KR20100059912A - 알리스키렌 및 발사르탄의 제약 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은
a) 치료적 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b) 치료적 유효량의 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 고정 용량 경구 제약 조합물에 관한 것이고, 여기서, 고정 용량 경구 제약 조합물은 pH 4.5에서 10분 후 60% 이하 및 20분 후 95% 이하의 성분 (a)의 시험관 내 용해를 나타내며, 30분 후 25% 이상 및 60분 후 45% 이상의 성분 (b)의 용해 프로필을 나타내고, 상기 고정 용량 경구 제약 조합물은 알리스키렌 및 발사르탄의 자유 용량 조합물에 생물학적 등가성을 갖는다.
a) 치료적 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b) 치료적 유효량의 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 고정 용량 경구 제약 조합물에 관한 것이고, 여기서, 고정 용량 경구 제약 조합물은 pH 4.5에서 10분 후 60% 이하 및 20분 후 95% 이하의 성분 (a)의 시험관 내 용해를 나타내며, 30분 후 25% 이상 및 60분 후 45% 이상의 성분 (b)의 용해 프로필을 나타내고, 상기 고정 용량 경구 제약 조합물은 알리스키렌 및 발사르탄의 자유 용량 조합물에 생물학적 등가성을 갖는다.
Description
본 발명은 경구 활성 레닌 억제제인 알리스키렌 (Aliskiren) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 안지오텐신 II 길항제인 발사르탄 (Valsartan) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합한 담체 중 활성 성분으로서 포함하는 고정 용량 경구 제약 조합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 발사르탄과 조합하여 알리스키렌의 헤미-푸마레이트 염을 포함하는 생약 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
신장으로부터 방출된 레닌은 순환 중인 안지오텐시노겐을 절단하여 데카펩티드 안지오텐신 I을 형성한다. 이것은 폐, 신장 및 다른 장기에서 안지오텐신 전환 효소에 의해 다시 절단되어 옥타펩티드 안지오텐신 II를 형성한다. 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 그리고 부신으로부터 나트륨-이온-보유 호르몬인 알도스테론을 유리시켜 간접적으로 혈압을 상승시키며, 이에 의해 세포 외 유체 부피가 증가한다. 레닌의 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I 형성의 감소를 초래한다. 그 결과, 더 적은 양의 안지오텐신 II가 생성된다. 상기 활성 펩티드 호르몬의 농도 감소는, 예를 들어 레닌 억제제의 항고혈압 효과의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 억제제 또는 그의 염은, 예를 들어, 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
레닌 억제제인 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트는 연령, 성별 또는 인종과 무관하게 혈압을 감소시키는 치료에서 효과적이며, 또한 내약성이 양호한 것으로 공지되어 있다. 유리 염기 형태의 알리스키렌은 하기 화학식 I에 의해 표현되고, 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 화학적으로 정의된다. 상기 기술된 것과 같이, EP 678503 A에 실시예 83으로 명확하게 개시된 그의 헤미-푸마레이트 염이 가장 바람직하다.
<화학식 I>
발사르탄은 공지된 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB, 안지오텐신 II 길항제)이고, 알리스키렌과의 조합물은, 예를 들어 WO02/40007에 기술되어 있다.
안지오텐신 II는 혈관의 수축을 유발하는 호르몬이다. 또한, 이것은 고혈압 및 심장 긴장으로 귀결될 수 있다. 안지오텐신 II가 표적 세포의 표면에서 특이적 수용체와 상호 작용한다는 것이 공지되어 있다. 지금까지 안지오텐신 II에 대한 두 수용체 아형, 즉 AT1 및 AT2가 확인되었다. 최근, AT1 수용체에 결합하는 물질을 확인하기 위해 많은 노력이 경주되고 있다. 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB, 안지오텐신 II 길항제)는 현재 안지오텐신 II가 혈관 벽에서 그의 수용체와 결합하는 것을 막아서, 혈압을 낮추는 것으로 공지되어 있다. AT1 수용체의 억제로 인해, 이러한 길항제는 항고혈압제로서, 또는 다른 증상들 중에서 울혈성 심부전의 치료를 위해서 사용될 수 있다.
비경구 제제는 대부분의 경우 의사 또는 진료 지원인력에 의해 투여되어야 하는 반면, 이러한 제약 작용제의 경구 경로로의 투여는 환자에 의한 자기-투여를 가능하게 하기 때문에 비경구 투여보다 바람직하다.
그러나, 알리스키렌은 그의 물리화학적 특성으로 인해 제제화하기 어려운 약물이고, 경구 제제를 신뢰할 수 있고 확실한 방식으로 정제 형태로 제조하는 것은 쉽지 않다. 예를 들어, 알리스키렌은 약물의 벌크 (bulk) 특성, 예를 들어 유동 특성 및 벌크 밀도에 대해 부정적인 영향을 미치는 침상형 결정화 경향을 갖는다. 약물의 압축 거동이 나빠서, 압력 하에 약한 미립자간 결합 및 동질이상 변화를 가져온다. 알리스키렌은 또한 미립자간 결합을 약화시키도록 하는 강한 탄성 성분을 갖는다. 약물 품질은 매우 가변적이어서, 정제의 가공성, 예를 들어, 입자 크기 분포, 벌크 밀도, 유동성, 습윤 거동, 표면적 및 고착 경향에 영향을 미친다. 더구나, 알리스키렌은 고 흡습성이다. 물과의 접촉 및 물 제거 후, 약물 동질이상은 결정 상태와 비교하여 더 낮은 안정성을 보이는 무정형 상태로 변화한다. 또한, 고 용량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염 (정제 당 최대 300 mg의 유리 염기)의 특별한 경우에, 합리적인 정제 크기를 얻기 위해서는 높은 약물 로딩이 필수적이다.
이러한 장애물들의 조합은 표준 정제 제조 공정을 극도로 어렵게 만든다. 알리스키렌의 고체 경구 투여형은 WO2005/089729에 기술되어 있다.
반면, 발사르탄은 pH 의존성 용해도를 가져, 위장관의 산성 환경에서의 매우 조금 가용성인 것에서부터 위장관의 중성 환경에서의 가용성인 것까지의 범위를 갖는다. 또한, 발사르탄의 환자-편의성 경구 투여형의 개발은 그의 낮은 벌크 밀도로 인해 어렵다.
더구나, 일반적으로 특정 활성 성분을 사용한 고정 용량 경구 조합물 제제의 개발은 어렵다. 본원에서 사용된 "고정 용량 조합물"은 단일 투여 단위 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제)에 존재하고 그 자체로 투여되는, 정해진 용량의 두 약물 또는 활성 성분들의 조합물을 가리키고; 추가로 본원에서 사용된 "자유 용량 조합물"은 동시에, 그러나 두 개의 별개의 투여 단위로 투여되는 두 약물 또는 활성 성분들의 조합물을 가리킨다. 고정 용량 경구 조합물을 제제화할 때, 고정 용량 조합물 개발의 시간 및 비용을 절약하기 위해서 동일한 활성 성분의 상응하는 자유 용량 조합물에 생물학적 등가성을 갖는 환자-편의성 투여형을 제공하는 것이 유리하다. 자유 용량 조합물에 생물학적 등가성을 갖는 고정-용량 조합물의 개발은, 조합을 원하는 약물의 약동학적 및 제약 특성으로부터 발생하는 다수의 장애물들로 인해 어렵다.
신뢰할 수 있고 확실한 방식으로 정제 형태의 경구 제제를 제조하기 위해서 알리스키렌으로 인해 부딪히는 어려움은, 상기 언급된 이유들로 인해 다른 치료제, 특히 발사르탄과 조합하여 사용할 때 증폭되는 것으로 여겨진다.
발사르탄 및 알리스키렌의 치료적 용량이 높은 경우, 두 약물이 조합될 때, 과도하게 큰 제제를 피하기 위해서 부형제의 양을 최소로 유지하는 것이 매우 바람직하다. 이 사실에도 불구하고, 제제는 여전히 상기 요구 사항들을 모두 충족시켜야 한다.
따라서, 특히 발사르탄과 함께 제제화될 때 알리스키렌의 특성과 관련된 상기 문제점들을 극복하는, 적합하고 확실한 생약 제제의 개발이 필요하다.
놀랍게도, 두 활성 성분의 자유 조합물에 가장 바람직하게 생물학적으로 등가성일 수 있도록, 곡선 하부 면적 (AUC) 및 또한 바람직하게는 최대 혈장 농도 (Cmax)와 관련하여 상응하는 자유 용량 조합물과 가능한 한 유사한, 조합물의 확실한 생약 제제를 수득하기 위해서는 두 활성 성분의 특정 용해 프로필이 요구된다는 것이 밝혀졌다. 개별 활성 성분의 용해도 및 흡수 특성으로부터, 당업자는 용해 프로필이 생물학적 등가성에 접근하거나 또는 도달하는데 결정적인 것으로 기대하지 않을 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은
a) 치료적 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b) 치료적 유효량의 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 고정 용량 경구 제약 조합물에 관한 것이고, 여기서 고정 용량 경구 제약 조합물은 10분 후 60% 이하, 예컨대 60% 내지 15%, 및 20분 후 95% 이하, 예컨대 95% 내지 40%의 성분 (a)의 시험관 내 용해를 나타내고, 30분 후 25% 이상, 예컨대 30% 이상 및 60분 후 45% 이상, 예컨대 60% 이상의 성분 (b)의 용해 프로필을 나타낸다 (pH 4.5).
이러한 고정 용량 경구 제약 조합물은 각각의 활성 성분에 대해 알리스키렌 및 발사르탄의 자유 용량 조합물에 가능한 한 유사한 AUC 및 또한 바람직하게는 Cmax를 갖고, 이러한 고정 용량 경구 제약 조합물은 가장 바람직하게는 이러한 자유 조합물에 생물학적으로 등가성이다. 알리스키렌 및 발사르탄에 대해 처음 20분 및 60분 동안 각각 어떠한 속도로 활성 성분이 방출되는지는 중요하지 않아야 하므로 상기 용해 데이타가 매우 결정적이라는 것이 놀랍다. BCS (생제약 분류 시스템) 등급 3 화합물 (고 용해도, 저 투과성)로서, 용해 속도가 기존 알리스키렌 필름-코팅된 정제와 유사하거나 또는 이보다 빠른 한, 고정 용량 조합물로부터의 알리스키렌에 대한 방출 속도 및 그 후의 용해 속도는 결정적이어서는 안된다. 실제로, 약동학적 매개변수 중 하나인 곡선 하부 면적 (AUC)을 24 시간 동안 취하므로, 처음 1 시간 이하 동안의 방출 속도 및 그 후의 용해 속도가 그렇게 중요해서는 안된다. 그럼에도 불구하고, 하나 이상의 성분, 즉 알리스키렌 또는 발사르탄에 대한 용해 프로필, 전형적으로는 알리스키렌에 대한 용해 프로필이 상기-언급된 범위 외인 경우, AUC 및/또는 Cmax에서의 유사성이 발견되지 않았으며, 따라서 고정 용량 조합물에 대한 어떠한 생물학적 등가성도 인간 약동학적 연구에서 발견되지 않는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 알리스키렌의 경우, 상기 언급된 것보다 빠른 용해는 자유 조합물로부터의 노출보다 실질적으로 더 낮은 고정 조합물로부터의 노출을 초래한다. 용해 및 흡수 사이에 알리스키렌에 대한 역 관계가 존재하여, 알리스키렌의 더 빠른 용해의 투여형이 더 낮은 생체이용률을 갖는다는 것을 발견한 것이 놀랍다.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 용어들이 하기와 같이 정의된다:
방출 프로필:
본원에서 사용된 용어 "방출"은 고정 용량 경구 제약 조합물이 유체와 접촉하게 되고, 유체가 약물(들)을 투여형 밖의 투여형을 둘러싼 유체로 운송하는 과정을 가리킨다. 환자에서 주어진 투여형에 의해 나타난 전달 속도 및 전달 지속 기간의 조합은 그의 생체 내 방출 프로필로서 기술될 수 있다. 투여형의 방출 프로필은 상이한 방출 속도 및 방출 지속 기간을 나타낼 수 있고, 연속적일 수 있다. 연속 방출 프로필은 하나 이상의 활성 성분이 일정 또는 변동 속도로 연속적으로 방출되는 방출 프로필을 포함한다.
상이한 방출 프로필을 갖는 둘 이상의 성분이 한 투여형에 조합될 때, 생성되는 두 성분의 개별 방출 프로필은 성분들 중 하나만을 갖는 투여형과 비교하여 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 따라서, 두 성분은 서로의 방출 프로필에 영향을 미쳐 개별 성분 각각에 대한 상이한 방출 프로필을 초래할 수 있다.
두-성분 투여형은 서로 동일하거나 또는 상이한 두 성분의 방출 프로필을 나타낼 수 있다. 각 성분이 상이한 방출 프로필을 갖는 두-성분 투여형의 방출 프로필은 "비동시성"으로 기술될 수 있다. 이러한 방출 프로필은 (1) 바람직하게는 성분 b)가 성분 a)보다 느린 속도로 방출되는 상이한 연속 방출, 및 (2) 성분 a) 및 b) 중 하나, 바람직하게는 성분 b)가 연속해서 방출되고, 성분 a) 및 b) 중 다른 하나, 바람직하게는 성분 a)가 시차를 두고 연속적으로 변형 방출되는 프로필을 모두 포함한다. 또한, 한 약물에 대한 두 방출 프로필의 조합, 예를 들어 50%의 약물의 연속적인 방출 및 시차를 둔 50%의 동일한 약물의 연속적인 방출이 가능하다.
즉시 방출:
본 출원의 목적상, 즉시 방출 제제는 특별한 제제 설계 또는 제조 방법에 의해 의도적으로 변형되지 않은 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제제이다.
변형 방출:
본 출원의 목적상, 변형 방출 제제는 특별한 제제 설계 또는 제조 방법에 의해 의도적으로 변형된 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제제이다. 이 변형 방출은 전형적으로는 하나 또는 두 성분 모두, 바람직하게는 성분 a)의 방출 시간을 지연시켜 얻어질 수 있다. 전형적으로는 본 발명의 목적상, 변형 방출은 5 시간에 걸친 방출, 예컨대 3 시간에 걸친 방출 또는 그보다 더 짧은 시간에 걸친 방출을 가리킨다. 본원에서 사용된 변형 방출은 두 성분의 시간에 따른 상이한 연속 방출, 또는 성분들 중 하나, 바람직하게는 성분 a)가 지체 (lag) 시간 후에만 방출되는 지연 방출 모두를 포함하는 의미이다. 이러한 변형 방출 형태는 방출-변형 코팅, 예를 들어 확산 코팅을 약물(들) 또는 약물(들) 함유 코어에 적용하거나, 또는 약물(들)을 매립시킨 방출-변형 매트릭스를 생성함으로써 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "시간 지연"은 본 발명의 조성물을 포함하는 투여형의 투여와 그의 특정 성분으로부터의 활성 성분의 방출 사이의 기간을 가리킨다.
본원에서 사용된 용어 "지체 시간"은 투여형의 한 성분으로부터의 활성 성분의 방출과 투여형의 다른 성분으로부터의 활성 성분의 방출 사이의 시간을 가리킨다.
붕해:
본원에서 사용된 용어 "붕해"는 전형적으로는 유체에 의해 고정 용량 경구 제약 조합물이 별개의 입자로 분리되어 분산되는 과정을 가리킨다. 붕해는, 시험 기구의 스크린 상에 남아있는 고체 경구 투여형의 임의의 잔류물 (존재하는 경우, 불용성 코팅 또는 캡슐 쉘의 단편은 제외)이 USP<701>에 따른 촉진가능하게 (palpably) 단단한 코어를 갖지 않는 부드러운 덩어리인 상태일 때 달성된다. 붕해 특성을 측정하기 위한 유체는 수돗물 또는 탈이온수와 같은 물이다. 붕해 시간은 당업자에게 공지된 표준 방법으로 측정되고, 약전 USP <701> 및 EP 2.9.1 및 JP에 설명된 조화된 절차를 참고로 한다.
부식:
본원에서 사용된 용어 "부식"은 고정 용량 경구 제약 조합물이 외부 환경 (예를 들어, 용해 매질, 체액 등)에 놓였을 때 마멸되거나, 감소되거나 또는 용해될 수 있는 과정을 가리킨다. 붕해와는 대조적으로, 부식 과정이 진행될 때, 고정 용량 경구 제약 조합물은 분리에 의해 분산되지 않고, 오히려 시간에 따라 더욱 작아진다.
용해 속도:
본원에서 사용된 용어 "용해"는 고체 물질, 즉 활성 성분이 매질 중 분자 형태로 분산되는 과정을 가리킨다. 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물의 활성 성분의 용해 속도는 액체/고체 경계면, 온도 및 용매 조성의 표준화된 조건 하에 단위 시간 당 용액으로 변하는 약물의 양에 의해 정해진다. 용해 속도는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 측정되고, 약전 USP <711> 및 EP 2.9.3 및 JP에 설명된 조화된 절차를 참고로 한다. 본 발명의 목적상, 시험은 개별 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 것이고, pH 4.5에서 75 rpm (분당 회전)으로 패들 (paddle) 교반자를 사용하여 약전 USP <711>에 따라 실시된다. 용해 매질은 바람직하게는 완충제, 전형적으로는 포스페이트 완충제, 특히 실시예 "용해 시험"에 기술된 것과 같은 완충제이다. 완충제의 몰 농도는 바람직하게는 0.1 M이다.
물리적으로 분리된:
본원에서 정의된 것과 같은 용어 "물리적으로 분리된"은 생물학적 등가성에 접근하거나 또는 도달하기 위해서 용해 프로필이 곡선 하부 면적 (AUC) 및 바람직하게는 또한 최대 혈장 농도 (Cmax)와 관련하여 성분 a) 및 b)의 자유 용량 조합물과 가능한 한 유사하도록 물리적 접촉을 최소화하도록 제제화된, 성분 a) 및 b)를 모두 함유하는 고정 용량 경구 제약 조합물을 가리킨다. 일 실시양태에서, "물리적으로 분리된"은 동일한 담체에서 서로 함께 혼합되지 않고 분리되도록 제제화된, 성분 a) 및 b)를 모두 함유하는 고정 용량 경구 제약 조합물을 가리킨다. 이러한 분리는, 특히 두 성분의 방출시에 두 성분 사이의 상호작용을 최소화하는데 도움이 된다. 전형적으로는, 물리적 분리는 두 성분 a) 및 b)가 제제의 상이한 구획 (예컨대, 층)에 존재하거나, 또는 제제의 상이한 개체 (예컨대, 미립자 또는 과립)로서 존재하는 것을 의미한다. 비록 이러한 분리가 상황별로 적절할 수 있으나, 두 성분 a) 및 b)가 추가 층 또는 코팅에 의해 더 분리되는 것이 필수적이지는 않다. 하나의 투여형 내의 두 성분 a) 및 b)의 물리적 분리는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다.
일 실시양태에서, 이것은, 예를 들어 다중층 또는 이중층 제제, 건조-코팅된 (쉘 중 코어) 정제, 몰딩 전달 시스템, 또는 분무 코팅된 정제를 얻기 위해서, 바람직하게는 이중층 제제 또는 건조-코팅된 제제를 얻기 위해서, 각각의 성분 a) 및 b)를 별도의 층, 코팅 또는 쉘, 바람직하게는 층 또는 쉘 중에 제제화하여 달성된다. 이러한 제제화 기술의 특정 예가 하기 기술되어 있다.
또다른 실시양태에서, 이것은, 예를 들어 캡슐제, 사세제, 멀티미립자로 채운 스틱팩 (stickpack), 멀티미립자를 압축시켜 얻어지는 정제, 및 과립 또는 비드와 같은 멀티미립자를 압축시켜 수득한 후 캡슐에 채울 수 있는 미니정제를 수득하기 위해서 상이한 집단의 성분 a) 및/또는 성분 b)의 입자를 각각 포함하는 미립자 시스템 (멀티미립자)을 사용하여 달성된다. 또다른 형태의 물리적 분리는 1) 성분들 중 한 성분의 멀티미립자 및 2) 과립 또는 비드와 같은 다른 성분의 멀티미립자를 압축시켜 얻어지는 하나의 정제, 몇몇 정제, 또는 미니정제로 채운 캡슐제이다.
또한, 층, 코팅 또는 쉘이 성분 a) 및 b) 중 한 성분을 함유하고 멀티미립자 또는 미니정제가 성분 a) 및 b) 중 다른 성분을 함유하는, 층, 코팅 또는 쉘을 구비한 펠렛과 같은 멀티미립자 또는 미니정제와 같은 상기 두 접근법의 임의의 조합을 고려할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "미립자"는 그의 크기, 외형 또는 형태와 무관하게 별개의 입자, 펠렛, 비드 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물질의 상태를 가리킨다. 복수의 미립자가 존재하는 경우, 이들은 멀티미립자로 지칭된다. 전형적으로는, 미립자는 3 mm 이하의, 바람직하게는 1 μm 내지 3 mm의 평균 크기를 갖는다. "평균 입자 크기"는 적어도 50 중량%의 미립자가 대략 주어진 값보다 작은 입자 크기를 갖는 것을 의미한다. 입자 크기는 당업자에게 공지된 종래의 입자 크기 측정 기술에 의해 측정시 중량 평균 입자 크기를 기준으로 결정될 수 있다. 이러한 기술은, 예를 들어, 침전장흐름 분획법 (sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법, 광산란 및 디스크 원심분리를 포함한다. 멀티미립자 성분 a) 및 성분 b)의 혼합물이 사용되는 경우, 성분 a) 및 b)의 멀티미립자는 동일한 형태 (예를 들어, 과립) 및/또는 크기일 수 있거나, 성분들 중 하나의 성분에 대한 멀티미립자 시스템이 어느 한 형태 (예를 들어, 입자) 및 크기일 수 있고, 다른 성분에 대한 멀티미립자 시스템이 상이한 형태 (예를 들어, 과립) 및/또는 크기일 수 있다.
본 출원 범위 내의 용어 "소형 정제"는 전체 크기 3 내지 5 mm의 정제를 나타낸다.
본 출원 범위 내의 용어 "미니정제"는 코팅되지 않은 형태로 대략 2 내지 30 mg, 예를 들어 대략 4 내지 9 mg, 예를 들어 대략 7 mg의 총 중량을 갖는 소형 정제를 나타낸다. 미니정제는 본원에서 정의된 것과 같은 특정 형태의 멀티미립자이다. 이들은 과립 또는 비드와 같은 더 소형의 다른 멀티미립자로부터의 제조를 비롯하여 본원에 기술된 것과 같이 제조될 수 있다. 미니정제는 정제에 대해 당업자에게 공지된 임의의 외형, 예를 들어 지름 1.25 내지 3 mm의 구형; 예를 들어 볼록한 상부 면 및 볼록한 하부 면을 갖고, 서로 독립적으로 1 내지 3 mm의 원기둥 지름 및 높이를 갖는 원기둥; 또는, 예를 들어 높이 및 지름이 대략 동일하고, 1.25 내지 3 mm인 양면이 볼록한 미니정제일 수 있다.
바람직하게는, 멀티미립자는 변형 방출 코팅을 갖는다. 구체적으로, 멀티미립자 성분 a) 및 성분 b)의 혼합물이 사용되는 경우, 각각의 멀티미립자는 특히 성분 a)에 대해서 상이한 변형 방출 프로필을 제공하기 위해서 상이한 변형 방출 코팅을 포함한다.
생물학적 등가성:
본원에서 사용된 용어 "생물학적 등가성"은 하기와 같이 생체이용률과 관련이 있다. 본원에서 사용된 용어 "생체이용률"은 투여형 투여 후 변화되지 않고 전신 순환에 도달하는 활성 성분의 속도 및 양의 척도로서 정의된다. 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물의 생체이용률을 상응하는 자유 용량 조합물의 생체이용률과 비교한다. 시험 (고정 용량 조합물) 및 기준 (자유 용량 조합물) 제제를 대상체에 경구로 투여하고, 시간 경과에 따라 혈장 샘플을 수집한다. 혈장 샘플을 발사르탄 및 알리스키렌의 농도에 대해 분석한다. 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 혈장 농도 대 시간 곡선 하부 면적 (AUC)을 계산한다. 순서, 처리 및 기간으로부터의 고정된 효과 및 대상체로부터의 무작위 효과를 갖는 선형 혼합 효과 모델을 사용하여, 알리스키렌 및 발사르탄의 로그-변환 AUC0-tlast (0 시점에서부터 마지막 측정가능한 농도 샘플링 시간 사이의 AUC), AUC0-∞ (0 시점에서부터 무한대 시간 사이의 AUC), Cmax를 개별적으로 분석한다. 점 추정치 (시험 대 기준 제제에 대한 Cmax 또는 AUC의 기하 평균 비율) 및 상응하는 90% 신뢰 구간을 사용하여 생물학적 등가성을 평가한다. 생물학적 등가성을 갖는 시험 및 기준 생성물에 대해서, AUC 및 Cmax 점 추정치 모두에 대한 90% 신뢰 구간은 0.8 내지 1.25 내에 들어야 한다. 시험 및 기준 생성물 간 생물학적 등가성을 얻는 것은, 특히 활성 성분의 조합물에 대해서는 힘들고, 결과는 선험적으로 예상될 수 없다.
AUC가 자유 조합물 중 활성 성분에 유사하다고 언급되는 경우에는 언제나, 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물에서의 AUC가 바람직하게는 활성 성분에 대해 0.8 내지 1.25 내에 들어야 하는 90% 신뢰 구간을 갖는다는 것을 의미한다.
Cmax가 자유 조합물 중 활성 성분에 유사하다고 언급되는 경우에는 언제나, 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물에서의 Cmax가 바람직하게는 활성 성분에 대해 0.8 내지 1.25 내에 들어야 하는 90% 신뢰 구간을 갖는다는 것을 의미한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물은 하나 또는 둘 모두의 활성 성분, 특히 알리스키렌에 대해 AUC 및 Cmax 점 추정치(들)이 0.8 내지 1.3, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.25, 가장 바람직하게는 0.85 내지 1.2의 범위이도록 하는 방출 프로필을 갖는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물은 하나 또는 둘 모두의 활성 성분, 특히 알리스키렌에 대해 AUC(들) 및 Cmax에 대한 90% 신뢰 구간이 0.7 내지 1.43, 더욱 바람직하게는 0.7 내지 1.30, 더욱더 바람직하게는 0.75 내지 1.25, 가장 바람직하게는 0.8 내지 1.25의 범위이도록 하는 방출 프로필을 갖는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물은 하나 또는 둘 모두의 활성 성분, 특히 알리스키렌에 대해 AUC(들) 및 Cmax에 대한 90% 신뢰 구간이 0.7 내지 1.43, 더욱 바람직하게는 0.7 내지 1.30, 더욱더 바람직하게는 0.75 내지 1.25, 가장 바람직하게는 0.8 내지 1.25이도록 하는 방출 프로필을 갖는다.
적어도 AUC(들), 더욱 바람직하게는 AUC(들) 및 Cmax(들)이 상기-언급된 범위 내인 것이 바람직하다.
이로 인해, 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물은 생물학적 등가성에 접근하거나 또는 바람직하게는 생물학적 등가성에 도달할 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 (a)는 고정 용량 경구 제약 조합물의 총 중량에 기초하여 10 내지 45 중량%, 예컨대 25 내지 35 중량% 범위의 양으로 존재한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 성분 (a)는 고정 용량 경구 제약 조합물의 총 중량에 기초하여 12 내지 45 중량%, 예컨대 12 내지 40 중량%의 양으로, 일 실시양태에서는 12 내지 35 중량%, 예컨대 12 내지 25 중량%의 양으로 존재한다.
성분 (a)는 단위 고정 용량 경구 제약 조합물 당 37.5 mg 내지 300 mg의 유리 염기의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 (a)는 단위 고정 용량 경구 제약 조합물 당 75 내지 300 mg, 예컨대 75 내지 150 mg, 특히 75, 150 또는 300 mg, 예컨대 150 또는 300 mg의 유리 염기의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 (b)는 고정 용량 경구 제약 조합물의 총 중량에 기초하여 8 내지 45 중량%, 예컨대 10 내지 35 중량%, 특히 12 내지 32 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 (b)는 고정 용량 경구 제약 조합물의 총 중량에 기초하여 20 내지 40 중량%, 예컨대 20 내지 30 중량%의 양으로 존재한다.
성분 (b)는 단위 투여형 당 10 내지 640 mg, 예컨대 20 내지 320 mg, 더욱 바람직하게는 40 mg 내지 320 mg, 예컨대 180 내지 320 mg, 특히 80, 160 또는 320 mg, 예컨대 160 또는 320 mg의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
성분 (a) 대 성분 (b)의 중량 비율은 바람직하게는 1:0.001 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 1:0.5 내지 1:4 또는 1:0.03 내지 1:0.07 범위이다. 가장 바람직하게는, 중량 비율은 (a) 및 (b)의 유리 산에 기초하여 1:1.0 내지 1.1; 1:2.1 내지 2.2; 또는 1:0.005 내지 0.006이다. 가장 바람직하게는, 성분 (a) 및 (b)는 (a)의 유리 염기 및 (b)의 유리 산에 기초하여 75/80 mg, 75/160 mg, 150/80 mg, 150/160 mg, 300/320 mg, 300/160 mg 또는 150/320 mg, 가장 바람직하게는 150/160 mg, 300/320 mg, 300/160 mg 또는 150/320 mg의 (a)/(b)의 양으로 사용된다. 일 실시양태에서, 300 mg의 (a) 및/또는 320 mg의 (b), 가장 바람직하게는 300/320 mg의 (a) 및 (b)를 사용하는 고 약물 로딩를 사용하는 것이 바람직하다.
성분 (a)에 대해 헤미-푸마레이트와 같은 염을 사용하는 경우, 비율은 이에 따라 조정될 것이다. 하기 비율에 대해서, 숫자는 성분 (a)에 대한 것이며, 따라서 유리 염기 또는 염, 특히 헤미-푸마레이트에 대한 것이다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료 대상 상태의 진행을 멈추거나 또는 감소시키는, 또는 다르게는 상태를 완전히 또는 부분적으로 치유시키거나 일시적으로 억제하도록 작용하는 활성 성분 또는 작용제의 양을 가리킨다. 본원에서 사용된 용어 "약물", "활성 물질", "활성 성분", "활성 작용제" 등은 다르게 명시되지 않는 한 성분 a) 및 b)를 가리킨다. 성분 a) 또는 b)는 각각 "약물", "활성 물질", "활성 성분", "활성 작용제" 등으로 지칭될 수 있다.
상기 및 하기에서, 명시적으로 정의되지 않는 경우 용어 "알리스키렌"은 그의 유리 염기 및 염 모두, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 헤미-푸마레이트, 수소 술페이트, 오로테이트 또는 니트레이트, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트로서 이해될 것이다.
알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 그 자체로, 특히 EP 678503 A에, 예를 들어 실시예 83에 기술된 것과 같이 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
하기에서, 명시적으로 정의되지 않는 경우 용어 "발사르탄"은 하기 기술된 것과 같이 그의 유리 산 및 염 모두, 특히 그의 제약상 허용되는 염으로 이해될 것이다.
발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 염 형태는 산 부가염을 포함한다. 하나 이상의 산 기 (예를 들어, COOH 또는 5-테트라졸릴)을 갖는 화합물은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기와의 염은, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 금속 염, 또는 암모니아, 또는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어, 에틸-, tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민과 같은 유기 아민과의 염이다. 상응하는 내부 염이 추가로 형성될 수 있다. 제약 용도에 대해서는 부적합하나, 예를 들어 유리 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제를 위해 적용될 수 있는 염도 또한 포함된다. 더욱 더 바람직한 염은, 예를 들어 무정형 형태의 모노-나트륨 염; 그의 무정형 또는 결정 형태, 특히 수화된 형태의 발사르탄의 디-나트륨 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-칼륨 염; 그의 무정형 또는 결정 형태, 특히 수화된 형태의 발사르탄의 디-칼륨 염; 그의 결정 형태, 특히 수화된 형태의, 주로 4수화물 형태의 발사르탄의 칼슘 염; 그의 결정 형태, 특히 수화된 형태의, 주로 6수화물 형태의 발사르탄의 마그네슘 염; 결정 형태, 특히 수화된 형태의 발사르탄의 칼슘/마그네슘 혼합 염; 결정 형태, 특히 수화된 형태의 발사르탄의 비스-디에틸암모늄 염; 결정 형태, 특히 수화된 형태의 발사르탄의 비스-디프로필암모늄 염; 그의 결정 형태, 특히 수화된 형태의, 주로 헤미수화물 형태의 발사르탄의 비스-디부틸암모늄 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 비스-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-리신 염; 무정형 형태의 발사르탄의 비스-L-리신 염으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 발사르탄은 유리 산으로서 사용된다.
본 발명에 따른 고정 용량 경구 제약 조합물은 의도된 용해 프로필을 보여주도록 적절하게 선택될 필요가 있다. 전형적으로는, 고정 용량 경구 제약 조합물은 고체 투여형이다.
본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물은 바람직하게는 변형 방출 프로필로 간주되는 성분 a) 및 b) 모두, 더욱 바람직하게는 성분 a)의 방출 프로필을 나타낸다. 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물은 바람직하게는 즉시 방출 프로필로 간주되는 성분 b)의 방출 프로필을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 고정 용량 경구 제약 조합물의 두 성분의 방출 프로필은 비동시성이다. 일 실시양태에서, 두 성분은 모두 비동시성 방출 프로필로 연속적으로 방출되는 한편, 두 성분들 중 하나, 바람직하게는 성분 a)는 변형되어 더 느린 연속 속도로 방출된다. 또다른 실시양태에서, 성분들 중 하나, 바람직하게는 성분 a)는 성분 b)와 비교하여 성분 a)의 시간 지연과 함께 방출되어 그 결과 지체 시간이 생긴다.
바람직하게는, 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물은 성분 a) 및 b)가 물리적으로 분리되는 방식으로 설계된다. 본 발명에 따라 요구되는 용해 프로필에 대응할 수 있는 고정 용량 경구 제약 조합물에 대한 전형적인 기술 및 제제화 원리는 멀티미립자 시스템을 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 본원에서 정의된 것과 같은 멀티미립자를 사용함으로써 멀티미립자 시스템의 형태인 고정 용량 경구 제약 조합물에 관한 것이다. 이러한 멀티미립자 시스템은 전형적으로는 각 약물 함유 입자에 대해 상이한 방출 프로필을 제공하는, 예를 들어 성분 a) 함유 입자에 대한 변형 방출 코팅을 포함하는 상이한 집단의 성분 a) 및 성분 b)의 입자를 각각 포함하는 멀티미립자의 혼합물을 포함한다.
성분의 방출을 지속시키는 멀티미립자 단위는 비코팅된 매트릭스 시스템, 코팅된 코어 또는 코팅된 매트릭스 시스템으로 구성될 수 있다. 매트릭스, 코팅 또는 코팅된 매트릭스 시스템은 약물의 연속 또는 비연속 방출을 제공할 수 있다.
본 발명의 조합물이 정제 또는 캡슐제의 형태인 경우, 이것은 바람직하게는 상이한 집단의 성분 a) 및 성분 b)의 입자를 포함하는 멀티미립자, 예를 들어 변형 방출 코팅된 멀티미립자를 분해시키거나 또는 용해시켜 유리시킬 수 있는 정제 또는 캡슐제이다. 정제 또는 캡슐제는 구강, 위 또는 소장에서 분해되거나 또는 용해할 수 있다. 정제 또는 캡슐제는 변형 방출 특성을 갖는 멀티미립자를 방출할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 성분 a)에 대해 변형 방출 코팅된 멀티미립자 형태로 존재한다.
본 발명의 조합물이 미니정제 형태인 경우, 이것은 바람직하게는 동일한 제제로 매우 다양한 투여 용량을 제공할 수 있는 캡슐제 또는 알루미늄 스틱팩으로 채워진다. 미니정제는 또한 바람직하게는 캡슐제로, 또는 스틱팩 또는 사세제로 채워진다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 조합물은 상이한 집단의 성분 a) 및 성분 b)의 입자를 각각 포함하는 정제 형태이다.
본 발명에 따른 변형 방출이 있는 조성물은 편리하게는 신체 내에서, 바람직하게는 장 내에서 성분 a) 및/또는 성분 b)의 지속적인, 연속적인, 점진적인 또는 연장된 방출을 제공하는 성분으로 코팅, 예를 들어, 변형 방출 코팅, 예컨대 확산 코팅될 수 있다.
이러한 변형 방출 코팅 성분의 예로는, 예를 들어 셀룰로스 유도체; 예컨대, 에틸셀룰로스, 예를 들어 FMC로부터 이용가능한 아쿠아코트 (Aquacoat)® ECD; 컬러콘 (Colorcon)으로부터 이용가능한 슈어릴리즈 (Surelease), 다우 (Dow)로부터 이용가능한 에틸셀룰로스 N 등급, 아크릴 공중합체, 바람직하게는 4급 암모늄기, 예를 들어 트리(C1 - 4알킬)-암모늄 메틸메타크릴레이트기, 트리메틸암모늄 메틸메타크릴레이트기를 함유하는 아크릴 및 메타크릴 공중합체, 예컨대 상이한 비율의 4급 암모늄기 20:1 RL/ 40:1 RS의 아크릴/메타크릴산-에스테르, 예를 들어 상표명 유드라짓 (Eudragit) RLR, 유드라짓 RSR 또는 유드라짓 NER 하에 롬 파르마 (Roehm Pharma)로부터 상업적으로 이용가능한 이러한 중합체 또는 공중합체; 및/또는 이들의 혼합물이 있다. 약 75:25, 바람직하게는 90:10, 바람직하게는 95:5 중량비의 유드라짓 RSR:유드라짓 RLR이 특히 바람직하다.
변형 방출 코팅 성분은 30% 수성 분산액과 같은 수성 분산액, 또는 12.5% 유기 용액과 같은 유기 용액 중에 있을 수 있다. 예를 들어, 변형 방출 코팅 성분은 30% 수성 분산액 또는 12.5% 유기 용액 중 유드라짓 RLR 및 유드라짓 RSR의 혼합물이다.
변형 방출 코팅 성분의 양은 코팅의 총 중량에 기초하여 약 30 내지 약 100 중량%, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 100 중량%일 수 있다.
필름-형성 중합체, 예를 들어 확산 코팅은 바람직하게는 총 중량의 5 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 90 중량%, 더욱더 바람직하게는 50 내지 85 중량%의 필름-코팅 조성물을 포함한다.
당업자는 본 발명의 조성물 중 함유된 성분 a) 및/또는 b)의 필요한 용해 프로필로 맞추기 위해서 변형 방출 코팅 중합체의 본질 및 양을 조정할 것이다.
변형 방출 코팅은, 예를 들어 하기 본원에 개시된 것과 같은 하나 이상의 추가의 성분 또는 부형제, 예컨대 포어 (pore) 형성제, 가소제, 항점착제, 습윤제를 추가로 포함할 수 있다.
적합한 포어-형성제는 HPMC, HPC와 같은 pH 비의존성 포어-형성제 또는 pH 의존성 포어-형성제일 수 있고, 적합한 pH 의존성 포어-형성제는 장용 포어-형성제, 예를 들어 장코팅 중합체일 수 있다. 이러한 장용 중합체는 또한 필름-형성제로 사용될 수 있고, 필름-형성제에 대한 상기 부분에 포함된다.
본원에서 정의된 것과 같은 장용 포어-형성제는 pH > 5의 환경에서, 예를 들어 장액에서 약물 방출을 제공하고, 산성 환경에서, 예를 들어 위에서 약물 방출을 억제하는 포어-형성제이다. 본 발명에 따른 장용 포어-형성제의 예로는 HPMC-프탈레이트 (HPMC-P), 예를 들어 신에츠 (ShinEtsu)로부터의 HP50, HP55; HPMC-아세테이트-숙시네이트 (HPMC-AS), 예를 들어 신에츠로부터의 Aqoat LF 또는 Aqoat MF; 메타크릴산 공중합체와 같은 메틸 아크릴산-에틸 아크릴산 공중합체, 예를 들어 롬 파르마로부터의 유드라짓 L, S, L100-55 및/또는 L30D, 컬러콘으로부터의 아크릴-에즈 (Acryl-Eze), 바스프 (BASF)로부터의 콜리코트 (Kollicoat) MAE 30 DP; 셀룰로스아세테이트프탈레이트, 예를 들어 FMC 바이오폴리머 (Biopolymer)로부터의 아쿠아코트 CPD, 또는 이스트만 코닥 (Eastman Kodak)으로부터의 중합체; 및 슈레테릭 (Sureteric) (컬러콘)과 같은 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 또는 이들의 임의의 혼합물이 있다. 바람직하게는 HPMC-P 및 HPMC-AS는 에틸셀룰로스, 또는 트리(C1 - 4알킬)-암모늄 메틸메타크릴레이트기와 같은 4급 암모늄기를 함유하는 아크릴 및 메타크릴 공중합체, 예를 들어 유기 코팅 용액 중 유드라짓 RS와 조합될 수 있다. 물에 분산된 HPMC-AS는 또한 아쿠아코트 ECD (FMC)와 같은 수성 에틸셀룰로스 분산액과 조합될 수 있다.
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트는 전형적으로는 20,000 내지 100,000 달톤 (Daltons)의 분자량, 예를 들어 80,000 내지 130,000 달톤의 분자량, 예를 들어 5 내지 10%의 히드록시프로필 함량, 18 내지 24%의 메톡시 함량 및 21 내지 35%의 프탈릴 함량을 갖는다. 적합한 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 예로는 상표명 HP50 하에 공지되고 신에츠 케미컬 컴퍼니 리미티드 (Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.; 일본 동경 소재)로부터 이용가능하며 6 내지 10%의 히드록시프로필 함량, 20 내지 24%의 메톡시 함량, 21 내지 27%의 프탈릴 함량, 약 84,000 달톤의 분자량을 갖는 시판 제품 및 상표명 HP55 하에 공지되고 동일한 공급원으로부터 이용가능하며 각각 5 내지 9%, 18 내지 22% 및 27 내지 35%의 히드록시프로필 함량, 메톡시 함량 및 프탈릴 함량 및 78,000 달톤의 분자량을 갖는 시판 제품이 있다.
적합한 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 예는 상표명 Aqoat LF 또는 Aqoat MF 하에 공지되고, 예를 들어 신에츠 케미컬 컴퍼니 리미티드 (일본 동경 소재)로부터 상업적으로 이용가능한 것으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어 수용성 포어를 제공하는 pH 비의존성 포어-형성제, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)와 같은 셀룰로스 유도체, 또는, 예를 들어 산성 매질에서 가용성인 다른 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 암모늄 염, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르로서), 예를 들어 유드라짓 E 또는 유드라짓 EPO; 알칼리 매질에서 가용성인 유드라짓 RS, RL, NE 30D와 같은, 물에서 팽창하는 폴리아크릴산, 즉 장코팅 중합체, 예를 들어 유드라짓 L, S, L100-55 또는 이들의 임의의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. HPMC는 또한 그의 수용액의 점도로 인해 농후제로서 작용할 수 있다. 본 발명에 따라, 포어 형성제는 친수성 작용제, 예를 들어 수용성 가소제, 예컨대 PEG, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 또는 친수성 이산화규소, 예를 들어 에어로실 (Aerosil) 200 또는 사이로이드 (Syloid) 244 FP일 수 있다.
본 발명의 조성물의 변형 방출 코팅은 변형 방출 코팅의 총 중량에 기초하여 0 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 포어-형성제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 가소제는, 예를 들어 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 400, 3000, 4000 또는 6000, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트 및 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 가소제는 일반적으로 코팅 중합체를 팽창시켜 중합체의 유리 전이 온도는 낮아지고, 그의 유연성 및 인성은 증가되고, 그의 투과성은 변경된다. 폴리에틸렌 글리콜과 같이 가소제가 친수성인 경우, 코팅의 물 투과성은 일반적으로 증가된다. 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 세바케이트와 같이 가소제가 소수성인 경우, 코팅의 물 투과성은 일반적으로 감소된다.
가소제는 바람직하게는 코팅의 총 중량에 기초하여 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 2 내지 35 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 양으로 존재한다.
항점착제의 예로는 이산화규소, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 사이로이드 244 FP, 활석, 에어로실 200와 같은 합성 무정형 규산, 또는 글리세린 모노스테아레이트가 있다. 바람직하게는, 항점착제는 에어로실 200 및 사이로이드 244 FP이다. 에어로실 200 또는 사이로이드 244 FP와 같이 항점착제가 친수성인 경우, 코팅의 물 투과성/팽창 (및 이에 따른 약물 방출까지)은 일반적으로 증가된다. 활석 또는 글리세롤모노스테아레이트와 같이 항점착제가 소수성인 경우, 코팅의 물 투과성은 일반적으로 감소된다. 항점착제는 약물 코어의 점착을 피하고, 이들의 높은 분리를 보장하기 위해서 코팅 제제 중 임의로 포함된다.
바람직하게는, 항점착제는 코팅의 총 중량에 기초하여 0 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 양으로 존재한다.
적합한 습윤제로는, 예를 들어 나트륨 라우릴술페이트, 세토마크로골, 왁스, 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르 및 폴록사머가 포함된다. 습윤제는 계면 장력을 감소시키소, 처리된 표면과 분무 용액 또는 현탁액의 접촉을 개선시키는 그의 특성으로 인해 코팅 제제 중 임의로 포함된다
바람직하게는, 습윤제는 코팅의 건조 중량에 기초하여 0 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물은 추가로 장코팅될 수 있다. 제약상 허용되는 코팅은 위에서 활성 작용제의 방출을 막고, 장관 상부에서의 방출을 허용하는 '장 코팅된' 또는 '코팅'을 의미한다. 장코팅은 변형 방출 코팅 위에 보호막으로서 추가될 수 있다.
본 발명의 조성물에 대해 바람직한 장코팅은, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트; 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 적어도 40%의 메틸아크릴산을 함유하는, 메틸아크릴산 및 그의 에스테르로부터 유래되는 공중합체; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 폴리비닐아세테이트프탈레이트로부터 선택되는 필름-형성제를 포함한다.
전형적인 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트는 약 45 내지 90 cP의 점도로 17 내지 26%의 아세틸 함량 및 30 내지 40%의 프탈레이트 함량을 갖는다. 적절한 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 예는 시판 제품인 CAP (이스트만 코닥, 미국 뉴욕주 로체스터 소재) 또는 아쿠아코트 CPD (FMC 바이오폴리머)이다.
전형적인 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트는 약 15 내지 20 cS의 점도로 17 내지 26%의 아세틸 함량, 25 내지 35%의 트리멜리틸 함량을 갖는다. 적절한 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트의 예는 시판 제품인 CAT (이스트만 코닥 컴퍼니, 미국 소재)이다.
메타크릴산 공중합체는 바람직하게는 적어도 40%의 메틸아크릴산을 함유하는 메틸아크릴산 및 그의 에스테르로부터 유래되는 공중합체, 더욱 바람직하게는, 예를 들어 약 1:1 비율의 메틸아크릴레이트 및 메틸 또는 에틸 메틸아크릴레이트에 기초한 100,000 달톤을 이상하는 분자량의 공중합체를 포함한다. 전형적인 제품으로는, 예를 들어 롬 게엠베하 (Rohm GmbH, 독일 다름슈타트 소재)에 의해 시판되는 L 100-55, L30 D와 같은 유드라짓 L 또는 아크릴-에즈 (컬러콘), 콜리코트 MAE 30 DP (바스프)가 포함된다.
HPMC-프탈레이트 및 HPMC-아세테이트 숙시네이트는 상기 본원에서 정의된 것과 같다. 적합한 HPMC-프탈레이트의 예로는 HP50 또는 HP55가 있다. 적합한 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 예는 상표명 Aqoat LF 또는 Aqoat MF (모두 신에츠) 하에 공지된 것으로 사용될 수 있다.
장코팅은 추가로 가소제, 예를 들어 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 디에틸세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 3000, 4000 또는 6000, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트 또는 디에틸프탈레이트, 및/또는 항점착제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 사이로이드 244 FP, 활석과 같은 합성 무정형성 규산, 또는 글리세린 모노스테아레이트와 같은 성분을 추가로 포함할 수 있다. 코팅은 현탁된 부형제, 예를 들어 HPMC 3 cps 또는 HPMC 6 cps의 침전을 피하기 위해서 특히 수성 분산액 중 하나 이상의 농후제를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 장-코팅은 추가로 필름-형성제, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트를 포함할 수 있다. 필름-형성제의 양은 장코팅의 총 중량에 기초하여 50 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 60 내지 80 중량%일 수 있다. 가소제 및/또는 항점착제는, 장-코팅 중 존재하는 경우, 예를 들어 변형 방출 코팅에 대해 상기 지시된 것과 같은 양으로 변형 방출 코팅에 대해 상기 기술된 것과 같을 수 있다.
본 발명에 따라, 약물은 바람직하게는 코어의 총 중량에 기초하여 (즉, 코팅을 배제함) 본 발명의 조성물 중 1 내지 99 중량%의 양으로 존재한다. 특히 본 발명의 조성물이 소형 정제, 미니정제, 펠렛, 비드 또는 과립 형태인 경우, 약물은 코어의 총 중량에 기초하여 (즉, 코팅을 배제함) 바람직하게는 1 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 90 중량%, 가장 바람직하게는 30 내지 80 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 조성물이 입자 또는 마이크로입자 형태인 경우, 약물은 코어의 총 중량에 기초하여 (즉, 코팅을 배제함) 바람직하게는 1 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 95 중량%, 가장 바람직하게는 70 내지 90 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어 하기 본원에 개시된 것과 같은 하나 이상의 부형제 또는 희석제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 성분 a) 및/또는 성분 b)의 바람직한 멀티미립자 군은 약 1000 μm 이하, 바람직하게는 약 10 내지 800 μm, 더욱 바람직하게는 30 및 500 μm의 효과적인 평균 입자 크기를 갖는 것들이다. 약물 마이크로입자는 바람직하게는, 예를 들어 분무-건조, 유동층 건조 또는 침전 기술에 의해 에틸셀룰로스 또는 메타크릴산 공중합체와 같은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합되어 약물 부형제 매트릭스를 형성하고, 콜로이드성 실리카와 같은 안정화제와 조합되어 마이크로입자 약물 코어를 형성한다. 예를 들어 1 내지 200 마이크로미터 (μm) 크기 범위의 결정성 입자는 또한 약물이 난용성인 임의의 유체, 예컨대 시클로헥산과 같은 유기 용매 중 분쇄하지 않은 결정성 약물 결정의 현탁액의 고압 균질화에 의해 제조될 수 있다.
이러한 마이크로미립자 약물 현탁액은 중합체로 직접적으로 코팅되거나, 또는, 예를 들어 중합체를 첨가하고, 이것을 균질화된 현탁액에 용해시킨 후, 이어서 분무 건조 또는 분무 층형성시켜 중합체 매트릭스에 매립시킬 수 있다. 사용되는 중합체는 바람직하게는 에틸셀룰로스 또는 4급 암모늄기를 함유하는 아크릴 및 메타크릴 공중합체이다.
침전 기술은 또한, 예를 들어 코팅 물질의 액체 상을 중합체 용액으로부터 분리하고 그 상을 현탁된 코어 입자 주위의 균일 층으로 감싸는 코아세르베이션 (coacervation) 기술을 포함할 수 있다. 생성된 마이크로입자는 여과 또는 원심분리로 수집하고, 적절한 용매로 세척한 후, 분무 건조 또는 유동층 건조와 같은 표준 기술로 건조시킬 수 있다.
이후, 이러한 약물 입자는 본원에 개시된 것과 같은 변형 방출 코팅 성분, 및 임의로 콜로이드성 실리카와 같은 안정화제로 추가로 코팅될 수 있다. 변형 방출 코팅은, 예를 들어 유동층 코팅 및/또는 과립화 또는 침전 기술로 제조될 수 있다. 알맞은 코팅 기술은 당업자에 의해 선택될 수 있다.
생성된 코팅된 약물 입자는 임의로, 예를 들어 하기 본원에 개시된 것과 같은 락토스, 만니톨 또는 수크로스와 같은 희석제, 예를 들어 하기 본원에 개시된 것과 같은 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 조합될 수 있고, 캡슐제 또는 사세제로 조제되거나, 또는 정제로 압축될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 성분 a) 및/또는 성분 b)는 임의로 결합제와 조합될 수 있거나, 또는 임의로, 예를 들어 하기 본원에 개시된 것과 같은 희석제 및 결합제와 조합될 수 있고, 예를 들어 과립 약물 코어를 형성하기 위해서 고 전단 또는 저 전단 과립화 또는 유동층 과립화와 같은 기술을 사용하여 과립으로 형성될 수 있다. 이후, 수득된 과립은, 예를 들어 본원에 개시된 것과 같은 변형 방출 코팅 성분으로 코팅될 수 있고, 예를 들어 캡슐제 또는 사세제로 조제될 수 있다. 과립 약물 코어는 전형적으로는 0.05 내지 2 mm 또는 바람직하게는 0.1 내지 2 mm, 또는 더욱 바람직하게는 0.15 내지 1.5 mm의 평균 지름 폭을 갖는다. 코어 중 존재하는 약물의 양은 과립 약물 코어의 총 중량에 기초하여 (즉, 코팅을 제외하고) 1 내지 95 중량%, 또는 바람직하게는 20 내지 90 중량%, 또는 더욱 바람직하게는 50 내지 90 중량%일 것이다.
약물 입자는 결정, 무정형 입자 또는 이들의 혼합물 형태의 약물이고, 또한 추후 코팅을 위해서 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 성분 a) 및/또는 성분 b)는 임의로 미세결정질 셀룰로스, 아밀로스 선겔화된 (pregelled) 전분 등과 같은 하나 이상의 제약상 허용되는 압출 보조제(들), 예를 들어 본원에 개시된 것과 같은 결합제(들), 또는 예를 들어 본원에 개시된 것과 같은 희석제와 조합될 수 있고, 펠렛 약물 코어를 형성하기 위해서, 예를 들어 압출 구체화 (spheronisation), 직접 펠렛화/고 전단 또는 저 전단 과립화, 유동층 과립화 또는 분무 건조/용융 컨실링 (melt concealing)과 같은 기술을 사용하여 펠렛으로 형성될 수 있다. 수득된 펠렛은, 예를 들어 본원에 개시된 것과 같은 변형 방출 코팅 성분으로 코팅될 수 있고, 캡슐제 또는 사세제로 조제될 수 있다. 펠렛 약물 코어는 전형적으로는 0.2 내지 2 mm, 바람직하게는 0.5 내지 1.4 mm의 지름 폭을 갖는다. 코어 중 존재하는 약물의 양은 과립 약물 코어의 총 중량에 기초하여 (즉, 코팅을 제외하고) 1 내지 95 중량%, 또는 바람직하게는 20 내지 90 중량%, 또는 더욱 바람직하게는 50 내지 90 중량%일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 결합제와 임의로 조합된 약물은 비드 약물 코어를 형성하기 위해서 제약상 허용되는 시드 (seed), 전형적으로는 수크로스, 락토스, 만니톨, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 임의의 조합물의 입자 (예를 들어, 구) 표면 상에 층형성될 수 있다. 이러한 층형성은 용액 층형성 또는 분말 층형성일 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 시드는 바람직하게는 18 내지 20 메시 (mesh), 25 내지 30 메시 또는 35 내지 40 메시의 논-퍼레일 (non-pareil) 당/전분 구, 가장 바람직하게는 25 내지 30 메시의 논-퍼레일 당 전분 구, 또는 셀렛 (Cellet), 즉 예를 들어 파르마트란스 사나크 아게 (Pharmatrans Sanaq AG)로부터의 100 내지 1000 μm, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 및 200 내지 355 μm 크기 범위의 미세결정질 셀룰로스 비드이다. 수득된 비드는, 예를 들어 본원에 개시된 것과 같은 변형 방출 코팅 성분으로 코팅될 수 있고, 캡슐제 또는 사세제로 조제되거나 또는 또다른 약물의 층형성에 의해 추가로 처리될 수 있다. 비드 약물 코어는 전형적으로는 0.2 내지 2 mm, 바람직하게는 0.5 내지 1.4 mm의 지름 폭을 갖는다. 코어 중 존재하는 약물의 양은 과립 약물 코어의 총 중량에 기초하여 (즉, 코팅을 제외하고) 1 내지 95 중량%, 또는 바람직하게는 20 내지 90 중량% 또는 더욱 바람직하게는 50 내지 90 중량%일 것이다.
추가의 실시양태에서, 코팅된 약물 입자 또는 코팅된 과립 또는 코팅된 펠렛 약물 코어는 위에서 분해되어 코팅된 약물 입자 또는 코팅된 펠렛 또는 코팅된 과립을 방출하는 정제 및/또는 소형 정제를 형성하기 위해서 임의로, 예를 들어 본원에 개시된 것과 같은, 당업자에게 공지된 제약상 허용되는 성분, 예컨대 희석제, 결합제, 윤활제와 조합될 수 있다.
성분 a) 및/또는 성분 b)는 미니정제 또는 소형 정제의 제조 전에 과립화될 수 있다.
정제는 약물, 즉 성분 a) 및/또는 성분 b), 결합제 및 충전재를 포함한다. 이 과립을 추가의 충전재, 결합제, 붕해제 및 윤활제와 함께 임의로 정제/미니정제로 압축할 수 있다.
충전재, 결합제, 붕해제 및 윤활제의 예는 하기 기술된 것과 같다.
적합한 충전재는, 제한 없이, 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀 (Avicel) PH 101, PH 102, PH105), 만니톨, 수크로스 또는 다른 당 또는 당 유도체, 인산수소칼슘, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 이들의 조합, 바람직하게는, 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀 PH102, 또는 등록 상표 아비셀, 필트락 (FILTRAK), 헤베텐 (HEWETEN) 또는 파르마셀 (PHARMACEL) 하에 이용가능한 유사한 제품들을 포함한다.
적합한 결합제는, 제한 없이, PVP K 30 또는 PVP90과 같은 폴리비닐피롤리돈 (PVP), PEG 4000과 같은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 바람직하게는 점도 등급 3 또는 6 cps와 같은 낮은 점도의 전호화된 (pregelatinized) 전분 및 이들의 조합을 모두 포함한다.
적합한 윤활제는, 제한 없이, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 또는 칼슘 실리케이트, 스테아르산, 큐티나 (cutina), PEG 4000-8000, 활석 및 이들의 조합, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
적합한 붕해제는, 제한 없이, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na), 교차결합된 PVP (예를 들어, 크로스포비돈 (CROSPOVIDONE), 폴리플라스돈 (POLYPLASDONE) 또는 콜리돈 (KOLLIDON) XL), 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아 검 (guar gum), 가장 바람직하게는 교차결합된 PVP (크로스포비돈), 교차결합된 CMC (Ac-Di-Sol), 카르복시메틸전분-Na (피리모젤 (PlRIMOJEL) 및 엑스플로탭 (EXPLOTAB))을 포함한다. 가장 바람직한 붕해제는 교차결합된 PVP (PVPPXL)이다.
적합한 활제는, 제한 없이, 콜로이드성 이산화규소 (예를 들어, 에어로실 200), 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 활석 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 코팅되지 않은 정제 조성물의 총 중량에 기초하여 0 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 양으로 충전재를 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 코팅되지 않은 조성물의 총 중량에 기초하여 0 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 15 중량%의 양으로 결합제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 코팅되지 않은 조성물의 총 중량에 기초하여 최대 20 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 양으로 붕해제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 코팅되지 않은 조성물의 총 중량에 기초하여 최대 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.5 중량%의 양으로 활제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 코팅되지 않은 조성물의 총 중량에 기초하여 최대 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%의 양으로 윤활제를 포함한다.
본 발명의 조성물을 제조하고/거나 코팅하는데 사용될 수 있는 방법은 종래의, 또는 당업계에 공지된, 또는 예를 들어 문헌 [L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986], [H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991], [Hager's Handbuch der pharma-zeu-tischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)] 및 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)] 또는 이후 출판본에 기술된 것과 같은 방법에 기초한 것일 것이다. 미니정제는, 예를 들어 표준 회전 정제기에서 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 생성된 제제는 하기의 이점들을 보인다:
- 모놀리식 (monolithic) 정제와는 대조적으로 생물학적 등가성에 접근하거나 또는 도달하는 제제가 수득되고;
- 충분한 경도, 위약성에 대한 내성, 붕해 시간 등을 갖는 고정 용량 경구 제약 조합물의 제제가 가능하고;
- 약물의 점착 경향 및 부족한 유동이 최소로 감소되고;
- 확실한 제조 공정이 확보되고;
- 재현가능한 성능으로 귀결되는 제제 및 공정의 스케일-업 (Scale-up)이 확보되고;
- 적당한 저장 수명을 확보하기 위한 충분한 안정성이 확보된다.
마찬가지로 본 발명은 상기 본원에서 기술된 것과 같은 고정 용량 경구 제약 조합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 고정 용량 경구 제약 조합물은 상기 본원에서 정의된 것과 같은 성분들을 적절한 양으로 워크업하여 단위 고정 용량 경구 제약 조합물을 형성함으로써 생성될 수 있다.
본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물은 수축기 또는 이완기 또는 둘 모두의 혈압을 낮추는데 유용하다. 본 발명이 유용한 조건은, 제한 없이, 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 장애 (예를 들어, 알츠하이머병) 및 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전을 포함한다.
마찬가지로 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 인간 환자를 비롯한 동물에 본 발명에 따른 치료적으로 유효한 고정 용량 경구 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실비대, 인지 장애, 예를 들어, 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료 방법에 관한 것이다.
마찬가지로 본 발명은 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실비대, 인지 장애, 예를 들어, 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료용 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 고정 용량 경구 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
마찬가지로 본 발명은 본 발명에 따른 고정 용량 경구 제약 조합물을 포함하는, 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실비대, 인지 장애, 예를 들어, 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
궁극적으로, 투여되는 활성 작용제 및 특정 제제의 정확한 용량은 많은 인자, 예를 들어, 치료 대상의 상태, 의도된 치료 지속 기간 및 활성 작용제의 방출 속도에 좌우된다. 예를 들어, 요구되는 활성 작용제의 양 및 그의 방출 속도는 혈장 중 특정 활성 작용제의 농도가 치료 효과를 위해 허용가능한 수준으로 얼마나 오래 유지되는지를 결정하는 공지된 시험관 내 또는 생체 내 기술에 기초하여 결정될 수 있다.
상기 설명은 바람직한 실시양태를 비롯하여 본 발명을 완전히 개시한다. 본원에 명확하게 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구 범위 내에 포함된다. 추가로 고심하지 않고, 당업자는 전술한 설명을 이용하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 설명적인 것으로만 해석되어야하고, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
:
실시예
1: 약품
* 300 mg 염기에 상응함
** 공정 중 제거됨
*** 첨가된 실제 양은 정확한 양 (라벨 표시)의 약물이 정제 중에 존재하는지를 확인하기 위해서 펠렛의 활성 제약 성분의 함량 값에 대한 분석에 기초한다. 제시된 양은 함량에 대한 분석이 100%인 것으로 가정한다.
**** 미세결정질 셀룰로스는 펠렛 및 미세결정질 셀룰로스의 총량을 887.00 mg으로 유지하기 위해서 펠렛의 변동량을 상쇄시킨다.
***** 코팅 프리믹스는 하나 이상의 산화철 및/또는 이산화티타늄을 착색제(들)로 함유하는 상업적으로 이용가능한 물질 (오파드리 (Opadry), 컬러콘 리미티드, 영국 소재)이다. 개별 성분은 적용가능한 약전 및/또는 국제 표준을 충족시킨다.
제조 공정은 두 부분으로 나누어질 수 있다. 제1 부분은 알리스키렌으로 코팅된 펠렛 및 발사르탄으로부터 생성된 펠렛인 두 제약 중간체의 생산이다. 제2 단계는 두 중간체를 다른 정제 부형제와 혼합하고, 정제 코어를 압축한 후, 이 코어들을 필름-코팅하는 것이다.
* 1.105의 염 인자 (salt factor). 건조된 물질 (100%) 및 100% 분석 값에 기초한 약물의 이론적 중량.
** 코팅 공정 중의 손실을 상쇄시키기 위한 (5)% 과잉 공급량 포함.
*** 공정 중 제거됨.
* 코팅 공정 중의 손실을 상쇄시키기 위한 (5)% 과잉 공급량 포함.
** 공정 중 제거됨.
* 코팅 공정 중의 손실을 상쇄시키기 위한 (5)% 과잉 공급량 포함.
** 공정 중 제거됨.
* 과량 제조되고, 실제 양을 기록함.
** 공정 중 제거됨.
제조 공정
알리스키렌
펠렛
1. 적합한 유동층 코팅기에 미세결정질 셀룰로스 셀렛을 로딩하였다.
2. 용기에 무수 에탄올을 로딩하여 코팅 유체를 제조하였다. 용해될 때까지 교반하면서 에틸셀룰로스를 첨가한 후, 알리스키렌 헤미푸마레이트를 첨가하였다.
3. 단계 2에서 제조된 코팅 용액으로 먼저-가열된 셀렛을 분무 코팅한 후, 건조 단계를 거쳤다. 이렇게 코팅된 셀렛을 체질하고, 다시 건조시켰다 (알리스키렌 단일층 펠렛).
4. 용기에 무수 에탄올을 로딩하여 코팅 유체를 제조하였다. 용해될 때까지 교반하면서 에틸셀룰로스를 첨가한 후, 알리스키렌 헤미푸마레이트를 첨가하였다.
5. 적합한 유동층 코팅기에 알리스키렌 단일층 펠렛을 로딩하였다 (단계 3).
6. 단계 4에서 제조된 코팅 용액으로 먼저-가열된 알리스키렌 단일층 펠렛을 분무 코팅한 후, 건조 단계를 거쳤다. 이렇게 코팅된 펠렛을 체질하고, 다시 건조시켰다 (알리스키렌 이중층 펠렛).
단계 4 내지 6을 3 내지 4회 반복하였다.
7. 용기에 무수 에탄올을 로딩하여 코팅 유체를 제조하였다. 용해될 때까지 교반하면서 에틸셀룰로스를 첨가한 후, 히드록시프로필셀룰로스를 첨가하였다.
8. 적합한 유동층 코팅기에 알리스키렌 이중층 펠렛 (단계 6)을 로딩하였다.
9. 단계 7에서 제조된 코팅 용액으로 먼저-가열된 알리스키렌 이중층 펠렛을 분무 코팅한 후, 건조 단계를 거쳤다. 이렇게 코팅된 펠렛을 체질하고, 다시 건조시켰다.
이전 코팅 단계의 각 배치를 코팅하기 위해서 단계 7 내지 9를 반복하였다.
10. 적합한 블렌더를 사용하여 서브배치를 혼합하였다.
발사르탄
펠렛
1. 적합한 제립기 (granulator)에 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈 및 발사르탄을 로딩하고 혼합하였다.
2. 물을 분무하면서 단계 1로부터의 혼합물을 과립화하였다.
3. 단계 2로부터의 과립을 적합한 유동층 코팅기로 이동시키고, 적합한 입자 크기에 도달할 때까지 과립화하였다.
4. 단계 3로부터의 펠렛을 건조시킨 후 체질하였다.
단계 1 내지 4를 반복하였다.
5. 적합한 블렌더를 사용하여 서브배치를 혼합하였다.
압축 및 코팅
1. 충분한 양 (활성 성분 함량의 분석에 기초함)의 알리스키렌 펠렛 및 발사르탄 펠렛을 적합한 블렌더에 로딩하였다.
2. 먼저-체질한 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈 및 콜로이드성 무수 실리콘을 첨가하였다.
3. 단계 1 및 2로부터의 성분들을 혼합하였다.
4. 먼저-체질한 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합을 계속하였다.
5. 정제 코어를 수득하기 위해서 적합한 정제 프레스를 사용하여 최종 블렌드를 압축하였다.
6. 상업적으로 이용가능한 코팅 프리믹스를 교반된 물에 첨가하여 수성 코팅 현탁액을 제조하고, 적합한 필름-코팅기를 사용하여 정제를 필름 코팅하였다.
알리스키렌 펠렛 및 발사르탄 펠렛은 제약 중간체이고, 기기 설정을 모니터하여 제어되고, 공정 제어 중에 제어된다. 각각의 중간체 중 약물 함량의 분석 측정의 결과는 최종 필름-코팅된 정제 중 활성 성분의 정확한 함량을 보증하기 위해서 정제 매트릭스에 첨가되는 정확한 양의 중간체를 계산하는데 사용되었다.
하기 결과는 생성물의 품질을 기술한다:
실시예 2에 기술된 것과 같이 용해시켰다 (pH 4.5).
이 제제의 안정성 시험은 이 생성물이 적어도 6개월 동안 30℃/65%rh에서 안정하다는 것을 밝혀냈다. 6개월을 이상하여 시험하는 경우, 틀림없이 6개월을 이상하는 저장 수명이 기대될 것이다.
실시예
2: 용해 시험
본 발명에 따른 제제의 용해 특성이 하기와 같이 확인되었다.
pH
4.5에서의 패들 (
paddle
) 방법:
어셈블리는 하기로 구성되었다: 유리 또는 다른 불활성의 투명 물질로 제조된 뚜껑이 달린 용기; 모터, 및 교반자로서 블레이드 (blade) 및 샤프트 (shaft)로 형성된 패들. 용기는 임의의 편리한 크기의 적합한 수조에 부분적으로 잠기게 하거나 또는 가열 재킷 (jacket)에 두었다. 수조 또는 가열 재킷은 시험 중 용기 내의 온도를 37±0.5 ℃로 유지하고, 조 유체를 일정하고 완만한 움직임으로 유지하는 것을 가능하게 하였다. 어셈블리가 위치한 환경을 비롯한 어셈블리의 어떠한 부분도 완만하게 회전하는 교반자로 인한 것 이상의 상당한 움직임, 동요 또는 진동에 기여하지 않았다. 시험 중 표본 및 교반자의 관찰을 가능하게 하는 기구는 160 mm 내지 210 mm의 높이 및 98 mm 내지 106 mm의 내부 직경의 크기 및 용량을 가졌다. 기기의 옆면은 상부에서 폭이 넓어졌다. 증발을 지연시키기 위해서 꼭 맞는 덮개를 사용하였다.
샤프트는 그 축이 용기의 수직 축으로부터의 어떠한 지점으로부터도 2 mm 이하이고, 상당한 동요 없이 완만하게 회전하도록 위치시켰다. 블레이드의 수직 중심선은 샤프트의 축을 통과하여 블레이트의 바닥이 샤프트의 바닥과 같은 높이가 되도록 하였다. 패들의 설계는 USP <711>, 도 2에 제시된 것과 같다. 블레이드와 용기의 내부 바닥 사이의 거리 25±2 mm를 시험 중 유지하였다. 금속 또는 적합하게 불활성인, 딱딱한 블레이드 및 샤프트가 단일 개체를 구성하였다. 시험 중 어셈블리가 단단하게 맞물린 상태를 유지하는 한, 적합한, 두-부분으로 분리가능한 설계를 사용할 수 있었다. 패들 블레이드 및 샤프트는 적합한 불활성 코팅으로 코팅될 수 있다. 용량 단위를 블레이드의 회전이 시작되기 전에 용기의 바닥에 잠기도록 하였다. 수 바퀴만 돌린 나선형 와이어와 같은 비반응성 물질의 소형의 헐거운 조각을 용량 단위에 부착시켜 떠오르지 않도록 할 수 있었다. 다른 검증된 가라앉히는 장치를 사용할 수 있다.
1 L의 용해 매질*을 기구의 용기에 두고, 기구를 조립하고, 용해 매질을 37 ±0.5 ℃로 평형을 유지시키고, 온도계를 제거하였다. 투여형 단위의 표면으로부터 공기 방울을 제거하기 위해서 주의하면서 1 투여형 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제)을 기구 상에 두고, pH에 따라 75±3 rpm 또는 100±3 rpm의 속도로 즉시 기기를 작동시켰다. 명시된 시간 간격 (예를 들어, 10, 20, 30, 45, 60, 90 및 120분) 내에서, 또는 언급된 각각의 시간에, 용기 벽으로부터 1 cm 이상의, 용해 매질의 표면과 회전 블레이드의 상부 사이의 중간 구역으로부터 표본 (> 1 mL)을 꺼냈다. [주-분석을 위해 꺼낸 분취액을 37 ℃에서 동일한 부피의 신선한 용해 매질로 대체하거나, 매질의 대체가 필요하지 않은 것으로 나타나는 경우, 순환 중 부피의 변화를 교정하였다. 시험의 지속 기간 동안 용기는 덮개를 한 채로 유지하고, 시험 하의 혼합물의 온도를 적합한 시간에 검증하였다]. 표본을 적합한 필터, 예를 들어 0.45 μm PVDF 필터 (밀리포어 (Millipore))로 여과하고, 여과액의 처음 2 내지 3 mL는 폐기하였다. HPLC 또는 UV 검출로 분석을 실시하였다. 추가의 투여형 단위로 시험을 적어도 6회 반복하였다.
* pH 4.5에 대한 용해 매질: pH 4.5±0.05로 조정된 1 L의 완충 수용액 (13.61 g의 인산수소칼륨을 750 mL의 탈이온수에 용해시킨 후, 탈이온수로 1 L로 희석시켜 수득되는 0.1 M 포스페이트 완충액).
본 발명에 따라 제조된 멀티미립자 시스템의 예는 모두 본 발명의 청구 범위에 설명된 것과 같이 요구되는 용해 특징을 가졌다. 결과는 실시예 1에 제시되어 있다.
실시예
3: 생물학적 등가성 시험
본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물의 생체이용률을 상응하는 자유 용량 조합물의 생체이용률과 비교하였다. 시험 (고정 용량 조합물) 및 기준 (자유 용량 조합물) 투여형을 대상체에 경구로 투여하고, 혈장 샘플을 48 시간에 걸쳐 수집하였다. 발사르탄 및 알리스키렌의 농도에 대해 혈장 샘플을 분석하였다. 수득된 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 혈장 농도 대 시간 곡선 하부 면적 (AUC)에 대해서 시험 및 기준 물질과 통계적 비교를 실시하였다.
본 발명에 따라 제조된, 발사르탄 및 알리스키렌 (320/300 mg)의 본 발명의 고정 용량 경구 제약 조합물의 예를 건강한 인간 지원자에서의 공개-라벨, 무작위, 단일 용량, 3 기간의 교차 연구에서 320 mg 발사르탄 (2회, 160 mg 캡슐제) 및 300 mg 알리스키렌 정제의 자유 용량 조합물과 비교하였다. 발사르탄 및 알리스키렌의 고정 용량 조합물 정제의 생체이용률을 자유 용량 조합물과 비교하였다. 결과를 하기 표에 제시하였다.
기준:
- 알리스키렌 정제 300 mg.
- 발사르탄: 단단한 젤라틴 캡슐제 160 mg (2 캡슐제를 단일 용량으로 대상체에 제공함).
기준 제품들은 모두 노파르티스 파마 아게 (Novartis Pharma AG, 스위스 소재)의 시판 제품들이다.
시험: 실시예 1에 기술된 제제.
대상체의 수: 42 (등록됨).
Claims (13)
- a) 치료적 유효량의 알리스키렌 (Aliskiren) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b) 치료적 유효량의 발사르탄 (Valsartan) 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하고, pH 4.5에서, 10분 후 60% 이하 및 20분 후 95% 이하의 성분 (a)의 시험관 내 용해를 나타내고, 30분 후 25% 이상 및 60분 후 45% 이상의 성분 (b)의 용해 프로필을 나타내는 고정 용량 경구 제약 조합물. - 제1항에 있어서, 성분 (a) 및 성분 (b)의 비동시성 방출 프로필을 갖는 고정 용량 경구 제약 조합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 성분 (a) 및 (b) 모두의 연속 방출을 갖는 고정 용량 경구 제약 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)의 방출이 방출 시간을 지연시키거나 또는 방출 속도를 낮춰서 변형되는 것인 고정 용량 경구 제약 조합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b)가 즉시 방출을 나타내는 것인 고정 용량 경구 제약 조합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여형인 고정 용량 경구 제약 조합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 성분 (b)로부터 물리적으로 분리된 것인 고정 용량 경구 제약 조합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상이한 집단의 성분 a) 및/또는 성분 b)의 미립자를 각각 포함하는 멀티미립자 형태인 고정 용량 경구 제약 조합물.
- 제8항에 있어서, 성분 a)를 함유하는 미립자가 변형 방출 코팅을 함유하는 것인 고정 용량 경구 제약 조합물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 정제 또는 필름-코팅된 정제 형태인 고정 용량 경구 제약 조합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 단위 투여형 당 75 내지 300 mg 범위의 양의 유리 염기로 존재하는 것인 고정 용량 경구 제약 조합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b)가 단위 투여형 당 80 내지 320 mg 범위의 양으로 존재하는 것인 고정 용량 경구 제약 조합물.
- 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실비대, 인지 장애, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전, 특히 고혈압의 치료를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 고정 용량 경구 제약 조합물의 용도.
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