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KR20090096742A - 피리딘 화합물 및 ｐ２ｙ１２ 길항제로서의 그 용도 - Google Patents

피리딘 화합물 및 ｐ２ｙ１２ 길항제로서의 그 용도 Download PDF

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KR20090096742A
KR20090096742A KR1020097015870A KR20097015870A KR20090096742A KR 20090096742 A KR20090096742 A KR 20090096742A KR 1020097015870 A KR1020097015870 A KR 1020097015870A KR 20097015870 A KR20097015870 A KR 20097015870A KR 20090096742 A KR20090096742 A KR 20090096742A
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KR
South Korea
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alkyl
aryl
cycloalkyl
heterocyclyl
cyano
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Application number
KR1020097015870A
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English (en)
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토마스 안톤슨
피터 바흐
데이비드 브라운
루쓰 바이룬트
파브리지오 지오르다네토
요한 요한슨
Original Assignee
아스트라제네카 아베
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Publication date
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Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 특정한 신규 피리딘 유사체, 이러한 화합물을 제조하는 방법, P2Y12 억제제 및 항혈전제 등으로서의 그 유용성, 심혈관계 질환의 의약으로서의 그 용도 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:

Description

피리딘 화합물 및 Ｐ２Ｙ１２ 길항제로서의 그 용도{PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS P2Y12 ANTAGONISTS}
본 발명은 신규한 피리딘 화합물, 의약으로서의 그 용도, 그 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법을 제공한다.
혈소판 유착 및 응집은 동맥 혈전증의 개시 사건이다. 내피하 표면으로의 혈소판 유착의 과정이 손상된 혈관벽의 회복에 있어 중요한 역할을 할 수 있지만, 혈소판 응집은 이것이 개시되면 치명적인 혈관상(vascular bed)의 급성 혈전성 폐색을 촉진하여 심근 경색증 및 불안정성 협심증과 같이 높은 이환률을 지닌 사건을 유발할 수 있다. 이러한 병태를 예방하거나 완환시키는데 사용된 중재(intervention), 예컨대 혈전용해(thrombolysis) 및 혈관성형술(angioplasty)의 성공도 또한 혈소판 매개 폐색 또는 재폐색에 의해 손상된다.
지혈은 혈소판 응집, 응고 및 섬유소용해 사이의 엄격한 균형의 조절을 통해 조절된다. 예를 들어 동맥경화성 플라크(plaque) 파열과 같은 병리적 병태하에서의 혈전 형성이 먼저 혈소판 유착, 활성화 및 응집에 의해 개시된다. 이는 혈액 응고를 촉진하는 외부 혈소판 막 상에서 음으로 하전된 인지질의 노출 뿐만 아니라 혈소판 플러그(platelet plug)의 형성을 야기한다. 초기 혈소판 플러그의 축 적(build-up)의 억제는 혈전 형성을 감소시키고 예를 들어 아스피린의 항혈전 효과에 의해 입증된 바와 같이 심혈관계 사건의 수를 감소시킬 것으로 예상된다(BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients).
혈소판 활성화/응집은 여러 가지 상이한 작용제에 의해 유발될 수 있다. 그러나, 뚜렷한 세포내 신호전달 경로가 활성화되어야 G-단백질 Gq, G12/13 및 Gi를 통해 매개된 완전 혈소판 응집을 얻게 된다(Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al. Signal transduction during the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation). 혈소판에서는, G-단백질 커플링된 수용체 P2Y12(이전에는 혈소판 P 2T , P2Tac 또는 P2Ycyc 수용체로서도 공지됨)가 Gi를 통해 신호전달하는데, 이는 세포내 cAMP 및 완전 응집의 저하를 야기한다(Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs). 고밀도-과립으로부터 유리된 ADP는 P2Y12 수용체 상에서 양성 피드백하여 완전 응집을 허용할 것이다. WO 2002/098856 및 WO 2004/052366에는 ADP 수용체 길항제로서 피페라지노-카보닐메틸아미노카보닐-나프틸 또는 -퀴놀릴 유도체가 개시되어 있다.
ADP-P2Y12 피드백 메카니즘의 중요한 역할에 대한 임상적 증거는, 몇몇 임상 시험에서 위험성이 있는 환자의 심혈관계 사건에 대한 위험성을 감소시키는데 효과적인 것으로 제시된 것으로서, 활성 대사산물이 P2Y12 수용체에 선택적이고 비가역적으로 결합하는 티에노피리딘 전구약물인 클로피도그렐(clopidogrel)의 임상적 사용에 의해 제공된다[Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502): The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.]. 이들 연구에서, 임상적 이점은 티에노피리딘에 비해 감소된 출혈 위험성이다(Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204 JJJ van Giezen & RG Humphries. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists). WO 2005/000281에는 일련의 피라졸리딘-3,5-디온 유도체가 개시되어 있고, WO 2006/1147742에는 일련의 페닐-피리미딘 유도체가 개시되어 있는데, 일련의 두 유도체들은 혈전증의 치료가 가능한 P2Y12 길항제로서 기재되어 있다. WO 2006/073361에는 혈전증의 치료가 가능한 일부 P2Y12 길항제가 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 항혈전제로서 강력하고 가역적이며 선택적인 개선된 P2Y12-길항제를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명에 이르러 하기 일반식 (I)의 특정 피리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(이후에는 본 발명의 화합물이라고 칭함)이 가역적이고 선택적인 P2Y12 길항제임을 밝혀내었다. 본 발명의 화합물은 예기치않게 후술되어 있는 바와 같이( 109-112 페이지 참조 ) 질환/병태의 치료에 사용하기에 매우 적합하도록 하는 유리한 특성을 나타낸다. 이러한 유리한 특성의 예는 고효능성, 고선택성 및 유리한 치료 범위이다.
Figure 112009046247781-PCT00001
발명의 상세한 설명
본 발명에 따라, 하기 일반식 (I)의 신규한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009046247781-PCT00002
상기 식에서,
R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 일반식 (gII)의 기를 나타내고, 바람직하게는 R1은 R6OC(O) 또는 R7C(O)를 나타내며;
Figure 112009046247781-PCT00003
R2는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C4-C8)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 산소에 의해 중단된 (C2-C3)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 OH, 아릴, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C3)알킬을 나타내고, 단 임의의 그러한 OH기는 임의의 산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 하며; 추가로 R2는 비치환된 (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, 비치환된 (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐을 나타내고;
R4는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R4는 하이드록시(C1-C12)알킬, 알콕시기가 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C12)알콕시를 나타내고; 추가로 R4는 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알콕시, 아릴(C1-C6)알콕시 또는 일반식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C8)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C8)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 아릴(C1-C3)알콕시, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C8)알콕시, 하이드록시(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C8)알킬설피닐, (C1-C8)알킬설포닐, (C1-C8)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 또는 일반식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬C(O), (C1-C8)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 아릴(C1-C3)알콕시, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C8)알콕시, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오 또는 일반식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
Rc는 직접 결합이거나, 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc) 중에서 선택되며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환된 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환된 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)을 나타내고, 여기서 언급된 알킬렌기는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되며; 바람직하게도 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환기에 의해 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내고;
R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
Rd는 (C1-C12)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 기 OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 일반식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기 중 하나 이상에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결됨)를 나타내며, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (-CH2-)n(여기서, n=2-6)기를 나타낼 수 있고;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(일반식 (I)에 따라), 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 상기 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
각각의 다양한 작용기의 바람직한 의미 및 다양한 작용기 또는 용어의 특정 구체예는 다음과 같다. 이러한 의미 또는 구체예는 적합한 경우 이전 또는 이후 정의된 의미, 정의, 청구범위, 측면, 구체예 또는 구체예들 중 어느 것이든 함께 사용될 수 있다. 특히, 각각은 일반식 (I)의 가장 넓은 정의에 대한 개별적인 한정으로서 사용될 수 있다.
불확실성을 피하기 위해, 본 명세서에서 작용기가 '이전에 정의된', '이후에 정의된' 또는 '상기 정의된'에 의해 한정된 경우, 상기 작용기는 처음 언급되고 가장 광범위한 정의뿐만 아니라 그 작용기에 대한 특정의 정의 각각 및 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
일반식 (I)의 화합물이 키랄 중심을 가지는 경우, 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있거나 이러한 형태로 분리될 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명은 P2Y12 수용체 길항제로서 작용하는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 광학 활성 또는 라세미 형태를 포함한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 알려진 유기 화학의 표준 기술, 예를 들어 라세미 혼합물의 분할(resolution), 키랄 크로마토그래피, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 비대칭 합성에 의해 수행될 수 있다.
또한, 일반식 (I)의 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 P2Y12 수용체 길항제인 일반식 (I)의 화합물의 임의의 호변이성질 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물이 용매화물, 특히 수화물로서 존재하는 한, 이들 화합물은 본 발명의 일부로서 포함되는 것으로 이해되어야 할 것이다. 또한, "알킬"과 같은 일반적인 용어는 부틸 및 tert-부틸과 같이 직쇄 및 분지쇄 작용기 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, "부틸"과 같이 구체적인 용어가 사용되는 경우, 그것은 직쇄 또는 "전형적인" 부틸기를 구체화한 것이며, 의도에 따라 "t-부틸"과 같은 분지쇄 이성질체가 구체적으로 언급된다.
하나의 구체예에서, 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 작용기 OH, CN, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 일반식 NRaRb의 기 중 하나 이상에 의해 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
용어 "알킬"은, 달리 명시하지 않는 한, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 작용기 둘 다를 포함한다.
하나 이상의 할로겐 원자(F, Cl, Br, I)에 의해 치환된 경우 알킬의 하나의 구체예는 예를 들어 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 알킬이다. 할로겐 치환된 알킬의 또 다른 구체예로는 퍼플루오로알킬기, 이를 테면 트리플루오로메틸이 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은 일반적으로 치환되거나 비치환된 (C3-C6)(다른 사슬 길이를 특정하지 않는 한) 사이클릭 탄화수소를 의미한다.
하나의 구체예에서, 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 작용기 OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 일반식 NRaRb의 기 중 하나 이상에 의해 치환되며, (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
용어 "알콕시"로는, 달리 명시하지 않는 한, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 작용기가 포함된다.
용어 아릴은 치환되거나 비치환된 (C6-C14) 방향족 탄화수소를 의미하며, 이들로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 안트라세닐, 페난트레닐 및 플루오레닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
하나의 구체예에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 작용기 OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 일반식 NRaRb의 기 중 하나 이상에 의해 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클릴"은 환내 또는 환들내 원자 중 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황이며 치환되거나 비치환된 4- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템, 특히 4-, 5- 또는 6-원 방향족 또는 지방족 헤테로사이클릭 기를 의미하며, 이들로는 아제티딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사티올란, 옥사졸란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘 및 피리딘-N-옥사이드, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 티아디아진, 디티아진, 아자인돌, 아자인돌린, 인돌, 인돌린, 나프티리딘, 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 3-벤즈이속사졸, 1,2-벤즈이속사졸, 디하이드로피라졸 기가 포함되나 이들에 한정되지 않으며, 상기 확인된 기의 모든 이성질체가 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 상기한 기, 예를 들어 아제티디닐의 경우, 용어 "아제티디닐" 및 "아제티디닐렌" 등은 모든 가능한 위치 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 용어 헤테로사이클릴은 하나의 변수에 대하여 제시된 가능한 구체예들 가운데 하나의 선택에 의해 구체화될 수 있고, 또 다른 변수에 대하여 다른(또는 동일한) 선택에 의해 구체화될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어 R4는 헤테로사이클릴로서 선택된 경우 푸란일 수 있고, Rd는 (또한 헤테로사이클릴로서 선택된 경우) 피롤일 수 있다.
하나의 구체예에서, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 작용기 OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 일반식 NRaRb의 기 중 하나 이상에 의해 치환되며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가진 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가지며 벤젠 환에 융합된 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 포함한다.
본 발명의 대안적인 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가지며 벤젠 환에 융합된 비방향족성 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, N-옥사이도-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 벤즈푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈디하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴(이를 테면 1,3-벤조디옥솔릴), 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 디하이드로피라졸 및 벤즈디옥사닐(이를 테면 1,4-벤즈디옥사닐) 중에서 선택된 기이다. 더욱 특별한 의미로는 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 1,2-벤즈이속사졸, 디하이드로피라졸 및 벤즈디옥사닐(이를 테면 1,4-벤즈디옥사닐)이 포함된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, N-옥사이도-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 1,2-벤즈이속사졸 또는 디하이드로피라졸 중에서 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R1은 R6OC(O)를 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, R1은 R16SC(O)를 나타낸다.
본 발명의 또다른 구체예에서, R1은 R7C(O)를 나타낸다.
본 발명의 또다른 구체예에서, R1은 R6OC(O) 또는 R7C(O)를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 하기 일반식 (gII)의 기를 나타낸다:
Figure 112009046247781-PCT00004
본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 R6OC(O) 및 R16SC(O) 중에서 선택되고, 여기서 R6은 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 사이클로-프로필, 이소-부틸, n-부틸, 사이클로-부틸, n-프로필, tert-부틸, 사이클로-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 벤질 및 4-플루오로벤질일 수 있으며, R16은 에틸이다.
본 발명의 또다른 추가의 구체예에서, R1은 R6OC(O) 및 R7C(O) 중에서 선택되고, 여기서 R6은 메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, n-부틸, 사이클로-부틸, n-프로필, tert-부틸, 사이클로-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 벤질 및 4-플루오로벤질 중에서 선택되며, R7은 (C1-C6)알킬 중에서 선택된다.
본 발명의 또다른 추가의 구체예에서, R1은 R6OC(O) 및 R7C(O) 중에서 선택되고, 여기서 R6은 에틸 및 이소프로필일 수 있고, R7은 프로필 및 부틸 중에서 선택된다.
R1은 또한 하기 일반식 (gII)에 의해 구체화될 수 있다:
Figure 112009046247781-PCT00005
상기 식에서, R8은 H, (C1-C6)알킬, 이를 테면 메틸 또는 에틸 중에서 선택된다.
기 R8에 대한 또 다른 구체예에서, 이 기는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸 중에서 선택될 수 있다.
R2에 대한 구체예로는 예를 들어 OH, 아릴, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C3)알킬이 포함되며, 단 임의의 그러한 OH기는 산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 한다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 비치환된 (C1-C3)알킬옥시 또는 비치환된 (C1-C3)알킬티오에 의해 나타내어질 수 있다.
R2의 다른 구체예는 페닐, 메톡시 및 에톡시이다.
또다른 구체예에서, R2는 CN, 비치환된 알콕시 및 비치환된 알킬티오로 이루어진 군 중에서 선택된다.
추가의 구체예에서, R2는 CN, 메톡시, 에톡시, 메틸티오 및 에틸티오로 이루어진 군 중에서 선택된다.
R4에 대한 구체예로는 H, 할로겐, 이를 테면 클로로, 메틸, 시아노, 니트로, 비치환되거나 1 또는 2 개의 메틸기에 의해 임의로 치환된 아미노가 포함되고, 추가로 4-메톡시-4-옥소부톡시, 3-카복시-프로폭시 및 메틸카보닐이 포함된다.
추가의 구체예에서, R4는 CN 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
또다른 추가의 구체예에서, R4는 CN 및 클로로(Cl)로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R7은 (C1-C6)알킬이다.
추가의 구체예에서, R7은 프로필 및 부틸 중에서 선택된다.
R8에 대한 추가의 구체예로는 수소, 메틸 및 에틸이 포함된다.
R14에 대한 추가의 구체예로는 예를 들어 수소, 메틸, 아미노, tert-부틸옥시카보닐, tert-부틸옥시카보닐-이미노, 2-카복시에틸 및 3-tert-부톡시-3-옥소-프로필이 포함된다.
R14에 대한 다른 추가의 구체예로는 예를 들어 수소, 메틸, tert-부틸옥시카보닐-이미노 및 아미노가 포함된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R15는 H를 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예에서, Rd는 (C1-C12)알킬을 나타낸다.
Rd에 대한 구체예로는 아릴 또는 헤테로사이클릴, 더욱 특히는 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릴이 포함된다.
Rd에 대한 또 다른 구체예로는 아릴, 이를 테면 페닐 및 방향족 헤테로사이클릴, 이를 테면 티에닐이 포함된다.
Rd의 다른 구체예로는 임의로 치환될 수 있는 페닐이 포함된다.
특정 구체예에서, Rd는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 (C3-C6)사이클로알킬을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 또는 혼합된 할로겐 원자, 및/또는 다음의 작용기 OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 일반식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기 중 하나 이상에 의해 치환되며, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타낸다.
Rd에 대한 추가의 구체예로는 2,3,4 또는 5-위치 뿐만 아니라 이들의 임의의 조합된 위치가 임의로 치환된 페닐이 포함된다. 치환기의 예는 시아노, 테트라졸-5-일, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸설포닐, 니트로, 3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일이다. 두 개의 인접한 위치(예, 2, 3)가 또한 연결되어 환을 형성할 수 있다. 이러한 치환기의 예는 2-나프틸이다. 헤테로아릴에 대한 더욱더 구체적인 의미는 2-클로로-5-티에닐, 3-브로모-5-클로로-2-티에닐, 2,1,3-벤족사디아졸-4-일, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 2,5-디메틸-3-푸릴, 6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일, 5-클로로-3-티에닐, 5-이속사졸-5-일-2-티에닐, 5-이속사졸-3-일-2-티에닐, 4-브로모-5-클로로-2-티에닐, 5-브로모-6-클로로피리딘-3-일, 5-브로모-2-티에닐, 5-피리딘-2-일-2-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 4,5-디클로로-2-티에닐, 벤조티엔-3-일, 2,5-디메틸-3-티에닐, 3-티에닐, 2-티에닐, 5-메틸이속사졸-4-일, 피리딘-3-일, [1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-티에닐, 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-메틸-2-티에닐, 5-(메톡시카보닐)-2-푸릴 및 4-(메톡시카보닐)-5-메틸-2-푸릴이다.
Rd에 대한 또다른 추가의 구체예로는 2,3,4,5 또는 6-위치 뿐만 아니라 이들의 임의의 조합된 위치가 임의로 치환된 페닐이 포함된다. 치환기의 예는 시아노, 테트라졸-5-일, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸설포닐, 니트로, 3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일이다. 두 개의 인접한 위치(예, 2, 3)가 또한 연결되어 환을 형성할 수 있다. 이러한 치환기의 예는 2-나프틸이다. 헤테로아릴에 대한 더욱더 구체적인 의미는 2-클로로-5-티에닐, 3-브로모-5-클로로-2-티에닐, 2,1,3-벤족사디아졸-4-일, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 2,5-디메틸-3-푸릴, 6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일, 5-클로로-3-티에닐, 5-이속사졸-5-일-2-티에닐, 5-이속사졸-3-일-2-티에닐, 4-브로모-5-클로로-2-티에닐, 5-브로모-6-클로로피리딘-3-일, 5-브로모-2-티에닐, 5-피리딘-2-일-2-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 4,5-디클로로-2-티에닐, 벤조티엔-3-일, 2,5-디메틸-3-티에닐, 3-티에닐, 2-티에닐, 5-메틸이속사졸-4-일, 피리딘-3-일, [1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-티에닐, 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-메틸-2-티에닐, 5-(메톡시카보닐)-2-푸릴 및 4-(메톡시카보닐)-5-메틸-2-푸릴이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, Rc는 비치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, 일반식 NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며, Rd는 아릴을 나타내고, 즉 RcRd는 상기에 따른 임의의 치환기를 가진 아릴-(C1-C4)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, Rc는 비치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, 일반식 NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며, Rd는 아릴을 나타내고, 즉 RcRd는 상기에 따른 임의의 치환기를 가진 아릴-(C1-C3)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, Rc는 비치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, 일반식 NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며, Rd는 헤테로사이클릴을 나타내고, 즉 RcRd는 상기에 따른 임의의 치환기를 가진 헤테로사이클릴-(C1-C4)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에서, Rc는 치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, 일반식 NRa(Rc)Rb(Rc)의 기 중에서 선택되며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고, Rd는 헤테로사이클릴을 나타내며, 즉 RcRd는 상기에 따른 임의의 치환기를 가진 헤테로사이클릴-(C1-C3)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 특정의 구체예에서, Rc는 C1-알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc) 중에서 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며, Rd는 아릴을 나타내고, 즉 RcRd는 상기에 따른 임의의 치환기를 가진 아릴-C1-알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 특정의 구체예에서, Rc는 치환되거나 일치환되거나 이치환된 C1-알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc) 중에서 선택되고, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며, Rd는 아릴을 나타내고, 즉 RcRd는 상기에 따른 임의의 치환기를 가진 아릴-C1-알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R19는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 가장 특정의 구체예에서, RcRd는 벤질기, 또는 아릴기의 치환기와 관련하여 기술된 것에 따라 치환된 벤질기를 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예에서, X는 단일 결합을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, X는 이미노(-NH-) 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, X는 이미노(-NH-)를 나타낸다. 추가의 구체예에서, X는 메틸렌(-CH2-)을 나타낸다.
B 환/환 시스템에 대한 적합한 의미로는 예를 들어 디아제파닐렌, 피페라지닐렌, 피페리디닐렌, 피롤리디닐렌 및 아제티디닐렌이 포함되고, 이들 중 어느 하나는 그들의 이성질 형태 중 어느 것(예, 피페라진-테트라하이드로피리다진-테트라하이드로피리미딘)으로 존재할 수 있다.
B 환/환 시스템에 대한 구체예로는 예를 들어 디아제파닐렌, 피페라지닐렌, 피페리디닐렌, 피롤리디닐렌 및 아제티디닐렌이 포함된다. 추가의 구체예로는 이들 기가 (C1-C6)알킬기를 가진 R14에 의해 치환된 것들이 포함되며, 여기서 (C1-C6)알킬기는 임의로 OH, COOH 또는 COORe 기(들), 예를 들어 2-카복시에틸기에 의해 치환되고, 여기서 Re는 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 또는 혼합된 할로겐 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 아릴 또는 H를 나타낸다.
상기 B 환/환 시스템의 구체예에 대한 변형예에서, 구체예로는 예를 들어 (C1-C6)알킬기를 가진 R14에 의해 치환된 디아제파닐렌기, 피페라지닐렌기, 피페리디닐렌기, 피롤리디닐렌기 또는 아제티디닐렌기가 포함되며, 여기서 (C1-C6)알킬기는 임의로 OH, COOH 또는 COORe 기(들), 예를 들어 2-카복시에틸기에 의해 치환되고, 여기서 Re는 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 또는 혼합된 할로겐 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 아릴 또는 H를 나타낸다.
일반식 (I)의 두 번째 구체예는 다음과 같이 정의된다:
R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 일반식 (gII)의 기를 나타내고;
Figure 112009046247781-PCT00006
R2는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C4-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 산소에 의해 중단된 (C2-C3)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 OH, 아릴, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C3)알킬을 나타내며, 단 임의의 그러한 OH기는 임의의 산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 하고; 추가로 R2는 비치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 비치환된 (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내며;
R4는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 하이드록시(C1-C6)알킬, 알콕시기가 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R4는 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알콕시 또는 일반식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C3)알콕시, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오 또는 일반식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C3)알콕시, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오 또는 일반식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
Rc는 직접 결합이거나, 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc) 중에서 선택되며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환된 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환된 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)-알킬렌)을 나타내고, 여기서 언급된 알킬렌기는 비치화되거나 상기에 따른 임의의 치환기에 의해 일치환되거 다치환되며; 바람직하게는 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노 또는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환기에 의해 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내며;
R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 기 OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 일반식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기 중 하나 이상에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결됨)를 나타내며, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 기 (-CH2-)n(여기서, n=2-6) 기를 나타낼 수 있고;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(일반식 (I)에 따라) 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
일반식 (I)의 세 번째 구체예는 다음에 의해 정의된다:
R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 일반식 (gII)의 기를 나타내고;
Figure 112009046247781-PCT00007
R2는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C4-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 산소에 의해 중단된 (C2-C3)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 OH, 아릴, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C3)알킬을 나타내며, 단 임의의 그러한 OH기는 임의의 산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 하고; 추가로 R2는 비치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 비치환된 (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내며;
R4는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 하이드록시(C1-C6)알킬, 알콕시기가 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R4는 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오 또는 일반식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 일반식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 일반식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
Rc는 직접 결합이거나, 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc) 중에서 선택되며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환된 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환된 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)-알킬렌)을 나타내고, 여기서 언급된 알킬렌기는 비치화되거나 상기에 따른 임의의 치환기에 의해 일치환되거 다치환되며; 바람직하게는 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노 또는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환기에 의해 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내며;
R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 기 OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 일반식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기 중 하나 이상에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결됨)를 나타내며, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 기 (-CH2-)n(여기서, n=2-6) 기를 나타낼 수 있고;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(일반식 (I)에 따라) 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
일반식 (I)의 다른 세 번째 구체예는 다음에 의해 정의된다;
R1은 R6OC(O), R7C(O) 또는 하기 일반식 (gII)의 기를 나타내고;
Figure 112009046247781-PCT00008
R2는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C4-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 산소에 의해 중단된 (C2-C3)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 OH, 아릴, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C3)알킬을 나타내며, 단 임의의 그러한 OH기는 임의의 산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 하고; 추가로 R2는 비치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 비치환된 (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내며;
R4는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 하이드록시(C1-C6)알킬, 알콕시기가 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R4는 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오 또는 일반식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 일반식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 일반식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
Rc는 직접 결합이거나, 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc) 중에서 선택되며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환된 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환된 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)을 나타내고, 여기서 언급된 알킬렌기는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되며; 바람직하게도 Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환기에 의해 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내고;
R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 기 OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 일반식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기 중 하나 이상에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결됨)를 나타내며, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 기 (-CH2-)n(여기서, n=2-6) 기를 나타낼 수 있고;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(일반식 (I)에 따라) 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
일반식 (I)의 네 번째 구체예는 다음에 의해 정의된다;
R1은 R6OC(O), R16SC(O) 또는 하기 일반식 (gII)의 기를 나타내고;
Figure 112009046247781-PCT00009
R2는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C4-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 산소에 의해 중단된 (C2-C3)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 OH, 아릴, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C3)알킬을 나타내며, 단 임의의 그러한 OH기는 임의의 산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 하고; 추가로 R2는 비치환된 (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알콕시, 비치환된 (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오를 나타내며;
R4는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자를 나타내고; 추가로 R4는 하이드록시(C1-C6)알킬, 알콕시기가 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시를 나타내며;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬 또는 하이드록시(C2-C6)알킬을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 일반식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
R15는 H를 나타내며;
R16은 (C1-C4)알킬을나타내고;
Rc는 직접 결합이거나, 비치환되거나 일치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬 중에서 선택되며; 추가로 Rc는 이미노(-NH-) 또는 N-치환된 이미노(-NR19-)를 나타내고;
R19는 H 또는 메틸을 나타내며;
Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 기 CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬 중 하나 이상에 의해 치환되고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-) 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타내며;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(일반식 (I)에 따라) 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
일반식 (I)의 대안적인 네 번째 구체예는 다음에 의해 정의된다;
R1은 R6OC(O), R7C(O) 또는 하기 일반식 (gII)의 기를 나타내고;
Figure 112009046247781-PCT00010
R2는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C4-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 산소에 의해 중단된 (C2-C3)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 OH, 아릴, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C3)알킬을 나타내며, 단 임의의 그러한 OH기는 임의의 산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 하고; 추가로 R2는 비치환된 (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알콕시, 비치환된 (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오를 나타내며;
R4는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자를 나타내고; 추가로 R4는 하이드록시(C1-C6)알킬, 알콕시기가 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시를 나타내며;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬 또는 하이드록시(C2-C6)알킬을 나타내고;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타냄); 추가로 R14는 일반식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
R15는 H를 나타내며;
Rc는 직접 결합이거나, 비치환되거나 일치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬 중에서 선택되며; 추가로 Rc는 이미노(-NH-) 또는 N-치환된 이미노(-NR19-)를 나타내고;
R19는 H 또는 메틸을 나타내며;
Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 기 CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬 중 하나 이상에 의해 치환되고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-) 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타내며;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(일반식 (I)에 따라) 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결된다. 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
일반식 (I)의 다섯 번째 구체예는 다음에 의해 정의된다:
R1은 에톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, n-프로필카보닐 및 n-부틸카보닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R2는 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 시아노, 클로로, 하이드록시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, (벤조일옥시)메틸, ((3,4-디메톡시벤질)옥시)메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸 및 1H-이미다졸-1-일-메틸로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R3는 H이고;
R4는 CN, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R6은 에틸 또는 이소프로필이고;
R7은 n-프로필 또는 n-부틸이며;
R14는 H이고;
R15는 H이며;
Rc는 단일 결합 또는 메틸렌(-CH2-)이고;
Rd는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-메톡시-페닐 및 4-클로로-2-플루오로페닐로 이루어진 군 중에서 선택되며;
X는 단일 결합이고;
B는 3-아제티딘-1-일렌 및 4-피페리딘-1-일렌으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
일반식 (I)의 여섯 번째 구체예에서, 일반식 (I)은 하기 일반식 (Ia)-(Ii) 중 임의의 화합물(들)로서 정의된다:
Figure 112009046247781-PCT00011
Figure 112009046247781-PCT00012
Figure 112009046247781-PCT00013
Figure 112009046247781-PCT00014
Figure 112009046247781-PCT00015
Figure 112009046247781-PCT00016
Figure 112009046247781-PCT00017
Figure 112009046247781-PCT00018
Figure 112009046247781-PCT00019
상기 일반식 (Ia) 내지 (Ii)에서, R의 다양한 의미는 상기 정의된 바와 같으며, 이들로는 앞서 언급된 구체예 중 어느 것이 포함된다.
일곱 번째 구체예에서, 일반식 (I)은 하기 일반식 (Iaa) 내지 (Ijj) 중 어느 하나의 화합물(들)로 정의된다:
Figure 112009046247781-PCT00020
Figure 112009046247781-PCT00021
Figure 112009046247781-PCT00022
상기 일반식 (Iaa) 내지 (Igg)에서, R(R5, R14 및 R15는 제외하며 모두 H임)의 다양한 의미는 상기와 같이 정의되며, 이들로는 이전 언급된 구체예 중 어느 것이 포함된다.
본 발명에 따른 구체적인 화합물의 예로는 하기한 것들 중에서 선택될 수 있다;
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-에톡시니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(에틸티오)니코티네이트,
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에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
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에틸 6-(3-{[(2-클로로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
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에틸 5-시아노-6-(3-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디클로로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,3-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(에톡시메틸)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(에톡시메틸)니코티네이트,
에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노니코티네이트
에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(하이드록시메틸)니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-에톡시니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-에톡시-6-(3-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-에톡시-6-(3-{[(2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-에톡시니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-{[(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸}니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(메틸티오)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-플루오로-2-(메틸티오)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2-메톡시에틸)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-클로로-5-플루오로니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)니코티네이트,
이소프로필 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2,5-디시아노니코티네이트,
1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)-N-[(4-플루오로벤질)설포닐]피페리딘-4-카복스아미드,
1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)-N-[(4-클로로벤질)설포닐]피페리딘-4-카복스아미드,
N-(벤질설포닐)-1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복스아미드,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로-2-(메틸티오)니코티네이트,
이소프로필 6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
이소프로필 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2,5-디클로로니코티네이트,
이소프로필 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리디-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
N-(벤질설포닐)-1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아미드,
1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]-N-[(4-메톡시벤질)설포닐]피페리딘-4-카복스아미드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
공정
다음의 공정은 중간체와 함께 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
일반식 (I)의 화합물은 다음의 공정 (a1-a10)에 의해 제조될 수 있다.
a1) R1, R2, R4, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합 또는 탄소인 일반식 (I)의 화합물은, R1, R2, R4, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합 또는 탄소인 하기 일반식 (II)의 화합물을 Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00023
Figure 112009046247781-PCT00024
상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 TBTU, EDCI, PyBrop, 또는 EDCI와 HOBt의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
a2) R1, R2, R4, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 일반식 (I)의 화합물은, R1, R2, R4, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 하기 일반식 (IV)의 화합물을 상기와 같이 정의된 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00025
상기 반응은 일반적으로 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 CDI의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민, DBU 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
a3) R1, R2, R4, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 일반식 (I)의 화합물은, 상기 a2)에 정의된 일반식 (IV)의 화합물을 Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 하기 일반식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00026
상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
a4) R1, R2, R4, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 일반식 (I)의 화합물은, 상기에서 정의된 일반식 (IV)의 화합물을 Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 하기 일반식 (VI)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00027
상기 반응은 일반적으로 DMA와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
a5) 일반식 (I)의 화합물은 또한 R1, R2 및 R4가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, L이 적합한 이탈기, 이를 테면 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 트리플레이트(OTf), 메실레이트(OMs) 또는 토실레이트(OTs)인 하기 일반식 (VII)의 화합물을 B, X, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 하기 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00028
Figure 112009046247781-PCT00029
상기 반응은 일반적으로 DMA와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드(node) 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다.
일부 화합물의 경우, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 에탄올 중에서 반응을 수행하는 것이 유리하다.
a6) R1이 R6OC(O)를 나타내고, R2, R4, B, R6, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 일반식 (I)의 화합물은, 표준 절차를 사용하거나 R6'-O-Li+ 시약과 반응시킴으로써 에스테르교환시켜 R1이 R6'OC(O)로 된 일반식 (I)의 다른 화합물이 되게 할 수 있다.
a7) R1, R2, R4, B, R14, R15 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, Rc가 이미노(-NH-) 또는 (C1-C4)알킬이미노를 나타내는 일반식 (I)의 화합물을, 임의로 NaH와 같은 강한 염기의 존재하에 표준 조건을 사용하거나 R19가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고 L이 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf) 또는 토실레이트(OTs)에 의해 예시되는 이탈기인 L-R19를 사용하여 상기 이미노기를 치환시켜, R1, R2, R4, B, R14, R15 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고 Rc가 N-치환된 이미노(-NR19-) 또는 N-치환된 (C1-C4)알킬이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬)인 일반식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
a8) R1이 R6OC(O)이고, R4, B, R6, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되며, R2가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 (C1-C12)알콕시기인 일반식 (I)의 화합물은, R1이 R6OC(O)이고, R4, B, R6, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 하기 일반식 (X)의 화합물을, R2'가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 (C1-C12)알킬이고, L이 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf) 또는 토실레이트(OTs)와 같은 이탈기인 하기 일반식 (X)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00030
Figure 112009046247781-PCT00031
상기 반응은 DMA, THF 또는 CH3CN과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 수소화나트륨, DIPEA 또는 탄산은 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직하게는 탄산은이 사용된다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일-노드 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행될 수 있다.
a9) R1이 R6OC(O)이고, R4, B, R6, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되며, R2가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 시아노기, (C1-C12)알콕시기 또는 (C1-C12)알킬티오기인 일반식 (I)의 화합물은, R1이 R6OC(O)이고, R4, B, R6, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에 정의된 바와 같으며, L이 Cl, Br, I 또는 트리플레이트(OTf)와 같은 적합한 이탈기인 하기 일반식 (XI)의 화합물을 시안화나트륨, 상응하는 (C1-C12)알코올 및 (C1-C12)알킬티오와 각각 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00032
상기 반응은 PPh3 또는 잔트포스(XANTPHOS)와 같은 적합한 포스핀 리간드와 함께 Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba)3와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 임의로 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 DCM, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행될 수 있다.
a1O) R1이 R6OC(O)이고, R4, B, R6, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에 정의된 바와 같으며, R2가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 치환된 C1-알킬기인 일반식 (I)의 화합물은, R1이 R6OC(O)이고, R4, B, R6, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에 정의된 바와 같으며, L이 Cl, Br, I, 트리플레이트(OTf) 또는 토실레이트(OTs)와 같은 적합한 이탈기인 하기 일반식 (XII)의 화합물을 상응하는 친핵체와 반응시켜 상기 R2에 대하여 개시된 치환된 C1-알킬기를 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00033
상기 반응은 EtOH, DMF 또는 아세톤과 같은 불활성 용매 중에서 표준 조건을 사용하여 수행된다.
바람직하게는, 상기 반응은 DIPEA, TEA 또는 Cs2CO3와 같은 염기의 존재하에 수행된다.
임의로, 상기 반응은 요오드화나트륨의 존재하에 수행된다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 언급된 중간체는 예를 들어 아래 요약된 방법/공정에 의해 제조될 수 있다.
b) R1, R2, R4, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합 또는 탄소인 일반식 (II)의 화합물은, 상기 정의되고 L이 적합한 이탈기(이를 테면, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf), 메실레이트(OMs) 또는 토실레이트(OTs))인 일반식 (VII)의 화합물을 B, R14, R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합 또는 탄소인 하기 일반식 (XIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00034
상기 반응은 일반적으로 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다. 상기 반응은 에탄올, DMA와 같은 불활성 용매 또는 에탄올-물과 같은 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
c) 상기와 같이 정의된 일반식 (IV)의 화합물은, 상기와 같이 정의된 일반식 (VII)의 상응하는 화합물을 B, R14, R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 일반식 (XIV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00035
상기 반응은 일반적으로 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다. 상기 반응은 에탄올, DMA와 같은 불활성 용매 또는 에탄올-물과 같은 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
d) R2, R4, B, R8, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 탄소 또는 단일 결합인 하기 일반식 (XV)의 화합물의 합성은 하기 단계(d1-d5)를 포함한다.
Figure 112009046247781-PCT00036
d1) 상기와 같이 정의되는 일반식 (XIII)의 상응하는 화합물을, R2 및 R4가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, L이 적합한 이탈기, 이를 테면 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf), 메실레이트(OMs) 또는 토실레이트(OTs)인 하기 일반식 (XVI)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (XVII)의 화합물을 제공한다.
Figure 112009046247781-PCT00037
상기 반응은 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
d2) 이어서, 하기 (XVII)의 화합물을 R8이 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 하기 일반식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (XIX)의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00038
Figure 112009046247781-PCT00039
Figure 112009046247781-PCT00040
상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBt의 조합물의 존재하에 수행된다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
d3) 이어서, 상기 일반식 (XIX)의 화합물을 하기 일반식 (XX)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
d4) 공지된 방법 또는 염화 메탄설포닐과 같은 공지된 시약을 사용하여, R2, R4, B, R8, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 탄소 또는 단일 결합인 하기 일반식 (XX)의 화합물을 제조한다.
Figure 112009046247781-PCT00041
임의로, 상기 반응은 TEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
d5) DDQ와 같은 공지된 산화제를 사용하여 상기 일반식 (XX)의 상응하는 화합물을 산화시켜 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XV)의 화합물을 제조할 수 있다.
e) 일반식 (XV)의 화합물의 제조는 또한 하기 단계(e1-e7)를 포함한다.
e1) R2 및 R4가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 일반식 (XXI)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBt의 조합물의 존재하에 R8이 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 일반식 (XXII)의 화합물과 반응시킨다.
Figure 112009046247781-PCT00042
Figure 112009046247781-PCT00043
임의로, 상기 반응은 TEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 하기 일반식 (XXIII)의 화합물을 제공한다.
e2) 이어서, 수득된 하기 일반식 (XXIII)의 화합물을 공지된 기술을 사용하거나 POCl3와 같은 공지된 시약을 사용하거나 수산화 (메톡시카보닐설파모일)트리에틸암모늄(부르게스(Burgess) 시약)의 존재하에 R2, R4 및 R8이 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 하기 일반식 (XXIV)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00044
Figure 112009046247781-PCT00045
상기와 같이 정의되는 일반식 (XXIV)의 화합물의 제조는 또한 하기 단계(e3-e5)를 포함한다.
e3) 상기 일반식 (XXI)의 화합물을 상기와 같이 정의된 상기 일반식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (XXV)의 화합물을 제공한다.
Figure 112009046247781-PCT00046
상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 DCM 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBt의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
e4) 상기 일반식 (XXV)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 염화옥살릴과 DMSO의 혼합물과 같은 산화제를 사용하여 상기 일반식 (XXIII)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
e5) 이어서, 상기 일반식 (XXIII)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 수산화 (메톡시카보닐설파모일)트리에틸암모늄(부르게스(Burgess) 시약)의 존재하에 상기 일반식 (XXIV)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 승온에서 표준 장비 또는 단일-노드 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행된다.
e6) 이어서, 상기 일반식 (XXIV)의 화합물을 공지된 기술 또는 염화옥살릴 또는 염화티오닐과 같은 시약을 사용하여 R2, R4, R8이 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, L이 적합한 이탈기, 이를 테면 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf), 메실레이트(OMs) 또는 토실레이트(OTs)인 하기 일반식 (XXVI)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00047
e7) 이어서, 상기 일반식 (XXVI)의 화합물을 상기와 같이 정의되는 상기 일반식 (XIII)의 화합물과 반응시켜 상기와 같이 정의되는 일반식 (XV)의 화합물을 제공할 수 있다.
상기 반응은 승온에서 표준 장비 또는 단일-노드 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
f) R2, R4, B, R8, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 하기 일반식 (XXVII)의 화합물의 제조는 하기 단계(f1-f4)를 포함한다.
Figure 112009046247781-PCT00048
f1) 상기와 같이 정의된 상기 일반식 (XIV)의 화합물을 상기와 같이 정의된 상기 일반식 (XVI)의 화합물과 반응시켜, 하기 일반식 (XXVIII)의 화합물을 제공한다.
Figure 112009046247781-PCT00049
상기 반응은 승온에서 표준 장비 또는 단일-노드 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
f2) 상기 일반식 (XXVIII)의 화합물을 상기와 같이 정의된 상기 일반식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (XXIX)의 화합물을 제공할 수 있다.
상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBt의 조합물의 존재하에 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00050
f3) 이어서, 이 화합물을 공지된 방법 또는 충분한 시약, 이를 테면 염화 메탄설포닐을 사용하여 R2, R4, B, R8, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 하기 일반식 (XXX)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00051
임의로, 상기 반응은 TEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
f4) 이어서, 상기와 같이 정의된 상기 일반식 (XXX)의 화합물을 산화시킴으로써 상기 일반식 (XXVII)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응은 표준 조건 또는 DDQ와 같은 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
R1이 R7C(O)이고, R2, R4, R7, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되며, X가 단일 결합 또는 탄소 원자인 상기 일반식 (II)의 화합물은 다음 단계 (g1-g2)를 포함한다.
g1) 상기와 같이 개시된 상기 일반식 (XVII)의 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민과 반응시킨다.
상기 반응은 CDI, EDCI 또는 EDCI와 HOBt의 조합물과 같은 공지된 시약을 사용하여 수행함으로써 하기 일반식 (XXXI)의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00052
g2) 상기와 같이 정의된 상기 일반식 (XXXI)의 화합물을 일반식 R7-MgX'의 시약(여기서, R7은 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X'는 할로겐임) 또는 일반식 R7-M의 시약(여기서, M은 Zn 및 Li로 예시되는 금속임)과 반응시킨다.
R1이 R7C(O)이고, R2, R4, R7, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되며, X가 단일 결합 또는 탄소 원자인 상기 일반식 (II)의 화합물은 다음 단계 (g3-g4)를 포함한다.
g3) R2, R4, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합 또는 탄소 원자이며, LG가 Cl 또는 F와 같은 이탈기인 하기 일반식 (LI)의 화합물을 일반식 R7-MgX'의 시약(여기서, R7은 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의됨)과 반응시킨다.
Figure 112009046247781-PCT00053
상기 반응은 철 아세틸아세토네이트 또는 예를 들어 FeCl3와 같은 다른 적합한 철염에 의해 촉매된 THF와 같은 불활성 용매 중에서 표준 조건을 사용하여 수행된다.
상기 반응은 주위 온도 또는 바람직하게는 예를 들어 -78℃ 내지 0℃의 저온에서 수행될 수 있다.
(예를 들어 문헌[Fuerstner A et al, J. Org Chem, 2004, pp 3943-3949]을 참조할 수 있다)
g4) 상기 일반식 (LI)의 화합물은 상기와 같이 정의되는 상기 일반식 (XVII)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 염화옥살릴, 염화티오닐 또는 POCl3와 같은 염소화 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(예를 들어, LG가 Cl인 경우). 유리하게도, 디메틸포름아미드가 촉매로서 사용될 수 있다.
상기 반응은 또한 바람직하게는 피리딘의 존재하에 시아누릭 플루오라이드(cyanuric fluoride)와 함께 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, LG가 F인 경우).
상기 반응은 DCM 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수행된다.
R1이 R7C(O)이고(이는 R7'-CH2로서 아래 언급되고 R1의 카보닐에 인접한 CH2를 가진 R7기를 포함하는 모든 화합물에 대한 특별한 경우이다), R2, R4, R7, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되며, X가 단일 결합 또는 탄소 원자인 상기 일반식 (II)의 화합물은 또한 다음 단계 (g5-g7)을 포함한다.
g5) 하기 일반식 (LII)의 화합물을 이중 탈카복시화시킨다.
Figure 112009046247781-PCT00054
상기 반응은 일반적으로 승온에서 표준 장비를 사용하여 수행된다. 바람직하게도, 상기 반응은 MeCN 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 산성 조건하에 수행된다.
g6) 상기 일반식 (LII)의 화합물은 상기 일반식 (LI)의 화합물을 하기 일반식 (LIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00055
상기 반응은 오산화나트륨 또는 NaH와 같은 적합한 염기의 존재하에 승온에서 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다.
(유사한 화학에 대하여 문헌[Asish D. et al, J. Chem. Soc. Perkin Treans. I. 1989, pp 603-607] 및 문헌[Rathke, M et al, J. Org. Chem. 1985, pp 2622-24]을 참조할 수 있다).
g7) R1이 R16SC(O)이고, R2, R4, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합 또는 탄소 원자인 상기 일반식 (II)의 화합물은 상기 일반식 (XVII)의 화합물을 CDI 및 R16SH 또는 R16SNa와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 THF 또는 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다.
R1이 R7C(O)이고, R2, R4, R7, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 상기 일반식 (IV)의 화합물은 다음 단계 (h1-h2)을 포함한다.
h1) 상기와 같이 정의된 상기 일반식 (XXVIII)의 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민과 반응시킨다.
Figure 112009046247781-PCT00056
상기 반응은 CDI, EDCI 또는 EDCI와 HOBt의 조합물과 같은 공지된 시약을 사용하여 수행함으로써 상기 일반식 (XXXII)의 화합물을 제공할 수 있다.
h2) 상기와 같이 정의되는 일반식 (XXXII)의 화합물은 일반식 R7-MgX의 시약(여기서, R7은 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X는 할로겐임) 또는 일반식 R7-M의 시약(여기서, M은 Zn 및 Li로 예시되는 금속임)과 반응시킬 수 있다.
R1이 R7C(O)이고, R2, R4, R7, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 상기 일반식 (IV)의 화합물은 또한 다음 단계 (h3-h4)를 포함한다.
h3) R2, R4, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에 정의된 바와 같으며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합이며, LG가 Cl 또는 F와 같은 이탈기인 하기 일반식 (LIV)의 화합물을 일반식 R7-MgX'의 시약(여기서, R7은 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의됨)과 반응시킨다.
Figure 112009046247781-PCT00057
상기 반응은 철 아세틸아세토네이트 또는 다른 적합한 철염에 의해 촉매된 THF와 같은 불활성 용매 중에서 표준 조건을 사용하여 수행된다.
상기 반응은 주위 온도 또는 바람직하게는 예를 들어 -78℃ 내지 0℃의 저온에서 수행될 수 있다.
(예를 들어 문헌[Fuerstner A et al, J. Org Chem, 2004, pp 3943-3949]을 참조할 수 있다)
h4) 상기 일반식 (LIV)의 화합물은 상기와 같이 정의되는 상기 일반식 (XXVIII)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 염화옥살릴, 염화티오닐 또는 POCl3와 같은 염소화 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(예를 들어, LG가 Cl인 경우).유리하게도, 디메틸포름아미드가 촉매로서 사용될 수 있다.
상기 반응은 또한 바람직하게는 피리딘의 존재하에 시아누릭 플루오라이드과 함께 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, LG가 F인 경우).
상기 반응은 DCM 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수행된다.
R1이 R7C(O)이고(이는 R7'-CH2로서 아래 언급된 R1의 카보닐에 인접한 CH2를 가진 R7기를 포함하는 모든 화합물에 대한 특별한 경우이다), R2, R4, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 상기 일반식 (IV)의 화합물은 또한 다음 단계 (h5-h6)를 포함한다.
h5) 하기 일반식 (LV)의 화합물을 이중 탈카복시화한다.
Figure 112009046247781-PCT00058
상기 반응은 일반적으로 승온에서 표준 장비를 사용하여 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 MeCN 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 산성 조건하에 수행된다.
h6) 상기 일반식 (LV)의 화합물은 상기 일반식 (LIV)의 화합물을 하기 일반식 (LIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00059
상기 반응은 오산화나트륨 또는 NaH와 같은 적합한 염기의 존재하에 승온에서 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다.
(유사한 화학에 대하여 문헌[Asish D. et al, J. Chem. Soc. Perkin Treans. I. 1989, pp 603-607] 및 문헌[Rathke, M et al, J. Org. Chem. 1985, pp 2622-24]을 참조할 수 있다).
h7) R1이 R16SC(O)이고, R2, R4, B, R14 및 R15가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 상기 일반식 (IV)의 화합물은 상기 일반식 (XXVIII)의 화합물을 CDI 및 R16SH 또는 R16SNa와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 THF 또는 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다.
상기 일반식 (VIII)의 화합물은 하기 공정 (i1-i4) 중 하나로 형성될 수 있다. 일반식 (VIII)의 화합물은 양성이온으로서 유리하게 분리된다. 아래 단계에서 사용된 일반식 (XIII) 및 (XIV)의 화합물의 환 질소는 t-부틸옥시카보닐과 같은 보호기에 의해 보호될 수 있다.
i1) B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합 또는 탄소인 일반식 (VIII)의 화합물은 일반식 (XIII)의 화합물을 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBt의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA과 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
i2) B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 일반식 (VIII)의 화합물은 상기와 같이 정의된 일반식 (XIV)의 화합물을 상기와 같이 정의된 일반식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 또한 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
i3) B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 일반식 (VIII)의 화합물은 또한 상기 일반식 (XIV)의 화합물을 상기와 같이 정의된 상기 일반식 (VI)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 DMA와 같은 용매 중에서 수행된다. 본 반응은 또한 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
i4) t-부톡시 카보닐에 의해 보호되는 상기 일반식 (VIII)의 화합물은 표준 절차 또는 HCl 또는 TFA와 같은 시약을 사용하여 보호기가 없는 화합물로 전환시킬 수 있다.
j1) 상기와 같이 정의되는 일반식 (VII)의 화합물은 하기 일반식 (XXXIII)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 염화옥살릴, 염화티오닐 또는 POCl3와 같은 염소화제와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 유리하게도, 디메틸포름아미드가 사용될 수 있다.
상기 반응은 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 유리하게도, 불활성 용매는 톨루엔이다.
상기 반응은 또한 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 염화 메틸설포닐과 함께 수행될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00060
j2a) R1이 R16S(CO)이고, L이 Cl이며, R2 및 R4가 일반식 (I)에 정의된 바와 같은 상기 일반식 (VII)의 화합물은 R2 및 R4가 일반식 (I)에서와 같이 정의된 하기 일반식 (L)의 화합물을 DCM 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 R16이 일반식 (I)에서와 같이 정의된 R16SH 또는 R16SNa와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00061
임의로, 상기 반응은 DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기의 존재하에서 수행된다.
j2b) 상기 일반식 (L)의 화합물은 상기와 같이 정의된 일반식 (XXI)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 염화옥살릴, 염화티오닐 또는 POCl3와 같은 염소화제와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 유리하게도, 디메틸포름아미드가 촉매로서 사용될 수 있다.
상기 반응은 DCM 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수행된다.
l) 상기와 같이 정의된 상기 일반식 (XXI)의 화합물의 제조는 다음의 단계 (l1-l3)를 포함한다.
l1) R2 및 R6이 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 하기 일반식 (XXXIV)의 화합물을 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민과 반응시켜 하기 일반식 (XXXV)의 화합물을 형성한다.
Figure 112009046247781-PCT00062
l2) 이어서, 이 하기 일반식 (XXXV)의 화합물을 R4가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 일반식 R4CH2C(O)NH2의 화합물과 추가로 반응시켜 하기 일반식 (XXXVI)의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00063
상기 반응은 일반적으로 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 임의로 에톡시화나트륨과 같은 강한 염기의 존재하에 수행된다.
Figure 112009046247781-PCT00064
l3) 이어서, 상기 일반식 (XXXVI)의 화합물은 일반식 (XXI)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 THF 또는 메탄올과 같은 공용매와 함께 물과 같은 양성자성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 시약을 사용하거나 LiOH, NaOH 또는 KOH의 존재하에 수행될 수 있다.
m) R14, R15, B, X, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R4가 CN인 상기 일반식 (IX)의 화합물은 아래의 다음 단계 (m1-m9)에 의해 제조될 수 있다.
m1) B, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에 정의된 바와 같은 하기 일반식 (XXXVII)의 화합물을 하기 일반식 (XXXVIII)의 화합물과 반응시킨다.
Figure 112009046247781-PCT00065
Figure 112009046247781-PCT00066
상기 반응은 일반적으로 EtOH 또는 DMSO와 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행된다.
m2) 상기 정의된 일반식 (XXXVIII)의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (VIII)의 화합물을 본질적으로 문헌[Macconi, A et. Al., J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989)]에 개시된 동일한 절차를 사용하여 하기 일반식 (XXXIX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00067
m3) B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R4가 CN이고, X가 단일 결합 또는 탄소 원자인 상기 일반식 (IX)의 화합물은 하기 일반식 (XXXX)의 화합물을 상기와 같이 정의된 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00068
상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 TBTU, EDCI, PyBrop, 또는 EDCI와 HOBt의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
m4) 상기 일반식 (XXXX)의 화합물은 R14, R15 및 B가 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합 또는 탄소 원자인 하기 일반식 (XXXXI)의 화합물을 상기와 같이 정의된 일반식 (XXXVIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00069
상기 반응은 일반적으로 EtOH 또는 DMSO와 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일 노드 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행된다.
m5) 상기 정의된 일반식 (XXXXI)의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XIII)의 화합물을 본질적으로 문헌[Macconi, A et. Al., J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989)]에 개시된 동일한 절차를 사용하여 상기 일반식 (XXXIX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
m6) B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R4가 CN이고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 상기 일반식 (IX)의 화합물은 하기 일반식 (XXXXII)의 화합물을 상기와 같이 정의된 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00070
상기 반응은 일반적으로 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 CDI의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민, DBU 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
m7) R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R4가 CN이고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 상기 일반식 (IX)의 화합물은 상기 일반식 (XXXXII)의 화합물을 상기와 같이 정의된 일반식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
m8) B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R4가 CN이고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 상기 일반식 (IX)의 화합물은 상기 일반식 (XXXXII)의 화합물을 상기와 같이 정의된 일반식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 DMA와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
m9) 상기 일반식 (XXXXII)의 화합물은 본질적으로 상기 일반식 (XIV)의 화합물로부터 상기 단계 m4)-m5)에 개시된 동일한 절차에 의해 제조될 수 있다.
n1) R1이 R6OC(O)이고, R4가 CN이며, B, R6, R14, R15, X, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에 정의된 바와 같은 상기 일반식 (XXII)의 화합물은 R1이 R6OC(O)이며, R4가 CN이고, L이 Cl과 같은 이탈기인 하기 일반식 (XXXXIII)의 화합물을 상기와 같이 정의된 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00071
상기 반응은 DMA 또는 EtOH와 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일 노드 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다.
일부 화합물의 경우, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 에탄올 중에서 반응을 수행하는 것이 유리하다.
n2) 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XXXXIII)의 화합물은 R1이 R6OC(O)이고, R4가 CN이며, L이 예를 들어 Cl과 같은 이탈기인 하기 일반식 (XXXXIV)의 화합물을 염화옥살릴, 염화티오닐 또는 POCl3와 같은 염소화제와 함께 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유리하게도, 디메틸포름아미드가 사용될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00072
상기 반응은 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 승온에서 수행된다.
n3) 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XXXXIV)의 화합물은 R6이 일반식 (I)에 정의된 바와 같은 하기 일반식 (XXXXV)의 화합물을 NC-CH2C(O)NH2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00073
상기 반응은 일반적으로 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 임의로 에톡시화나트륨과 같은 강한 염기의 존재하에 수행된다.
o1) B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R4가 CN이고, R2가 (C1-C12)알콕시기이며, X가 단일 결합 또는 탄소 원자인 상기 일반식 (II)의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XXXX)의 화합물을 R2'가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 (C1-C12)알킬이고, L이 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf) 또는 토실레이트(OTs)와 같은 이탈기인 하기 일반식 (X)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00074
상기 반응은 DMA, THF 또는 CH3CN과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 수소화나트륨, DIPEA 또는 탄산은 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직하게는 탄산은이 사용된다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일-노드 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행될 수 있다.
o2) B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, R1이 R6OC(O)이며, R4가 CN이고, R2가 (C1-C12)알콕시기이며, X가 질소 원자, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소 원자에 연결된 단일 결합인 상기 일반식 (IV)의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XXXXII)의 화합물을 R2'가 상기 일반식 (I)에서와 같이 정의된 (C1-C12)알킬이고, L이 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf) 또는 토실레이트(OTs)와 같은 이탈기인 하기 일반식 (X)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009046247781-PCT00075
상기 반응은 DMA, THF 또는 CH3CN과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 수소화나트륨, DIPEA 또는 탄산은 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직하게는 탄산은이 사용된다.
상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 표준 장비 또는 단일-노드 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 수행될 수 있다.
p) 상기 정의된 바와 같이 일반식 (XII)의 화합물은 상기 일반식 (IX)의 화합물을 염화티오닐, POCl3 또는 염화옥살릴과 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
임의로, 상기 반응은 DMF의 존재하에 수행된다.
상기 반응은 또한 임의로 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 또는 실온 또는 그 이하에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 사용하여 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
q) B, R14 및 R15가 일반식 (I)에 대해서와 같이 정의되고, 단 R14가 X와 동일한 원자에 연결되는 것을 제외하며, X가 단일 결합으로서 정의된 하기 일반식 (XXXXVI)의 화합물의 제조는 하기 단계를 포함한다.
Figure 112009046247781-PCT00076
q1) 상응하는 (XXXXVII)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 BuLi와 디이소프로필아민의 혼합물의 존재하에(LDA를 형성하도록) L이 적합한 이탈기, 이를 테면 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트(OTf), 메실레이트(OMs) 또는 토실레이트(OTs)인 R14-L과 반응시켜 상기 일반식 (XXXXVI)의 화합물을 형성시킨다.
Figure 112009046247781-PCT00077
일반식 (III)의 화합물의 제조는 하기 공정(r1-r3)을 포함한다.
r1) L이 적합한 이탈기, 이를 테면 클로로, 브로모, 요오도인 일반식 LRcRd의 화합물은 먼저 SMOPS*(*Baskin and Wang. Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8479-83)를 사용한 다음 실온에서 DMSO와 같은 불활성 용매 중에서 NaOMe와 같은 염기를 사용하여 가수분해시키는 반응의 순서를 사용하여 상응하는 화합물(III)로 전환될 수 있다. 이어서, NH2OSO3H 및 NaOAc에 의해 처리하여 일반식 (III)의 화합물을 제공한다.
r2) L이 적합한 이탈기, 이를 테면 클로로, 브로모, 요오도인 일반식 LSO2RcRd의 화합물은 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수산화암모늄과 반응시켜 일반식 (III)의 화합물을 제공할 수 있다.
r3) L이 적합한 이탈기, 이를 테면 클로로, 브로모, 요오도인 일반식 LRcRd의 화합물은 먼저 Na2SO3을 사용한 다음 PCl3, POCl3 또는 SOCl2와 같은 시약을 사용한 다음 수산화암모늄을 사용하는 반응의 순서를 사용하여 상응하는 화합물(III)로 전환시켜 일반식 (III)의 화합물을 제공할 수 있다.
아민 치환된 피리딘의 합성에 있어서 임의의 단계에서, 피리딘의 2번, 4번 또는 6번 위치의 할로겐 치환기는 공지된 기술을 사용하여 아지드로 치환될 수 있다. 아지드는 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 후속적으로, 이들 아민은 공지된 방법을 사용하거나 각각 알킬할라이드 또는 아실할라이드에 의해 알킬화되거나 아실화될 수 있다.
당업자라면 산을 상응하는 활성화 에스테르, 이를 테면 산 염화물로 전환시킨 다음 티올 R16SH와 반응시켜 티오에스테르 R16SC(O)를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자라면 산을 상응하는 활성화 에스테르, 이를 테면 산 염화물로 전환시킨 다음 알코올 R6OH와 반응시켜 에스테르 R6OC(O)를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자라면 일반식 (III)의 화합물은 알킬할라이드를 사용하여 설폰아미드의 알파 위치에 있는 탄소 원자에서 알킬화될 수 있음을 인지할 것이다. 수소화나트륨과 같은 강한 염기를 사용하는 염기성 조건하에서 바람직하다.
당업자라면 피리딘의 3번 위치에 있는 질소 치환기를 공지된 기술 또는 R17SSR17 및 tert-부틸 아질산염을 사용하여 티오에테르 사슬 R17S-에 의해 대체시킬 수 있음을 인지할 것이다.
당업자라면 티오케톤이 공지된 기술을 사용하거나 라베슨 시약(Lawessons reagent)을 사용하여 상응하는 케톤으로부터 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
당업자라면 피리딘 N-옥사이드가 트리플루오로아세트산 무수물의 존재하 또는 부재하에 우레아 과산화수소 또는 과산화수소와 같은 산화제를 사용하여 피리딘으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 반응 혼합물로부터 종래의 기술을 사용하여 분리될 수 있다.
당업자면 상기 및 이후 개시된 공정에서 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 인지할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 작용기로는 하이드록시, 아미노 및 카복실산이 포함된다. 하이드록시에 대한 적합한 보호기로는 임의로 치환되고/되거나 불포화된 알킬기(예를 들어, 메틸, 알릴, 벤질 또는 tert-부틸), 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴기(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라하이드로피라닐이 포함된다. 카복시산에 대한 적합한 보호기로는 (C1-C6)알킬 또는 벤질 에스테르가 포함된다. 아미노에 대한 적합한 보호기로는 알릴, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc)이 포함된다.
작용기의 보호 및 탈보호는 상기 언급된 공정 중에서 임의의 반응 이전 또는 이후에 실시할 수 있다.
당업자라면 대안적인 경우 또는 일부의 경우에 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 더욱 편리한 방식으로, 본원에 언급된 개별적인 공정 단계를 다른 순서로 수행할 수 있고/있거나 개별적인 반응을 전체 경로로 다른 단계에서 수행할 수 있음을 인지할 것이다(즉, 특정 반응과 관련하여 이전에 언급된 것들에 대한 상이한 중간체에 대해 치환기를 부가할 수 있고/있거나 화학적 전환을 수행할 수 있다). 이는 보호기의 필요성을 상쇄하거나 필요하게 할 수 있다.
당업자면 상기 공정 중 임의의 공정에 대한 출발 물질이 일부의 경우에 상업적으로 입수가능할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자면 일부 출발 물질의 경우 일반적인 통상의 지식에서 발견될 수 있는 것임을 인지할 것이다.
관련된 화학의 형태는 보호기에 대한 필요성 뿐만 아니라 합성을 수행하기 위한 순서에 영향을 미칠 것이다.
보호기의 용도는 문헌["Protective groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999)]에 충분히 개시되어 있다.
본 발명의 보호된 유도체들은 표준 탈보호 기술을 사용하여(예를 들어, 염기성 또는 산성 조건하에서) 본 발명의 화합물로 화학적으로 변화시킬 수 있다. 당업자라면 또한 일반식 (II) 내지 (XXXXVII) 및 (L)-(LV)의 특정 화합물이 또한 "보호된 유도체"로서 언급될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 광학 이성질현상 및/또는 부분입체 이성질현상을 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 종래 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 각종 입체이성질체는 종래 기술, 예를 들어 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미체 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 분리될 수 있다. 다르게는, 목적하는 광학 이성질체는, 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건하에서 적절한 광학 활성 출발 물질을 반응시키거나, 예를 들어 호모키랄산(homochiral acid)에 의해 유도체화시킨 다음 이 부분입체이성질체 유도체를 종래 방법(예를 들어 HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 분리함으로써 제조될 수 있다. 입체이성질체는 또한 비대칭 합성(예를 들어, 키랄 리간드를 사용하는 금속유기 반응)에 의해 도입될 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 공정에 개시된 화합물 중 일부는 호변이성 현상을 나타낼 수 있으며, 상기 개시된 공정은 임의의 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
모든 신규 중간체는 본 발명의 추가의 일면을 형성한다.
일반식 (I)의 화합물의 염은 유리 산 또는 그의 염, 또는 유리 염기 또는 그의 염 또는 유도체를 1 당량 이상의 적절한 염기(예를 들어, C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된 수산화암모늄 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물) 또는 산(예를 들어, 할로겐화수소산(특히, HCl), 황산, 옥살산 또는 인산)과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이 반응은 염이 녹지 않는 용매 또는 매질 중에서 또는 염이 녹는 용매, 예를 들어 진공하에 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있는 물, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르 중에서 수행될 수 있다. 또한, 이 반응은 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다. 생리학적으로 허용되는 비독성 염이 바람직하나, 예를 들어 생성물을 분리하거나 정제하는 경우 다른 염이 유용할 수 있다.
약리학적 데이터
P2Y12 수용체의 기능 억제는 P2Y12 형질감염된 CHO-세포로부터 유래된 세포막을 사용하여 시험관내 분석법(in-vitro analysis)에 의해 측정될 수 있으며, 그 방법은 하기 나타낸 바와 같다.
2-Me-S-ADP 유도 P2Y 12 신호전달의 기능 억제: 5 ㎍의 막을 200 ㎕의 200 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 50 mM HEPES(pH 7.4), 0.01% BSA, 30 ㎍/㎖ 사포닌 및 10μM GDP에 희석시켰다. 여기에 EC80 농도의 작용제(2-메틸-티오-아데노신 디포스페이트), 필요 농도의 시험 화합물 및 0.1 μCi35 S-GTPγS를 첨가하였다. 반응을 30℃에서 45 분동안 진행시켰다. 이어, 세포 수집기를 사용하여 GF/B 필터 위에 시료를 옮기고, 세척 완충액(50 mM Tris (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl)으로 세척하였다. 그 후, 필터를 신틸런트(scintilant)로 덮고, 해당 필터에 의해 체류하는 35S-GTPγS의 양을 계수하였다. 최대 활성은 작용제의 존재하에 결정하였고, 비특이적 활성에 대하여 결정된 값을 감산한 후 작용제 부재하의 최소 활성을 결정하였다. 각종 농도에서의 화합물의 효과를 아래 방정식에 따라 플롯팅하고 IC50을 산출하였다:
y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
상기 식에서,
A는 곡선의 바닥 평탄역, 즉 최종 최소 y 값이고;
B는 곡선의 꼭대기 평탄역, 즉, 최종 최대 y 값이며;
C는 곡선의 중간에서의 x값으로서, 이는 A + B = 100일 때 log EC50 값을 나타내고;
D는 기울기 인자이며;
x는 본래 공지된 x 값이고;
Y는 본래 공지된 y 값이다.
개시된 2-Me-S-ADP 유도 P2Y12 신호전달의 기능 억제 분석법을 시험한 경우 대부분의 본 발명의 화합물은 약 2 μM 또는 그 이하의 농도에서 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 7 및 35에 개시된 화합물은 개시된 2-Me-S-ADP 유도 P2Y12 신호전달의 기능 억제 분석법에서 다음의 시험 결과를 제공하였다.
IC50(μM)
실시예 7 0.13
실시예 35 0.09
본 발명의 화합물은 P2Y12 수용체 길항제로서 작용하며, 따라서 치료법에서 유용하다. 즉, 본 발명의 추가의 일면에 따르면, 치료법에 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
즉, 본 발명의 또다른 추가의 일면에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
추가의 일면에서, 혈소판 응집 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 본 발명의 다른 일면으로, P2Y12 수용체 억제용 의약을 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 일면에서, P2Y12 수용체의 억제제로서 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명이 또다른 일면에서, 혈소판 응집 장애의 치료에 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 화합물은 치료법, 특히 보조적 치료법에 유용하며, 특히 그 화합물은 혈소판 활성화, 응집화 및 탈과립화의 억제제로서, 혈소판 분해(disaggregation)의 촉진제로서, 항혈전제로서 사용되거나; 불안정성 협심증, 관상 혈관성형술(PTCA), 심근경색증, 페리트롬볼리시스(perithrombolysis), 죽상경화증의 원발성 동맥 혈전성 합병증, 이를 테면 혈전성 또는 색전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환, 혈전용해를 수반하거나 또는 수반하지 않는 심근경색증, 죽상경화성 질환에서의 시술, 이를 테면 혈관성형술, 동맥내막절제술, 스텐트 설치술, 관상 혈관 및 다른 혈관 이식편 수술에 의한 동맥 합병증, 수술적 또는 기계적 손상, 이를 테면 사고 또는 수술로 인한 외상에 따른 조직 구제술(tissue salvage), 피부 및 근육판을 비롯한 재건 수술의 혈전성 합병증, 미만성 혈전성/혈소판 소모 성분을 지닌 질병, 이를 테면 파종성 혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 요독성 증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 성인성 호흡곤란 증후군, 항인지질 증후군, 헤파린 유인성 혈소판 감소증 및 전자간증/자간증, 또는 정맥 혈전증, 이를 테면 심정맥 혈전증, 정맥 폐색성 질환, 혈액학적 질병, 이를 테면 혈소판 증가증, 겸상 적혈구 질환을 비롯한 골수증식성 질환을 치료하거나 예방하는데 사용되거나; 기계적으로-유도된 생체내 혈소판 활성화, 이를 테면 심장-폐 우회술 및 체외 막형 산소화의 예방(미세혈전색전증의 예방), 기계적으로-유도된 시험관내 혈소판 활성화의 예방, 이를 테면 혈액 생성물(예를 들어 혈소판 농축물)의 보존에 사용 또는 신장 투석 및 혈장분리반출술에서와 같은 션트 폐색(shunt occlusion), 혈관 손상/염증에 의한 이차성 혈전증, 이를 테면 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장 질환 및 장기 이식편 거부, 편두통, 레이노 현상과 같은 질병, 혈소판이 혈관 벽내 잠재적 염증성 질환(underlying inflammatory disease) 과정, 이를 테면 죽상판 형성/진행에 기여할 수 있는 질병, 협착증/재협착증 및 혈소판 및 혈소판-유래 인자가 면역학적 질병 과정에 관여하는 기타 염증성 질병, 이를 테면 천식의 예방에 사용된다.
본 발명에 따르면, 상기 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도가 추가로 제공된다. 특히, 본 발명의 화합물은 심근경색증, 혈전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환 및 협심증, 특히 불안정성 협심증을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 상기한 장애로부터 고통받은 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 상기한 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 일면에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 화합물은 용액, 현탁액, HFA 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국소적으로(예를 들어 폐 및/또는 기도에) 투여될 수 있거나; 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해, 비경구적 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해, 피하 투여에 의해 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해 전신적으로 투여될 수 있거나; 경피적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로, 또는 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물로 투여될 수 있다. 특히 바람직한 조성물은 유해 반응, 예를 들어 알러지 반응을 야기할 수 있는 물질을 함유하지 않은 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸은 구강 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 화합물은 바람직하게는 미분된다. 본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있고, 호흡에 의해 작동하는 건조 분말 흡입기일 수 있다.
하나의 가능성은 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알코올 또는 다른 다가 알코올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체로는 당 및 전분이 포함된다. 대안적으로, 미분 화합물을 다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물을 또한 경질 젤라틴 캡슐에 분배하여 이들이 각각 필요한 용량의 활성 화합물을 함유하도록 한다.
다른 가능성은 흡입 과정 중에 분쇄되도록 미분된 분말을 구형으로 가공하는 것이다. 이와 같이 구형화된 분말은 다중 용량 흡입기, 예를 들어 터부할러(Turbuhaler®)로 알려진 것의 약물 저장소에 충전되는데, 여기서 투여 단위는 필요한 용량을 계량한 다음 환자에 의해 흡입된다. 이러한 시스템에 의해, 담체 물질을 함유하거나 함유하지 않은 활성 화합물이 환자에게 전달된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 편리하게는 경구 투여를 위해 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제; 비경구 투여를 위해 멸균 비경구 또는 피하 용액, 현탁액, 또는 직장 투여를 위해 좌제일 수 있다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 이를 테면 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 결합제, 이를 테면 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 및 윤활제, 이를 테면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 다음 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅 정제가 필요한 경우, 상기 개시된 바와 같이 제조된 코어(core)를 농축 당 용액으로 코팅시킬 수 있으며, 상기 농축 당 용액은 예를 들어 검 아라비아, 젤라틴, 활석, 이산화티탄 등을 함유할 수 있다. 대안적으로, 정제는 휘발이 용이한 유기 용매 또는 수성 용매에 용해시킨 적합한 중합체로 코팅시킬 수도 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 제조하는 경우, 상기 화합물은 예를 들어 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합시킬 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제에 대하여 상기 언급한 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 상기 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킬 수도 있다.
경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽제 또는 현탁액, 예를 들어 화합물을 함유하고 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있다. 임의로 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 증점제로서 사카린 및 카복시메틸셀룰로스, 또는 당업자들에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명은 다음의 비한정적인 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이다:
일반적인 실험 절차
LC-애질런트(Agilent) 1100 LC 시스템을 사용하는 워터스(Waters) ZQ로 이루어진 LC-ms 시스템 또는 전기분무 인터페이스(LC-ms)를 장착한 피니건(Finnigan) LCQ Duo 이온 트랩 질량분석계로 질량스펙트럼을 기록하였다.
1H NMR 측정은 300 및 400의 1H 주파수에서 작동하는 바리안 머큐리(Varian Mercury) VXR 300 및 400 분광계 및 각각 400, 500 및 600의 1H 주파수에서 작동하는 바리안 유나이티(Varian UNITY) 플러스 400, 500 및 600 분광계에서 수행하였다. 화학적 이동은 내부 표준으로서의 용매에 대한 ppm으로 제공된다. NH 및 OH 양성자와 같이 헤테로원자 위의 양성자는 단지 NMR에서 검출된 경우에 기록되며, 따라서 생략될 수 있다.
HPLC 분리는 크로마실(크로마실) C8, 10 ㎛ 컬럼을 사용하여 워터스 델타 프렙 시스템(Waters Delta Prep System) 또는 워터스(Waters) YMC-ODS AQS-3 120Å 3×500 ㎜에서 수행하였다.
정제 방법 A: 아래 실시예 중 일부에서 언급된 정제 방법 A에서 사용된 정제 시스템 및 LC-MS 시스템은 워터스 분획 린스 I 정제 시스템(Waters Fraction Lynx I Purification System): 컬럼: Sunfire Prep C18, 5 ㎛ OBD, 19×150 mm 컬럼이었다. 0.1 mM HCOOH(pH=3) 중 5-95% CH3CN 구배. MS 유발된(triggered) 분획 수집을 사용하였다. 질량 스펙트럼은 둘 다 공기압 보조 전기분무 인터페이스가 장착된 마이크로매스 ZQ 싱글 쿼드로폴 또는 마이크로매스 쿼트로 마이크로 상에서 기록하였다.
마이크로웨이브 반응기에서 수행한 반응은 퍼스널 케미스트리 스미스 크리에이터(Personal Chemistry Smith Creator), 스미스 신티사이저(Smith synthesizer) 또는 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)에서 수행하였다.
IUPAC 명은 ACDLabs Name: Release 9:00, Product version 9.04에 따라 작성하였다.
아래 실시예에서 언급된 GTPγS 값(IC50, μM)은 아래 개시된 방법을 사용하여 측정되었다:
2-Me-S-ADP 유도 P2Y 12 신호전달의 기능 억제: 5 ㎍의 막을 200 ㎕의 200 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 50 mM HEPES(pH 7.4), 0.01% BSA, 30 ㎍/㎖ 사포닌 및 10μM GDP에 희석시켰다. 여기에 EC80 농도의 작용제(2-메틸-티오-아데노신 디포스페이트), 필요 농도의 시험 화합물 및 0.1 μCi35 S-GTPγS를 첨가하였다. 반응을 30℃에서 45 분동안 진행시켰다. 이어, 세포 수집기를 사용하여 GF/B 필터 위에 시료를 옮기고, 세척 완충액(50 mM Tris (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl)으로 세척하였다. 그 후, 필터를 신틸런트(scintilant)로 덮고, 해당 필터에 의해 체류하는 35S-GTPγS의 양을 계수하였다. 최대 활성은 작용제의 존재하에 결정하였고, 비특이적 활성에 대하여 결정된 값을 감산한 후 작용제의 부재하에 최소 활성을 결정하였다. 각종 농도에서의 화합물의 효과를 아래 방정식에 따라 플롯팅하고 IC50을 산출하였다:
y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
상기 식에서,
A는 곡선의 바닥 평탄역, 즉 최종 최소 y 값이고;
B는 곡선의 꼭대기 평탄역, 즉, 최종 최대 y 값이며;
C는 곡선의 중간에서의 x값으로서, 이는 A + B = 100일 때 log EC50 값을 나타내고;
D는 기울기 인자이며;
x는 본래 공지된 x 값이고;
Y는 본래 공지된 y 값이다.
사용한 약어의 목록:
약어 설명
AcOH 아세트산
aq 수성
Boc tert-부틸옥시카보닐
br 브로드(broad)
염수 수 중 염화나트륨의 포화 용액
BSA 소 혈청 알부민
CDI 카보닐디이미다졸
d 이중항
DCM 디클로로메탄
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EDCI N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이미드 염산염
EtOAc 아세트산 에틸
EtOH 에탄올
FA 포름산
HEPES [4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HFA 하이드로플루오로알칸
HOAc 아세트산
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
IPA 이소프로필알코올
iPr 이소프로필
iPrOAc 이소프로필 아세테이트
J 결합 상수
LC 액체 크로마토그래피
m 다중항
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
㎖ 밀리리터
MS 질량 스펙트럼
Ms 메틸 설포닐
MTBE 메틸-1-tert-부틸에테르
NCS N-클로로숙신이미드
NMP N-메틸피롤리돈
NMR 핵자기 공명
OAc 아세트산염
Ph 페닐
PyBrop 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
q 사중항
r.t. 실온
s 단일항
t 삼중항
TB 티로드 완충용액(Tyrodes Buffer)
TBTU N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)
메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메틸설포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
Ts p-톨루엔설포닐
설폰 아미드
설폰아미드의 합성
아래 실시예에서 사용된 설폰아미드의 합성은 아래 개시된 세 가지 방법 중 하나에 의해 제조되었다:
i) THF 또는 MeOH 중에서 상응하는 염화설포닐을 암모니아와 반응시키거나 염화메틸렌 중에서 수산화암모늄으로 처리하는 방법. 수득된 설폰아미드는 추가 정제 없이 사용되었다.
ii) 본질적으로 문헌[Seto, T. et. al. in J. Organic Chemistry, Vol 68, No 10 (2003), pp. 4123-4125]에 개시된 절차에 따르는 방법. 또는
iii) 본질적으로 문헌[Wang, Z et. al. in Tetrahedron Letters, Vol 43 (2002), pp 8479-8483]에 개시된 절차에 따르는 방법.
실시예 1
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
(a) tert-부틸 4-{[(벤질설포닐)아미노]카보닐}피페리딘-1-카복실레이트
질소 대기하에 실온에서 THF(3000 ㎖) 중 TBTU(657 g, 2046 밀리몰), LiCl(23.1 g, 545 밀리몰) 및 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복시산(448 g, 1954 밀리몰)의 교반 현탁액에 TEA(591 g, 5840 밀리몰)를 첨가하였다. 1-페닐메탄설폰아미드(1300 ㎖ THF 중 352 g, 2056 밀리몰)의 용액을 1.5 시간후에 첨가하고 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하여 진한 회색-베이지색 슬러리(부피 약 2500 ㎖)를 제공하였다. EtOAc(3500 ㎖)을 첨가한 다음 HCl 수용액(1960 ㎖ 3.6M HCl 및 1960 ㎖ 물)을 첨가하였다. 수성상을 제거하고 유기상을 2×1500 ㎖ 1M HCl로 세척하였다. 유기상을 0℃로 냉각하여 HOBt를 침전시키고 여과하였다. 대부분의 용매를 진공에서 제거하여 진한 회색-백색 슬러리를 제공하였다. EtOH(50%, 4000 ㎖)를 첨가하고 이 슬러리를 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전 생성물을 여과하고 50% EtOH(500 ㎖＋2×1500 ㎖)로 세척한 다음 진공 오븐에서 25℃로 건조시켜 백색 고체로서 tert-부틸 4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 584 g(78%).
Figure 112009046247781-PCT00078
(b) tert-부틸 4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(30 ㎖) 중 DIPEA(7.76 g, 60 밀리몰), 3-브로모프로프-1-엔(10.89 g, 90 밀리몰) 및 tert-부틸 4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트(11.47 g, 30 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 물(75 ㎖)을 첨가하고 수성상을 헵탄/DCM 4/1 (3×75 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발시켜 생성물을 제공하였고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) N-알릴-N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
0℃(얼음/물 조)에서 DCM(10 ㎖) 중 tert-부틸 4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트(12.676 g, 30 밀리몰)의 교반 용액에 TFA/DCM 2/1(30 ㎖)를 첨가하고, 5 분동안 이어 실온에서 4 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증 발시키고 혼합물을 DCM으로 2 회 공증발시켜 TFA 염으로서 생성물을 제공한 다음 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(d) N-알릴-N-(벤질설포닐)-1-(2-시아노에탄이미도일)피페리딘-4-카복스아미드
N-알릴-N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드 트리플루오로아세테이트(30 밀리몰)을 EtOH(200 ㎖) 중 DIPEA(23.26 g, 180 밀리몰) 및 에틸 2-시아노에탄이미도에이트(문헌[McElvain, S.M.;Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40(1949)]을 참조할 수 있다)(15.14 g, 101.25 밀리몰, 75% 순도)의 차가운(얼음/물 조 온도) 용액에 첨가하고, 혼합물을 10 분동안 이어 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 완전 전환을 나타내었다. 이 용액은 그 자체로 다음 단계에 사용되었다.
(e) 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
디에틸(에톡시메틸렌)말로네이트(8.43 g, 39 밀리몰)를 상기 단계 (d)로부터의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 32 g의 조 생성물을 제공하였다. 이 중 8 g(1/4)을 취해 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 용리액: A: CH3CN; B: 물/CH3CN 95/5 중 0.2% HOAc; C: 0.1M NH4OAc/CH3CN 95/5, 주입중에는 A/B/C 5/0/95를, 이어 용리중에는 A/B/C 5/95/0 내지 100/0/0의 구배를 사용함)에 의해 정제하여 생성물을 함유하는 두 개의 분획을 제공하였다. 분획 1: 308 ㎎ (8% 화학적 수율, LC-MS에 따른 순도 100%), 및 분획 2: 853 ㎎(LC-MS에 따른 순도 76%)).
Figure 112009046247781-PCT00079
(f) 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
스미스 공정 바이얼(Smith process process vial)에서 DCM(0.6 ㎖) 중 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(31 ㎎, 0.06 밀리몰)의 용액에 탄산은(23 ㎎, 0.084 밀리몰) 및 요오드화메틸(85 ㎎, 0.6 밀리몰)을 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고 알루미늄 포일로 감싼 다음 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. LC/MS는 정확한 질량을 나타내지 않았다. 1 ㎖ DMSO를 첨가하고 바이얼을 마이크로웨이브 오븐 단일 노드 가열에서 10 분동안 100℃로 가열하였다. LC/MS는 완전 전환을 나타내었다. 물질을 여과하고 증발시킨 다음 10 ㎖ NaHCO3(포화)를 첨가하고 이 혼합물을 3×10 ㎖ EtOAc로 추출하였다. 유기상을 모아 염수로 추출하고 건조시킨 다음(Na2SO4), 여과하고 농축하여 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 21 ㎎
(g) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
나트륨4-메틸벤젠설피네이트(222 ㎎, 1.24 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4(67 ㎎, 0.058 밀리몰)를 질소 대기하에 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트(437 ㎎, 0.830 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 1O㎛, 용리액: A: CH3CN; B: 물/CH3CN 95/5 중 0.2% HOA; C: 0.1M NH4OAc/CH3CN 95/5. 주입중에는 A/B/C 5/0/95를, 이어 용리중에는 A/B/C 5/95/0 에서 100/0/0의 구배를 사용함)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 129 ㎎ (34%).
Figure 112009046247781-PCT00080
실시예 2
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
(a) 1-(트리플루오로아세틸)아제티딘-3-카복시산
트리플루오로아세트산 무수물(93.5 g, 445 밀리몰)을 0℃(얼음/물 조 냉각)에서 고체 아세티딘-3-카복시산(15 g, 148 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 스패튤라(spatula)를 사용하여 30 분동안 수동으로 교반한 다음 추가로 2 시간 40 분동안 기계적으로 교반하였다(40 분후 혼합물은 균일해졌다). 혼합물을 진공에서 농축하 고 잔류하는 황색 오일을 EtOAc(300 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기상을 물(2×50 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척한 다음 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 실온에서 밤새 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 생성물을 제공하였다. 수율: 29.2 g (100%).
(b) tert-부틸 1-(트리플루오로아세틸)아제티딘-3-카복실레이트
1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민(16.5 g, 81 밀리몰)을 1-(트리플루오로아세틸)아제티딘-3-카복시산(5 g, 25 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 가열 환류시켰다. LC-MS에 의해 출발 물질이 남아있는 것으로 나타났고, 따라서 추가량의 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민(21.2 g, 81 밀리몰)을 첨가하고 가열을 밤새 계속하였다. LC-MS에 의해 여전히 일부 출발 물질이 남아있는 것으로 나타났고(출발 물질/생성물 약1/2), THF를 톨루엔(100 ㎖)으로 교환하고 혼합물을 2 시간 동안 100℃(오일 조 온도)로 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc(200 ㎖)에 용해시켰다. 유기상을 NaHCO3(포화)(2×50 ㎖), 물(2×50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 4.5 g (70%).
(c) tert-부틸 아제티딘-3-카복실레이트
탄산칼륨(7.37 g, 53.3 밀리몰)을 메탄올/물(7/3, 71 ㎖) 중 tert-부틸 1-(트리플루오로아세틸)아제티딘-3-카복실레이트(4.5 g, 17.8 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 DCM(200 ㎖)을 첨가하였다. 상을 분리시키고 수성상을 DCM(2×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아 물(2×50 ㎖), 염수(1×50 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 황색 오일로서 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 1.19 g (40%).
(d) tert-부틸 1-(2-시아노에탄이미도일)아제티딘-3-카복실레이트
마이크로웨이브 바이얼을 tert-부틸 아제티딘-3-카복실레이트(1.1 g, 6.65 밀리몰, 순도 95%), 에틸 2-시아노에탄이미도에이트(문헌[McElvain, S.M.; Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40(1949)]을 참조할 수 있다)(1.12 g, 7.98 밀리몰, 순도 80%) 및 EtOH(15 ㎖)로 채우고 10 분동안 100℃로 가열하였다. 이 혼합물을 100% 수율로 추정하여 다음 단계에 그대로 사용하였다.
(e) 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
디에틸(에톡시메틸렌)말로네이트(2.16 g, 9.98 밀리몰)를 상기 단계 (d)로부터의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 단일 노드 가열을 사용하여 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 100℃에서 10 분동안 및 110℃에서 10 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 용해시킨 다음 실리카 겔의 플러그에 통과시켰다(DCM(100%), DCM/MeOH (10/1), (5/1) 및 (1/1)로 용리). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발시켜 조 생성물(3.1 g)을 제공하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 수중 CH3CN/0.2% HOAc의 20에서 70%로의 구배 사용)에 의해 정제하여 동결 건조후 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 1.043 g (36%).
(f) 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-1-메톡시니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(915 ㎎, 2.11 밀리몰), 요오드화메틸(2.99 g, 21.1 밀리몰), 탄산은(1.74 g, 6.32 밀리몰), DMSO(10 ㎖)로 채우고 2+2 분동안 80℃로 가열하였다. DCM의 첨가 및 침전 고체의 여과(필터 케이크를 DCM으로 세척), 이어 DCM의 증발 및 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, CH3CN/0.1M NH4OAc 30에서 100%로의 구배 사용)에 의한 조 생성물의 정제를 통해 동결 건조후 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 565 ㎎ (74%).
(g) 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산
TFA(4.63 ㎖, 62.3 밀리몰)를 DCM(15 ㎖) 중 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-메톡시니코티네이트(563 ㎎, 1.56 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 제거하고 잔류물을 진공에서 밤새 건조시켜 조 생성물을 제공한 다음 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 493 ㎎ (104%).
Figure 112009046247781-PCT00081
(h) 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니 코티네이트
PyBrop(45.2 ㎎, 0.097 밀리몰)를 DCM(2 ㎖) 중 DIPEA(62.7 ㎎, 0.485 밀리몰) 및 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(14.8 ㎎, 0.048 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, CH3CN/0.1M NH4OAc 30에서 100%로의 구배 사용)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 12 ㎎ (54%).
Figure 112009046247781-PCT00082
실시예 3
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-에톡시니코티네이트
(a) 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-에톡시니코티네이트
요오드화에틸(127.8 ㎎, 0.819 밀리몰)을 CH3CN(20 ㎖) 중 탄산은(135.6 ㎎, 0.492 밀리몰) 및 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(100 ㎎, 0.164 밀리몰)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 조 생성물을 제공한 다음 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-에톡시니코티네이트
나트륨 4-메틸벤젠설피네이트(79.2 ㎎, 0.444 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4(190 ㎎, 0.165 밀리몰)를 질소 대기하에 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-에톡시니코티네이트(100 ㎎, 0.165 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 50.8×300 mm 컬럼, 수중 CH3CN/0.2% 아세트산 30에서 100%로의 구배 사용)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 54 ㎎ (65%).
Figure 112009046247781-PCT00083
실시예 4
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(에틸티오)니코티네이트
(a) 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트
트리플루오로메탄설폰산 무수물(186 ㎎, 0.66 밀리몰)을 DCM(7 ㎖) 중 TEA(273 ㎎, 2.7 밀리몰) 및 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(308 ㎎, 0.6 밀리몰)의 차가운 (얼음/물 조 온도) 용액에 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 NaHCO3(포화 수용액)를 첨가하였다. 수성상을 DCM(2×10 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 생성물을 제공하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(에틸티오)니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트(116 ㎎, 0.18 밀리몰), Pd2(dba)3(23 ㎎, 0.025 밀리몰), 잔트포스(24 ㎎, 0.041 밀리몰), 에탄티올(0.1 ㎖, 1.35 밀리몰), DIPEA(0.1 ㎖, 0.57 밀리몰) 및 디옥산(3 ㎖)으로 채우고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 단일 노드 가열을 사용하여 5 분동안 160℃로 가열하였다. LCMS가 두 가지 생성물(알릴-보호된 및 알릴-탈보호된 생성물)을 나타내었다. NH4Cl(수성)을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 회)으로 추출하였다. 유기층을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켰다. 조를 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 21.5×250 mm 컬럼, 유속 2 5㎖/분, CH3CN/0.1M NH4OAc의 40에서 80%로의 구배 사용)에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다. 수율: 11 ㎎ (12%).
Figure 112009046247781-PCT00084
실시예 5
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2,5-디시아노니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-{4-[알릴(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트(113 ㎎, 0.17 밀리몰), Pd2(dba)3(25 ㎎, 0.027 밀리몰), 잔트포스(15 ㎎, 0.026 밀리몰), NaCN(29 ㎎, 0.59 밀리몰), DIPEA(0.1 ㎖, 0.57 밀리몰) 및 디옥산(5 ㎖)을 채우고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 단일 노드 가열을 사용하여 10 분동안 160℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고 디옥산으로 세척하였다. 디에틸에테르를 첨가하고 혼합물을 NaHCO3(수성)(3 회)로 추출하였다. 수성층을 모으고 pH 2가 될 때까지 진한 HCl을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 회)으로 추출하였다. 유기층을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켰다. 조를 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 21.5×250 mm 컬럼, 유속 25 ㎖/분, CH3CN/0.1M NH4OAc의 10에서 40%로의 구배 사용)에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다. 수율: 19 ㎎ (23%).
Figure 112009046247781-PCT00085
실시예 6
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(하이드록시메틸)니코티네이트
(a) 에틸 4-[(3,4-디메톡시벤질)옥시]-3-옥소부타노에이트
벤질알코올을 (3,4-디메톡시페닐)메탄올로 대체하여 본질적으로 문헌[Yasohara Y et al, (Tetrahedron assymetry, 12(2001) pp. 1713-18)]에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 9.65 g (44%).
Figure 112009046247781-PCT00086
(b) 에틸 5-시아노-2-{[(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
본질적으로 에틸 4-[(3,4-디메톡시벤질)옥시]-3-옥소부타노에이트로부터 실시예 35 (a)에 개시된 것과 동일한 절차에 의해 제조하였다. 수율: 3.53 g (56%).
Figure 112009046247781-PCT00087
(c) 에틸 5-시아노-2-{[(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸}-6-[(메틸설포닐)옥시]니코티네이트
DIPEA(260 ㎎, 2.01 밀리몰) 및 염화메실(81 ㎎, DCM 2 ㎖에 용해된 2.01 밀리몰)을 에틸 5-시아노-2-{[(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(250 ㎎, 0.671 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응을 약 10 분동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 그대로 아래 단계 (e)에 사용하였다.
(d) N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드
tert-부틸 4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1(a) 참조)(583 g, 1524 밀리몰)을 질소 대기하에 포름산(3000 ㎖)에 현탁시키고 반응를 20 분동안 교반하였다. 반응을 기체 방출에 의해 발포시키고 포름산(500 ㎖)을 사용하여 반응 용기 벽으로부터 기포를 세척하였다. 2 시간후, 발포를 중지하였더니 반응물은 약간의 고체가 남아있고 투명하였다. 반응물을 밤새 교반하고 2500 ㎖의 포름산을 진공에서 제거하였다. 물(1000 ㎖)을 첨가하고 반응물을 여과하였다. 투명한 용액을 증발시키고 물(3000 ㎖)을 첨가하였다. 수산화암모늄 포화 수용액을 사용하여(총 390 ㎖를 첨가하였고 pH가 3.10에서 6.10으로 변함) 산성 용액을 중화시켰더니 종점(pH=6.10)에서 생성물의 침전이 다량 형성되었다. 혼합물을 밤새 교반하고 침전을 여과한 다음 물(1000 ㎖)로 세척하였다. 25℃ 진공 오븐에서 건조시켜 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드를 백색 분말로서 제공하였다. 수율: 372.4 g (87%).
Figure 112009046247781-PCT00088
(e) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-{[(3,4-디 메톡시벤질)옥시]메틸}니코티네이트
N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(208 ㎎, 0.737 밀리몰)를 상기 단계 (c)로부터의 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 총 25 분동안 100℃로 가열하였다. 물을 첨가하고 수성상을 1M HCl(0.7 ㎖)로 산성화시켰다. 유기상을 증발시키고 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, CH3CN/0.1M NH4OAc (pH 5)의 5-50%의 구배 사용)에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다. 수율: 87 ㎎ (20%).
Figure 112009046247781-PCT00089
(e) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(하이드록시메틸)니코티네이트
DDQ(31 ㎎, 0.137 밀리몰)를 물(1 ㎖) 및 DCM(1 ㎖) 중 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-{[(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸}니코티네이트(87 ㎎, 0.137 밀리몰)의 용액에 첨가하여 2상 혼합물을 제공하고, 이를 실온에서 60 분동안 교반하여 투명한 생성물로 전환시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112009046247781-PCT00090
실시예 7
에틸 5-시아노-2-메톡시-6-{4-[(페닐설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}니코티네이트
(a) tert-부틸 1-(2-시아노에탄이미도일)피페리딘-4-카복실레이트
두 개의 마이크로웨이브 바이얼에 각각 에틸 2-시아노에탄이미도에이트(문헌[McElvain, S.M.;Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40(1949)] 참조)(841 ㎎, 7.7 밀리몰), tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트(926 ㎎, 5 밀리몰), DIPEA(1.94 g, 15 밀리몰), EtOH(7.5 ㎖)를 채우고, 마이크로웨이브 오븐 단일 노드 가열을 사용하여 10 분동안 100℃로 가열하였다. 추가의 에틸 2-시아노에탄이미도에이트(252 ㎎, 4.5 밀리몰) 및 DIPEA(969 ㎎, 7.5 밀리몰)를 각각의 바이얼에 첨가하고 16 시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. LC-MS에 의해 일부의 tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트가 여전히 남아있는 것으로 나타났고, 따라서 에틸 2-시아노에탄이미도에이트(246 ㎎, 2.2 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 20 분동안 100℃로 다시 가열하였다. 바이얼로부터의 용액을 모아 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
디에틸(에톡시메틸렌)말로네이트(3.24 g, 15 밀리몰)를 상기 단계 (a)로부터의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 NaHCO3(포화)(50 ㎖)를 첨가하고 수성상을 DCM(3×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아 염수(150 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 조 생성물을 제공하고 이를 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 50.8×250 mm 컬럼, 유속 50 ㎖/분, 5에서 100%로의 CH3CN/0.1M NH4OOCH 구배 사용)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 1.262 g (32%).
Figure 112009046247781-PCT00091
(c) 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(188 ㎎, 0.5 밀리몰), 요오드화메틸(355 ㎎, 2.5 밀리몰), 탄산은(276 ㎎, 1 밀리몰), DMSO(2.5 ㎖)로 채우고 마이크로웨이브 오븐 단일 노드 가열로 20 분동안 100℃로 가열하였다. LC-MS에 의해 O-알킬화 생성물은 81%이었고 N-알킬화 생성물은 19%인 것으로 나타났다. 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 용리액: A: CH3CN; B: 0.2% 수중 HOAc/CH3CN 95/5; C: 0.1M NH4OAc/CH3CN 95/5. 주입중에는 A/B/C 5/0/95를, 용리중에는 A/B/C 5/95/0에서 100/0/0로의 구배 사용)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 141 ㎎ (72%).
Figure 112009046247781-PCT00092
(d) 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산
TFA/DCM 1/1(10 ㎖)를 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메톡시니코티네이트(476 ㎎, 1.22 밀리몰)에 첨가하고, 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM으로 2번 공증발시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 435 ㎎ (107%).
Figure 112009046247781-PCT00093
(e) 에틸 5-시아노-2-메톡시-6-{4-[(페닐설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}니코티네이트
1 시간후에 DIPEA(129.2 ㎎, 1 밀리몰)을 DCM(2 ㎖) 중 PyBrop(70 ㎎, 0.15 밀리몰), 벤젠설폰아미드(18 ㎎, 0.115 밀리몰) 및 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 정제 방법 A(일반적인 실험 절차 참조)에 따라 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 2 ㎎ (4%).
Figure 112009046247781-PCT00094
실시예 8
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드(22 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 13.6 ㎎ (27%).
Figure 112009046247781-PCT00095
실시예 9
에틸 6-(4-{[(2-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2-클로로페닐)메탄설폰아미드(25 ㎎, 0.115 밀리몰))를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 17.2 ㎎ (33%).
Figure 112009046247781-PCT00096
실시예 10
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(3-플루오로페닐)메탄설폰아미드(22 ㎎, 0.115 밀리몰))를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 16.3 ㎎ (32%).
Figure 112009046247781-PCT00097
실시예 11
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드(22 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 20.4 ㎎ (40%).
Figure 112009046247781-PCT00098
실시예 12
에틸 6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드(24 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 15.7 ㎎ (30%).
Figure 112009046247781-PCT00099
실시예 13
에틸 5-시아노-2-메톡시-6-[4-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}카바모일)피페리딘-1-일]니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드(28 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 18.9 ㎎ (34%).
Figure 112009046247781-PCT00100
실시예 14
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(3,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드(24 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 18.3 ㎎ (35%).
Figure 112009046247781-PCT00101
실시예 15
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드(28 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 20.6 ㎎ (37%).
Figure 112009046247781-PCT00102
실시예 16
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드(25 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 20.7 ㎎ (39%).
Figure 112009046247781-PCT00103
실시예 17
에틸 6-(4-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)메탄설폰아미드(27 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 21.1 ㎎ (39%).
Figure 112009046247781-PCT00104
실시예 18
에틸 6-(4-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(33.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드(27 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 13.9 ㎎ (26%).
Figure 112009046247781-PCT00105
실시예 19
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,3-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(3 3.3 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2,3-디플루오로페닐)메탄설폰아미드(24 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 7(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 15.3 ㎎ (29%).
Figure 112009046247781-PCT00106
실시예 20
에틸 5-시아노-2-메톡시-6-{3-[(페닐설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}니코티네이트
DCM(2 ㎖) 중 PyBrop(70 ㎎, 0.15 밀리몰), 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 DIPEA(129.2 ㎎, 1 밀리몰)의 용액을 벤젠설폰아미드(18 ㎎, 0.115 밀리몰)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 정제 방법 A(일반적인 실험 절차 참조)에 따라 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 16.8 ㎎ (38%).
Figure 112009046247781-PCT00107
실시예 21
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드(22 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 21.7 ㎎ (45%).
Figure 112009046247781-PCT00108
실시예 22
에틸 6-(3-{[(2-클로로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2-클로로페닐)메탄설폰아미드(24 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 25.7 ㎎ (52%).
Figure 112009046247781-PCT00109
실시예 23
에틸 5-시아노-6-(3-{[(3-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(3-플루오로페닐)메탄설폰아미드(22 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 23.2 ㎎ (49%).
Figure 112009046247781-PCT00110
실시예 24
에틸 5-시아노-6-(3-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드(22 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 22.4 ㎎ (47%).
Figure 112009046247781-PCT00111
실시예 25
에틸 6-(3-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드(24 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 18.6 ㎎ (38%).
Figure 112009046247781-PCT00112
실시예 26
에틸 5-시아노-2-메톡시-6-[3-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일] 니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드(27 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 19.8 ㎎ (38%).
Figure 112009046247781-PCT00113
실시예 27
에틸 5-시아노-6-(3-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(3,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드(24 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 13.9 ㎎ (28%).
Figure 112009046247781-PCT00114
실시예 28
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디클로로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드(28 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 20.9 ㎎ (40%).
Figure 112009046247781-PCT00115
실시예 29
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드(24 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 26 ㎎ (53%).
Figure 112009046247781-PCT00116
실시예 30
에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)메탄설폰아미드(24 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 15 ㎎ (29%).
Figure 112009046247781-PCT00117
실시예 31
에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드(26 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 16.3 ㎎ (32%).
Figure 112009046247781-PCT00118
실시예 32
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,3-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(30.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 1-(2,3-디플루오로페닐)메탄설폰아미드(26 ㎎, 0.115 밀리몰)를 사용하여 본질적으로 실시예 20에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 22.1 ㎎ (44%).
Figure 112009046247781-PCT00119
실시예 33
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(에톡시메틸)니코티네이트
(a) 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카복시산
MeOH(70 ㎖)에 용해시킨 (Boc)2O(25.535 g, 117 밀리몰)을 20 분동안 실온에서 MeOH(105 ㎖) 중 Et3N(27.8 ㎖, 200 밀리몰) 및 아제티딘-3-카복시산(10.11 g, 100 밀리몰)의 교반 슬러리에 소량씩 첨가하고(온화한 발열 반응), 이 혼합물을 밤새(18 시간) 교반하였다. 반응물을 증발건조시키고 THF(120 ㎖)를 첨가하고 증발시켜 조 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카복시산을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 25.89 g (128%)
Figure 112009046247781-PCT00120
(b) tert-부틸 3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-카복실레이트
TBTU(33.71 g, 105 밀리몰) 및 TEA(30.3 g, 300 밀리몰)을 상기로부터의 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카복시산의 용액(25.89 g, 100 밀리몰을 함유하는 것으로 추정)에 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 1-페닐메탄설폰아미드(17.97 g, 105 밀리몰) 및 LiCl(1.844 g, 43.5 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 밤새(23 시간) 계속 교반하였다. 반응물을 약 1/3이 남도록 농축하고, EtOAc(500 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2M HCl(1×150 ㎖, 2×50 ㎖), 물(2×50 ㎖)로 세척하였다. 용매를 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 갈색 분말(48.6 g)을 제공하였다. 분말을 150 ㎖의 MTBE에 슬리리화시키고 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 MTBE(40 ㎖)로 세척하였다. 이 절차를 100 ㎖ MTBE(25 ㎖로 세척)를 가지고 2 회 반복하여 여전히 일부 HOBt를 함유하는 갈색 분말(33 g)을 제공하였다. 분말을 약 100 ㎖의 따뜻한 EtOH에 용해시키고 물(130 ㎖)을 첨가하여 생성물의 결정화를 유도하였다. 결정을 여과하고 건조시켜 회백색 분말로서 순수한 tert-부틸 3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 25.4 g (71%).
Figure 112009046247781-PCT00121
(c) N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드
tert-부틸 3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-카복실레이트(25.4 g, 71.7 밀리몰)를 실온에서 HCOOH(300 ㎖)에 첨가하고, 반응을 밤새(22 시간) 교반하였다. 포름산을 진공에서 제거한 다음, 물(40 ㎖)을 첨가하고 진공에서 제거하였다. 물(130 ㎖)을 잔류물에 첨가한 다음 pH 7.4가 될 때까지 NH4OH(수성)를 첨가하였고, 이 때 결정화하기 시작하였다. 결정을 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 순수한 N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드를 제공하였다. 수율: 15.73 g (86%).
Figure 112009046247781-PCT00122
(d) 에틸 2-(클로로메틸)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트(10 g, 60.75 밀리몰), 아세트산 무수물(27.3 g, 267.3 밀리몰) 및 트리에틸로에토포르메이트의 혼합물을 120℃(조 온도)에서 3 시간 동안 가열하였다. 어두운 혼합물을 진공에서 농축하고 톨루엔(50 ㎖)과 함께 한번 공증발시켰다. 헵탄(50 ㎖)을 첨가하여 생성물을 침전시키고 진공에서 제거하였다. 조 물질을 EtOH(50 ㎖)에 용해시켰다.
분리용 플라스크에서, 에톡시화 나트륨(50 ㎖, 60.75 밀리몰, EtOH(50 ㎖)와 나트륨의 반응에 의해 제조된 것)를 EtOH(50 ㎖) 중 2-시아노아세트아미드(5.11 g, 60.75 밀리몰)의 차가운 용액(< 5 ℃)에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 상기로부터의 조 물질의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고 MTBE(5O ㎖)로 세척하였다. 여과액을 건조시켜 베이지색 고체로서 에틸 2-(클로로메틸)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 8.15 g (56%).
Figure 112009046247781-PCT00123
(e) 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트
DMF(0.076 g, 1.04 밀리몰)를 실온에서 염화옥살릴(10.55 g, 83.11 밀리몰) 및 에틸 2-(클로로메틸)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(1.00 g, 4.16 밀리몰)의 교반된 슬러리에 첨가하였다(즉시 기체 방출이 관찰되었음). 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 가열한 다음 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 부티로니트릴로 희석하고 증발시켜(20 ㎖로서 2 회) 과량의 염화옥살릴을 제거하였다. 잔류물을 부티로니트릴(50 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배하고, 수성상을 진한 HCl(0.5 ㎖)로 산성화시킨 다음 MgCl2(수성)를 첨가하여 상 분리를 촉진하였다. 유기상을 분리하여 물(25 ㎖), 20% Na2CO3(수성)(0.5 ㎖), MgCl2(수성)(1O ㎖)를 첨가하고 건조시켰다(MgSO4). 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 90:10 내지 40:60의 구배) 무색 고체로서 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 2.56 g (61%).
Figure 112009046247781-PCT00124
(f) 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트(417 ㎎, 1.61 밀리몰), N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드(429 ㎎, 1.69 밀리몰), TEA(407 ㎎, 4.02 밀리몰) 및 EtOH(5 ㎖)로 채우고 10 분동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM(25 ㎖), 물(10 ㎖) 및 진한 HCl(226 ㎕)로 희석하였다. 상을 분리하고 유기상을 건조시킨 다음(MgSO4) 증발시켜 목적하는 생성물을 담황색 고체로서 제공하였다. 수율: 590 ㎎ (77%).
Figure 112009046247781-PCT00125
(g) 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(에톡시메틸)니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트(50 ㎎, 0.105 밀리몰), Cs2CO3(68.3 ㎎, 0.210 밀리몰), 요오드화나트륨(15.7 ㎎, 0.105 밀리몰) 및 EtOH(1.0 ㎖)로 채우고 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 단일 노드 가열에서 15 분동안 100℃로 가열하고 실 온에서 밤새 가열하였다. AcOH(0.024 ㎖, 0.419 밀리몰)를 첨가하여 반응을 퀀치하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM(5 ㎖) 및 물(5 ㎖) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기상을 증발시켜 조 생성물을 제공하고 정제 방법 A(일반적인 실험 절차 참조)에 따라 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 11.1 ㎎ (21%).
Figure 112009046247781-PCT00126
실시예 34
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(에톡시메틸)니코티네이트
(a) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트(540 ㎎, 2.08 밀리몰), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(618 ㎎, 2.19 밀리몰), TEA(527 ㎎, 5.21 밀리몰), EtOH(0.5 ㎖)로 채우고 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 10 분동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 iPrOAc(20 ㎖) 및 수성 HCl(15 ㎖ 물 중 37% HCl 435 ㎕) 사이에 분배하였다. 수성상을 분리하고 iPrOAc(10 ㎖)로 재추출하였다. 유기상을 모아 수성 MgCl2(10 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 증발시켜 생성물을 제공하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 929 ㎎ (88%).
Figure 112009046247781-PCT00127
(b) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(에톡시메틸)니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트(25 ㎎, 0.05 밀리몰), Cs2CO3(32.3 ㎎, 0.099 밀리몰), 요오드화나트륨(7.4 ㎎, 0.05 밀리몰) 및 EtOH(0.5 ㎖)를 채우고 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 단일 노드 가열에서 15 분동안 100℃로 가열하고 실온에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM(5 ㎖) 및 물(5 ㎖) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기상을 증발시켜 조 생성물을 제공하고 이를 정제 방법 A(일반적인 실험 절차 참조)에 따라 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 6.6 ㎎ (24%).
Figure 112009046247781-PCT00128
실시예 35
에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노니코티네이트
(a) 에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(2.52 g, 21.2 밀리몰)을 순수한 에틸 4-(벤질옥시)-3-옥소부타노에이트(Yasohara Y et al, Tetrahedron assymetry, 12(2001) pp. 1713-18.)에 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 톨루엔(20 ㎖)과 함께 한번 공증발시키고 EtOH(25 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액은 그대로 아래 사용하였다.
EtOH 중 에톡시화나트륨의 용액(25 ㎖ EtOH 중 Na 487 ㎎)을 EtOH(25 ㎖) 중 2-시아노아세트아미드(1.78 g, 21.2 밀리몰)의 용액에 소량씩 첨가하였다(10 분동안). 상기로부터의 용액을 적가 깔때기를 통해 첨가하고(약간의 발열) 적가 깔때기를 EtOH(25 ㎖)로 세정하였다. 반응중 담황색 침전의 생성물이 형성되었다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반하고 AcOH(1.21 ㎖, 21.16 ㎖)로 퀀치하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고 여과 케이크를 MTBE(50 ㎖)로 세척하여 조 생성물 1.6 g을 제공하였다. 액체를 농축하여 연한 고체를 제공하였다. 고체를 다시 모으고, 물(100 ㎖) + 1M HC1(25 ㎖)에 슬러리화시켰다. 혼합물을 약 30 분동안 교반하고 고체를 여과에 의해 분리하였다. 축축한 고체를 톨루엔(200 ㎖)에 슬러리화시키고 진공에서 농축한 다음 IPA(100 ㎖)에 다시 슬러리화시키고 여과하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 3.74 g, (57%).
Figure 112009046247781-PCT00129
(b) 에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-6-클로로-5-시아노니코티네이트
DCM(20 ㎖)에 용해시킨 염화옥살릴(6.10 g, 48 밀리몰)을 DCM(30 ㎖) 중 DMF(702 ㎎, 9.61 밀리몰) 및 에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(3.00 g, 9.61 밀리몰)의 현탁액에 10 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다(출발 물질이 여전히 남음). 1 ㎖의 분취량을 취해 마이크로웨이브 오븐에서 30 분동안 100℃로 가열하였다(LC-MS는 본질적으로 완전 전환을 나타냄). 남아있는 물질을 3 개의 배치로 나누어 동일하게 가열하였다. 각각의 배치들을 다시 모아 1M NaOH로 퀀치하고 DCM(50 ㎖)으로 희석하였다. 상을 분리하고 흑색의 유기 상을 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(90:10 내지 60:40의 헵탄/EtOAc 구배 사용)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 1.70 g (53%).
Figure 112009046247781-PCT00130
(c) 에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-6-클로로-5-시아노니코티네이트(200 ㎎, 0.605 밀리몰), N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드(161 ㎎, 0.635 밀리몰), DIPEA(195 ㎎, 1.512 밀리몰) 및 EtOH(2 ㎖)로 채우고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 단일 노드 가열에서 100℃로 10 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 iPrOAc(10 ㎖), 1M HCl(1.5 ㎖) 및 물(8.5 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 분 리하고 농축하여 연한 고체를 제공하였다. 고체를 40℃에서 IPA에 슬리리화시켰다. 고체를 여과에 의해 분리하고 목적하는 화합물을 제공하였다. 수율: 263 ㎎, (79%).
Figure 112009046247781-PCT00131
실시예 36
에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-6-클로로-5-시아노니코티네이트(200 ㎎, 0.605 밀리몰), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(171 ㎎, 0.635 밀리몰), DIPEA(195 ㎎, 1.512 밀리몰) 및 EtOH(2 ㎖)로 채우고 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 단일 노드 가열에서 10 분동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 iPrOAc(10 ㎖), 1M HCl(1.5 ㎖) 및 물(8.5 ㎖)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고 IPA(10 ㎖)로 세척하여 목적하는 생성물을 무색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009046247781-PCT00132
실시예 37
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(하이드록시메틸)니코티네이트
(a) 에틸 5-시아노-2-{[(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸}-6-[(메틸설포닐)옥시]니코티네이트
DIPEA(260 ㎎, 2.01 밀리몰) 및 염화메실(230 ㎎, DCM 1 ㎖ 중에 용해된 2.01 밀리몰)을 DCM(4 ㎖) 중 에틸 5-시아노-2-{[(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(500 ㎎, 1.34 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 약 10 분동안 교반하였다. 물(5 ㎖)을 첨가하고 수성상을 pH<2로 1M HCl로 산성화시켰다. 유기상을 분리하고 증발시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 670 ㎎ (99%).
Figure 112009046247781-PCT00133
(b) 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-{[(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸}니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 5-시아노-2-{[(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸}-6-[(메틸설포닐)옥시]니코티네이트(590 ㎎, 1.18 밀리몰), N-(벤질설포닐)아제티딘-3-카복스아미드(329 ㎎, 1.30 밀리몰), DIPEA(380 ㎎, 2.95 밀리몰) 및 EtOH(10 ㎖)로 채우고 마이크로웨이브 오븐에서 10 분동안 100℃로 가열하였다. 물(20 ㎖) 을 첨가하고 수성상을 1M HCl로 산성화시킨 후 DCM(10 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 그대로 다음 단계에 사용하였다.
(c) 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(하이드록시메틸)니코티네이트
DDQ(133 ㎎, 0.585 밀리몰)을 물(0.5 ㎖)과 함께 상기로부터의 DCM 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 실온에서 교반하고 상 분리기에 통과시켜 침전 고체를 제거하였다. 조 생성물의 1/4을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 10-60% CH3CN/0.1M NH4OAc의 구배, 이어 CH3CN/수중 0.2% HOAc(pH 4) 구배 사용)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 수율: 23.1 ㎎(4%, 정제를 위해 취한 조의 1/4에 대해서만 계산된 값).
Figure 112009046247781-PCT00134
실시예 38
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-에톡시니코티네이트
(a) 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-에톡시니코티네이트
요오드화에틸(449 ㎎, 2.88 밀리몰)을 무수 CH3CN(15 ㎖) 중 Ag2CO3(397 ㎎, 1.44 밀리몰) 및 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(200 ㎎, 0.576 밀리몰)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응물을 여과하고 용매를 증발시켜 생성물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 216 ㎎ (99%).
Figure 112009046247781-PCT00135
(b) 1-[3-시아노-6-에톡시-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산
Tfa(1.77 ㎖, 23 밀리몰)를 DCM(5 ㎖) 중 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-에톡시니코티네이트(216 ㎎, 0.575 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 Tfa를 진공에서 제거하여 조 생성물을 제공하고 추가 정제 없이 사용하였다. 조 수율: 645 ㎎ (112%)
Figure 112009046247781-PCT00136
(c) 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-에톡시니코티네이트
DIPEA(129.2 ㎎, 1 밀리몰) 및 DCM(2 ㎖)에 용해시킨 1-[3-시아노-6-에톡시-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(32 ㎎, 0.10 밀리몰)을 DCM(1 ㎖) 중 pybrop(70 ㎎, 0.15 밀리몰) 및 1-페닐메탄설폰아미드(18.8 ㎎, 0.11 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 40 분동안 교반하였다. 유기상을 1% KHSO4(1 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 DCM(0.5 ㎖)으로 역추출하고 유기상을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 정제 방법 A(일반적인 실험 절차 참조)에 따라 정제하여 순수한 생성물을 제공하였다.
Figure 112009046247781-PCT00137
실시예 39
에틸 5-시아노-2-에톡시-6-(3-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-6-에톡시-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(32 ㎎, 0.10 밀리몰) 및 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드(20.8 ㎎, 0.11 밀리몰)를 사용하여 실시예 38(c)에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112009046247781-PCT00138
실시예 40
에틸 5-시아노-2-에톡시-6-(3-{[(2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트
1-[3-시아노-6-에톡시-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(32 ㎎, 0.10 밀리몰) 및 1-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드(20.8 ㎎, 0.11 밀리몰)를 사용하여 실시예 38 (c)에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112009046247781-PCT00139
실시예 41
에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-에톡시니코티네이트
1-[3-시아노-6-에톡시-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(32 ㎎, 0.10 밀리몰) 및 1-(2,4-디플루오로페닐)메탄설폰아미드(22.8 ㎎, 0.11 밀리몰)를 사용하여 실시예 38 (c)에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112009046247781-PCT00140
실시예 42
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-{[(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸}니코티네이트
실시예 37(b) 참조
Figure 112009046247781-PCT00141
실시예 43
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1일)-2-(메틸티오)니코티네이트
(a) 에틸 2,6-디클로로니코티네이트
2,6-디클로로니코틴산(3.84 g, 20 밀리몰)을 EtOH(16 ㎖)에 용해시키고 황산(1.96 g, 20 밀리몰) 및 트리에틸 오르토포르메이트(4.45 g, 30 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(단일 노드 가열)에서 15 분동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 10% Na2CO3(20 ㎖)로부터 EtOAc(3±20 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아 물(50 ㎖)로 추출하고 건조시킨 다음(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 에틸 2,6-디클로로니코티네이트를 제공하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-2-클로로니코티네이트
에틸 2,6-디클로로니코티네이트(1.25 g, 5.68 밀리몰)를 DMF(16 ㎖)에 용해시키고, 4-피페리딘카복시산 염화수소 tert-부틸 에스테르(1.39 g, 6.25 밀리몰) 및 DIPEA(2.9 ㎖, 17 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(단일 노드 가열)에서 마이크로웨이브로 10 분동안 150℃에서 가열하고, 용매를 진공에서 농축한 다음 염수(8 ㎖)를 첨가하고 수성상을 DCM(3×)으로 추출하고 유기상을 건조시킨 다음(상 분리기) 진공에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/Et2O 10:1 내지 4:1을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6- [4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-2-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 630 ㎎ (30%).
(c) 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-2,5-디클로로니코티네이트
에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-2-클로로니코티네이트(621 ㎎, 1.68 밀리몰)를 아세토니트릴(6 ㎖)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드(292 ㎎, 2.2 밀리몰)를 첨가한 다음 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(단일 노드 가열)에서 10 분동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 용리액으로서 헵탄/Et2O 6:1 내지 4:1을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-2,5-디클로로니코티네이트를 오일로서 제공하였다. 수율: 560 ㎎ (83%).
Figure 112009046247781-PCT00142
(d) 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-클로로-2-(메틸티오)니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼내 DMSO(3 ㎖) 중 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-2,5-디클로로니코티네이트(101 ㎎, 0.250 밀리몰)의 용액에 나트륨티오메틸레이트(26 ㎎, 0.375 밀리몰)를 첨가하고, 이 혼합물을 5 분동안 80℃로 가열하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 산성의 이차 용리 액(H2O/MeCN/AcOH, 95/5/0.1)과 함께 5% 내지 100% MeCN 구배 사용)으로 정제하여 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-클로로-2-(메틸티오)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 85 ㎎ (82%).
Figure 112009046247781-PCT00143
(e) 1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)-6-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산
에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-클로로-2-(메틸티오)니코티네이트를 DCM/TFA(1/1, 1 ㎖)에 용해시키고 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 진공에서 제거하여 1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)-6-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 73 ㎎ (99%).
Figure 112009046247781-PCT00144
(f) 에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(메틸티오)니코티네이트
DIPEA(133 ㎎, 1.03 밀리몰)를 DCM(2 ㎖) 중 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(72 ㎎, 0.155 밀리몰), 1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드(24 ㎎, 0.118 밀리몰) 및 1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)-6-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(37 ㎎, 0.103 밀리몰)의 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 정제 방법 A(일반적인 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(메틸티오)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 27 ㎎ (49%).
Figure 112009046247781-PCT00145
실시예 44
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-플루오로-2-(메틸티오)니코티네이트
(a) 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일 클로라이드
염화티오닐(20 ㎖, 276 밀리몰) 및 톨루엔(20 ㎖) 중 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(4.3 g, 20.5 밀리몰)의 현탁액을 N2-대기하에 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공에서 농축한 다음 잔류물을 톨루엔과 함께 2 회 공증발시켜 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일 클로라이드를 황색 오일로서 제공하였고, 생성물의 정량적 수율을 추정하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) 에틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트
차가운 에탄올(40 ㎖)을 0℃에서 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일 클로라 이드(4.7 g, 20.5 밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15 분동안 이어 N2-대기하에 1 시간 동안 환류에서 교반하였다. EtOH를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc(130 ㎖)에 용해시키고 유기상을 KHCO3(15 ㎖), 물(15 ㎖), 염수(15 ㎖)로 세척한 다음 건조시킨 다음(MgSO4) 진공에서 농축하여 에틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트를 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 4.64 g (95%).
Figure 112009046247781-PCT00146
(c) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-클로로-5-플루오로니코티네이트
DIPEA(1.293 g, 10 밀리몰)를 EtOH 중 N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(1.412 g, 5 밀리몰) 및 에틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트(1.19 g, 5 밀리몰)의 슬러리에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새(19 시간) 90℃로 (N2-대기) 가열하여 황색 용액을 제공하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 EtOAc(150 ㎖)에 녹인 다음 NH4Cl(2×15 ㎖), 물(1x15 ㎖), 염수(15 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 2.35 g의 백색 포말성 고체를 제공하였다. 용매를 증발시키고 EtOH(99.5%, 25 ㎖)를 첨가한 다음 이 슬러리를 60도에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과하고 EtOH(5 ㎖)로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 순수한 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 1.89 g (78%).
Figure 112009046247781-PCT00147
(d) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-플루오로-2-(메틸티오)니코티네이트
NaSMe(40.9 ㎎, 0.58 밀리몰)을 NMP(3 ㎖) 중 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-클로로-5-플루오로니코티네이트(114 ㎎, 0.24 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. LCMS는 생성물 및 출발 물질이 27:53인 것으로 나타내었다. 따라서, 반응 혼합물을 단일 노드 마이크로웨이브 오븐에서 100℃로 5 분동안 가열하였다. LCMS는 생성물 및 출발 물질이 27:50인 것으로 나타내었다. 추가의 NaSMe(40 ㎎, 0.57 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 단일 노드 마이크로웨이브 오븐에서 120℃로 10 분동안 가열하였다. LCMS는 생성물 및 출발 물질이 58:20인 것으로 나타내었다. 추가의 NaSMe(40 ㎎, 0.57 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 단일 노드 마이크로웨이브 오븐에서 10 분동안 120℃로 가열하였다. LCMS는 출발 물질의 완전 전환을 나타내었다. NaHCO3(수성)를 첨가하고 이 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기상을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 정제 방법 A(일반적인 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-플루오로-2-(메틸티오)니코티네이트를 고체로서 정제하였다. 수율: 53.1 ㎎ (43%).
Figure 112009046247781-PCT00148
실시예 45
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2-메톡시에틸)니코티네이트
(a) 에틸 5-시아노-2-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
EtOH(15 ㎖)에 용해시킨 말로니트릴(2.043 g, 30.93 밀리몰)을 3 분동안 질소 대기하에 EtOH(10 ㎖) 중 TEA(0.285 g, 2.81 밀리몰) 및 에틸 2-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-메톡시-3-옥소펜타노에이트(6.45 g, 28.12 밀리몰)의 용액(약한 발열 반응)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 26 시간 동안 교반하고 HOAc(1.93 ㎖)를 소량씩 첨가하여 침전을 제공하였다. 혼합물을 70도로 가열하고(균일 용액) 물(45 ㎖)을 첨가하여 침전을 제공하였다. 혼합물을 밤새 냉장고에 둔 다음 고체를 여과하고 냉수(3×20 ㎖)로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 생성물을 황녹색 분말로서 제공하였다. 수율: 4.97 g (70%).
Figure 112009046247781-PCT00149
(b) 에틸 6-클로로-5-시아노-2-(2-메톡시에틸)니코티네이트
CH3CN(30 ㎖) 중 POCl3(4.85 g, 31.65 밀리몰) 및 에틸 5-시아노-2-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(4.95 g, 19.78 밀리몰)의 슬 러리를 질소 대기하에 (슬러리는 약 10-15 분후 균일한 암녹색 용액으로 됨) 26 시간 동안 80도로 가열하였다(암적갈색 용액). MTBE(메틸-tert-부틸 에테르, 90 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 얼음/물 조에서 냉각시킨 다음 물(30 ㎖)을 첨가하였다. 상을 분리시키고 수성상을 50 ㎖의 MTBE로 추출하였다. 유기상을 모아 물(20 ㎖), 5% K2CO3(수성)(2×20 ㎖)로 세척하였다. 용매를 증발시켜 5.48 g의 적색 오일을 제공하였다. 조를 EtOAc에 용해시키고 1×10 ㎖의 염수로 세척하여 4.58 g의 적색 오일을 제공하였다. 이를 바이오티지 시스템(Biotage system)(용리액 0-30% 헥산/EtOAc, 1 컬럼 부피 이어 10 컬럼 부피)을 사용하여 크로마토그래피로 처리하였다. 이로써 고체로서 생성물을 제공하였다. 수율: 0.5 g (9%).
Figure 112009046247781-PCT00150
(c) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2-메톡시에틸)니코티네이트
에틸 6-클로로-5-시아노-2-(2-메톡시에틸)니코티네이트(100 ㎎, 0.372 밀리몰), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(105 ㎎, 0.372 밀리몰), DIPEA(96 ㎎, 0.744 밀리몰) 및 EtOH(3 ㎖)를 마이크로웨이브 바이얼에 채우고, 단일 노드 마이크로웨이브 오븐에서 10 분동안 가열하였다. LC-MS는 완전 전환을 나타내었다. 용매를 제거하고 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 250×20 mm ID, 이동상 A(물/아세토니트릴/HCOOH 95/5/0.2), B(CH3CN) (20 분동안 65/35에서 40/60의 A/B의 연속 구배를 사용하였고, 화합물을 40/60 비율의 A/B로 용리시켰다)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 모아 증발시키고 동결건조시켜 순수한 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 130 ㎎ (68%).
Figure 112009046247781-PCT00151
실시예 46
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-클로로-5-플루오로니코티네이트
실시예 44(c) 참조.
Figure 112009046247781-PCT00152
실시예 47
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트(실시예 34(a))(50 ㎎, 0.099 밀리몰), 1,2,4-트리아졸(27 ㎎, 0.396 밀리몰), NaI(1.5 ㎎, 0.01 밀리몰) 및 EtOH(1 ㎖)로 채우고 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 15 분동안 100℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10 mm 산성의 이차 용리액(H2O/MeCN/FA, 95/5/0.2)과 함께 MeCN 구배 사 용)에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 12 ㎎ (22%).
Figure 112009046247781-PCT00153
실시예 48
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트(실시예 34(a))(50 ㎎, 0.099 밀리몰), 1,2,3-트리아졸(27 ㎎, 0.396 밀리몰), NaI(1.5 ㎎, 0.01 밀리몰) 및 EtOH(1 ㎖)로 채우고 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 15 분동안 100℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10 mm 산성의 이차 용리액(H2O/MeCN/FA, 95/5/0.2)과 함께 MeCN 구배 사용)에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 23 ㎎ (43%).
Figure 112009046247781-PCT00154
실시예 49
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-시아노니코티네이트(실시예 34(a))(50 ㎎, 0.099 밀리몰), 이미다졸(27 ㎎, 0.396 밀리몰), NaI(1.5 ㎎, 0.01 밀리몰) 및 EtOH(1 ㎖)로 채우고 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 15 분동안 100℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10 mm, 산성의 이차 용리액(H2O/MeCN/FA, 95/5/0.2)과 함께 MeCN 구배 사용)에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 17 ㎎ (32%).
Figure 112009046247781-PCT00155
실시예 50
이소프로필 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2,5-디시아노니코티네이트
(a) 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
본질적으로 디이소프로필(에톡시메틸렌)말로네이트(5.54g, 22.7 밀리몰) 및 tert-부틸 1-(2-시아노에탄이미도일)피페리딘-4-카복실레이트(3.80 g, 15.12 밀리 몰)로부터 실시예 7(b)에 개시된 것과 동일한 방법으로 제조하여 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 2.44 g (41%).
(b) 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트
(Tf)2O(797 ㎎, 2.82 밀리몰)를 5 분동안 DCM(20 ㎖) 중 TEA(779 ㎎, 7.7 밀리몰) 및 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(1.00 g, 2.57 밀리몰)의 차가운 용액 (얼음/물 조 온도)에 첨가하고, 혼합물을 25 분동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(20 ㎖)를 첨가하고 유기상을 분리하여 건조시킨 다음(MgSO4), 여과 및 증발시켜 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트를 제공하였고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 1.49 g (111%, 조 수율)
Figure 112009046247781-PCT00156
(c) 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-2,5-디시아노니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트(200 ㎎, 0.384 밀 리몰), Pd2(dba)3(53 ㎎, 0.058 밀리몰), 잔트포스(33 ㎎, 0.058 밀리몰), 시안화나트륨(56 ㎎, 1.15 밀리몰), DIPEA(0.2 ㎖, 1.15 밀리몰) 및 디옥산(5 ㎖)으로 채우고 반응 혼합물을 마이크로웨이브 단일 노드 가열을 사용하여 20 분동안 160℃로 가열하였다.
혼합물을 여과하고 디에틸에테르로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4), 여과 및 증발시켜 200 ㎎의 조 생성물을 시럽으로서 제공하였다. 조 생성물을 헵탄 중 EtOAc(5 내지 50%) 증가 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-2,5-디시아노니코티네이트를 제공하였다. 수율: 19 ㎎ (12%).
Figure 112009046247781-PCT00157
(d) 1-[3,6-디시아노-5-(이소프로폭시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산
TFA(1 ㎖)를 CHCl3 중 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-2,5-디시아노니코티네이트(19 ㎎, 0.047 밀리몰)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 1-[3,6-디시아노-5-(이소프로폭시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산을 제공하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 16 ㎎ (98%).
(e) 이소프로필 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2,5-디시아노니 코티네이트
1-페닐메탄설폰아미드(10 ㎎, 0.047 밀리몰)를 실온에서 DCM(1 ㎖) 중 PyBrop(33 ㎎, 0.072 밀리몰), DIPEA(62 ㎎, 0.477 밀리몰) 및 1-[3,6-디시아노-5-(이소프로폭시카보닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(16 ㎎, 0.047 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 DCM으로 희석한 다음 물로 추출하였다. 용매를 건조시키고 여과 및 증발시켜 조 생성물을 수득하고 정제용 HPLC(크로마실 C8 10 mm 산성의 이차 용리액(H2O/MeCN/FA, 95/5/0.2)과 함께 MeCN 구배 사용)에 의해 정제하여 이소프로필 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일]-2,5-디시아노니코티네이트를 제공하였다. 수율: 1 ㎎ (4%).
Figure 112009046247781-PCT00158
실시예 51
1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)-N-[(4-플루오로벤질)설포닐]피페리딘-4-카복스아미드
(a) 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메톡시니코틴산
마이크로웨이브 바이얼을 NaOH(0.40 g, 10 밀리몰), 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메톡시니코티네이트(389 ㎎, 1 밀리몰) 및 MeCN/물(1/1, 8 ㎖)로 채우고, 이 혼합물을 마이크로웨이브 단일 노드 가열을 사용하여 80℃에서 5 분동안 가열하였다. FA(1 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 DCM(3×5 ㎖) 으로 추출하였다. 용매를 증발시켜 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메톡시니코틴산을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 395 ㎎ (109%, 조).
(b) tert-부틸 1-{3-시아노-6-메톡시-5-[메톡시(메틸)카바모일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실레이트
DIPEA(1.32 g, 10.24 밀리몰)를 DCM(10 ㎖) 중 PyBrop(716 ㎎, 1.54 밀리몰), N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(300 ㎎, 3.07 밀리몰) 및 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메톡시니코틴산(370 ㎎, 1.02 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 ㎖)로 세척하고 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 정제용 HPLC(크로마실 C8 10 mm, 산성의 이차 용리액(H2O/MeCN/HOAc, 95/5/0.1)과 함께 MeCN 구배 사용)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-{3-시아노-6-메톡시-5-[메톡시(메틸)카바모일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 734 ㎎ (72%).
(c) tert-부틸 1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
n-PrMgCl(0.76 ㎖, Et2O 중 2M 용액, 2 당량)을 질소 대기하에 THF(10 ㎖) 중 tert-부틸 1-{3-시아노-6-메톡시-5-[메톡시(메틸)카바모일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실레이트(307 ㎎, 0.759 밀리몰)의 차가운 용액(-78℃)에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분동안 이어 실온에서 20 분동안 교반하였다. 분취량을 취해 물로 퀀치한 다음 DMSO/메탄올 1:1에 용해시켰다. LC/MS는 전혀 전환되지 않은 것으로 나타났다.
따라서 반응 혼합물을 -78도로 다시 냉각시키고, 추가로 n-PrMgCl(3.8 ㎖, Et20 중 2M 용액, 10 당량)을 첨가하였다. 10 분후, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에 1 시간 동안 두었다. 상기와 같이 처리한 분취량에 대한 LC/MS는 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 물(5 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 상 분리기를 사용하여 DCM(3×5 ㎖)으로 추출한 다음 유기상을 모아 증발시켜 tert-부틸 1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009046247781-PCT00159
(d) 1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복시산
DCM/TFA(1/1, 1 ㎖) 중 tert-부틸 1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(10 ㎎, 0.026 밀리몰)의 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 증발시켜 1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복시산을 제공하고 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009046247781-PCT00160
(e) 1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)-N-[(4-플루오로벤질)설포닐]피페리딘-4-카복스아미드
DIPEA(211 ㎎, 1.63 밀리몰)를 DCM(2 ㎖) 중 1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복시산(54 ㎎, 0.163 밀리몰), PyBrop(114 ㎎, 0.245 밀리몰) 및 1-(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드(46 ㎎, 0.25 밀리몰)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 물(1 ㎖)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 상 분리기를 사용하여 DCM(2×1 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아 농축하고 조 물질을 정제 방법 A(일반적인 실험 절차 참조)에 의해 정제하여 1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)-N-[(4-플루오로벤질)설포닐]피페리딘-4-카복스아미드를 제공하였다. 수율: 42 ㎎ (51%).
Figure 112009046247781-PCT00161
실시예 52
1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)-N-[(4-클로로벤질)설포닐]피페리딘-4-카복스아미드
1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드(50 ㎎, 0.245 밀리몰) 및 1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복시산(54 ㎎, 0.163 밀리몰)을 사용하여 실시예 51(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 40 ㎎ (47%).
Figure 112009046247781-PCT00162
실시예 53
N-(벤질설포닐)-1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복스아미드
1-페닐메탄설폰아미드(42 ㎎, 0.245 밀리몰) 및 1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복시산(54 ㎎, 0.163 밀리몰)을 사용하여 실시예 51(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 10 ㎎ (12%).
Figure 112009046247781-PCT00163
실시예 54
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로-2-(메틸티오)니코티네이트
1-페닐메탄설폰아미드(20 ㎎, 0.118 밀리몰) 및 1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)-6-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(37 ㎎, 0.103 밀리몰)을 사용하여 실시예 51(e)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 7 ㎎ (13%).
Figure 112009046247781-PCT00164
실시예 55
이소프로필 6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
(a) 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
요오드화메틸(200 ㎎, 1.41 밀리몰) 및 K2CO3(195 ㎎, 1.41 밀리몰)를 DMF(8 ㎖) 중 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(500 ㎎, 1 밀리몰)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발물질의 일부가 남아있는 것으로 나타났고, 추가의 소량의 요오드화메틸 및 K2CO3를 첨가하고 이 혼합물을 추가로 4 시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고 유기상을 NaHCO3(수성)로 세척한 다음 건조 및 증발시켰다. 추출후에도 소량의 DMF가 여전히 남아있어, 이 혼합물을 MTBE(20 ㎖)에 재용해시키고 물(3×10 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발시켜 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피리딘-1-일]-5-시아노-2-메톡시니코티네이트를 제공하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 490 ㎎ (95%).
Figure 112009046247781-PCT00165
(b) 1-3-시아노-5-(이소프로폭시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산
DCM/TFA(2/1, 6 ㎖) 중 이소프로필 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메톡시니코티네이트(490 ㎎, 1.28 밀리몰)의 용액 및 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 진공에서 증발시키고 1-[3 -시아노-5-(이소프로폭시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산을 백색 고체로서 정량적 수율로 제공하였다.
Figure 112009046247781-PCT00166
(c) 이소프로필 6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드(62 ㎎, 0.302 밀리몰)를 DCM(4 ㎖) 중 DIPEA(74 ㎎, 0.576 밀리몰), TBTU(129 ㎎, 0.403 밀리몰) 및 1-[3-시아노-5-(이소프로폭시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(100 ㎎, 0.288 밀리몰)의 예비교반된 (1 시간) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(2 ㎖) 및 NaHCO3(포화 수용액)(2 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 상 분리기에 통과시켰다. 유기 용매를 증발시켜 240 ㎎의 조 생성물을 제공하였고, 이를 먼저 정제용 HPLC(크로마실 C8 10 mm, 이차 용리액(0.1M NH4OAc/MeCN, 95/5)과 함께 증가하는 MeCN의 구배 사용) 이어 헵탄 중 30-70% EtOAc의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 이소프로필 6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트를 제공하였다. 수율: 20 ㎎ (13%).
Figure 112009046247781-PCT00167
실시예 56
이소프로필 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트
1-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드(57 ㎎, 0.302 밀리몰) 및 1-[3-시아노-5-(이소프로폭시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(100 ㎎, 0.288 밀리몰)을 사용하여 실시예 55(c)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 5 ㎎ (3%).
Figure 112009046247781-PCT00168
실시예 57
에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트
(a) 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-{[(트리플루 오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트
Tf2(O)(100 ㎎, 0.35 밀리몰)을 무수 DCM(5 ㎖) 중 TEA(150 ㎎, 1.48 밀리몰) 및 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(실시예 2(e))(100 ㎎, 0.288 밀리몰)의 차가운(얼음/물 조 온도) 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 용매 및 과량의 시약을 증발시키고 NaHCO3(수성)를 첨가한 다음 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기층을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켜 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 DIPEA(74 ㎎, 0.576 밀리몰), 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트(138 ㎎, 0.288 밀리몰), 나트륨 메틸티올레이트(30 ㎎, 0.428 밀리몰) 및 THF(3 ㎖)로 채우고, 혼합물을 마이크로웨이브 단일 노드 가열을 사용하여 140℃에서 5 분동안 가열하였다. NaHCO3(수성)를 첨가하고 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기층을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켜 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 정량적으로 추정.
Figure 112009046247781-PCT00169
(c) 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(메틸티오)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산
DCM/TFA(4/3, 7 ㎖) 중 에틸 6-[3-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트(109 ㎎, 0.288 밀리몰)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 진공에서 제거하여 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(메틸티오)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009046247781-PCT00170
(d) 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트
DIPEA(185 ㎎, 1.43 밀리몰)를 THF(% ㎖) 중 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(메틸티오)피리딘-2-일]아제티딘-3-카복시산(92 ㎎, 0.288 밀리몰), PyBrop(164 ㎎, 0.245 밀리몰) 및 1-페닐메탄설폰아미드(52 ㎎, 0.304 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. LC-MS가 출발 산의 완전 소비를 나타낼 때까지 추가의 PyBrop 및 1-페닐메탄설폰아미드를 첨가하였다.
NaHCO3(수성)를 첨가하고 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기상을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켜 조 물질을 제공하고, 이를 HPLC(크로마실 C8 10 mm, 이차 용리액(0.1M NH4OAc/MeCN, 95/5)과 함께 증가하는 MeCN의 구배 사용)에 의 해 정제하여 에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 35 ㎎ (25%).
Figure 112009046247781-PCT00171
실시예 58
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트
(a) 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트
Tf2(O)(0.3 ㎖, 1.78 밀리몰)를 DCM(1 ㎖) 중 TEA(0.5 ㎖, 3.59 밀리몰) 및 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(실시예 7(b) 참조)(626 ㎎, 1.67 밀리몰)의 차가운(얼음/물 조 온도) 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 40 분동안 교반하였다.
혼합물을 감압하에 농축하고 조를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009046247781-PCT00172
(b) 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산
TFA(10 ㎖)를 DCM(2 ㎖) 중 조 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1- 일]-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트(3.99 g, 7.86 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 정량적으로 추정.
(c) 에틸 2-(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)-6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노니코티네이트
DIPEA(5 ㎖, 28.7 밀리몰)를 무수 DCM(25 ㎖) 중 TBTU(3.66 g, 11.4 밀리몰) 및 조 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(3.55 g, 7.86 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 100 분동안 교반하였다. 1-페닐메탄설폰아미드(1.35 g, 7.88 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3(수성)를 첨가하고 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기물을 모아 상 분리기에 통과시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실, C8 1O㎛, 50.8×300mm, 20-60%의 CH3CN/0.1M NH4OAc 구배 사용)에 의해 정제하고 물로부터 동결건조후 에틸 2-(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)-6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노니코티네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 1.79 g (39%).
Figure 112009046247781-PCT00173
(d) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 DIPEA(592 ㎎, 4.58 밀리몰), 에틸 2-(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)-6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노니코티네이트(900 ㎎, 1.526 밀리몰), 나트륨 메틸티올레이트(214 ㎎, 3.053 밀리몰) 및 EtOH로 채우고 혼합물을 마이크로웨이브 단일 노드 가열을 사용하여 120℃에 5 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 HPLC(크로마실, C8, 10㎛, 산성의 이차 용리액(H2O/MeCN/FA, 95/5/0.2)과 함께 MeCN 구배 사용)에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 230 ㎎ (29%).
Figure 112009046247781-PCT00174
실시예 59
에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2,5-디클로로니코티네이트
(a) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-클로로니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 DIPEA(2.73 g, 21.1 밀리몰), 에틸 2,6-디클로로니코티네이트(실시예 43(a))(1.547 g, 7.03 밀리몰), N-(벤질설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(실시예 6(d))(2.28 g, 8.08 밀리몰) 및 DMF로 채우고, 혼합물을 120℃에서 10 분 이어 150℃에서 10 분동안 마이크로웨이브 단일 노드 가열을 사용하여 가열하였다.
두 가지의 가능한 위치이성질체의 비는 약 1:1이었고, 약간의 비스-첨가 부가물이 함께 존재하였다. 조 생성물을 먼저 정제용 HPLC(크로마실 C8 10 ㎛, 이차 산성 용리액(H2O/MeCN/AcOH, 95/5/0.1)과 함께 MeCN의 구배 사용) 이어 헵탄/EtOH 1/1 이어 헵탄/EtOAc 1/1 + 0.15% FA 및 마지막으로 헵탄/EtOAc 1/2 + 0.15% FA(Rf 생성물(헵탄/EtOAc 1/2 + 0.15% FA) = 0.47)의 단계적 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 610 ㎎ (19%).
(b) 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2,5-디클로로니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-클로로니코티네이트(70 ㎎, 0.15 밀리몰), NCS(40 ㎎, 0.30 밀리몰) 및 MeCN(1.2 ㎖)으로 채우고, 혼합물을 마이크로웨이브 단일 노드 가열을 사용하여 100℃에서 30 분동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 헵탄/EtOAc 3/1 이어 헵탄/EtOAc 2/1 및 마지막으로 헵탄/EtOAc 2/1 + 0.1% FA의 단계적 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2,5-디클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 28 ㎎ (37%).
Figure 112009046247781-PCT00175
실시예 60
이소프로필 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트
1-[3-시아노-5-(이소프로폭시카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(실시예 55(b))(100 ㎎, 0.288 밀리몰) 및 1-페닐메탄설폰아미드(52 ㎎, 0.302 밀리몰)로부터 실시예 55(c)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 25 ㎎ (17%).
Figure 112009046247781-PCT00176
실시예 61
N-(벤질설포닐)-1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아미드
(a) tert-부틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트
마이크로웨이브 바이얼을 에틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코티네이트(실시예 58(a))(139 ㎎, 0.274 밀리몰), 나트륨 메탄티올레이트(24.4 ㎎, 0.348 밀리몰), Pd2(dba)3(22.6 ㎎, 0.025 밀리몰), 잔트포스(15.4 ㎎, 0.027 밀리몰), 무수 디옥산(3 ㎖) 및 DIPEA(0.1 ㎖, 0.574 밀리몰)로 채웠다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 단일 노드 방사를 사용하여 120℃에서 5 분동안 가열하였다. LCMS는 완전 전환을 나타내었다. NaHCO3(수성)를 첨가하고 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기층을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 21.5×250 mm, 이차 용리액 0.1M NH4OAc/MeCN 95/5과 함께 MeCN의 구배 사용))에 의해 정제하여 tert-부틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 69 ㎎ (62%).
(b) 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(메틸티오)니코틴산
마이크로웨이브 바이얼을 1M NaOH(6 ㎖, 6 밀리몰), tert-부틸 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트(1.36 g, 3.37 밀리몰), THF(6 ㎖) 및 EtOH(6 ㎖)로 채웠다. 반응 혼합물을 단일 노드 마이크로웨이브 오븐에서 60℃로 5 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 아세트산(0.3 ㎖, 6.29 밀리몰) 및 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고 2-프로판올/DEE(1:1)로 세척한 다음 감압하에 건조시켜 회백색 고체로서 생성물을 제공하였다(203 ㎎). 여과액을 증발시키고 NaHCO3(수성)를 첨가한 다음 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기물을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 21.5×250 mm, 이차 산성 용리액 H2O/MeCN/FA 95/5/0.2와 함께 MeCN의 증가 구배 사용)에 의해 정제하여 추가의 366 ㎎의 6-[4- (tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(메틸티오)니코틴산을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 569 ㎎ (45%).
Figure 112009046247781-PCT00177
(c) tert-부틸 1-[3-시아노-5-(플루오로카보닐)-6-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실레이트
무수 피리딘(0.15 ㎖, 1.86 밀리몰) 및 시아누릭 플루오라이드(0.15 ㎖, 1.78 밀리몰)을 DCM(20 ㎖) 중 6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(메틸티오)니코틴산(569 ㎎, 1.51 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. LCMS는 10% 산(무수 MeOH 중 1% DIPEA로 퀀치한 시료)을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 50 분동안 교반하였다. LCMS가 여전히 10% 산을 나타내었지만, 20% 무수물이 형성되었다. 무수 피리딘(0.02 ㎖, 0.25 밀리몰) 및 시아누릭 플루오라이드(0.02 ㎖, 0.24 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 15 분동안 교반하였다. LCMS에 의해 4% 산이 남은 것으로 나타났다. 고체를 여과하고 무수 DCM으로 세척하였다. 여과액에 물을 첨가하고, 유기 층을 분리시킨 다음 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켜 조 tert-부틸 1-[3-시아노-5-(플루오로카보닐)-6-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실레이트를 고체로서 제공하였다. 이 조를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 정량적으로 추정.
Figure 112009046247781-PCT00178
(d) 디-tert-부틸 ({6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-1-(메틸티오)피리딘-3-일}카보닐)(프로필)말로네이트
무수 THF(12 ㎖) 중 상기로부터의 조 tert-부틸 1-[3-시아노-5-(플루오로카보닐)-6-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복실레이트(1.51 밀리몰)의 현탁액을 무수 THF(8 ㎖) 중 디-tert-부틸 프로필말로네이트(541 ㎎, 2.09 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 차가운 수조로 냉각시킨 혼합물에 오산화나트륨(326 ㎎, 2.96 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. TFA(0.8 ㎖, 10.4 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기물을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 21.5×250 mm, 이차 산성 용리액 H2O/MeCN/FA 95/5/0.2와 함께 MeCN의 증가 구배 사용)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ({6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(메틸티오)피리딘-3-일}카보닐)(프로필)말로네이트를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 366 ㎎ (2 단계에 걸쳐 39%).
Figure 112009046247781-PCT00179
(e) 1-[5-(2-카복시펜타노일)-3-시아노-6-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘- 4-카복시산
TFA(4 ㎖, 51.9 밀리몰)를 DCM(5 ㎖) 중 디-tert-부틸 ({6-[4-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-(메틸티오)피리딘-3-일}카보닐)(프로필)말로네이트(360 ㎎, 0.58 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음 증발시켜 1-[5-(2-카복시펜타노일)-3-시아노-6-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산을 고체로서 제공하였다. 이 조를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 정량적으로 추정.
Figure 112009046247781-PCT00180
(f) 1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산
마이크로웨이브 바이얼을 1-[5-(2-카복시펜타노일)-3-시아노-6-(메틸티오)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(0.583 밀리몰) 및 CH3CN(2.5 ㎖)로 채웠다. 반응 혼합물을 단일 노드 마이크로웨이브 오븐에서 120℃로 10 분동안 가열하였다. LCMS는 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 증발시키고 DCM으로부터 공증발시켜 조 1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산을 고체로서 제공하였다. 수율: 정량적으로 추정.
Figure 112009046247781-PCT00181
(g) N-(벤질설포닐)-1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아미드
DIPEA(0.2 ㎖, 1.15 밀리몰)를 무수 DCM(4 ㎖) 중 TBTU(144 ㎎, 0.45 밀리몰) 및 조 1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(0.29 밀리몰)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 1-페닐메탄설폰아미드(67 ㎎, 0.39 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3(수성)를 첨가하고 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기물을 모아 상 분리기에 통과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC(크로마실 C8 10㎛, 50×300 mm, 이차 산성 용리액 H2O/MeCN/FA 95/5/0.2와 함께 MeCN의 증가 구배 사용)에 의해 정제하여 N-(벤질설포닐)-1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아미드를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 114 ㎎(3 단계에 걸쳐 76%).
Figure 112009046247781-PCT00182
실시예 61
1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]-N-[(4-메톡시벤질)설포닐]피페리딘-4-카복스아미드
1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]피페리딘-4-카복시산(0.29 밀리몰) 및 1-[4-(메톡시)페닐]설폰아미드(83 ㎎, 0.41 밀리몰)을 사용하여 실시예 60(g)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 129 ㎎ (3 단계에 걸쳐 81%).
Figure 112009046247781-PCT00183

Claims (25)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009046247781-PCT00184
    상기 식에서,
    R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 일반식 (gII)의 기를 나타내고, 바람직하게는 R1은 R6OC(O) 또는 R7C(O)를 나타내며;
    Figure 112009046247781-PCT00185
    R2는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C4-C8)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 산소에 의해 중단된 (C2-C3)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 OH, 아릴, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C3)알킬을 나타내고, 단 임의의 그러한 OH기는 임의의 산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 하며; 추가로 R2는 비치환된 (C1-C12)알콕 시, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, 비치환된 (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐을 나타내고;
    R4는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R4는 하이드록시(C1-C12)알킬, 알콕시기가 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C12)알콕시를 나타내고; 추가로 R4는 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알콕시, 아릴(C1-C6)알콕시 또는 일반식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나 Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C8)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C8)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 아릴(C1-C3)알콕시, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C8)알콕시, 하이드록시(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C8)알킬설피닐, (C1-C8)알킬설포닐, (C1-C8)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 또는 일반식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬C(O), (C1-C8)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내며; 추가로 R15는 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 아릴(C1-C3)알콕시, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C8)알콕시, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오 또는 일반식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내고, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    Rc는 직접 결합이거나, 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카복실, 카복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc) 중에서 선택되며, 여기서 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고; 추가로 Rc는 이미노(-NH-), N-치환된 이미노(-NR19-), (C1-C4)알킬렌이미노 또는 N-치환된 (C1-C4)알킬렌이미노(-N(R19)-((C1-C4)알킬렌)을 나타내고, 여기서 언급된 알킬렌기는 비치환되거나 상기에 따른 임의의 치환기에 의해 일치환되거나 다치환되며;
    R19는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
    Rd는 (C1-C12)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 기 OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 일반식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기 중 하나 이상에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자 와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내며;
    X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결됨)를 나타내며, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (-CH2-)n(여기서, n=2-6)기를 나타낼 수 있고;
    B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(일반식 (I)에 따라), 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 상기 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C4-C6)알킬을 나타내 며; 추가로 R2는 산소에 의해 중단된 (C2-C3)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 OH, 아릴, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C3)알킬을 나타내며, 단 임의의 그러한 OH기는 임의의 산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 하고; 추가로 R2는 비치환된 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 비치환된 (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내며;
    R4는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 하이드록시(C1-C6)알킬, 알콕시기가 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R4는 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알콕시 또는 일반식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1- C6)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C3)알콕시, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오 또는 일반식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C3)알콕시, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오 또는 일반식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 기 OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 일반식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기 중 하나 이상에 의해 치환되고, 여기서 Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 R6OC(O), R7C(O) 또는 하기 일반식 (gII)의 기를 나타내고;
    Figure 112009046247781-PCT00186
    R4는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R4는 하이드록시(C1-C6)알킬, 알콕시기가 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R4는 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오 또는 일반식 NRa(4)Rb(4)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(4) 및 Rb(4)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나 Ra(4) 및 Rb(4)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 일반식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립 적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R15는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 일반식 NRa(15)Rb(15)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(15) 및 Rb(15)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R2는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (C4-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 산소에 의해 중단된 (C2-C3)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 OH, 아릴, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C3)알킬을 나타내며, 단 임의의 그러한 OH기는 임의의 산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 하고; 추가로 R2는 비치환된 (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알콕시, 비치환된 (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오를 나타내며;
    R4는 CN, 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자를 나타내고; 추가로 R4는 하이드록시(C1-C6)알킬, 알콕시기가 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH 및/또는 COOH 및/또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시를 나타내며;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그러한 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬 또는 하이드록시(C2-C6)알킬을 나타내고;
    R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자(들), OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 일반식 NRa(14)Rb(14)의 기를 나타내며, 여기서 Ra(14) 및 Rb(14)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타내고;
    R15는 H를 나타내며;
    Rc는 직접 결합이거나, 비치환되거나 일치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬 중에서 선택되며; 추가로 Rc는 이미노(-NH-) 또는 N-치환된 이미노(-NR19-)를 나타내고;
    R19는 H 또는 메틸을 나타내며;
    Rd는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 다음의 기 CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬 중 하나 이상에 의해 치환되고;
    X는 단일 결합, 이미노(-NH-) 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 에톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, n-프로필카보닐 및 n-부틸카보닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R2는 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 시아노, 클로로, 하이드록시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, (벤조일옥시)메틸, ((3,4-디메톡시벤질)옥시)메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸 및 1H-이미다졸-1-일-메틸로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R3는 H이고;
    R4는 CN, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R6은 에틸 또는 이소프로필이고;
    R7은 n-프로필 또는 n-부틸이며;
    R14는 H이고;
    R15는 H이며;
    Rc는 단일 결합 또는 메틸렌(-CH2-)이고;
    Rd는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-메톡 시-페닐 및 4-클로로-2-플루오로페닐로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    X는 단일 결합이고;
    B는 3-아제티딘-1-일렌 및 4-피페리딘-1-일렌으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 일반식 (Ia)를 가진 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00187
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 일반식 (Ib)를 가진 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00188
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 일반식 (Ic)를 가진 화 합물:
    Figure 112009046247781-PCT00189
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 일반식 (Id)를 가진 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00190
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 일반식 (Ie)를 가진 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00191
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 일반식 (If)를 가진 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00192
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 일반식 (Ig)를 가진 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00193
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 일반식 (Ih)를 가진 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00194
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 일반식 (Ii)를 가진 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00195
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 R6OC(O)를 나타내는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 R7C(O) 또는 하기 일반식 (gII)의 기를 나타내는 것인 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00196
  17. 제15항에 있어서, 하기 일반식 (Iaa)를 가진 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00197
  18. 제16항에 있어서, 하기 일반식 (Iab)를 가진 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00198
  19. 제15항에 있어서, 하기 일반식 (Igg)를 가진 화합물:
    Figure 112009046247781-PCT00199
  20. 에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-에톡시니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(에틸티오)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2,5-디시아노니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(하이드록시메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-메톡시-6-{4-[(페닐설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(2-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-메톡시-6-[4-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}카바모일)피페리딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,3-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-메톡시-6-{3-[(페닐설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(2-클로로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(3-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-메톡시-6-[3-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}카바모일)아제티딘-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디클로로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(2-클로로-4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(4-클로로-2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,3-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(에톡시메틸)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(에톡시메틸)니코티네이트,
    에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노니코티네이트
    에틸 2-[(벤질옥시)메틸]-6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(하이드록시메틸)니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-에톡시니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-에톡시-6-(3-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-에톡시-6-(3-{[(2-플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(3-{[(2,4-디플루오로벤질)설포닐]카바모일}아제티딘-1-일)-2-에톡시니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-{[(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸}니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-(메틸티오)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-플루오로-2-(메틸티오)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(2-메톡시에틸)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2-클로로-5-플루오로니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)니코티네이트,
    이소프로필 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2,5-디시아노니코티네이트,
    1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)-N-[(4-플루오로벤질)설포닐]피페리딘-4-카복스아미드,
    1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)-N-[(4-클로로벤질)설포닐]피페리딘-4-카복스아미드,
    N-(벤질설포닐)-1-(5-부티릴-3-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복스아미드,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로-2-(메틸티오)니코티네이트,
    이소프로필 6-(4-{[(4-클로로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    이소프로필 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로벤질)설포닐]카바모일}피페리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(벤질설포닐)카바모일]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-(메틸티오)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리딘-1-일}-2,5-디클로로니코티네이트,
    이소프로필 6-{4-[(벤질설포닐)카바모일]피페리디-1-일}-5-시아노-2-메톡시니코티네이트,
    N-(벤질설포닐)-1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아미드,
    1-[3-시아노-6-(메틸티오)-5-펜타노일피리딘-2-일]-N-[(4-메톡시벤질)설포닐]피페리딘-4-카복스아미드; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염
    중에서 선택된 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능 한 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  22. 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
  23. 혈소판 응집 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  24. P2Y12 수용체의 억제용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 혈소판 응집 장애로부터 고통받은 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 혈소판 응집 장애를 치료하는 방법.
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