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KR20110007065A - 구강내 붕괴정 및 그 제조 방법 - Google Patents

구강내 붕괴정 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20110007065A
KR20110007065A KR1020100068222A KR20100068222A KR20110007065A KR 20110007065 A KR20110007065 A KR 20110007065A KR 1020100068222 A KR1020100068222 A KR 1020100068222A KR 20100068222 A KR20100068222 A KR 20100068222A KR 20110007065 A KR20110007065 A KR 20110007065A
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KR
South Korea
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disintegrating tablet
tablet
mass
granulated
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KR1020100068222A
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나오코 마츠모토
신이치 나가시마
키요하루 이토
Original Assignee
라이온 가부시키가이샤
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Abstract

(과제)
구강내 붕괴정으로서의 성형성 및 붕괴성에 우수한 구강내 붕괴정, 및 그 제조 방법을 제공한다.
(해결수단)
미물 조립 입자를 함유하는 구강내 붕괴제로서, 해당 약물 조립 입자가, 약물을 함유하는 분체에, 단당을 포함하는 수용액을 첨가하여 습식 조립된 약물 조립 입자인 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴정.

Description

구강내 붕괴정 및 그 제조 방법{ORALLY DISINTEGRATING TABLET AND MANUFACTURING METHOD OF THE SAME}
본 발명은, 구강내 붕괴정(崩壞錠)으로서의 성형성 및 붕괴성이 우수한 구강내 붕괴정 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
구강내 붕괴정의 제조 방법으로서는, 특수한 제조 장치를 이용하는 방법으로서 현탁액을 주형에 흘려서 감압 건조 또는 동결(凍結) 건조시키는 방법(특허 문헌 1, 2 참조), 습식 조립물을 습윤한 채로 타정(打錠)한 후 건조하는 방법(특허 문헌 3, 4 참조), 및 건식 타정 후 온도 관리가 필요한 에이징 공정을 경유하여 구강내 붕괴정을 얻는 방법(특허 문헌 5. 6 참조) 등이 있다. 그러나, 특수한 제조 장치를 사용하면 정제 물성과 붕괴성의 양립은 가능하지만, 많은 부형제(賦形劑)가 필요하며, 또한 설비 투자가 필요하다. 정제의 성형 방법으로서 일반적인 건식 타정에 의해 구강내 붕괴정을 제조하는 방법으로서는, 붕괴성. 용해성이 높은 부형제를 조합시키는 방법(특허 문헌 7 내지 10 참조), 당 또는 당알코올를 사용하는 방법으로서, 성형성이 높은 당류에 의해 성형성이 낮은 당류를 조립하여 성형성과 붕괴성을 아울러서 갖는 부형제로서 사용하는 방법(특허 문헌 11 참조), 구연산의 결합력에 의한 타정 장애를 회피하기 위한 윤활제·점착 방지제로서 매우 물에 녹기 쉬운 당을 사용하여 부형제를 제조하는 방법(특허 문헌 12 참조)이 알려져 있다. 그러나, 이들의 방법에서는, 부형제 량이 많아져 버리거나, 붕괴제가 별도로 필요하게 되는 등, 유효 성분량이 많은 정제에서는 정제 질량이 늘어나 대형(大型)으로 되는 문제점이 있다. 이상의 것으로부터, 특수한 장치를 필요로 하지 않고, 소량의 부형제로도 구강내 붕괴정으로서의 성형성 및 붕괴성이 우수한 구강내 붕괴정을 얻는 기술이 요망되고 있다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 제93/12769호 팜플렛 특허 문헌 2 : 일본 특공소62-50445호 공보 특허 문헌 3 : 일본 특개평8-19589호 공보 특허 문헌 4 : 일본 특개평8-19590호 공보 특사 문헌 5 : 일본 특개2001-342128호 공보 특허 문헌 6 : 일본 특개평11-263723호 공보 특허 문헌 7 : 일본 특개평10-182436호 공보 특허 문헌 8 : 일본 특개2001-58944호 공보 특허 문헌 9 : 일본 특개2006-70046호 공보 특허 문헌 10 : 일본 특개2005-132788호 공보 특허 문헌 11 : 국제공개 제95/20380호 팜플렛 특허 문헌 12 : 일본 특표2006-501234호 공보
본 발명은 상기한 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 특수한 장치를 필요로 하지 않고, 구강내 붕괴정으로서의 성형성 및 붕괴성이 우수한 구강내 붕괴정, 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 약물을 함유하는 분체에, 단당을 포함하는 수용액을 첨가하여 습식 조립된 약물 조립 입자를, 구강내 붕괴정에 배합함에 의해, 특수한 장치를 필요로 하지 않고, 구강내 붕괴정으로서의 성형성 및 붕괴성이 우수한 구강내 붕괴정을 얻을 수 있음을 발견하여, 본 발명을 이른 것이다.
따라서 본 발명은 하기 구강내 붕괴정 및 구강내 붕괴정의 제조 방법을 제공한다.
[1]. 약물 조립 입자를 함유하는 구강내 붕괴정으로서, 해당 약물 조립 입자가, 약물을 함유하는 분체에, 단당을 포함하는 수용액을 첨가하여 습식 조립된 약물 조립 입자인 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴정.
[2]. 단당이, 과당 또는 포도당인 [1] 기재의 구강내 붕괴정.
[3]. 단당의 함유량이, 약물 조립 입자에 대해 1 내지 30질량%인 [1] 또는 [2] 기재의 구강내 붕괴정.
[4]. 약물의 함유량이, 약물 조립 입자에 대해 45 내지 99질량%인 [1], [2] 또는 [3] 기재의 구강내 붕괴정.
[5]. 약물 조립 입자의 함유량이, 구강내 붕괴정에 대해 10 내지 100질량%인 [1] 내지 [4]의 어느 하나에 기재의 구강내 붕괴정.
[6]. 약물 조립 입자가, 또한 결정 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [5]의 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
[7]. 약물을 함유하는 분체에, 단당을 포함하는 수용액을 분무 또는 적하하면서 교반 조립한 후, 건조하여 약물 조립 입자를 얻는 공정, 얻어진 약물 조립 입자 또는 약물 조립 입자와 다른 정제 성분과의 혼합물을 타정하는 공정을 갖는 [1] 기재의 구강내 붕괴정의 제조 방법,
본 발명에 의하면, 특수한 장치를 필요로 하지 않고, 구강내 붕괴정으로서의 성형성(마손도) 및 붕괴성이 우수한 구강내 붕괴정, 및 그 제조 방법을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명에 관해 상세히 설명한다.
본 발명의 구강내 붕괴정은, 약물을 함유하는 분체에, 단당을 포함하는 수용액을 첨가하여 습식 조립된 약물 조립 입자를 함유하는 것이다.
[약물을 함유하는 분체]
본 발명의 구강내 붕괴정에 사용하는 약물 조립 입자에 배합되는 약물은 특별한 제한은 없고, 각종의 약물 분체(약물 단품 분체, 배산(倍散) 약물 분체, 담지 입자에 담지된 약물 입자 등의 조립용 약물 원료로서 사용할 수 있는 것)을 사용할 수 있다.
상기 약물로서는, 타닌산 베르베린, 로트 엑기스(scopolia extradt) 3배산(倍散), 로트 엑기스산(散), 로트 엑기스, 연호삭(延胡索) 말(末), 연호삭 건조 엑기스, 알디옥사, 염화 베르베린, 차질산 비스무트, 염산 푸소이도에페드린, 염산 페닐레프린, d-말레인산 클로르페니라민, dl-말레인산 클로르페니라민, 벨라돈나 토탈(總) 알칼로이드, 아스피린, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 이소프로필안티피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 록소프로펜나트륨, 염산 디펜히드라민, 말레인산 카르비녹사민, 브롬화수소산 덱스트로메토르판, 무수 카페인, 스쿠랄페이트 수화물, 합성 히드로탈사이트, 타닌산 알부민, 황백(黃柏), 겐노쇼코(玄草), 황련(黃連), 센부리(千振), 염산 로페라미드, 구리 클로로필린칼륨, 아카메가시와, 감초(甘草), 글리시리진산 및 그 염류, 황산 푸소이도에페드린, 벨라돈나 엑기스, 노스카핀, 작약(芍藥) 건조 엑기스 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 불용성 입자의 비율이 높으면 붕괴성의 효과가 높게 되기 때문에, 타닌산 베르베린, 이부프로펜, 알디옥사, 나프록센, 스쿠랄페이트 수화물, 합성 히드로탈사이트 등의 수불용성 또는 수난용성의 것(1g 또는 1㎖을 녹이는데 필요로 하는 용매량이 100㎖ 이상, 바람직하게는 1000㎖ 이상, 보다 바람직하게는 10000㎖ 이상 : 제 15 개정 일본약국방)이 바람직하다.
약물의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 약물 조립 입자 중, 즉 약물 조립 입자에 대해 45 내지 99질량%가 바람직하고, 약물을 구강내 붕괴정 중에 보다 많이 배합한다는 점에서, 하한은 50질량% 이상이 보다 바람직하고, 55질량% 이상이 더욱 바람직하다. 상한은 95질량% 이하로 하는 것이 보다 바람직하고, 더욱 바람직하게는 90질량% 이하이다. 또한, 구강내 붕괴정에 대해서는, 약물을 구강내 붕괴정 중에 보다 많이 배합하는 점에서, 10질량% 이상이 바람직하고, 20질량% 이상이 보다 바람직하고, 30질량% 이상이 더욱 바람직하다. 상한은 99질량% 이하가 바람직하고, 95질량% 이하로 하는 것이 보다 바람직하고, 더욱 바람직하게는 90질량% 이하이다. 본 발명에서는, 소량의 부형제로도 구강내 붕괴정으로서의 성형성 및 붕제성에 우수한 구강내 붕괴정을 얻을 수 있고, 구강내 붕괴정 중에 약물을 많이 배합할 수 있다.
[단당을 포함하는 수용액]
본 발명의 단당을 포함하는 수용액은 단당을 포함하는 것이다. 약물을 함유하는 분체를, 수용성인 단당을 포함하는 수용액으로 습식 조립함에 의해, 구강내 붕괴정으로서의 우수한 성형성 및 붕괴성을 얻을 수 있다. 상기 단당으로서는, 포도당, 과당, 갈락토오스, 아라비노스를 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다, 그 중에서도, 결합력과, 포화 수용액의 점도의 밸런스의 점에서, 포도당, 과당이 바람직하고, 결합력의 점에서, 과당이 보다 바람직하다.
단당 농도는, 날화물(捏化物)을 형성하지 않는 범위에서, 단당을 포함하는 수용액에 대해 0.01 내지 75질량%가 바람직하고, 1 내지 55질량%가 보다 바람직하고, 4 내지 40질량%가 더욱 바람직하다. 약물 조립 입자중의 단당의 함유량은, 약물 조립 입자에 대해 1 내지 30질량%가 바람직하고, 2 내지25질량%가 보다 바람직하고, 3 내지 10질량%가 더욱 바람직하다. 약물 조립 입자 중의 단당의 함유량이 너무 적으면, 약물의 결합이 불충분하게 되고, 조립성과 붕괴성의 밸런스가 유지될 수 없을 우려가 있고, 3질량% 이상 배합하면, 정제의 마손도를 보다 개선할 수 있다. 함유량이 너무 많으면, 붕괴성에 영향이 끼칠 우려가 있고, 정제가 딱딱해지고 용해성이 나빠질 우려가 있다.
단당을 포함하는 수용액에는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, 다른 성분을 가할 수 있다. 다른 성분으로서, 다당, 당알코올, 수용성 고분자 화합물, 안정화제, 색소, 교미(矯味)제 등을 들 수 있다.
다당으로서는, 올리고당, 유당, 말토트리오스, 말토스, 자당 등을 들 수 있다. 당알코올로서는, 에리스리톨, 크실리톨, 솔피톨, 만니톨 등을 들 수 있다.
수용성 고분자 화합물로서는, 50질량% 수용액 또는 포화 수용액 중, 저농도 쪽의 점도가 1000mPa·s 이하(BL형 점도계(예, 동기산업주식회사 RB80L형),36℃, 로터 N0. 2, 30rpm)가 되는 것을 사용할 수 있고, 수용성 셀룰로오스 유도체(히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 등), 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
안정화제로서는, 에데트산 나트륨, 안식향산 등을 들 수 있다.
색소로서는, 산화 티탄, 32산화철, 식용 황색 5호 등을 들 수 있다.
교미제로서는, 아스파르템, 수크랄로스, 아세술팜칼륨, 사카린, 사카린나트륨, 트레할로스, 토마틴 등의 감미제, 사과산, 주석산 등의 산미제를 들 수 있다,
상기 다른 성분의 함유량은, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 첨가할 수 있지만, 단당을 함유하는 수용액에 대해 30질량% 이하로 하는 것이 바람직하다. 또한, 단당의 양에 대해 50질량% 이하로 하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 40질량% 이하이다.
단당 수용액의 용매로서는, 물 단독 외에, 물과 친수성 용매(바람직하게는 에탄올)와의 혼합 용매로 할 수 있다. 이 경우, 물/친수성 용매=1/0 내지 1/1(질량비)의 범위가 바람직하다.
단당을 포함하는 수용액의 점도는, BL형 점도계(예, 동기산업주식회사 RB80L형)으로 측정한 때(측정 조건 : 36℃, 로터 N0. 2, 60rpm), 500mPa·s 이하로 하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 300mPa·s 이하이고, 더욱 바람직하게는 100mPa·s 이하이다.
[약물 조립 입자]
약물 조립 입자는, 약물을 함유하는 분체에 단당을 포함하는 수용액을 첨가하여 습식 조립된 것인데, 약물을 함유하는 분체에는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 다른 입자 성분을 배합할 수 있다. 다른 입자 성분으로서는, 메타규산 알루민산 마그네슘, 합성 히드로탈사이트 등의 무기 분체, 결정 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 및 그 유도체, 옥수수 전분, 마령서[감자] 전분, 히드록시프로필스타치 등의 스타치 및 그 유도체, 유당, 만니톨 등의 당, 당알코올류 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 1g 또는 1㎖을 녹이는데 필요로 하는 용매량이 100㎖ 이상의 난용성 성분이 바람직하고, 제조성을 개선시키는 점에서, 결정 셀룰로오스, 옥수수 전분이 바람직하고, 결정 셀룰로오스가 보다 바람직하다. 특히 결정 셀루스는 소량의 배합으로, 정제의 마손도(摩損度)를 개선할 수 있는 성질을 갖기 때문에, 알맞게 사용할 수 있다. 결정 셀룰로오스로서는, 분체 500㎎을 직경(φ) 11㎜의 절굿공이(杵)를 이용하여 타정압(打錠壓) 1kN으로 타정한 때 경도 60N 이상을 나타내는 것이 바람직하다. 구체적인 예로서 세오라스KG-1000(100N), 세오라스KG-802(78N)(아사히가세이케미칼 주식회사제) 또는 이에 상당하는 제품이 바람직하고, 세오라스KG-1000이 더욱 바람직하다.
조립 입자 중에 다른 입자 성분은 배합하지 않아도 좋고, 그 함유량는 약물 조립 입자에 대해 0 내지 35질량%가 바람직하고, 3 내지 25질량%가 보다 바람직하다. 다른 입자 성분의 함유량이 너무 적으면 기계 부착 등, 제조성에 과제가 생기기 쉽게 될 우려가 있고, 너무 많으면 붕괴 시간이 길어질 우려가 있다.
약물 조립 입자의 평균 입자경은 1 내지 1000㎛이 바람직하고, 500㎛ 이하가 보다 바람직하다. 또한, 평균 입자경은, 질량 누적 입도 분포의 50% 지름으로 하고, 예를 들면, 로봇시프터-RPS-95C((주)세이신기업제)에 의해 측정할 수 있다. 평균 입자경이 너무 작으면 분급 균일성을 해칠 우려가 있고, 너무 크면 복용시에 입자의 껄끔거림을 느낄 우려가 있다.
[약물 조립 입자의 제조 방법]
약물 조립 입자는, 약물을 함유하는 분체에, 단당을 포함하는 수용액을 분무 또는 적하하면서 교반 조립한 후, 건조함에 의해 얻을 수 있다. 장치는, 조립에 이용되는 교반 장치, 예를 들면, 고속 교반 조립기, 전동 유동 조립 장치 등을 이용할 수 있다, 알맞는 제조 조건은, 예를 들면, 고속 교반 조립기 하이스피드믹서-LFS-2(후카에 바우텍(주)제)를 이용하는 경우, 교반의 회전수는 200 내지 1500rpm, 바람직하게는 500 내지 2000rpm, 초퍼 500 내지 4000rpm, 바람직하게는 2000 내지 3000rpm이다. 단당을 포함하는 수용액의 분무 또는 적하는, 액속(液速)이 20 내지 50g/min이 되도록 조정하고, 교반하면서 첨가한다. 교반 후 건조를 행한다. 건조는, 붕형(棚型) 건조. 유동층 건조 등, 통상, 건조에 이용되는 방법을 채용할 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 붕형(棚型) 건조기라면 60 내지 80℃에서, 약물 조립 입자의 수분 함유량이 0 내지 10질량%가 되도록 건조하면 좋다. 그 후, 적절히 분쇄기 등을 이용하여, 체 등으로 목적하는 입경의 조립물을 얻는다. 단, 본 발명의 조립 입자의 제조 방법은, 이것으로 한정되는 것이 아니라, 당업자에게 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다,
또한, 약물 조립 입자에 다른 입자 성분을 배합하는 경우는, 약물을 함유하는 분체와 다른 입자 성분을 혼합한 후, 단당을 포함하는 수용액에 의해 조립하는 방법, 또는 단당을 포함하는 수용액에 첨가 가능한 다른 성분을 수용액 중에 첨가하고, 약물을 함유하는 분체를 조립하는 방법에 의해 첨가된다.
[구강내 붕괴정]
본 발명의 구강내 붕괴정은 상기 조립 입자를 함유하는 것이다. 구강내 붕괴정이란, 구강내에서 씹음 또는 타액에 의해 붕괴하여 복용할 수 있고, 정제의 복용 후, 구강 내에서 신속하게 붕괴하는 기능을 갖은 정제를 말한다. 구강내 붕괴정에 대한 약물 조립 입자의 함유량은, 약물이나, 단당의 함유량에 맞추어 적절히 선정되지만, 10 내지 100질량%가 바람직하고, 20 내지 100질량%가 보다 바람직하고, 30 내지 100질량%가 더욱 바람직하다.
구강내 붕괴정에는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, 조립 입자 이외에, 부형제. 붕괴성을 부여하는 붕괴제 등의 다른 정제 성분을 배합할 수 있다.
부형제로서는, 메타규산 알루민산 마그네슘, 합성 히드로탈사이트 등의 무기 분체, 결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 및 그 유도체, 옥수수 전분, 마령서 전분, 히드록시프로필스타치 등의 스타치 및 그 유도체, 유당, 만니톨 등의 당 및 당알코올류 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다.
부형제는 구강내 붕괴정에 포함되지 않아도 좋고, 구강내 붕괴정에 대해 0 내지 40질량%가 바람직하고, 10 내지 25질량%가 보다 바람직하다. 부형제가 40질량%를 초과하면 붕괴성에 영향이 생길 우려가 있다. 또한, 이 함유량에는, 약물 조립 입자 중에 포함되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약물 조립 입자를 사용함으로써, 적은 부형제로도 구강내 붕괴정으로서의 우수한 성형성 및 붕괴성을 얻는 것이 가능하고, 결과로서 구강내 붕괴정 중의 약물량을 많게 할 수 있다.
붕괴제로서는, 크로스포비돈, 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 저(低)치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀로스, 카르복시메틸스타치나트륨, 히드록시프로필스타치 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 크로스포비돈이 바람직하다. 크로스포비돈으로서는, 시판제품을 사용할 수 있고, 코리돈 CL, 코리돈 CL-SF(모두 BASF(독일)제) 등을 들 수 있다.
붕괴제는 구강내 붕괴정에 포함되지 않아도 좋지만, 본 발명에 있어서, 붕괴제를 더 배합함에 의해, 정제 내부로부터의 붕괴를 얻을 수 있기 때문에, 단당에 의한 과립 내에서의 신속한 붕괴 효과와 상승 효과를 얻을 수 있다. 붕괴제의 함유량은, 구강내 붕괴정에 대해 0 내지 20질량%가 바람직하고, 0 내지 10질량%가 보다 바람직하고, 2,5 내지 10질량%가 더욱 바람직하다. 붕괴제의 함유량이 너무 많으면 마손(摩損)이 악화할 우려가 있다.
구강내 붕괴정에는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, 통상 사용되는 첨가제를 사용할 수 있다. 예를 들면, 아스파르템, 아세술팜칼륨, 사카린, 사카린나트륨 등의 감미료, 주석산, 사과산, 호박산, 푸마르산 등의 산미제, 멘톨, 캄퍼, 보르네올, 리모넨 등의 모노테르펜류, 그들을 함유하는 정유(精油) 등의 향미제(그레이프프루츠 향료, 애플 항료, 피치 항료 등), 32산화철, 황색 32산화철, 산화 티탄, 식용 황색 5 호 등의 착색제, 스테아린산 마그네슘, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 활석, 스테아린산 등의 활택제(滑澤劑)를 들 수 있다.
구강내 붕괴정의 환산(換算) 마손도는, 후술하는 실시예에 있어서의 환산 마손도의 항목에 나타내는 방법에 의해 구하여지고, 1.0질량% 미만이 바람직하고, 0.5질량% 미만이 보다 바람직하고, 0.2질량% 미만이 더욱 바람직하다. 또한, 구강내 붕괴정의 붕괴 시간은, 정제를 구강 내에 넣고, 혀로 돌리면서 정제를 붕괴시켜, 정제가 완전하게 붕괴하기까지의 시간이고, 46초 미만이 바람직하고, 30초 미만이 보다 바람직하고, 20초 미만이 더욱 바람직하다.
구강내 붕괴정의 질량은 20 내지 2000㎎/정으로 하는 것이 바람직하다. 정제의 형상은 특별히 제한되지 않지만 원형형(圓形型), 캐플릿형, 도넛형, 오블롱형 등의 형상 및 적층 정, 유핵 정 등이라도 좋고, 식별성을 위한 마크, 문자, 나아가서는 분할용의 할선(割線)을 붙인 것도 있다. 의약 제제 분야의 관용적인 분체의 양에 의거한 지름의 정제로 하면 좋고, 목적으로 하는 정제 강도가 되도록 타정을 행한다, 또한, 정제 강도는, 정제 파괴 강도 측정기 TH203CP(부산산업주식회사제)에 의해 측정할 수 있다.
[구강내 붕괴정의 제조 방법]
구강내 붕괴정은, 얻어진 약물 조립 입자, 또는 약물 조립 입자와 다른 정제 성분을 혼합한 혼합물을 타정함에 의해 얻을 수 있다, 타정에는 일반적으로 정제의 성형에 이용되는 장치가 이용된다. 예를 들면, 단발 타정기, 로터리식 타정기가 이용된다, 타정할 때의 성형 압력은, 목적으로 하는 정제 경도(硬度)가 되도록 적절히 선정된다. 경도는 정제 사이즈에 따라 다르지만, 대략 3㎏f(정제 경도 측정기(야마토과학제)) 이상으로 하면 알맞다.
[실시예]
이하, 실시예 및 비교예를 나타내고, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기한 실시예로 제한되는 것이 아니다, 또한, 표 중의 양은 성분명의 경우는 성분의 양이고, ( ) 내는 사용한 제품명이다. 표 중의 단당을 포함하는 수용액 중의 정제수는 제조시에 필요로 한 양이고, 건조시에 증발하기 때문에 정제 중에는 포함되지 않는다.
[실시예 1 내지 22, 비교예 1, 2]
[조립 입자의 조제]
미리, 표 1 내지 6의 단당을 포함하는 수용액 또는 조립용 용액 1000정분을 조제하였다. 단당을 포함하는 수용액 또는 조립용 용액 이외의 약물 조립 입자 란(欄)에 기재한 성분 1000정분을 하이스피드믹서 LFS-2(후카에 바우텍(주)제)에 넣고, 예비 혼합을 1분간 행한 후, 회전수를 아지테이터 1000rpm, 초퍼 2000rpm으로 설정하고, 단당을 포함하는 수용액 또는 조립용 용액을 2분간 걸려서 적하하면서 교반하였다. 그 후, 2분간 교반을 행하였다. 얻어진 조립물을 배트에 펴고, 붕형 건조기 DN-93(야마토과학제)에서 80℃로 5시간(실시예 20에 관해서는 60℃로 7시간) 통풍 건조를 행하였다. 같은 조작을 반복하여 얻어진 조립물을 합하여, 눈 크기 1000㎛의 체로 체 통과를 하여, 약물 조립 입자(평균 입자경 150 내지 300㎛)를 얻었다.
[구강내 붕괴정의 조제]
얻어진 약물 조립 입자와, 활택제 이외의 성분을 표의 소정의 비(2000정분)로 취하고, 비닐봉지에 넣어 20회 정도 손으로 흔들어 혼합한 후, 활택제(2000정분)를 넣고 다시 10회 혼합하였다. 이 혼합 분체를, 클린 프레스 12HUK(국수제작소제)를 이용하여 오픈 피드 슈트로 타정하여, 표에 나타내는 성분 질량부, 합계량의 φ9.0㎜의 원형정(정제)을 얻었다. 또한, 정제 파괴 강도 측정기 TH-203CP(부산산업주식회사제)로 경도 3 내지 5㎏f가 되도록 타정압을 조정하였다(회전반 회전수 : 20rpm, 절굿공이 갯수 : 12개). 얻어진 정제에 관해, 하기 평가를 행하였다. 결과를 표 중에 병기한다.
[실시예 23]
[조립 입자의 조제]
타닌산 베르베린 1875g 및 로트 엑기스 3배산 1125g을 교반 조립기(후카에 공업(주)제, 하이스피드 믹서 FS, GS, 10J형)에 투입하였다. 투입 후, 아지테이터 400rpm, 초퍼 2500rpm의 조건으로 교반을 시작하고, 1분간 혼합 후, 과당의 7질량% 수용액을 1700g/분의 유속으로 1700g 첨가하였다. 그 후, 8분간 교반 조작을 계속하고, 교반 조립물(온도 40℃)을 조립기로부터 배출하였다. 얻어진 교반 조립물을, 미리 흡기 온도 80℃로 예열하고, 배기 온도가 50℃가 된 스파이러 플로우 SFC-5형(프로인트산업(주)제)에 투입하고, 흡기 온도 8Q℃, 배기 풍량 2.5㎥/분, 로터 회전수 200rpm의 조건으로 유동층 건조 조작을 시작하였다. 약 30분간 건조 조작을 계속하고, 배기 온도가 45℃가 된 시점에서 스파이러 플로우 SFC-5형으로부터 배출하고, 입상 건조물(온도 55℃)을 얻었다. 해당 입상 건조물을, 눈 크기 850㎛의 체를 이용하여 전량 체를 통과하여(체를 통과하지 않은 입자는 체 위에서 주걱으로 문질러 으깼다), 조립 입자를 얻었다.
[혼합 공정]
표 7에 표시한 조성이 되도록, 합계량 3500g으로 하여 각 성분을 재어서 취하였다, 이들 중, 스테아린산 마그네슘을 제외한 성분을 혼합기(수공업(주)제, 보레콘테나 믹서 20L LM-20형)에 투입하였다, 20rpm의 조건으로 20분간 혼합한 후, 스테아린산 마그네슘을 투입하고, 20rpm의 조건으로 5분간 혼합하였다.
[타정 공정]
상기 혼합 공정에서 얻어진 혼합물을, 직최 11㎜(모퉁이각(角) 평(平))의 절굿공이. 절구를 장착한 로터리식 타정기((주)기쿠스이 제작소제, LIBRA2 )를 이용하여, 턴테이블 회전수 20rpm, 오픈 피드 슈, 예압(豫壓) lkN, 본압(本壓) 7kN의 조건으로 타정하여, 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 경도를 정제 파괴 강녹 측정기 TH-203CP(도야마산업제)로 측정한 결과, 5㎏f이였다. 그 밖의 평가를 실시예 1 내지 22와 마찬가지로 행하고, 결과는 표 7에 표시하였다.
[실시예 24]
타정 공정에서 직경 9㎜(모퉁이각(角) 평(平))의 절굿공이. 절구를 이용하여 예압 1kN, 본압 5kN의 조건으로 타정한 것을 제외하고 실시예 23과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 경도를 정형 파괴 강도 측정기 TH-203CP(부산산업주식회사제)로 측정한 결과, 7㎏f이였다. 그 밖의 평가를 실시예 1 내지 22와 마찬가지로 행하고, 결과는 표 7에 표시하였다.
[실시예 25]
[조립 입자의 조제]
타닌산 베르베린 1500g, 로트 엑기스 3배산 900g, 및 작약 건조 엑기스 360g을 교반 조립기(후카에공업(주)제, 하이스피드 믹서 FS, G$, 10J형)에 투입하였다. 투입 후, 아지테이터 400rpm, 초퍼 2500rpm의 조건으로 교반을 시작하고, 1분간 혼합 후, 과당의 7질량% 수용액을 1136g/분의 유속으로 1136g 첨가하였다. 그 후, 10분간 교반 조작을 계속하고, 교반 조립물(온도 40℃)을 조립기로부터 배출하였다. 얻어진 교반 조립물을, 미리 흡기 온도 80℃로 예열하고, 배기 온도가 50℃가 된 스파이러 플로어 SFC-5형(프로인트산업(주)제)에 투입하고, 흡기 온도 80℃, 배기 풍량 2.5㎥/분, 로터 회전수 200rpm의 조건으로 유동층 건조 조작을 시작하였다. 약 50분간 건조 조작을 계속하고, 배기 온도가 60℃가 된 시점에서 스파이러 플로어 SFC-5형으로부터 배출하고, 입상 건조물(온도 72℃)을 얻었다. 그 입상 건조물을, 눈 크기 850㎛의 체를 이용하여 전량 체를 통과하여(체를 통과하지 않은 입자는 체 위에서 주걱으로 문질러 으깼다), 조립 입자를 얻었다.
[혼합 공정 및 타정 공정]
얻어진 조립 입자를 실시예 23과 마찬가지로 하여 혼합, 타정하여, 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 경도를 정제 파괴 강도 측정기 TH-203CP(부산산업주식회사제)로 측정한 결과, 5㎏f이였다. 그 밖의 평가를 실시예 1 내지 22와 마찬가지로 행하고, 결과는 표 7에 표시하였다.
[환산 마손도]
일국(日局) 참고 정보 정제의 마손도 시험법에 따라 시험을 행하였다. 마손도 시험에 병행하여, 새롭게 제제를 동(同) 시간. 동(同) 측정시험실에 방치하고, 질량 변화를 측정하였다. 마손도로부터 질량 변화율을 공제하고, 환산 마손도를 산출하고, 하기 기준으로 평가하였다. △ 이상을 허용 범위로 한다.
<기준>
◎ : 0, 2질량% 미만
○ : 0.2질량% 이상 0.5질량% 미만
△ : 0.5질량% 이상 1.0질량% 미만
× : 1.0질량% 이상 6.0질량% 미만
×× : 6.0질량% 이상
[입안(口中) 붕괴 시간]
성인 남성 3명 및 성인 여성 2명에 의해, 입안(口中) 붕괴성을 평가하였다. 정제를 구강 내에 넣고, 혀로 돌리면서 정제를 붕괴시키고, 정제가 완전히 붕괴할 때까지의 시간을 측정하였다. 5명의 붕괴 시간의 평균치로부터, 하기 기준에 의거하여 평가하였다. △ 이상을 허용 범위로 한다.
<기준>
◎ : 20초 미만
○ : 20초 이상 30초 미만
△ : 30초 이상 40초 미만
× : 40초 이상
[표 1]
Figure pat00001
[표 2]
Figure pat00002
[표 3]
Figure pat00003
(※1) 아사히 화성케미컬스(주)제 :
분체 500㎎을 직경(Φ) 11㎜의 절구공이를 이용하여 타정압 1kN로 타정한 때의 경도 100N)
(※2) 아사히 화성케미컬스(주)제 :
분체 500㎎을 직경(Φ) 11㎜의 절구공이를 이용하여 타정압 1kN로 타정한 때의 경도 78N)
[표 4]
Figure pat00004
(※1) 아사히 화성케미컬스(주)제 :
분체 500㎎을 직경(Φ) 11㎜의 절구공이를 이용하여 타정압 1kN로 타정한 때의 경도 100N)
[표 5]
Figure pat00005
(※1) 아사히 화성케미컬스(주)제 :
분체 500㎎을 직경(Φ) 11㎜의 절구공이를 이용하여 타정압 1kN로 타정한 때의 경도 100N)
[표 6]
Figure pat00006
[표 7]
Figure pat00007
(※1) 아사히 화성케미컬스(주)제 :
분체 500㎎을 직경(Φ) 11㎜의 절구공이를 이용하여 타정압 1kN로 타정한 때의 경도 100N)
실시예 및 비교예에서 사용한 원료는 각각 이하와 같다.
<사용 원료>
탄닌사 베르베린: 알프스약품공업(주)제, 일본약국방(日本藥局方) 적합품
로트 엑기스 3배산: 알프스약품공업(주)제, 로트 엑기스 3배산 C(로트 엑기스:옥수수 전분 = 1:2의 혼합물)
작약 건조 엑기스: 일본분말약품(주)제, 일본약국방 적합품 작약의 수제(水製) 건조 엑기스(7배 농축)
무수 카페인: 백조제약(주)제, 일본약국방 적합품
노스카핀: 백조제약(주)제, 일본약국방 적합품
합성 히드로탈사이트: 교와화학공업(주)제, VF, 일본약국방 적합품
이부프로펜: BASF사제, 일본약국방 적합품
알디옥사: (주)바마켐·아시아제, 일본약국방 적합품
과당: 가토화학(주)제, 일본약국방 적합품
포도당: 일본식품화공(주)제, 일식(日食)메디카로스, 일본약국방 적합품
포도당 올리고당 혼합물: JRS PHARMA제, EMDEXR,(포도당 95질량%, 기타 성분으로서 올리고당을 포함)
에리스리톨: 카길세레스타 그룹사제, 에리스리톨(미분(微粉)), 약품 첨가물 규격 적합품
HPC-L: 일본조달(주)제, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 일본약국방 적합품
산화 티탄: 프로인트산업(주)제, 일본약국방 적합품
옥수수 전분: 마쓰야화학공업(주)제, 일본약국방 옥수수 전분
결정 셀룰로오스: 세오라스KG-1000, 아사히 가세이 케미컬스(주)제, 일본약국방 적합품
결정 셀룰로오스: 세오라스KG-802, 아사히 가세이 케미컬스(주)제, 일본약국방 적합품
크로스포비돈: BASF사제, Kollidon CL-SF, 약품 첨가물 규격 적합품
D-만니톨: 로켓·재팬(주)제, 페라리톨2005D, 일본약국방 적합품
아스파르템: 알프스약품공업(주)제, 일본약국방 적합품
1-멘톨: 동양박하공업(주)제, 스파멘톨3003, 일본약국방 적합품
그레이프프루츠 항료: 시오노향료(주)제, 그레이프프루츠파우더SY-1512
피치 항료: 지보단재팬(주)제, 비치 플레이버 GIV0 55774
애플 항료: 지보단재팬(주)제, 애플 프레이버 GIV0 55772
황색 32산화철: 격목화성(주)제, 황색 32산화철, 약품 첨가물 규격 적합품
스테아린산 마그네슘: 태평화학산업(주)주, 스테아린산 마그네슘 식물성, 일본약국방 적합품
정제수: 고자카이 제약(주)제, 일본약국방 적합품

Claims (7)

  1. 약물 조립 입자를 함유하는 구강내 붕괴정으로서, 해당 약물 조립 입자가, 약물을 함유하는 분체에, 단당을 포함하는 수용액을 첩가하여 습식 조립된 약물 조립 입자인 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴정.
  2. 제 1항에 있어서,
    단당이, 과당 또는 포도당인 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴정.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    단당의 함유량이, 약물 조립 입자에 대해 1 내지 30질량%인 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴정,
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물의 함유량이, 약물 조립 입자에 대해 45 내지 99질량%인 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴정.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물 조립 입자의 함유량이, 구강내 붕괴정에 대해 10 내지 100질량%인 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴정.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물 조립 입자가, 결정 셀룰로오스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴정.
  7. 약물을 함유하는 분체에, 단당을 포함하는 수용액을 분무 또는 적하하면서 교반 조립한 후, 건조하여 약물 조립 입자를 얻는 공정과, 얻어진 약물 조립 입자 또는 약물 조립 입자와 다른 정제 성분과의 혼합물을 타정하는 공정을 갖는 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴정의 제조 방법.
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