KR20090075827A

KR20090075827A - 인슐린 저항 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환용 피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20090075827A
Application number: KR1020097008115A
Authority: KR
Inventors: 나베이요티 데카; 시바라마크리쉬난 하리하란; 스와프닐 라메쉬 바자레; 로살린드 아다이칼라사미 마리타
Original assignee: 피라말 라이프 사이언시스 리미티드
Priority date: 2006-09-21
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2009-07-09
Also published as: US20120309786A1; EP2094663B1; PT2094663E; ATE496890T1; DE602007012299D1; WO2008035305A2; JP2010504321A; JP5331953B2; JP2010504322A; NZ576197A; EP2094663A2; WO2008035306A1; US8269010B2; AR062941A1; US20130040988A1; RU2460729C2; AU2007298540B2; RU2448093C2; WO2008035305A3; WO2008035305A8

Abstract

본 발명은 인슐린 저항성 및 고혈당증에 관련된 대사성 질환을 치료하는 데 유용한 일반식 (I)로 표시되는 신규한 화합물,이의 입체이성체, 약학적 허용염 및 약학적 허용 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

화학식 I

Description

대사성 질환 치료용 화합물{PYRIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS RELATED TO INSULIN RESISTANCE OR HYPERGLYCEMIA}

관련 출원의 상호참조

본 출원은 본 출원과 동일 일자에 출원된, 명칭: 인슐린-감작제로서 작용하는 화합물을 동정하는 방법의 공계류중인 PCT 출원서와 관련이 있다.

본 발명은 인슐린 저항 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.

과체중 및 극도의 경우 비만은, 널리 퍼져있는 의학적 문제이다. 이것은 많은 경우 유전적 소인으로 인한 것은 물론 부분적으로는 좌식 생활 방식 및 열악한 식생활 (고지방 및 탄수화물)로 인한 것이다. 비만은 고혈압, 2형 당뇨병 및 심혈관 질환에 대한 공지된 위험 요소이다.

당뇨병은 다중 원인 요소로부터 유도되고 및 공복 상태에서 또는 경구 당 내성 테스트 동안 당 투여 후 높은 혈액 당 농도 또는 고혈당증으로 특징되는 질병의 과정을 지칭한다. 영구적인 또는 조절되지 않는 고혈당증은 증가되고 및 너무 이른 이환율 및 사망율과 연계되어 있다. 때때로, 비정상적인 당 항상성은 지질, 지단백질 및 아포지단백질 대사의 변형 및 다른 대사성 및 혈역학적 질환과 직간접적으로 연계되어 있다. 그러므로, 2 형 당뇨병을 가진 환자는 관상 심장 질환, 뇌졸중, 말초혈관병, 고혈압, 신장병, 신경장애, 망막병증을 위시한 거대혈관 및 미세혈관 합병증의 특히 높은 위험에 처해있다. 따라서, 당 항상성, 지질 대사 및 고혈압의 치료적 조절은 당뇨병의 임상 관리 및 치료에서 임상적으로 매우 중요하다. 당뇨병에는 일반적으로 두 가지 형태가 알려져 있다. 1 형 또는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)에서, 환자는 당 이용을 조절하는 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 못한다. 2 형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM)에서는, 환자는 비 환자와 비교하여 동일하거나 심지어는 더 높은 인슐린 혈중 농도를 가진다; 하지만 이러한 환자들은, 주요 인슐린-민감 조직, 즉 근육, 간 및 지방 조직에서 당과 지질 대사에 대한 인슐린 자극 효과에 대하여 저항성을 높여 왔고, 및 그들의 혈중 인슐린 농도는, 그것이 높아지는 동안, 상기 인슐린 저항성을 극복할 만큼 충분하지 않다. 비만과 2 형 당뇨병은 둘 다 말초 조직 인슐린 저항성을 특징으로 한다.

당 내성 환자에 있어서, 인슐린 저항성이 만연되어 있다는 것은 오래전부터 인식되어 있다. Reaven 등(American Journal of Medicine, 60, 80, 1976)은 당과 인슐린의 지속적인 주입 (인슐린/당 클램프 기술) 및 경구 당 내성 시험을 사용하여 인슐린 저항성이 비비만 (nonobese), 비케토성의 피실험자의 다양한 군에 존재한다는 것을 밝혔다. 이러한 피실험자는 경계 당 내성에서부터, 공복시 현성의 고혈당증까지 다양한 증상을 보였다. 이러한 연구에서, 당뇨군은 인슐린 의존성 (1 형) 및 인슐린 비의존성 (2 형) 피실험자 둘 다를 포함하였다.

피실험자의 혈액에서 순환하는 혈장 인슐린 농도를 정확하게 분석함으로써 측정되는 것으로, 더 쉽게 측정되는 고인슐린혈증은 지속적 인슐린 저항성과 일치한다. 고인슐린혈증은, 비만 및/또는 당뇨 (2 형) 피실험자 및/또는 당 내성 피실험자에서와 같이, 인슐린 저항성의 결과로서, 또는 1 형 피실험자에서와 같이, 내분비 췌장에 의한 호르몬의 정상적인 생리적 분비와 비교하여 인슐린이 과량 주입된 결과로서 나타난다.

아테롬성 경화성 질병에 대한 비만 및 고혈압과 같은 독립적 위험 인자는 또한 인슐린 저항성과 연계되어 있다. 인슐린/당 클램프, 트레이서 당 주입 및 간접적 열량계를 조합 사용하여, 본태성 고혈압의 인슐린 저항성은 말초 기관 (주로 근육)에 위치하고, 고혈압의 정도와 직접적으로 연관된다는 것을 밝혔다 (Diabetes Care, 14, 173, 1991). 비만인의 고혈압에서, 인슐린 저항성은 고인슐린혈증을 발생시키고 이는 열발생을 통해 추가의 체중 증가를 제한하는 기작으로서 사용되어지나, 인슐린은 또한 신장의 나트륨 재흡수를 증가시키고 신장, 심장 및 혈관에서의 교감신경계를 자극하여서, 고혈압을 야기한다.

현재, 인슐린이 수용체에 결합한 뒤의 위치에서, 인슐린 수용체 신호전달계에서의 결함의 결과로 나타나는 것으로 이해된다. 인슐린에 반응하는 주요 조직 (근육, 간, 지방조직)에서의 인슐린 저항성을 나타내는 축적된 연구 자료에 의하면, 인슐린 신호 유도전달에서의 결함은 이러한 전달 증폭 체계의 초기 단계, 특히, 인슐린 수용체 키나제 활성에 존재하여, 감소되는 것으로 나타난다는 것을 보여준다 (Diabetalogia, 34, 848, 1991).

최근에, 말초 인슐린 저항성을 감소시키는 역할을 하는 새로운 약물 군이 개 발되었다. 이러한 약물들은 주로 지방 조직에서 주로 발현되는 핵 수용체인, 페록시좀 증식체 활성화 수용체 감마 이형체 (PPAR 감마)에 대한 리간드이다. 이러한 약물들은 혈당 및 고인슐린혈증을 감소시키는 데 있어서 인슐린 감작체로서 작용한다. 이러한 PPAR 감마 활성체의 가장 공통적인 부작용은 체중증가, 부종, 뇌졸중의 위험 증가, 및 심장 발작이다.

비만은 체내에 지방이 과도하게 축적되는 것을 특징으로 하는 질환이다. 고도 비만은 고혈압, 2 형 당뇨병, 아테롬성 경화증, 이상지질혈증, 골관절염 및 특정 형태의 암과 같은 합병증으로 이어진다.

비만은 증가된 체중 및 체질량 지수 (BMI)로 정의된다. 과체중의 사람들은 말초 조직 인슐린 저항성을 특징으로 한다. 용어 "인슐린 저항성"은 인슐린에 대한 감소된 생물학적 반응을 지칭한다. 비만의 개인에 있어서, 인슐린 저항성은 종종 췌장으로부터 나오는 인슐린이 증가되어 분비됨으로써 상쇄된다. 비만 피실험자는 말초 인슐린 저항성의 간접적인 증거인, 고인슐린혈증를 나타낸다. 그러나, 몸은 일정 수준까지만 인슐린 분비를 증가시킬 뿐이다. 그러므로, 인슐린 저항성이 비만인에서 계속 악화된다면, 결국 몸은 인슐린 분비를 더 자극하는 것으로써는 더 이상 상쇄할 수가 없다. 이 시점에서, 혈중 인슐린 농도는 떨어지려고 하며, 다음으로는 당 농도를 높이고, 결국 2 형 당뇨를 야기한다. 명백히, 과도한 지방 축적에 의해 시발되어 인슐린 저항성에 의해 야기되는, 이러한 점진적인 인슐린 분비 감소는 개인으로서는 불행한 일이다. 따라서, 과도한 지방 축적 및 비만을 방지하는 약물이 필요하다. 따라서, 인슐린 저항성의 발전을 정지시키는 화합물을 동정하는 방 법 및 절차가 비만인을 치료하는 데 유용하다. 인슐린 저항성에 대한 약리학적 조절을 가지는 덕분으로, 이러한 개인은 증가된 혈압, 비정상적인 지질 상태, 아테롬성 동맥경화증과 같은 심장 질환의 이환율이 더 작아지는 그러한 치료의 이점을 가지게 된다.

미국 특허 제 6583157 호는 PPAR 조절자로서 퀴놀리닐 및 벤조티아졸릴 화합물을 개시하고 있다.

미국 특허 제 6403607 호는 소화성 궤양 치료에 효과를 나타내는 설폰아미드 유도체 및 이러한 유도체를 활성 성분으로서 포함하는 약물을 개시하고 있다.

미국 특허 제 6262112 호 및 6573278 호는 아릴 설폰아미드류 및 이의 유사체 및 신경퇴행성 질환의 치료에 이들의 용도를 개시하고 있다.

인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환의 치료에 개선된 대안적인 약물이 필요하다.

본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 그리고 용매화물을 제공한다:

화학식 Ⅰ

상기 식에서:

Ar은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐기이고;

B는 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴, 또는 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고;

R³는 할로겐, 시아노, (CO)OR⁶ 또는 C(O)NR⁷R⁸이고;

R⁴는 아릴이고;

R⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬 또는 아릴이고;

R⁶는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 1 내지 3의 정수이다.

본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물, 이의 약학적 허용염, 약학적 허용 용매화물 및 이를 함유하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환을 치료하는 데 유용한 일반식 (I)의 화합물, 그러한 화합물을 사용하는 방법, 및 그러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 관점에서, 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 치료에 유용한, 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약물의 제조 방법이 제공된다.

정의:

하기 기술된 것은, 개별적으로나 또는 더 큰 집단의 부분으로서 간에, (특별한 경우 별다른 언급이 없으면) 명세서 및 청구범위를 통틀어 사용된 것과 같이 용어를 적용하는 정의이다.

용어 "알킬"은 별다른 언급이 없는 한, 한 개 내지 여덟 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지 사슬 또는 환형 탄화수소로서 라디칼 또는 이의 조합물로서, 완전히 포화되어 있거나 모노 또는 다중 불포화되어 있을 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸 등과 같은 기를 포함한다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(l,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 등을 포함한다.

별다른 언급이 없다면, 알킬기는 치환되지 않거나 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 치환된 알킬 잔기에 존재하는 임의의 치환체는, 치환이 불안정한 분자를 결과하지 않는다면, 임의의 원하는 위치에 존재할 수 있다. 치환된 알킬은 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5 개 수소 원자가 치환체, 예를 들어 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아실, 카르복실, 알콕실, 에스테르, 아미노, 아미도, 아세트아미도, 플루오로알킬, 아르알킬, 아실옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 등과 같은 것으로 치환된 알킬 잔기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 산소 라디칼이 붙어있는 알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 상기 용어는 따라서, 하나 이상의 동일한 또는 상이한 기로 치환된 알콕실 또는 알콕시 기를 포함한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시기를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아실"은 카르보닐 기에 부착된 알킬 (이것은 알킬, 알콕시, 시클로알킬아미노, 하이드록시 또는 할로로 더 치환될 수 있는)과 같은 임의의 기 또는 유기 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다.

용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 및 황을 지칭한다. 불완전한 원자가를 가진임의의 헤테로원자는 원자가를 완전케 하기 위해 수소원자를 가지는 것으로 여겨지야 한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 10 개까지 고리 원자를 가지는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐 등을 포함한다. 별다른 언급이 없으면, 아릴 잔기는, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않았거나, 또는 조건적으로 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 하이드록실, 알콕시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 아미드, 아실, 카르복실, 설포닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기로 구성되는 군으로부터 선택된 5 개까지의 동일한 또는 상이한 치환체로 치환될 수 있다.

아릴 잔기는 임의의 원하는 위치를 통해 결합될 수 있고, 및 치환된 아릴 잔기에서, 상기 치환체는 임의의 원하는 위치에 위치될 수 있다. 예를 들어, 단일치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2-위치, 3-위치, 4-위치 또는 5-위치에 위치할 수 있다. 상기 페닐기가 두 개 치환체를 가진다면, 이들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2, 5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 별다른 언급이 없으면, N, O 및 S로부터 선택된 하나 내지 네 개 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 의미한다. 상기 고리 헤테로원자는, 결과된 헤테로아릴계가 안정하다면, 임의의 원하는 수로 및 서로에 대하여 임의의 위치에 존재할 수 있다.

헤테로아릴기의 비제한적 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐 등을 포함한다.

용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" "헤테로사이클" 및 "헤테로시클로"는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11, 12, 13 또는 14개 고리원자를 포함하는, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 지칭하는 것으로, 상기 고리 원자 중 1, 2, 3 또는 4 개는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자이다. 상기 헤테로시클릴기는, 예를 들어, 고리에, 1 또는 2 개 산소 원자 및/또는 1 또는 2 개 황원자 및/또는 1 내지 4 개 질소 원자를 가질 수 있다.

모노시클릭 헤테로시클릴 기는 3-원, 4-원, 5-원, 6-원 및 7-원 고리를 포함한다. 그러한 헤테로시클릴 기의 적절한 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐 등이다.

비시클릭 헤테로시클릴 기는 두 개의 융합된 고리를 포함할 수 있고 이것 중 한 개는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리이고 및 다른 한 개는 5-, 또는 6-원카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이다. 비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로인돌릴 등을 포함한다.

별 다른 언급이 없는 한, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 미치환되거나 하나 이상의 (예를 들어, 5 개까지) 동일한 또는 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 고리 탄소 및 고리 질소 원자에 대한 치환체의 예는: 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 플루오로알킬, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아미드, 카르복실, 아실, 아릴, 헤테로시클릴 등이다. 상기 치환체는, 안정된 분자가 결과되기만 하면, 하나 이상의 위치에 존재할 수 있다.

용어 "아릴알킬"은 아릴 또는 헤테로아릴기가 알킬기에 부착된 그러한 라디칼을 포함하는 것을 의미한다 (예를 들어, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등).

용어 "할로겐"은, 별다른 언급이 없는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.

용어 "아미노"는 알킬, 아실, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴로 조건적으로 치환된 기 -NH₂를 지칭하며, 여기서 용어, 알킬, 아실, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴은 상기 정의한 바와 같다.

"치환" 또는 "으로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르는 것은 물론, 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 용이하게 겪지 않는 안정한 화합물을 결과한다는 함축된 의미를 포함하는 것으로 이해될 것이다.

용어 "약학적 허용염"은, 본 명세서에서 설명된 화합물 상에서 발견된 특정 치환체에 의존하여, 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조될 수 있는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 관능체를 포함하는 경우, 염기 첨가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 니트 또는 적절한 비활성 용매에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적 허용 염기 첨가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 관능체를 포함하는 경우, 산 첨가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 니트 또는 적절한 비활성 용매에서 충분한 양의 원하는 산과 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약학적 허용 산 첨가 염의 예는 염화수수소산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로젠카르본산, 인산, 모노하이드로젠인산, 디하이드로젠인산, 황산, 모노하이드로젠황산, 요오드화 수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것은 물론 초산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 퓨마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타릭산, 메탄설폰산등과 같은 상대적으로 비독성 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 알지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글로큐론산 또는 칼락튜론산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 이 화합물이 염기 또는 산 첨가 염으로 전환되게 하는 염기성 및 산성 관능체를 포함한다.

상기 화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉하고 그리고 모(parent) 화합물을 통상적인 방식으로 분리함으로써 재생될 수 있다. 상기 화합물의 모(parent) 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물성에 있어서, 다양한 염 형태와 상이할 수 있다.

본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태는 물론, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태 및 비용매화된 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정성 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.

염 형태에 더하여, 본 발명은 전구(prodrug) 약물 형태로 있는 화합물을 제공한다. 여기서 설명된 화합물의 전구약물은 생리적 조건하에서 화학적 변화를 겪어서 본 발명의 화합물을 제공하는 그러한 화합물을 제공한다. 또한, 전구약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법으로 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물이, 적절한 효소나 화학 시약을 함유한 경피 패치에 놓이게 될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.

당해 분야의 기술자는 입체중심들(stereocenter)이 식 (I)의 화합물에 존재한다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 식 (I)의 모든 가능한 입체이성체 및 기하이성질체를 포함하며, 라세믹 화합물뿐 아니라 광학이성체를 또한 포함한다. 식 (I)의 화합물이 단일 광학이성체로서 바람직할 경우, 최종 생성물을 용해함으로써, 또는 이성체적으로 순수한 출발 물질 또는 임의의 편리한 중간체로부터 입체특이적으로 합성함으로써 얻어질 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해(resolution)는 통상적인 기술로 수행될 수 있다. 또한, 식 (I)의 화합물의 호변이성체가 있는 경우, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된 것이다.

구체예:

본 발명의 구체예

본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염과 용매화물을 제공한다:

화학식 Ⅰ

상기 식에서:

Ar은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐기이고;

B는 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴, 또는 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고;

R³는 할로겐, 시아노, C(O)OR⁶ 또는 C(O)NR⁷R⁸이고;

R⁴는 아릴이고;

R⁵ 는 수소, (C₁-C₆)알킬 또는 아릴이고;

R⁶는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고; R⁷ 및R⁸는 독립적으로 수소 또는(C_1-C₆)알킬

이고

n은 1 내지 3의 정수이다.

일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 및 이의 입체이성체,약학적 허용염과 용매화물을 제공한다:

상기 식에서,

Ar은 헤테로실클릴로 치환된 페닐기이고;

B는 -O-, -S-, 또는 NH-이고;

R¹은 수소이고

R²는 S(O)₂R⁴ 또는 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고;

R³는 할로겐, 시아노, (CO)OR⁶, 또는 C(O)NR⁷R⁸이고;

R⁴는 아릴이고;

R⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬, 또는 아릴이고;

R⁶는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 1 내지 3의 정수이다.

일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성체,약학적 허용염과 용매화물을 제공한다:

상기 식에서,

Ar은 헤테로시클릴로 치환된 페닐기이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 할로겐이고;

R⁴는 아릴이다.

상기 식에서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 피페라지닐 치환 페닐과 같이, 헤테로시클릴로 치환된 페닐기이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 할로겐, 바람직하게는 염소이고;

R⁴는 메틸 또는 치환된-메틸 치환 페닐 (예, 4-메틸페닐, 2-클로로-4- 트리플루오로메틸페닐, 또는 3-클로로-4-메틸페닐); 모노 또는 디-메톡시 치환 페닐 (예, 3,4-디메톡시페닐, 2,5- 디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 또는 4-트리플루오로메톡시페닐); 플루오로 치환 페닐 (예, 4-플루오로페닐, 또는 2,4-디플루오로페닐), 클로로 치환 페닐 (예, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐), 또는 클로로 및 플루오로 치환 페닐 (예, 2-플루오로-4-클로로페닐)과 같은 할로겐 치환 페닐; 또는 4-시아노페닐과 같이,

알콕시, 할로겐, 시아노, 치환된 알킬, 또는 미치환된 알킬로 치환된 페닐과 같은, 치환된 또는 미치환된 페닐이다.

상기 식에서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 4-(피페라진-l-일) 페닐이고;

B는 산소이고;

R¹는 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 염소이고;

R⁴는 2,4-디클로로페닐이다.

상기 식에서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 4-(4-아세틸-피페라진-l-일) 페닐이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 염소이고;

R⁴는 메틸 치환 페닐 (예, 4-메틸페닐,); 모노 또는 디-메톡시 치환된 페닐 (예, 3,4-디메톡시페닐, 2,5- 디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 또는 4-트리플루오로메톡시페닐); 플루오로 치환 페닐 (예, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐), 클로로 치환 페닐 (예, 2,4-디클로로페닐, 3,4- 디클로로페닐, 또는 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)와 같은 할로겐 치환 페닐과 같이,

알콕시, 할로겐, 시아노, 치환 알킬 또는 미치환 알킬로 치환된 페닐과 같은 치환된 또는 미치환된 페닐이다.

상기 식에서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 3-(4-메틸-피페라진-l-일)페닐이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 할로겐이고;

R⁴는 4-메톡시페닐 또는 2,4-디플루오로페닐이다.

상기 식에서,

Ar은 헤테로아릴로 치환된 페닐기이고;

B는 -O-, -S-, 또는 NH-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴ 또는 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고;

R³는 할로겐, 시아노, (CO)OR⁶, 또는 C(O)NR⁷R⁸이고;

R⁴는 아릴이고;

R⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬, 또는 아릴이고;

R⁶는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 1 내지 3의 정수이다.

상기 식에서,

Ar은 헤테로아릴로 치환된 페닐기이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 할로겐, 바람직하게는 염소이고;

R⁴는 아릴이다.

상기 식에서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 6-(2-벤조[d]티아졸-2-일)페닐이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 할로겐, 바람직하게는 염소이고;

R⁴는 메틸 또는 치환된-메틸 치환 페닐 (예, 4-메틸페닐); 모노 또는 디-메톡시 치환 페닐 (예, 3,4-디메톡시페닐, 2,5- 디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 또는 4-트리플루오로메톡시페닐); 플루오로 치환 페닐 (예, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐) 또는 클로로 치환 페닐 (예, 2,4-디클로로페닐, 3,4- 디클로로페닐, 또는 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)과 같은 할로겐 치환 페닐과 같이,

일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성체,약학적 허용염 또는 용매화물을 제공한다:

상기 식에서,

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 염소이고;

R⁴는 모노메톡시 치환 페닐 (예, 4-메톡시페닐); 또는 클로로 치환 페닐 (예, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 또는 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)과 같이,

상기 식에서,

Ar은 헤테로시클릴로 치환된 페닐기이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고;

R³는 할로겐, 시아노, (CO)OR⁶, 또는 C(O)NR⁷R⁸을 표시하며;

R⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬, 또는 아릴이고;

R⁶는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 1 내지 3의 정수이다.

일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염과 용매화물을 제공한다.

상기 식에서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 4-(4-아세틸-피페라진-l-일)페닐이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 C(O)(CH₂)₂-C(O)OR⁵이고;

R³는 염소이고;

R⁵는 수소이다.

본 발명의 화합물은 하기로부터 선택되나 이에 한정되지 않는다:

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디메톡시-벤젠 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,5-디메톡시-벤젠 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸) 벤젠설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디클로로벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메틸벤젠- 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠-설폰아미드,

2,4-디클로로-N-(5-클로로-6-(4-(피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)벤젠 설폰아미드,

N-(5-클로로-6-(3-(4-메틸피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠 설폰아미드,

N-(5-클로로-6-(3-(4-메틸피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠- 설폰아미드,

4-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일아미노)-4-옥소부탄노 산,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠- 설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠- 설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디클로로- 벤젠설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드; 및

이의 약학적 허용염과 용매화물.

본 발명의 적절한 화합물은 하기로부터 선택되나 이에 한정되지는 않는다:

2,4-디클로로-N-(5-클로로-6-(4-(피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드,

4-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일아미노)-4-옥소부탄노 산; 및

이의 약학적 허용염과 용매화물.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 및 "요법" 등은 현재의 질병 (예를 들어, 2형 당뇨병 또는 이상지질혈증)의 진행을 완화시키거나, 예방, 약화 또는 치유하는 것을 지칭한다.

용어 "치료적으로 유효한 양"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 인슐린 저항성 또는 고혈당증과 관련된 대사성 질환을 앓는 환자에서 원하는 치료적 반응을 이끌어 내는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 서술하는 것을 의미한다.

본 발명의 다른 관점에 따라, 인슐린 저항성 또는 고혈당증과 관련된 대사성 질환의 치료에 유용한 일반식 (I)의 화합물을 위시한 약물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 관점에 따라서, 포유동물에서 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환의 치료에 유용한 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약물의 제조하는 방법을 제공하며, 상기 약물은, 적어도 하나의 다른 약학적 활성 화합물과 연속적으로 또는 동시에 투여된다.

본 발명의 화합물이 원료 화합물로서 치료적으로 투여될 수 있을지라도, 상기 활성 성분을 약학적 제형으로 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물 또는 전구약물을, 예를 들어, 이의 하나 이상의 약학적 허용 담체 및 조건적으로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약학적 제형을 제공한다.

상기 약학적 조성물은 정제, 로젠지, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등과 같이 정상적으로 사용되는 형태, 특히 경구, 부칼, 경구외, 경피, 흡입, 비강내, 점악내, 이식 또는 결장 투여용으로 제형될 수 있으나, 경구 투여가 바람직하다. 부칼 투여용으로는, 상기 제형은 통상적인 방식으로 제형된 정제나 로젠지의 형태를 취할 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제 (예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸스, 전분의 점액 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제 (예를 들어, 락토즈, 설탕, 미소결정성 셀룰로즈, 옥수수 전분, 인산 칼슘 또는 소르비톨), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트), 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 정제는 당해 분야의 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽, 엘릭서와 같은 경구용 액체 제조물로 혼입될 수 있다. 더욱이, 이러한 화합물을 포함하는 제형은 사용 전에 물 또는 다른 적당한 담체와 조합되는 건식 생성물로 제공될 수 있다. 그러한 액체 제조물은 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈, 당/설탕 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 알루미늄 스테아레이트 젤 또는 수화된 식용 지방과 같은 현탁제; 레시틴, 소르비탄 모노-올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제; 아몬드 오일, 분별된(fractionated) 코코넛 오일, 유성 에스테르류, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜과 같은 비-수성 담체 (식용 기름을 포함할 수 있는); 및 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브 산과 같은 보존제와 같은 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 그러한 제조물은 또한 좌약으로서 제형화, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기제를 포함하는 좌약으로서 제형화될 수도 있다. 또한, 본 발명의 제형은 주사 또는 연속적 주입에 의한 비경구적 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 담체 내의 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 사용 전에 적절한 담체 (예, 멸균된 무발열원 물 (pyrogen-free water))와 조합하게 되는 분말 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 제형은 축적 제조물로서 제형화될 수 있다. 그러한 오래동안 작용하는 제형은 이식에 의해 (예를 들어, 피하 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 적절한 중합성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용된 오일 내의 에멀젼으로서), 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 염과 같은 난용성 유도체로서 제형화될 수 있다.

본 명세서에서 치료에 참조된 것은 생겨난 질환 또는 증상의 치료는 물론 예방에까지 확대될 수 있음이 당해 분야의 숙련자에게는 이해될 것이다. 더구나, 치료의 사용에 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 처리될 상태의 본질, 환자의 나이와 상황에 따라 가변적이며, 및 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 처방에 달려있다. 일반적으로, 그러나, 성인 인간 치료에 사용되는 양은 대표적으로 일일 0.02-5000 mg 또는 1-1500 mg의 범위이다. 상기 원하는 양은 편리하게, 단 회 투여량으로 또는 적절한 간격, 예를 들어, 일일 두 번, 세 번 네 번 또는 더 많은 부차 투여 횟수로 투여되는 분리된 투여량으로서 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 제형은 상기 활성 성분을 0.1 내지 99%, 편리하게는 정제 및 캡슐용으로는 30-95% 그리고 액체 제조물용으로는 3-50% 포함할 수 있다.

더구나,활성 성분으로서 일반식 (I)의 적어도 하나의 화합물에 더하여, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함할 수도 있다.

본 발명의 일 구체예에 따라서, 인슐린 저항성 또는 고혈당증과 연관된 대사성 질환을 치료하는 방법을 제공하는 바, 이의 필요성이 있는 포유동물에게 식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 구체예에 따라서, 2형 당뇨병, 비만, 당 내성, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 아테롬성 동맥경화 질병, 다낭성 난소 증후군, 관상 동맥 질환, 고혈압, 노화, 비알콜성 지방간 질환, 감염, 암 및 뇌졸중을 포함하는 인슐린 저항성 또는 고혈당증과 연관된 대사성 질환을 치료하는 방법을 제공하는 바, 상기 방법은 이의 필요성이 있는 포유동물에게 식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 일 구체예에 따라서, 2 형 당뇨병 및 이와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공하는 바, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 일 구체예에 따라서, 이상지질혈증 및 이와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공하는 바, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.

일 구체예에 따라서, 본 발명의 화합물은 인슐린 저항성 또는 고혈당증과 관련된 대사성 질환의 치료에 유용하다.

일 구체예에 따라서, 본 발명의 화합물은 2형 당뇨병, 비만, 당 내성, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 아테롬성 동맥경화 질병, 다낭성 난소 증후군, 관상 동맥 질환, 고혈압, 노화, 비알콜성 지방간 질환, 감염, 암 및 뇌졸중을 포함하는 인슐린 저항성 또는 고혈당증과 연관된 대사성 질환의 치료에 유용하다.

일 구체예에 따라서, 본 발명의 화합물은 2 형 당뇨병의 치료에 유용하다.

일 구체예에 따라서,본 발명의 화합물은 비만 및 관련 질환의 치료에 유용하다.

일 구체예에 따라서, 본 발명의 화합물은 이상지질혈증의 치료에 유용하다.

본 발명에 따라서, 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환을 치료하는 데 유용한 대표적인 화합물은 하기로부터 선택되지만 이에 한정되지 않는다:

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸) 벤젠설폰아미드 ,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메톡시) 벤젠 설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠-설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디클로로-벤젠 설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸) 벤젠설폰아미드; 및

이의 약학적 허용염과 용매화물.

본 발명에 따라서, 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환을 치료하는 데 유용한 적절한 화합물은 하기로부터 선택되지만 이에 한정되지 않는다:

이의 약학적 허용염과 용매화물.

화합물의 제조

본 발명의 다른 관점에 따라서, 일반식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염과 용매화물의 제조 방법을 제공한다,

상기식에서:

Ar 은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐기이고;

B는 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴ 또는 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고;

R³는 할로겐, 시아노, (CO)OR⁶, 또는 C(O)NR⁷R⁸이고;

R⁴는 아릴이고;

R⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬, 또는 아릴이고;

R⁶는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 1 내지 3의 정수이다.

본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 표준 합성 방법에 의해서 또는 이를 응용하여 제조될 수 있고 특히 반응식 1에 따라서 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.

반응식 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 R³이 상기 정의한 바와 같고 및 Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에서 선택되는 식 (II)의 화합물을 Ar 및 B는 상기 정의한 바와 같은 식 (III)의 화합물과 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 또는 아세토니트릴과 같은 용매에서, 조건적으로, 세슘 카보네이트, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 또는 불화 칼륨과 같은 염기 존재하에서 반응시켜, Ar, B 및 R³가 상기 정의한 바와 같은 식(IV)의 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 식 (IV)의 화합물의 니트로기를 상응하는 아미노 기로 환원시켜, Ar, B 및 R³이 상기 정의한 바와 같은 식 (V)의 화합물을 수득한다. 상기 니트로기의 환원은 에틸 아세테이트와 같은 용매에서 SnCl₂를 사용함으로써; 또는 Fe/HCl를 사용함으로써; 또는 가스상 수소 및 Pd-C, Rh-C, Pt-C와 같은 촉매 존재하에서; 또는 당해 분야에 공지된 임의의 적절한 방법으로 수행될 수 있다.

식 (V)의 화합물은 피리딘 또는 트리에틸 아민의 염기 및 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라하이드로퓨란, 또는 디옥산으로 선택되는 용매의 존재하에서, Hal이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 표시되고 R⁴는 상기 정의한 바와 같은 Hal-SO₂R⁴의 일 당량과 반응시킴으로써 R²가 -SO₂R⁴이고 및 Ar, B, R¹, R³ 및 R⁴가 상기 정의한 바와 같은 식 (I)의 원하는 화합물로 더 전환된다.

식 (V)의 화합물은, 또한 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디옥산으로부터 선택된 용매 존재하에서 무수물 [(CH₂)n(CO)₂O]과 환류시킴으로써 R²가 C(O)(CH₂)_n-C(O)OH이고 및 Ar, B, n, R¹ 및 R³가 상기 정의한 바와 같은 식 (I)의 원하는 화합물로 전환될 수 있다. 식 (I)의 산은, 문헌에 공지된 표준 에스테르화 반응에 의해, R²가 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고 Ar, B, n, R¹, 및 R³가 상기 정의한 바와 같고, 및 R⁵가 (C₁-C₄)알킬 또는 아릴인 에스테르로 전환될 수 있다.

Ar, B, R¹, R² 및 R³이 상기 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물은 문헌에 공지된 표준 방식으로 약학적 허용염으로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 첨부되는 실제 실시예에서 설명되는 바와 같이 제조될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 특정 화합물의 합성을 설명하기 위해 및 일반적인 공정을 예시하기 위해 설정되어 있다. 따라서, 하기 실시예 부분은 어떠한 경우에서 여기에서 관계한 본 발명의 범위를 제한하려고 의도된 것이 아니다.

도 1: 굶긴 마우스에서의 음식 섭취에 대한 화합물들의 효과.

굶긴 C57B16/J 마우스에서 음식 제시된 후 2, 4, 6 및 24 시간 후에서의 음식물 섭취에 대한 효과가 나타나있다.

도 2: 식이 유도 비만 마우스의 누적 음식 섭취에 대한 화합물 1의 효과.

식이 유도 비만 (DIO) 마우스를 표준물 (Sibutramine) 또는 화합물 1로 10 일간 처리하였다.

도 3: 식이 유도 비만 마우스에서 체중에 대한 화합물 1의 효과.

표준물 (Sibutramine) 또는 화합물 1로 10일간 처리된 식이 유도 비만 (DIO) 마우스의 누적 체중 증가가 나타나 있다.

약어 목록

HCl : 염화수소 산

POCl₃ : 산염화인 (Phosphorous oxychloride);

Cs₂CO₃ : 세슘 카보네이트

DCM : 디클로로메탄

DMF : 디메틸포름아미드

DMSO : 디메틸 설폭사이드

CPM : 분당 계수 (Counts per minute)

mpk : Kg 당 mg (mg per Kg).

od : 하루 한 번 (Once a day)

bid : 하루 두 번 (Twice a day)

HEPES: N-(2-하이드록시에틸)-피페라진-N'-2-에탄설폰 산

MP (DSC): 융점 (Differential Scanning Calorimetry)

CMC : 카르복시 메틸 셀룰로즈

제조 1: 2,3-디클로로-5-니트로 피리딘

단계 i. 2-하이드록시-3-클로로-5-니트로 피리딘

2-하이드록시-5-니트로 피리딘 (1 g, 7.14 mmol)을 연속 교반하면서 4.5 mL의 농축 HCl에 점적한 후 50℃로 가열하였다. 여기에 염소산 나트륨(266 mg, 2.5 mmol)을 함유한 수용액 (4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 동일 온도에서 한 시간 더 유지한 후, 0℃로 냉각시켰다. 수득한 침전물을 여과하고, 수세하고 및 건조시켜 2-하이드록시-3-클로로-5-니트로 피리딘을 수득하였다.

수율: 850 mg (68.2 %); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.36 (d, 1H); 8.65 (d, 1H)

단계 ii. 2,3-디클로로-5-니트로 피리딘

퀴놀린 (0.3 mL, 2.34 mmol)을 질소 하 0℃에서 POCl₃ (0.5 mL 4.68 mmol)에 첨가하였다. 이러한 교합된 혼합물에 2-하이드록시-3-클로로-5-니트로 피리딘 (816 mg, 4.68 mmol) (단계 i에서 얻은 생성물)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 가열하고, 0℃로 냉각시킨 후, 빙냉수를 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 완전히 수세하고 및 건조시켜 2,3-디클로로-5-니트로 피리딘을 얻었다.

수율: 630 mg (70.3%); ¹H NMR (DMSO-d₆)δ 8.94 (d, 1H), 9.16 (d, 1H).

제조 2: l-{4-[4-((5-아미노-3-클로로-피리딘-2-일옥시)-페닐]-피페라진-l-일-에타논

단계 i. l-{4-[4-((3-클로로-5-니트로-피리딘-2-일옥시)-페닐]-피페라진-l-일-에타논의 제조

무수 디메틸포름아미드 (10 mL)를 교반하면서 l-[4-(-히드록시-페닐-피페라진-1-일]-에타논 (696 mg, 3.16 mmol)에 첨가하고 탄산 세슘(1.03 g, 3.16 mmol)을 실온(25℃)에서 첨가하였다. 30 분 후, 2,3-디클로로-5-니트로-피리딘 (610 mg, 3.16 mmol) (제조 1에서 얻은 대로)를 첨가하고 18 시간 더 계속 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 결과물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 조생성물을 얻고 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 젤 - ~ 200 메쉬, 30% 에틸 아세테이트를 함유한 석유 에테르 (pet ether))로 정제하여 표제화합물을 얻었다.

수율: 1.09 g (92.9%);

¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.54 (s, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.43 (s, 1H).

단계 ii. l-{4-[4-((5-아미노-3-클로로-피리딘-2-일옥시)-페닐]-피페라진-l- 일-에타논

단계 i의 화합물 (3.15 g, 8.34 mmol)을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해하였다. 염화주석 이수화물 (7.52 g, 33.36 mmol)을 실온(25℃)에서 첨가하고, 18시간 계속 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 클로로포름 (50 mL)을 첨가하였다. 1 N 수산화 나트륨 용액을 맑은 용액이 얻어질 때까지 첨가하였다. 유기층을 분리하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 식염수 및 물로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨 상에 건조시키고 진공하에서 농축시켜 조생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤 - ∼ 200 메쉬, 1 % 메탄올을 함유한 클로로포름)로 정제하여 표제화합물을 얻었다.

수율: 1.77 g (61.52%); ¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.59 (brs, 4H), 5.32 (s, 2H), 7.05 (d, J=9Hz, 2H), 7.14 (d, J=9Hz, 2H), 8.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1H); MS: 347 (M+l).

제조 3: 5-클로로-6-(3-(4-메틸피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-아민

3-(4-메틸피페라진-l-일)페놀을 2,3-디클로로-5-니트로 피리딘 (제조 1에서 얻어진 대로)과 반응시켜, l-(3-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐)-4-메틸피페라진을 얻고,이를 제조 2에서 설명된 대로 상기 표제화합물로 전환시켰다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.09 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.22 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.36 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.55 (dd, J= 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H); MS (ES): 319.01 (M+l).

제조 4: 6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-아민

2-(벤조[d]티아졸-2-일)페놀을 2,3-디클로로-5-니트로 피리딘과 반응시켜 2-(2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐)벤조[d]티아졸을 얻고 이를 제조 2에서 설명된 방법에 따라 6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-아민으로 전환시켰다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 5.48 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=7.0 Hz, 1H); MS: 354.11 (M+l).

퀴놀린 및 이소퀴놀린 화합물의 제조에 대한 총괄적 방식

아민 (제조 1-4에서 얻어진)(1 mmol)을 함유한 DCM의 교반된 용액에, 피리딘 (1-3 mmol)을 첨가한 후 치환된 벤젠설포닐클로라이드 (1 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 (25℃) 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM를 사용하여 희석시키고, 수세하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 및 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 젤)을 사용하여 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.

실시예 1-10, 12, 13 및 15-18의 화합물들을 이러한 방식으로 제조하였다.

염 형성에 대한 총괄적 방식

방식 A: 식 (I)의 화합물을 1:1 에틸 아세테이트 및 DCM 용매 혼합물에 용해하였다. 이러한 맑은 용액에, 상응하는 산 (톨루엔 설폰 산, 메탄 설폰 산, 또는 벤젠 설폰 산과 같은) 1 당량을 첨가하고, 실온(25℃)에서 30-45 분간 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고 ¹H NMR 및 MP (DSC)으로 특성화하였다.

방식 B: 식 (I)의 화합물을 에탄올(과량을 사용하여 가열하여 맑은 용액을 얻음)에 녹였다. 이러한 맑은 용액에, 상응하는 산 (톨루엔 설폰 산, 메탄 설폰 산, 또는 벤젠 설폰 산) 1 당량을 첨가하였다. 3 시간 동안 환류 후, 용매를 제거하고 얻어진 염을 ¹H NMR 및 MP (DSC)으로 특성화하였다.

실시예 1

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠-설폰아미드 (화합물 1)

l-(4-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)피페라진-l-일)에타논 (제조 2에서 설명된 방식에 따라 얻은) 및 2,4-디클로로벤젠-l-설포닐 클로라이드를 반응시켜 표제화합물을 얻었다.

mp: 215℃-216℃; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2.02 (s, 3H), 3.02 (d, 4H), 3.55 (s, 4H), 6.94 (s,4H), 7.57 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (d, 1H) 10.98 (s, 1H); MS (ES): 555.03 (M+l).

나트륨 염:

실시예 1의 화합물 (250 mg)을 과량의 메탄올 (40-50 mL)에 용해하고 반응 혼합물을 60℃에서 가온시켜 맑은 용액을 얻었다. 교반된 용액에, 수산화 나트륨 1.0 당량을 메탄올에 용해하여 첨가하였다. 용액을 2-3 시간 환류시켰다. 반응이 끝난 후, 용매를 제거하고 건조시켰다.

mp: 130℃-133℃; ¹HNMR (DMSO-d₆): δ 7.88 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (d,1H), 7.40 (dd, 1H), 6.89-6.80 (m, 4H), 3.50 (brs, 4H), 3.04 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.97 (s, 3H); MS (ES): 577 [(M-1) + Na].

실시예 2

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠-설폰아미드 (화합물 2)

l-(4-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)피페라진-l-일)에타논 (제조 2에서 설명된 방식에 따라 얻은) 및 4-메톡시벤젠-l-설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 1.97 (s, 3H), 3.02 (d, 4H), 3.55 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.94(s, 4H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 4H), 10.30 (s, 1H); MS (ES): 517.12 (M+l).

실시예 3

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디메톡시-벤젠 설폰아미드 (화합물 3)

l-(4-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)피페라진-l-일)에타논 (제조 2에서 설명된 방식에 따라 얻은) 및 3,4-디메톡시벤젠-l-설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2.06 (s, 3H), 3.02 (d, 4H), 3.55 (s, 4H), 3.74 (d, 6H), 6.94 (s, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.64 (s, 2H) 10.26 (s, 1H); MS (ES): 545.16 (M-1).

실시예 4

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,5-디메톡시- 벤젠설폰아미드 (화합물 4)

l-(4-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)피페라진-l-일)에타논 (제 조 2에서 설명된 방법에 따라 얻은) 및 2,5-디메톡시벤젠-l-설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2.02 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 3.09 (s, 2H) 3.54 (d, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) 6.93 (s, 4H), 7.14-7.20 (m, 3H)) 7.64 (d, 1H) 7.68 (d, 1H), 10.20 (s, 1H); MS (ES): 545.16 (M-1).

실시예 5

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2-클로로-4- (트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (화합물 5)

l-(4-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)피페라진-l-일)에타논 (제조 2에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-l-설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2.01 (s, 3H), 3.02 (d, 4H), 3.54 (s, 4H), 6.93 (s, 4H), 7.69 (s, 2H), 7.8 (d, 1H), 8.13-8.2 (m, 2H), 11.08 (s, 1H); MS (ES): 589.06 (M+1).

실시예 6

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디클로 로벤젠-설폰아미드 (화합물 6)

l-(4-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)피페라진-l-일)에타논 (제조 2에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 3,4-디클로로벤젠-l-설포닐 클로라이드를 반응시켜 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2.02 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 3.1 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 6.92 (s, 4H), 7.62-7.69 (m, 3H)), 7.83 (d, 1H) 7.91 (d, 1H), 10.61 (s, 1H); MS (ES): 554.8 (M-1).

실시예 7

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메톡시) 벤젠설폰아미드 (화합물 7)

l-(4-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)피페라진-l-일)에타논 (제조 2에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠-l-설포닐 클로라이드를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2.02 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 6.95 (s, 4H), 7.55 (d, 2H) 7.63-7.67 (m, 2H), 7.83 (d, 2H), 10.58 (s, 1H); MS (ES): 571.03 (M+l).

실시예 8

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메틸벤젠- 설폰아미드 (화합물 8)

l-(4-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)피페라진-l-일)에타논 (제조 2에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 4-메틸벤젠-l-설포닐 클로라이드를 반응시켜 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2.02 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 6.94 (s, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.58-7.63 (m, 4H)), 10.4 (s, 1H); MS (ES): 501.01 (M+l).)

실시예 9

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로 벤젠설폰아미드 (화합물 9)

아민 l-(4-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2- 일옥시)페닐)피페라진-l-일)에타논 (제조 2에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 2,4-디플루오로벤젠-l-설포닐 클로라이드를 반응시켜 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2.02 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.55 (s, 4H), 6.95 (s, 4H), 7.22 (t, 1H), 7.51-7.59 (dt, 1H), 7.67(d, 1H)), 7.70 (d, 1H), 7.82-7.9 (m, 1H), 10.86(s, 1H); MS (ES): 523.09 (M+l).

실시예 10

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠- 설폰아미드 (화합물 10)

l-(4-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)피페라진-l-일)에타논 (제조 2에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 4-플루오로벤젠-l-설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2.02 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.55 (s, 4H), 6.95 (s, 4H), 7.37 (t, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.75-7.80 (m, 2H), 10.48(s, 1H); MS (ES): 505.1 (M+l).

실시예 11

2,4-디클로로-N-(5-클로로-6-(4-(피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)벤젠 설폰아미드 (화합물 11)

농축 HCl을 함유한 메탄올-물 용액을 이용하여 N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠설폰아미드 (실시예 1에서 설명된 방법에 따라 얻은)을 탈아세틸화시킴으로써 표제화합물을 제조하였다. N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로-벤젠 설폰 아미드 (500 mg)를 메탄올(100 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 교반하에서 50℃에서 가온하였다. 교반된 용액에, 농축 HCl 2 mL 및 물 1 mL을 첨가하였다. 결과된 용액을 6-7 시간 동안 45-50℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 1 N 수산화 나트륨 용액을 사용하여 용액 혼합물을 알카리성으로 만들었다. 표제 화합물을 침전시키고, 여과 획득하고 60℃에서 진공건조시켰다.

수율: 320 mg (69.3 %); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3.17 (brs, 4H), 3.19 (brs, 4H), 3.38 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.95 (s, 1H); MS: 513.1 (M-1).

실시예 12

N-(5-클로로-6-(3-(4-메틸피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠 설폰아미드 (화합물 12)

5-클로로-6-(3-(4-메틸피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-아민 (제조 3에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 2,4-디플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3.21-3.33 (m, 8H), 3.69 (s, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.25 (dt, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); MS (ES): 493.1 (M-1).

실시예 13

N-(5-클로로-6-(3-(4-메틸피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠- 설폰아미드 (화합물 13)

5-클로로-6-(3-(4-메틸피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-아민 (제조 3에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3.22 (t, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 10.26 (s, 1H); MS (ES): 489.1 (M+l).

실시예 14

4-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일아미노)-4-옥소부탄노 산 (화합물 14)

l-(4-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)피페라진-l-일)에타논 (제조 2에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 디하이드로퓨란-2,5-디온을 톨루엔에서 환류 온도에서 반응시켜 표제화합물을 얻었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 젤)로 정제하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 2.02 (s, 3H), 2.48 (t, 4H), 3.04 (d, 4H), 3.56 (s, 4H), 6.97 (s, 4H), 8.10(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.17 (s, 1H); MS (ES): 447.1 (M+l).

실시예 15

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠- 설폰아미드 (화합물 15)

6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-아민 (제조 4에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 2,4- 디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 반응시켜 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.26 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.68 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H); MS (ES): 561.85 (M+l).

실시예 16

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠- 설폰아미드 (화합물 16)

6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-아민 (제조 4에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3.73 (s, 3H), 6.95 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.49-7.62 (m, 5H), 7.73 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS (ES): 522.05 (M-1).

실시예 17

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디클로로- 벤젠설폰아미드 (화합물 17)

6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-아민 (제조 4에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 반응시켜 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.28 (d, 1H), 7.40-7.60 (m, 6H), 7.67 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H), 10.65 (s, 1H); MS (ES): 561.90 (M+ 1).

실시예 18

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2-클로로-4- (트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (화합물 18)

6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-아민 (제조 4에 설명된 방법에 따라 얻은) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 반응시켜 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 5.74 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38-7.57 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 11.15 (s, 1H); MS (ES): 593.93 (M-1).

약리학

실시예 19

인슐린 저항성을 나타내는 시험관 내 모델

본 시험은 참조문헌 British Journal of Pharmacology, 130, 351-58, 2000에서와 같이 기획되었고, 이 문헌의 내용은 본 시험의 교시에 대한 참조물로서 기입된다.

시험 화합물의 용액(10 μM/mL)을 DMSO 용매에서 제조하였다.

로지글리타존(DMSO 내 0.1 μM)을 표준물로서 사용하였다.

지방세포로의 분화는 후술하는 바와 같이 공지된 방법으로 유도되었다 (J. Biol. Chem., 260, 2646-2652, 1985), 이의 내용은 지방세포 분화의 교시에 대한 참조물로서 기입된다.

0.5 nM 1-메틸-3-이소부틸크산틴 (IBMX), 0.25 μM 덱사메타손, 5 μg/ml 인슐린 (소/인간), 10 mM HEPES 완충액 및 우태아혈청 (FBS) 10 부피 %을 함유한 둘베코의 변형 이글 배지 (DMEM)를 분화용 배양 배지로 사용하였다.

3T3 Ll 섬유아세포를 24- 또는 6-웰 플레이트 상에 0.5-2xl0⁴ 세포/웰의 밀도로 분주하고 최대 밀집도(confluency)로 배양하였다.

상기 밀집된 섬유아세포를 배양 배지에 2 일간 배양하였다. 이 기간 후, 인슐린만을 함유한 새로운 배양 배지(DMEM)를 사용하고 10 % FBS를 첨가하고 2 일 마다 배지를 교환하면서 4 일간 배양하였다. 7 일 후, 배양물에 10% FBS를 함유한 DMEM를 넣고 인슐린에 노출시키지는 않았다. 8-10 일 끝에, 상기 세포의 95 %이상이 지방세포로 분화되었다.

성숙 지방 세포의 배양 배지에 100 nM의 덱사메타손을 함유한 에탄올 용액을 첨가하고 2 일간 배양하였다. 3 일째, 시험 화합물의 용액을 100 nM 덱사메타손을 함유한 배지와 함께, 매 2일 배지를 교환하면서 4 일간 첨가하였다. 담체 대조군은 1 % v/v DMSO를 함유하였다. 로지글리타존을 표준물로 사용하고 0.1 μM의 농도로 DMSO 내에 함유시켜, 100 nM 덱사메타손 함유 배지와 함께 4 일간, 매 2일 배지를 교환하면서 첨가하였다. 총 6 일 후, 세포를 하기와 같이, 당 섭취율에 대하여 분석하였다.

인슐린 저항성 지방세포를 0.1% 우혈청 알부민을 함유하는 무혈청 DMEM에 3-4 시간 동안, 37℃에서 CO₂ 분위기에서 노출시켰다. 이러한 기간 동안, 시험 화합물 이 또한 존재하였다. 3-4 시간 후, 상기 배지를 흡인 제거하고 인간/ 돼지 인슐린, 200 nM을 포함하는 크렙스 링거 인산염 (KRP) 완충액 pH 7.4로 교환하였다. 세포를 30 분간 37℃에서 배양하였다. 30 분 끝에,¹⁴C-2-데옥시글루코즈 0.05 또는 0.1 μCi를 24- 또는 6-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 정확히 5 분간 배양하였다. 정확히 5 분 후, 상기 플레이트를 아이스 트레이로 옮기고 배지를 재빨리 흡인 제거하였다. 세포 층을 빙냉 인산염 완충 생리액 (PBS), pH 7.4으로 두 번 세척하였다. 마지막으로, 상기 세포층을 150 μl의 0.1 % 소듐 도데실 설페이트 (SDS)로 용해하고 세포 용해물의 방사능을 액체 신틸레이션 계수기에서 측정하였다. 비특이성 당 흡수를 당 운반 저해체인 시토켈레이신 B를 함유한 웰에서 분석하였다. CPM/웰로 표시할 때 인슐린 담체에 노출된 세포의 수준 이상으로 당 운반/흡수에서 통계적으로 유의한 증가를 보이는 화합물은 본 시험에서 활성있는 것으로 판단된다. 이러한 IR 분석에서 활성에 대한 컷오프 한계는 담체의 1.50 배 증가로 정의되며, 이는 담체에 대한 1.0의 분석값이다. 활성은, 비교하기 위한 표준물로서 사용되는 로지글리타존의 %로서 표시된다. 통계 분석은 비대응 (unpaired) t-테스트를 사용하여 수행되었다. 결과를 표 1 에 요약하였다.

인슐린 저항성 모델에서 화합물의 활성

Sr. 번호	화합물 번호	담체 배율*	로지글리타존의 %**
표준물	로지글리타존	2.6±0.10	100
01	1	2.10±0.05	61.4
02	4	1.55±0.03	41.33
03	5	1.85±0.04	63.94
04	6	1.93±0.06	69.76
05	14	1.49±0.05	27.5
06	15	2.0±0.13	36.7

*담체에 비교한 활성 배율

**로지글리타존과의 비교

결론: 본 발명의 대표적인 화합물은 인슐린 저항성 모델에서 당 흡수를 증가시키는 데 있어서, 인슐린 감작 활성을 나타내었다.

실시예 20

(a) 인간 PPARγ 트랜스활성화 분석

본 분석은 참조문헌 Biochem. Biophys. Res. Comm. 175:865-871, 1991에서와 같이 계획되었고, 이의 내용은 본 분석의 교시에 대한 참조물로서 기입된다.

인간 PPARγ 활성은 루서퍼라제 리포터 유전자를 사용하는 트랜스활성화로 평가되었다. pBL-TK-루시퍼라제 리포터 플라스미드 AOX-3X PPRE-TK-LUC는 래트 아실 CoA 옥시다제 PPRE의 세 개 복사본을 최소 단순포진 바이러스 (minimal herpes simplex virus) 티미딘 키나제 (TK) 프로모터 상류에 포함한다. 인간의 전장 PPARγ cDNA를 pSG5 발현 벡터 (Stratagene, Lo Jolla, CA)에 클론하였다.

HEK293 세포를 24 웰 플레이트에 분주하고 10% (v/v) FCS로 보충된 DMEM에서 배양하였다. 24 시간 후, 상기 세포를 Fugen 6 형질감염 시약 (Roche, Indianapolis, IN)를 사용하여 웰 당 hPPARγ 수용체 100 ng 및 A0X-3X PPRE-LUC 리포터 작제물 300 ng으로 형질감염하였다. 시험 화합물 또는 로지글리타존 (DMSO에 용해)을 형질감염 24 시간 후에 첨가하였다. 대조군은 0.1% DMSO였다. 48 시간 후, Steady Glow 시약 (Promega, Madison, WI)을 사용하여 루시퍼라제 분석으로, 트랜스활성화 활성을 측정하였다. 그 결과를 표 2에 요약하였다.

인간 PPAR 트랜스활성화 분석에서 화합물 1의 활성

화합물 번호	PPARγ 활성 (로지글리타존의 %)
로지글리타존	100
1	6.4

(b) 마우스 PPARγ 분석

본 분석은 참조문헌 Blood, 104(5), 1361-8, 2004에서와 같이 계획되었고, 이의 내용은 본 분석에 대한 교시로서 참조물로 기입된다.

3T3-L1 섬유아세포를 6-웰 플레이트 상에 4 x 10⁴ 세포/웰의 농도로 분주하고 10% 송아지 혈청을 함유하는 DMEM에서 배양하였다. 4-5 시간 후, 세포가 밀집되었을 때, 화합물 1을 (DMSO 내에 함유된 2OmM 농축보관물(stock)으로부터) 50 μM의 최종 농도까지 10% FCS가 보충된 DMEM에 첨가하였다. 로지글리타존을 (1OmM 농축보관물로부터) 최종 lO μM 농도까지 첨가하였다. 상기 플레이트를 72 시간 동안 37℃에서 CO₂ 배양기 내에서 배양하는 중에 첫 번 48 시간 후에 시험 물질을 함유한 새 배지를 첨가하였다. 72 시간 후, 배지를 제거하였다; 세포층을 세척하고 제작자 (Active Motif, North America, California, USA)의 지시에 따라 PPARγ 분석을 실시하였다. PPARγ활성화는 지시 매뉴얼 (TransAM PPARγ Active Motif, Cat .40196)에 따라서 96-웰 ELISA 분석으로 측정하였다. 마우스 PPARγ 분석에 대한 분광 분석계로부터 출력된 흡광도를 독출 하였다. 발광 데이터 출력은 인간 PPARγ 분석에 대하여 기록하였다.

화합물의 활성은 양성 대조군으로서 사용되는 참조 화합물인 로지글리타존에 대한 상대적인 활성으로서 표시되었다. 그 결과를 표 3에 요약하였다.

마우스 PPARγ 분석에서의 화합물 1의 활성

화합물 번호	PPARγ 활성 (로지글리타존의 %)
로지글리타존	100
1	5.1

결론: 인간 및 마우스 PPARγ에 대한 선택 분석에서, 본 발명의 화합물은 어떠한 PPARγ 활성화도 나타내지 않는다.

생체 내 생물학적 실험

참고: 모든 동물 실험 절차는 동물 윤리 위원회의 승인을 획득하였음.

시험관 내 분석 [실시예 19]에서 활성으로 판명된 화합물을 인슐린 저항성의 동물 모델에서의 생체 내 평가에 사용하였다.

실시예 21

db/db BL/6J 마우스에서의 스크리닝

방법 절차는 참조문헌에서와 같이 계획하였다.

1. Metabolism, 53(12), 1532-1537, 2004.

2. American Journal of Hypertension, 17(5), Supplement 1, S32, 2004.

이들 두 참조문헌의 내용은 방법 절차에 대한 참조물로서 기입된다.

화합물의 스크리닝은 유전적 당뇨병인 db/db BL/6J 마우스에서의 혈당 수준을 감소시키는 능력에 기반하였다.

웅성 db/db 마우스 (Animal House of Nicholas Piramal Research Centre, Goregaon, Mumbai, India 로부터 얻음)를 본 연구에 사용하였고 (체중 30-40 g 범위 및 6-8 주령), 개별적으로 환기되며 온도 조절 (22±1℃)과 습도 조절 (45±5 %)이 되는 케이지 당 8 마리를 넣었다. 사료와 물은 혈액 샘플 채취 전 4 시간 동안의 공복을 제외하고는 실험 기간 동안 자유롭게 제공되었다. 전체 연구 기간 동안 12 시간 명암 주기를 설정되었다.

4 시간 공복 후, 혈액 샘플을 마우스로부터 채취하였다. 300 내지 500 mg/dl의 혈당 수준을 나타내는 마우스를 여러 군 (군당 8-10 마리)으로 나누어 평균 혈당 수준 및 군 내에서의 변이가 각 군에 대하여 거의 동일하도록 하였다. 군 별로 나눈 후, 각 군의 마우스를 10 일간 0.5% CMC 담체, 표준 화합물 또는 시험화합물로 처리하였다. 로지글리타존을 표준물로 사용하였다.

4 시간 공복 후, 마우스를 이소플루란 (흡입 마취제)를 사용하여 마취시키고 혈액 샘플을 안구 후방 신경총 (retro orbital plexus)을 통해 채취하였다. 채취된 혈액 샘플을 7000 rpm에서 10 분간 4℃에서 원심분리하였다. 분리된 혈장을 당뇨 키트 (Diasys, Germany)를 사용하여 혈당 측정에 사용하였다. 하기 식을 사용하여 처리된 군의 혈당 수준을 대조군에 대하여 표준화하였고, 이는 대조군에서의 변화를 나타낸다.

표준화에 사용된 식

* : {1-(10 일째의 대조군의 평균 혈당 수준 대 0 일째의 수준 비율)/(10일 째의 처리된 군의 혈당 수준 대 0 일째의 수준 비율)}xIOO.

결과를 표 4에 요약하였다.

유전적 당뇨병 db/db BL/6J 마우스에서의 혈당 수준 감소

Sr. 번호	db/db 마우스에서 시험된 화합물			db/db 마우스에서 시험된 로지글리타존
	화합물 번호	투여량(10 일)	대조군과의 표준화*	투여량(10일)	대조군과의 표준화*
01	1	100 mpk bid	46.07±4.55	5 mpk bid	55.73±4.46
02	14	100 mpk bid	비활성	5 mpk bid	53.34±4.11

표준화에 사용된 식

결론: 본 발명의 대표적인 화합물은 당뇨병의 동물 모델에서 유의한 당 저하 활성을 나타냈다.

실시예 22

항비만의 평가

본 분석은 참조문헌 PCT 공개번호 WO 2003086306 호에서와 같이 기획되었고, 이의 내용은 본 분석 실험의 교시에 대한 참조물로서 기입된다.

(a) 급성 연구

체중 20-25g의 수컷 C57B16/J 마우스를 동물 시설에 개별적으로 가두었다. 물과 사료 (Amrut Laboratory Animal feed, Sangli, Maharashtra, India)를 자유롭게 이용하도록 했다. 연구 하루 전, 동물들의 체중을 재고 유사한 평균 체중을 가지는 것끼리 처리 군으로 분리하였다. 실험을 위해, 동물들을 밤새 16 시간 굶겼다. 이들에게 시험 화합물들 (100 mg/kg) 또는 비교 표준물 (Sibutramine, 3 mg/kg)을 식염수 담체 (10 mL/kg)에 녹여 복강 투여하였다. 약물 투여 한 시간 반 후, 동물에게 미리 계량된 양의 사료를 사료 컵에 담아 주었다. 컵에 남겨진 사료를 여러 시점에서 측정하였다. 음식 제시 2, 4, 6 및 24 시간 후에 공복의 여윈 C57B16/J 마우스에서 음식 섭취에 대한 표준물 및 시험 화합물의 효과를 평가하였다. 결과는 도 1에 도시되었다.

결론: 화합물 1 및 화합물 11이 음식 제시후 2 시간 동안 C57B16/J 마우스의 음식 섭취를 저해하는 데 효과적이다. (*** p< 0.001 담체 처리된 대조군에 대하여)

(b) 만성 연구

본 분석은 참조문헌 British Journal of Pharmacology, 132, 1898- 1904, 2001에서와 같이 기획되었고, 이의 내용은 본 분석 실험에 교시로서 참조물로 기입된다. 수컷 C57B16/J 마우스 (3-4 주령)를 동물 시설에서 케이지 당 10 마리씩을 일 군으로 하여 가두었다. 고지방식 (D12451 Research Diets Inc., New Brunswick, NJ 08901,USA), 지방으로부터 45% kcal)과 물을 14 주 동안 자유롭게 이용하도록 하였다. 이러한 기간 후, 동물들은 케이지에 개별적으로 가두었다. 동물들의 체중을 달고, 동일한 체중끼리 군으로 나누었다. 이틀 동안 이들을 실험 과정에 적응케 하였다. 동물들에게, 10:00 시 - 12:00 시 사이에, 시험 화합물 (200 mg/kg) 또는 표준물 (Sibutramine, 3 mg/kg)를 0.5% CMC 담체에 10 ml/kg 농도로 녹여 복강 투여하였다. 약물 투여 후, 동물들에게 사료 측정량을 사료 컵에 넣고 주었다. 컵 속에 남은 사료의 양과 체중을 투여 직전 매일 기록하였다. 체중 및 누적 음식 섭취량에서의 변화를 계산하였다. 결과를 도 2 및 3에 도시하였다.

결론: 1. 화합물 1은 처리 10일간 식이 유도 비만 (DIO) 마우스의 누적 음식 섭취를 감소시키는 데 효과적이었다. (*** p< 0.001, ** p < 0.01, * p < 0.05, 담체 처리된 대조군에 대하여).

2. 화합물 1은 처리 10 일간 식이 유도 비만 (DIO) 마우스의 누적 체중 증가를 감소시키는 데 효과적이었다. (*** p< 0.001, ** p < 0.01, * p < 0.05, 담체 처리된 대조군에 대하여).

본 명세서 및 첨부되는 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나" "한 개" 및 "상기"는 그 내용이 명백하게 다르게 언급하지 않는 한 복수의 참조물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, 한 화합물을 포함하는 조성물에 대한 언급은 두 개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 내용에서 명백히 별다르게 언급하지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 의미로서 일반적으로 사용된다고 이해되어야 한다. 본 명세서에서의 모든 출판물 및 특허 출원서는 본 특허가 속해 있는 분야의 통상적인 기술의 수준을 나타낸다.

본 특허는 다양한 특정 및 바람직한 구체예와 기술을 참조하여 기술되었다. 그러나, 본 발명의 사상과 범위 내에 있으면서, 많은 변형과 개질이 만들어 질 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims

일반식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물:

화학식 1

상기 식에서:

Ar은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐기이고;

B는 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴, 또는 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고;

R³는 할로겐, 시아노, (CO)OR⁶ 또는 C(O)NR⁷R⁸이고;

R⁴는 아릴이고;

R⁵ 는 수소, (C₁-C₆)알킬 또는 아릴이고;

R⁶는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 1 내지 3의 정수이다.
제 1 항에 있어서,

Ar은 헤테로실클릴로 치환된 페닐기이고;

B는 -O-, -S-, 또는 NH-이고;

R¹ 은 수소이고

R² 는 S(O)₂R⁴ 또는 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵;

R³는 할로겐, 시아노, (CO)OR⁶, 또는 C(O)NR⁷R⁸;

R⁴는 아릴이고;

R⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬, 또는 아릴이고;

R⁶는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 1 내지 3의 정수인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 1 항 또는 2 항에 있어서,

Ar은 헤테로시클릴로 치환된 페닐기이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 할로겐이고;

R⁴는 아릴인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 1 항 내지 3 항 중 임의의 한 항에 있어서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 피페라지닐 치환 페닐과 같이, 헤테로시클릴기로 치환된 페닐기이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 염소이고;

R⁴는 4-메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 또는 4-시아노페닐인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 1 항 내지 4 항 중 임의의 한 항에 있어서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 4-(피페라진-l-일) 페닐이고;

B는 산소이고;

R¹는 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 염소이고;

R⁴는 2,4-디클로로페닐인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 1 항 내지 4 항 중 임의의 한 항에 있어서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 4-(4-아세틸-피페라진-l-일) 페닐이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 염소이고;

R⁴는 4-메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 또는 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 1 항 내지 4 항 중 임의의 한 항에 있어서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 3-(4-메틸-피페라진-l-일) 페닐이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 염소이고;

R⁴는 4-메톡시페닐 또는 2,4-디플루오로페닐인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 1 항에 있어서,

Ar은 헤테로아릴로 치환된 페닐기이고;

B는 -O-, -S-, 또는 NH-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴ 또는 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고;

R³는 할로겐, 시아노, (CO)OR⁶, 또는 C(O)NR⁷R⁸이고;

R⁴는 아릴이고;

R⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬, 또는 아릴이고;

R⁶는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 1 내지 3의 정수인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용 매화물.
제 1 항 또는 8 항에 있어서,

Ar은 헤테로아릴로 치환된 페닐기이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 염소이고;

R⁴는 아릴인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 8 또는 9 항에 있어서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 6-(2-벤조[d]티아졸-2-일)페닐이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 염소이고;

R⁴는 4-메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4- 트리플루오로메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4- 디클로로페닐, 또는 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 8 항 내지 10 항에 있어서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 6-(2-벤조[d]티아졸-2-일)페닐이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 S(O)₂R⁴이고;

R³는 염소이고;

R⁴는 4-메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 또는 2-클로로-4- 트리플루오로메틸페닐인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 1 항 또는 2 항에 있어서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 헤테로시클릴로 치환된 페닐기이고 ;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고;

R³는 할로겐, 시아노, (CO)OR⁶, 또는 C(O)NR⁷R⁸을 표시하며;

R⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬, 또는 아릴이고;

R⁶는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 1 내지 3의 정수인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 1 항, 2 항 또는 12 항에 있어서,

Ar은 페닐 분체가 B에 결합된 4-(4-아세틸-피페라진-l-일)페닐이고;

B는 산소이고;

R¹은 수소이고;

R²는 C(O)(CH₂)₂-C(O)OR⁵이고;

R³는 염소이고;

R⁵는 수소인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 1 항 내지 13 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 화합물은:

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디메톡시-벤젠 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,5-디메톡시-벤젠 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸) 벤젠설폰아미드 ,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디클로로벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메톡시) 벤젠 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메틸벤젠- 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠-설폰아미드,

2,4-디클로로-N-(5-클로로-6-(4-(피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드,

N-(5-클로로-6-(3-(4-메틸피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠 설폰아미드,

N-(5-클로로-6-(3-(4-메틸피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠- 설폰아미드,

4-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일아미노)-4-옥소부탄노 산,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠- 설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠- 설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디클로로- 벤젠설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2-클로로-4- (트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
제 1 항 내지 13 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 화합물은:

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠- 설폰아미드,

2,4-디클로로-N-(5-클로로-6-(4-(피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드, 또는

4-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일아미노)-4-옥소부탄노 산인, 화합물 및 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물.
Ar은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐기;

B는 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;

R³는 할로겐, 시아노, (CO)OR⁶ 또는 C(O)NR⁷R⁸이고;

R⁶은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

R¹은 H이고, R²는 S(O)₂R⁴이고, 및 R⁴는 아릴인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

화학식 Ⅰ

a) Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인, 일반식 (II)의 화합물

을 식 (III): Ar-BH의 화합물과 세슘 카보네이트과 같은 염기 존재하에서 반응시켜 일반식 (IV)의 화합물을 얻고;

b) 상기 식 (IV)의 니트로 화합물을 환원시켜 일반식 (V)의 상응하는 아미노 화합물을 얻고;

c) 일반식 (V)의 아미노 화합물을 Hal이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인, Hal-SO₂R⁴와 염기 존재하에서 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻고; 및,

d) 조건적으로, 상기 결과된 화합물을 약학적 허용염으로 전환시키는 것을 포함하는, 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
Ar 은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐기

B는 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;

R³은 할로겐, 시아노, (CO)OR⁶, 또는 C(O)NR⁷R⁸이고;

R⁶는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

R¹은 H이고, R²는 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고, n은 1 내지 3의 정수이고, 및 R⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬, 또는 아릴인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

화학식 Ⅰ

a) Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 일반식 (II)의 화합물을

화학식 II

식 (III): Ar-BH의 화합물과 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에서, 일반식 (IV)의 화합물을 얻고;

화학식 IV

b) 상기 식 (IV)의 니트로 화합물을 환원시켜 일반식 (V)의 상응하는 아미노 화합물을 얻고;

화학식 V

c) 상기 일반식 (V)의 아미노 화합물을 무수물 [(CH₂)_n(CO)₂O]과 환류시켜 R²가 -C(O)(CH₂)_n-C(O)OH이고 n은 1 내지 3의 정수인 식 (I)의 산을 얻고;

d) 조건적으로 R²가 C(O)(CH₂)_n-C(O)OR⁵이고, n이 1 내지 3의 정수이고, 및 R⁵가 (C₁-C₄)알킬 또는 아릴인, 식 (I)의 에스테르로 전환시키고; 및

e) 조건적으로, 결과된 산 또는 에스테르를 약학적 허용염으로 전환시키는 것을 포함하는 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
제 1 항 내지 15 항 중 임의의 한 항에 따른 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물의 치료적 유효량 및 약학적 허용 담 체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
제 1 항 내지 15 항 중 임의의 항에 따른 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 용매화물의 치료적 유효량 및 적어도 하나의 추가의 약학적 활성 화합물을 약학적 허용 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학적 조성물.
제 1 항 내지 15 항 중 임의의 한 항에 따른 식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 약학적 허용 용매화물을 약학적으로 적절한 및 생리적으로 허용되는 부형제, 및 적절하다면, 추가의 적절한 활성 화합물, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 적절한 투여 형태로 바꾸는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 제조하는 방법.
식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 약학적 허용 용매화물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환을 치료하는 방법..
제 21 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환은 2형 당뇨병, 비만, 당 내성, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 아테롬성 동맥경화성 질환, 다낭성 난소 증후군, 관상 동맥 질환, 고혈압, 노화, 비알콜성 지방간 질 환, 감염, 암, 또는 뇌졸중을 포함하는, 방법.
제 21 항 또는 22 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환은 2형 당뇨병인, 방법.
제 21 항 또는 22 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환은 비만인, 방법.
포유 동물에서 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환을 치료하는 약물의 제조용으로 사용되는, 제 1 항 내지 15 항 중 임의의 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 약학적 허용 염 또는 약학적 허용 용매화물의 용도.
제 25 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환은: 2형 당뇨병, 비만, 당 내성, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 아테롬성 동맥경화성 질환, 다낭성 난소 증후군, 관상 동맥 질환, 고혈압, 노화, 비알콜성 지방간 질환, 감염, 암 또는 뇌졸중을 포함하는, 용도.
제 25 또는 26 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환은 2형 당뇨병인, 용도.
제 25 항 또는 26 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환은 비만인, 용도.
제 25 항 또는 26 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은:

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디메톡시-벤젠 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,5-디메톡시-벤젠 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸) 벤젠설폰아미드 ,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디클로로벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메톡시) 벤젠 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메틸벤젠- 설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠-설폰아미드,

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠-설폰아미드,

2,4-디클로로-N-(5-클로로-6-(4-(피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드,

N-(5-클로로-6-(3-(4-메틸피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠 설폰아미드,

N-(5-클로로-6-(3-(4-메틸피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠- 설폰아미드,

4-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일아미노)-4-옥소부탄노 산,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠-설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠- 설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-3,4-디클로로-벤젠 설폰아미드,

N-(6-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸) 벤젠설폰아미드; 및

이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 약학적 허용 용매화물인, 용도.
제 25 항 또는 26 항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은:

N-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-2,4-디클로로벤젠-설폰아미드,

2,4-디클로로-N-(5-클로로-6-(4-(피페라진-l-일)펜옥시)피리딘-3-일)벤젠 설폰아미드,

4-(6-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)펜옥시)-5-클로로피리딘-3-일아미노)-4-옥소부탄노 산; 및

이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 약학적 허용 용매화물인, 용도.
적어도 하나의 다른 활성 화합물과 연속적으로 또는 동시에 투여되도록, 제조되고, 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환 치료용 약물을 제조하는 데 사용되는, 제 1 항 내지 15 항 중 임의의 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 약학적 허용염 또는 약학적 허용 용매화물의 용도.
필요로하는 포유동물에서 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환을 치료하는 데 사용되는, 제 1 항 내지 15 항 중 임의의 한 항에 따른 식 (I)의 화합물의 용도.
제 32 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환은: 2형 당뇨병, 비만, 당 내성, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 아테롬성 동맥경화성 질환, 다낭성 난소 증후군, 관상 동맥 질환, 고혈압, 노화, 비알콜성 지방간 질환, 감염, 암 또는 뇌졸중을 포함하는, 용도.