의 잔기를 들 수 있다.
축합 다환식 방향족기의 구체예로서는, 예컨대 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아줄렌-1-일기, 아줄렌-5-일기, 테트라히드로나프틸기(치환 위치는 1, 2, 5, 또는 6 위치), 1-인데닐기, 2-인데닐기, 2,3-디히드로인덴-1-일기, 2,3-디히드로인덴-2-일기, 2,3-디히드로인덴-5-일기, 2-안트릴기, 퀴놀릴기(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴기), 이소퀴놀릴기(1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴기), 1,2-디히드로이소퀴놀릴기 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기(치환 위치는 이소퀴놀릴기와 동일함), 인돌릴기(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴기), 이소인돌릴기(1-, 2-, 4- 또는 5-이소인돌릴기), 프탈라지닐기(1-, 5- 또는 6-프탈라지닐기), 퀴녹사리닐기(2-, 3- 또는 5-퀴녹사리닐기), 벤조푸라닐기(2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-벤조푸라닐기), 2,3-디히드로벤조푸란-1-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일기, 2,3-디히드로벤조티오펜-1-일기, 2,3-디히드로벤조티오펜-2-일기, 벤조티아졸릴기(2-, 4-, 5- 또는 6-벤조티아졸릴기), 벤즈이미다졸릴기(1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴기), 플루오레닐기(1-, 2-, 3- 또는 4-플루오레닐기), 또는 티오크산테닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
치환되어도 좋은 아릴기에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 수산기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 시아노기, 알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐아미노기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 수산기, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기가 보다 바람직하며, 수산기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기 또는 메톡시기가 더 바람직하고, 불소 원자, 염소 원자, 또는 메틸기가 특히 바람직하다. 치환기가 2개 이상 존재하는 경우, 그 치환기는 동일해도 되고 달라도 된다. 치환되어도 좋은 아릴기에 있어서의 치환기의 수는 1개∼3개가 예시되고, 1개 또는 2개가 바람직하다.
알킬렌으로서는, 예컨대, 직쇄상, 분기상, 환상, 또는 이들의 조합인, 탄소수 1로부터 6까지 중 어느 하나인 포화 탄화수소로 이루어지는 2가의 기이다. 탄소수 1로부터 3까지 중 어느 하나인 알킬렌이 바람직하고, 탄소수 4로부터 6까지 중 어느 하나인 알킬렌이 바람직한 다른 형태도 있다. 직쇄상의 알킬렌 또는 분기상의 알킬렌이 바람직하고, 직쇄상의 알킬렌이 특히 바람직하다. 구체적으로는, 메틸렌, 에틸렌, 프로판-1,3-디일, n-부탄-1,4-디일, n-부탄-2,4-디일, n-펜탄-1,5-디일, n-펜탄-2,5-디일, n-헥산-1,6-디일 등을 들 수 있고, 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로판-1,3-디일을 바람직한 예로서 들 수 있으며, 메틸렌 또는 에틸렌을 특히 바람직한 예로서 들 수 있다.
치환되어도 좋은 알킬렌에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 전술한 알킬기로서의 적합한 예에 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸기, 및 2-히드록시에틸기를 더한 군에서 선택되는 하나의 기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸기, 또는 2-히드록시에틸기가 보다 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다.
알케닐렌이란, 상기 알킬렌에 있어서, 예컨대 1개 또는 2개 이상의 이중 결합을 포함하는 2가의 기이며, 1개의 이중 결합을 포함하는 저급 알케닐렌이 바람직하다. 저급 알케닐렌으로서는 예컨대, 탄소수 2로부터 5까지 중 어느 하나인 알케닐렌이 바람직하고, 탄소수 2로부터 4까지 중 어느 하나인 알케닐렌이 특히 바람직하다. 탄소수 2로부터 4까지 중 어느 하나인 알케닐렌으로서는 예컨대, 에틸렌-디일, 프로펜-디일, 부텐-디일, 1,3-부타디엔-디일 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 구체적으로는, 에틸렌-1,2-디일, 프로펜-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 1-부텐-1,2-디일, 1-부텐-1,3-디일, 1-부텐-1,4-디일, 2-부텐-2,4-디일, 1,3-부타디엔-1,4-디일, 1-펜텐-1,2-디일, 1-펜텐-1,3-디일, 1-펜텐-1,4-디일, 1-펜텐-1,5-디일, 2-펜텐-2,5-디일 등을 들 수 있고, 이중 결합에 있어서의 입체 화학으로서는, 시스, 트랜스 중 어떠한 것이어도 된다. 바람직한 입체 화학으로서는 트랜스를 들 수 있다.
치환되어도 좋은 알케닐렌에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 상기한 치환되어도 좋은 알킬렌에 있어서의 치환기와 동일하지만, 메틸기, 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다. 트리플루오로메틸기가 바람직한 다른 형태도 있다.
알키닐렌이란, 상기 알킬렌에 있어서, 예컨대 1개 또는 2개 이상의 삼중 결합을 포함하는 2가의 기이며, 1개의 삼중 결합을 포함하는 저급 알키닐렌이 바람직하다. 저급 알키닐렌으로서는 예컨대, 탄소수 2로부터 5까지 중 어느 하나인 알키닐렌이 바람직하고, 탄소수 2의 알키닐렌이 특히 바람직하다. 구체적으로는 아세틸렌-디일, 프로핀-디일, 1-부틴-1,4-디일, 2-부틴-1,4-디일, 1-펜틴-1,5-디일, 2-펜틴-1,5-디일, 3-펜틴-1,5-디일 등을 들 수 있다.
치환되어도 좋은 알키닐렌에 있어서의 치환기로서는, 예컨대, 알킬 등을 들 수 있고, 독립적으로 1개 또는 2개 치환할 수 있다.
아실기란, 예컨대 알킬카르보닐기를 나타내지만, 알킬카르보닐기의 알킬 부분에 대해서는 상기한 알킬기와 동일하다. 저급 아실기란 탄소수 2로부터 6까지 중 어느 하나인 아실기를 나타내고, 탄소수 2로부터 4까지 중 어느 하나가 바람직하다. 알킬카르보닐기로서는, 예컨대 아세틸기, 프로파노일기, 1-메틸프로파노일기, 시클로프로판카르보닐기, 부타노일기, 1-메틸프로파노일기, 2-메틸프로파노일기, 1,1-디메틸프로파노일기, 시클로부탄카르보닐기, 펜타노일기 등을 들 수 있다. 아세틸기, 프로파노일기를 적합한 예로서 들 수 있다.
치환되어도 좋은 아미노기에 있어서의 치환기로서는, 예컨대, 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아실기, 알킬술포닐기, 또는 아릴술포닐기가 예시된다. 치환되어도 좋은 아미노기로서 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 아세틸아미노기, 메탄술포닐아미노기, 벤젠술포닐아미노기, 또는 p-톨루엔술포닐아미노기 등을 들 수 있고, 아미노기, 메틸아미노기, 또는 디메틸아미노기가 바람직하며, 아미노기가 특히 바람직하다.
A는 치환되어도 좋은 아릴기로서 정의되지만, 아릴기로서, 상기한 아릴기를 들 수 있고, 페닐, 치환되어도 좋은 페닐, 나프탈렌-2-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-플루오로티오펜-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 2,3-디히드로이소인돌-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-4-일이 바람직하며, 치환되어도 좋은 페닐이 특히 바람직하다. 페닐기가 특히 바람직한, 나프탈렌-2-일이 특히 바람직한, 2-플루오로페닐이 특히 바람직한, 티오펜-2-일이 특히 바람직한, 티오펜-3-일이 특히 바람직한, 또는 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일이 특히 바람직한 다른 형태도 있다. 치환되어도 좋은 페닐기의 치환기는 상기한 치환되어도 좋은 아릴기의 경우와 동일하지만, 메틸기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메톡시기가 바람직하고, 메틸기, 불소 원자, 염소 원자가 특히 바람직하다. 불소 원자가 특히 바람직한, 염소 원자가 특히 바람직한, 또는 메틸기가 특히 바람직한 다른 형태도 있다. 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으나 1개∼3개가 바람직하고, 1개 또는 2개가 특히 바람직하다. 치환기가 2개 이상인 경우, 치환기는 동일해도 되고 달라도 된다. 치환기의 위치는 특별히 한정되지 않으나, -(CH2)m-과의 접속 부위보다 메타 또는 파라 위치가 바람직하고, 그 양방이 치환되어 있는 것이 특히 바람직하다. 메타 위치가 특히 바람직한, 또는 파라 위치가 특히 바람직한 다른 형태도 있다. 오르토 위치가 특히 바람직한 다른 형태도 있다. 치환되어도 좋은 페닐기로서 3-플루오로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-플루오로페닐이 바람직하다. 3-플루오로-4-메틸페닐이 특히 바람직한, 4-클로로-3-플루오로페닐이 특히 바람직한, 2-클로로페닐이 특히 바람직한, 2-플루오로페닐이 특히 바람직한, 3-플루오로페닐이 특히 바람직한, 4-플루오로페닐이 특히 바람직한, 4-이소프로필페닐이 특히 바람직한, 또는 4-이소프로필-3-플루오로페닐이 특히 바람직한 다른 형태도 있다.
R1은 상기 일반식 (R1a) 또는 (R1b)로서 정의되지만, 일반식 (R1a)가 특히 바람직하다. 일반식 (R1b)가 특히 바람직한 다른 형태도 있다.
일반식 (R1a)에 있어서의 Ar1은 상기한 일반식 (Ar1a), (Ar1b) 또는 (Ar1c)로서 정의되지만, 일반식 (Ar1a)가 특히 바람직하다. 또한, 일반식 (Ar1b)가 특히 바람직한, 또는 일반식 (Ar1c)가 특히 바람직한 다른 형태도 있다. (Ar1a)의 (CH2)p 및 Ar2와의 접속 위치는 특별히 한정되지 않으나, (CH2)p와의 접속에 대하여 메타, 또는 파라 위치에 Ar2가 접속하는 것이 바람직하고, 특히 메타 위치에 접속하는 것이 바람직하다. 파라 위치가 바람직한 다른 형태 또는 오르토 위치가 바람직한 다른 형태도 있다. (Ar1b)의 (CH2)p 및 Ar2와의 접속 위치는 특별히 한정되지 않으나, (Ar1b)와 (CH2)p와의 접속이 2 위치이고 Ar2가 5 위치에 접속하는 것이 바람직하다. (Ar1b)와 (CH2)p와의 접속이 2 위치이고 Ar2가 4 위치에 접속하는 것이 바람직한 다른 형태도 있다. (Ar1c)의 (CH2)p 및 Ar2와의 접속 위치는 특별히 한정되지 않으나, (Ar1c)의 N원자에 대하여 (CH2)p와의 접속이 3 위치이고 Ar2와의 접속이 5 위치에 접속하는 것이 바람직하다.
일반식 (R1a) 또는 일반식 (R1b)에 있어서의 Ar2는 상기한 일반식 (Ar2a), 일반식 (Ar2b) 또는 일반식 (Ar2c)로서 정의되지만, 일반식 (Ar2a)가 특히 바람직하다. 또한, 일반식 (Ar2b), 또는 일반식 (Ar2c)가 특히 바람직한 다른 형태도 있다. (Ar2b)의 (CH2)p 또는 Ar1과의 접속 위치는 특별히 한정되지 않으나, 2 위치가 바람직하다. (Ar2c)의 (CH2)p 또는 Ar1과의 접속 위치는 특별히 한정되지 않으나, 2 위치 또는 3 위치가 바람직하고, 특히 2 위치가 바람직하다. 일반식 (R1a) 또는 일반식 (R1b)에 있어서의 p는 0 또는 1로서 정의되지만, 0이 바람직하다.
일반식 (R1a)로서 3-(2-카르복시비닐)비페닐-2'-일, 3-카르복시비페닐-2'-일, 3-카르복시-5-니트로비페닐-2'-일, 2-카르복시비페닐-3'-일, 3-카르복시비페닐-3'-일, 4-카르복시비페닐-3'-일, 3-카르복시-4-메틸-비페닐-3'-일, 3-메틸-4-카르복시비페닐-3'-일, 3-플루오로-4-카르복시비페닐-3'-일, 3-아미노-4-카르복시비페닐-3'-일, 3-클로로-4-카르복시비페닐-3'-일, 2-플루오로-4-카르복시비페닐-3'-일, 3-(2,3-디히드로-7-카르복시벤조푸란-5-일)페닐, 4-(2-카르복시비닐)비페닐-3'-일, 4-카르복시에틸비페닐-3'-일, 3-(2-카르복시비닐)비페닐-3'-일, 5-아미노-3-카르복시비페닐-3'-일, 3-카르복시-5-니트로비페닐-3'-일, 2-아미노-4-카르복시비페닐-3'-일, 4-카르복시-2-니트로비페닐-3'-일, 3-(N-(3-카르복시프로피오닐)아닐린-4-일)페닐, 3-메톡시메틸-4-카르복시비페닐-3'-일, 3-카르복시-6-플루오로비페닐-3'-일, 3-히드록시-4-카르복시비페닐-3'-일, 3,5-디플루오로-4-카르복시비페닐-3'-일, 3-(2-카르복시티오펜-5-일)페닐, 3-(N-(2-카르복시에틸)벤조산아미드-4-일)페닐, 3-(N-카르복시메틸아닐린-4-일)페닐, 2-카르복시비페닐-4'-일, 3-카르복시비페닐-4'-일, 4-카르복시비페닐-4'-일, 3-카르복시-4-메틸비페닐-4'-일, 3-메틸-4-카르복시비페닐-4'-일, 3-아미노-4-카르복시비페닐-4'-일, 4-카르복시-2-플루오로-비페닐-4'-일, 4-(2,3-디히드로-7-카르복시벤조푸란-5-일)페닐, 4-(2-카르복시비닐)비페닐-4'-일, 4-(2-카르복시에틸)비페닐-4'-일, 3-(2-카르복시비닐)비페닐-4'-일, 3-카르복시-5-니트로비페닐-4'-일, 2-아미노-4-카르복시비페닐-4'-일, 2-니트로-4-카르복시비페닐-4'-일, 4-(N-(3-카르복시프로피오닐)아닐린-4-일)페닐, 2-(2-카르복시비닐)비페닐-4'-일, 3-플루오로-4-(2-카르복시비닐)비페닐-4'-일, 3-히드록시-4-카르복시비페닐-4'-일, 4-카르복시메틸티오비페닐-4'-일, 3,5-디플루오로-4-카르복시비페닐-4'-일, 4-카르복시메틸비페닐-3'-일, 3-카르복시메틸비페닐-3'-일, ((4-카르복시-3-메틸)비페닐-2'-일)메틸, (4-(2-카르복시비닐)비페닐-2'-일)메틸, (4-(2-카르복시에틸)비페닐-2'-일)메틸, (3-(2-카르복시비닐)비페닐-2'-일)메틸, (3-플루오로-5-카르복시비페닐-2'-일)메틸, (4-(2-카르복시비닐)비페닐-3'-일)메틸, (4-(2-카르복시에틸)비페닐-3'-일)메틸, (3-(2-카르복시비닐)비페닐-3'-일)메틸, (4-(2-카르복시비닐)비페닐-4'-일)메틸, (4-(2-카르복시에틸)비페닐-4'-일)메틸, (3-(2-카르복시비닐)비페닐-4'-일)메틸, 2-에톡시카르보닐비페닐-3'-일, 3-메틸-4-메톡시카르보닐비페닐-3'-일, 3-에톡시카르보닐-5-플루오로비페닐-3'-일, 4-(N-(3-에톡시카르보닐프로피오닐)벤조산아미드-4-일)페닐, 3-(N-에톡시카르보닐메틸아닐린-4-일)페닐, 3-에톡시카르보닐비페닐-3'-일, 4-(2-에톡시카르보닐에틸)비페닐-3'-일, 4-에톡시카르보닐메틸비페닐-3'-일, 3-(2-카르복시에틸)비페닐-5-트리플루오로메틸-3'-일, 4-(2-카르복시에틸)비페닐-5-트리플루오로메틸-3'-일, 3-(2-카르복시에틸)비페닐-5-플루오로-3'-일, 4-(2-카르복시에틸)비페닐-5-플루오로-3'-일, 3-(2-카르복시에틸)비페닐-5-클로로-3'-일, 4-(2-카르복시에틸)비페닐-5-클로로-3'-일, 3-(2-카르복시에틸)비페닐-5-에틸-3'-일, 4-(2-카르복시에틸)비페닐-5-에틸-3'-일이 예시된다.
일반식 (R1b)로서 2-카르복시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 2-(2-카르복시에틸)페닐, 3-(2-카르복시에틸)페닐, 4-(2-카르복시에틸)페닐, 2-(2-카르복시비닐)페닐, 3-(2-카르복시비닐)페닐, 4-(2-카르복시비닐)페닐, 3-카르복시-5-트리플루오로페닐, 3-카르복시메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(2-카르복시에틸)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(2-카르복시비닐)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(2-카르복시에틸)-5-클로로페닐, 3-(2-카르복시비닐)-5-클로로페닐, 3-(2-카르복시에틸)-5-플루오로페닐, 3-(2-카르복시비닐)-5-플루오로페닐, 3-(2-카르복시에틸)-5-메틸페닐, 3-(2-카르복시비닐)-5-메틸페닐, 3-(2-카르복시에틸)-5-에틸페닐, 3-(2-카르복시비닐)-5-에틸페닐, 3-(2-카르복시에틸)-5-트리플루오로메톡시페닐, 3-(2-카르복시비닐)-5-트리플루오로메톡시페닐, 4-(2-카르복시에틸)-3-트리플루오로메틸페닐, 4-(2-카르복시비닐)-3-트리플루오로메틸페닐, 4-(2-카르복시에틸)-3-플루오로페닐, 4-(2-카르복시비닐)-3-플루오로페닐, 4-(2-카르복시에틸)-3-클로로페닐, 4-(2-카르복시비닐)-3-클로로페닐, 4-(2-카르복시에틸)-3-메틸페닐, 4-(2-카르복시비닐)-3-메틸페닐, 4-(2-카르복시에틸)-2-트리플루오로메틸페닐, 4-(2-카르복시비닐)-2-트리플루오로메틸페닐, 4-(2-카르복시에틸)-2-플루오로페닐, 4-(2-카르복시비닐)-2-플루오로페닐, 4-(2-카르복시에틸)-2-클로로페닐, 4-(2-카르복시비닐)-2-클로로페닐, 4-(2-카르복시에틸)-2-메틸페닐, 4-(2-카르복시비닐)-2-메틸페닐, 4-(2-카르복시에틸)-2-에틸페닐, 4-(2-카르복시비닐)-2-에틸페닐, 4-(2-카르복시에틸)-2-트리플루오로메톡시페닐, 4-(2-카르복시비닐)-2-트리플루오로메톡시페닐, 4-(2-카르복시에틸)-2,6-디클로로페닐, 4-(2-카르복시에틸)-2,5-디플루오로페닐, 2-(2-카르복시에틸)-4-트리플루오로페닐, 2-(2-카르복시에틸)-5-트리플루오로페닐, 5-(2-카르복시에틸)-2-메톡시페닐, 5-(2-카르복시비닐)-2-메톡시페닐, 4-(2-카르복시에틸)-5-클로로티오펜-2-일, 4-(3-카르복시프로필)-5-클로로티오펜-2-일, 3-카르복시메틸티오-5-트리플루오로페닐, 3-(2-카르복시에틸)티오-5-트리플루오로페닐, 3-(2-카르복시-1-메틸에틸)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(2-카르복시-1-메틸비닐)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(3-카르복시-1-메틸프로필)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[(2-카르복시에틸)에티닐]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[(3-카르복시프로필)에티닐]-5-트리플루오로메틸페닐, 4-(3-카르복시프로필)-3-트리플루오로메틸페닐, 4-(3-카르복시메틸비닐)-3-트리플루오로메틸페닐, 3-(3-카르복시프로필)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(3-카르복시프로필)-5-플루오로페닐, 3-(3-카르복시프로필)-5-클로로페닐, 3-(3-카르복시프로필)-5-메틸페닐, 3-(3-카르복시프로필)-5-에틸페닐, 3-(3-카르복시프로필)-5-트리플루오로메톡시페닐, 4-(3-카르복시프로필)-3-플루오로페닐, 4-(3-카르복시프로필)-3-클로로페닐, 4-(3-카르복시프로필)-3-에틸페닐, 4-(3-카르복시프로필)-2-에틸페닐, 4-[(2-카르복시에틸)비닐]-3-트리플루오로메틸페닐, 4-(2-카르복시부티닐)-3-트리플루오로메틸페닐, 4-[(2-카르복시에틸-1,1-디메틸)비닐]-3-트리플루오로메틸페닐이 예시된다.
일반식 (Ar1a), 일반식 (Ar1b) 또는 일반식 (Ar1c)에 있어서의 R5 및 R6은, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 저급 알킬기, 치환되어도 좋은 저급 알콕시기, 또는 시아노기로서 정의되지만, 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기가 바람직하고, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기가 특히 바람직하다. 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다. 염소 원자가 특히 바람직한 다른 형태도 있다. R5 및 R6의 조합으로서, R5와 R6이 모두 수소 원자, R5가 수소 원자이고 R6이 할로겐 원자, 또는 R5가 수소 원자이고 R6이 메틸기인 조합이 바람직하고, R5와 R6이 모두 수소 원자인 조합이 특히 바람직하다. R5가 수소 원자이고 R6이 메틸기인 조합이 바람직한 다른 형태도 있다. R5가 수소 원자이고 R6이 불소 원자인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R5가 수소 원자이고 R6이 염소 원자인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R5가 수소 원자이고 R6이 에틸기인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R5가 수소 원자이고 R6이 트리플루오로메틸기인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R5가 수소 원자이고 R6이 트리플루오로메톡시기인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R5와 R6이 모두 클로로기인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. 일반식 (Ar1a)로서는 (CH2)p에 접속하는 탄소 원자를 1 위치로 한 경우, 페닐-1,2-디일, 페닐-1,3-디일, 페닐-1,4-디일, 2-메틸페닐-1,4-디일, 2-메틸페닐-1,5-디일, 3-메틸페닐-1,4-디일, 3-메틸페닐-1,5-디일, 2-에틸페닐-1,4-디일, 2-에틸페닐-1,5-디일, 3-에틸페닐-1,4-디일, 3-에틸페닐-1,5-디일, 2-트리플루오로메틸페닐-1,4-디일, 2-트리플루오로메틸페닐-1,5-디일, 3-트리플루오로메틸페닐-1,4-디일, 3-트리플루오로메틸페닐-1,5-디일, 2-플루오로페닐-1,4-디일, 2-플루오로페닐-1,5-디일, 3-플루오로페닐-1,4-디일, 3-플루오로페닐-1,5-디일, 2-클로로페닐-1,4-디일, 2-클로로페닐-1,5-디일, 3-클로로페닐-1,4-디일, 3-클로로페닐-1,5-디일, 2,4-디플루오로페닐-1,5-디일, 2-트리플루오로메톡시페닐-1,4-디일, 2,6-디클로로페닐-1,4-디일, 2,5-디플루오로페닐-1,4-디일, 3-트리플루오로메틸-1,6-디일, 4-트리플루오로메틸-1,6-디일, 2,4-디클로로메틸-1,6-디일이 예시된다. 일반식 (Ar1b)로서는 (CH2)p에 접속하는 탄소 원자를 2 위치로 한 경우, 티오펜-2,5-디일, 5-클로로티오펜-2,4-디일, 5-트리플루오로메틸티오펜-2,4-디일이 예시된다. 일반식 (Ar1c)로서는 피리딘-3,5-디일이 예시된다.
일반식 (Ar2a), (Ar2b) 또는 (Ar2c)에 있어서의 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 저급 알킬기, 치환되어도 좋은 저급 알콕시기, 치환되어도 좋은 아미노기, 니트로기, 시아노기, SOCH3기, SO2CH3기, 저급 아실기, 또는 R7과 R8이 하나가 되어 -COOCH2- 및 -CH2CH2O-로서 정의되지만, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 메톡시기, 니트로기, 또는 아미노기가 바람직하고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기가 특히 바람직하다. 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다. 염소 원자가 특히 바람직한 다른 형태도 있다. 브롬 원자가 특히 바람직한 다른 형태도 있다. R7 및 R8의 바람직한 조합으로서, 모두 수소 원자, R7이 수소 원자이고 R8이 수산기, 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 메톡시기, 니트로기, 또는 아미노기 중 어느 하나인 경우가 바람직하고, R7과 R8이 모두 수소 원자인 것이 특히 바람직하다. R7이 수소 원자이고 R8이 수산기인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R7이 수소 원자이고 R8이 불소 원자인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R7이 수소 원자이고 R8이 염소 원자인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R7이 수소 원자이고 R8이 메틸기인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R7이 수소 원자이고 R8이 에틸기인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R7이 수소 원자이고 R8이 트리플루오로메틸기인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R7이 수소 원자이고 R8이 트리플루오로메톡시기인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R7과 R8이 모두 불소 원자인 것이 바람직한 다른 형태도 있다. R7과 R8이 모두 염소 원자인 것이 바람직한 다른 형태도 있다.
일반식 (Ar2a) 또는 일반식 (Ar2b)에 있어서의 R9는 수소 원자, -J-COOR10으로서 정의되지만, -J-COOR10이 바람직하다.
J는 공유 결합, 탄소수 1 내지 5 중 어느 하나인 치환되어도 좋은 알킬렌, 탄소수 2 내지 5 중 어느 하나인 치환되어도 좋은 알케닐렌, 또는 탄소수 2 내지 5 중 어느 하나인 치환되어도 좋은 알키닐렌을 나타내고, 그 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌은 화학적으로 허용되는 임의의 하나의 탄소 원자가 산소 원자, 유황 원자, NR11, CONR11, 또는 NR11CO로 치환되어도 좋다고 하여 정의되지만, J는 공유 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로판-1,3-디일, n-부탄-1,4-디일, n-펜탄-1,5-디일, -CH2CH2C(CH3)2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH=CHC(CH3)2CH2-, -CH=CHCH2CH2CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -C≡CCH2-, -C≡CCH2CH2-, -C≡CCH2CH2CH2-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -SCH2CH2CH2-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHCOCH2-, -NHCOCH2CH2-, -CONHCH2-, -CONHCH2CH2-, -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=CHCH2-, -CH(CH3)CH2- 또는 -CH(CH3)CH2CH2-가 바람직하며, J는 공유 결합, 메틸렌, 에틸렌이 특히 바람직하다. J는 공유 결합이 특히 바람직한 다른 형태도 있다. J는 메틸렌이 특히 바람직한 다른 형태도 있다. J는 에틸렌이 특히 바람직한 다른 형태도 있다. J는 프로판-1,3-디일이 특히 바람직한 다른 형태도 있다.
R11은 수소 원자 또는 저급 알킬기로서 정의되지만, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 t-부틸기가 바람직하고, 수소 원자, 메틸기, 또는 에틸기가 특히 바람직하다. R11은 메틸기가 특히 바람직한 다른 형태, R11은 에틸기가 특히 바람직한 다른 형태도 있다.
R10은 수소 원자 또는 저급 알킬기로서 정의되지만, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 및 t-부틸기가 바람직하고, 수소 원자, 메틸기, 및 에틸기가 특히 바람직하다. R10은 수소 원자가 특히 바람직한 다른 형태, R10은 메틸기가 특히 바람직한 다른 형태, R10은 에틸기가 특히 바람직한 다른 형태도 있다.
R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기로서 정의되지만, 저급 알킬기가 바람직하다. 저급 알킬기 중 메틸기 또는 에틸기가 보다 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다. 수소 원자가 바람직한 다른 형태도 있다.
R1 및 R2의 조합으로서, 일반식 (R1a)와 수소 원자, 일반식 (R1b)와 수소 원자, 일반식 (R1a)와 저급 알킬기, 일반식 (R1b)와 저급 알킬기, 일반식 (R1a)와 메틸기, 일반식 (R1b)와 메틸기, 일반식 (R1a)와 에틸기, 또는 일반식 (R1b)와 에틸기의 조합이 바람직하고, 일반식 (R1a)와 메틸기의 조합이 특히 바람직하다. 일반식 (R1b)와 메틸기의 조합도 특히 바람직하다. 일반식 (R1a)와 수소 원자의 조합, 또는 일반식 (R1b)와 수소 원자의 조합이 바람직한 다른 형태도 있다.
R3 및 R4는 각각 독립적으로 저급 알킬기 또는 하나가 되어 탄소수 2 내지 6 중 어느 하나인 알킬렌으로서 정의되지만, R3과 R4가 모두 메틸기인 조합이 특히 바람직하다. R3과 R4가 하나가 되어 에틸렌인 조합이 바람직한 다른 형태도 있다. R3과 R4가 하나가 되어 프로판-1,3-디일인 조합이 바람직한 다른 형태도 있다.
m은 1∼3 중 어느 하나인 정수로서 정의되지만, 1 또는 3이 바람직하고, 1이 특히 바람직하다. 3이 특히 바람직한 다른 형태도 있다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, *로 표시되는 탄소 원자는 비대칭 탄소이다. 이 비대칭 탄소의 입체 배치로서는, S배치 또는 R배치가 예시되고, R배치가 바람직하다. 그 비대칭 탄소에 기초하는 광학적으로 순수한 임의의 광학 이성체, 각 광학 이성체의 임의의 혼합물, 또는 라세미체는 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은, 치환기의 종류에 따라 또한 1 또는 2 이상의 비대칭 탄소를 갖는 경우가 있으나, 상기한 특정한 비대칭 탄소 이외의 입체 배치는 특별히 한정되지 않고, 임의의 입체 배치가 예시된다. 이들 1 또는 2 이상의 비대칭 탄소에 기초하는 순수한 형태의 광학 이성체 또는 디아스테레오 이성체 등의 입체 이성체, 입체 이성체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 올레핀성의 이중 결합을 갖는 경우 또는 환상 구조를 갖는 경우에는, 2 이상의 입체 이성체가 존재하는 경우가 있으나, 순수한 형태의 임의의 입체 이성체 또는 입체 이성체의 임의의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 중에는 호변이성체(互變異性體)로서 존재할 수 있는 것도 있으나, 호변이성체의 존재는 당업자에게 자명하며, 호변이성체는 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
프로드러그로서는, 생체 내에서 화학적 또는 생화학적으로 가수 분해되어 본 발명의 화합물을 재생하는 것을 말한다. 예컨대, 일반식 (1)로 표시되는 화합물이 카르복실기를 갖는 경우에는, 그 카르복실기가 적당한 에스테르로 변환된 화합물을 들 수 있다. 이 에스테르의 구체예로서는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, n-펜틸에스테르, n-헥실에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 아세틸옥시메틸에스테르, 시클로헥실아세틸옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 에틸옥시카르보닐옥시-1-에틸에스테르, 또는 시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸에스테르 등을 들 수 있다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물은 염으로서 존재하는 경우도 있다. 염의 종류는 특별히 한정되지 않고, 산 부가염 또는 염기 부가염 중 어떠한 것이어도 되며, 분자 내 반대 이온의 형태를 취하고 있어도 된다. 염으로서는 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용할 수 있는 염을 형성하는 산 및 염기의 종류는 당업자에게는 주지이며, 예컨대 Berge 등이 J. Pharm. Sci., 1-19(1977)에 기재하고 있는 것 등을 들 수 있다. 예컨대, 산 부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 황산수소산염, 인산염, 또는 인산수소산염 등의 무기산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 글루콘산염, 젖산염, 살리실산염, 시트르산염, 타르타르산염, 아스코르빈산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 포름산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 또는 p-톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 포함한다. 1개 이상의 치환기가 산성 부분을 함유하는 경우, 염기 부가염으로서는, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속의 염, 마그네슘염 또는 칼슘염 등의 알칼리토류 금속의 염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기 아민염, 또는 아르기닌염, 리신염, 오르니틴염, 세린염, 글리신염, 아스파라긴산염, 또는 글루타민산염 등의 아미노산의 부가염 등을 들 수 있다.
일반식 (1)에 있어서의 치환기의 조합은 특별히 한정되지 않으나, 예컨대,
(a-1) R2가 수소 원자이고, R3, R4가 각각 메틸인 화합물
(a-2) R2, R3, R4가 각각 메틸인 화합물
(a-3) R2가 메틸이고 R3과 R4가 하나가 되어 에틸렌인 화합물
(a-4) R2가 메틸이고 R3과 R4가 하나가 되어 프로판-1,3-디일인 화합물
(b-1) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 페닐인 화합물
(b-2) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 나프탈렌-2-일인 화합물
(b-3) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 2,3-디히드로인덴-2-일인 화합물
(b-4) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 3-플루오로-4-메틸페닐인 화합물
(b-5) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 4-클로로-3-플루오로페닐인 화합물
(b-5) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 3-플루오로-4-이소프로필페닐인 화합물
(b-6) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 티오펜-2-일인 화합물
(b-7) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 티오펜-3-일인 화합물
(b-8) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 2-플루오로페닐인 화합물
(b-9) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 3-플루오로페닐인 화합물
(b-10) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 4-플루오로페닐인 화합물
(b-11) (a-1)∼(a-4) 중 어느 하나에 있어서, A가 디플루오로페닐인 화합물
(c-1) (b-1)∼(b-11) 중 어느 하나에 있어서, Ar2가 Ar2a인 화합물
(c-2) (b-1)∼(b-11) 중 어느 하나에 있어서, Ar2가 Ar2b인 화합물
(c-3) (b-1)∼(b-11) 중 어느 하나에 있어서, Ar2가 Ar2c인 화합물
(d-1) (c-1)∼(c-3) 중 어느 하나에 있어서, R7 및 R8이 각각 수소 원자인 화합물
(d-2) (c-1)∼(c-3) 중 어느 하나에 있어서, R7이 수소 원자이고 R8이 불소 원자인 화합물
(d-3) (c-1)∼(c-3) 중 어느 하나에 있어서, R7이 수소 원자이고 R8이 염소 원자인 화합물
(d-4) (c-1)∼(c-3) 중 어느 하나에 있어서, R7이 수소 원자이고 R8이 메틸기인 화합물
(d-5) (c-1)∼(c-3) 중 어느 하나에 있어서, R7이 수소 원자이고 R8이 에틸기인 화합물
(d-6) (c-1)∼(c-3) 중 어느 하나에 있어서, R7이 수소 원자이고 R8이 트리플루오로메틸기인 화합물
(d-7) (c-1)∼(c-3) 중 어느 하나에 있어서, R7이 수소 원자이고 R8이 트리플루오로메톡시기인 화합물
(e) (d-1)∼(d-7) 중 어느 하나에 있어서, R9가 -J-COOR10인 화합물
(f-1) (e)에 있어서, R10이 수소 원자인 화합물
(f-2) (e)에 있어서, R10이 저급 알킬기인 화합물
(g-1) (f-1) 또는 (f-2)에 있어서, J가 공유 결합인 화합물
(g-2) (f-1) 또는 (f-2)에 있어서, J가 -CH2-인 화합물
(g-3) (f-1) 또는 (f-2)에 있어서, J가 -CH2CH2-인 화합물
(g-4) (f-1) 또는 (f-2)에 있어서, J가 -CH=CH-인 화합물
(g-5) (f-1) 또는 (f-2)에 있어서, J가 -CH2CH2CH2-인 화합물
(g-6) (f-1) 또는 (f-2)에 있어서, J가 -OCH2-인 화합물
(g-7) (f-1) 또는 (f-2)에 있어서, J가 -OCH2CH2-인 화합물
(g-8) (f-1) 또는 (f-2)에 있어서, J가 -NHCH2-인 화합물
(g-9) (f-1) 또는 (f-2)에 있어서, J가 -NHCH2CH2-인 화합물
(g-10) (f-1) 또는 (f-2)에 있어서, J가 -C≡CCH2CH2-인 화합물
(g-11) (f-1) 또는 (f-2)에 있어서, J가 -C≡CCH2CH2CH2-인 화합물
(h-1) (g-1)∼(g-11) 중 어느 하나에 있어서, p=0인 화합물
(h-2) (g-1)∼(g-11) 중 어느 하나에 있어서, p=1인 화합물
(i-1) (h-1) 또는 (h-2)에 있어서, m=1인 화합물
(i-2) (h-1) 또는 (h-2)에 있어서, m=3인 화합물
(j-1) (i-1) 또는 (i-2)에 있어서, R1이 R1a인 화합물
(j-2) (i-1) 또는 (i-2)에 있어서, R1이 R1b인 화합물
(k-1) (j-1)에 있어서, Ar1이 Ar1a인 화합물
(k-2) (j-1)에 있어서, Ar1이 Ar1b인 화합물
(k-3) (j-1)에 있어서, Ar1이 Ar1c인 화합물
(l-1) (k-1)∼(k-3) 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6이 각각 수소 원자인 화합물
(l-2) (k-1)∼(k-3) 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소 원자이고 R6이 불소 원자인 화합물
(l-3) (k-1)∼(k-3) 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소 원자이고 R6이 염소 원자인 화합물
(l-4) (k-1)∼(k-3) 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소 원자이고 R6이 메틸기인 화합물
(l-5) (k-1)∼(k-3) 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소 원자이고 R6이 에틸기인 화합물
(l-6) (k-1)∼(k-3) 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소 원자이고 R6이 트리플루오로메틸기인 화합물
(l-7) (k-1)∼(k-3) 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소 원자이고 R6이 트리플루오로메톡시기인 화합물
(l-8) (k-1)∼(k-3) 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6이 각각 불소 원자인 화합물
(l-9) (k-1)∼(k-3) 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6이 각각 염소 원자인 화합물이 바람직하다.
(제조법)
본 발명의 화합물은, 문헌에는 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다. 일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예컨대 하기의 방법에 의해 제조할 수 있으나, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기의 방법에 한정되는 것은 아니다.
각각의 반응에 있어서, 반응 시간은 특별히 한정되지 않으나, 후술하는 분석 수단에 의해 반응의 진행 상태를 용이하게 추적할 수 있기 때문에, 목적물의 수량이 최대가 되는 시점에서 종료하면 된다. 또한, 각각의 반응은 필요에 따라, 질소 기류하 또는 아르곤 기류하 등의 비활성 가스 분위기하에서 행해도 된다. 또한 각각의 반응에 있어서, 필요에 따라 보호기의 도입과 탈보호를 행해도 된다. 각각의 반응에 있어서 이용할 수 있는 보호기, 및 보호·탈보호의 방법은, 통상의 유기 합성에서 이용되는 보호기, 및 보호·탈보호의 방법이면 한정되는 일은 없고, 예컨대 성서(成書)(Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.) 등에 기재되어 있는 공지된 보호기, 보호·탈보호의 방법을 적절하게 선택하여 이용하면 된다. 또한, 보호·탈보호는, 필요가 있다면, 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 일련의 제조 공정 중, 임의의 단계에서 임의의 횟수 실시하면 된다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물의 제조 공정 중, 보호·탈보호되어도 좋은 관능기로서는, 카르복실기(-COOH), 수산기(-OH), 카르보닐기(-CO-), 1급 아미노기(-NH2), 및 2급 아미노기(-NH-) 등이 예시된다. 또한, 예컨대 인돌, 및 인다졸 등의 복소환에 있어서, 환을 구성하는 질소 원자 중 수소 원자가 결합하는 질소를 포함하는 원자단(-NH-)도 보호·탈보호되어도 좋은 관능기이다.
카르복실기의 보호기로서는, 예컨대 탄소수 1개∼4개 중 어느 하나인 알킬기, 탄소수 2개∼4개 중 어느 하나인 알케닐기, 탄소수 1개∼4개 중 어느 하나인 알콕시기로 치환된 탄소수 1개∼4개 중 어느 하나인 알킬기, 또는 1개∼3개 중 어느 하나인 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1개∼4개 중 어느 하나인 알킬기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 메톡시에틸기, 또는 트리클로로에틸기 등을 들 수 있다.
수산기의 보호기로서는, 예컨대, 탄소수 1개∼4개 중 어느 하나인 알킬기, 탄소수 2개∼4개 중 어느 하나인 알케닐기, 탄소수 1개∼4개 중 어느 하나인 알콕시기로 치환된 탄소수 1개∼4개 중 어느 하나인 알킬기, 1개∼3개 중 어느 하나인 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1개∼4개 중 어느 하나인 알킬기, 3개의 동일 또는 다른 탄소수 1개∼4개 중 어느 하나인 알킬기 또는 페닐기에 의해 치환된 실릴기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 프로파르길기, 또는 트리메틸실릴에틸기 등을 나타낸다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 메톡시메틸(MOM)기, 메톡시에틸(MEM)기, 트리클로로에틸기, 페닐기, 메틸페닐기, 클로로페닐기, 벤질기, 메틸벤질기, 클로로벤질기, 디클로로벤질기, 플루오로벤질기, 트리플루오로메틸벤질기, 니트로벤질기, 메톡시페닐기, N-메틸아미노벤질기, N,N-디메틸아미노벤질기, 페나실기, 트리틸기, 1-에톡시에틸(EE)기, 테트라히드로피라닐(THP)기, 테트라히드로푸릴기, 프로파르길기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
카르보닐기의 보호기로서는, 예컨대 아세탈기 등을 나타내며, 구체적으로는, 디메틸아세탈, 디에틸아세탈, 또는 에틸렌아세탈 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질기, 메틸벤질기, 클로로벤질기, 디클로로벤질기, 플루오로벤질기, 트리플루오로메틸벤질기, 니트로벤질기, 메톡시페닐기, N-메틸아미노벤질기, N,N-디메틸아미노벤질기, 페나실기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 알릴옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐(Boc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에서 이용되는 일반적인 탈보호의 방법으로서는, 이하에 나타내는 탈보호의 방법 1∼6 등이 예시된다.
탈보호의 방법 1. 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 극성 용매 중 염기와 반응시킴으로써 행해진다. 여기서 이용하는 염기로서는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨메톡시드, 또는 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 염기나, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 이들의 사용량은 반응물에 대하여, 알칼리 금속 염기의 경우, 통상은 1배∼20배몰량, 바람직하게는 1배∼10배몰량이 예시되고, 또한, 유기 염기의 경우, 1배몰∼대과잉량이 예시된다. 반응 용매는, 통상, 반응을 방해하지 않는 비활성 매체, 바람직하게는 극성 용매 중에서 반응시키는 것이 바람직하다. 극성 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란(THF), 또는 디옥산 등을 들 수 있고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 이용할 수 있다. 반응 온도는, 예컨대 -10℃∼용매의 환류 온도까지의 적당한 온도가 선택된다. 반응 시간은 알칼리 금속 염기를 이용한 경우, 통상은 0.5시간∼72시간이고, 바람직하게는 1시간∼48시간이 예시되며, 유기 염기를 이용한 경우, 통상은 5시간∼14일간이 예시되지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하기 때문에, 통상은 목적 화합물의 수량(收量)이 최대가 되는 시점에서 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
탈보호의 방법 2. 산성 조건하에서의 탈보호 반응은, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 또는 아니솔 등의 유기 용매 중, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 삼브롬화붕소, 3불화붕소, 브롬화알루미늄, 또는 염화알루미늄 등의 루이스산, 또는 염산 또는 황산 등의 무기산, 또는 이들의 혼합물 중, -10℃∼100℃의 온도에서 행해진다. 또한 첨가제로서 에탄티올 또는 1,2-에탄디티올 등을 첨가하는 방법도 있다.
탈보호의 방법 3. 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 또는 디에틸에테르 등의 에테르계, 용매, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족계 용매, 아세톤 또는 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 물, 아세트산, 또는 이들의 2종류 이상의 혼합 용매 중, 팔라듐탄소 분말, 산화백금, 활성화 니켈 등의 촉매의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 가스, 포름산암모늄, 또는 히드라진 수화물 등의 수소원 존재하, -10℃∼60℃에서의 온도에서 행해진다.
탈보호의 방법 4. 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 또는 아세토니트릴 등) 중, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 등을 이용하여, -10℃∼60℃의 온도에서 행해진다.
탈보호의 방법 5. 금속을 이용한 탈보호 반응은, 예컨대, 아세트산, pH4.2∼7.2의 완충액, 또는 이들 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매의 혼합액 등의 산성 용매 중, 분말 아연의 존재하, 초음파를 가하거나 또는 초음파를 가하지 않고, -10℃∼60℃의 온도에서 행해진다.
탈보호의 방법 6. 금속 착체를 이용한 탈보호 반응은, 예컨대 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 또는 에탄올 등의 유기 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중, 수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 또는 피롤리딘 등의 트랩 시약, 아세트산, 포름산, 또는 2-에틸헥산산 등의 유기산 및/또는 2-에틸헥산산나트륨 또는 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염의 존재하, 트리페닐포스핀 등의 포스핀계 시약의 존재하 또는 비존재하, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 또는 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등의 금속 착체를 이용하여, -10℃∼60℃의 온도에서 행해진다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물은, 예컨대 하기 도면에 나타내는 공정으로 제조할 수 있다. 하기 도면에 있어서 각각 「Scheme」이란 「반응식」, 「STEP」이란 「공정」, 「OR」는 「또는」을 의미한다. 따라서, 예컨대「Scheme 1」은 「반응식 1」, 「STEP 1-1」은 「공정 1-1」인 것을 나타내고 있다.
Figure pct00006
예컨대, 전술한 일반식 (1)로 표시되는 화합물은, 일반식 (2)[식 중, R1r 및 R2는 각각 상기 R1 및 R2와 같은 뜻이거나, 또는 이들 중의 1 이상의 기가 보호되어 있어도 좋은 것을 나타내고; Ar은 A와 같은 뜻이거나, 1 이상의 기가 보호되어 있어도 좋은 것을 나타내며; R3, R4, 및 m은 상기와 같은 뜻을 나타냄]로 표시되는 화합물의 보호기를 탈보호함으로써 제조할 수 있다(공정 1-1).
일반식 (2)에 포함되는 보호기의 탈보호는, 상기한 문헌 등을 참고로 하여, 예컨대 상기 탈보호의 방법 1∼6 등의 확립된 공지의 방법을 이용하여 용이하게 행할 수 있다.
예컨대, 일반식 (2)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (1)로 표시되는 화합물로의 변환 반응에 있어서, 에스테르의 가수 분해 반응에 의한 탈보호를 실시할 때에는, 염기성 조건하 또는 산성 조건하에서 가수 분해 반응하는 것이 바람직하다. 그 에스테르가 메틸에스테르 또는 에틸에스테르 등의 1급 알킬에스테르인 경우, 염기성 조건하에서 가수 분해 반응하는 것이 바람직하다. 염기성 조건하에서의 가수 분해 반응에 있어서 이용되는 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 수산화바륨 또는 수산화칼슘 등의 알칼리토류 금속 수산화물, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 탄산알칼리, 나트륨메톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드 등이 예시된다. 그 염기의 사용량은 일반식 (2)로 표시되는 화합물에 대하여, 1배몰∼20배몰이 바람직하고, 1배몰∼10배몰이 더 바람직하다. 그 가수 분해 반응에 이용되는 비활성 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등이 예시되고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 이용해도 된다. 반응 온도는, 원료 화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 실온∼용매의 환류 온도가 예시된다.
그 에스테르가 t-부틸에스테르 등의 3급 알킬에스테르인 경우, 산성 조건하에서 가수 분해 반응하는 것이 바람직하다. 산성 조건하에서의 가수 분해 반응에 있어서 이용되는 산으로서는 염산, 염화수소 또는 황산 등의 무기산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산 등이 예시된다. 그 산의 사용량은 일반식 (2)로 표시되는 화합물에 대하여, 0.1배몰 이상∼대과잉량이 바람직하고, 1배몰∼대과잉량이 더 바람직하다. 그 가수 분해 반응에 이용되는 용매로서는 물, 아세트산에틸, 또는 디옥산 등이 예시되고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 이용해도 된다. 또한 무용매하에서 반응을 행해도 된다. 반응 온도는, 원료 화합물, 산, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, -50℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 -20℃∼50℃가 예시된다.
또, 일반식 (2)로 표시되는 화합물에 보호기가 존재하지 않는 경우, 일반식 (2)로 표시되는 화합물이 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 상당하는 것은, 당업자에게는 용이하게 이해된다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 예컨대 R1의 화학 구조의 일부에 알콕시카르보닐기가 존재하는 경우에는, 일반식 (2)로 표시되는 화합물에 있어서, 대응하는 카르복실산과 대응하는 알코올을 이용하여 에스테르화 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
에스테르화 반응으로서는, 예컨대 산촉매 존재하, 필요에 따라 탈수를 행하면서 카르복실산과 알코올을 반응시키는 방법 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 산촉매로서는, 염산, 염화수소, 또는 황산 등의 무기산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 3불화붕소디에틸에테르 착체 등의 루이스산이 예시된다. 그 산촉매의 사용량은, 이용하는 카르복실산에 대하여 0.1배몰∼대과잉량이 예시된다. 알코올의 사용량은, 이용하는 카르복실산에 대하여 1배몰∼대과잉량이 예시된다. 그 반응 시에 이용되는 비활성 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 또는 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매가 예시되고, 2종 이상의 용매를 혼합하여 이용해도 된다. 또한, 반응에 이용되는 알코올을 용매로서 이용해도 되고, 무용매하에서 반응을 행해도 된다. 그 에스테르화 반응에 있어서 필요에 따라 이용되는 탈수의 방법으로서는, 벤젠, 톨루엔 등의 물과 공비(共沸)하는 용매를 이용하여 Dean-Stark 장치 등으로 공비한 물을 분리하는 방법 등이 예시된다. 반응 온도는 원료 화합물, 촉매, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상은 -20℃∼용매의 환류 온도가 예시된다.
에스테르화 반응을 행할 때에는 상기 방법에 한정되지 않고서, 예컨대, 신실험 화학 강좌(일본 화학회편, 마루젠 가부시키가이샤 출판), 14권, 1002페이지에 기재된 「알코올에 의한 에스테르화」, 동서적 동권, 1002페이지에 기재된 「O-알킬화제에 의한 에스테르화」, 동서적 동권, 1008페이지에 기재된 「할로겐화알킬에 의한 에스테르화」, 동서적 22권, 45페이지에 기재된 「탈수제를 이용하는 에스테르화 반응」 등을 참조하면 된다.
일반식 (2)로 표시되는 화합물에 있어서, R1r이 R1ar[R1ar은 R1a와 같은 뜻이거나, 또는 R1a의 1 이상의 기가 보호되어 있어도 좋은 것을 나타냄]인 화합물은, 팔라듐 촉매의 존재하, 일반식 (3)[식 중, R1xr은 R1r과 같은 뜻이거나, Ar1xr-(CH2)p-를 나타냄. Ar1xr은 Ar1 부분의 탄소 원자에 결합하는 어느 하나의 수소 원자를 이탈기 X1로 치환한 기를 나타내고, 1 이상의 기가 보호되어 있어도 좋은 것을 나타냄. R2, Ar, R3, R4, 및 m은 상기와 같은 뜻임]에 있어서 R1xr이 Ar1xr-(CH2)p-로 표시되는 화합물을 이용하여, 일반식 (4)[식 중, Ar2r은 Ar2와 같은 뜻이거나, 1 이상의 기가 보호되어 있어도 좋은 것을 나타내고, M1은 일반식 B(ORB1)(ORB2)로 표시되는 기를 나타냄. RB1 및 RB2는 동일해도 되고 달라도 되며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 하나로 합쳐져, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기를 나타냄]로 표시되는 화합물과의 Suzuki 반응에 의해 제조할 수 있다(공정 1-2a).
그 Suzuki 반응에 있어서 이용되는 일반식 (3)으로 표시되는 화합물에 있어서, 이탈기 X1은 클로로기, 브로모기, 또는 요오드기 등의 할로겐기, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 치환되어도 좋은 알킬술포닐옥시기 등이 예시되고, 브로모기, 요오드기, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이 바람직하다.
그 Suzuki 반응에 있어서 이용되는 일반식 (4)로 표시되는 화합물에 있어서, RB1 및 RB2는 모두 수소 원자인 경우가 바람직하다. 또한 다른 형태에 있어서는, RB1 및 RB2는 하나로 합쳐져 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기를 형성하고 있는 경우가 바람직한 경우도 있다.
또한, 일반식 (2)로 표시되는 화합물은, 공정 1-2b의 방법을 이용하는 것에 의해서도 제조할 수 있다. 즉 일반식 (3)에 있어서, R1xr의 치환기에 브롬 원자를 갖는 경우, 일반식 (3)에 대하여 공지된 보론산에스테르화 반응을 행한 후, 이것과 일반식 (5) Ar2r-X2[식 중, Ar2r은 상기와 같은 뜻이고, X2는 이탈기를 나타냄]를 상기 Suzuki 반응에 의해 일반식 (2)로 유도할 수 있다(공정 1-2b).
그 Suzuki 반응에 이용되는 팔라듐 촉매로서는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(메틸디페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 염화비스(아세토니트릴)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 또는 염화비스(디페닐포스피노페로센)팔라듐 등이 예시된다. 또한, 아세트산팔라듐이나 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등과 임의의 배위자로부터 조제한 촉매를 이용해도 된다. 팔라듐의 가수로서는 0가 또는 +2가가 예시된다. 팔라듐의 배위자로서는, 트리푸릴포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(시클로헥실)포스핀, 트리(t-부틸)포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀, 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2'-디메틸아미노-1,1'-비페닐, 또는 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 등의 포스핀계 배위자, 또는 이미다졸-2-일리덴카르벤류 등의 비포스핀 배위자 등이 예시된다.
그 Suzuki 반응에 이용되는 팔라듐 촉매의 양은, 0.01 ㏖%∼20 ㏖%가 바람직하고, 0.1 ㏖%∼10 ㏖%가 보다 바람직하다. 그 Suzuki 반응에 이용되는 염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 트리에틸아민, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 또는 리튬메톡시드 등이 예시된다.
그 Suzuki 반응에 이용되는 비활성 용매로서는, 톨루엔, 크실렌, 또는 헥산 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 또는 클로로포름 등의 할로겐계 탄화수소 용매, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매, 디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디글라임 등의 에테르계 용매, 메탄올, 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 아세톤, 또는 시클로헥사논 등의 케톤계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 또는 피리딘 등의 복소환계 용매 등이 예시된다. 또한, 2종류 이상의 유기 용매를 혼합하여 이용해도 된다. 또한, 용매계로서는, 물-유기 용매의 2상(相)계, 함수 유기 용매 또는 유기 용매의 균일계 중 어떠한 것이어도 된다.
반응 온도는, 원료 화합물, 촉매, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 0℃∼150℃가 예시되고, 바람직하게는 실온∼120℃이다.
일반식 (3)으로 표시되는 화합물은, 일반식 (6)[식 중, R1xr, R2는 상기와 같은 뜻임]으로 표시되는 화합물과 일반식 (7)[식 중, Ar, R3, R4, 및 m은 상기와 같은 뜻임]로 표시되는 화합물의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있다(공정 1-3a).
그 알킬화 반응은, 필요에 따라 산촉매 존재하에서 행해도 된다. 그 산촉매로서는, 과염소산리튬 등의 루이스산 촉매가 바람직하다.
그 알킬화 반응에 이용되는 산촉매의 양은, 일반식 (7)로 표시되는 화합물에 대하여 0.01당량∼10당량이 바람직하고, 0.1당량∼2당량이 보다 바람직하다.
그 알킬화 반응에 이용되는 용매로서는, 그 알킬화 반응에 있어서 비활성이면 특별히 한정되지 않으나, 톨루엔, 또는 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디글라임 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 또는 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 또는 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매 등이 예시된다. 또한, 2종류 이상의 유기 용매를 혼합하여 이용해도 된다. 바람직하게는 톨루엔, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 등이 예시된다.
반응 온도는, 원료 화합물, 촉매, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 0℃∼용매 환류 온도가 예시되고, 바람직하게는 실온∼용매 환류 온도이다.
일반식 (2)로 표시되는 화합물에 있어서, R1r이 R1ar이 아닌 화합물은, 일반식 (6)으로 표시되는 화합물에 있어서, R1r이 R1ar이 아닌 화합물과 일반식 (7)로 표시되는 화합물을 이용하여 상기 공정 1-3a와 동일한 방법으로 제조할 수 있다(공정 1-3b).
일반식 (6)으로 표시되는 화합물은, 일반식 (8)[식 중, R1xr, R2는 상기와 같은 뜻임]로 표시되는 화합물과 일반식 (9)[식 중, L은 이탈기를 나타냄]로 표시되는 화합물의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있다(공정 1-4).
그 알킬화 반응에 있어서 이용되는 일반식 (9)로 표시되는 화합물에 존재하는 비대칭 탄소의 입체 배치로서는, R배치 또는 S배치가 예시되고, 일반식 (9)로 표시되는 화합물의 광학적으로 순수한 각 광학 이성체, 각 광학 이성체의 임의의 혼합물, 또는 라세미체 중 어떠한 것을 이용해도 된다.
이탈기 L로서는 클로로기, 브로모기, 또는 요오드기 등의 할로겐기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기 등의 치환되어 있어도 좋은 알킬술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 또는 3-니트로벤젠술포닐옥시기 등의 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐옥시기 등이 예시되고, 클로로기, p-톨루엔술포닐옥시기, 또는 3-니트로벤젠술포닐옥시기 등이 바람직하며, 3-니트로벤젠술포닐옥시기가 특히 바람직하다.
그 알킬화 반응에 있어서 이용되는 염기로서는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘 등의 탄산알칼리 등이 예시된다.
그 알킬화 반응에 있어서, 일반식 (9)로 표시되는 화합물의 사용량은, 일반식 (8)로 표시되는 화합물에 대하여, 0.5배몰∼10배몰, 바람직하게는 1배몰∼5배몰이 예시된다.
그 알킬화 반응에 있어서 이용되는 비활성 용매로서는, 아세톤 등의 케톤계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매 등이 예시되고, 디메틸포름아미드 등이 바람직하다.
반응 온도는, 원료 화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 0℃∼용매 환류 온도가 예시되고, 바람직하게는 실온∼용매 환류 온도이다.
일반식 (8)로 표시되는 화합물은, 필요에 따라 염기 존재하, 일반식 (10)[식 중, R1xr은 상기와 같은 뜻임]으로 표시되는 화합물과 일반식 (11)[식 중, R2는 상기와 같은 뜻임]로 표시되는 화합물의 술포닐화 반응에 의해 제조할 수 있다(공정 1-5).
그 술포닐화 반응에 있어서, 필요에 따라 이용되는 염기로서는, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기 등이 예시된다. 이들 염기의 사용량은, 일반식 (10)으로 표시되는 화합물에 대하여, 등몰∼10배몰이 예시되고, 등몰∼5배몰이 바람직하다.
그 술포닐화 반응에 이용되는 일반식 (11)로 표시되는 화합물의 사용량은, 일반식 (10)으로 표시되는 화합물에 대하여, 0.1배몰∼20배몰, 바람직하게는 0.5배몰∼10배몰이 예시된다.
일반식 (10)으로 표시되는 화합물의 대부분은 공지이며, 시판품을 구입하거나, 예컨대 성서(제4판 실험 화학 강좌, 제24권, 제7장, 마루젠) 등에 기재되어 있는 확립된 공지의 술포닐할라이드의 합성법 등을 이용하여 시판의 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다.
상기 공정 1-2a에 이용되는 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 대부분은 공지이며, 시판품을 구입하거나, 확립된 공지의 방법, 예컨대 성서(Organic Syntheses Via Boranes, Volume 3 Suzuki Coupling, 2003, Aldrich Chemical Company, Inc.)에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
예컨대, 일반식 (4)로 표시되는 화합물에 있어서, RB1, 및 RB2가 저급 알킬기인 경우, 일반식 Ar2r-M2[식 중, Ar2r은 상기와 같은 뜻이고, M2는 리튬 등의 알칼리 금속 원자, 모노클로로마그네슘기, 모노브로모마그네슘기, 또는 모노요오드마그네슘기 등의 모노할로겐화 알칼리토류 금속기를 나타냄]로 표시되는 화합물에 트리알킬보레이트를 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 그 반응에 이용되는 트리알킬보레이트에 있어서의 저급 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, 또는 이소프로필기 등이 예시되고, 이소프로필기 등이 바람직하다. 그 반응에 이용되는 비활성 용매로서는, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 벤젠, 또는 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 또는 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르계 용매 등이 예시된다. 또한, 2종류 이상의 유기 용매를 혼합하여 이용해도 된다. 그 반응에 있어서 이용되는 트리알킬보레이트의 양은, 일반식 Ar2r-M2로 표시되는 화합물에 대하여, 0.5배몰∼1.5배몰이 예시된다. 반응 온도는 원료 화합물, 용매 등에 따라 다르지만, 통상, -100℃∼실온이 예시된다. 일반식 Ar2r-M2로 표시되는 화합물 그 자체는 시판품 구입 또는 자체 공지의 제조법에 의해 용이하게 입수할 수 있다.
일반식 (4)로 표시되는 화합물에 있어서, RB1, 및 RB2가 수소 원자인 경우, 상기 일반식 (4)로 표시되는 화합물에 있어서, RB1, 및 RB2가 저급 알킬기인 화합물을, 무기산으로 가수 분해함으로써 제조할 수 있다. 그 가수 분해 반응에 이용되는 무기산으로서는, 염산, 황산, 인산 등이 예시된다. 그 가수 분해 반응에 있어서 이용되는 용매로서는, 상기 일반식 (4)로 표시되는 화합물에 있어서, RB1, 및 RB2가 저급 알킬기인 화합물을 제조하는 방법에 있어서 이용되는 용매와 동일한 용매가 예시된다. 반응 온도는 원료 화합물, 용매 등에 따라 다르지만, 통상, -20℃∼50℃가 예시된다.
일반식 (4)로 표시되는 화합물에 있어서, RB1, 및 RB2가 하나로 합쳐져, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기를 형성하는 경우, 그 대부분은 시판되어 있어, 용이하게 입수할 수 있다. 또한, 팔라듐 촉매 존재하, 일반식 Ar2r-X2[식 중, Ar2r, X2는 상기와 같은 뜻임]로 표시되는 화합물과, 붕소 화합물을 반응함으로써 제조할 수도 있다. 그 반응에 이용되는 팔라듐 촉매로서는, 상기 공정 1-2와 동일한 것이 예시된다. 또한, 아세트산팔라듐이나 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등과 임의의 배위자로부터 조제한 촉매를 이용해도 된다. 팔라듐의 가수로서는 0가 또는 +2가가 예시된다. 팔라듐의 배위자로서는, 상기 공정 1-2와 동일한 것이 예시된다.
이탈기 X2로서는 클로로기, 브로모기, 또는 요오드기 등의 할로겐기, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 치환되어도 좋은 알킬술포닐옥시기 등이 예시되고, 브로모기, 요오드기, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이 바람직하다.
그 반응에 이용되는 팔라듐 촉매의 양은, 0.01 ㏖%∼20 ㏖%가 바람직하고, 0.1 ㏖%∼10 ㏖%가 보다 바람직하다.
그 반응에 이용되는 붕소 화합물로서는, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란, 또는 비스(피나콜라토)디보론 등이 예시된다.
그 반응에 이용되는 염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 트리에틸아민, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 또는 리튬메톡시드 등이 예시된다.
그 반응에 이용되는 비활성 용매로서는, 톨루엔, 크실렌, 또는 헥산 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 할로겐계 탄화수소 용매, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매, 디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디글라임 등의 에테르계 용매, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 아세톤 또는 시클로헥사논 등의 케톤계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 또는 피리딘 등의 복소환계 용매 등이 예시된다. 또한, 2종류 이상의 유기 용매를 혼합하여 이용해도 된다. 또한, 용매계로서는, 물-유기 용매의 2상계, 함수 유기 용매 또는 유기 용매의 균일계 중 어떠한 것이어도 된다.
반응 온도는, 원료 화합물, 촉매, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 0℃∼150℃가 예시되고, 바람직하게는 실온∼120℃이다.
상기 공정 1-2b에 이용되는 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 대부분은 공지이며, 시판품을 구입하거나, 또는 자체 공지의 제조법에 의해 용이하게 입수할 수 있다.
또한, 일반식 (2), (3), (6), 및 (8)은 상기한 R1xr의 범위에 있어서 각 일반식 중에서 공지된 방법을 이용함으로써 치환기의 변환을 행하는 것이 가능하다.
상기 공정 1-3a 또는 공정 1-3b에 이용되는 일반식 (7)로 표시되는 화합물의 대부분은 공지이며, 시판품을 구입하거나, 확립된 공지의 방법, 예컨대 하기 도면에 도시하는 방법으로 제조할 수 있다. 하기 도면에 있어서 「Scheme」이란 「반응식」을 의미하고, 예컨대 「Scheme 2」는 「반응식 2」인 것을 나타내고 있다. 또한, 예컨대 「STEP」이란 「공정」을 의미하고, 「STEP 2-1」은 「공정 2-1」인 것을 나타내고 있다.
Figure pct00007
예컨대, 전술한 일반식 (7)로 표시되는 화합물은, 일반식 (12)[식 중, Ry는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R3, R4, Ar, 및 m은 상기와 같은 뜻임]로 표시되는 화합물의 가수 분해 반응에 의해 제조할 수 있다(공정 2-1).
그 가수 분해 반응에 이용되는 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 또는 수산화바륨 등의 수산화알칼리 등이 예시된다. 이들 염기의 사용량은, 일반식 (12)로 표시되는 화합물에 대하여 1배몰∼30배몰, 바람직하게는 5배몰∼15배몰량이 예시된다. Ry로서는 수소 원자 또는 메틸기 등이 예시된다.
그 가수 분해 반응에 이용되는 용매는, 그 가수 분해 반응에 있어서 비활성이면 특별히 한정되지 않으나, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매, 또는 이들 용매와 물의 혼합 용매 등이 예시된다.
반응 온도는, 원료 화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 실온∼용매 환류 온도가 예시된다.
또한, 일반식 (7)로 표시되는 화합물은, 일반식 (12)에 있어서 Ry가 클로로메틸기인 경우, 아세트산 중, 티오요소와 가열하는 것에 의한 제조법도 예시할 수 있다. 또한, 일반식 (7)로 표시되는 화합물은, 일반식 (12)에 있어서 Ry가 2-니트로벤질기인 경우, 수소 분위기하, 아세트산 중, 팔라듐카본으로 처리한 후에 아세트산 중에서 가열하는 것에 의한 제조법도 예시할 수 있다.
일반식 (12)로 표시되는 화합물은, 일반식 (13)[식 중, R3, R4, Ar, 및 m은 상기와 같은 뜻임]으로 표시되는 화합물의 Ritter 반응에 의해 제조할 수 있다(공정 2-2).
그 Ritter 반응에 이용되는 시아노 화합물로서는, 시안화수소, 아세토니트릴, 클로로아세토니트릴, 2-니트로페닐아세토니트릴 등이 예시된다. 또한 시안화수소는, 반응계 내에서 시안화나트륨이나 시안화칼륨 등의 알칼리시안화물에, 황산 등의 무기산을 작용시킴으로써 생성시킨 것을 단리하지 않고 이용해도 된다.
그 Ritter 반응에 이용되는 시아노 화합물의 사용량은, 일반식 (13)으로 표시되는 화합물에 대하여 등몰∼10배몰, 바람직하게는 등몰∼5배몰이 예시된다.
그 Ritter 반응에 이용되는 산으로서는, 황산 등이 예시된다. 이용되는 산의 사용량은 일반식 (13)으로 표시되는 화합물에 대하여 등몰∼10배몰, 바람직하게는 등몰∼5배몰이 예시된다.
그 Ritter 반응에 이용되는 용매로서는, 아세트산 등이 예시된다.
반응 온도는, 원료 화합물, 산, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, -100℃∼100℃, 바람직하게는 -50℃∼50℃가 예시된다.
일반식 (13)으로 표시되는 화합물은, 일반식 (14)[식 중, Rz는 저급 알킬기를 나타내고, Ar, 및 m은 상기와 같은 뜻임]로 표시되는 화합물에 알킬리튬 또는 할로겐화알킬마그네슘 등의 유기 금속 시약을 작용시킴으로써 제조할 수 있다(공정 2-3). Rz로서는 메틸기 또는 에틸기 등이 예시된다.
그 반응에 있어서 이용되는 유기 금속 시약의 사용량은 일반식 (14)로 표시되는 화합물에 대하여, 2배몰∼20배몰, 바람직하게는 2배몰∼10배몰이 예시된다.
그 반응에 이용되는 비활성 용매로서는, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 벤젠, 또는 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 또는 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르계 용매 등이 예시된다. 또한, 2종류 이상의 유기 용매를 혼합하여 이용해도 된다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, -100℃∼100℃, 바람직하게는 -50℃∼50℃가 예시된다.
일반식 (14)로 표시되는 화합물의 대부분은 공지이며, 시판품을 구입하거나, 예컨대 성서(제4판 실험 화학 강좌, 제22권, 제1장, 마루젠) 등에 기재되어 있는 공지된 에스테르 합성법 등을 이용하여 시판의 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 본 발명 화합물 및 각각의 원료 화합물, 중간체는 추출, 증류, 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 따라 단리 정제할 수 있다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물의 광학 활성체의 제조법으로서는, 상기 공정 1-4에 있어서, 일반식 (9)로 표시되는 화합물의 광학 활성체를 이용하는 방법 등이 예시된다. 일반식 (9)로 표시되는 화합물의 광학 활성체는 그 대부분이 공지이며, 시판품을 구입하거나, 또는 확립된 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 제조 중간체인 라세미체, 또는 광학 이성체의 혼합물을 통상적인 방법에 의해 광학적으로 활성인 이성체로서 분리하는 방법도 있다. 그 방법으로서는, 예컨대 광학 활성 칼럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 것, 광학 활성인 시약과 축합하여 생성하는 디아스테레오머(diastereomer)를 분리 정제한 후, 다시 분해하는 방법 등이 있다. 제조 중간체를 분리하여 광학 활성체로 한 경우, 그 후에 앞서 나타낸 제조법을 실시함으로써 광학적으로 활성인 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 제조할 수도 있다.
또한 일반식 (1)로 표시되는 화합물은, 그 화학 구조 중에 아미노기를 갖기 때문에, 예컨대 용매 중에서 일반식 (1)로 표시되는 화합물과 산을 혼합하는 등의 확립된 공지의 수단에 의해 산 부가염을 제조할 수 있다. 그 산 부가염의 종류로서는 상기와 동일한 것이 예시된다. 산 부가염의 제조에 이용되는 산의 사용량은, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 대하여 0.1당량∼10당량이 예시된다. 그 반응에 이용되는 용매로서는, 물, 및 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디옥산 등의 수혼화성(水混和性)의 비활성 유기 용매 등이 예시되고, 2종 이상의 용매를 혼합하여 이용해도 된다.
또한, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 중, 화합물 중에 카르복실기 또는 페놀성 수산기 등의 산성 관능기를 포함하는 경우, 예컨대 용매 중에서 일반식 (1)로 표시되는 화합물과 산을 혼합하는 등의 확립된 공지의 수단에 의해 염기 부가염을 제조할 수 있다. 그 염기 부가염의 종류로서는 상기와 동일한 것이 예시된다. 염기 부가염의 제조에 이용되는 염기의 사용량은, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 대하여 0.1당량∼10당량이 예시된다. 그 반응에 이용되는 용매로서는, 물, 및 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디옥산 등의 수혼화성의 비활성 유기 용매 등이 예시되고, 2종 이상의 용매를 혼합하여 이용해도 된다.
상기한 방법으로 얻어진 산 부가염 또는 염기 부가염의 용액은, 그 용액을 농축하거나, 또는 용해되어 있는 염의 용해도를 저하시키는 수혼화성 유기 용매(예컨대 부탄올, 에틸메틸케톤 등)를 더 첨가함으로써 그 고형염을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약학상 허용되는 염은, 후술하는 실시예에서 나타나는 바와 같이 독성이 보여지지 않고, CaSR 기능 억제 작용을 갖고 있기 때문에, 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 약학상 허용되는 염은, 부갑상선의 CaSR에 작용하여 PTH의 분비 촉진 작용을 나타내는 것을 기대할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 약학상 허용되는 염은, 전신성으로 골밀도 증가 및 골강도 증가 작용을 나타내는 것을 기대할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 약학상 허용되는 염이 갖는 PTH 분비 촉진 작용은, 예컨대 소나 원숭이 등의 동물로부터 채취되어 배양된 부갑상선 세포를 이용하여, 배양액 중의 PTH 농도를 지표로 평가할 수 있다. 또한 래트나 원숭이 등의 실험 동물을 이용하여, 혈중 PTH 농도의 변동을 지표로 평가할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물 또는 약학상 허용되는 염이 갖는 골밀도 증가 및 골강도 증가 작용은 질환 모델 동물, 예컨대 난소 적출술을 실시한 골량 감소증 모델 래트 등을 이용하여, 사지골이나 추체 등의 골밀도나 골강도 등을 지표로 평가할 수도 있다.
상기한 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 본 발명의 의약은, 인간을 포함하는 척추 동물, 바람직하게는 포유류 동물에 있어서 골형성을 촉진시킬 수 있고, 예컨대 골다공증 등의 골질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 또한 본 발명의 의약은 골재생을 촉진시키기 위한 의약으로서 유용하다.
골질환으로서는, 골재구축(리모델링)에 있어서 골흡수와 골형성의 언커플링(uncoupling)이 여러 가지 원인으로 발생하여, 결과로서 골밀도의 저하, 및/또는 골조직의 열화, 및/또는 골강도의 저하를 나타내는 질환을 들 수 있다. 이러한 골질환의 대표적인 예로서 골다공증을 들 수 있다.
골다공증이란 골강도의 저하를 특징으로 하며, 골절의 위험이 증대하기 쉬워지는 골격 질환으로, 2000년의 미국 국립 위생 연구소(NIH) 컨센서스 회의에서 정의된 질환을 가리킨다(골다공증의 예방과 치료 가이드라인 작성 위원회편 "골다공증의 예방과 치료 가이드라인 2006년판" 라이프 사이언스 출판. 2006년). 골다공증은 일반적으로, 기초 질환이 존재하지 않는 원발성 골다공증과, 여러 가지 내분비 질환이나 혈액 질환 등의 다른 질환에 따른 속발성 골다공증으로 분류된다.
원발성 골다공증으로서는, 약년성 골다공증과 퇴행기 골다공증을 들 수 있다. 퇴행기 골다공증으로서는, 폐경 후 또는 난소 적출 후 골다공증, 및 노인성 골다공증을 들 수 있다.
속발성 골다공증으로서는, 장기 와상(臥床)이나 무중력 자극에 의한 부동성 골다공증, 코르티코스테로이드 등의 장기 복용에 의한 약물성 골다공증, 내인성 스테로이드의 과잉 분비를 주된 요인으로 하는 쿠싱 증후군이나 그 외의 생식선 기능 부전증, 또는 원발성 부갑상선 기능 항진증이나 속발성 부갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 항진증, 부갑상선 기능 저하증, 신장성 골이영양증, 당뇨병 등의 내분비 질환이 원인인 골다공증, 다발성 골수종이나 악성 림프종 등의 혈액 질환이 원인인 골다공증, 류머티즘성 관절염 등의 염증성 질환이 원인인 골다공증, 또한 골형성 부전증, 호모시스틴요증, 마르판 증후군 등 유전적 질환이 원인인 골다공증 등이 예시된다.
또한, 골다공증 이외의 골질환으로서, 골연화증, 섬유성 골염, 무형성골, 투석성 골증, 부갑상선 기능 저하증, 다발성 골수종 등의 종양에 기인하는 골량 감소증, 스테로이드 등의 약제 투여에 기인하는 골량 감소증, 염증에 기인하는 골량 감소증 및 관절염, 치주병, 암 골전이, 고칼슘혈증, 골페이젯병, 경직성 척추염, 골형성 부전증, 골결손(치조골 결손, 하악골 결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 및 관절 조직의 파괴 등이 예시된다.
또한 그 외의 골질환으로서, 역학적 부하에 의해 발생한 골조직의 이상도 포함된다. 이러한 골질환으로서는 예컨대, 골절, 재골절 등을 들 수 있다. 골다공증을 원인 질환으로 하는 대퇴골 경부 골절, 척추 추체 압박 골절, 요골 원위단 골절, 상완골 근위단 골절 등도 상기 범주에 포함된다.
상기 이외의 질환이여도, 골재구축(리모델링)에 있어서 골흡수와 골형성의 언커플링이 발생하여, 결과로서 골밀도의 저하, 및/또는 골조직의 열화, 및/또는 골강도의 저하를 나타내는 질환이면, 모두 본 명세서에 있어서 이용되는 「골질환」의 용어에 포함되고, 본 발명의 의약에 의한 예방 및/또는 치료의 대상이 된다.
본 발명의 의약은, 상기한 질환의 예방 및/또는 치료 이외에, 여러 가지 외과적 의료 행위 시에 골재생을 촉진시키기 위한 의약으로서도 적용된다. 이러한 의료 행위로서는 예컨대, 골수종, 골육종, 연골육종, Ewing육종, 악성 섬유성 조직구종, 섬유육종 등의 원발성 악성 종양, 또는 폐암, 위암, 유방암, 간암 등의, 골 전이소의 외과 적출 후의 골수복술 및/또는 골재건술을 들 수 있다.
또한, 관절 치환술, 척주관 수복술(척추 융합술, 척주관 고정술, 후방 요추 추체간 고정술(PLIF), 후측방 요추 고정술(PLF), 경추간공 요추 추체간 고정술(TLIF) 등), 척주관 확대술, 골절술, 골연장술, 치과 재건술, 두개 결손 보충술, 두개 형성술, 골성 지지에 의한 장골 스페이서 고정술, 이종간 골이식술, 동종간 골이식술, 자가골 이식술 등도 외과적 의료 행위로서 예시된다. 또한 골이식 대체 요법도 그 의료 행위에 포함된다. 본 명세서에서 이용되는 「외과적 의료 행위」라고 하는 용어는, 뇌외과, 흉부외과, 또는 복부외과 등의 외과 영역, 정형외과 영역, 성형외과 영역 등에 있어서 행해지는 관혈적 수술(예컨대 개흉 수술이나 인공 관절 치환 수술 등), 비관혈적 처치(예컨대 골절 부위의 깁스에 의한 고정 등) 등을 포함해서 가장 광의로 해석하지 않으면 안 되고, 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석해서는 안 된다.
또한 상기 이외의 의료 행위여도, 골형성을 촉진함으로써 환자의 생명 예후나 QOL, ADL에 개선이 예상되는 의료 행위이면, 모두 본 발명의 의약의 적용 대상이 된다.
본 발명의 의약은, 상기한 질환의 예방 및/또는 치료 이외에, 혈중 PTH 농도를 증가시킴으로써 개선할 수 있는 여러 가지 질환에 대한 의약으로서도 적용된다. 이러한 질환의 예로서는 예컨대, 특발성 부갑상선 기능 저하증, 변형성 척추증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 옴 탈모증 등이 예시된다.
본 발명의 의약은, PTH 분비 촉진약으로서 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 의약은, 골질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 것이 보다 바람직하고, 또한, 본 발명의 의약은, 골다공증 및/또는 골절 및/또는 부갑상선 기능 저하증의 예방 및/또는 치료에 이용하는 것이 매우 바람직하다. 또, 본 발명에서의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 범위에는, 경우에 따라 병상의 진행을 저지 또는 억제하기 위한 의약이 포함되는 것은 당업자에게 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명의 의약은, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약으로서 조제할 수 있으나, 예컨대 프로드러그로서 투여한 화합물 또는 그의 염이 생체 내에서 대사를 받아 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 생성하는 경우도, 본 발명의 의약의 범위에 포함된다.
본 발명의 의약으로서는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 그대로 이용해도 되지만, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염에 1종 또는 2종 이상의 약학상 허용되는 담체를 첨가하여 의약 조성물을 조제해서 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 의약의 유효 성분으로서는 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염의 수화물 또는 용매화물을 이용해도 된다.
본 발명의 화합물 및 약학상 허용되는 염을 상기한 의약으로서 이용하기 위해서는, 유효량의 본 발명 화합물 (1) 또는 약학상 허용되는 염을 그대로, 또는 약학상 허용되는 담체와 혼합하여 의약 조성물로 만들면 되고, 이 담체로서, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스 등의 현탁화제나 경우에 따라서는, 정제수, 생리식염수 등이어도 되며, 그 외의 공지된 담체도 이용할 수 있다. 일례를 나타내면 본 발명 화합물 (1) 또는 약학상 허용되는 염을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수에 현탁 또는 용해하여 이용하는 방법을 들 수 있다. 상기 의약 조성물의 제제화를 위한 제형으로서는, 정제, 산제(散劑), 과립제, 시럽제, 현탁제, 캡슐제, 주사제 등을 들 수 있으나, 그 제조를 위해서는, 이들 제제에 따른 각종 담체가 사용된다. 예컨대, 경구제의 담체로서는, 부형제, 결합제, 활택제, 유동성 촉진제, 착색제를 들 수 있다. 본 발명 화합물을 주사제 등의 비경구제로 하는 경우에는, 희석제로서 일반적으로 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액, 주사용 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. 또한 필요에 따라, 살균제, 방부제, 안정제, 등장화제, 무통화제 등을 첨가해도 된다.
본 발명 화합물을 포유류, 예컨대 사람에게 투여할 때에는, 적절한 제형을 적절하게 선택하여, 적절한 경로로 투여하면 된다. 예컨대, 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 현탁제, 또는 캡슐제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한, 흡입제의 형태로 경기도적(經氣道的)으로 투여할 수 있다. 또한, 점적을 포함하는 주사제의 형태로 피하, 피내, 혈관내, 근육내, 또는 복강내에 투여할 수 있다. 나아가서는, 설하제(舌下劑) 또는 좌제 등의 형태로 경점막적으로 투여할 수 있고, 겔제, 로션제, 연고제, 크림, 또는 스프레이 등의 형태로 경피적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 의약은 매우 저독성이며, 인간을 포함하는 척추 동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 포유 동물에 대하여 안전하게 이용할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여 기간은 특별히 한정되지 않으나, 질환의 임상 증상이 발현하고 있다고 판단되는 기간에 투여하는 것을 원칙으로 하며, 수주간 내지 2년간 계속하는 것이 일반적이지만, 병의 용태에 따라서 투여 기간을 더 연장하는 것도 가능하며, 또는 임상 증상의 회복 후에도 더 계속해서 투여하는 것도 가능하다. 또한 임상 증상이 발현하고 있지 않은 상태여도 임상의의 판단으로 예방적으로 투여할 수도 있다. 본 발명의 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않으나, 예컨대 경구 투여의 경우, 일반적으로는 성인 1일당 0.01 ㎎∼2000 ㎎의 유효 성분을 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그 경우의 투여 빈도는 월 1회 내지 연일 투여가 가능하고, 바람직하게는 1회/주 내지 3회/주, 또는 5회/주, 또는 연일 투여이다. 1일 및/또는 1회 투여량, 투여 기간, 투여 빈도는 환자의 연령, 체중, 신체적 건강도, 및 치료해야 할 질환의 종류나 위중도, 투여 경로, 제형(담체가 갖는 유효 성분의 서방성 등) 등의 조건에 따라 적절하게 증감시켜도 된다.
본 발명의 의약으로 골질환을 예방 및/또는 치료하는 경우, 본 발명의 의약을, 골활성화약, 골형성 촉진약, 골흡수 억제약, 골대사 개선약, 성호르몬 제제, 및 칼슘 제제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2종 이상의 약제와 동시에, 또는 시간을 바꿔 병용할 수 있다. 또한 본 발명의 의약은, 상기에 예시한 약제와 함께 이른바 합제(合劑)로서 조제하여 투여하는 것도 가능하다.
골활성화약으로서는, 예컨대, 칼시트리올(calcitriol), 알파칼시돌(alfacalcidol), OCT, 또는 ED-71 등을 들 수 있고, 골형성 촉진약으로서는, 예컨대, 메나테트레논(menatetrenone), 소마트로핀(somatropin), 인슐린-유사 성장 인자(insulin-like growth factor-I)(IGF-I), 골형성 단백질(Bone Morphogenetic Protein)(BMP), 염기성 섬유모세포 성장 인자(basic Fibroblast growth factor)(bFGF), 변형 성장 인자-β(Transforming growth factor-β)(TGF-β), 또는 성장 호르몬 분비 증강제(growth hormone secretagogues), EP2 작동약, EP4 작동약, 항(抗)Sclerostin 항체, ACE-011 등의 액티빈 II형 수용체 A 차단약 등을 들 수 있고, 골흡수 억제약으로서는, 예컨대, 엘카토닌(elcatonin), 연어 칼시토닌(calcitonin salmon), 에티드로네이트(etidronate), 파미드로네이트(pamidronate), 클로드로네이트(clodronate), 알렌드로네이트(alendronate), 인카드로네이트(incadronate), 리세드로네이트(risedronate), 미노드로네이트(minodronate), 이반드로네이트(ibandronate), 졸레드로네이트(zoledronate), 카텝신 K 저해약, 또는 Denosumab, OPG 등의 RANKL 시그널 차단약 등을 들 수 있으며, 골대사 개선약으로서는, 예컨대, 플루오라이드, 라넬산 스트론튬, 또는 이프리플라본(ipriflavone) 등을 들 수 있고, 성호르몬 제제로서는, 예컨대, 에스트리올(estriol), 에스트라디올(estradiol), 공액 에스트로겐(conjugated estrogen), 프로게스테론(progesterone), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 테스토스테론(testosterone), 메틸테스토스테론(metyltestosterone), 메스타놀론(mestanolone), 스타노졸롤(stanozolol), 메테놀론(metenolone), 난드롤론(nandrolone), 선택적 에스트로겐 수용체 조절약(SERM: 랄록시펜, 라소폭시펜, 바제독시펜, 오프페미펜, 아르족시펜, CHF4227, PSK-3471 등), 또는 선택적 안드로겐 수용체 조절약(SARM) 등을 들 수 있으며, 칼슘 제제로서는, 예컨대, 탄산칼슘, 젖산칼슘, 글루콘산칼슘, 아세트산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 인산수소칼슘, 또는 L-아스파라긴산칼슘 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약은, 본 발명의 의약의 예방 및/또는 치료의 목적 이외의, 여러 가지 이상이나 질환에 대한 예방약 또는 치료약과 함께 투여할 수 있는 것은 물론이다.
본 발명 화합물 (1) 또는 약학상 허용되는 염을 상기한 의약으로서 이용하기 위해서는, 유효량의 본 발명 화합물(1) 또는 약학상 허용되는 염을 그대로, 또는 약학상 허용되는 담체와 혼합하여 의약 조성물로 만들면 되고, 이 담체로서, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스 등의 현탁화제나 경우에 따라서는, 정제수, 생리식염수 등이어도 되며, 그 외의 공지된 담체도 이용할 수 있다. 일례를 나타내면 본 발명 화합물 (1) 또는 약학상 허용되는 염을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수에 현탁 또는 용해하여 이용하는 방법을 들 수 있다.
상기 의약 조성물의 제제화를 위한 제형으로서는, 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 현탁제, 캡슐제, 주사제 등을 들 수 있으나, 그 제조를 위해서는, 이들 제제에 따른 각종 담체가 사용된다. 예컨대, 경구제의 담체로서는, 부형제, 결합제, 활택제, 유동성 촉진제, 착색제를 들 수 있다.
본 발명 화합물을 주사제 등의 비경구제로 하는 경우에는, 희석제로서 일반적으로 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액, 주사용 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. 또한 필요에 따라, 살균제, 방부제, 안정제, 등장화제, 무통화제 등을 첨가해도 된다.
본 발명 화합물을 포유류, 예컨대 사람에게 투여할 때에는, 정제, 산제, 과립제, 현탁제, 캡슐제의 형태로 경구 투여할 수 있고, 또한, 점적을 포함하는 주사제, 나아가서는 좌제, 겔제, 로션제, 연고제, 크림 또는 스프레이의 형태로 비경구 투여할 수 있다. 그 투여량은, 적용증, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상의 정도 등에 따라 다르지만, 일반적으로는 성인 1일당 1 ㎎∼1000 ㎎을 1회∼3회로 나누어 투여하는 것이 예시된다. 투여 기간은 수일∼2개월의 연일 투여가 일반적이지만, 환자의 증상에 의해 1일 투여량, 투여 기간 모두 증감할 수 있다.
설명을 더 계속하면, 본 발명의 각 화합물 또는 그의 염, 또는 프로드러그로서 유용한 이들의 유도체는, 안전성(각종 독성이나 안전성 약리), 약물 동태 성능 및 용해성 등이 우수하고, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
안전성에 관련되는 시험으로서는, 예컨대 이하에 열기하는 것을 포함하지만, 이 예시에 한정되는 것은 아니다. 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험(hERG 저해 평가법 등), 일반 독성 시험 등이 포함된다.
또한, 약물 동태 성능에 관한 시험으로서는, 예컨대 이하에 열기하는 것을 포함하지만, 이 예시에 한정되는 것은 아니다. 시토크롬 P450 효소의 저해 시험, 혈중 농도 추이 측정 시험, 용해성 시험(탁도법에 의한 용해도 시험 등) 등이 포함된다.
상기 일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 프로드러그로서 유용한 이들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험으로서는, hERG 저해 평가법(패치 클램프법(Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp.345-351, 2002), 결합 분석법(Gilbert, J.D. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp.187-199, 2004), Rb+ 유출 분석법(Cheng, C.S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pp.177-191, 2002), 막전위 분석법(Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp.339-347, 2005) 등) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 심혈관계에 대한 작용을 명백히 함으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 프로드러그로서 유용한 이들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 일반 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 일반 독성 시험이란, 래트나 마우스 등의 설치류 또는 원숭이, 개 등의 비설치류를 이용하여, 적당한 용매에 용해 또는 현탁한 화합물을 단회 또는 반복(복수일간)적으로 경구 투여 또는 정맥내 투여 등 함으로써, 투여 동물의 일반 상태의 관찰, 임상 화학적 변화나 병리학적인 조직 변화 등을 평가하는 방법이다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 일반 독성을 명백히 함으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 프로드러그로서 유용한 이들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 시토크롬 P450 효소의 저해 시험(Gomez-Lechon, M.J. et al., Curr. Drug Metab., 5(5), pp.443-462, 2004)을 행함으로써 확인할 수 있다. 시토크롬 P450 효소의 저해 시험으로서는, 예컨대, 세포로부터 정제 또는 유전자 재조합체를 이용하여 조제한 각 분자종의 시토크롬 P450 효소 또는 인간 P450 발현계 마이크로솜을 이용하여, 시험관 내에서 그 효소 활성을 화합물이 저해하는지를 측정하는 방법(Miller, V.P. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 919, pp.26-32, 2000), 인간 간 마이크로솜이나 세포 파쇄액을 이용하여 각 분자종의 시토크롬 P450 효소의 발현이나 효소 활성의 변화를 측정하는 방법(Hengstler, J.G. et al., Drug Metab. Rev., 32, pp.81-118, 2000) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 시토크롬 P450의 효소 저해에 대한 작용을 명백히 함으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 프로드러그로서 유용한 이들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 화합물의 혈중 농도 추이 측정 시험이나, 화합물을 경구적 또는 비경구적으로 투여한 동물의 혈중 PTH 농도 측정 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 화합물의 혈중 농도 추이 측정 시험으로서는, 설치류, 원숭이, 또는 개 등에 화합물을 경구적 또는 비경구적(예컨대, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피, 점안 또는 경비(經鼻) 등)으로 투여한 후의 화합물의 혈중에서의 농도의 추이를 LC-MS/MS법(하라다 겐이치 등 편찬 「생명 과학을 위한 최신 매스 스펙트로메트리」 고담사 사이언티픽 2002년 간행 등)을 사용하여 측정하는 방법 등을 들 수 있다. 혈중 PTH 농도 측정 시험으로서는, 설치류, 원숭이 등에 화합물을 경구적 또는 비경구적(예컨대, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피, 점안 또는 경비 등)으로 투여한 후의 혈중 intact PTH 농도를 ELISA 등의 면역학적 수법을 이용하여 측정하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 혈중 농도 추이 또는 PTH 농도 추이를, 예컨대 NPS-2143과 같이 골밀도 증가 작용이 없는/약한 화합물의 혈중 농도 추이 또는 혈중 PTH 농도 추이와 비교함으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 프로드러그로서 유용한 이들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 용해성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 용해성 시험으로서는, 탁도법에 의한 용해도 시험법(Lipinski, C.A. et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 23, pp.3-26, 1997; Bevan, C.D. et al., Anal. Chem., 72, pp.1781-1787, 2000) 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 용해성을 명백히 함으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
실시예
본 발명을 실시예, 참고예, 제제예 및 시험예에 기초하여 설명하지만, 본 발명의 범위는 이하의 예에 한정되는 일은 없다. 이하, 본 발명을 실시예에 의해 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이하의 실시예에 한정되는 일은 없다.
이하의 실시예에 있어서, 여러 가지 분석은 하기와 같이 하여 행하였다.
실시예 중, 마이크로파 발생 장치는 Discover(CEM사 제조)를 이용하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 Precoated silica gel 60 F254(멜크사 제조, 제품 번호 5715-1M)를 사용하였다. 클로로포름:메탄올(1:0∼1:1), 아세토니트릴:아세트산:물(200:1:1∼100:4:4), 또는, 아세트산에틸:헥산(1:0∼0:1)에 의해 전개 후, UV(254 ㎚ 또는 365 ㎚) 조사, 요오드 용액, 과망간산칼륨 수용액, 인몰리브덴산(에탄올 용액), 닌히드린, 또는 디니트로페닐히드라진염산 용액 등에 의한 정색(呈色)에 의해 확인하였다. 유기 용매의 건조에는 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨을 사용하였다. 칼럼 크로마토그래피 중 「Quad」라고 기재한 것에 대해서는 Quad1 분취 시스템(Biotage사 제조)을 이용하고, 칼럼은 동사 제조 KP-Sil-12M, 40S 또는 40M 중 어느 하나의 카트리지 칼럼을 시료의 양에 따라 1개 또는 여러 개 사용하였다. 또한, 칼럼 크로마토그래피 중 「야마젠」이라고 기재한 것에 대해서는 멀티프렙 YFLC(야마젠사 제조)를 이용하고, 칼럼은 동사 제조 울트라팩 Si-40A, 40B 또는 40D 중 어느 하나의 칼럼을 사용하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60N(구상(球狀), 중성, 40 ㎛∼100 ㎛, 간토 가가쿠사 제조), BONDESIL-SAX, 40UM(VARIAN사 제조), BONDESIL-SCX, 40UM(VARIAN사 제조), 또는 메가본드 엘루트(VARIAN사 제조)를 사용하였다. 분취 박층 크로마토그래피(이하, 「PTLC」라고 약기함)는 PLC 플레이트 silica gel 60 F254, 20 ㎝×20 ㎝, 층 두께 2 ㎜, 농축 존(4 ㎝)을 갖는 것(멜크사 제조, 제품 번호 13793-1M)을 시료의 양에 따라 1장 또는 여러 장 사용하여 행하였다. HPLC 정제에 대해서는, LCMS 분취 시스템(waters사 제조)을 이용하고, Develosil C-30-UG-5(노무라 가가쿠사 제조) 또는 ODS 칼럼을 사용하였다. 용출액은 0.1% 아세트산을 함유한 물-아세토니트릴 용매를 이용하였다. HPLC 정제의 경우에는, 특별히 언급하지 않는 한, 분자량을 트리거로 하여 목적물을 취득하고, 동결 건조법에 의해 용매를 제거하였다. 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)의 측정에는, AL-300(FT-NMR, JEOL사 제조) 또는 LA-400(FT-NMR, JEOL사 제조)을 이용하여 측정하였다. 용매는 특별히 기재하지 않는 한, CDCl3 또는 DMSO-d6을 이용하고, 화학 시프트는 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로서 이용하며, δ(ppm)로 나타내고, 또한 결합 상수는 J(Hz)로 나타내었다. 또 스플리팅 패턴의 기호는, s; 단일항, d; 이중항, t; 삼중항, q; 사중항, qu; 오중항, dd; 이중 이중항, td; 삼중 이중항, m; 다중항, brs; 광역 단일항, brd; 광역 이중항, brdd; 광역 이중 이중항, brddd; 광역 이중 이중 이중항으로 표시하였다.
「LCMS」에 대해서는 액체 크로마토그래프 질량 분석 스펙트럼(LC-MS)으로 매스 스펙트럼을 측정하였다. 분석 시에는 이하에 나타내는 (A) 또는 (B)의 장치를 구별해서 사용하고 있다.
(A) 질량 분석 장치로서 Platform-LC형 질량 분석 장치[마이크로매스(Micromass)사 제조]를 이용하여 일렉트로 스프레이(ESI)법에 의해 측정하였다. 액체 크로마토 장치는 길손(GILSON)사 제조의 장치를 사용하였다. 분리 칼럼은 Develosil C30-UG-5(50 ㎜×4.6 ㎜)(노무라 가가쿠사 제조)를 이용하였다. 용출은 일반적으로는, 유속 2 ㎖/분, 용매로서 A액=물[0.1%(v/v) 아세트산 함유], B액=아세토니트릴[0.1%(v/v) 아세트산 함유]을 이용하고, 0분으로부터 4분까지 B액을 5%(v/v)∼98%(v/v) 직선 그레이디언트(gradient)한 후 6분까지 B액을 98%로 용출한 조건에서 측정하였다.
(B) 질량 분석 장치로서 싱글 4중극형 질량 분석 장치; UPLC/SQD 시스템[Waters사 제조]을 이용하여, 일렉트로 스프레이(ESI)법에 의해 측정하였다. 액체 크로마토 장치는 Waters사 제조 Acquity Ultra Performance LC 시스템을 사용하였다. 분리 칼럼은 ACQUITY UPLC BEH C18 2.1 ㎜× 50 ㎜ 1.7 ㎛[Waters사 제조]를 이용하였다. 용출은 일반적으로는, 유속 0.6 ㎖/분, A액=물[0.1%(v/v) 아세트산 함유], B액=아세토니트릴[0.1%(v/v) 아세트산 함유]로 하고, 0분으로부터 2.0분까지 B액을 5%(v/v)∼90%(v/v) 직선 그레이디언트, 2.0분으로부터 2.5분까지 B액을 90%(v/v)∼98%(v/v) 직선 그레이디언트로 용출한 조건에서 측정하였다.
전 실시예에 있어서의 기기 데이터는, 후기 표 1∼15에 기재하였다. 표 1∼표 15 중의 기호의 의미에 대해서는 이하에 나타내는 바와 같다.
「Exp.」; 실시예 번호;
「Str.」; 표 중에 나타나는 각 구조;
「AM」; 표 1, 표 2, 표 8 및 표 9 중의 am;
「BA」; 표 3∼표 6 중의 ba;
「ES」; 표 10 및 표 11 중의 es;
「SM1」「SM2」; 출발 물질의 실시예 번호 또는 중간체 번호(단 실시예 번호의 경우에는 「Exp. 실시예 번호」로 나타냄. 예컨대 「Exp.1-1」은 실시예 1-1을 나타냄. 또한, 참고예 번호의 경우에는 「IM 참고예 번호」로 나타냄. 예컨대 「IM 1-1」은 참고예 1-1을 나타냄).
「LCMS」; 액체 크로마토그래프 질량 분석 스펙트럼의 데이터를 나타낸다(m/z).;
「method」; 액체 크로마토 조건. 조건을 「A」라고 기재한 것은, 전술한 「LCMS」 장치에 있어서 (A)를 이용한 것을 나타낸다. 마찬가지로 조건을 「B」라고 기재한 것은, 전술한 「LCMS」 장치에 있어서의 (B)를 이용한 것을 나타낸다. 또한 조건의 난에 「C」라고 나타낸 것에 대해서는, JEOL-JMS-SX102(니혼 덴시사 제조)를 이용하여, 고속 원자 충돌 매스 스펙트럼(FAB-MS)에 의해 측정한 매스 스펙트럼의 데이터를 적었다.;
「RTime」; LCMS에 있어서의 유지 시간.;
「Mass」; 매스 스펙트럼의 데이터를 나타낸다(단 「N.D.」라고 적은 것에 대해서는 분자 이온 피크를 검출할 수 없었던 것을 의미함).;
「Spl」; 사용한 시약의 제조원.;
표 중의 약호는 하기의 의미를 나타낸다.
각 치환기 앞에 부여한 숫자는 치환 위치를 나타낸다. 또한 방향환의 약호 앞에 하이픈으로 부여한 숫자는 그 방향환의 치환 위치를 나타낸다. 화합물명 또는 구조식 중에 기록된 (S)란, 대상이 되는 비대칭 탄소가 S배치인 것을 나타내고, (R)이란 R배치인 것을 나타낸다.
사용한 시약의 제조원에 대해서는 이하의 약호로 나타내는 경우가 있다. 도쿄 가세이사 제조; 「TCI」, 알드리치사 제조; 「Ald」, 간토 가가쿠사 제조; 「KANTO」, 와코 쥰야쿠사 제조; 「WAKO」, 랭커스터사 제조; 「LANC」, Maybridge사 제조; 「MAYB」, Frontier Scientific사 제조; 「Frontier」, Cobmi-blocks사 제조; 「Combi」.
[실시예 1-1]
(S)-2-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드의 합성
(공정 A) 2-브로모-N-메틸벤젠술폰아미드의 합성
2-브로모벤젠술포닐클로라이드(Fluorochem사 제조, 25 g)를 테트라히드로푸란(40 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 교반하, 40% 메틸아민 수용액(TCI, 25 ㎖)을 10분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 2시간 40분 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 헥산과 소량의 아세트산에틸을 첨가하여 교반한 후, 고체를 여과하여, 표제 화합물(23.26 g)을 얻었다.
(공정 B) (S)-2-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드의 합성
실시예 1-1 공정 A에 의해 합성한 2-브로모-N-메틸벤젠술폰아미드(10 g)를 디메틸포름아미드(100 ㎖)에 용해하고, 3-니트로벤젠술폰산-(R)-글리시딜(WAKO, 11.4 g), 탄산칼륨(KANTO, 11.05 g)을 첨가하여 80℃에서 3시간 10분 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8.63 g)을 얻었다.
[실시예 1-2∼6]
실시예 1-1의 공정 A 및 공정 B에 준하여, 2-브로모벤젠술포닐클로라이드 대신에, 3-브로모벤젠술포닐클로라이드(Fluorochem), 4-브로모벤젠술포닐클로라이드(TCI), (2-브로모페닐)메탄술포닐클로라이드(MAYB), (3-브로모페닐)메탄술포닐클로라이드(MAYB), 또는 (4-브로모페닐)메탄술포닐클로라이드(MAYB)를 이용함으로써 표제 화합물을 얻었다. 실시예 1-1∼1-6의 구조를, 각각, Exp.1-1∼Exp.1-6으로서 이하에 나타낸다.
Figure pct00008
[실시예 1-2] (S)-3-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-3] (S)-4-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-4] (S)-1-(2-브로모페닐)-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)메탄술폰아미드
[실시예 1-5] (S)-1-(3-브로모페닐)-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)메탄술폰아미드
[실시예 1-6] (S)-1-(4-브로모페닐)-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)메탄술폰아미드
[실시예 1-7∼15]
실시예 1-1에 준하여, 2-브로모벤젠술포닐클로라이드 대신에, 4-브로모-2-에틸벤젠술포닐클로라이드(MAYB), 4-브로모-2,6-디클로로벤젠술포닐클로라이드(Ald), 4-브로모-2-메틸벤젠술포닐클로라이드(MAYB), 4-브로모-3-메틸벤젠술포닐클로라이드(Fluorochem), 4-브로모-2-클로로벤젠술포닐클로라이드(WAKO), 4-브로모-3-클로로벤젠술포닐클로라이드(Oakwood), 4-브로모-2-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드(Ald), 4-브로모-3-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드(Fluorochem), 4-브로모-2-트리플루오로메톡시벤젠술포닐클로라이드(WAKO)를 이용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-7] (S)-4-브로모-2-에틸-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-8] (S)-4-브로모-2,6-디클로로-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-9] (S)-4-브로모-N,2-디메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-10] (S)-4-브로모-N,3-디메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-11] (S)-4-브로모-2-클로로-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-12] (S)-4-브로모-3-클로로-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-13] (S)-4-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-14] (S)-4-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-15] (S)-4-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
[실시예 1-16]
(S)-4-브로모-2,5-디플루오로-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
(공정 A) tert-부틸 4-브로모-2,5-디플루오로페닐술포닐카르바메이트의 합성
4-브로모-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드(Fluorochem, 1.0 g)를 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해하고, 빙랭하, 이탄산디-tert-부틸(WAKO, 1.0 g), 4-디메틸아미노피리딘(WAKO, 48 ㎎), 트리에틸아민(WAKO, 1.1 ㎖)을 첨가하여 5분 교반하였다. 빙욕(氷浴)을 제거하고 4시간 더 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.4 g)을 얻었다.
(공정 B) tert-부틸 4-브로모-2,5-디플루오로페닐술포닐(메틸)카르바메이트 합성
실시예 1-16 공정 A에 의해 합성한 화합물(1.4 g)을 디메틸포름아미드(15 ㎖)에 용해하고, 빙랭하, 수소화나트륨(WAKO, 249 ㎎), 요오드화메틸(TCI, 0.26 ㎖)을 첨가하여 5분 교반하였다. 빙욕을 제거하고 2시간 더 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(450.7 ㎎)을 얻었다.
(공정 C) 4-브로모-2,5-디플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드의 합성
실시예 1-16 공정 B에 의해 합성한 화합물(1.4 g)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해하고, 빙랭하, 트리플루오로아세트산(WAKO, 1 ㎖)를 첨가하여 5분 교반하였다. 빙욕을 제거하고 5시간 더 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(315.3 ㎎)을 얻었다.
[실시예 1-17∼18]
실시예 1-16에 준하여, 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드 대신에, 각각 4-브로모-2-플루오로벤젠술폰아미드, 4-브로모-3-플루오로벤젠술폰아미드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-17] (S)-4-브로모-2-플루오로-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-18] (S)-4-브로모-3-플루오로-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-19∼26]
실시예 1-1에 준하여, 2-브로모-4,6-디클로로벤젠술포닐클로라이드(Oakwood), 2-브로모-5-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드(WAKO), 2-브로모-4-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드(WAKO), 3-브로모-5-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드(Matrix Scientific), 5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐클로라이드(WAKO), 4-브로모-5-클로로티오펜술포닐클로라이드(MAYB), 5-브로모티오펜술포닐클로라이드(MAYB), 5-브로모피리딘-3-술포닐클로라이드(MAYB)를 이용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-19] (S)-2-브로모-4,6-디클로로-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-20] (S)-2-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-21] (S)-2-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-22] (S)-3-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-23] (S)-5-브로모-2-메톡시-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 1-24] (S)-4-브로모-5-클로로-2-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)티오펜
[실시예 1-25] (S)-5-브로모-2-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)티오펜
[실시예 1-26] (S)-5-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)피리딘-3-술폰아미드
[실시예 1-27]
(S)-3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산에틸
(공정 A) 3-시아노-N-메틸-5-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드의 합성
3-브로모-N-메틸-5-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(실시예 1-22 공정 A에 의해 합성)(1.82 g)를 디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하고, 시안화아연(Ald, 0.80 g) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(Ald, 1.32 g)을 첨가하여 100℃에서 9시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.05 g)을 얻었다.
(공정 B) 3-(N-메틸술파모일)-5-트리플루오로메틸벤조산의 합성
실시예 1-27 공정 A에 의해 합성한 화합물(1.05 g)을 에틸렌글리콜(15 ㎖)에 용해하고, 수산화칼륨(10 입자)을 첨가하여 110℃에서 15시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 5 N 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 조(粗)표제 화합물(1.12 g)을 얻었다.
(공정 C) 3-(N-메틸술파모일)-5-트리플루오로메틸벤조산에틸의 합성
실시예 1-27 공정 B에 의해 합성한 화합물(98.7 ㎎)을 에탄올(3 ㎖)에 용해하고, 농황산(0.5 ㎖)을 첨가하여 15시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100.8 ㎎)을 얻었다.
(공정 D) (S)-3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산에틸의 합성
실시예 1-1 공정 B의 방법에 준하여, 실시예 1-27 공정 C에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-28]
(S)-2-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산에틸
(공정 A) 3-히드록시메틸-N-메틸-5-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드의 합성
실시예 1-27 공정 B에 의해 합성한 화합물(488.1 ㎎)을 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해하고, 디메틸술파이드보란(TCI, 0.33 ㎖)을 첨가하여 3.5시간 환류하였다. 0℃까지 냉각한 후, 메탄올, 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(404.2 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) 3-브로모메틸-N-메틸-5-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드의 합성
실시예 1-28 공정 A에 의해 합성한 화합물(840.7 ㎎)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해하고, 빙랭하, 사브롬화탄소(WAKO, 1.29 g), 트리페닐포스핀(WAKO, 1.23 g)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 8시간 더 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(282.1 ㎎)을 얻었다.
(공정 C) 3-시아노메틸-N-메틸-5-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드의 합성
실시예 1-28 공정 B에 의해 합성한 화합물(282.1 ㎎)을 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 빙랭하 시안화칼륨(KANTO, 66.4 ㎎)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 4시간 더 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(176.9 ㎎)을 얻었다.
(공정 D) 2-(3-(N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산의 합성
실시예 1-28 공정 C에 의해 합성한 화합물(176.9 ㎎)을 에틸렌글리콜(10 ㎖)에 용해하고, 수산화칼륨(10 입자)을 첨가하여 110℃에서 7시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 5 N 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 조표제 화합물(200 ㎎)을 얻었다.
(공정 E) 2-(3-(N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산에틸의 합성
실시예 1-28 공정 D에 의해 합성한 화합물(200 ㎎)을 에탄올(5 ㎖)에 용해하고, 농황산(0.5 ㎖)을 첨가하여 9시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(125.5 ㎎)을 얻었다.
(공정 F) (S)-2-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산에틸의 합성
실시예 1-1 공정 B의 방법에 준하여, 실시예 1-28 공정 E에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-29] (S)-3-(3-클로로-5-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)프로피온산에틸
(공정 A) 1-브로모-3-클로로-5-히드로술포닐벤젠의 합성
1,3-디브로모-5-클로로벤젠(WAKO, 5.98 g)을 에테르(200 ㎖)에 용해하고, -70℃하, 1.6 M n-부틸리튬 n-헥산 용액(KANTO, 15.2 ㎖), 액화시킨 이산화유황(9.7 ㎖)을 첨가하였다. 실온까지 승온한 후, 5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 조표제 화합물을 얻었다.
LCMS: Method B, 유지 시간 0.83분, (ES-) 254.9
(공정 B) 3-브로모-5-클로로벤젠-1-술포닐클로라이드의 합성
실시예 1-29 공정 A에 의해 합성한 화합물을 디클로로메탄(150 ㎖)에 용해하고, N-클로로숙신산이미드(TCI, 5.9 g)를 첨가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 조표제 화합물을 얻었다.
(공정 C) 3-브로모-5-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드의 합성
실시예 1-29 공정 B에 의해 합성한 화합물을 테트라히드로푸란(150 ㎖)에 용해하고, 빙랭하, 40% 메틸아민 수용액(TCI, 7.4 ㎖)을 첨가하여 4시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.0 g)을 얻었다.
(공정 D) 3-(3-클로로-5-(N-메틸술파모일)페닐)아크릴산에틸의 합성
실시예 1-29 공정 C에 의해 합성한 화합물(3.1 g)을 프로피오니트릴(WAKO, 22 ㎖)에 용해하고, 아세트산팔라듐(Sigma-Ald, 244.7 ㎎), 트리-o-톨릴포스핀(KANTO, 1327.1 ㎎), 아크릴산에틸(Ald, 4.37 ㎖), N-에틸디이소프로필아민(WAKO, 7.5 ㎖)을 첨가하여 120℃에서 4시간 교반하였다. 켐 엘루트(Chem Elut)(VARIAN사 제조)에 통과시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.7 g)을 얻었다.
(공정 E) 3-(3-클로로-5-(N-메틸술파모일)페닐)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-29 공정 D에 의해 합성한 화합물(2.7 g)을 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해하고, 5 wt% 로듐-활성탄(Ald, 200 ㎎), 아세트산철(II)(WAKO, 76.1 ㎎)을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 3일간 교반하였다. 여과 정제하여 표제 화합물(2.4 g)을 얻었다.
(공정 F) (S)-3-(3-클로로-5-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-1 공정 B에 준하여, 실시예 1-29 공정 E에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-30] (S)-4-(3-클로로-5-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)부탄산이소부틸
(공정 A) 4-(3-클로로-5-(N-메틸술파모일)페닐)부트-3-엔산이소부틸의 합성
실시예 1-29 공정 D에 있어서, 아크릴산에틸을 대신해서 부트-3-엔산이소부틸(Alfa Aesar)를 이용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
(공정 B) 4-(3-클로로-5-(N-메틸술파모일)페닐)부탄산이소부틸의 합성
실시예 1-29 공정 E에 준하여, 실시예 1-30 공정 A에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
(공정 C) (S)-4-(3-클로로-5-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)부탄산이소부틸의 합성
실시예 1-1 공정 B에 준하여, 실시예 1-30 공정 B에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-31]
(S)-3-(3-플루오로-5-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)프로피온산에틸
(공정 A) 3-(3-플루오로-5-(N-메틸술파모일)페닐)아크릴산에틸의 합성
3-브로모-5-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드(1,3-디브로모-5-플루오로벤젠으로부터 실시예 1-29 공정 A, B, 및 C에 준하여 합성)(1.4 g)를 디옥산(15 ㎖), 톨루엔(15 ㎖)에 용해하고, 트리스디벤질리덴아세톤팔라듐(0)(Ald, 0.7 g), 트리-tert-부틸포스핀테트라플루오로보레이트(Ald, 0.6 g), 탄산세슘(WAKO, 4.2 g), 아크릴산에틸(Ald, 2.19 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 6시간 교반하였다. 켐 엘루트(VARIAN사 제조)에 통과시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(213.4 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) 3-(3-플루오로-5-(N-메틸술파모일)페닐)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-31 공정 A에 의해 합성한 화합물(213.4 ㎎)을 메탄올(3 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐-활성탄(MERCK, 20 ㎎)을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 1일간 교반하였다. 여과 정제하여 표제 화합물(199.5 ㎎)을 얻었다.
(공정 C) (S)-3-(3-플루오로-5-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-1 공정 B의 방법에 준하여, 실시예 1-31 공정 B에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-32]
(S)-3-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)프로피온산에틸
실시예 1-29의 방법에 준하여, 3-브로모-5-트리플루오로메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드(실시예 1-29 공정 A, B, 및 C의 방법에 준하여, 1,3-디브로모-5-트리플루오로메톡시벤젠으로부터 합성)로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-33]
(S)-3-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산에틸
실시예 1-31의 방법에 준하여, 3-브로모-5-트리플루오로메틸-N-메틸벤젠술폰아미드(실시예 1-22 공정 A에 의해 합성)로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-34]
(S)-3-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산에틸
실시예 1-31 공정 A 및 공정 C의 방법에 준하여, 3-브로모-5-트리플루오로메틸-N-메틸벤젠술폰아미드(실시예 1-22 공정 A에 의해 합성)를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-35] (S)-4-(3-플루오로-5-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)부탄산이소부틸
실시예 1-29에 준하여, 공정 D의 아크릴산에틸을 대신해서 부트-3-엔산이소부틸을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-36∼39]
실시예 1-35에 준하여, 3-브로모-5-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드를 대신해서, 각각 3-브로모-5-트리플루오로메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드, 4-브로모-2-에틸-N-메틸벤젠술폰아미드, 3-브로모-5-트리플루오로메틸-N-메틸벤젠술폰아미드, 및 4-브로모-5-클로로-2-(N-메틸술파모일)티오펜을 이용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-36] (S)-4-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄산이소부틸
[실시예 1-37] (S)-4-(3-에틸-4-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)부탄산이소부틸
[실시예 1-38] (S)-4-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산이소부틸
[실시예 1-39] (S)-4-(2-클로로-5-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)티오펜-3-일)부탄산이소부틸
[실시예 1-40]
(S)-4-(5-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-2-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)부탄산이소부틸
(공정 A) 4-(5-(N-메틸술파모일)티오펜-3-일)부트-3-엔산이소부틸의 합성
4-브로모-5-클로로-N-메틸티오펜-2-술폰아미드(실시예 1-24 공정 A에 의해 합성)(3.0 g)를 프로피오니트릴(WAKO, 20 ㎖)에 용해하고, 아세트산팔라듐(Sigma-Ald, 228.6 ㎎), 트리-o-톨릴포스핀(KANTO, 1239.4 ㎎), 3-부텐산이소부틸(Alfa Aesar, 4.3 g), N-에틸디이소프로필아민(WAKO, 7 ㎖)을 첨가하여 120℃에서 7시간 교반하였다. 켐 엘루트(VARIAN사 제조)에 통과시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(404.1 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) 4-(5-(N-메틸술파모일)티오펜-3-일)부탄산이소부틸의 합성
실시예 1-40 공정 A에 의해 합성한 화합물(404.1 ㎎)을 메탄올(5 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐-활성탄(MERCK, 20 ㎎)을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 1일간 교반하였다. 여과 정제하여 표제 화합물(364.6 ㎎)을 얻었다.
(공정 C) 4-(2-요오드-5-(N-메틸술파모일)티오펜-3-일)부탄산이소부틸의 합성
실시예 1-40 공정 B에 의해 합성한 화합물(285.1 ㎎)을 사염화탄소(3 ㎖)에 용해하고, 빙랭하, 요오드(KANTO, 226.4 ㎎), 비스트리플루오로아세톡시요오드벤젠(Ald, 383.6 ㎎)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 2시간 더 교반하였다. 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(111.2 ㎎)을 얻었다.
(공정 D) 4-(5-(N-메틸술파모일-2-트리플루오로메틸티오펜-3-일)부탄산이소부틸의 합성
실시예 1-40 공정 C에 의해 합성한 화합물(177.9 ㎎)을 디메틸포름아미드(6 ㎖)에 용해하고, 요오드화구리(I)(WAKO, 19 ㎎), 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산메틸(TCI, 0.127 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 9시간 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(72.9 ㎎)을 얻었다.
(공정 E) (S)-4-(5-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-2-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)부탄산이소부틸의 합성
실시예 1-1 공정 B에 준하여, 실시예 1-40 공정 D에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-41] (S)-3-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산에틸
(공정 A) 3-(3-(N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부트-2-엔산에틸의 합성
문헌(J. Org. Chem., Vol.41, No.2, 1976, 265-272)에 준하여, 3-브로모-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(실시예 1-22 공정 A에 의해 합성)(311 ㎎) 및 크로톤산에틸(TCI, 0.62 ㎖)로부터 표제 화합물(150 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) 3-(3-(N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산에틸의 합성
실시예 1-41 공정 A에 의해 합성한 화합물(150 ㎎)에 10% 팔라듐탄소(MERCK, 15 ㎎), 에탄올(WAKO, 4.3 ㎖)을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 17시간 교반하였다. 여과 후, 감압 농축하여 표제 화합물을 조(粗)생성물로서 얻었다.
(공정 C) (S)-3-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산에틸의 합성
실시예 1-1 공정 B의 방법에 준하여, 실시예 1-41 공정 B의 조(粗)화합물로부터 표제 화합물(123 ㎎)을 얻었다.
[실시예 1-42]
(S)-4-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산메틸
실시예 1-41에 기재된 방법에 준하여 크로톤산에틸을 대신해서, 3-펜텐산메틸(TCI)을 이용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-43]
(S)-3-(3'-에틸-6-플루오로-4'-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)비페닐-2-일)아크릴산에틸
실시예 1-7에 기재된 화합물(Exp.1-7, 843.6 ㎎)을 에탄올(10 ㎖), 톨루엔(10 ㎖)에 용해하고, 3-(3-플루오로-o-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페닐)아크릴산에틸(ba42, 1050.5 ㎎), 비스 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)팔라듐(II)디클로라이드·염화메틸렌 착체(Ald, 412.2 ㎎), 탄산칼륨(WAKO, 697.7 ㎎)을 첨가하여 80℃에서 4시간 교반하였다. 켐 엘루트(VARIAN사 제조)에 통과시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(832.4 ㎎)을 얻었다.
[실시예 1-44∼51]
실시예 1-43에 기재된 방법에 준하여, Exp.1-7과 ba42를 대신해서, 각각 Exp.1-2와 ba29, Exp.1-7과 ba12, Exp.1-2와 Ba12, Exp.1-22와 ba46, Exp.1-2와 ba46, Exp.1-22와 4-(2-에톡시카르보닐에틸)페닐보론산(Combi-Blocks), Exp.1-8과 ba42, 및 Exp.1-2와 3-메톡시카르보닐페닐보론산(WAKO)을 이용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-44] (S)-2-(3'-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)비페닐-4-일)아세트산에틸
[실시예 1-45] (S)-3-(3'-에틸-4'-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)비페닐-4-일)프로피온산에틸
[실시예 1-46] (S)-3-(3'-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)비페닐-4-일)프로피온산에틸
[실시예 1-47] (S)-3-(3'-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산메틸
[실시예 1-48] (S)-3-(3'-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)비페닐-3-일)프로피온산메틸
[실시예 1-49] (S)-3-(3'-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산메틸
[실시예 1-50] (S)-3-(3',5'-디클로로-6-플루오로-4'-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)비페닐-2-일)아크릴산에틸
[실시예 1-51] (S)-3'-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)비페닐-3-카르복실산메틸
[실시예 1-52]
(S)-3-(6-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아크릴산에틸
(공정 A) 3-(6-(3-(N-메틸술파모일)-5-트리플루오로메틸페닐)피리딘-2-일)아크릴산에틸의 합성
특허(WO03/070686)에 기재된 방법에 준하여, 3-브로모-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(실시예 1-22 공정 A에 의해 합성)(191 ㎎)로부터 표제 화합물(141 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) (S)-3-(6-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아크릴산에틸의 합성
실시예 1-1 공정 B의 방법에 준하여, 실시예 1-52 공정 A에 의해 합성한 화합물(116 ㎎)로부터 표제 화합물(92 ㎎)을 얻었다.
[실시예 1-53∼54]
실시예 1-52에 기재된 방법에 준하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-53] (S)-6-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피콜린산메틸
[실시예 1-54] (S)-3-(2-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)아크릴산에틸
[실시예 1-55]
(S)-2-(5-트리플루오로메틸-3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐옥시)아세트산에틸
(공정 A) tert-부틸 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐술포닐(메틸)카르바메이트의 합성
3-브로모-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(실시예 1-22 공정 A에 의해 합성)(3.0 g)를 테트라히드로푸란(KANTO, 18 ㎖)에 용해하고, 이탄산디-tert-부틸(펩티드 연구소, 6.2 g), N,N-4-디메틸아미노피리딘(WAKO, 1.4 g), 트리에틸아민(WAKO, 3.9 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 반응 용액을 감압 농축함으로써 얻어진 조생성물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.2 g)을 얻었다.
(공정 B) 3-히드록시-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드의 합성
질소 분위기하, 공정 A에 의해 얻어진 화합물(1.0 g)을 테트라히드로푸란(KANTO, 2.4 ㎖)에 용해하고, 0℃로 냉각한 후, 이소프로필마그네슘클로라이드(Ald, 1.25 ㎖)를 첨가하여 실온에서 2시간 15분, 계속해서 붕산트리이소프로필(TCI, 0.6 ㎖)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2 N NaOH 수용액(2.8 ㎖), 30% 과산화수소수(0.46 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 4시간 교반한 후, 1 N HCl 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 반응 용액을 감압 농축함으로써 얻어진 조생성물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(139.3 ㎎)을 얻었다.
(공정 C) 2-(3-(N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산에틸의 합성
질소 분위기하, 실시예 1-55 공정 B에 의해 얻어진 화합물(102.5 ㎎)을 디메틸포름아미드(2.0 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(고쿠산 가가쿠, 60.8 ㎎), 브로모아세트산에틸(WAKO, 44 ㎕)을 첨가하여, 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 농축함으로써 얻어진 조생성물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(103.7 ㎎)을 얻었다.
(공정 D) (S)-2-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산에틸의 합성
질소 분위기하, 참고예 1-1 공정 B에 준하여, 실시예 1-55 공정 C에 의해 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-56∼57]
실시예 1-52에 기재된 방법에 준하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-56] (S)-3-(5-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)아크릴산에틸
[실시예 1-57] (S)-3-(5-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)티오펜-2-일)아크릴산에틸
[실시예 1-58]
(S)-3-(6-(3-에틸-4-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸
(공정 A) 3-(6-(3-에틸-4-(N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)아크릴산에틸의 합성
특허(WO03/070686)에 준하여, 실시예 1-7 공정 A에 의해 합성한 화합물(351 ㎎)로부터 표제 화합물을 얻었다.
(공정 B) 3-(6-(3-에틸-4-(N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-58의 공정 A에 의해 합성한 화합물(327 ㎎)에 팔라듐탄소(MERCK, 32 ㎎), 에탄올(WAKO, 8.7 ㎖)을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 16시간 교반하였다. 여과 후, 감압 농축하여 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
(공정 C) (S)-3-(6-(3-에틸-4-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-1 공정 B의 방법에 준하여, 실시예 1-58 공정 B에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물(88 ㎎)을 얻었다.
[실시예 1-59∼60]
실시예 1-58의 방법에 준하여, 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-59] (S)-3-(3-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)프로피온산에틸
[실시예 1-60] (S)-3-(2-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-3-일)프로피온산에틸
[실시예 1-61] (S)-3-(6-(3,5-디클로로-4-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸
(공정 A) 3-(6-브로모피리딘-2-일)프로피온산에틸의 합성
문헌(J. Org. Chem., 1987, 52, 4665-4673)에 준하여 3-(6-브로모피리딘-2-일)아크릴산에틸(1.071 g)로부터 표제 화합물(650 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) 3-(6-(3,5-디클로로-4-(N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸의 합성
특허(WO03/070686)에 준하여, 실시예 1-8 공정 A에 의해 합성한 화합물(319 ㎎) 및 실시예 1-61 공정 A에 의해 합성한 화합물(264 ㎎)로부터 표제 화합물(120 ㎎)을 얻었다.
(공정 C) (S)-3-(6-(3,5-디클로로-4-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-1 공정 B의 방법에 준하여, 실시예 1-61 공정 B에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물(102 ㎎)을 얻었다.
[실시예 1-62]
(S)-3-(6-(2-클로로-4-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸
실시예 1-61의 방법에 준하여, 공정 B에서 이용한 4-브로모-2,6-디클로로-N-메틸벤젠술폰아미드를 대신해서 4-브로모-3-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-63]
(S)-3-(5-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸
(공정 A) 5-브로모피콜린알데히드의 합성
문헌(Tetrahedron Letters, 41, 2000, 4335-4338)에 준하여, 2,5-디브로모피리딘(10.01 g)으로부터 표제 화합물(2.00 g)을 얻었다.
(공정 B) 3-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴산에틸의 합성
실시예 1-63 공정 A에 의해 합성한 화합물(0.50 g)을 에탄올(WAKO, 6 ㎖)에 용해하고, 디에틸포스포노아세트산에틸(TCI, 0.64 ㎖) 및 나트륨에톡시드(1.25 ㎖)를 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.66 g)을 얻었다.
(공정 C) 3-(5-(3-(N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아크릴산에틸의 합성
특허(WO03/070686)에 준하여, 실시예 1-22 공정 A에 의해 합성한 화합물(191 ㎎) 및 실시예 1-63 공정 B에 의해 합성한 화합물(256 ㎎)로부터 표제 화합물(229 ㎎)을 얻었다.
(공정 D) 3-(5-(3-(N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-63 공정 C에 의해 합성한 화합물(224 ㎎)에 팔라듐탄소(MERCK, 22 ㎎), 메탄올(WAKO, 5 ㎖)을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 여과 후, 감압 농축하여 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
(공정 E) (S)-3-(5-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-1 공정 B의 방법에 준하여, 실시예 1-63 공정 D에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물(101 ㎎)을 얻었다.
[실시예 1-64]
(S)-3-(6-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)프로피온산에틸
실시예 1-63의 방법에 준하여, 5-브로모피콜린알데히드를 대신해서 6-브로모피리딘알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-65]
(S)-3-(5-(3,5-디클로로-4-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸
(공정 A) 3-(5-(3,5-디클로로-4-(N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)아크릴산에틸의 합성
특허(WO03/070686)에 기재된 방법에 준하여, 4-브로모-2,6-디클로로-N-메틸벤젠술폰아미드(실시예 1-8 공정 A에 의해 합성, 319 ㎎)로부터 표제 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) 3-(5-(3,5-디클로로-4-(N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸의 합성
문헌(J. Org. Chem., 1987, 52, 4665-4673)에 기재된 방법에 준하여, 실시예 1-65 공정 A에 의해 합성한 화합물(130 ㎎)로부터 표제 화합물(59 ㎎)을 얻었다.
(공정 C) (S)-3-(5-(3,5-디클로로-4-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-1 공정 B의 방법에 준하여, 실시예 1-65 공정 B에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물(57 ㎎)을 얻었다.
[실시예 1-66]
(S)-3-브로모-N-에틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드
실시예 1-2에 준하여, 메틸아민 대신에 에틸아민을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-67]
(S)-3-(2-클로로-5-플루오로-3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)페닐)프로피온산에틸
실시예 1-29의 방법에 준하여, 1,3-디브로모-2-클로로-5-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1-68]
(S)-2-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)프로피온산에틸
(공정 A) 3-플루오로-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드의 합성
실시예 1-1의 공정 A에 준하여, 2-브로모벤젠술포닐클로라이드 대신에, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐클로라이드(Alfa Aesar, 0.544 g)를 이용하여 표제 화합물(0.568 g)을 얻었다.
(공정 B) 2-(3-(N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)프로피온산의 합성
실시예 1-68 공정 A에 의해 합성한 화합물(0.568 g)을 디메틸술폭시드(6.3 ㎖)에 용해하고, 글리신(WAKO, 0.262 g), 탄산칼륨(0.991 g)을 첨가하며, 마이크로파 발생 장치를 이용하여 150℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 후, 다시 마이크로파 발생 장치를 이용하여 150℃에서 1시간 교반하고, 실온까지 방랭하였다. 반응액에 물, 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
(공정 C) 2-(3-(N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-68 공정 B에 의해 합성한 조생성물을 에탄올(20 ㎖)에 용해하고, 촉매량의 황산을 첨가하여 85℃에서 10시간 환류하였다. 실온까지 방랭한 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
(공정 D) (S)-2-(3-(N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)프로피온산에틸의 합성
실시예 1-1 공정 B에 준하여, 실시예 1-68 공정 C에서 합성한 조생성물을 이용함으로써 표제 화합물(0.061 g)을 얻었다.
실시예 1-7∼1-68(Exp.1-7∼Exp.1-68)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
[실시예 2-1]
(R)-2-브로모-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드의 합성
(S)-2-브로모-N-메틸-N-(옥시란-2-일메틸)벤젠술폰아미드(Exp.1-1, 3.06 g)를 아세토니트릴(25 ㎖)에 용해하고, 2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-아민(am1, 1.99 g) 및 과염소산리튬(KANTO, 1.06 g)을 첨가하여 6시간 35분 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 물 및 포화 식염수를 등량 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.97 g)을 얻었다.
[실시예 2-2∼15]
실시예 2-1에 준하여, 각각 표 1에 나타내는 조합으로 Exp.1-1 대신에 대응하는 SM1, am1 대신에 대응하는 AM을 이용해서 반응을 행하여 목적의 화합물을 얻었다.
Figure pct00013
실시예 2-1∼2-15(Exp.2-1∼Exp.2-15)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00014
[실시예 2-2]
(R)-3-브로모-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-3]
(R)-4-브로모-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-4]
(R)-2-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-5]
(R)-3-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-6]
(R)-4-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-7]
(R)-2-브로모-N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-8]
(R)-3-브로모-N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-9]
(R)-4-브로모-N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-10]
(R)-2-브로모-N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-11]
(R)-3-브로모-N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-12]
(R)-4-브로모-N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-13]
(R)-1-(2-브로모페닐)-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸메탄술폰아미드
[실시예 2-14]
(R)-1-(3-브로모페닐)-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸메탄술폰아미드
[실시예 2-15]
(R)-1-(4-브로모페닐)-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸메탄술폰아미드
[실시예 2-16∼43]
실시예 2-1에 준하여, 각각 표 2에 나타내는 조합으로 Exp.1-1 대신에 대응하는 SM1, am1 대신에 대응하는 AM을 이용해서 반응을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00015
[실시예 2-16] (R)-4-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-2-에틸-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-17] (R)-4-브로모-2-에틸-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-18] (R)-4-브로모-2,6-디클로로-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-19] (R)-4-브로모-2,6-디클로로-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-20] (R)-4-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N,2-디메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-21] (R)-4-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N,3-디메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-22] (R)-4-브로모-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N,3-디메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-23] (R)-4-브로모-2-클로로-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-24] (R)-4-브로모-3-클로로-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-25] (R)-4-브로모-3-클로로-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-26] (R)-4-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 2-27] (R)-4-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 2-28] (R)-4-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
[실시예 2-29] (R)-4-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-2,5-디플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-30] (R)-4-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-31] (R)-4-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-3-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-32] (R)-2-브로모-4,6-디클로로-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-33] (R)-2-브로모-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 2-34] (R)-2-브로모-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 2-35] (R)-3-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 2-36] (R)-3-브로모-N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 2-37] (R)-3-브로모-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
[실시예 2-38] (R)-5-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-2-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드
[실시예 2-39] (R)-4-브로모-5-클로로-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸티오펜-2-술폰아미드
[실시예 2-40] (R)-5-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸티오펜-2-술폰아미드
[실시예 2-41] (R)-5-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸피리딘-3-술폰아미드
[실시예 2-42] (R)-4-브로모-5-클로로-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸티오펜-2-술폰아미드
[실시예 2-43] (R)-3-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-에틸벤젠술폰아미드
실시예 2-16∼2-43(Exp.2-16∼Exp.2-43)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00016
Figure pct00017
[실시예 3-1]
(R)-3-(2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아크릴산의 합성
(공정 A) (R)-3-(2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아크릴산에틸의 합성
질소 분위기하, (R)-2-브로모-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸벤젠술폰아미드(Exp.2-1, 25.4 ㎎)를 톨루엔(2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(WAKO, 22.8 ㎎), 3-(2-카르복시비닐)벤젠보론산(ba13, LANC, 15.8 ㎎), 비스 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)팔라듐(II)디클로라이드·염화메틸렌 착체(Ald, 9 ㎎) 및 에탄올(1 ㎖)을 첨가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 규조토 칼럼에 충전(charge)하고 클로로포름 및 아세트산에틸로 용출하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 정제하지 않고서 공정 B에 사용하였다.
(공정 B) (R)-3-(2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아크릴산의 합성
실시예 3-1 공정 A에 의해 합성한 (R)-3-(2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아크릴산에틸을 테트라히드로푸란(4 ㎖)에 용해하고, 물(1 ㎖), 수산화칼륨(5 입자)을 첨가하여 50℃에서 1일 교반하였다. 잔사를 2규정 염산수로 중화하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물(3.7 ㎎)을 얻었다.
[실시예 3-2∼91]
실시예 3-1의 공정 A 및 공정 B에 준하여, Exp.2-1을 대신해서 SM2, ba13을 대신해서 BA를 이용하여, 각각 표 3에 기재된 조합으로 반응을 행해서 목적의 화합물을 얻었다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
실시예 3-1∼91(Exp.3-1∼Exp.3-91)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
[실시예 3-2]
(R)-2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-3] (R)-2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-니트로비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-4] (R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-카르복실산
[실시예 3-5] (R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-6] (R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-7] (R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-4-메틸비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-8] (R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-3-메틸비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-9] (R)-3-플루오로-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-10] (R)-3-아미노-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-11] (R)-3-클로로-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-12] (R)-2-플루오로-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-13] (R)-5-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실산
[실시예 3-14] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아크릴산
[실시예 3-15] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-16] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-17] (R)-5-아미노-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-18] (R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-니트로비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-19] (R)-2-아미노-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-20] (R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2-니트로비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-21] (R)-4-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일아미노)-4-옥소부탄산
[실시예 3-22] (R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-3-(메톡시메틸)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-23] (R)-5-플루오로-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-24] (R)-3-히드록시-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-25] (R)-3,5-디플루오로-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-26] (R)-5-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)티오펜-2-카르복실산
[실시예 3-27] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일카르복사미드)프로피온산
[실시예 3-28] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일아미노)아세트산
[실시예 3-29] (R)-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-카르복실산
[실시예 3-30] (R)-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-31] (R)-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-32] (R)-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-4-메틸비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-33] (R)-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-3-메틸비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-34] (R)-3-아미노-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-35] (R)-2-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-36] (R)-5-(4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실산
[실시예 3-37] (R)-3-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아크릴산
[실시예 3-38] (R)-3-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-39] (R)-3-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-40] (R)-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-니트로비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-41] (R)-2-아미노-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-42] (R)-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2-니트로비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-43] (R)-4-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일아미노)-4-옥소부탄산
[실시예 3-44] (R)-3-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)아크릴산
[실시예 3-45] (R)-3-(3-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아크릴산
[실시예 3-46] (R)-3-히드록시-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-47] (R)-2-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일티오)아세트산
[실시예 3-48] (R)-3,5-디플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-49] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-50] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-51] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-메틸비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-52] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-메틸비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-53] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-플루오로비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-54] (R)-3-클로로-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-55] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-플루오로비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-56] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아크릴산
[실시예 3-57] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-58] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-59] (R)-4-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일아미노)-4-옥소부탄산
[실시예 3-60] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-61] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-62] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아세트산
[실시예 3-63] (R)-3'-(N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-64] (R)-3'-(N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-65] (R)-3-플루오로-3'-(N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-66] (R)-3-클로로-3'-(N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-67] (R)-2-플루오로-3'-(N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-68] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아크릴산
[실시예 3-69] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-70] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-71] (R)-5-플루오로-3'-(N-(3-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-72] (R)-3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-73] (R)-3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-74] (R)-3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-플루오로비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-75] (R)-3-클로로-3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-76] (R)-3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-플루오로비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-77] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아크릴산
[실시예 3-78] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-79] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-80] (R)-3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-81] (R)-2'-((N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)메틸)-3-메틸비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-82] (R)-3-(2'-((N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)메틸)비페닐-4-일)아크릴산
[실시예 3-83] (R)-3-(2'-((N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-84] (R)-3-(2'-((N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)메틸)비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-85] (R)-5-플루오로-2'-((N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)메틸)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-86] (R)-3-(3'-((N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)메틸)비페닐-4-일)아크릴산
[실시예 3-87] (R)-3-(3'-((N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-88] (R)-3-(3'-((N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)메틸)비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-89] (R)-3-(4'-((N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)메틸)비페닐-4-일)아크릴산
[실시예 3-90] (R)-3-(4'-((N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-91] (R)-3-(4'-((N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)메틸)비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-92∼232]
실시예 3-1에 준하여, Exp.2-1을 대신해서 SM2, ba13을 대신해서 BA를 이용하여, 각각 표 4에 기재된 조합으로 반응을 행하고, 얻어진 조생성물을 상기한 정제법에 의해 정제함으로써 목적의 화합물을 얻었다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 3-92∼3-232(Exp.3-92∼Exp.3-232)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
[실시예 3-92]
(R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-메틸비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-93] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-94] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4'-메톡시비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-95] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-96] (R)-3-(4-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-2-일)페닐)프로피온산
[실시예 3-97] (R)-3-(3',5'-디클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-98] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-99] (R)-3-(4-(2-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)페닐)프로피온산
[실시예 3-100] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-101] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-메틸비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-102] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-103] (R)-3-(4-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)피리딘-3-일)페닐)프로피온산
[실시예 3-104] (R)-3-(3'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-105] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-106] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-107] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-108] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2',5'-디플루오로비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-109] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-플루오로비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-110] (R)-3-(3'-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-111] (R)-3-(2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-112] (R)-3-(3',5'-디클로로-2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-113] (R)-3-(2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-114] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-115] (R)-3-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-116] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 3-117] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-118] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-119] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4'-메톡시비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-120] (R)-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-121] (R)-3-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)피리딘-3-일)벤조산
[실시예 3-122] (R)-3-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-2-일)벤조산
[실시예 3-123] (R)-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-124] (R)-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-125] (R)-3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-126] (R)-3',5'-디클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-127] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로-4'-메톡시비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-128] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-129] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-플루오로비페닐-4-일)아크릴산
[실시예 3-130] (R)-5-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)티오펜-2-카르복실산
[실시예 3-131] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4'-메톡시비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-132] (R)-2-(3-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-2-일)페닐)아세트산
[실시예 3-133] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-134] (R)-2-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-135] (R)-2-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-136] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-137] (R)-2-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-138] (R)-2-(4-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)피리딘-3-일)페닐)아세트산
[실시예 3-139] (R)-2-(4-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-2-일)페닐)아세트산
[실시예 3-140] (R)-2-(3',5'-디클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-141] (R)-2-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-142] (R)-2-(2'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-143] (R)-2-(4-(2-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)페닐)아세트산
[실시예 3-144] (R)-2-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-145] (R)-2-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-메틸비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-146] (R)-2-(3'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-147] (R)-2-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-148] (R)-2-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-플루오로비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-149] (R)-2-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2',5'-디플루오로비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-150] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-151] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4'-메톡시비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-152] (R)-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-153] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4'-메톡시비페닐-3-일)아세트산
[실시예 3-154] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)아세트산
[실시예 3-155] (R)-2-(3-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)피리딘-3-일)페닐)아세트산
[실시예 3-156] (R)-2-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)아세트산
[실시예 3-157] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-158] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4,4'-디메톡시비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-159] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일)아크릴산
[실시예 3-160] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로-4'-메톡시비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-161] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로비페닐-3-일)아크릴산
[실시예 3-162] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-메틸-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)아크릴산
[실시예 3-163] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-164] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4'-메톡시비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-165] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-166] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-167] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-168] (R)-3-(3-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-2-일)페닐)프로피온산
[실시예 3-169] (R)-3-(3',5'-디클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-170] (R)-3-(3-(2-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)페닐)프로피온산
[실시예 3-171] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-172] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-메틸비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-173] (R)-3-(3'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-174] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-175] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-176] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-177] (R)-3-(3-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)피리딘-3-일)페닐)프로피온산
[실시예 3-178] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-179] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-플루오로비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-180] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2',5'-디플루오로비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-181] (R)-3-(3'-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-182] (R)-3-(2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-183] (R)-3-(2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-184] (R)-3-(3',5'-디클로로-2'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-185] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-186] (R)-3-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-187] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-188] (R)-3-(3'-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 3-189] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2',5'-디플루오로비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 3-190] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 3-191] (R)-3-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 3-192] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 3-193] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-194] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로-4'-메톡시비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-195] (R)-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-196] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-에틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 3-197] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-메틸-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-198] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4'-메톡시-3-메틸비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-199] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-에틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-200] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-6-플루오로-4'-메톡시비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-201] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-플루오로비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-202] (R)-4-클로로-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-203] (R)-4-아미노-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-204] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-6-메틸비페닐-3-카르복실산
[실시예 3-205] (R)-3-클로로-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-206] (R)-3-클로로-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4'-메톡시비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-207] (R)-2-클로로-4-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)피리딘-3-일)벤조산
[실시예 3-208] (R)-3-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-209] (R)-2-클로로-4-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-2-일)벤조산
[실시예 3-210] (R)-3-클로로-3'-(N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-211] (R)-3-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-212] (R)-3,3',5'-트리클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-213] (R)-3-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-214] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-6-플루오로비페닐-3-일)아세트산
[실시예 3-215] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로비페닐-3-일)아세트산
[실시예 3-216] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-(메톡시메틸)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-217] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)-2-메틸프로피온산
[실시예 3-218] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-니트로비페닐-4-일)아세트산
[실시예 3-219] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로비페닐-2-일)아세트산
[실시예 3-220] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-메틸비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-221] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일아미노)아세트산
[실시예 3-222] (R)-5-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)니코틴산
[실시예 3-223] (R)-2-(3-클로로-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일옥시)아세트산
[실시예 3-224] (R)-2-(3-클로로-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일아미노)아세트산
[실시예 3-225] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로비페닐-2-일)아세트산
[실시예 3-226] (R)-2-클로로-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-227] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-메톡시비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-228] (R)-2,6-디클로로-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-카르복실산
[실시예 3-229] (R)-5-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)니코틴산
[실시예 3-230] (R)-5-(2-클로로-4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)니코틴산
[실시예 3-231] (R)-5-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피콜린산
[실시예 3-232] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-에틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 4-1∼10]
실시예 3-1의 공정 A에 준하여, Exp.2-1을 대신해서 SM2, ba13을 대신해서 BA를 이용하여, 각각 표 5에 기재된 조합으로 반응을 행하고, 얻어진 조생성물을 상기한 정제법에 의해 정제함으로써 목적의 화합물을 얻었다.
Figure pct00047
실시예 4-1∼4-10(Exp.4-1∼4-10)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00048
[실시예 4-1]
(R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-카르복실산에틸
[실시예 4-2] (R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-3-메틸비페닐-4-카르복실산메틸
[실시예 4-3] (R)-5-플루오로-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산에틸
[실시예 4-4] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일카르복사미드)프로피온산에틸
[실시예 4-5] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일아미노)아세트산에틸
[실시예 4-6] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산에틸
[실시예 4-7] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산에틸
[실시예 4-8] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로비페닐-3-카르복실산에틸
[실시예 4-9] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일아미노)아세트산에틸
[실시예 4-10] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산에틸
[실시예 5-1]
(R)-3-(2-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)피리딘-3-일)페닐)프로피온산
(공정 A) (R)-3-(2-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)피리딘-3-일)페닐)아크릴산메틸의 합성
실시예 3-1 공정 A에 준하여, Exp.2-1을 대신해서 Exp.2-41, ba13을 대신해서 ba21을 이용하여 반응을 행해서, 목적의 화합물을 얻었다.
(공정 B) (R)-3-(2-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)피리딘-3-일)페닐)프로피온산메틸의 합성
공정 A에서 얻어진 화합물을 메탄올에 용해하고, 10% 팔라듐카본 분말을 첨가하여, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. 반응액을 여과하고, 잔사를 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
(공정 C) (R)-3-(2-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)피리딘-3-일)페닐)프로피온산의 합성
실시예 3-1 공정 B에 준하여 반응을 행하고, 얻어진 조생성물을 상기한 정제법에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 5-2∼85]
실시예 5-1 공정 A∼C에 준하여, Exp.2-41을 대신해서 SM2, ba21을 대신해서 BA를 이용하여, 각각 표 6에 기재된 조합으로 반응을 행해서, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 5-1∼5-85(Exp.5-1∼Exp.5-85)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
[실시예 5-2] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-3] (R)-3-(2-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-2-일)페닐)프로피온산
[실시예 5-4] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-5] (R)-3-(3',5'-디클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-6] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-7] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-8] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-9] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-10] (R)-3-(3'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-11] (R)-3-(2-(2-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)페닐)프로피온산
[실시예 5-12] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-13] (R)-3-(2,2'-디클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-14] (R)-3-(3-클로로-4-(2-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)페닐)프로피온산
[실시예 5-15] (R)-3-(2-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-16] (R)-3-(2-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-17] (R)-3-(2-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-18] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-6-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-19] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-6-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-20] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-6-플루오로비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-21] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸-6-플루오로비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-22] (R)-3-(3-(2-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)-4-플루오로페닐)프로피온산
[실시예 5-23] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2',6-디플루오로비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-24] (R)-3-(3',5'-디클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-6-플루오로비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-25] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-메톡시비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-26] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-27] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-메톡시비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-28] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸-4-메톡시비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-29] (R)-3-(5-(2-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)-2-메톡시페닐)프로피온산
[실시예 5-30] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-4-메톡시비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-31] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-4-메톡시비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-32] (R)-3-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-4-메톡시-2'-메틸비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-33] (R)-3-(2-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-2-일)-4-플루오로페닐)프로피온산
[실시예 5-34] (R)-3-(3',5'-디클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-35] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸-5-플루오로비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-36] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-37] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2',5-디플루오로비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-38] (R)-3-(2-(2-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)-4-플루오로페닐)프로피온산
[실시예 5-39] (R)-3-(5-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-40] (R)-3-(2'-클로로-5-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-41] (R)-3-(3'-에틸-5-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-42] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4,5-디메톡시-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-43] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4,5-디메톡시-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-44] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸-4,5-디메톡시비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-45] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4,5-디메톡시비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-46] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-플루오로-4,5-디메톡시비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-47] (R)-3-(3',5'-디클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4,5-디메톡시비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-48] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-49] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2',4-디플루오로비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-50] (R)-3-(3',5'-디클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-51] (R)-3-(2-(2-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)-5-플루오로페닐)프로피온산
[실시예 5-52] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸-4-플루오로비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-53] (R)-3-(3'-에틸-4-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-54] (R)-3-(2'-클로로-4-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-55] (R)-3-(4-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-56] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-플루오로비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-57] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2',3-디플루오로비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-58] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸-3-플루오로비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-59] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-플루오로비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-60] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-61] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-62] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-63] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2'-플루오로-5-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-64] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸-5-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-65] (R)-3-(2-(2-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)-4-메틸페닐)프로피온산
[실시예 5-66] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-67] (R)-3-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2',5-디메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-68] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-69] (R)-3-(4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2',6-디메틸비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-70] (R)-3-(2'-클로로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-6-메틸비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-71] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-6-메틸비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-72] 3-(4,6-디플루오로-4'-(N-((R)-2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2'-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-73] (R)-3-(3'-에틸-4,6-디플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-74] (R)-3-(3'-에틸-6-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-75] 3-(2'-클로로-6-플루오로-4'-(N-((R)-2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-76] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2-메틸비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-77] (R)-4-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)부탄산
[실시예 5-78] (R)-3-(2-클로로-3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-79] (R)-3-(3',6-디플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-80] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-메틸-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-81] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-82] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 5-83] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5,6-디플루오로비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 5-84] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3,5-디메틸비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 5-85] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-메틸비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 6-1]
(R)-3-(5-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸티오펜-2-일)프로피온산
(공정 A) (R)-3-(5-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸티오펜-2-일)아크릴산에틸의 합성
특허(WO03/070686)에 준하여, (R)-3-브로모-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(Exp.2-37, 172 ㎎) 및 3-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)프로피온산에틸로부터 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
(공정 B) (R)-3-(5-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸티오펜-2-일)프로피온산에틸의 합성
실시예 5-1 공정 B에 준하여, 실시예 6-1 공정 A에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
(공정 C) (R)-3-(5-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸티오펜-2-일)프로피온산의 합성
실시예 3-1 공정 B에 준하여, 실시예 6-1 공정 B에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 6-2∼3]
실시예 6-1에 준하여, Exp.2-37을 대신해서 표 7에 기재된 SM2, 및 3-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)프로피온산에틸을 이용하여, 각각 반응을 행해서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 6-2] (R)-3-(5-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸티오펜-2-일)프로피온산
[실시예 6-3] (R)-3-(5-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)-4-메틸티오펜-2-일)프로피온산
[실시예 6-4∼7]
실시예 6-1에 준하여, Exp.2-37을 대신해서 표 7에 기재된 SM2, 및 3-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)프로피온산에틸을 대신해서, 각각 3-(2-브로모피리딘-3-일)프로피온산에틸, 3-(2-브로모페닐)프로피온산에틸, 3-(3-브로모페닐)프로피온산에틸, 3-(6-브로모피리딘-2-일)프로피온산에틸을 이용하여, 반응을 행해서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 6-4] (R)-3-(2-(3,5-디클로로-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-3-일)프로피온산
[실시예 6-5] (R)-3-(3',5'-디클로로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 6-6] (R)-3-(3',5'-디클로로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 6-7] (R)-3-(6-(3,5-디클로로-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
실시예 6-1∼6-7(Exp.6-1∼Exp.6-7)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00060
[실시예 7-1∼2]
실시예 6-1의 공정 A 및 공정 C에 준하여, Exp.2-37을 대신해서 각각 표 7에 기재된 SM2, 3-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)프로피온산에틸을 대신해서 3-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)프로피온산에틸을 이용하여 반응을 행해서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00061
실시예 7-1∼7-2(Exp.7-1∼Exp.7-2)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00062
[실시예 7-1] (R)-3-(4'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸-6-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 7-2] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-6-메틸비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 8-1]
(R)-3-(5-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)프로피온산
(공정 A) (R)-3-(5-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)아크릴산에틸의 합성
실시예 2-1에 준하여, Exp.1-1 대신에 Exp.1-56, am1 대신에 am2를 이용하여 반응을 행해서 표제 화합물을 얻었다.
(공정 B) (R)-3-(5-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)프로피온산에틸의 합성
실시예 5-1 공정 B에 준하여, 실시예 8-1 공정 A에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
(공정 C) (R)-3-(5-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)프로피온산의 합성
실시예 3-1 공정 B에 준하여, 실시예 8-1 공정 B에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 8-2∼24]
실시예 8-1에 준하여, Exp.1-56을 대신해서 SM1, am2를 대신해서 AM을 이용하여, 각각 표 8에 기재된 조합으로 반응을 행해서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00063
실시예 8-1∼8-24(Exp.8-1∼Exp.8-24)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00064
Figure pct00065
[실시예 8-2] (R)-3-(2-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)프로피온산
[실시예 8-3] (R)-3-(2-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)프로피온산
[실시예 8-4] (R)-3-(5-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)티오펜-2-일)프로피온산
[실시예 8-5] (R)-3-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 8-6] (R)-3-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 8-7] (R)-3-(3-(N-(2-히드록시-3-(1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 8-8] (R)-3-(3-(N-(3-(1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 8-9] (R)-3-(3-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 8-10] (R)-3-(3-(N-(3-(5-(3-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 8-11] (R)-3-(3-(N-(3-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 8-12] (R)-3-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 8-13] (R)-3-(3'-에틸-6-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 8-14] (R)-3-(3'-에틸-6-플루오로-4'-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 8-15] (R)-3-(6-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 8-16] (R)-3-(3'-에틸-6-플루오로-4'-(N-(3-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 8-17] (R)-3-(3'-에틸-6-플루오로-4'-(N-(3-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 8-18] (R)-3-(3'-에틸-6-플루오로-4'-(N-(3-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 8-19] (R)-3-(3'-에틸-6-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 8-20] (R)-3-(3',5'-디클로로-6-플루오로-4'-(N-(3-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 8-21] (R)-3-(3',5'-디클로로-6-플루오로-4'-(N-(3-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 8-22] (R)-3-(3',5'-디클로로-6-플루오로-4'-(N-(3-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 8-23] (R)-3-(3',5'-디클로로-6-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 8-24] (R)-3-(3'-에틸-6-플루오로-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-2-일)프로피온산
[실시예 9-1∼180]
실시예 8-1 공정 A 및 공정 C에 준하여, Exp.1-56을 대신해서 SM1, am2를 대신해서 AM을 이용하여, 각각 표 9에 기재된 조합으로 반응을 행해서 목적의 화합물을 얻었다.
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 9-1∼9-180(Exp.9-1∼Exp.9-180)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
[실시예 9-1] (R)-3-(2-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-3-일)프로피온산
[실시예 9-2] (R)-3-(2-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-3-일)프로피온산
[실시예 9-3] (R)-3-(3-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)프로피온산
[실시예 9-4] (R)-3-(3-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)프로피온산
[실시예 9-5] (R)-3-(6-(3-에틸-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-6] (R)-3-(6-(3-에틸-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-7] (R)-3-(6-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-에틸페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-8] (R)-4-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-9] (R)-4-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-10] (R)-4-(3-(N-(3-(5-(2-클로로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-11] (R)-4-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-12] (R)-4-(3-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-13] (R)-4-(3-(N-(3-(5-(3-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-14] (R)-4-(3-(N-(3-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-15] (R)-4-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-16] (R)-4-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-17] (R)-4-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-18] (R)-4-(2-클로로-5-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)부탄산
[실시예 9-19] (R)-4-(2-클로로-5-(N-(3-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)부탄산
[실시예 9-20] (R)-4-(2-클로로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)부탄산
[실시예 9-21] (R)-4-(2-클로로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)부탄산
[실시예 9-22] (R)-4-(3-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-23] (R)-4-(3-(N-(3-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-24] (R)-3-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-25] (R)-3-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-26] 3-(3-(N-((R)-3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-27] (R)-3-(3-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 9-28] (R)-3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산
[실시예 9-29] (R)-2-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산
[실시예 9-30] (R)-3'-(N-(3-(1-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 9-31] (R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 9-32] (R)-3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 9-33] (R)-3'-(N-(3-(1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-카르복실산
[실시예 9-34] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(3,4-디메틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-35] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-36] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-37] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-38] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-39] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-40] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(4-메틸페닐)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-41] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-42] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-43] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(4-메틸페닐)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-44] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-45] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-46] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(4-메틸페닐)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-47] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-48] (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-49] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(1-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-50] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(4-메틸티오페닐)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-51] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-52] (R)-2-(3'-(N-(3-(1-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-53] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(1-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-54] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-1-(4-메틸티오페닐)프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-55] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-56] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-57] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-58] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-59] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(2-메틸페닐)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-60] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(3-메틸페닐)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-61] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(2-메틸페닐)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-62] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(3-메틸페닐)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-63] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(3-메틸티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-64] (R)-3-(3'-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-65] (R)-3-(3'-(N-(3-(5-(3-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-66] (R)-3-(3'-(N-(3-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-67] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-68] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(3-메틸티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-69] (R)-2-(3'-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-70] (R)-2-(3'-(N-(3-(5-(3-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-71] (R)-2-(3'-(N-(3-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-72] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-73] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-74] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-75] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-76] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-77] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-78] (R)-2-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-79] (R)-3-(3'-(N-(3-(5-(2-클로로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-3-일)프로피온산
[실시예 9-80] (R)-2-(3'-(N-(3-(5-(2-클로로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)아세트산
[실시예 9-81] (R)-3-(3'-(N-(3-(5-(2-클로로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-82] (R)-3-(3'-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-83] (R)-3-(3'-(N-(3-(5-(3-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-84] (R)-3-(3'-(N-(3-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-85] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-86] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-87] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-88] (R)-3-(4'-(N-(3-(5-(2-클로로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3'-에틸비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-89] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-90] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(3-(5-(3-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-91] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(3-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-92] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-93] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-94] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-95] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-96] (R)-3-(3'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-97] (R)-3-(3'-에틸-4'-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
[실시예 9-98] (R)-4-(5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)부탄산
[실시예 9-99] (R)-4-(5-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)부탄산
[실시예 9-100] (R)-4-(5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)부탄산
[실시예 9-101] (R)-4-(5-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일)부탄산
[실시예 9-102] (R)-3-(3-플루오로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-103] (R)-3-(3-플루오로-5-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-104] (R)-3-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로페닐)프로피온산
[실시예 9-105] (R)-3-(3-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로페닐)프로피온산
[실시예 9-106] (R)-3-(3-플루오로-5-(N-(3-(5-(5-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-107] (R)-4-(3-플루오로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-108] (R)-4-(3-플루오로-5-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-109] (R)-4-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로페닐)부탄산
[실시예 9-110] (R)-4-(3-플루오로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-111] (R)-4-(3-플루오로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-112] (R)-4-(3-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로페닐)부탄산
[실시예 9-113] (R)-3-(3-클로로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-114] (R)-3-(3-클로로-5-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-115] (R)-3-(3-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-116] (R)-3-(3-클로로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-117] (R)-3-(3-클로로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-118] (R)-3-(3-클로로-5-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-119] (R)-3-(3-클로로-5-(N-(3-(5-(5-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-120] (R)-4-(3-클로로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-121] (R)-4-(3-클로로-5-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-122] (R)-4-(3-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-123] (R)-4-(3-클로로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-124] (R)-4-(3-클로로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-125] (R)-4-(3-클로로-5-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-126] (R)-4-(3-에틸-4-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-127] (R)-4-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-에틸페닐)부탄산
[실시예 9-128] (R)-4-(3-에틸-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-129] (R)-4-(3-에틸-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-130] (R)-4-(4-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-에틸페닐)부탄산
[실시예 9-131] (R)-4-(3-에틸-4-(N-(3-(5-(5-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 9-132] (R)-3-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)프로피온산
[실시예 9-133] (R)-3-(3-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)프로피온산
[실시예 9-134] (R)-3-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)프로피온산
[실시예 9-135] (R)-3-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)프로피온산
[실시예 9-136] (R)-3-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)프로피온산
[실시예 9-137] (R)-3-(3-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)프로피온산
[실시예 9-138] (R)-3-(3-(N-(3-(5-(5-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)프로피온산
[실시예 9-139] (R)-4-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄산
[실시예 9-140] (R)-4-(3-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄산
[실시예 9-141] (R)-4-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄산
[실시예 9-142] (R)-4-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄산
[실시예 9-143] (R)-4-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄산
[실시예 9-144] (R)-4-(3-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄산
[실시예 9-145] (R)-3-(3-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 9-146] (R)-3-(3-(N-(3-(5-(5-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 9-147] (R)-3-(3-(N-(3-(5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 9-148] (R)-3-(5-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-149] (R)-3-(5-(3-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-150] (R)-3-(5-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-151] (R)-3-(5-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-152] (R)-3-(5-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-153] (R)-3-(5-(3-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-154] (R)-3-(5-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-155] (R)-3-(6-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)프로피온산
[실시예 9-156] (R)-3-(6-(3-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)프로피온산
[실시예 9-157] (R)-3-(6-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)프로피온산
[실시예 9-158] (R)-3-(6-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)프로피온산
[실시예 9-159] (R)-3-(6-(2-클로로-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-160] (R)-3-(6-(2-클로로-4-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-161] (R)-3-(6-(2-클로로-4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-162] (R)-3-(6-(2-클로로-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-163] (R)-3-(5-(3,5-디클로로-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-164] (R)-3-(5-(3,5-디클로로-4-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-165] 4-(3-(N-((R)-2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산
[실시예 9-166] 4-(3-(N-((R)-3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산
[실시예 9-167] 4-(3-(N-((R)-3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산
[실시예 9-168] (R)-3-(6-(3-에틸-4-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-169] (R)-3-(6-(3,5-디클로로-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-170] (R)-3-(6-(3,5-디클로로-4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)피리딘-2-일)프로피온산
[실시예 9-171] (R)-6-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피콜린산
[실시예 9-172] (R)-6-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피콜린산
[실시예 9-173] (R)-3-(2-클로로-5-플루오로-3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-174] (R)-3-(2-클로로-5-플루오로-3-(N-(3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-175] (R)-3-(2-클로로-3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로페닐)프로피온산
[실시예 9-176] (R)-3-(2-클로로-5-플루오로-3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-3-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-177] (R)-3-(2-클로로-5-플루오로-3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-(티오펜-2-일)펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 9-178] (R)-3-(2-클로로-3-(N-(3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-플루오로페닐)프로피온산
[실시예 9-179] (R)-2-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐옥시)아세트산
[실시예 9-180] (R)-2-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)아세트산
[실시예 10-1]
(R)-3-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
(공정 A) (R)-3-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산에틸의 합성
(R)-3-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(Exp.2-35) 0.1 M 톨루엔 용액(4 ㎖)을 디옥산(4 ㎖)에 용해하고, 트리스디벤질리덴아세톤팔라듐(0)(Ald, 55 ㎎), 트리-tert-부틸포스핀테트라플루오로보레이트(Ald, 46.4 ㎎), 탄산세슘(WAKO, 312.8 ㎎), 아크릴산에틸(es1, Ald, 1.164 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 9시간 교반하였다. 켐 엘루트(VARIAN사 제조)에 통과시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 감압하에 용매를 증류 제거하여 조표제 화합물(372.4 ㎎)을 얻었다.
LCMS: Method B, 유지 시간 1.57분, (ES+) 583
(공정 B) (R)-3-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산에틸의 합성
실시예 10-1 공정 A에서 얻어진 화합물(372.4 ㎎)을 메탄올(3 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐-활성탄(MERCK, 20 ㎎)을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 1일간 교반하였다. 여과 정제하여 표제 화합물(348.8 ㎎)을 얻었다.
LCMS: Method B, 유지 시간 1.54분, (ES+) 585
(공정 C) (R)-3-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산의 합성
실시예 3-1 공정 B에 준하여 실시예 10-1 공정 B에서 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 10-2∼33]
실시예 10-1에 준하여, Exp.2-35를 대신해서 SM2, es1을 대신해서 ES를 이용하여, 각각 표 10[표 중, es1은 아크릴산에틸, es2는 3-부텐산이소부틸, es3은 4-펜타엔산에틸, es4는 5-헥사엔산메틸, 및 es5는 3,3-디메틸 4-펜타엔산메틸을 의미함]에 기재된 조합으로 반응을 행해서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00089
실시예 10-1∼10-33(Exp.10-1∼10-33)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
[실시예 10-2] (R)-3-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-메톡시페닐)프로피온산
[실시예 10-3] (R)-3-(2-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 10-4] (R)-3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 10-5] (R)-3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 10-6] (R)-3-(3,5-디클로로-4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 10-7] (R)-3-(3-클로로-4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 10-8] (R)-3-(2-클로로-4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 10-9] (R)-3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 10-10] (R)-3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-메틸페닐)프로피온산
[실시예 10-11] (R)-3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-메틸페닐)프로피온산
[실시예 10-12] (R)-3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-에틸페닐)프로피온산
[실시예 10-13] (R)-5-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산
[실시예 10-14] (R)-6-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)헥산산
[실시예 10-15] (R)-5-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)펜탄산
[실시예 10-16] (R)-5-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3,3-디메틸펜탄산
[실시예 10-17] (R)-3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로피온산
[실시예 10-18] (R)-3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-플루오로페닐)프로피온산
[실시예 10-19] (R)-3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2,5-디플루오로페닐)프로피온산
[실시예 10-20] (R)-3-(2-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 10-21] (R)-3-(2-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
[실시예 10-22] (R)-3-(3-플루오로-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 10-23] (R)-4-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 10-24] (R)-3-(2-클로로-5-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)프로피온산
[실시예 10-25] (R)-4-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부탄산
[실시예 10-26] (R)-3-(3-에틸-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 10-27] (R)-3-(2-클로로-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 10-28] (R)-3-(4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-2-메틸페닐)프로피온산
[실시예 10-29] (R)-4-(2-클로로-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 10-30] (R)-4-(3-에틸-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)부탄산
[실시예 10-31] (R)-4-(2-클로로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)부탄산
[실시예 10-32] (R)-3-(2-클로로-5-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)티오펜-3-일)프로피온산
[실시예 10-33] (R)-3-(3,5-디클로로-4-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)페닐)프로피온산
[실시예 11-1∼14]
실시예 10-1 공정 A 및 C에 준하여 Exp.2-35를 대신해서 SM2, es1을 대신해서 ES를 이용하여, 각각 표 11에 기재된 조합으로 반응을 행해서 목적의 화합물을 얻었다.
Figure pct00093
실시예 11-1∼11-14(Exp.11-1∼11-14)의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00094
[실시예 11-1] 3-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산
[실시예 11-2] 3-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-4-메톡시페닐)아크릴산
[실시예 11-3] 3-(2-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)아크릴산
[실시예 11-4] 3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)아크릴산
[실시예 11-5] 3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-메틸페닐)아크릴산
[실시예 11-6] 3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-메틸페닐)아크릴산
[실시예 11-7] 3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-에틸페닐)아크릴산
[실시예 11-8] (R)-5-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)펜트-4-엔산
[실시예 11-9] (R)-6-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)헥스-5-엔산
[실시예 11-10] (R)-5-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)페닐)펜트-4-엔산
[실시예 11-11] (R)-5-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3,3-디메틸펜트-4-엔산
[실시예 11-12] (R)-3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산
[실시예 11-13] (R)-3-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산
[실시예 11-14] (R)-4-(4-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)부트-3-엔산
[실시예 12-1]
(R)-2-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐티오)아세트산
(공정 A) (R)-2-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐티오)아세트산메틸의 합성
문헌(Org. Lett., 2004, 6(24), 4587-4590)에 기재된 방법에 준하여, (R)-3-브로모-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(Exp.2-37, 49.1 ㎎) 및 2-메르캅토아세트산메틸로부터 표제 화합물(43.5 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) (R)-2-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐티오)아세트산의 합성
실시예 3-1 공정 B에 준하여, 실시예 12-1 공정 A에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: Method B, 유지 시간 1.48분, (ES+) 563
[실시예 12-2] (R)-2-(3-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐티오)아세트산
실시예 12-1에 기재된 방법에 준하여, Exp.2-37 대신에 Exp.2-35를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: Method B, 유지 시간 1.46분, (ES+) 575
[실시예 13-1]
(R)-6-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)헥스-5-인산
(공정 A) (R)-6-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)헥스-5-인산메틸의 합성
질소 분위기하, (R)-3-브로모-N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(Exp.2-37, 20 ㎎), 5-헥신산메틸(WAKO, 5.4 ㎎)을 디클로로메탄(KANTO, 122 ㎕), 트리에틸아민(WAKO, 14 ㎕)에 용해하고, 실온에서 15분 교반하였다. 디클로로(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(KANTO, 1.0 ㎎), 요오드화구리(WAKO, 1.0 ㎎)를 첨가하고, 밤새 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 또한 5-헥신산메틸(5.4 ㎎), 트리에틸아민(14 ㎕), 디클로로(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(1.0 ㎎)를 첨가하고, 밤새 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하며, 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 조생성물(46.9 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) 실시예 3-1 공정 B에 기재된 방법에 준하여, 실시예 13-1 공정 A에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: Method B, 유지 시간 1.39분, (ES+) 583
[실시예 13-2]
(R)-5-(3-(N-(2-히드록시-3-(2-메틸-5-페닐펜탄-2-일아미노)프로필)-N-메틸술파모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)펜트-4-인산
실시예 13-1에 기재된 방법에 준하여, 5-헥신산메틸을 대신해서 4-펜틴산메틸을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: Method B, 유지 시간 1.35분, (ES+) 569
[실시예 14-1]
(R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)술파모일)비페닐-4-일)프로피온산
(공정 A) tert-부틸 3-브로모페닐술포닐카르바메이트의 합성
3-브로모벤젠술폰아미드(1 g), 디메틸아미노피리딘(51.6 ㎎), 및 트리에틸아민(513.6 ㎎)을 염화메틸렌(20 ㎖)에 용해하고, 이것에 이탄산디-tert-부틸(WAKO, 1.107 g)의 염화메틸렌(20 ㎖) 용액을 실온에서 적하하여 밤새 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 아세트산에틸을 첨가하고 1 N 염산수, 포화 식염수로 세정하며, 감압 농축함으로써 표제 화합물을 얻었다.
(공정 B) (S)-tert-부틸 3-브로모페닐술포닐(옥시란-2-일)카르바메이트의 합성
실시예 14-1 공정 A에 의해 합성한 화합물(1.28 g), (S)-글리시돌(283 ㎎), 및 트리페닐포스핀(1 g)을 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해하고, 아조디카르복실산디이소프로필(772 ㎎)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 아세트산에틸에 용해한 후 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조한 후, 용매를 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.30 g)을 얻었다.
(공정 C) (R)-3-브로모-N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드의 합성
실시예 14-1 공정 B에 의해 합성한 화합물(0.27 g) 및 am2(130 ㎎)를 질소 분위기하 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 4 N 염산디옥산 용액(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 30분 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 건조하고 용매를 감압하에 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.
(공정 D) (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)술파모일)비페닐-4-일)프로피온산메틸의 합성
실시예 3-1 공정 A에 준하여, 실시예 14-1 공정 C에 의해 합성한 화합물(96.3 ㎎) 및 ba12(62.4 ㎎)로부터 표제 화합물을 얻었다.
(공정 E) (R)-3-(3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)술파모일)비페닐-4-일)프로피온산의 합성
실시예 14-1 공정 D에 의해 합성한 화합물을 메탄올(2 ㎖)에 용해하고, 2 N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 105분 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 아세트산에틸 및 1 N 염산으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 건조하고, 용매를 감압하 농축하였다. 잔사를 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: Method A, 유지 시간 3.13분, (ES+) 551
[실시예 14-2] (R)-3'-(N-(3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일아미노)-2-히드록시프로필)술파모일)비페닐-3-카르복실산
실시예 14-1 공정 D 및 공정 E에 준하여, 실시예 14-1 공정 C의 화합물과 ba2로부터 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: Method A, 유지 시간 3.04분, (ES+) 523
이하에, 실시예 12-1(Exp.12-1) 및 12-2(Exp.12-2), 실시예 13-1(Exp.13-1) 및 13-2(Exp.13-2), 및 실시예 14-1(Exp.14-1) 및 14-2(Exp.14-2)의 구조를 나타낸다.
Figure pct00095
[참고예 1-1] 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-아민
(공정 A) 메틸 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트의 합성
질소 분위기하, 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세트산(Lanc, 19.6 g, 111 mmol)을 메탄올(100 ㎖)에 용해하고 빙욕에서 냉각한 것에, 교반하면서 염화티오닐(9.7 ㎖, 133 mmol)을 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 빙욕을 제거하고, 30분간 더 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 빙랭한 중탄산나트륨 수용액에 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 2회 추출하여 얻은 유기층을 물로 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 반응 용액을 농축함으로써, 표제 화합물을 21.2 g 얻었다(수율 100%).
1H-NMR(CDCl3); δ(ppm) 2.50(2H, d, J=7.4Hz), 2.65(2H, dd, J=7.2Hz, 15.4Hz), 2.88(1H, m), 3.14(2H, dd, 7.8Hz, 15.4Hz), 3.69(3H, s), 7.1-7.2(4H, m)
(공정 B) 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성
질소 분위기하, 3.0 M 메틸리튬디메톡시에탄 용액(Ald, 89 ㎖, 267 mmol)을 빙욕에서 냉각한 것에, 교반하면서 참고예 1-1 공정 A의 화합물(21.2 g, 111 mmol)을 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 용해한 것을 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 빙욕을 제거하고, 45분간 더 교반하였다. 반응 종료 후, 교반하면서 포화 염화암모늄을 천천히 적하하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 1회 추출하여 얻은 유기층을 물로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 반응 용액을 농축함으로써, 표제 화합물을 21.0 g 얻었다(수율 100%).
1H-NMR(CDCl3); δ(ppm) 1.30(6H, s), 1.79(2H, d, J=5.9Hz), 2.5-2.7(3H, m), 3.0-3.2(2H, m), 7.1-7.2(4H, m)
(공정 C) N-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-일)아세트아미드의 합성
질소 분위기하, 아세토니트릴(38 ㎖)을 빙욕에서 냉각하고, 교반하면서 농황산(11 ㎖)을 첨가하여 45분간 교반하였다. 계속해서 반응 용액을 빙랭하에서 교반하면서, 참고예 1-1 공정 B의 화합물(21.0 g, 110 mmol)을 빙초산(32 ㎖)에 용해한 것을 약 10분 동안에 적하하였다. 적하 종료 후, 빙욕을 제거하고 45분간 더 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 빙수를 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 1회, 계속해서 5 N 수산화나트륨 수용액으로 1회, 마지막으로 포화 식염수로 3회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 반응 용액을 농축함으로써 얻어진 조생성물을, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 20.9 g 얻었다(수율 82.3%).
LCMS: Method B, 유지 시간 1.56분, (ES+) 232.2
(공정 D) 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-메틸프로판-2-아민의 합성
참고예 1-1 공정 C의 화합물(20.9 g, 90.3 mmol), 수산화칼륨(40.5 g, 722 mmol), 및 에틸렌글리콜(220 ㎖)의 혼합물을 190℃에서 약 1일간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 2회 추출하고, 얻어진 유기층을 물로 1회 세정하였다. 다음으로 이 유기층을 1 N 염산으로 2회 추출하고, 얻어진 수층을 아세트산에틸로 2회 세정하였다. 이 수층에 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 반응 용액을 농축함으로써, 표제 화합물을 14.3 g 얻었다(수율 83.6%).
1H-NMR(CDCl3); δ(ppm) 1.17(6H, s), 1.71(2H, d, J=9.2Hz), 2.5-2.7(3H, m), 3.05-3.15(2H, m), 7.1-7.2(4H, m)
[참고예 1-2∼8]
참고예 1-1에 준하여, 대응하는 카르복실산으로부터 합성하였다. 또, 참고예 6은 대응하는 에스테르로부터 참고예 1-1 공정 B∼D에 준하여 합성하였다.
[참고예 1-9] 5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-아민
(공정 A) 2-(2-플루오로페닐)아세트알데히드의 합성
질소 분위기하, 2-(2-플루오로페닐)에탄올(Ald, 1.0 g)을 디클로로메탄(KANTO, 20 ㎖)에 용해하고, Dess-Martin 시약(Alfa Aesar, 3.64 g)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 반응 용액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
(공정 B) 4-(2-플루오로페닐)-2-부텐산에틸의 합성
참고예 1-9 공정 A에 의해 합성한 조화합물을 질소 분위기하, 에탄올(KANTO, 11 ㎖)에 용해하고, 디에틸포스포노아세트산에틸(TCI, 1.7 ㎖), 나트륨에톡시드(WAKO, 3.34 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 반응 용액을 감압 농축함으로써 얻어진 조생성물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(957.4 ㎎)을 얻었다.
(공정 C) 4-(2-플루오로페닐)부탄산에틸의 합성
참고예 1-9 공정 B에 의해 합성한 화합물(957.4 ㎎)을 에탄올(KANTO, 30 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐-활성탄(MERCK, 176 ㎎)을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 2시간 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조생성물(964.1 ㎎)을 얻었다.
(공정 D) 5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2-펜탄올의 합성
참고예 1-1 공정 B에 준하여, 참고예 1-9 공정 C에 의해 합성한 화합물로부터 표제 화합물의 조생성물(862.8 ㎎)을 얻었다.
(공정 E) 2-클로로-N-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일)아세트아미드의 합성
참고예 1-9 공정 D에 의해 합성한 조생성물(862.8 ㎎)을 클로로아세토니트릴(TCI, 1.04 ㎖) 및 아세트산(KANTO, 0.84 ㎖)에 용해시키고, 빙랭하에서 교반하면서 농황산(WAKO, 0.25 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 반응 용액을 감압 농축함으로써 얻어진 조생성물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.11 g)을 얻었다.
(공정 F) 5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-아민의 합성
공정 F에서 얻어진 2-클로로-N-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄-2-일)아세트아미드(1.11 g)를 아세트산(KANTO, 1.6 ㎖) 및 에탄올(KANTO, 8.0 ㎖)에 용해시키고, 티오우레아(WAKO, 372 ㎎)를 첨가하여, 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 5 N NaOH 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 계속해서, 유기층을 물로 세정하고, 1 N HCl 수용액으로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 세정한 후, 5 N NaOH 수용액을 첨가하여 염기성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 반응 용액을 농축함으로써, 표제 화합물(167.3 ㎎)을 얻었다.
[참고예 1-10∼12]
참고예 1-9에 준하여 대응하는 알코올로부터 합성하였다.
[참고예 1-13]
참고예 1-1 공정 B∼D에 준하여, 대응하는 에스테르로부터 합성하였다.
[참고예 1-14∼16]
참고예 1-1에 준하여 대응하는 카르복실산으로부터 합성하였다.
[참고예 1-17] 2-메틸-5-(피리딘-2-일)펜탄-2-아민
문헌(J. Med. Chem., 1987, Vol.30, No.1, 185-193) 및 문헌(J. Med. Chem., 1989, Vol.32, No.8, 1820-1835)에 준하여, 2-브로모피리딘(WAKO, 2.0 g)으로부터 표제 화합물(530.6 ㎎)을 얻었다.
[참고예 1-18∼20]
참고예 1-17에 준하여, 대응하는 피리딘 유도체로부터 합성하였다.
[참고예 1-21] 1-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판-2-아민
(공정 A) 1-에틸-4-(2-메틸알릴)벤젠의 합성
질소 분위기하, 마그네슘(WAKO, 263 ㎎), 요오드(WAKO, 1 ㎎)에 테트라히드로푸란(KANTO, 8.1 ㎖)을 첨가하고, 1-브로모-4-에틸벤젠(TCI, 2.0 g)의 테트라히드로푸란(KANTO, 5.5 ㎖) 용액을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 요오드화구리(WAKO, 205 ㎎), 3-클로로-2-메틸-1-프로펜(WAKO, 1.32 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 황산나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 농축함으로써 얻어진 조생성물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(500 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) 1-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판-2-아민의 합성
참고예 1-1 공정 C 및 공정 D에 준하여, 참고예 1-21 공정 A에 의해 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 1-22]
참고예 1-1에 준하여, 대응하는 카르복실산으로부터 합성하였다.
[참고예 1-23]
참고예 1-21에 준하여, 1-브로모-4-tert-부틸벤젠으로부터 합성하였다.
[참고예 1-24∼26]
참고예 1-1에 준하여, 대응하는 카르복실산으로부터 얻었다.
[참고예 1-27]
참고예 1-17에 준하여, 대응하는 피리딘 유도체로부터 합성하였다.
[참고예 1-28∼30]
참고예 1-1에 준하여, 대응하는 카르복실산으로부터 얻었다.
[참고예 1-31]
(공정 A) 5-(5-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-2-펜탄올의 합성
문헌(J. Fluorine Chem., 2003, 124, 159-168)에 준하여, 2-메틸-5-(티오펜-2-일)-2-펜탄올(2.0 g)로부터, 표제 화합물(221.6 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) 5-(5-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸펜탄-2-아민의 합성
참고예 1-9 공정 E 및 공정 F에 준하여, 참고예 1-31 공정 A에 의해 얻어진 화합물로부터 얻었다.
[참고예 1-32]
참고예 1-9에 준하여, 대응하는 알코올로부터 얻었다.
[참고예 1-33]
참고예 1-17에 준하여, 대응하는 피리딘 유도체로부터 합성하였다.
참고예 1-1∼33의 구조를 표 12 및 표 13에 나타낸다(표 12 중, 참고예 1-1∼참고예 1-4를, 각각, am1∼am4로서 나타내고, 표 13 중, 참고예 1-5∼참고예 1-33을, 각각, am5∼am33으로서 나타냄).
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
[참고예 2-1]
3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산메틸(ba9)
(공정 A) 4-브로모-3-플루오로벤조산메틸의 합성
4-브로모-3-플루오로벤조산(WAKO, 1.0 g)을 메탄올(10 ㎖)에 용해하고, 농황산(10 방울)을 첨가하여 3시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물(618 ㎎)을 얻었다.
(공정 B) 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산메틸의 합성
참고예 2-1 공정 A에 의해 합성한 4-브로모-3-플루오로벤조산메틸(618 ㎎)을 디메틸술폭시드(15 ㎖)에 용해하고, 비스(피나콜라토)디보란(Ald, 673 ㎎), 비스1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)팔라듐(II)디클로라이드·염화메틸렌 착체(Ald, 216 ㎎), 아세트산칼륨(WAKO, 780 ㎎)을 첨가하여, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 물을 첨가하며 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(377 ㎎)을 얻었다.
표 14 및 표 15에 나타내는 보론산에스테르(ba1∼ba72) 중, Spl란에 IM2-1이라고 기재한 것은 참고예 2-1의 공정 A 및 B에 준하여, 대응하는 카르복실산 또는 에스테르로부터 조제하였다.
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
[시험예 1]
인간 칼슘 감지 수용체(CaSR)를 안정 발현하는 HEK293 세포(HEK293/hCaSR 세포)를 사용하였다. HEK293/hCaSR 세포를 배양액〔0.5 ㎎/㎖의 제네티신, 50 단위/㎖의 페니실린 및 50 ㎍/㎖의 스트렙토마이신 및 10%의 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 DMEM 배지(이상, 인비트로젠사 제조)〕을 사용하여, 세미컨플루언트가 될 때까지 5% 이산화탄소 가스를 채운 37℃ 인큐베이터 안에서 배양을 행하였다.
배양한 세포를 미리 37℃로 보온해 둔 인산 완충액 생리식염수(PBS(-), 다이닛폰 스미토모 세이야쿠사 제조)로 세정한 후, 10 mM의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 함유하는 PBS(-)를 첨가하여 37℃ 인큐베이터 안에서 10분간 보온한 후에 배양액을 첨가하고 세포를 박리하며, 세포 현탁액을 원침관(遠沈管)에 회수하였다. 세포를 1,500 rpm으로 3분간의 원심으로 회수한 후, 0.2%의 Pluronic F-127(Molecular Probes사 제조) 및 5 μM의 Fura2-AM(도진 가가쿠 겐큐쇼 제조)을 함유하는 Ca 분석 버퍼(assay buffer) 〔20 mM의 HEPES 완충액(pH7.4), 115 mM의 염화나트륨, 5.4 mM의 염화칼륨, 0.8 mM의 염화마그네슘, 0.8 mM의 염화칼슘, 13.8 mM의 D(+)-글루코오스(이상, 와코 쥰야쿠 고교사 제조) 및 0.1%의 소 혈청 알부민(SIGMA사 제조)〕에 세포 밀도가 5×106 개/㎖가 되도록 현탁하였다. 37℃에서 30분간 보온한 후, 세포를 Ca 분석 버퍼로 2회 세정한 후에 Ca 분석 버퍼에 세포 밀도가 1×106 개/60 ㎕가 되도록 현탁하였다. 세포 현탁액을 96웰 UV 마이크로 플레이트(코닝사 제조)에 1웰당 60 ㎕ 나누어 주입하여, 세포 플레이트로 하였다.
Ca 분석 버퍼로 시험 화합물을 최종 농도의 5배로 희석 조제하고 96웰 둥근 바닥 마이크로 플레이트(코닝사 제조)에 1웰당 80 ㎕씩 나누어 주입한 샘플 플레이트, 또한 7.5 mM의 염화칼슘을 함유하는 Ca 분석 버퍼(리간드 용액)를 96웰 둥근 바닥 마이크로 플레이트에 1웰당 80 ㎕씩 나누어 주입한 리간드 플레이트, 및 세포 플레이트를 미리 전원을 넣어 창고 안을 37℃로 보온해 둔 Functional Drug Screening System(FDSS) 4000(하마마쯔 포토닉스사 제조)에 세팅하고, 이하와 같이 측정을 행하였다. 세포 플레이트를 180초간 보온한 후, 2초 간격으로 형광 강도의 측정(여기 파장; 340 ㎚ 및 380 ㎚, 측정 파장; 500 ㎚)을 개시하였다. 40초간의 측정 후, 샘플 플레이트로부터 20 ㎕의 시험 화합물액을 세포 플레이트에 첨가하고 계속해서 160초간의 측정을 행한 후, 리간드 플레이트로부터 20 ㎕의 리간드 용액을 세포 플레이트에 첨가하며 계속해서 100초간의 측정을 행하였다.
세포 내 Ca 변화량은, 리간드 용액 첨가 후의 340 ㎚와 380 ㎚의 여기에서 얻어지는 형광 강도비(340 ㎚ 여기 시의 형광 강도/380 ㎚ 여기 시의 형광 강도)의 최대값과, 리간드 용액 첨가 전의 형광 강도비의 차를 피크 높이로서 표현하였다. 또한, 시험 화합물액으로서 화합물을 포함하지 않는 Ca 분석 버퍼를 이용하여 측정한 피크 높이를 저해율 0%, 또한 리간드 용액으로서 염화칼슘을 포함하지 않는 Ca 분석 버퍼를 이용하여 측정한 피크 높이를 저해율 100%로 하여 각 시험 화합물의 저해율(CaSR 안타고니스트 활성)을 계산하였다.
시험 화합물(화합물 번호: Exp.3-5, Exp.3-8, Exp.3-10, Exp.3-23, Exp.3-30, Exp.3-48, Exp.3-49, Exp.3-50, Exp.3-53, Exp.3-54, Exp.3-55, Exp.3-58, Exp.3-59, Exp.3-60)은, 세포 내 Ca 분석(assay)에 의한 IC50값이 0.3 μM 이하이다. 또 다른 시험 화합물(화합물 번호: Exp.3-1, Exp.3-6, Exp.3-7, Exp.3-9, Exp.3-11, Exp.3-12, Exp.3-14, Exp.3-15, Exp.3-17, Exp.3-19, Exp.3-21, Exp.3-22, Exp.3-24, Exp.3-25, Exp.3-26, Exp.3-27, Exp.3-28, Exp.3-29, Exp.3-31, Exp.3-33, Exp.3-35, Exp.3-39, Exp.3-40, Exp.3-46, Exp.3-47, Exp.3-51, Exp.3-52, Exp.3-56, Exp.3-57, Exp.3-67, Exp.3-81, Exp.3-86)은, 세포 내 Ca 분석에 의한 IC50값이 1.0 μM∼0.3 μM이다. 또 다른 시험 화합물(화합물 번호: Exp.3-13, Exp.3-16, Exp.3-18, Exp.3-20, Exp.3-32, Exp.3-34, Exp.3-36, Exp.3-43, Exp.3-44, Exp.3-63, Exp.3-71, Exp.3-76, Exp.3-78, Exp.3-84, Exp.3-85, Exp.3-87, Exp.3-90, Exp.3-91)은, 세포 내 Ca 분석에 의한 IC50값이 3.0 μM∼1.0 μM이다.
시험 화합물(화합물 번호: Exp.3-92, Exp.3-93, Exp.3-106, Exp.3-114, Exp.3-116, Exp.3-124, Exp.3-126, Exp.3-128, Exp.3-130, Exp.3-133, Exp.3-140, Exp.3-147, Exp.3-154, Exp.3-178, Exp.3-180, Exp.3-185, Exp.3-187, Exp.3-193, Exp.3-197, Exp.3-201, Exp.3-203∼205, Exp.3-213, Exp.3-220, Exp.3-223, Exp.3-228, Exp.3-231, Exp.5-16, Exp.5-18, Exp.5-21, Exp.5-23, Exp.5-29, Exp.5-30, Exp.5-58, Exp.5-59, Exp.5-62, Exp.5-74, Exp.5-77, Exp.6-1, Exp.6-6, Exp.8-1, Exp.8-5, Exp.8-24, Exp.9-55, Exp.9-56, Exp.9-73, Exp.9-75, Exp.9-82∼85, Exp.9-89, Exp.9-90, Exp.9-92, Exp.9-98∼101, Exp.9-113∼115, Exp.9-118∼121, Exp.9-123∼125, Exp.9-132∼134, Exp.9-138∼140, Exp.9-142∼146, Exp.9-148∼153, Exp.9-155∼159, Exp.9-161, Exp.9-163∼168, Exp.9-173, Exp.9-179, Exp.9-180, Exp.10-14, Exp.11-1, Exp.14-2)은, 세포 내 Ca 분석에 의한 IC50값이 0.3 μM 이하이다. 또 다른 시험 화합물(화합물 번호: Exp.3-98, Exp.3-99, Exp.3-101, Exp.3-102, Exp.3-105, Exp.3-108, Exp.3-113, Exp.3-115, Exp.3-117, Exp.3-118, Exp.3-120, Exp.3-122, Exp.3-123, Exp.3-127, Exp.3-129, Exp.3-132, Exp.3-135, Exp.3-136, Exp.3-138, Exp.3-139, Exp.3-141∼146, Exp.3-148∼150, Exp.3-157, Exp.3-160∼164, Exp.3-166, Exp.3-168∼176, Exp.3-179, Exp.3-186, Exp.3-195, Exp.3-202, Exp.3-207, Exp.3-209, Exp.3-210, Exp.3-212, Exp.3-214∼217, Exp.3-222, Exp.3-224, Exp.3-226, Exp.3-227, Exp.3-229, Exp.3-230, Exp.5-13∼15, Exp.5-19, Exp.5-20, Exp.5-22, Exp.5-24∼28, Exp.5-31, Exp.5-32, Exp.5-36, Exp.5-37, Exp.5-39∼41, Exp.5-45, Exp.5-53, Exp.5-55∼57, Exp.5-60, Exp.5-61, Exp.5-63, Exp.5-66, Exp.5-68, Exp.5-69, Exp.5-71, Exp.5-73, Exp.5-76, Exp.5-80, Exp.5-82∼85, Exp.6-2, Exp.6-3, Exp.6-5, Exp.6-7, Exp.7-2, Exp.8-3, Exp.8-4, Exp.8-6, Exp.8-9∼12, Exp.8-15, Exp.8-16, Exp.8-18, Exp.8-24, Exp.9-1, Exp.9-3, Exp.9-4, Exp.9-8, Exp.9-9, Exp.9-12∼15, Exp.9-18∼20, Exp.9-28, Exp.9-29, Exp.9-32, Exp.9-36, Exp.9-57, Exp.9-58, Exp.9-64∼67, Exp.9-69∼72, Exp.9-77, Exp.9-78, Exp.9-81, Exp.9-91, Exp.9-95, Exp.9-96, Exp.9-103, Exp.9-106∼108, Exp.9-111, Exp.9-112, Exp.9-116, Exp.9-117, Exp.9-122, Exp.9-126∼131, Exp.9-135∼137, Exp.9-141, Exp.9-160, Exp.9-162, Exp.9-171, Exp.9-172, Exp.9-174, Exp.10-1, Exp.10-5, Exp.10-8, Exp.10-13, Exp.10-16, Exp.10-23∼25, Exp.10-29∼32, Exp.11-8, Exp.11-9, Exp.11-11∼14, Exp.14-1)은, 세포 내 Ca 분석에 의한 IC50값이 1.0 μM∼0.3 μM이다. 또 다른 시험 화합물(화합물 번호: Exp.3-95∼97, Exp.3-100, Exp.3-103, Exp.3-109, Exp.3-112, Exp.3-119, Exp.3-121, Exp.3-125, Exp.3-131, Exp.3-137, Exp.3-151, Exp.3-153, Exp.3-155, Exp.3-156, Exp.3-165, Exp.3-177, Exp.3-183, Exp.3-189, Exp.3-191, Exp.3-192, Exp.3-194, Exp.3-199, Exp.3-200, Exp.3-208, Exp.3-211, Exp.3-218, Exp.3-221, Exp.5-2∼9, Exp.5-11∼12, Exp.5-17, Exp.5-33∼35, Exp.5-38, Exp.5-42∼44, Exp.5-46∼52, Exp.5-54, Exp.5-64, Exp.5-65, Exp.5-67, Exp.5-81, Exp.7-1, Exp.8-2, Exp.8-19, Exp.9-2, Exp.9-31, Exp.9-76, Exp.9-86, Exp.9-87, Exp.9-94, Exp.9-97, Exp.9-102, Exp.9-104, Exp.9-105, Exp.9-110, Exp.9-173, Exp.9-175∼178, Exp.10-9, Exp.10-12, Exp.10-21, Exp.10-26, Exp.10-27, Exp.11-7)은, 세포 내 Ca 분석에 의한 IC50값이 3.0 μM∼1.0 μM이다.
[시험예 2]
화합물의 세포 독성을, 인간 전골수성 백혈병 세포 HL-60을 사용하여 평가하였다.
HL-60은, 10% 소 태아 혈청(GIBCO), 30 ㎎/ℓ 카나마이신(GIBCO) 함유 RPMI 1640 배지(GIBCO)에서 계대 배양하고, 시험 시, 6.4×105 세포/㎖로 조정한 HL-60 세포 현탁액을 50 ㎕/웰씩, 96웰 플레이트에 파종하였다.
Exp.3-5, Exp.3-6, Exp.3-8, Exp.3-30, Exp.3-31, Exp.3-49, 및 Exp.3-57의 각 화합물을 10 mM 농도로 DMSO에 용해하고, 또한 최종 농도의 2배 농도가 되도록 10% 소 태아 혈청, 30 ㎎/ℓ 카나마이신 함유 RPMI 1640 배지에서 희석하며, 이것을 50 ㎕/웰씩 HL-60 세포 현탁액에 첨가·혼화하여 5% CO2 인큐베이터 안에서 배양하였다. 화합물의 최종 농도는 10 μM∼100 μM로 하였다.
화합물 첨가 24시간 후, Alamar Blue 시약(BIOSOURCE)을 10 ㎕/웰씩 첨가하고, 또한 4시간 배양하였다. 형광 플레이트 리더(여기 파장: 544 ㎚, 측정 파장: 590 ㎚)를 이용하여 각 시료의 형광을 측정하였다. 세포 생존율은 이하에 나타내는 계산식에 의해 산출하였다.
세포 생존율(%)=(S-B)/(N-B)×100
S=화합물로 처리한 세포에 있어서의 형광 강도
N=DMSO만으로 처리한 세포에 있어서의 형광 강도
B=Blank에서의 형광 강도
계속해서 각 화합물 농도의 세포 생존율 중, 50% 저해 농도(IC50)의 전후 2농도의 세포 생존율을 이용하여 2점 검량선을 작성하고, Excel 그래프(Microsoft사)로부터 50% 저해 농도(IC50)를 산출하였다. 평가한 화합물은 모두 IC50이 30 μM 이상의 낮은 세포 독성을 나타내어, 안전한 화합물인 것이 확인되었다.
[시험예 3]
Exp.3-49, Exp.3-57, Exp.3-93, Exp.3-95, Exp.3-102, Exp.3-106, Exp.8-5, Exp.10-1, 및 Exp.10-25의 화합물을 1%∼20% DMSO, 5% Cremophor EL, 10%∼40% PEG300 등을 포함하는 생리식염수 또는 증류수에, 용해 또는 현탁하고, 7주령으로부터 10주령의 SD-IGS 웅성 래트(닛폰 찰스 리버 가부시키가이샤)에, 0.1 ㎎/㎏∼100 ㎎/㎏의 용량을 정맥내 투여(꼬리 정맥 또는 대퇴 정맥) 또는 경구 투여하였다. 그 후, 경시적으로 쇄골 하정맥으로부터 채혈하여 혈청을 분리한 후, 혈중 PTH 농도를 Rat Intact PTH ELISA Kit(Immutopics사 제조)로 측정하여, 혈중 PTH 농도 증가 작용을 평가하였다. 평가한 화합물은, 정맥내 투여의 경우, 5분 후에 정상값의 2배 이상으로 PTH 농도를 증가시키고, 30분 후에는 정상값까지 저하시키는 것을 확인하였다. PTH 농도의 증가는 화합물의 투여량에 의존적이었다. 또한 화합물을 투여받은 래트에서는, 사망 또는 이상 소견을 나타낸 개체는 보여지지 않아, 이들 화합물의 안전성이 확인되었다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00105

    상기 식에서, A는 치환되어도 좋은 아릴기를 나타내고;
    R1은 하기 일반식 (R1a) 및 (R1b):
    Figure pct00106

    [일반식 (R1a), 및 (R1b) 중, Ar1은 하기 일반식 (Ar1a), (Ar1b) 또는 (Ar1c):
    Figure pct00107

    [식 중 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 저급 알킬기, 치환되어도 좋은 저급 알콕시기, 또는 시아노기를 나타냄]를 나타내고;
    Ar2는 하기 일반식 (Ar2a), (Ar2b), 또는 (Ar2c):
    Figure pct00108

    [식 중 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 저급 알킬기, 치환되어도 좋은 저급 알콕시기, 치환되어도 좋은 아미노기, 니트로기, 시아노기, SOCH3기, SO2CH3기, 저급 아실기, 또는 R7과 R8이 하나가 되어 -COOCH2- 또는 -CH2CH2O-를 나타내고;
    R9는 수소 원자 또는 -J-COOR10을 나타내며; J는 공유 결합, 탄소수 1로부터 5까지 중 어느 하나인 치환되어도 좋은 알킬렌, 탄소수 2로부터 5까지 중 어느 하나인 치환되어도 좋은 알케닐렌, 또는 탄소수 2로부터 5까지 중 어느 하나인 치환되어도 좋은 알키닐렌을 나타내고, 그 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌은 화학적으로 허용되는 임의의 하나의 탄소 원자가 산소 원자, 유황 원자, NR11, CONR11, 또는 NR11CO로 치환되어도 좋으며; R11은 수소 원자, 저급 알킬기를 나타내고; R10은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄]를 나타내며;
    p는 0 또는 1을 나타냄]를 나타내며;
    R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 저급 알킬기 또는 하나가 되어 탄소수 2로부터 6 중 어느 하나인 알킬렌을 나타내며;
    *는 비대칭 탄소를 나타내고;
    m은 1∼3의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 티오펜-일, 나프탈렌-2-일, 또는 2,3-디히드로인덴-2-일이고, R2, R3 및 R4가, 메틸기이며, m=1인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, A가, 페닐, 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 티오펜-일, 또는 치환되어도 좋은 피리딘-일이고, R2, R3 및 R4가, 메틸기이며, m=3인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 CH2CH2COOR10, CH2CH2CH2COOR10 또는 CH=CHCOOR10인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (R1a)이고, p=0이며, Ar1이 (Ar1a) 또는 (Ar1b)이고, R5가 수소 원자 또는 염소 원자이며, R6이 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메톡시기인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (R1b)이고, p=0이며, Ar2가 (Ar2a) 또는 (Ar2b)이고, R7이 수소 원자, 염소 원자, 또는 불소 원자이며, R8이 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메톡시기인 화합물 또는 그의 염.
  8. 하기 (A) 또는 (B)의 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00109
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약.
  10. 제9항에 있어서, PTH 분비 촉진제인 의약.
  11. 제9항에 있어서, 골질환의 예방 및/또는 치료를 위해서 이용하는 의약.
  12. 제11항에 있어서, 골질환이 원발성 골다공증 및/또는 속발성 골다공증인 의약.
  13. 제11항에 있어서, 골질환이 골절 및/또는 재골절인 의약.
  14. 제11항에 있어서, 골질환이, 골연화증, 섬유성 골염, 무형성골, 투석성 골증, 부갑상선 기능 저하증, 다발성 골수종 등의 종양에 기인하는 골량 감소증, 스테로이드 등의 약제 투여에 기인하는 골량 감소증, 염증에 기인하는 골량 감소증 및 관절염, 치주병, 암 골전이, 고칼슘혈증, 골페이젯병, 경직성 척추염, 골형성 부전증, 골결손(치조골 결손, 하악골 결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 또는 관절 조직의 파괴인 의약.
  15. 제9항에 있어서, 외과적 의료 행위 시의, 골재생 촉진을 위해서 이용하는 의약.
  16. 제15항에 있어서, 외과적 의료 행위가 골수복술 및/또는 골재건술인 의약.
  17. 제15항에 있어서, 외과적 의료 행위가, 관절 치환술, 척주관 수복술(척추 융합술, 척주관 고정술, 후방 요추 추체간 고정술(PLIF), 후측방 요추 고정술(PLF), 경추간공 요추 추체간 고정술(TLIF) 등), 척주관 확대술, 골절술, 골연장술, 치과 재건술, 두개 결손 보충술, 두개 형성술, 골성 지지에 의한 장골 스페이서 고정술, 이종간 골이식술, 동종간 골이식술, 자가골 이식술, 골이식 대체 요법, 원발성 악성 종양, 또는 골 전이소(轉移巢)의 외과 적출 후의 골수복술 또는 골재건술인 의약.
  18. 제10항에 있어서, 혈중 PTH 농도를 증가시킴으로써 개선할 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료를 위해서 이용하는 의약.
  19. 제18항에 있어서, 혈중 PTH 농도를 증가시킴으로써 개선할 수 있는 질환이, 특발성 부갑상선 기능 저하증, 변형성 척추증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 옴, 탈모증인 의약.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 칼슘 감지 수용체 안타고니스트.
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