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KR20090092317A - 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물

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Publication number
KR20090092317A
KR20090092317A KR1020097014415A KR20097014415A KR20090092317A KR 20090092317 A KR20090092317 A KR 20090092317A KR 1020097014415 A KR1020097014415 A KR 1020097014415A KR 20097014415 A KR20097014415 A KR 20097014415A KR 20090092317 A KR20090092317 A KR 20090092317A
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KR
South Korea
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phenyl
oxo
urea
dihydro
ylmethylene
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Application number
KR1020097014415A
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Inventor
유안 미
파멜라 앨보
이 판
하순 최
주오셍 리우
센린 후앙
Original Assignee
아이알엠 엘엘씨
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Publication date
Application filed by 아이알엠 엘엘씨 filed Critical 아이알엠 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 신규 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 비정상적이거나 탈조절된 키나제 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 TrkA, TrkB, TrkC, PDGFR 및 c-kit와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.

Description

키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 비정상적이거나 탈조절된 키나제 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 TrkA, TrkB, TrkC, PDGFR 및 c-kit와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나제는 다양한 세포 과정을 조절하고 세포 기능에 대한 제어를 유지함에 있어 중추적인 역할을 하는 큰 규모의 단백질 족(family)이다. 상기 키나제의 부분적이고 비제한적인 목록에는 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판-유래 성장 인자 수용체 키나제 (PDGFR), 신경 성장 인자 수용체, Trk-A, -B 및 -C, 및 섬유모세포 성장 인자 수용체, FGFR3; 비-수용체 티로신 키나제, 예컨대 Abl 및 융합 키나제 BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, BTK, Bmx 및 c-src; 및 세린/트레오닌 키나제, 예컨대 오로라, c-RAF, SGK, MAP 키나제 (예를 들어, MKK4, MKK6 등) 및 SAPK2α 및 SAPK2β가 포함된다. 키나제의 이상 활성은 양성 및 악성 증식성 장애뿐만 아니라 면역계 및 신경계의 부적절한 활성화에 기인한 질환을 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰되어 왔다.
본 발명의 신규 화합물은 1종 이상의 단백질 키나제의 활성을 억제하며, 따라서 키나제-관련 질환, 예컨대 췌장암, 갑상선 유두상 암종 및 신경모세포종의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
<발명의 요약>
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 제공한다.
상기 식에서,
L은 O, NH 및 S로부터 선택되고;
m은 0 및 1로부터 선택되고;
R1은 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되며; 여기서 R1의 상기 페닐, 피리디닐 및 푸라닐은 할로, C1 - 4알킬, 할로-치환-C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환-C1 - 4알콕시, 시아노-치환-C1 - 4알킬, -XR6 및 -NR7aR7b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R6은 C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 12시클로알킬로부터 선택되고; R6은 시아노 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환되고; R7a 및 R7b는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R1의 상기 이속사졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴은 할로, C1 - 4알킬, 할로-치환-C1 -4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환-C1 - 4알콕시 및 시아노-치환-C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 메틸, 할로, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;
R3은 메틸, 할로, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;
R4는 메틸, 할로, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;
R5는 피롤릴 및 이미다졸릴로부터 선택되며; 여기서 R5의 상기 피롤릴 또는 이미다졸릴은 C1 - 4알킬, 시아노, -C(O)OR8a, -C(O)NR8aR8b, -X2NR8aX2NR8aR8b 및 -C(O)NR8aX2NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고, R5의 상기 알킬 치환기는 -NR9aR9b로 임의로 치환되고; 여기서 R8a, R8b, R9a 및 R9b는 각각, 수소 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; X2는 각각 독립적으로 C1-4알킬렌이다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 적합한 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성 (특히, TrkA, TrkB, TrkC, PDGFR 및 c-kit 활성)의 억제가 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 키나제 활성 (특히, TrkA, TrkB, TrkC, PDGFR 및 c-kit 활성)이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
기로서의 "알킬" 및 다른 기 (예를 들어, 할로-치환된 알킬 및 알콕시)의 구조적 요소로서의 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1 -4-알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다. 할로-치환된 알킬에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 방향족 고리단을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 구성원 중 하나 이상이 헤테로원자인, 상기 정의된 바와 같은 아릴이다. 예를 들어, 헤테로아릴에는 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등이 포함된다.
"시클로알킬"은 지정된 개수의 고리 원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화된 모노시클릭, 융합 비시클릭 또는 가교 폴리시클릭 고리단을 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
"헤테로시클로알킬"은 지정된 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택되는 잔기로 대체되어 있는, 본 출원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기술하기 위해서 본 출원에서 사용되는 C3 - 8헤테로시클로알킬에는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등이 포함된다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
"BCR-Abl의 돌연변이 형태"는 야생형 서열로부터의 단일 또는 복수의 아미노산 변이를 의미한다. 현재까지 22종이 넘는 돌연변이가 보고되었으며, 가장 흔한 것은 G250E, E255V, T315I, F317L 및 M351T이다.
"NTKR1"은 TrkA 단백질에 대응되는 유전자 명칭이고, "NTKR2"는 TrkB 단백질에 대응되는 유전자 명칭이며, "NTKR3"은 TrkC 단백질에 대응되는 유전자 명칭이다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그에 수반되는 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 지칭한다.
바람직한 실시양태의 기술
본 발명은 화합물, 조성물, 및 키나제 관련 질환의 치료 방법, 특히 TrkA, TrkB, TrkC, PDGFR 및 c-kit 관련 질환의 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, TrkA, TrkB 및 TrkC의 억제제는 췌장암, 갑상선 유두상 암종 및 신경모세포종의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물과 관련한 한 실시양태에서, R5는 피롤릴 및 이미다졸릴으로부터 선택되며, 여기서 R5의 상기 피롤릴 또는 이미다졸릴은 C1 - 4알킬, 시아노, -C(O)OCH3, -C(O)NH 및 -C(O)NH(CH2)2N(C2H5)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고, R5의 상기 알킬 치환기는 -NH2로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R1은 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R1의 상기 페닐, 피리디닐 및 푸라닐은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 에틸-피페라지닐-메틸, 에틸-피페라지닐, t-부틸, 이소프로필, 디에틸-아미노-에톡시, 디메틸-아미노, 2-시아노프로판-2-일 및 1-시아노시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R1의 상기 이속사졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, t-부틸, 이소프로필, 디메틸-아미노, 2-시아노프로판-2-일 및 1-시아노시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 몇몇 화합물은, 혈장 농도 비교시에 우레아 결합을 함유하지 않는 화합물에 비해 생체이용률에 있어 50％ 이상의 증가를 나타낸다. 예를 들어, 다음은 표 1의 화합물 17과 우레아 결합 비함유 등가 화합물 (화합물 A) 사이의 비교이다.
화합물 17의 혈장 농도는 30분, 1시간, 3시간 및 5시간에 각각, 화합물 A의 혈장 농도의 2.2배, 4.1배, 4.7배 및 2.3배이다. 본 발명의 화합물은 우레아 결합을 갖는데, 이 우레아 결합은 아미드 결합에 비해 더 우수한 용해도 및 더 우수한 투과성을 통해 더 많은 안정성을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 우레아 결합이 아미드 결합으로 대체된 등가 화합물에 비해 TrkA, TrkB 및 TrkC에 대해 유의하게 더 높은 효능을 나타낸다. 예를 들어,화합물 17은 화합물 A에 비해 TrkA, TrkB 및 TrkC에 대해 132배 이상 더 높은 효능을 나타낸다.
다른 실시양태에서의 화합물은 하기 실시예 및 표 I에 상술된다.
추가의 실시양태에서의 화합물은 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]페닐}-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]페닐}-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-{2-메틸-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-(2-플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,3-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-우레아; 1-(3,5-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-우레아; 1-(2-플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-디플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-우레아; 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-디메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-에틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아; 1-(3-메톡시-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-디플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-디메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-에틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-디플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-디클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,4-디클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,5-디클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,6-디클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-디클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,5-디클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,4-디클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,5-디메틸-푸란-3-일)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(5-tert-부틸-2-메틸-푸란-3-일)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{2-메틸-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{2-메틸-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-메톡시-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메톡시-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-플루오로-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{4-플루오로-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{2-플루오로-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{2-플루오로-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{2-메틸-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메톡시-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{2-플루오로-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-m-톨릴-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2 ,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-m-톨릴-우레아; 1-(3-이소프로필-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-tert-부틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-시아노-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일술파닐]-페닐}-우레아; 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일술파닐]-페닐}-우레아; 1-{3-시아노-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일술파닐]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-시아노-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-플루오로-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-플루오로-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아; 1-{2-플루오로-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아; 1-(3-클로로-페닐)-3-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-(4-플루오로-페닐)-3-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 5-(6-{3-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산; 5-(6-{3-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드; 1-(4-디메틸아미노-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-플루오로-페닐)-3-{3-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 5-(6-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산; 1-{3-메톡시-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-(3-클로로-페닐)-3-{3-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-클로로-페닐)-3-{3-[3-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,6-디클로로-피리딘-4-일)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란-3-일)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-피리딘-3-일-우레아; 5-(2-옥소-6-{3-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산; 5-(2-옥소-6-{3-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르; 1-{3-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[3-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 5-(6-{2-메틸-5-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아; 1-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-4-메틸-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아; 5-(6-{3-[3-(5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란-3-일)-우레이도]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르; 1-[3-(시아노-디메틸-메틸)-페닐]-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-[3-(1-시아노-시클로프로필)-페닐]-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-플루오로-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 및 1-(2,5-디클로로-페닐)-3-{4-플루오로-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아로부터 선택된다.
또다른 실시양태는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 하나 이상의 원자가, 동일한 원자수를 갖지만 자연계에서 일반적으로 발견되는 원자량과 상이한 원자량을 갖는 원자로 대체된 것으로 정의한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F 및 36Cl이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 동위원소 변형체, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 도입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분배 연구에 유용하다. 특정 예에서, 3H 및 14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 동위원소, 예컨대 2H로의 치환은 보다 양호한 대사 안정성으로부터 기인하는 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 적합한 시약들의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상적인 절차에 의해 일반적으로 제조할 수 있다.
약리학 및 효용성
본 발명의 화합물은 키나제 활성을 조절하며, 그로 인하여, 키나제가 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고, 본원에 기재된 방법이 유용한 키나제의 예에는 TrkA, TrkB, TrkC, PDGFR 및 c-kit 키나제가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
뉴로트로핀 수용체의 trk 군 (TrkA 또는 "NTKR1", TrkB 또는 "NTKR2", 및 TrkC 또는 "NTKR3")은 종양 세포 성장 및 생존 뿐만 아니라 분화, 이동 및 전이를 조절할 수 있다.
NTKR2 (TrkB) 단백질은 소장 및 결장의 신경내분비형 세포, 췌장의 알파 세포, 림프절 및 비장의 단핵구 및 대식세포, 및 상피의 과립층에서 발현된다. TrkB 단백질의 발현은 윌름즈(Wilms) 종양 및 신경모세포종의 바람직하지 못한 진행과 관련되어 있다. 더욱이, TkrB는 암성 전립선 세포에서는 발현되나, 정상 세포에서는 발현되지 않는다.
NTRK3 (TrkC) 및 그의 밀접하게 관련된 군 구성원 NTRK1 (TrkA) 및 NTRK2 (TrkB)는 아마도 수용체, 그의 리간드 (신경 성장 인자, 뇌 유래 향신경성 인자, 뉴로트로핀) 또는 둘 모두의 상향 조절에 의해 암의 발달 및 진행에 관여할 것이다. NTRK2 및/또는 그의 리간드 BDNF의 높은 발현은 췌장 및 전립선 암종, 윌름즈 종양 및 신경모세포종에서 보여졌다. 또한, NTRK3의 높은 발현은 특히 뇌 전이를 수반한 경우에서 흑색종의 특징이다. 많은 경우에서, 높은 Trk 발현은 공격성 종양 행동, 불량한 예후 및 전이와 관련된다.
NTRK2는, 세포가 그의 매트릭스에 부착하지 못하여 유도된 아팝토시스로 정의되는 아노이키스(anoikis)의 강력한 억제제이다. 포스파티딜이노시톨-3-키나제/단백질 키나제 B 신호전달 축을 활성화시킴으로써, NTRK2는 3-차원 배양에서 형질전환되지 않은 상피 세포의 생존을 촉진하고, 면역-약화 마우스에서 그 세포의 종양 형성 및 전이를 유도한다는 것이 밝혀졌다.
NTRK2 및 NTRK3 모두를 수반하는 유전적 이상(abnormality), 즉, 점 돌연변이 및 염색체 재배열은 다양한 유형의 암에서 발견되어 왔다. 티로신 키나제에서 점 돌연변이체를 확인하기 위한 키놈-와이드(kinome-wide) 접근법에서, NTRK2 및 NTRK3 돌연변이 모두가 직장결장암을 앓는 환자로부터의 세포주 및 1차 샘플에서 발견되었다 (문헌 [Manning et al., 2002, Bardelli et al., 2003]). 상기 분석에서 다양한 돌연변이체가 추가로 확인되지 않았지만, 전이를 조절하는데 있어 Trk 군 구성원이 연루되어 있다는 것은 직장결장암에서의 이러한 관측의 기능적 관련성을 시사한다.
또한, NTRK1 및 NTRK3 모두를 수반하는 염색체 전위가 여러 다양한 유형의 종양에서 발견되어 왔다. NTRK1 및 1군의 다양한 융합 파트너들 (TPM3, TPR, TFG)을 수반하는 유전자 재배열은 하위군의 유두상 갑상선암의 특징이다. 더욱이, 분비 유방암, 유아 섬유육종 및 선천성 중배엽성 신종은, 섬유모세포, 조혈 세포 및 유방 상피 세포를 비롯한 여러 다양한 세포주에서 구성적 키나제 활성 및 형질전환 포텐셜을 갖는 것으로 밝혀진 ETV6-NTRK3 융합 유전자를 생성하는 염색체 재배열 t(12;15)과 관련된 것으로 밝혀졌다.
PDGF (혈소판-유래 성장 인자)는 정상적인 성장뿐만 아니라, 예컨대 발암현상 및 혈관 평활근 세포의 질환 (예를 들어, 아테롬성 동맥경화증 및 혈전증)에서 나타나는 병리학적 세포 증식 둘 다에서 중요한 역할을 하는, 매우 흔하게 나타나는 성장 인자이다. 본 발명의 화합물은 PDGF 수용체 (PDGFR) 활성을 억제할 수 있고, 따라서 종양 질환, 예컨대 신경아교종, 육종, 전립선 종양, 결장 종양, 유방 종양 및 난소 종양의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 소세포 폐암에서 종양-억제 물질로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 비-악성 증식성 장애, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 건선, 경피증 및 섬유증의 치료를 위한 제제, 및 예를 들어 화학요법제 (예컨대, 5-플루오로우라실)의 혈액독성 효과에 대항하기 위한 줄기 세포의 보호 및 천식에서의 제제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 PDGF 수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이식, 예를 들어 동종 이식의 결과로 발생하는 장애, 특히 조직 거부반응, 예컨대, 특히 폐쇄성 기관지염 (OB), 즉, 동종 폐 이식물의 만성 거부반응의 치료에 유용한 효과를 나타낸다. OB가 없는 환자와 달리, OB를 갖는 환자들은 종종 기관지 폐포액의 PDGF 농도가 상승된다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관 평활근 세포 이동 및 증식 (여기서, PDGF 및 PDGF-R 역시 종종 소정의 역할을 함)과 관련된 질환, 예컨대 재협착증 및 아테롬성 동맥경화증에도 효과적이다. 시험관내 및 생체내 혈관 평활근 세포의 증식 또는 이동에 대한 상기 효과 및 그로부터의 결과는 본 발명의 화합물의 투여에 의해, 그리고 또한 생체내의 물리적 손상에 따른 혈관 내막의 비후에 대한 그의 효과를 조사함으로써 입증될 수 있다.
아벨슨 티로신 키나제 (즉, Abl, c-Abl)는 세포 주기의 조절, 유전자독성 스트레스에 대한 세포 반응, 및 인테그린 신호전달을 통한 세포 환경에 관한 정보의 전달에 관여한다. 전체적으로, Abl 단백질은 다양한 세포외 및 세포내 출처로부터의 신호를 통합하고, 세포 주기 및 아팝토시스에 관한 결정에 영향을 미치는 세포 모듈로서의 복잡한 역할을 수행하는 것으로 보인다. 아벨슨 티로신 키나제는 아형 유도체, 예컨대 탈조절된 티로신 키나제 활성을 갖는 키메라 융합체 (종양단백질) BCR-Abl, 또는 v-Abl을 포함한다. BCR-Abl은 만성 골수성 백혈병 (CML)의 95％ 및 급성 림프구성 백혈병의 10％의 발병에 있어서 결정적이다. STI-571 (글리벡)은 발암성 BCR-Abl 티로신 키나제의 억제제이고, 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에 사용된다. 그러나, CML의 모구성 발증 단계에 있는 일부 환자는 BCR-Abl 키나제에서의 돌연변이 때문에 STI-571에 내성이 있다. 현재까지 22종이 넘는 돌연변이가 보고되었으며, 그 중 G250E, E255V, T315I, F317L 및 M351T가 가장 흔하다.
본 발명의 화합물은 abl 키나제, 특히 v-abl 키나제를 억제한다. 본 발명의 화합물은 또한 야생형 BCR-Abl 키나제 및 BCR-Abl 키나제의 돌연변이도 억제하고, 따라서 Bcr-abl-양성 암 및 종양 질환, 예컨대 백혈병 (주로, 특히 아팝토시스성 작용 기작이 발견되는 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병)의 치료에 적합하며, 또한 백혈병 줄기 세포의 아군에 대한 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 상기 세포를 제거 (예를 들어, 골수 제거)한 후에 시험관내에서 이들 세포를 정제하고, 일단 이들 세포로부터 암세포를 제거한 후의 재이식 (예를 들어, 정제된 골수 세포의 재이식)에 대한 잠재성을 보여준다.
특정한 비정상적 증식 상태는 raf 발현과 관련된 것으로 여겨지며, 따라서 raf 발현의 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 비정상적으로 높은 수준의 raf 단백질 발현은 또한 형질전환 및 비정상적 세포 증식에 연루되어 있다. 이러한 비정상적 증식 상태는 또한 raf 발현의 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 예를 들어, c-raf 단백질의 발현은, 모든 폐 암종 세포주의 60％가 현저하게 높은 수준의 c-raf mRNA 및 단백질을 발현한다고 보고되었기 때문에, 비정상적 세포 증식에 소정의 역할을 할 것으로 여겨진다. 비정상적 증식 상태의 추가 예로는 과다증식성 장애, 예컨대 암, 종양, 과다형성증, 폐 섬유증, 맥관형성(angiogenesis), 건선, 아테롬성 동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 세포 증식, 예컨대 협착증 또는 혈관성형술 후의 재협착증이 있다. raf가 관여하는 세포성 신호전달 경로는 또한, 예를 들어 조직 이식편 거부반응, 내독소 쇼크 및 사구체 신염과 같이 T-세포 증식 (T-세포 활성화 및 성장)을 특징으로 하는 염증성 장애에 연루되어 있다.
인간 리보솜 S6 단백질 키나제 족은 적어도 8개의 구성원 (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K 및 p70S6 Kb)으로 이루어진다. 리보솜 단백질 S6 단백질 키나제는 중요한 다면발현성 기능을 하며, 그 중에서 단백질 생합성 도중 mRNA 번역의 조절이 핵심적인 역할이다 (문헌 [Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30], [Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9], [Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999; 151(1-2):65-77]). p70S6에 의한 S6 리보솜 단백질의 인산화는 또한 세포 운동성 (문헌 [Immunol. Cell Biol. 2000 August; 78(4):447-51]) 및 세포 성장 (문헌 [Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65:101-27])의 조절에 연루되어 있고, 따라서 종양 전이, 면역 반응 및 조직 회복뿐만 아니라 여타 질환 상태에 있어서 중요할 수 있다.
Flt3은 유형 III 수용체 티로신 키나제 (RTK) 족의 구성원이다. Flt3 (fms-유사 티로신 키나제)은 또한 FLk-2 (태아 간 키나제 2)로도 공지되어 있다. 급성 골수성 백혈병 (AML), 삼계열 골수이형성증을 동반한 AML (AML/TMDS), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 및 골수이형성 증후군 (MDS)을 비롯한 성인 백혈병 및 소아 백혈병 모두에서 Flt3 유전자의 이상 발현이 보고되어 있다. Flt3 수용체의 활성화 돌연변이가 급성 골수성 백혈병 (AML)을 앓는 환자의 약 35％에서 발견되었으며, 이는 불량한 예후와 관련이 있다. 가장 흔한 돌연변이는 막근접(juxtamembrane) 도메인 내의 인-프레임(in-frame) 복제와 관련되어 있으며, 추가적인 5 내지 10％의 환자가 아스파라긴 835에서 점 돌연변이를 갖는다. 상기 두 돌연변이는 Flt3 티로신 키나제 활성의 구성적 활성화와 관련되어 있으며, 리간드 부재하의 증식 및 생존 신호를 초래한다. 수용체의 돌연변이 형태를 발현하는 환자는 치유 기회가 감소됨이 밝혀졌다. 이에 따라, 인간 백혈병 및 골수이형성 증후군에서의 과다-활성화 (돌연변이화) Flt3 키나제 활성의 역할에 대한 증거들이 축적되고 있다.
본 발명의 화합물은 또한 줄기-세포 인자 (SCF, c-kit 리간드 또는 스틸(steel) 인자로도 공지됨)와 관련된 세포적 과정을 억제하고, 예컨대 SCF 수용체 (kit) 자가인산화 및 MAPK 키나제 (미토겐-활성화 단백질 키나제)의 SCF-자극 활성화를 억제한다. MO7e 세포는 인간 전골수거핵구성 백혈병 세포주이며, 이는 증식을 위해 SCF에 의존한다. 본 발명의 화합물은 SCF 수용체의 자가인산화를 억제할 수 있다.
오로라-2는 인간 암, 예컨대 결장암, 유방암 및 기타 충실성 종양에 관련된 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 상기 키나제는 세포 주기를 조절하는 단백질 인산화 사건에 관련된 것으로 여겨진다. 특히, 오로라-2는 유사분열 동안 염색체의 정확한 분리를 제어하는데 있어서 소정의 역할을 할 수 있다. 세포 주기의 오조절(misregulation)은 세포 증식 및 기타 이상을 초래할 수 있다. 인간 결장 암 조직에서, 오로라-2 단백질이 과발현되는 것으로 밝혀졌다.
세린/트레오닌 키나제의 오로라 족 [오로라-A ("1"), B ("2") 및 C ("3")]은 세포 증식에 필수적이다. 상기 단백질은 염색체 분리, 유사분열 방추체 기능 및 세포질 분열을 담당하며, 종양형성과 관련된다. 광범위한 종양 세포주에서 모든 오로라 족 구성원의 수준 상승이 관찰된다. 오로라 키나제는 다수의 인간 종양에서 과-발현되며, 유방 종양에서 염색체 불안정성과 관련된 것으로 보고되어 있다. 예를 들어, 오로라 A 키나제의 이상 활성은 결장직장암, 위암, 인간 방광암 및 난소암과 관련되어 있으며, 신장 종양, 자궁경부 종양, 신경모세포종, 흑색종, 림프종, 췌장 종양 및 전립선 종양 세포주에서도 높은 수준의 오로라-A가 보고되었다. 또한, 오로라-B는 다수의 인간 종양 세포주, 예를 들어 백혈병 세포 및 결장직장암에서 다량 발현된다. 보통, 생식 세포에서만 발견되는 오로라-C 또한 1차 결장직장암 및 다양한 종양 세포주 (자궁경부 선암 세포 및 유방 암종 세포 포함)에서 높은 비율로 과-발현된다. 오로라 키나제의 공지된 기능에 기초하여, 이들 활성의 억제는 유사분열을 중지시켜 세포 주기 정지(cell cycle arrest)를 초래한다. 따라서, 생체내에서 오로라 억제제는 종양 증식을 늦추고, 종양 퇴행을 유도한다.
Chk1 및 Chk2의 불활성화는 손상된 DNA에 의해 유도된 G2/M 정지를 폐기하고, 생성된 체크포인트 결함 세포를 감작화시켜 DNA 손상 사건에 의해 사멸에 이르게 한다. 암 세포가 정상 세포에 비해 G2/M 체크포인트의 폐기에 보다 민감하므로, Chk1, Chk2 또는 Chk1과 Chk2 둘 모두를 억제하고, 그 결과로 G2/M 체크포인트를 폐기하고 DNA 손상 사건에 의한 암 세포 사멸을 개선시키는 화합물이 큰 관심의 대상이다.
광범위한 질환 상태 및 질병이 포유류 스터라일(Mammalian Sterile) 20-유사 키나제인 "Mst 1" 및 "Mst 2", 또는 이들의 조합의 활성 조절에 의해 매개되어, 골다공증, 골감소증, 파제트병(Paget's disease), 혈관 재협착, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 맥관형성, 아테롬성 동맥경화증, 염증 및 종양 증식을 비롯한 질환을 치료하거나 예방할 수 있다고 여겨진다.
PKA 또는 시클릭 AMP-의존성 단백질 키나제, PKB 또는 Akt, 및 PKC로 공지된 키나제는 모두, 종양발생을 담당하는 신호전달 경로에 있어서 핵심적인 역할을 한다. 상기 키나제의 활성을 억제할 수 있는 화합물은 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 예컨대 암의 치료에 있어서 유용할 수 있다.
Rho 키나제 (Rock-II)는 혈관수축, 혈소판 응집, 기관지 평활근 수축, 혈관 평활근 증식, 상피세포 증식, 스트레스 섬유 형성, 심장 비대, Na/H 교환 수송계 활성화, 어듀싱(adducing) 활성화, 고안압증, 발기부전, 조산, 망막병증, 염증, 면역 질환, AIDS, 수정 및 수정된 난자의 착상, 골다공증, 뇌 기능 장애, 소화관 박테리아 감염 등에 참여한다.
Axl은 다수의 질환 상태, 예컨대 백혈병 및 위암을 비롯한 여러 기타 암과 관련된 수용체 티로신 키나제이다.
브루톤(Bruton) 티로신 키나제 (Btk)는 B 림프구 발생에 있어 중요하다. 비-수용체 티로신 키나제의 Btk 족에는 Btk/Atk, Itk/Emt/Tsk, Bmx/Etk 및 Tec가 포함된다. Btk 족 키나제는 여러 세포적 과정에 있어서 중심적이나 다양한 조절 역할을 한다. 이는 세포외 자극에 반응하여 신호전달에 참여함으로써 세포 성장, 분화 및 아팝토시스를 야기한다. 상기 키나제 족의 이상 활성은 면역결핍 질환 및 여러 암과 관련되어 있다.
섬유모세포 성장 인자 수용체 3은 골 성장에 대한 음성적 조절 효과 및 연골세포 증식의 억제를 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 치사성 이형성증은 섬유모세포 성장 인자 수용체 3에서의 여러 돌연변이에 의해 야기되며, 한 돌연변이인 TDII FGFR3는 전사 인자 Stat1을 활성화시켜서 세포-주기 억제제의 발현, 성장 저지 및 비정상적 골 발생을 야기하는 구성적 티로신 키나제 활성을 갖는다 (문헌 [Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292]). FGFR3는 또한 다발성 골수종 유형의 암에서 종종 발현된다.
문헌 [Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078] 및 [P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834]에서는 종양 증식 및 혈관형성의 억제를 보여주었고, 또한 아데노바이러스 감염 도중, 또는 유방 종양 및 흑색종 이종이식 모델에서 Tie-2 (Tek)의 세포외 도메인의 주입 도중에 폐 전이의 감소를 보여주었다. Tie2 억제제는 신혈관형성이 부적절하게 발생하는 상황 (즉, 당뇨병성 망막병증, 만성 염증, 건선, 카포시(Kaposi) 육종, 황반 변성에 기인한 만성 신혈관형성, 류마티스성 관절염, 유아 혈관종 및 암)에 사용될 수 있다.
키나제인 c-Src는 다수의 수용체의 발암성 신호를 전달한다. 예를 들어, 종양에서 EGFR 또는 HER2/neu의 과다발현은 c-src의 구성적 활성화를 야기하는데, 이는 악성 세포에서의 특징이나, 정상 세포에는 없다. 한편, c-src의 발현이 결핍된 마우스는 골화성 표현형을 나타내며, 이는 파골세포 기능에서의 c-src의 핵심적인 참여 및 관련 장애에서의 가능한 관련성을 의미한다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 임의의 용도에 있어서, 요구되는 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 질병 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 일반적이고 허용되는 방식을 통해 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 여타 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량에서 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 지정된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여 또는 지연형 투여로 편리하게 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로, 예를 들어 경구적으로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로), 또는 비경구적으로 (예를 들어, 주사용 용액제 또는 현탁액제 형태로), 국소적으로 (예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로), 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 종래 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 거품성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는, 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사용 조성물은 등장성 수용액제 또는 수현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조할 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제와 같은 아쥬반트, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 치료적으로 가치있는 다른 성분을 함유할 수도 있다. 경피 도포용으로 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 후면 부재, 임의로는 담체와 함께 화합물을 함유한 저장소, 임의로 화합물이 숙주의 피부에 지연된 기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 전달되도록 하는 속도 제어 장벽(barrier), 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 밴드(bandage)의 형태이다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 도포용으로 적합한 제제는 당업계에 공지되어 있는 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이 바람직하다. 이는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다 (제약 조합물). 예를 들어, 다른 면역조절성 또는 소염성 물질과 조합하는 경우, 예를 들어 시클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역억제성 유사체, 예컨대 시클로스포린 A (CsA), 시클로스포린 G, FK-506, 라파마이신, 또는 그에 필적하는 화합물, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제성 항체, 특히 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체, 또는 CTLA4Ig와 같은 여타 면역조절성 화합물과 조합하여 사용할 때 상승 효과가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료하고자 하는 질병 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 a) 본원에 기재된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 제제, 및 b) 1종 이상의 공동-제제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 상기 키트는 그의 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 제제들을 반드시 동일 경로 또는 동일 시간에 투여할 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것이다.
본원에 사용되는 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분을 혼합하거나 조합하는 것으로부터 생성된 생성물을 의미하는 것으로, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-제제가 단일체 형태 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-제제가 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 개별체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 신체에 2개 화합물의 치료적으로 효과적인 수준을 제공한다. 비고정 조합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기)가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 이들 관능기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상의 보호기는 표준 실무에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]를 참조한다.
R4가 2-비닐-1H-피롤릴 유도체인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에서와 같은 절차에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, L, m, R1, R2, R3, R4 및 R5는 "발명의 요약"에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은, 적합한 염기 (예컨대, 피페리딘 등) 및 적합한 용매 (예컨대, 에탄올 등)의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 약 50 내지 약 120℃의 온도 범위에서 진행되며, 반응 완결을 위해 약 10시간까지의 시간이 소요될 수 있다.
화학식 I의 화합물 합성의 상세한 예는 하기 실시예에서 발견할 수 있다.
본 발명 화합물의 추가적 제조 방법
본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예컨대, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 0 내지 80℃에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어, 추가 상세사항은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자들에게 공지된 수단으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용할 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나, 또는 본 발명의 과정 동안 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 이들의 개별 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분할이 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있기는 하지만, 해리가능한 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분할하기 위해 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 발견할 수 있다.
요컨대, 화학식 I의 화합물은
(a) 반응식 I의 단계; 및
(b) 임의로는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 이의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(f) 임의로는 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(g) 임의로는 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 이의 유도체화되지 않은 형태로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
출발 물질의 제법이 구체적으로 기재되어 있지 않는다면, 그 화합물은 공지된 것이거나, 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대한 대표적인 것일 뿐이고, 다른 공지된 방법도 유사하게 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제법을 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 한정되지는 않는다.
실시예 1
1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6- 일아미노 ] 페닐 }-3-(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
2-(4-브로모-2-니트로페닐)말론산 디메틸 에스테르 (1)의 합성
DMSO (100 mL) 중 디메틸 말로네이트 (37 g, 0.284 mol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60％, 11.3 g, 0.284 mol)를 일부분씩 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 15분 동안 가온한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (20.8 g, 0.0945 mol)을 상기 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 (약 14시간) 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 수성 포화 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다 (57.2 g, 아마도 DMSO 및 디메틸 말로네이트 함유). LC-MS (m/z) 332.0 (M+), 334.0 (M++2). 조질의 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(4-브로모-2-니트로페닐)아세트산 (2)의 합성
2-(4-브로모-2-니트로페닐)말론산 디메틸 에스테르 (조질, 57.2 g, 0.0945 mol, 이론값)를 6 N HCl (118 mL, 0.709 mol) 및 아세트산 (120 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 모든 용매를 제거하였다. 생성된 조질의 물질 (고체, 37 g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(4-브로모-2-니트로페닐)아세트산 에틸 에스테르 (3)의 합성
EtOH (150 mL) 중 (4-브로모-2-니트로페닐)아세트산 (조질, 37 g)의 용액에 진한 H2SO4 0.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 모든 용매를 제거하였다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제 (실리카 겔, EtOAc/헥산, 1:4)하여 원하는 생성물 26.2 g을 수득하였다. LC-MS (m/z) 288.0 (M+), 290.0 (M++2).
[2-니트로-4-(3-니트로페닐아미노)페닐]아세트산 에틸 에스테르 (4)의 합성
플라스크에 3-니트로아닐린 (6.9 g, 50 mmol), (4-브로모-2-니트로페닐)아세트산 에틸 에스테르 (14.4 g, 50 mmol), 크산타포스(xantaphos) (868 mg, 1.5 mmol), Pd(OAc)2 (225 mg, 1 mmol), Cs2CO3 (23 g, 70 mmol) 및 1,4-디옥산 (100 mL)을 충전하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제 (ISCO, 구배, 0-100％ EtOAc/헥산)하여 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (m/z) 346.1 (M++1).
6-(3-아미노페닐아미노)-1,3-디히드로인돌-2-온 (5)의 합성
아세트산 (250 mL) 중 [2-니트로-4-(3-니트로페닐아미노)페닐]아세트산 에틸 에스테르 (14.6 g, 0.042 mol)의 용액에 10％ Pd/C (10 중량％, 1.46 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 정제 (실리카 겔, EtOAc/헥산, 구배, 0-100％)하여 원하는 생성물을 얻었다.
1-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)페닐]-3-(3-트리플루오로-메틸페닐)우레아 (6)의 합성
THF (35 mL) 중 6-(3-아미노페닐아미노)-1,3-디히드로인돌-2-온 (800 mg, 3.34 mmol)의 용액에 3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (506 ㎕, 3.67 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.4 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제 (EtOAc/헥산, 구배, 0-100％)하여 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (m/z) 427.1 (M++1).
1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]페닐}-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아 (7)의 합성
에탄올 (50 mL) 중 1-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)우레아 (1.1 g, 2.58 mmol)의 현탁액에 피롤-2-카르복스알데히드 (294 mg, 3.1 mmol) 및 피페리딘 (2.55 mL, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 현탁액이 투명하게 된 후에, 일부 고체가 침전되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 차가운 EtOH로 여러회 세척하여 원하는 생성물 940 mg을 얻었다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 180 mg을 추가로 얻었다.
실시예 2
1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6- 일아미노 ]- 페 닐}-3-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 우레아
1-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)페닐]-3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)우레아 (8)의 합성
CH2Cl2 (2 mL) 중 3,4,5-트리플루오로아닐린 (14.7 mg, 0.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (38 ㎕, 0.22 mmol)의 용액을 N2 하에 CH2Cl2 (1 mL) 중 트리포스겐 (11 mg, 0.37 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액을 CH2Cl2 (2 mL) 중 6-(3-아미노페닐아미노)-1,3-디히드로인돌-2-온 (화합물 (5), 20 mg, 0.084 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (32 ㎕, 0.18 mmol)의 용액에 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후에, 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (m/z) 413.1 [M++1].
1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아 (9)의 합성
1-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)페닐]-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-우레아 (조질, 0.1 mmol, 이론값)를 무수 에탄올 (3 mL) 중 피롤-2-카르복스알데히드 (9.5 mg, 0.1 mmol) 및 피페리딘 (16 ㎕, 0.17 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
실시예 3
1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6- 일아미노 ] 페닐 }-3-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 우레아
2,4,5-트리플루오로벤조일 아지드 (10)의 합성
톨루엔 (150 mL) 중 2,4,5-트리플루오로벤조산 (10.0 g, 0.057 mol)의 용액에 SOCl2 (12.5 mL, 0.171 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 모든 용매를 제거하고, 조질의 물질을 진공에서 1시간 동안 건조시켜 잔류 SOCl2를 제거하였다. 이어서, 조질의 물질을 아세톤 (100 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 물 (20 mL) 중 NaN3 (4.5 g, 0.0684 mol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 아세톤을 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제 (EtOAc/헥산, 구배, 0-20％)하여 원하는 생성물을 오일로서 얻었다.
1-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)페닐]-3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)우레아 (11)의 합성
톨루엔 (15 mL) 중 6-(3-아미노페닐아미노)-1,3-디히드로인돌-2-온 (화합물 (5), 310 mg, 1.30 mmol)의 현탁액에 2,4,5-트리플루오로벤조일 아지드 (392 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제 (실리카 겔, EtOAc/헥산, 구배, 0-100％)하여 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (m/z) 413.1 (M++1).
1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]페닐}-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아 (12)의 합성
에탄올 (25 mL) 중 1-[3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)페닐]-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아 (543 mg, 1.32 mmol)의 현탁액에 피롤-2-카르복스알데히드 (150 mg, 1.58 mmol) 및 피페리딘 (0.13 ml, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제 (실리카 겔, EtOAc/헥산, 구배, 0-100％)하였다. 생성물을 MeOH 중에 현탁시키고, 여과시켰다. 고체를 최소량의 MeOH로 여러회 세척하여 원하는 생성물 540 mg을 얻었다.
적당한 출발 물질을 사용하여, 상기 실시예에 기술된 절차를 반복함으로써, 표 1에서 확인되는 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
분석법
본 발명의 화합물을, 모 Ba/F3 세포와 비교하여 Trk 군 구성원의 Tel 융합체, 구체적으로 ETV6-NTRK1, ETV6-NTRK2 또는 ETV6-NTRK3을 발현하는 Ba/F3 세포의 세포 증식을 선택적으로 억제하는 능력을 측정하기 위해 분석하였다.
세포적 TrkA , trkB 또는 TrkC 의존성 증식의 억제
사용된 세포주는 인간 Tel-TrkA, Tel-TrkB 또는 Tel-TrkC cDNA로 형질전환된 Ba/F3 뮤린 조혈 전구 세포주 (Ba/F3 EN A/B/C)이다. 이들 세포를 페니실린 50 ㎍/mL, 스트렙토마이신 50 ㎍/mL 및 L-글루타민 200 mM이 보충된 RPMI/10％ 소 태아 혈청 (RPMI/F　B　S) 중에서 유지하였다. 형질전환되지 않은 Ba/F3 세포는 뮤린 재조합 IL3 5 ng/ml를 첨가하여 유사하게 유지하였다.
Ba/F3 또는 Ba/F3 EN A/B/C 세포 현탁액 50 ㎕를 그라이너(Greiner) 384 웰 마이크로플레이트 (백색)에 웰 당 2000개 세포의 농도로 플레이팅하였다. 연속 희석된 시험 화합물 (DMSO　용액 중 10-0.0001 mM) 50 nl를 각 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃, 5％ CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 브라이트 글로우(Bright glow) 25 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 방사된 발광을 액퀘스트(Acquest™) 시스템 (몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices))을 사용하여 정량화하였다.
본 발명의 화합물의 생체이용률 측정
5주 내지 6주령 수컷 Balb/c 마우스를 실온 (18 내지 22℃) 및 40-70％ 범위의 습도에서 사육하였다. 20 내지 25 g 범위로 화합물을 투여할 때 동물을 칭량하였다. 실험 전 및 실험 동안에 항상 마우스에 정상 식이를 공급하고, 물에 자유롭게 접근시켰다. 공복의 동물을 비정기적으로(infrequent basis) 연구하였다. 경구 위관영양을 통한 약물 흡수를 최대화하고/거나 음식 효과를 연구하기 위해, 동물들을 투여 전 야간 및 그 후 4시간 동안 공복시켰다. 동물 실험은 동물 복지법, 및 동물 보호 및 사용 위원회 (IACUC)에 의해 승인된 실험용 동물의 보호 및 사용에 관한 가이드에 따라 수행하였다.
시험 화합물을 0.5 내지 10 mg/mL의 최종 농도로 투여하기 위해 비히클 중에 용해시켰다. 시험 화합물을 외측 꼬리 정맥을 통해 정맥내로, 그리고 위관 바늘을 사용하여 경구적으로 투여하였다. 투여 절차, 투여 부피, 및 투여 비히클 또는 제형의 선택은 "Preparation and Administration of Experimental Formulation in Pre-ESC Phase"라는 제목으로 노바티스(Novartis) 약리학회에서 발행된 가이드라인에 따랐다. 요약하면, 정맥내 용량은 중성 및 등장성 수성 기반인 용액으로 투여하고, 경구 용량은 용액 (공용매를 수반하거나 수반하지 않는) 또는 현탁액으로 투여하였다.
혈액 샘플은 후안구동을 통해 뽑아내었다. 작업의 용이성을 위해, 동물을 이소플루란 증기 하에 종종 마취시켰다. 대략적으로 5개의 50 ㎕ 혈액 샘플을 각 샘플링 시간에 취하였다.
약력학적 파라미터를 윈논린(Winnonlin) 4.0 소프트웨어 (파사이트(Pharsight; 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재))를 사용하여 비구획화 회귀 분석에 의해 계산하였다. 마우스에서의 통상적인 정맥내 및 경구 투여 연구에 의해 하기 약력학 파라미터들이 기록될 것이다: 정맥내 투여: Vss, CL, AUC, Cmax, Tmax, Clast, Tlast 및 T1 /2; 경구 투여: F, AUC, Cmax, Tmax, Clast, Tlast 및 T1 /2.
다양한 키나제 의존성 세포의 증식에 대한 효과
본 발명의 화합물을, Tel-TrkA, Tel-TrkB 또는 Tel-TrkC를 발현하는 Ba/F3 세포, 및 이량체화 파트너 Bcr 또는 Tel에 융합하여 활성화된 34개의 선택된 다양한 키나제의 추가 패널 (Abl, AlK, BMX, EphA3, EphB2, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT4, FMS, IGF1R, InsR, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MER, MET, PDGFRb, RET, RON, Ros-1, Src, Syk, TIE2, TYK2, Tie1, ZAP70)에 대한 항증식성 효과에 대해 시험하였다. 다양한 세포주 및 형질전환되지 않은 세포에 대한 상기 화합물의 항증식성 효과를, 상기 기재된 바와 같이 384 웰 플레이트 중 3배 연속 희석된 화합물의 12개의 상이한 농도에서 시험하였다 (IL3 결핍 배지 중에서). 다양한 세포주에서의 화합물의 IC50 값을 상기 기재된 바와 같이 얻어진 용량 반응 곡선으로부터 측정하였다.
PDGFR β
PDGFRβ의 세포적 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 Ba/F3-Tel-PDGFRβ를 사용하여 수행하였다. 본 발명의 화합물을, PDGFRβ 세포적 키나제 활성에 의존하는 형질전환된 Ba/F3-Tel-PDGFRβ 세포 증식을 억제하는 능력에 대해 시험하였다. Ba/F3-Tel-PDGFRβ를, 배양 배지로서 10％ 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640을 사용하여 1 mL 당 800,000개 이하 세포로 현탁 배양하였다. 세포를 배양 배지 50 ㎕ 중 5000개 세포/웰로 384-웰 포맷 플레이트에 분주하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 용해시키고, 희석시켰다. 통상적으로 10 mM 내지 0.05 μM 범위의 농도 구배를 생성하기 위해 12 지점 1:3 연속 희석액을 DMSO 중에 제조하였다. 희석된 화합물 50 nL를 세포에 첨가하고, 이를 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 증식하는 세포에 의해 생성된 환원성 환경을 모니터링하기 위해 사용될 수 있는 알라마르블루(AlamarBlue®; 트렉 다이어그노스틱 시스템즈(TREK Diagnostic Systems))를 10％의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 37℃ 세포 배양 인큐베이터에서 추가 4시간 동안 인큐베이션한 후에, 환원된 알라마르블루®로부터의 형광 신호 (530 nm에서 여기, 580 nm에서 방출)를 애널리스트(Analyst) GT (몰레큘러 디바이시스 코퍼레이션(Molecular Devices Corp.)) 상에서 정량화하였다. IC50 값은 12가지 농도에서의 각 화합물의 ％ 억제의 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
cKit - 증식 분석
화합물을 wt Ba/F3 세포 및 Tel ckit 융합 티로신 키나제로 형질전환된 Ba/F3 세포의 증식을 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 형질전환되지 않은 Ba/F3 세포를 재조합 IL3을 함유하는 배지 중에 유지시켰다. 세포를 384 웰 TC 플레이트에 웰 당 50 ㎕ 배지 중 5,000개 세포로 플레이팅하고, 0.06 nM 내지 10 μM의 시험 화합물을 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃, 5％ CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 인큐베이션한 후에, 브라이트 글로(Bright Glo®; 프로메가(Promega)) 25 ㎕를 제조자의 설명서에 따라 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 애널리스트 GT - 발광 모드 - 50000 통합 시간 (RLU)을 사용하여 판독하였다. 50％ 억제에 요구되는 화합물의 농도인 IC50을 용량 반응 곡선으로부터 측정하였다.
cKit - Mo7e 분석
본원에 기재된 화합물을 96 웰 포맷에서 c-kit를 내재적으로 발현하는 Mo7e 세포를 사용하여 SCF 의존성 증식의 억제에 대해 시험하였다. 요약하면, 2배 연속 희석된 시험 화합물 (Cmax = 10 μM)을 인간 재조합 SCF로 자극된 Mo7e 세포의 항증식성 활성에 대해 평가하였다. 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션한 후에, 세포 생존율을 프로메가로부터의 MTT 비색 분석을 사용하여 측정하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 본 출원에 기재된 시험관내 시험에 의해 나타난 바와 같이 가치있는 약리학적 특성을 나타내었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태가 단지 설명 목적을 위한 것이고, 이러한 측면에서 다양한 변형 및 변경이 당업자들에게 시사될 것이며, 상기 변형 및 변경이 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된 것임을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.
<관련 출원에 대한 상호-참조>
본 출원은 2006년 12월 11일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/869,548호에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 개시내용은 모든 목적에 대해 그 전문이 본원에 포함된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    L은 O, NH 및 S로부터 선택되고;
    m은 0 및 1로부터 선택되고;
    R1은 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되며; 여기서 R1의 상기 페닐, 피리디닐 및 푸라닐은 할로, C1 - 4알킬, 할로-치환-C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환-C1 - 4알콕시, 시아노-치환-C1 - 4알킬, -XR6 및 -NR7aR7b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R6은 C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 12시클로알킬로부터 선택되고; R6은 시아노 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환되고; R7a 및 R7b는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R1의 상기 이속사졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴은 할로, C1 - 4알킬, 할로-치환-C1 -4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환-C1 - 4알콕시 및 시아노-치환-C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 메틸, 할로, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;
    R3은 메틸, 할로, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;
    R4는 메틸, 할로, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;
    R5는 피롤릴 및 이미다졸릴로부터 선택되며; 여기서 R5의 상기 피롤릴 또는 이미다졸릴은 C1 - 4알킬, 시아노, -C(O)OR8a, -C(O)NR8aR8b, -X2NR8aX2NR8aR8b 및 -C(O)NR8aX2NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고, R5의 상기 알킬 치환기는 -NR9aR9b로 임의로 치환되고; 여기서 R8a, R8b, R9a 및 R9b는 각각, 수소 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; X2는 각각 독립적으로 C1-4알킬렌이다.
  2. 제2항에 있어서, R5가 피롤릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 R5의 상기 피롤릴 또는 이미다졸릴은 C1 - 4알킬, 시아노, -C(O)OCH3, -C(O)NH 및 -C(O)NH(CH2)2N(C2H5)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R5의 상기 알킬 치환기는 -NH2로 임의로 치환된 것인 화합물.
  3. 제3항에 있어서, R1이 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되고; 여기서 R1의 상기 페닐, 피리디닐 및 푸라닐은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 에틸-피페라지닐-메틸, 에틸-피페라지닐, t-부틸, 이소프로필, 디에틸-아미노-에톡시, 디메틸-아미노, 2-시아노프로판-2-일 및 1-시아노시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; R1의 상기 이속사졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, t-부틸, 이소프로필, 디메틸-아미노, 2-시아노프로판-2-일 및 1-시아노시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]페닐}-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]페닐}-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-{2-메틸-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-(2-플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,3-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-우레아; 1-(3,5-디플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-우레아; 1-(2-플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-디플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-우레아; 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-디메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-에틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아; 1-(3-메톡시-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-디플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-디메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-에틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-디플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-[3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-디클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,4-디클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,5-디클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,6-디클로로-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-디클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,5-디클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,4-디클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,5-디메틸-푸란-3-일)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(5-tert-부틸-2-메틸-푸란-3-일)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{2-메틸-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{2-메틸-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-메톡시-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메톡시-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-플루오로-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{4-플루오로-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{2-플루오로-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{2-플루오로-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{2-메틸-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-메톡시-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{2-플루오로-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-�耉틜犬�-페닐}-우레아; 1-{4-메틸-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-m-톨릴-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-m-톨릴-우레아; 1-(3-이소프로필-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-tert-부틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-시아노-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일술파닐]-페닐}-우레아; 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일술파닐]-페닐}-우레아; 1-{3-시아노-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일술파닐]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-시아노-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{4-플루오로-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{4-플루오로-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아; 1-{2-플루오로-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아; 1-(3-클로로-페닐)-3-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-(4-플루오로-페닐)-3-{3-[3-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 5-(6-{3-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산; 5-(6-{3-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드; 1-(4-디메틸아미노-페닐)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-플루오로-페닐)-3-{3-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 5-(6-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산; 1-{3-메톡시-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-페닐-우레아; 1-(3-클로로-페닐)-3-{3-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(3-클로로-페닐)-3-{3-[3-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(2,6-디클로로-피리딘-4-일)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-(5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란-3-일)-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-피리딘-3-일-우레아; 5-(2-옥소-6-{3-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산; 5-(2-옥소-6-{3-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르; 1-{3-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[3-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 5-(6-{2-메틸-5-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아; 1-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[3-(4-시아노-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-4-메틸-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 1-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아; 5-(6-{3-[3-(5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란-3-일)-우레이도]-페닐아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르; 1-[3-(시아노-디메틸-메틸)-페닐]-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-[3-(1-시아노-시클로프로필)-페닐]-3-{3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아; 1-{3-플루오로-5-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 및 1-(2,5-디클로로-페닐)-3-{4-플루오로-3-[2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-페닐}-우레아로부터 선택된 화합물.
  5. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  6. 동물에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성의 억제가 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 키나제가 TrkA, TrkB 및 TrkC로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 질환이 췌장암인 방법.
  9. 제7항에 있어서. 질환이 갑상선 유두상 암종인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 질환이 신경모세포종인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 키나제가 PDGFR 및 c-kit으로부터 선택된 것인 방법.
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