KR20100015371A - 아테롬성 동맥경화증을 감소시키기 위해 선별된 젖산균의 이용 - Google Patents
아테롬성 동맥경화증을 감소시키기 위해 선별된 젖산균의 이용 Download PDFInfo
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Abstract
아테롬성 동맥경화증 및 다른 심혈관 질환 예방 및/또는 치료을 위해, BSH-활성을 증가시켜 결과적으로 혈청 LDL-콜레스테롤을 낮추고, 동시에 전-염증 사이토킨 TNF-α 수준을 감소시키는 능력에 대해 선별된 젖산균 균주, 이와 같은 균주를 선별하는 방법, 이와 같은 균주를 포함하는 제품.
Description
본 발명은 아테롬성 동맥경화증 및 다른 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 담즙산염 가수분해효소 (BSH)의 활성을 증가시켜, 결과적으로 혈청 LDL-콜레스테롤을 낮추고, 동시에 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토킨 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 수준을 동시에 감소시키는 능력에 대해 선별된 특정 젖산균을 제공하고, 이와 같은 균주를 포함하는 산물을 제공한다.
생균제(
Probiotics
)
생균제는 유익한 건강 효과를 가지는 것으로 확인되었다(Gorbach, S. L. 2000. Probiotics and gastrointestinal health. Am. J. Gastroenterol. 95:S2-S4). 상이한 많은 활성들이 생균제로 인한 것이나, 이들 효과를 수득하는 기전에 대해서는 충분히 이해되지 못하고 있다. 이들 효과들에는 선천성 면역 및 후천성 면역이 포함된다(Gill, H. S., K. J. Rutherfurd, J. Prasad, and P. K Gopal. 2000). 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) (HNOOl), 락토바실러스 악시도필러스(Lactobacillus acidophilus) (HNO 17) 및 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis) (HN019). Br. J. Nutr. 83:167-176)에 의한 선천성 및 후천성 면역의 강화로 항-염증성 사이토킨 생산(IL-10)이 증가되었고(Pessi, T., Y. Sutas, M. Hurme, and E. Isolauri. 2000. 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) GG 경구 복용후 아토피 어린이에서 인터루킨-10 생성Clin. Exp. Allergy 30:1804-1808), 그리고 장 침투성은 감소되었다 (Madsen, K., A. Cornish, P. Soper, C. McKaigney, H. Jijon, C. Yachimec, J. Doyle, L. Jewell, and C. De Simone. 2001. 생균제 박테리아는 해양 및 사람 내장 상피 장벽 기능을 강화시킨다. Gastroenterology 121 :580-591). 다양한 락토바실러스 균주가 동물 및 사람 모두에서 특히 잘 연구되어왔다. 이들은 여행자 설사(traveler's diarrhea)(Marteau, P. R., M. de Vrese, C. J. 세포ier, and J. Schrezenmeir. 2001. 생균제 사용으로 위장 질환으로부터 보호. Am. J. Clin. Nutr. 73:430S-436S), 재발성 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile) 감염(Gorbach, S. L. 1987. 세균성 설사와 이의 치료. Lancet il: 1378- 1382), 로타바이러스 (Szajewska, H., M. Kotowska, J. Z. Mrukowicz, M. Armanska, and W. Mikolajczyk. 2001. 유아에서 병원성 설사 예방에 락토바실러스 GG(L. GG)의 효과. J. Pediatr. 138:361-365), 및 헬리코박터 감염(Mukai, T., T. Asasaka, E. Sato, K. Mori, M. Matsumoto, and H Ohori. 2002. 생균제 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri)에 의한 글리코리피드 수용체에 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)의 결합 저해. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 32:105-110)를 예방하고 치료하는데 효과가 있을 수 있다. 생쥐 내장에서 분리된 L. Reuteri는 IL-10 전이유전자 녹아웃(knockout) 생쥐에서 대장염 개시를 저해하였 다. (Madsen, K. L., J. S. Doyle, L. D. Jewell, M. M. Tavernini, and R. N. Fedorak. 1999. 락토바실러스 종은 인터루킨 10 유전자 결손 생쥐에서 대장염을 예방한다. Gastroenterology 116:1107-1114). 생균제 혼합물을 이용한 임상 시험에서 만성 낭염(pouchitis)에 상당한 개선이 있는 것으로 나타났다. (Gionchetti, P., F. Rizzello, A. Venturi, P. Brigidi, D. Matteuzzi, G. Bazzocchi, G. Poggioli, M. Miglioli, and M. Campieri. 2000. 만성 낭염 환자에서 유지 치료로써 경구 세균요법: 이중-블라인드, 플라시보-조절된 테스트. Gastroenterology 119:305- 309).
면역 반응(
Th
-1/
Th2
/
TR
)
염증은 항원 자극에 반응하여 상피에 수지상 세포와 대식세포에 의해 생산되는 사이토킨으로 알려진 세포간 시그날 단백질에 의해 중개된다. 상피와 항원 접촉시에, 상피에 있는 항원 제공 세포(수지상세포 포함)는 시그날을 고유 대식세포로 전달하고, 대식세포는 소위 Th-1 타입 반응에 반응하고, 이때 반응으로 대식세포에 의해 TNFα, IL-1, IL-6, IL-12을 포함하는 사전-염증 사이토킨들이 만들어진다. 이들 사이토킨은 다시 자연 킬러 세포, T-세포 및 다른 세포들을 자극하여 인터페론 γ (IFNγ)를 생산하는데, 이것이 염증의 주요 조절물질이다. 고유 대식세포는 또한 Th-2 타입 반응과 함께 항원에 반응할 수 있다. 이 반응은 IFNγ에 의해 저해된다. 이들 Th-2 타입 세포는 항-염증 사이토킨, 예를 들면 IL-4, IL-5, IL-9 및 IL-10을 생산한다.
IL-10은 IFNγ생산을 저해하여 따라서 면역 반응을 억제하는 것으로 알려져 있다. Th-1 및 Th-2 타입 세포와 이들 반응성 사이토킨 생산간에 균형은 주어진 항원에 대한 염증 반응의 정도로 특징된다. Th-2 타입 세포는 또한 면역계를 통하여 이뮤노글로블린 생산을 자극할 수도 있다. TNFα 수준이 감소되는 위장관에서 항-염증 활성은 강화된 상피 세포 (소화관 벽 라이닝 온전성)과 연관되어, 위장관 병인균 및 독소에 의한 네가티브 효과는 감소와 관련있다.
T-조절 (TR) 세포는 면역 반응의 필수 성분으로 보인다. 이들 세포는 주로 유해한 면역 병인성을 최소화시키기 위해 미세하게 조절된 보호성 항균 면역성을 나타낸다. (Powrie F, Maloy KJ. 2003. Regulating the regulators, Science 299 1030-1031). TR 세포는 증가된 수준의 항-염증 사이토킨 IL-1O을 생산하는 것으로 알려져 있다(Smits, H.H., A. Engering, D. van der Kleij, E. C. de Jong, K. Schipper, T.M. van Capel, B.A.J. Zaat, M. Yazdanbakhsh, E. A. Wierenga, Y. van Kooyk, and L. Kapsenberg. 2005. 선택적 생균제 세균은 수지상세포-특이적 세포간 흡착 분자 3-그랩핑 넌인테그린을 통하여 수지상 세포 기능을 조절함으로써 in vitro에서 IL-10 생산 조절 T 세포를 유도한다. J Allergy Clin Immunol. 115:1260-1267). TR 세포의 발생과 활성화를 조절하는 인자는 TR 세포 활성쪽으로(자가면역 질환 치료와 기관 이식의 생존을 강화시키기 위하여) 또는 TR 세포 활성에서 멀어지도록(백신화와 종양 거부를 후원하기 위해) 균형을 이룰 수 있는 능력이 있어야 한다(Walter J. Dobrogosz. Enhancement of human health with L. reuteri, A Probiotic, Immunobiotic and Immunoprobiotic. NUTRAfoods. 2005: 4(2/3) 15-28).
생균제의 면역조절 효과
락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) 균주 GG (LGG)는 잠재적인 생균성 물질로, 여러 연구에서 LGG는 내장 관에 콜로니를 형성하여 점막 상피와 면역 반응을 조절하는 능력에 대해 설명하고 있다. 모노-연합된 무균 쥐(mono-associated gnotobiotic rats)에서 LGG는 상피세포 증식과 융모 크기를 증가시켰다(Banasaz, M., E. Norm, R. Holma, and T. Midtvedt. 2002. 모노-연합된 락토바실러스 람노수스 GG는 무균 생쥐에서 상피세포 생산이 증가. Appl Environ Microbiol. 68: 3031-3034). LGG는 또한 경구 투여후 생체외에서 뮤린 임파세포 반응 확산을 조절하고(Kirjavainen, P. V., H.S. ElNezami, S.J. Salminen, J.T. Ahokas, and P.F. Wright.1999. 생쥐 임파세포 증식상에 경구로 투여된 살아있는 락토바실러스 람노수스 GG와 프로피오니박테리움 프레우덴라이치 subsp. 쉐르마니(Propionibacterium freudenreichii subsp . shermanii JS) JS의 효과. Clin Diagn Lab Immunol 6: 799-802), L. 파라카제이(L. paracasei)는 CD4+ T 임파세포의 조절 사이토킨 프로파일을 변경시킨다 (Von der Weid T., C. Bulliard, and E.J. Schiffrm.2001. Induction by a lactic acid bacterium of a population of CD4(+) T cell with low proliferative capacity that produce transforming growth factor beta and interleukin-10. Clin Diagn Lab Immunol 8: 695-701). 적응성 면역 반응에 추가하여, LGG는 본태성 면역 반응에도 효과를 가진다. LGG는 사람 대식세포에서 핵 인자 카파 B (NF-κB)와 전사의 시그날 변환 및 활성화(STAT) 시그날링 경로를 활성화시킨다(Miettinen, M., A. Lehtonen, I. Julkunen, and S. Matikainen. 2000. Lactobacilli and Streptococci activate NF-kappa B and STAT signaling pathways in human macrophages. J Immunol 164: 3733-3740), 그리고 L. 람노수스는 대식세포에 의한 인터루킨-12 (IL-12) 생산을 자극한다 (Hessle, C, L. A. Hanson, and A.E. Wold. 1999. Lactobacilli from human gastrointestinal mucosa are strong stimulators of IL- 12 production. Clin Exp Immunol 116: 276-282). LGG는 또한 어린이에서 IL-10과 같은 면역조절 사이토킨 생산을 촉진시키고(Pessi, T., Y. Sutas, M. Hurme, and E. Isolauri. 2000. Interleukin-10 generation in atopic children following oral Lactobacillus rhamnosus GG. Clin Exp Allergy 30: 1804-1808), 그리고 in vivo에서 전-염증 반응을 조절할 수도 있다. 대식세포, 수지상세포 및 호중구와 같은 본태성 면역성의 효과물질 세포는 주요 염증 반응의 1차 구동자이다(Janeway, C. A., Jr. and R. Medzhitov. 2002. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 20: 197-216). 본태성 면역이 자가 또는 비자가 항원에 대한 고유 및 후천성 반응의 과정을 명령한다는 사상은 염증 조절에서 본태성 면역성의 역할을 강조한다.
미국 특허 출원 20020019043는 사이토킨-생산 그램 양성균 또는 사이토킨 길항물질-생산 그램 양성 균주를 투여함으로써 염증성 장 질환 치료에 관계한다. 특정 구체예에서, 사이토킨 또는 사이토킨 길항물질은 IL-10, 가용성 TNF-α 수용체또는 TNF-α 길항물질, IL-12 길항물질, 인터페론-감마 길항물질, IL-1 길항물질, 및 기타에서 선택된다. 특정 구체예에서, 그램 양성균은 유전학적으로 사이토킨, 사이토킨 길항물질, 및 기타등등을 생산하도록 조작된다.
락토바실러스
루테리(
L. reuteri
)의
면역조절 효과
락토바실러스 루테리(L. reuteri)의 면역조절 효과는 Christensen에 의해 보고되었는데, 생균성 락토바실러스는 수지상세포(DCs)의 Thl/Th2/Th3/Trl/TR-촉진 활성을 조절함으로써 면역조절 효과를 발휘한다는 것을 설명하였다(Christensen H.R., H. Frokiaer, and JJ. Pestka. 2002. Lactobacilli differentially modulate expression of cytokines and maturation surface markers in murine dendritic 세포. J. Immunol. 168: 171-178). 뮤린 DCs는 L. 루테리를 포함하는 상이한 락토바실러스 균주에 노출시켰을 때, 농도에 연관되는 방식으로 사이토킨 IL-6, IL-IO, IL- 12, 및 TNF-α 생산과 MHC 클래스 II 및 CD86 표면 마커의 상향 조절에 차등적으로 조절된다는 것을 보여주었다. 모든 락토바실러스는 표면 MHC 클래스 II 및 CD86 마커-DC 성숙의 지표-들을 상향 조절하였다. 이들 연구에서 특히 주목할 것은 L. 루테리 (균주 12246)는 IL-12의 약학 유도물질이나, 락토바실러스 존소니(L. johnsonii) 또는 락토바실러스 카제이(L. casei)와 공동 배양될 경우에, 락토바실러스 존소니(L. johnsonii) 또는 락토바실러스 카제이(L. casei)에 의해 자극을 받은 전-염증 사이토킨 시그날 IL- 12, IL-6 및 TNF-α 생산을 차등적으로 저해하였다. 이들 조건하에서 IL-10 생산은 변경없이 유지되었다. 이와 같은 발견은 L. 루테리가 “위험 시그날”을 가지지 않는 항원에 대해 호의적인 내성을 생산하고 동시에 LPS와 같은 위험한 시그날을 통하여 인지되는 병인균에 대항하는 능력은 유지시키는 내장 수지상 세포의 환경적 조절에 기여한다는 결론을 내렸다. 또한, 일부 L. 루테리 균주는 IL-12와 TNF-α (및 IL-6)의 생산의 하향 조절하는 반면, 항- 염증 IL-10은 유도하여, 전-염증 내장 사이토킨 환경에 대등하도록 하는 대안 치료방법을 제시하는 잠재적인 우수한 표적 치료 효과를 가진다는 결론도 내렸다.
Smits는 이들 관찰들을 넓혀, L. 루테리가 DC를 프라임시켜 T 조절(TR) 세포 생산을 자극하는 능력을 보유한다는 것도 보여주었다. 이들은 사람 단세포-유도된 DC와 in vitro에서 공동 배양시킨 상이한 세가지 락토바실러스 종을 이용하였다. 두가지 락토바실러스, 사람 L. 루테리 균주(ATCC 53609)와 L. 카제이 (L. 플란타룸(plantarum) 균주는 아님)는 이들 DC를 준비(prime)시켜 TR 세포 발생을 자극시켰다. 이들 TR 세포들은 증가된 수준의 IL-10을 생산하였고, Il-10 의존적인 방식으로 방관자(bystander) T 세포의 증식을 억제하는 능력을 가졌다.(Smits, H.H., A. Engering, D. van der Kleij, E.C. de Jong, K. Schipper, T.M.M. van Capel B.A.J. Zaat, M. Yazdanbakhsh, E. A. Wierenga, Y. van Kooyk, and L. Kapsenberg. 2005. Selective probiotic bacteria induce IL-10-producing regulatory T cell in vitro by modulating dendritic 세포 function through dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintegrin. J Allergy Clin Immunol. 115:1260-1267). L. 루테리-DC 상호작용에 관한 연구는 Hori의 그라운드-브레이킹 연구와 연관된 것으로 보이며(Hori S, T. Nomura, and S. Sakaguchi. 2003. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 299:1057-1061) 그리고 Pasare 및 Medzhitov (Pasare C. and R. Medzhitov. 2003. Toll pathway-dependent blockade of CD4+Cd25+ T cell-mediated suppression by dendritic cell. Science 299:1033- 1036)는 L. 루테이의 면역바이오틱(immunobiotic) 작용 방식중 하나에 가치있는 식견을 제공하였다.
신경 세포 생장에 활성에 추가하여, 신경 생장 인자(NGF)는 in vitro 및 in vivo상 대장염 모델을 포함한 몇 가지 실험 시스템에서 상당한 항-염증 효과를 가진다. Ma et al. (2004)는 사이토킨, NGF 합성 및 TNF-α에 대한 IL-8 반응에 사람 상피 세포 라인에 L. 루테리의 효과 기전을 조사하였다. 이들은 L. 루테리가 사람 상피 세포상에 강력한 직접적인 항-염증 활성을 가지며, 이는 섭취된 생균제의 활성과 연관이 있을 것으로 결론내렸다. 이들은 또한 L. 루테리는 이상 항염증 분자, NGF를 상향조절하고, NF-κB가 핵으로의 전좌(translocation)를 저해한다고 결론내렸다(Ma, D., P. Forsythe, and J. Bienenstock. 2004. Live L. reuteri is essential for the inhibitory effect on tumor necrosis factor alpha-induced inteiieukin-8 expression. Infect. Immun. 72:5308-5314).
L. 루테리를 포함한 광범위한 다양한 락토바실러스 종 균주들이 생균제 조제물에 이용되어 왔다. 락토바실러스 루테리는 동물의 위장관에 자연 발생적으로 서식균중에 하나로써, 사람을 포함한 건강한 동물의 내장에서 일상적으로 발견된다. 이는 항균 활성을 가지는 것으로 알려져있다. 예를 들면, U.S. 특허 5,439,678; 5,458,875; 5,534,253; 5,837,238; 5,849,289 참고. L. 루테리 세포는 글리세롤 존재하여 혐기성 조건하에 생장하면, 이들은 β-하이드록시-프로피온알데히드(3-HPA)로 알려진 항균 물질을 생산한다.
아테롬성
동맥경화증
아테롬성동맥경화증 질환과 이의 심혈관에 끼치는 결과는 미국 및 기타지역에 치사율과 질병율의 주요 원인이다. 아테롬성 동맥경화증은 그리스 단어 “gruel” 또는 “goo”와 “hardening”에서 온 것으로, 동맥 내벽에 죽상경화 또는 병소가 존재하는 것으로 정의된다. 병소 (또는 플락으로 공지된)는 지방 침전물과 기타 물질로 구성된다.
아테롬성 동맥경화증을 특별히 위험하게 만드는 것은 큰 중요한 동맥에 특별한 끌림인 것으로 보인다. 동맥의 내벽으로부터 플락으로 채워진 병소가 파열되면, 지방 물질이 심장과 뇌로 직접 연결되는 더 작은 동맥으로 하류하고, 이 물질들이 달라붙게 되면 중요한 기관에 영양소와 산소가 풍부한 혈액이 도달하는 것을 방해한다. 전체적인 차단이 발생되면, 심장 마비 또는 발작을 결과할 수도 있다 (Little, W. C, M. Constantinescu, RJ. Applegate, M.A. Kutcher, M.T. Burrows, F.R. Kahl, and W.P. Santamore. Can coronary angiography predict the site of a subsequent myocardial infarction in patients with mild-to-moderate coronary artery disease? Circulation.1988. 78:1157-66). 통상적으로, 아테롬성 동맥경화증은 지질 대사 질환으로 간주되어왔었다. 아테롬성 동맥경화증과 연관된 위험 인자로는 높은 수준의 LDL과 호모시스테인, 고혈압, 흡연, 비만 및 당뇨병이 포함된다. 치료는 예를 들면, 특정 젖산균에 의한 담즙산염 대사를 증가시켜 콜레스테롤 수준을 조절하는 것에 초점이 맞추어져 왔었다. 효과적인 생균제로써 젖산균(LAB)를 이용하는 가능성을 평가하였을 때, LAB가 담즙산의 효과를 저항할 수 있는 능력이 있는지를 평가하는 것이 필수적이라고 많이들 생각한다. 담즙산은 간에서 콜레 스테롤로부터 합성되고, 담낭으로부터 분비되어 글리신 또는 타우린과 결합되어 십이지장으로 배출된다. 이들의 기능은 식이 지질을 유화시키는 것이다. 사람에서 가장 흔한 1차 담즙산은 콜린산과 체노데옥시콜린산으로, 이들은 간에서 콜레스테롤 대사의 주요 최종 산물들이다. 내장에서 미생물 작용 결과로, 이들 산들은 탈접합(deconjugation) 및 탈하이드록시화(dehydroxylation)와 같은 화학적 변화를 겪고, 이때 아미노산은 접합된 형으로부터 가수분해된다.(Cardona, M. E., V. de Vanay, T. Midtvedt, and K.E. Norm. Probiotics in gnotobiotic mice. Conversion of cholesterol to coprostanol in vitro and in vivo and bile acid deconjugation in vitro. Microb Ecol Health Dis. 2000. 12:219-224; Dunne, C, L. O'Mahony, L. Murphy, G. Thornton, D. Morrissey, S. O'Halloran, M. Feeney, S. Flymi, G. Fitzgerald, D. Daly, B. Kiely, G.C. O' Sullivan, F. Shanahan, and J.K. Collins. In vitro selection criteria for probiotic bacteria of human origin: correlation with in vivo findings. Am J Clin Nutr. 2001. 73 (suppl): 386S-392S). 일부 위장(GI) 세균들 예를 들면, 장구균(Enterococcus), 비피더스균(Bifidobacterium) 및 락토바실러스는 담즙산염 가수분해효소 (BSH)를 발현시키는데, 이 효소는 접합된 담즙산의 가수분해를 촉매하여, 자유 글리신 또는 타우린과 접합안된 담즙산 분자가 결과된다. (Tanaka, H., K. Doesburg, T. Iwasaki, and I. Mierau. Screening of lactic acid for bile salt hydrolase activity. J Dairy Sci. 1999. 82: 2530-2535; Bateup, J. M., M.A. McConnell, H. F. Jenkinson, and G. W. Tannock. Comparison of Lactobacillus strains with respect to bile acid hydrolase activity, colonization of the gastrointestinal tract, and growth rate of the murine host. Appl Environ Microbiol. 1995. 61(3): 1147-1149; Tannock, G. W., J.M. Bateup, and H.F. Jenkinson. Effect of sodium taurocholate on the in vitro growth of lactobacilli. Microb Ecol. 1997. 33: 163-167).
BSH 발현이 GI 기관에 있는 세균 기능에 어떻게 영향을 끼는지에 대해서 두 가지 주요 가설이 있다. 하나는 일부 세균은 담즙산염을 탈접합시켜 전자 수용체로써 아미노산 타우린을 이용하는 것이고, 다른 하나는 효소가 탈접합에 의한 담즙산염 독성을 감소시키는데, 그 이유는 탈접합된 형태는 가용성이 다소 떨어져 세정 활성이 감소되어, 세균을 보호하기 때문이다.
접합된 담즙산과 탈접합된 담즙산 모두 시험관에서 대장균(Escherichia coli), 클렙시엘라종(Klebsiella sp), 장구균(Enterococcus sp)에 대해 항균 활성을 보이는 것으로 나타났는데, 탈접합된 형태는 생장 저해가 더 크다. (Dunne, C, L. O'Mahony, L. Murphy, G. Thornton, D. Morrissey, S. O'Halloran, M. Feeney, S. Flynn, G. Fitzgerald, C. Daly, B. Kiely, G.C. O'Sullivan, F. Shanahan, and J.K. Collins. In vitro selection criteria for probiotic bacteria of human origin: correlation with in vivo findings. Am J ClinNutr. 2001. 73 (suppl): 386S-392S; Moser, S.A. and D.C. Savage. Bile salt hydrolase activity and resistance to toxicity of conjugated bile salts are unrelated properties in lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2001. 67 (8): 3476- 3480).
발효된 유제품의 잠재적인 콜레스테롤를 낮추는 효과는 담즙산의 콜레스테롤 결합과 미셀 형성 저해로 설명될 수 있다. 이들 제품에서 생균제 세균이 저콜레스테롤 효과를 가질 수 있는 기전은 간세포에 의해 콜레스테롤로부터 생성되는 담즙산, 콜린 및 데옥시콜린산을 통한 것이다. 이들은 글리신과 타우린과 접합되고, 소장으로 들어가, 여기에서 흡수되어 간으로 향한다. 재흡수 동안에, 접합된 담즙산은 내장의 세균총에 노출된다. 발효 식품에 있는 세균, 예를 들면, 락토바실러스, 연쇄구균(streptococci)은 접합된 담즙산을 가수분해시킨다. 내장에 있는 담즙산염 가수분해효소 활성이 높은 락토바실러스 균주는 담즙산 가수분해를 증가시키는 것이 가능하다. 이로써 더 많은 담즙산을 만들기 위해 콜레스테롤 전환률을 더 빠르게 유도할 수 있을 것이다. 생체에서, 콜레스테롤 감소는 대변을 통한 담즙산의 배출때문으로, 탈접합된 담즙산은 결장에서 재흡수되지 않는다. 이는 담즙산 합성을 새로 증가시키도록 하여 신체의 담즙 보유(pool) 상수를 일정하게 한다(St-Onge M-P., E.R. Famworth, and P.J.H. Jones. 2000. Consumption of fermented and nonfermented dairy products: effects on cholesterol concentrations and metabolism. Am J Clin Nutr. 71: 674-681).
담즙산의 탈접합은 혈장 콜레스테롤 수준을 낮출 것이다. 그러나, 이들 화합물은 대장에서 협기성 세균에 의해 2차 담즙산으로 추가 전환되고, 2차 담즙산은 결장 암의 가망 유도물질로 연루되어 있다. 2차 담즙산은 세포주에 독성이며, 이들은 결장 점막에 세포독성 효과를 발휘하여 세포 증식의 증가를 유도하는 것으로 간주된다. 이와 같은 과다증식성 세포는 돌연변이성 물질에 대해 민감성이 더 증 가되어 결장 암의 위험이 증가된다. (Hepner, G., R. Fried, S. St. Jeor, L. Fusetti, and R. Morin. 1979. Hypercholesterolemic effect of yoghurt and milk. Am. J. Clin. Nutr. 32:19-24). 다행히, 젖산균은 탈접합된 담즙산과 2차 담즙산의 용해도를 감소시켜 이들의 생체이용성을 감소시키는 것으로 보인다. De Boever et al (2000)의 연구에서, L. 루테리는 세균 배양물에서 담즙산염 독성을 감소시킨다는 것을 보여주었다. 더욱 중요한 것은, L. 루테리를 첨가하면 적혈 세포의 용해에 거의 완벽한 저항성을 결과하고, HeLa 세포상에 담즙산의 세포 독성 효과도 저해한다. (De Boever, P., R. Wouters, L. Verschaeve, P. Berckmans, G. Schoeters, and W. Verstraete. Protective effect of the bile salt hydrolase-active Lactobacillus reuteri against bile salt cytotoxicity. Appl Microbiol Biotechnol. 2000. 53(6):709-14).
아테롬성
동맥경화증 면역 질환
과학자들은 아테롬성 동맥경화증 발생에 대해 새로운 과정을 설명하는데, 이 질병은 전-염증 T-세포와 조용한 것, TR간에 불균형으로 인한 것이라는 설명이다. Second European Vascular Genomics Network Conference (EVGN Conference - Hamburg, September 27th - 30th 2005)에서 나온 것으로 흥미로운 과학적 결과중의 하나이다. 이들 결과는 심장 질환에서 염증의 역할에 대하여 새로운 식견을 제공하고, 혈액 응고 형성과 심장 마비로 연결되는 과정에 대해 새로운 정보 모델 개발로 이어졌다.
아테롬성 동맥경화증은 내피에 지방 줄무늬 형성으로 시작하는데, LDL 입자 에서 지방이 내피 세포를 자극하여, 단세포 및 T 임파세로를 포함하는 몇 가지 세포 타입의 세포 침윤에 관여하기 때문이다. 단세포는 내피 층과 상호작용하여, 내피에 단단하게 고정되고, 내피아래 공간으로 이동하여, 이곳에서 단세포가 대식세포로 분화한다. 대식세포는 사이토킨을 포함한 다양한 화학물질을 방출한다. 생장 인자의 생산이 자극되어, 세포 증식 및 매트릭스 생산으로 이어지고 뿐만 아니라 메탈로프로테나제 생산으로도 이어져, 이는 매트릭스 변성을 유도한다. 따라서, 대식세포는 병소 생장에 기여하고, 불안정과 혈전 과정에 기여할 것이다. (Ross R. Atherosclerosis- An inflammatory disease. N Engl J Med. 1999. 340: 115- 26). T-임파세포는 아테롬성 동맥경화증의 모든 단계에서 존재하는 것으로 나타났다. 이들의 존재는 면역 반응에 연계되었다는 추가 증거를 제공한다. (Kol, A. and P. Libby. 1998. The mechanisms by which infectious agents may contribute to Atherosclerosis and its clinical manifestations. Trends Cardiovasc Med. 8: 191-99; Andreotti, F., F. Burzotta, A. Mazza, A. Manzoli, K. Robinson, and A. Maseri. 1999. Homocysteine and arterial occlusive disease: a concise review. Cardiologia. 44:341-5).
염증 물질 생산의 시작 시그날은 염증 시그날생성 과정을 활성화시키는 일부 내생 분자를 인지하는 톨(toll)-형태 수용체로 불리는 수용체의 연류에 의존한다. (K. Edfeldt, J. Swedenborg, G. K. Hansson, and Z. Yan. 2002. Expression of Toll-Like Receptors in Human Atherosclerotic Lesions: A Possible Pathway for Plaque Activation Circulation. 105: 1158-1161).
톨-형태 수용체(TLR)는 미생물 모티프를 인지하고, 일련의 유전자들을 활성화시켜 사이토킨 생산을 유도한다. 전통적으로, TLR은 미생물 감염의 센서로 간주되고, 이들의 역할은 염증 반응을 유도하는 것이다. 그러나, TLR에 의해 인지되는 모티프는 병인균에 대해 특이한 것이 아니라 전체 미생물 종류들이 공유하는 일반적인 모티프이며, 면역계가 TLR을 통하여 통상의 세균과 병인균을 어떻게 구별하는지에 대해서는 완전히 이해되지 못하고 있다. 최근에, 염증 반응 유도에서 이들의 역할에도 불구하고, TLR은 통상의 세균총을 인지함으로써 내장 항상성을 유지하는 것에도 역할을 한다는 것이 데이터로 밝혀졌다. (Rakoff-Nahoum, S., J. Paglino, F. Eslami- Varzaneh, S. Edberg and R. Medzhitov. 2004. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. 세포. 23 ;118(2):229-41).
염증의 혈청 마커는 심혈관 질병율과 치사율에 대한 독립적 위험 인자로 확인되었다. 심혈관 끝점에 연합된 염증 마커들에는 IL-6 및 TNF-α과 같은 전-염증 사이토킨, 피브리노겐, C-반응성 단백질(CRP)이 포함된다(Libby, P., P.M. Ridker, and A. Maseri. 2001. Inflammation and Atherosclerosis. Circulation. 2002.105:1135-1143; Ridker, P.M. High sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation. 103: 1813-1818).
아테롬성
동맥경화증에서 C.
뉴모니에
(
C.
pneumonie
) 및 H.
피로리(
H. pylori
)의
역할
여러 증거로 아테롬성 동맥경화증은 염증 질환이라는 것이다. 따라서, 최근 감염성 물질이 심혈관 질환의 원인에 역할을 한다는 가능성에 상당히 집중되어왔다. 특정 감염성 물질은 아테롬성 플락으로부터 분리에 근거하여 또는 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae), 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori), 허피스 심플렉스 바이러스(herpes simplex virus), 그리고 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus)와 같은 유기체에 대한 명확한 혈청학 발견에 근거하여 연루되어있다.
가망 연구가 결정적인 증거들을 제공하지는 못하였지만, C. 뉴모니에는 아테롬성 동맥경화증에 가장 강하게 연루된 것으로 보인다. C. 뉴모니에는 검시 및 관절절제 견본과 초기 잘-발달된 병소로부터 분리하였다. 면역학적 세포 화학 및 조직 착색으로 연구하였을 때, 70-100%에서 연합된 것이 발견되었다. 감염성 물질이 이들 효과를 발휘하는 기전에는 (i) 내피, 평활근 세포 또는 대식세포상에 국소 효과, 또는 (ii) 사이토킨을 생성하고, 단세포를 자극하고, 과다응고를 촉진시키는 전신 효과를 포함할 것이다.
콜레스테롤 수준을 낮추기 위한 통상적인 치료.
수년간 혈청 콜레스테롤의 상승된 농도는 아테롬성 동맥경화증과 관상 심장 질환이 연루된 위험인자로 인지되어왔으며, 관상 심장 질환은 서구에서 주요 사망원인이 되기도 한다(Barr, D. P., A. M. Russ, and H. A. Eder. 1951. Protein-lipid relationship in human plasma. II. In atherosclerosis and related conditions. Am. J. Med. 11 :480-493). 3-하이드록시-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소 저해물질 및 담즙산의 전체 방출을 증가시키는 약물을 포함한 콜레스테롤을 낮추는 수많은 약물들이 저콜레스테롤혈증(HC) 개인을 치료하는데 이용되어 왔었다. (Suckling, K. E., G. M. Benson, B. Bond, A. Gee, A. Glen, C. Haynes, and B. Jackson. 1991. Cholesterol lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramine treatment. Atherosclerosis 89: 183-190).
그러나, 이들 화합물들의 바람직하지 못한 부작용이 이와 같은 치료법의 사용에 우려를 자아내어왔었다. (Erkelens, D. W., M.G.A. Baggen, J. J. Van Doormeal, M. Kettner, J. C. Koningsberger, and M.J.T.M. MoI. 1988. Clinical experience with simvastatin compared with cholestyramine. Drugs 39(Suppl.):87-90).
콜레스테롤 수준을 낮추는 치료법으로 젖산균
이들 치료법적 수단에 추가로, 생균제 젖산균의 섭취는 사람에서 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 좀더 자연적인 방법이 될 것이다. 몇 가지 연구에서 상당한 양(680 내지 5000㎖/day)의 발효 유제품을 소비하는 동안 혈청 콜레스테롤이 감소되었다는 보고는 있지만, 이와 같은 결과들을 좀더 현실적인 소비로 외삽시킬 수는 없다. (Mann, G. V. 1977. A factor in yogurt which lowers cholestrolemia in man. Atherosclerosis 26:335-340; McNamara, D. J., A. M. Lowell, and J. E. Sabb. 1989. Effect of yogurt intake on plasma lipid and lipoprotein levels in normolipidemic males. Atherosclerosis 79:167-171).
Massey는 초기 요거트 소비는 성인 남성에서 10 내지 12%의 콜레스테롤을 상 당히 감소시키지만, 2주후에, 지속적으로 요거트를 소비하여도 콜레스테롤 농도는 기준치로 복귀된다는 것을 보여주었다. (Massey, L. 1984. Effect of changing milk and yoghurt consumption on human nutrient intake and 혈청 lipoprotein. J. Dairy Sci. 67:255-262). 우유와 발효 제품을 공급한 실험 동물에서 유사한 충돌되는 결과들을 얻었다. (Hepner, G., R.S.T. Fried, S. Jeor, L. Fusetti, and R. Morin. 1979. Hypocholesterolemic effect of yogurt and milk. Am. J. Clin. Nutr. 32:19-24); Rao, D. R., C. B. Chawan, and S. R. Pulusani. 1981. Influence of milk and thermophilus milk on plasma cholesterol levels and hepatic cholesterogenesis in rats. J. Food Sci. 46:1339-1341). Rao는 스트렙토코커스 테르모필러스(Streptococcus thermophilus)에 의해 발효된 우유를 공급받은 쥐에서 HC 효과를 보고하였다(Rao, D. R., C. B. Chawan, and S. R. Pulusani. 1981. Influence of milk and thermophilus milk on plasma cholesterol levels and hepatic cholesterogenesis in rats. J. Food Sci. 46:1339-1341). Rodas는 락토바실러스 악시도필러스(Lactobacillus acidophilus)를 공급받은 HC 돼지에서 유사한 효과를 발견하였다 (Rodas, B. Z., S. E. Gilliland, and C. V. Maxwell. 1996. Hypocholesterolemic action of Lactobacillus acidophilus ATCC 43121 and calcium in swine with hypercholesterolemia induced by diet. J. Dairy Sci. 79:2121-2128).
지방이 풍부한 식이를 공급받은 생쥐의 혈청에서 전체 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 저밀도 리포프로테인(LDL)에 대한 고밀도 리포프로테인(HDL)의 비율에 대해 L. 루테리 CRL 1098의 효과를 조사하는 연구에서, L. 루테리는 트리글리세리드를 40% 감소시켰고, 비장 및 간으로 고유 세균총의 세균 전좌없이 저밀도 리포프로테인에 대해 고밀도 리포프로테인의 비율을 20% 증가시켰다. (Taranto, M. P., F. Sesma, A. P. Ruiz Holgado, and G. F. Valdez. 1997. bile acids 가수분해효소 plays a key role on cholesterol removal by Lactobacillus reuteri. Biotechnol. Lett. 9:245- 247). 이와 같은 데이터는 L. 루테리 CRL 1098가 생쥐 경우 낮은 세포 농도에서 효과적인 저콜레스테롤혈증 어쥬번트라는 것을 제시한다. 본 발명의 개시내용과는 달리, 콜레스테롤의 감소는 BSH 활성으로 인한 것이지, BSH-활성 및 면역조절 효과가 복합으로 인한 것은 아니다.
콜레스테롤 수준을 낮추기 위한 치료로 젖산균, 면역조절 방법
미국 특허 출원 No. 20050169901은 심혈관 질환의 진단, 예방 및 치료를 위한 사이토킨 수준 또는 활성을 조절하는 방법에 관계한다. 사이토킨 조절은 본 발명과는 대조적으로 Th2에서 Th1 사이토킨 프로파일로의 전환인데, 이때 전환은 Th1 사이토킨 프로파일이 선호적으로 TNF-α 생산에서 감소쪽으로 간다는 것이다. 생균제로써 출원인은 여기 본 발명과는 달리 몇 가지 상이한 세균 속과 종을 언급하는데, 이때 생균제는 TNF-α 수준을 감소시키고, 동시에 BSH 활성을 증가시키는데 효과적인 것으로 선택된 특정 젖산균 균주이다. Bukowska는 고콜레스테롤혈증 환자에서, 생균제 세균 락토바실러스 플란타륨(Lactobacillus plantarum) 299v를 보충하면 LDL 콜레스테롤 및 피브리노겐의 농도를 상당히 낮춘다는 것을 보여주었다. (Bukowska H., J. Pieczul-Mrz, M. Jastrzebska, K. Chelstowski, and M. Naruszewicz. 1997. Decrease in fibrinogen and LDL-cholesterol levels upon supplementation of diet with Lactobacillus plantarum in subjects with moderately elevated cholesterol. Atherosclerosis. 137:437-8). 또한, 이것은 U. S .Pat. No. 6,214,336에서도 설명되어 있다. 동일한 그룹에서, L. 플란타륨이 있는 식이 보충은 흡연자에 대사 질환의 예방과 치료에 기여할 수 있다는 것을 보여주었다. 이와 같은 긍정정인 효과는 세균의 섬유 발효에 의한 프로피온산 생산과 직접적으로 연관이 있는 것으로 간주한다. 이들은 프로피온산이 지금까지 알려지지 않은 기전, 아마도 퍼옥시좀 세포증식-활성화된 수용체(이 수용체는 핵전사인자 B를 조절하고, 단세포-대식세포에 의한 염증 사이토킨 생산을 감소시킴)의 이부프로펜에 의한 활성과 연관이 있음직한 기전을 통하여 특정 항염증 작용을 발휘한다고 제안한다. (M. Naruszewicz, M-L Johansson, D. Zapolska-Downar, and H. Bukowska, Effect of Lactobacillus plantarum 299v on cardiovascular disease risk factors in smokers. Am. J. Clinical Nutrition. 2002. 76:1249 - 1255).
여기 본 발명과는 대조적으로, 상기 언급된 문헌들은 BSH 활성을 증가시키고, 동시에 TNF-α 수준을 감소시키는 능력을 가진 균주에 대해 설명하지 못한다.
상기에서 언급된 바와 같이, 수년간 상승된 BSH 활성은 혈청 콜레스테롤 수준을 낮추고, 결과적으로 아테롬성 동맥경화증의 위험을 감소시킨다는 것은 잘 알려져 있다. 아테롬성 동맥경화증은 염증 질환이며, 이 질환을 멈추기 위해 상이한 사이토킨 조절이 제안되었다는 것은 이미 설명된 바 있다. 이와 같은 발견을 설명시에, BSH-낮추고, 면역 조절 성질에 대해 비-병원성 세균 균주가 선택되었다. 놀 라운 것은, BSH-활성을 증가시키는 균주의 일부가 전-염증 사이토킨 TNF-α 수준을 동시에 감소시키는 것으로 밝혀졌다, 도 1. 본 발명은 결과적으로 아테롬성 동맥경화증 및 다른 심혈관 질환의 예방과 치료를 위한 제품 제조에 L. 루테리 ATCC-PTA4659, L. 루테리 ATCC-6475 또는 L. 코리니포르미스(coryniformis) ATCC-PTA4660의 이용 및 동일한 방법으로 선택된 다른 균주 및 이의 혼합물을 언급한다.
따라서, 본 발명의 목적은 혈청 LDL-콜레스테롤을 낮추고, 전-염증 사이토킨 TNF-α 수준을 감소시키는 능력에 대해 선별된 젖산균 균주를 제공하는 것이다. 다른 목적들과 정점들은 다음의 설명 및 첨부된 청구범위에서 명백히 나타날 것이다.
도 1은 LPS-활성화된 단세포에 의한 TNF-α 생산에서 락토바실러스-조건화된 배지의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. 균주와 대조군은 24시간 배양하였다.
발명의 요약
여기에서 본 발명은 아테롬성 동맥경화증과 같은 것에서 염증을 감소시키고, BSH 활성을 증가시킬 수 있는 능력에 대해 선별된 젖산균 균주를 포함한다. 이와 같은 균주에는 락토바실러스 루테리 ATCC-PTA4659, (부다페스트 조약에 따라 American Type Culture Collection, 10801 University Blvd, Manassas, VA, September 11, 2002에 기탁됨). 락토바실러스 루테리 ATCC-PT A6475는 2004년 12월 21일 ATCC에 기탁되었다. 이들 균주의 일반인 이용에 대한 모든 제약은 특허 허여시에 모두 제거될 것이다. 식품, 영양 보충제, 조제물, 약물 또는 이들 균주로부터 유도된 전체 세포 또는 성분들-가령 이들 균주의 무세포 배양물에 존재하는 이와 같은 능력을 가진 성분들-과 같은 제품은 공지된 방법, 예를 들면 락토바실러스 균주의 동결 건조 배양물 또는 이의 유도된 성분을 가진 경질 젤라틴 캡슐로 조제될 수 있을 것이다. 여기에서 언급된 균주와 이의 전체 세포 또는 이의 성분 혼합물도 본 발명의 범주내에 속한다.
실시예 3에서 선택된 균주, 예를 들면, L. 루테리 ATCC PTA-6475를 표준 요거트에 첨가하였다. 유제품 산업에서 락토바실러스를 생장시키는 표준 방법을 이용하여 L. 루테리 ATCC PTA-6475 균주를 생장시키고 동결건조시켰다.
이 배양물을 그 다음 통상적인 요거트 배양 과정을 이용하여 요거트 10E+6 CFU/g 수준에서 이미 발효된 우유에 첨가되고, 요거트는 아테롬성 동맥경화증을 예방하기 위해 사람들이 사용한다. 요거트 이외의 다른 섭취가능한 보조 물질은 우유, 응유, 발효유, 우유로 발효된 제품, 발효된 시리얼계 제품, 우유계 파우더 등이 될 수 있을 것이다.
적절한 사이토킨을 이용한 모델 시스템을 이용하여 염증의 감소 또는 증가 인자들을 결정한다. 여기에서 제공된 발명에서, 사람 세포계 검사가 이용된다.
THP-1 세포는 백혈병 환자에서 유도된 사람 단세포주로, American Type Culture Collection (ATCC No. TIB202)에 유지되어 있다. 사람 숙주로부터 이들 세포의 기원은 사람에 공생하는 세균과 사람의 위장 면역계의 상호작용을 연구하는데 특별히 좋다.
본 발명에서 데이터에 따르면, 특정 균주 L. 루테리 ATCC PTA-4659 그리고 L. 루테리 ATCC PTA-6475에 의해 TNF-α의 강력한 저해와 이와 같은 조절은 후기 로그/정지 생장 상태 동안에 이들 두 가지 특정 균주에 의해 생장 배지로 방출되는 물질에 의해 중재된다. 반대로, L. 루테리의 다른 두 균주는 대장균 독소에 대식세포의 염증 반응을 저해하지도 못하고, 자체로 염증 반응을 유도하였다.
담즙산염을 포함하는 선택성 de Man, Rogosa and Sharpe (MRS) 고형 배지를 이용한 직접 평판 배양은 담즙산염 가수분해효소를 방출하는 균주를 스크리닝하는데 이용하여, 이들 기질에 대한 효소 특이적 활성을 졀정하였다. BSH를 생산하는 세균의 생장으로 가수분해와 배지 산성화를 야기한다. 가수분해는 콜로니 주변에 침전된 자유 담즙산염의 할로(halo) 형성으로 나타난다. (Dashkevicz, M. P. and S.D. Feighner. 1989. Development of a differential medium for bile salt hydrolase-active Lactobacillus spp. Appl Environ Microbiol. 55 (1): 11- 16).
본 발명의 특징은 다음의 실시예를 참고하여 더 명백하게 이해될 것이나, 이들 실시예들로 본 발명을 한정시키고자 함은 아니다.
실시예
1.
TNF
-α 수준을 감소시키는 능력을 가진 균주의 평가.
THP-1 세포는 선택된 L. 루테리 균주들, L. 루테리 ATCC PTA- 4659, L. 루테리 ATCC PTA-4975, L. 루테리 ATCC 55730 및 L. 루테리 균주 PTA- 4965의 생장에서 얻은 조건화 배지(L-CM) 또는 대조군 배지와 함께 배양시켰다. 조건화 배지 (L-CM)은 각 L. 루테리 배양물의 9시간 또는 24시간 배양물의 세포없는 상층액이다. THP-1 세포는 3.5시간 항온 처리동안 대조군 배지 또는 대장균에서 유도된 LPS (정 상적인 염증 반응에서 TNFα 생산을 유도)로 자극받고, 그 다음 세포를 제거하고, ELISA 기술을 이용하여 TNFα 수준에 대해 상층액을 검사하였다.
재료:
THP-1 백혈병 단세포 세포 주 (ATCC, cat number TIB202)
RPMI 1640 배지 (Gibco-Invitrogen)
태아 송아지 혈청 (Gibco-Invitrogen)
페니실린-스테렙토마이신 용액(Sigma)
대장균 혈청타입 O127:B8 리포폴리사카라이드(Sigma, catalog number L3137)
TNF-alph/ TNF-SFII 사람 DuoSet ELISA Development Kit (R&D Systems, catalog number DY210)
Human IL-10 DuoSet, 2nd Generation Kit (R&D Systems, catalog number DY217)
방법:
THP-1 단세포 세포 주를 이용한다. 5% (v/v) MRS 배지와 5% (v/v) 락토바실러스 조건화 배지를 적절한 웰에 첨가한다. 락토바실러스 조건화 배지는 MRS 배지에 락토바실러스 24시간 배양물의 상층액이다. 조건화 배지는 스피드-베큠 건조를 이용하여 pH 조절하고, 펠렛은 배양 배지 동량에 재현탁시켰다. 가습 쳄버가 액체 기화를 최소화시키도록 고안되었지만, 항온처리 48시간 후에, 24웰 플레이트상에 세포 현탁액의 용적은 약 475㎕로 감소된다.
100 ng/ml 대장균 혈청타입 O127:B8 리포폴리사카라이드를 적절한 웰에 첨가 하고, 37℃, 가습, 5% CO2 챔버에서 항온처리한다.
항온처리 3.5시간 후에, 배양물을 1.5㎖ 원심분리 튜브에 모으고, 4℃에서 5분간 1500 RCF에서 원심분리시켰다. 상층액을 수거한다.
사이토킨 발현은 ELISA (Quantikine TNF-alph/ TNF-SFII human DuoSet)로 테스트한다. 이용된 배양 배지는 10% FBS, 2% 페니실린-스트렙토마이신+RPMI 1640이다.
결과-
실시예
1
L-CM 없을 때 THP-1 세포에 LPS를 첨가하면 3.5시간의 항온 처리 동안 130 pg/ml TNFα가 생산된다. 이는 독소에 대한 THP-1 세포의 예상된 염증 반응이다. L-CM 첨가에 대한 기준으로 작용하는 배양 배지(MRS)를 첨가하면 132 pg/ml TNFα의 생산을 유도하며, 따라서 MRS는 LPS에 대한 반응을 간섭하지 않았다. L. 루테리 ATCC PTA 4659 또는 L. 루테리 ATCC PTA 6475로부터 24시간 L-CM을 첨가하면, LPS에 자극된 TNFα 수준을 각각 13pg/ml 과11pg/ml으로 급격히 감소시켰다. 이는 LPS-자극된 TNFα 생산을 각각 90%, 93% 저해한다는 것을 나타낸다.
반대로, L. 루테리 ATCC 55730 및 L. 루테리 균주 PTA-4965의 24 시간 L-CM 존재하에, LPS는 LPS가 없는 경우의 수준과 비교하였을 때, TNF-α를 여전히 상당히 상승시킬 수 있었다. L. 루테리 ATCC 55730 및 L. 루테리 균주 ATCC PTA-4965로부터 L-CM이 존재함에도 불구하고, LPS-자극된 TNF-α 생산은 각각 54% 및 42% 증가되었다(도 1).
L. 루테리 ATCC PTA 4659 또는 L. 루테리 ATCC PTA 6475의 9시간 L-CM을 이용한 유사한 실험을 실행하였는데, LPS-자극된 TNFα 생산에 저해 효과는 상당히 감소되었지만 여전히 있었다. 따라서, 생장의 후기 로그/정지기 상에서 L-CM의 수확으로 L. 루테리 균주의 더 오랜 항온처리는 TNF-α 생산 저해에 개선된 효과를 유도한다.
실시예
2. 직접 평판 검사-
세포외
BSH
활성을 가진 균주들의 평가
사람 젖산균 균주를 MRS 브로스(Acumedia Manufacturers, Inc. Baltimore, Maryland)에서 37℃ 산소 제한 조건에서 하룻밤동안 생장시키고, 10% 글리세롤이 포함된 락토바실러스 운반 배지(LCM)(BDH Laboratory Supplies, England)에 접종하였다.
스톡 배양물은 추가 사용을 대비하여 -80℃에 보관하였다. 균주는 BioGaia AB laboratories and strain collection in Lund (Sweden), Raleigh (NC, United States of America) 그리고 Lantbrulcsuniversitetet (University of Agriculture), Uppsala (Sweden)에서 구하였다.
세포외 BSH 활성을 스크린하기 위해, 균주를 3 mM 담즙산염s, GDCA (Sigma, Steinheim, Germany), TDCA (Sigma), GCA (Sigma), TCA (Flulca, Sigma-Aldrich, Germany)를 각가 포함하는 MRS-시스테인(MRS-c) 아가(Acumedia)상에 하룻밤 배양물로부터 스트레킹(streak)하였다. 플레이트는 37℃에서 48시간 동안 혐기성 상태(AnaeroGen, Oxoid, UK)로 항온처리하였다. 담즙산 탈접합의 결과로 생긴 침전을 시각적으로 측정하고, 따라서, 주관적으로 활성은 활성 없음(-) 또는 활성 있음(+)으로 나타낸다. 담즙산염 첨가안된 TMRS-c 아가 플레이트를 생장 및 네가티브 대조군으로 이용하였다.
실시예
3.
BSH
활성을 가지면서 동시에
TNF
-α 수준을 감소시키는 능력이 있는 균주의 선별
상기 테이블에 있는 데이터로부터 상이한 L. 루테리 균주들은 TNF-α 및 BSH 생산에 다양한 효과를 가지며, 균주 L. 루테리 ATCC PTA-4659 및 L. 루테리 ATCC PTA-6475는 특히 아테롬성 동맥경화증에 사용하는데 적합하다는 놀라운 발견을 확인시켜준다.
실시예
4. 조건화 배지의 이용
실시예 1의 방법을 이용하여 TNF-α를 효과적으로 감소시키는 균주로부터 조건화 배지를 선택하고, 이 실시예에서는 L. 루테리 ATCC PTA-4659의 조건화 배지가 선별되었다. 이 배지는 de Man, Rogosa, Sharpe (MRS) (Difco, Sparks, MD)에서 균주를 생장시켜 대규모로 생산되었다. 락토바실러스의 하룻밤 배양물을 OD600 1.0(약 109세포/ml)으로 희석시키고, 추가 1:10으로 희석시키고, 추가 24시간 동안 생장시켰다. 세균성 세포-없는 조건화 배지는 40℃에서 10분간 8500rpm에서 원심분리시켜 수거하였다. 조건화 배지를 세포 펠렛으로부터 분리시키고, 0.22 μm 포어 필터 단위(Millipore, Bedford, Mass.)를 통하여 여과시켰다. 조건화 배지를 표준 방법을 이용하여 동결 건조시켜, 펠렛을 만들었다. 이 펠렛은 사람에서 아테롬성 동맥경화증을 효과적으로 치료하기 위하여 약물로 이용되었다.
실시예
5. 선택된 항-염증
락토바실러스
루테리
균주의 용도
실시예 1과 2의 방법을 이용하여, TNF-α를 효과적으로 감소시키면서 동시에 BSH-활성을 증가시키는 한 균주를 선택하였는데, 이 실험에서는 L, 루테리 ATCC PTA-4659이다. L. 루테리 균주를 동결 건조시키고, 표준 방법을 이용하여 조제하여 105-109 cfu 범위의 캡슐을 만든다. 이 캡슐은 사람에서 아테롬성 동맥경화증을 효과적으로 치료하기 위하여 약물로 이용되었다.
실시예 6. 아테롬성 동맥경화증에서 경동맥( caroteid ) 플락을 감소시킨 락토바실러스 루테리.
총 1059명의 환자에 기준과 1년후 유효한 초음파 측정을 하였다. 기준과 1년후 측정시 동일한 초음파 이미징 시스템 및 변환기(Acuson XpIO 128, ART upgraded, with a 7.5-MHz linear-array transducer, aperture size 38 mm, SIEMENS)를 이용한다. B-모드 이미지 조정 변수를 고정값으로 설정하고, 측량과정에서 변화시키지 않는다. 반듯한 위치에서 머리를 약간 좌측으로 돌리고, 쇠골 바로 위에서부터 멀리 말단 분기점까지 종으로 횡으로 모두에서 몇 가지 상이한 균등 음파 각으로 우측 경동맥을 스캔한다. 플락은 인접한 내막-매질 두께(IMT)와 비교하였을 때 혈관벽이 관강으로 최소 50% 국소 돌출된 것으로 정의한다. 각 개체에서, 통상의 경동맥, 분기점 및 내부 경동맥 각각의 근접 및 멀리있는 벽에 최대 6개 플락이 기록되었다. 각 플락에서, 혈관 벽과 나란하게 그리고 가능한 한 최대 플락 두께의 지점에 수직이 되게 변환기로 스틸 이미지를 기록하는데, 지역적 확장 선택은 38 mm x 20 mm으로 설정한다. 모든 기록은 Panasonic 7650 비디오 플레이어와 Super VHS 테이프로 실시한다.
기준에서, 1059명의 남성에서 플락이 존재한다(표 1). 경동맥 플락 지역은 임의 나이에 감소된다. 기준시 평균 전체 플락 면적(SE)는 24.1㎟이다. L. 루테리 ATCC PTA-4659 (108 CFU)의 일일 약량을 복용한 후 후속 기간에, 모든 사람의 전체 플락 면적이 감소되었다. 평균 감소는 9.0㎟이다.
| 나이 | 수 | 기준시 플락면적㎟ | △플락 면적 ㎟ |
| <60 | 352 | 18.9 | 6.4 |
| 60-64 | 291 | 24.2 | 9.4 |
| 65-70 | 289 | 27.2 | 9.7 |
| >70 | 127 | 27.2 | 11.5 |
| SE | 24.1 | 9.0 |
본 발명은 특정 구체예를 참고로 설명하였으나, 당야한 변화, 수정 및 구체예가 가능하다는 것을 인지할 것이고, 따라서, 이와 같은 변화, 수정 및 구체예 모 두 본 발명의 범주내에 있는 것으로 간주한다.
Claims (11)
- 아테롬성 동맥경화증 및 다른 심혈관 질환 예방 및/또는 치료을 위한 젖산균 균주를 선별하는 방법에 있어서,a) 젖산균 균주의 세포를 선별하고, 배양하고;b) 균주의 무-세포 배양 상층액을 수득하고;c) 균주의 TNF-α 수준을 낮추는 능력을 평가하고;d) 균주의 세포외 BSH 활성을 측정하고;e) i) BSH-활성을 증가시켜 결과적으로 혈청 LDL-콜레스테롤을 낮추는 능력과 ; 그리고ii) 동시에 전-염증 사이토킨 TNF-α 수준을 감소시키는 능력을 모두 가진 젖산균 균주를 선별하는 것으로 구성된 방법.
- 제 1 항에 따른 방법에 의해 선택된 락토바실러스 균주(Lactobacillus ) 로부터 분리된 무세포 배양물 상층액.
- 제 1 항에 따른 방법에 의해 선택된 락토바실러스 균주에서 유도된 아테롬성 동맥경화증-연관된 염증 감소 성분.
- 제 3 항에 있어서, 상기 성분은 제2항에 따른 무세포 배양물 상층액에서 수 득된 것이며, BSH-활성을 증가시켜 결과적으로 혈청 LDL-콜레스테롤을 낮추고, 동시에 전-염증 사이토킨 TNF-α 수준을 감소시키는 능력을 보유한 것을 특징으로 하는 성분.
- 제3항 또는 제4항중 어느 한 항에 있어서, 성분은 제1항에 따른 방법에 의해 선택된 젖산균 균주 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 성분.
- 제3항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 아테롬성 동맥경화증 연루된 염증을 감소시키는 성분과 소화가능한 서포트를 포함하는 식품 조성물.
- 제3항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 아테롬성 동맥경화증 연루된 염증을 감소시키는 성분과 약리학적 캐리어를 포함하는 약학 조성물.
- 제3항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 아테롬성 동맥경화증 연루된 염증을 감소시키는 성분과 소화가능한 서포트를 포함하는 영양 보충제.
- 제3항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 항-염증 성분을 포함하는 아테롬성 동맥경화증 및 기타 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료용 물질.
- 아테롬성 동맥경화증의 예방 및/또는 치료 방법에 이용하기 위한 약물 제조 에 제1항에 따른 방법에 의해 수득된 젖산균 균주의 세포를 포함하는 조성물의 용도.
- 제1항의 방법에 의해 선택된 락토바실러스 균주의 세포를 포함하는 제품.
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