KR20090056985A - 수화가능한 저장기의 수화 측정을 이용한 약물 전기 수송 - Google Patents

Abstract

수화가능한 저장기를 갖는 경피 전기 수송 약물 전달 시스템 및 개체에 대한 약물 전달 방법을 제공한다. 상기 시스템은 저장기의 수화 레벨을 측정하기 위한 임피던스 측정 수단을 갖는 수화가능한 저장기를 구비한다.

Description

수화가능한 저장기의 수화 측정을 이용한 약물 전기 수송 {DRUG ELECTROTRANSPORT WITH HYDRATION MEASUREMENT OF HYDRATABLE RESERVOIR}

본 발명은 약물의 전기 수송 경피 투여용 의료 기기, 및 전기 수송에 의해 의료 기기를 사용하여 환자에게 약물을 투여함으로써 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 수화가능한 약물 저장기를 구비한 약물 투여용 경피 전기 수송 시스템에 관한 것이다.

체표면, 예컨대 피부의 천연 배리어 기능은 체내의 혈액 순환으로의 치료법의 전달에 대한 챌린지를 나타낸다. 생물 활성 물질 또는 약물의 전달용 경피 장치는 건강을 유지하고, 각종 질병을 치료적으로 치료하기 위해 사용되어 왔다. 예를 들면, 진통제, 스테로이드 등은 이러한 장치를 이용하여 전달되어 왔다. 경피 약물 전달은 일반적으로 2개의 그룹 중 하나에 속하는 것으로 고려될 수 있다: "수동" 기구에 의한 수송 또는 "능동" 수송 기구. 전자의 실시형태, 예컨대 약물 전달 피부용 패치에 있어서, 약물은 고체 매트릭스, 저장기, 및/또는 접착제계에 혼입된다.

대부분의 수동 경피 전달 시스템은 특정한 프로파일, 예컨대 '온오프' 모드, 맥동 모드 등 하에서 전달할 수 없다. 따라서, 각종 에너지 형태가 약물(들)의 플 럭스를 드라이브하는 다수의 대안이 제안되어 왔다. 일부 예는 이온 도입, 초음파, 일렉트로포레이션, 열 및 현미침의 사용을 포함한다. 이들은 "능동" 전달 시스템으로 고려된다. 이온 도입은 예를 들면, 전류에 의해 피부를 통해 가용화 약물을 수송하는 "능동" 전달 기술이다. 이러한 메카니즘의 실현가능성은 장치의 전기화학 뿐만 아니라, 약물의 용해도, 확산 및 안정성에 의해 제한된다.

능동 경피 기술의 중요한 이점은 약물의 타이밍 및 프로파일이 제어될 수 있으므로, 소정 스케줄에 따라 자동적으로 제어될 수 있거나, 필요에 따라 환자에 의해 자체 전달될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5057072호; 제5084008호; 제5147297호; 제6039977호; 제6049733호; 제6181963호, 제6216033호, 제6317629호, 및 미국 특허 공개 제20030191946호는 약물의 전기 수송 경피 전달에 관한 것이다. 또한, 치료제 전달을 돕기 위해 미세 돌기부 어레이를 추가로 사용하는 전기 수송 시스템은 미국 특허 공개 제20020016562호에 개시되어 있다.

이온 도입 시스템에 있어서, 활성 전극 또는 도너 전극으로 불리우는 하나의 전극은 활성제가 이로부터 체내에 전달되는 전극이다. 카운터 또는 리턴 전극으로 불리우는 다른 전극은 신체를 통해 유사한, 즉 완전한 전기 경로 (회로)를 제공한다. 환자의 체내 조직, 예를 들면, 피부과 관련하여, 회로는 전극을 전기 에너지원, 통상 장치를 통과하는 전류를 제어할 수 있는 회로에 연결시켜 밀폐된다. 체내로 구동될 이온성 물질이 양전하를 나타내면, 포지티브 전극 (애노드)은 능동 (또는 도너) 전극이고, 네가티브 전극 (캐소드)은 카운터 전극으로서 작용할 것이다. 전달할 이온성 물질이 음전하를 나타내면, 캐소드 전극은 능동 (또는 도너) 전극이고, 애노드 전극은 카운터 전극일 것이다. 전기 수송 장치는 체내에 전달되거나 체내로 도입되는 활성제의 저장기 또는 공급원을 필요로 한다. 이러한 저장기는 하나 이상의 원하는 활성제의 고정되거나 재생가능한 공급원을 제공하도록 전기 수송 장치의 애노드 또는 캐소드에 연결되어 있다.

전기 수송이 이온성 약물의 전달에 유용하지만, 모든 이온성 약물이 이러한 전달에 적합하지 않다. 사용 중 및 보관 중에 있어서의 약물 안정성은 의약품의 조제 및 보관에 있어서 중요하다. 보관 기간, 예컨대 약물이 사용되어야 하는 기한 (유효 기간) 전의 추천 기간에 의약품 유효 성분에 대한 허용가능한 안정성을 제공하는 제제를 발견하는 것이 필요하다. 약물은 약물 분자가 생성물 제제 중에서 불안정한 경우에는, 생성물에 혼입될 수 없다. 따라서, 치료적으로 유용하고 경피적으로 전달될 수 있지만, 다수의 약물은 상업 채널 또는 상업적 이용을 통해 분배하기에 충분한 기간에 걸쳐서 안정성을 유지하는 방법 없이는 환자에게 이용될 수 없다.

실질적인 전기 수송 전달을 달성하기 위한 또 다른 챌린지는 수성 제제를 이용하여 전달 시스템 내에 존재하는 감습성 전기 부품의 물리적 적합성을 매우 근접하게 유지하는 것을 포함한다. 민감한 전기 회로의 금속 성분은 예를 들면, 수성 제제의 습윤성 또는 벌크 워터에 노출되는 경우, 부식에 의해 파괴될 수 있다. 사용하기 직전까지 제제를 건조 또는 탈수 상태로 유지하면, 보관시에 용량 안정성이 향상될 것이다.

이온 도입에 사용되는 약물 저장기는 전형적으로 친수성 폴리머를 이용한 수 성 시스템이다. 이 때문에, 전기장의 영향하에서 최대 이온 이동도 및 전도도를 허용할 수 있다. 현재까지의 문헌에 다양한 약물 저장기, 예컨대 폴리비닐 알콜 (PVOH) 및 셀룰로스계 폴리머가 있다. 대부분의 저장기는 용액 중에 용해된 약물 염을 포함한다. 이러한 형태는 아직까지는 이전의 방법 및 장치에서 가장 간단한 약물 로딩 수단을 제공하는 것으로, 용액 (예를 들면, 수성 제제) 및 전기적 안정성은 충분히 다루어지지 않았다.

저장기 내에서의 약물의 수용액 중의 안정성 부족을 해결하는 시도는 수화가능한 시스템의 사용을 포함한다. 본 명세서에 사용된 수화는 이온 이동을 위한 액체 매질, 예를 들면, 전기 수송 용도를 위한 이온 형태의 하전 약물 분자를 제공하도록 수화가능한 저장기로의 용매 또는 약제의 흡수를 말한다. 약물 수용액은 물론, 이러한 액체 매질의 일례이다. 수화 저장기에 있어서, 양이온 및 음이온은 이들의 각각의 극성에 따라 전극을 향하거나 이로부터 떨어지게 적절한 방향으로 기전력하에 이동시킬 수 있다. 약물 함유 저장기가 사용하기 전에 수화되는 개발된 시스템의 예는 폴리우레탄계 시스템이다. 저장기의 수화에 대한 종래 개시물의 예로는 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제5,236,412호; 제5,288,289호; 제5,533,972호; 제5,582,587호; 제5,645,527호; 제6,275,728호; 및 제6,317,629호를 들 수 있다.

그러나, 느린 수화 속도론, 긴 용매화 시간, 및 저장기가 충분히 수화되었는지를 결정하는 것의 어려움은 수화가능한 시스템과 관련된 일부의 문제이다. 저장기가 충분히 수화되지 않는 경우에는, 이온 이동은 방해되어, 약물 전달은 효과가 없을 것이다. 약물 저장기의 양호하지 못하거나 불완전한 수화는 적용 부위 내에서 낮은 저항성을 갖는 선택적 수송 경로를 가져오는 양호하지 못한 피부 접촉을 초래할 것 같다. 이것은 적용 부위의 전류 경로 내의 고 전류 밀도로 인해 국소성 자극을 가져올 것이다. 한편, 과수화 (overhydration)도 저장기의 겔의 약물 안정성 및 기계적 특성에 악영향을 미칠 수 있다는 점에서 바람직하지 않다. 또한, 시스템을 수화시키는 보수적인 접근책으로서 장기간 대기하는 것은 불편하고, 시스템의 채용을 방해한다. 수화 속도론은 통상적으로 폴리머 저장기를 증류수에 침지하여, 시간(초) 함수로서의 중량 변화를 모니터함으로써 측정된다. 이러한 방법은 물론 저장기가 수화 후에 환자에게 사용되거나 수화 측정이 원위치 (in situ)에서 행해지는 경우에는 비실용적이다. 저장기가 사이즈가 작고 겔을 배치함에 있어서 과도한 조작으로 겔이 손상될 수 있기 때문에, 원위치 수화는 더욱더 바람직하다.

치료제의 경피 전달이 30년 이상에 걸쳐서 집중적으로 연구 개발을 행해왔지만, 상술한 이유로, 지금까지는 불과 몇개의 약물이 경피 전기 수송 적용에 적합한 것으로 밝혀졌다. 이온 도입 약물 전달 시스템을 수화하기 위한 우수한 시스템을 위해 더욱더 개선이 요구된다. 본 발명은 수화 과정이 보다 양호하게 제어될 수 있으므로, 보다 신뢰성이 높은 전기 수송 약물 전달을 부여할 수 있는 방법 및 장치를 제공한다.

약물 이온 이동은 일정한 레벨의 극성 액체의 존재를 필요로 한다. 약물 플럭스, 단위 면적, 시간 및 전류당 막을 통해 수송되는 매스의 양은 약물을 함유하는 저장기의 수화 조건의 함수이다. 수화가능한 약물 함유 저장기의 저항 또는 전 도도 값은 이의 수화 상태의 함수이며, 시스템의 이온 수송 특성 및 능력을 나타낸다. 전도도 또는 임피던스가 수화도에 상호 관련될 수 있기 때문에, 본 발명은 수화 전이든 수화 후이든 간에 (예를 들면, 필름의 겔층 또는 겔층들), 저장기의 임피던스를 측정하여, 저장기의 수화 레벨을 결정할 수 있으므로, 충분한 레벨의 수화가 달성된 경우에만 전기 수송을 개시할 수 있다는 사실을 이용한다.

지금까지 여러 가지 이유로 피부에 대한 임피던스를 측정하기 위해 시도가 이루어졌지만 (예를 들면, 미국 특허 제5003987호; 제5289822호; 제6167301호; 제 6391015호; 제6731987호; 및 미국 특허 공개 제20030204163호), 지금까지는 전기 수송 저장기의 수화 진행도를 측정하도록 전기 수송 장치의 저장기를 통해 임피던스를 모니터링하는 장치 또는 방법이 전혀 개시되어 있지 않다. 한 측면에 있어서, 저장기를 통한 임피던스 및 저장기로부터 피부로의 임피던스를 모니터링하는 메카니즘을 가지면, 전기 수송 약물 전달을 필요로 하는 개체에 이로운 신뢰할 만한 안정한 컴팩트 시스템을 제공한다.

본 발명은 수화가능한 저장기를 갖는 시스템을 이용한 이온 도입 약물 전달을 향상시키는 방법 및 장치를 제공한다. 한 측면에 있어서, 적절한 레벨의 수화가 일어나는 것을 측정하기 위한 임피던스 센스를 갖는 시스템이 제공된다. 다른 측면에 있어서, 저장기의 임피던스를 측정함으로써, 시스템은 원하는 레벨의 임피던스에 도달될 때에 (즉, 임피던스가 소정 레벨 또는 그 이하로 될 때) 이온 도입 약물 전달을 개시할 수 있다.

한 측면에 있어서, 이온 도입 약물 전달 시스템은 저장기 (예를 들면, 도너 저장기)로부터 체표면으로 전류 흐름을 컨트롤하는 컨트롤러를 구비하며, 컨트롤러는 이의 임피던스를 측정하도록 저장기를 통해 시험 전류를 보내도록 디자인되어 구조된다. 컨트롤러는 저장기가 수화됨에 따라, 저장기를 통한 임피던스가 소정 조건 (예를 들면, 역치) 이하로 된 후에만 약물 전달 전류 흐름을 스위치할 수 있을 것이다.

본 발명은 중요한 저장기 (도너 저장기라 칭함)를 통한 전도도/임피던스 측정값으로부터 인-시츄 형태의 저장기 겔의 수화도를 모니터링하는 방법 및 시스템을 제공한다. 이러한 방법 및 시스템의 이점 중 하나는 수화가능한 저장기의 수화도가 도너 컴파트먼트로부터 저장기를 취하지 않고도 게이지될 수 있다는 것이다. 한 측면에 있어서, 저항값은 직류 (DC)하에 측정될 수 있다. 다른 측면에 있어서, 수화 정도에 대한 정보를 제공하도록 교류 (AC) 임피던스 측정이 행해지는 시스템 및 방법이 제공된다. 이러한 접근책은 교류의 이용으로 농도 분극을 유도하지 않기 때문에, 장거리 이온 수송을 나타내는데 특히 적합하다.

다른 측면에 있어서, 탈수 저장기 및 수화 액체원을 구비하는 포터블 전기 수송 장치를 포함하는 키트가 제공될 수 있다. 포터블 전기 수송 장치는 임피던스계를 포함할 수 있거나, 분리형 임피던스계에 연결될 수 있다.

전도도 측정값은 이온 이동도에 의존하는 시스템의 이온 수송을 나타내는데 사용될 수 있다. 이온 및 물을 함유하는 수용액은 저장기, 예를 들면 하이드로겔을 통해 이온 수송을 촉진시킬 것이다. 이 경우에는, 이온을 함유하는 액체 전해질은 수성 매질 중에서 이온 이동도로 인해 전류의 강한 전도체이다. 고체 기질 중에 과잉량의 이온 전하를 함유하는 고체 전해질의 경우에는, 결정 구조 (예컨대, 쇼트키, 프렌켈, 및 격자간)의 결함 및 수화는 이온 수송을 촉진시킬 수 있다. 유기 용매에 의한 용매화 또는 친수성 성분의 존재가 전도도에 기여할 수 있는 비수성 겔 전해질에 동일하게 적용된다. 따라서, 수화도 (이 경우에는 유기 용매를 이용한 용매화를 의미함)를 측정하기 위한 임피던스 측정은 또한 비수성 겔을 갖는 장치에서 행해질 수 있다. 특정한 종류의 고체 전해질은 폴리머 전해질을 포함하며, 이온 수송은 인가 전계하에서 폴리머의 저 진폭 부분 운동으로 인한 것으로 여겨진다. 본 발명이 모든 이러한 수화 측정 (물, 수성 또는 유기 용매로 용매화될 수 있음)에 적용할 수 있는 것으로 예기된다.

한 측면에 있어서, 본 발명은 이온 도입 약물 전달 장치를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 액체를 수화가능한 저장기에 제공하여, 이온 도입 약물 전달 장치에서 수화가능한 저장기를 수화하는 단계, 수화가능한 저장기를 통한 임피던스를 검출하는 단계, 임피던스가 소정 조건에 이를 때까지 임피던스를 모니터링하는 단계, 및 임피던스가 소정 조건에 이른 후에 추가의 액체를 수화가능한 저장기에 제공하는 것을 방지하는 단계를 포함한다.

한 측면에 있어서, 본 발명은 수화가능한 저장기 매트릭스를 약물 전달용 전기 수송 장치에 형성시키고, 임피던스 측정 능력을 부여하는 것을 포함하는 약물 전달용 전기 수송 장치를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 한 쌍의 전극 어셈블리를 포함하는 예비수화 장치를 제공하고, 상기 장치의 저장기를 액체로 수화하는 것을 포함한다. 전극 어셈블리 중 적어도 하나는 도너 전극 및 이온 도입 으로 전달되는 이온성 약물을 함유하는 도너 저장기를 갖는다. 도너 저장기는 수화가능하고 (예를 들면, 액체 흡수 폴리머를 가짐), 수화시에 이온 도입 전달을 위해 체표면과의 약물 전달 관계에서 적용가능하게 된다. 도너 저장기는 도너 전극과는 상이한 위치에서 모니터링 전극과 전기적으로 연통하고 있다. 상기 방법은 또한 모니터링 회로에 의해 도너 전극 및 도너 저장기의 임피던스를 검출하기 위한 모니터링 전극에 전기적 연통을 제공하는 것을 포함한다. 상기 방법은 또한 장치를 치료적 약물 전달 전류에서 작동가능하게 하기 전에 허용가능한 레벨이 달성될 때까지 수화가능한 저장기의 임피던스를 검출하는 것을 포함한다. 그 다음에, 상기 장치는 약물 전기 수송을 위해 체표면하에서 체내 조직을 통해 전류를 흐르게 하도록 체표면에 사용될 수 있다.

전도도 측정값을 제공함으로써, 이온 도입 약물 전달 시스템이 디자인된 바와 같이 적절한 방법으로 약물을 전달할 것이다라는 확실성을 크게 증진시킬 수 있다. 수화가능한 겔의 수화도를 게이지하는 확실한 방법 없이는, 바로 전에 수화된 이온 도입 약물 전달 시스템을 피부에 배치하는 것은 시스템이 예상대로 기능하지 않는다는 의문을 항상 남긴다. 신뢰성의 향상으로, 수화가능한 매트릭스는 부식으로 인한 약물 분해 또는 전기 시스템 고장 때문에 제품 실패를 두려워하지 않고서 장기간 동안 보관할 수 있는 시스템을 제공하는 수단으로서 약물 요법에서 훨씬 더 양호하게 허용될 수 있다. 신속한 수화 저장기 (예컨대, 본 명세서에 개시된 액체 흡수 에스테르 폴리머)의 출현으로, 건조 매트릭스를 신속하게 수화할 수 있고, 치료적 이온 이동에 적합한 저장기를 신속하게 아마도 즉시로 수화할 수 있는 편의에 의해, 건조 매트릭스 사용을 실행가능할 뿐만 아니라, 바람직한 방식의 경피 약물 전달도 가능하게 할 것이다.

따라서, 본 발명은 이온 도입 약물 전달에 있어서 비약적인 진보를 제공하며, 환자에게 상당한 이점을 제공한다.

본 발명은 실시형태에서 일례로서 예시되며, 동일한 참조부호가 동일한 엘리먼트를 나타내는 첨부 도면에 한정되지 않는다. 상세한 내용에서 달리 지시하지 않는 한, 도면을 일정한 비례로 스케일하여 나타내지 않는다.

도 1은 본 발명의 임피던스 측정 회로를 갖는 전형적인 전기 수송 장치의 개략적인 분해도를 예시한다.

도 2는 임피던스계를 갖는 전기 수송 시스템의 실시형태에 대한 약도를 도시한다.

도 3은 도너 저장기의 임피던스가 측정될 수 있는 다른 실시형태를 도시한다.

도 4는 수화 후의 테코겔 (TECOGEL)® 매트릭스의 아포모르핀의 시험관 내 플럭스를 도시한다.

도 5는 수화 전의 하이드록실에틸셀룰로스-폴리아크릴산 폴리머 매트릭스의 임피던스를 도시한다.

도 6는 수화 시 및 수화 후의 도 5의 하이드록실에틸셀룰로스-폴리아크릴산 폴리머 매트릭스의 임피던스를 도시한다.

도 7은 수화 전의 테코겔®의 임피던스를 도시한다.

도 8은 수화 시의 테코겔®의 임피던스를 도시한다.

도 9은 단계적 수화하에서의 프로필렌 글리콜을 갖는 PVP (폴리비닐피롤리돈)의 임피던스를 도시한다.

본 발명은 시스템의 수화가능한 (액체 흡수) 저장기의 수화 정도를 측정하도록 임피던스계 또는 전도도계를 포함하는 전기 수송 시스템에 관한 것이다. 전기 수송 약물 전달은 임피던스 (또는 전도도)가 소정 조건 또는 소정값에 이른 후에 개시될 수 있다.

본 발명을 설명하는데 있어서, 하기 용어가 사용될 것이며, 하기와 같이 정의된다. 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 단수형 "a," "an" 및 "the"는 내용이 달리 명확히 지시되지 않는 한, 복수형을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "경피"는 체순환으로의 통과를 위해 약물의 국소 적용에 의해 약물 투여용 문맥으로서 피부, 점막, 및/또는 다른 체표면의 사용을 말한다.

"생물 활성 물질"은 가장 넓은 의미로 여러 가지의 생물학적 효과, 유리한 효과, 치료 효과, 또는 다른 의도된 효과, 예컨대 침투 촉진 또는 통증 경감을 산출하도록 의도되는 물질을 의미하는 것으로 해석된다. 본 명세서에 사용된 용어 "약물"은 여러 가지의 생물학적 효과, 유리한 효과, 치료 효과, 또는 다른 의도된 효과, 예컨대 통증 경감을 산출하도록 의도되는 물질을 말한다.

"전기 수송" 또는 "이온 도입"은 전달이 전위 인가에 의해 적어도 부분적으로 유도되거나 지원되는 체표면 (예컨대, 피부, 점막, 안구 조직)을 통한 약제학적 활성제 (하전 활성제, 비하전 활성제, 또는 이들의 혼합물)를 말한다. 활성제는 일렉트로마이그레이션, 일렉트로포레이션, 전기 침투 또는 이의 조합 형태에 의해 전달될 수 있다. 일렉트로마이그레이션은 전위차에 의해 이온을 이동시킴으로써, 체표면을 통한 하전 이온의 전기적으로 유도된 수송을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "매트릭스"는 유익한 약제가 차지되는 공간을 갖고, 전기 수송을 위해 액체를 보유할 수 있는 고체, 또는 반고체 물질, 예를 들면, 폴리머 재료 또는 겔을 말한다. 매트릭스는 유익한 약제가 존재할 수 있거나 함유되어 있으며, 다공성일 수 있는 리포지터리 (repository; 저장기의 구조 또는 캐리어 재료로서)로서 작용한다. 규정되지 않는 한, 매트릭스는 그 내부에 포함되는 유익한 약제를 이미 갖고 있거나 갖고 있지 않을 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료 효과가 있는"는 약물 또는 치료제에 적용되는 경우, 원하는 치료 결과를 산출하는데 필요한 약물 (치료제)의 양 또는 약물 (치료제) 투여 비율을 말한다.

저항계 또는 전도도계는 전기 수송 시스템, 예컨대 종래에 개시된 다수의 전기 수송 시스템과 유사한 것에 포함된다. 예를 들면, 전기 수송 시스템, 예컨대 USPN 6,181,963; 6,317,629에 개시된 것; 및 다른 것들은 본 발명에 기재된 임피던스계 또는 전도도계를 포함할 수 있다. USPN 6,181,963에 개시된 것과 유사한 이온 도입 시스템은 도 1에 도시되며, 임피던스계 또는 전도도계는 이러한 시스템으로 제공되며, 실시될 수 있다. 도 1은 푸시 버튼 스위치 (12) 형태의 활성화 스위치 및 발광 다이오드 (LED) (14) 형태의 디스플레이를 갖는 전기 수송 장치 (10)의 분해사시도를 도시한다. 장치 (10)는 상부 하우징 (16), 회로기판 어셈블리 (18), 하부 하우징 (20), 애노드 전극 (22), 캐소드 전극 (24), 애노드 저장기 (26), 캐소드 저장기 (28) 및 피부 적합성 접착제 (30)를 포함한다. 상부 하우징 (16)은 환자의 피부에 장치 (10)를 유지하는 것을 돕는 측부 윙 (15)을 갖는다. 상부 하우징 (16)은 바람직하게는 사출성형가능한 엘라스토머 (예를 들면, 에틸렌 비닐아세테이트)로 구성된다.

프린트 회로기판 어셈블리 (18)는 분리형 전기 부품 (40)에 결합되는 집적 회로 (19) 및 배터리 (32)를 포함한다. 프린트 회로기판 어셈블리 (18)는 개구부 (13a, 13b)를 통과하는 포스트 (도시되지 않음)에 의해 하우징 (16)에 부착되며, 포스트의 단부는 회로기판 어셈블리 (18)를 하우징 (16)에 가열 용접하기 위해 가열/용융된다. 하부 하우징 (20)은 접착제 (30)에 의해 상부 하우징 (16)에 부착되며, 접착제 (30)의 상부 표면 (34)은 윙 (15)의 하부 표면을 포함하여, 하부 하우징 (20) 및 상부 하우징 (16)에 부착된다.

프린트 회로기판 어셈블리 (18)의 하면에는 배터리 (32), 바람직하게는 버튼 전지, 가장 바람직하게는 리튬 전지가 도시되어 있다 (부분적으로). 다른 종류의 배터리도 파워 장치 (10)에 사용될 수 있다.

회로기판 어셈블리 (18)의 회로 아웃풋 (도 1에 도시되어 있지 않음)으로, 전도성 접착 스트립 (42, 42')에 의해 하부 하우징에 형성된 함몰부 (25, 25')의 개구부 (23, 23')를 통해 전극 (24, 22)과 전기적으로 접촉되게 한다. 이로써, 전극 (22, 24)은 저장기 (26, 28)의 상측부 (44', 44)와 기계적 및 전기적 접촉 상태로 되어 있다. 저장기 (26, 28)의 하측부 (46', 46)는 접착제 (30)의 개구부 (29', 29)를 통해 환자의 피부와 접촉한다. 이러한 장치는 시스템의 본 발명의 에스테르 폴리머 매트릭스를 포함할 수 있다.

프린트 회로기판 어셈블리 (18)는 장치의 조작을 제어하기 위한 컨트롤러 및 도너 저장기의 임피던스를 모니터링하기 위한 임피던스 검출 회로를 포함한다. 장치는 또한 외부회로가 이것에 플러그되어 연결될 수 있는 커넥터를 포함할 수 있다. 예를 들면, 외부 옴계 또는 임피던스계가 연결될 수 있다.

본 발명은 수화 레벨이 원위치 (즉, 수화 저장기가 저장기의 분자 이동을 드라이브하는 전극에 연결되어 있는 위치)에서 체크되어야 하는 수화가능한 저장기를 갖는 모든 시스템에 적용가능하다. 예를 들면, 임피던스 측정 회로는 미국 특허공개 제20020016562호에 개시된 미세 돌기부 어레이 및 저장기를 갖는 전기 수송 장치에서 도 1의 시스템과 유사한 방법으로 실행될 수 있다. 이러한 시스템을 이용하여, 큰 분자량, 예를 들면 수만 돌턴의 이온이 전달될 수 있다. 이러한 시스템을 이용하여, 소분자 뿐만 아니라, 심지어 고분자량의 생물도 전달될 수 있다.

도 2는 수화가능한 저장기의 수화도를 게이지하도록 임피던스를 측정하기 위한 임피던스계 (옴계)를 갖는 전기 수송 시스템의 실시형태의 약도를 도시한다. 이 도면에서, 임피던스의 측정과 관계가 없는 특성은 도면을 임피던스 측정에 관하여 더욱더 용이하게 알 수 있도록 도시되지 않는다. 전기 수송 시스템 (100)은 약물 전기 수송을 위해 체표면 (도시되지 않음)에 배치되는 이온성 약물 저장기 (102), 카운터 저장기 (104)를 포함한다. 도너 전극 (106)은 약물 전달을 위해 전류를 제공하도록 약물 저장기 (102)와 접촉한다. 카운터 전극 (109)은 체표면에 대한 전기 수송 약물 전달 시에 전기적 연통을 달성하기 위해 카운터 저장기 (104)와 접촉한다. 일반적으로, 도너 전극 또는 카운터 전극은 대응하는 저장기에 대하여 전류를 균등하게 분포시키도록 대응하는 저장기의 표면 중앙에 위치되어 있다. 전원 (110)은 전류 흐름을 구동하기 위한 파워를 제공한다. 전원 (110), 도너 전극 (106) 및 카운터 전극 (109)에 작동가능하게 연결되는 컨트롤러 (112)는 전기 수송 시스템의 조작, 예컨대 투여 기간, 다양한 시스템 조건 (예를 들면, 전압 또는 전류 흐름 범위 외)에 의거하여 약물 전달 시스템을 턴 온 또는 턴 오프하는 것 등을 제어한다. 임피던스계 (114)는 도너 전극 (106)과 보조 전극 (108) 사이의 도너 저장기 (102)를 통한 임피던스를 측정하도록 도너 전극 (106) 및 보조 전극 (108) (차례로 도너 저장기에 연결되어 있음)에 연결된다. 임피던스계 (114)는 임피던스 정보를 제공하도록 컨트롤러 (112)에 전기적 연통 상태로 되어 있다.

2개의 포인트 사이의 임피던스 또는 역수가 측정된다는 점에서, 즉 임피던스를 옴 또는 전도도를 지멘스 (즉, ohm^-1)로 환산하여 측정하든지 간에, 저항계, 임피던스계 및 전도도계 모드가 동일한 등가물이 된다는 것에 주목해야 한다. 전기 임피던스는 전기 부품이 소정 전압에서 전류 흐름에 어느 정도로 저항하는가를 나타낸다. 기호 Z로 나타내고, 옴으로 측정된다. 직류 하의 저항기와 유사한 것에 대해서, 임피던스는 단순히 저항일 것이다. 임피던스는 유도성 또는 용량성 특성을 갖는 부품 및 회로에 대하여 교류하에서 가능한 위상 오프셋을 고려한다는 점에서 단순 저항과는 다르다. 수화도를 평가하기 위해, 본 발명자들은 통상 임피던스를 저항과 유사한 것으로 고려할 수 있다. 저항 및 임피던스 값은 장치, 예컨대 옴계 및 임피던스계에 의해 측정되어 나타낼 수 있다.

임피던스를 측정하고, 피부의 임피던스의 실성분 (저항) 및 허수 (즉, 리액턴스) 성분을 얻는 능력은 당해 기술분야의 숙련가의 능력 내에 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 참조로 포함되는 문헌 [Kalia and Guy, "The Electrical Characteristics of Human Skin in Vivo", Pharmaceutical Research, Vol. 12, No. 11, pp. 1605-1613, 1995]을 참조한다. 그러나, 수화 레벨을 특정하기 위해, 임피던스의 실성분 만을 사용해도 통상 충분할 것이다. 따라서, 통상, 임피던스의 실험적 측정에 있어서, 저항 (실성분) 또는 실성분 및 허수 성분 (리액턴스 성분)을 갖는 임피던스가 사용될 수 있다. 예를 들면, 리액턴스를 포함한 임피턴스를 측정하는 능력이 부족한 경우에는, 편의상, 수화도는 다만 실성분 (저항)을 측정함으로써 게이지될 수 있다.

보조 전극 (108)은 저장기의 임피던스의 일관된 측정을 제공하는 한, 도 2에 나타낸 도너 저장기의 측면 또는 도너 저장기 (102)의 측부 또는 표면에 위치될 수 있다. 이렇게 하여, 보조 전극 (또는 모니터링 전극)은 도너 전극과 체표면 사이의 공간 밖에 위치한다. 특정한 전극 배치를 이용하여, 실험적 분석은 임피던스와 저장기의 수화도의 상관관계를 제공하도록 당해 기술분야의 숙련가에 의해 행해질 수 있다.

도너 전극, 카운터 전극, 또는 모니터링 전극을 포함한 전극 (즉, 약 0 임피던스를 갖는 금속 부품 또는 유사 부품) 중 어느 것도 피부와 직접 접촉하지 않는 것이 바람직하다. 전형적으로, 이러한 전극의 각각은 전류가 전극이 연결되어 있는 저항기를 통해 흐를 수 있도록 하나의 저장기와 접촉한다. 이러한 배치에 의해, 저항기의 임피던스를 측정할 수 있다.

임피던스계가 체표면 부착 유닛의 부품, 즉, 체표면에 부착되고 환자가 가지고 다니는 포터블 전기 수송 장치의 부품일 수 있거나, 포터블 전기 수송 장치에 연결가능하거나 분리가능한 분리형 유닛일 수 있다는 것에 주목해야 한다. 회로는 집적회로칩에 구비될 수 있으며, 포터블 전기 수송 장치에 장치될 수 있거나, 포터블 장치에 연결가능하거나 분리가능한 분리형 유닛에 배치될 수 있다. 예를 들면, 포터블 전기 수송 장치 또는 임피던스계 (또는 둘다)는 전기 수송 장치/임피던스계 쌍 중 다른 멤버의 커넥터가 물리적으로 삽입되어, 접속이 끊기지 않고서 임피턴스 측정을 위해 마찰적으로 접속이 유지될 수 있도록 마찰적으로 끼워 맞춰지거나 맞물릴 수 있는 전기 리셉터를 가질 수 있다. 임피던스 측정 후에, 임피던스계를 분리하기 위해 접속을 분리시킨다. 이러한 전기 리셉터 및 커넥터 (예를 들면, 프롱 (prong) 및 소켓)은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 임피던스계를 포터블 전기 수송 장치와 맞물리게 하는데 사용될 수 있는 다른 커넥터는 분리가능한 전기적 연통을 제공하도록 클램프, 클립, 그립 등을 포함할 수 있다. 포터블 전기 수송 유닛에 구비될 수 있는 임피던스 측정 회로의 디자인은 이러한 회로 디자인 분야의 숙련가의 능력 내에 있다. 예를 들면, 연결가능한 임피던스계 실시형태에 관해서는, 임피던스계는 임피던스 및 포터블 장치의 임피던스에 관한 순방향 시그널을 모니터링하기 위해 이것과 전기적으로 연통하도록 포터블 장치에 플러그될 수 있다. 수화가능한 저장기(들)를 주기적으로 교체함으로써 재사용될 수 있는 장치에 관해서는, 임피던스계가 포터블 장치 자체에 있는 것이 바람직하다.

전극은 당해 기술분야에 공지된 통상적인 재료로 제조될 수 있다. 예를 들면, 애노드 전극은 은으로 제조될 수 있고, 캐소드 전극은 염화은으로 제조될 수 있으며, 보조 전극은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 은, 염화은, 비소모 재료, 예컨대 탄소, 다른 금속 재료, 예컨대 백금, 금, 티탄, 텅스텐, 스텐레스 강, 금 도금 재료 등으로 제조될 수 있다.

일실시형태에 있어서, 수화 시 또는 수화 후이나 전기 수송 약물 전달 개시 전에, 즉, 치료 약물 전달을 위한 전체 전압 및 전류가 스위치 온되기 전에, 시험 전류는 도너 전극 (106)과 보조 전극 (108) 사이의 저항기의 임피던스를 측정하도록 도너 저장기 (102)에 전송되거나 이를 통해 전송되도록 시도된다. 시험 전류의 크기는 실질적으로 치료 약물 전달을 드라이브하기 위해 필요한 것보다 작으며, 예를 들면, 약물 전달 전류의 10% 미만이다. 도너 저장기의 임피던스가 원하는 범위 또는 레벨에 이르면 (즉, 원하는 범위 또는 레벨이 되면), 임피던스계 (114)로부터 전기적 연통에 의해 정보를 수용하는 컨트롤러 (112)에 의해, 치료를 위해 약물 전달에 사용되는 전체 전압 및 전류 상태를 제공함으로써 치료적 전기 수송 약물 전달을 행할 수 있을 것이다. 이 시점에서, 환자 활성화 장치에 관해서는, 유저는 예를 들면, 장치의 버튼을 프레스함으로써, 치료량을 개시할 수 있다. 시스템은 또한 컨트롤러가 전달 프로그램을 자동적으로 개시하는 반면에, 그 전에 프로그램이 임피던스가 지나치게 높기 때문에 개시될 수 없도록 자동 약물 전달을 위해 디자인될 수 있다. 장치는 적절한 레벨의 임피던스에 이르거나 장치가 전류에 의해 치료 약물을 유동시킬 수 있는 경우를 유저에게 경고하도록 디스플레이 또는 경보 (예를 들면, 빛 또는 소리 또는 둘다)를 가질 수 있다. 일단 원하는 임피던스 상태에 이르면, 바람직하게는 겔이 지나치게 습윤되지 않도록 그 후에 더 이상의 수화 액체 (또는 실질적으로 첨가되지 않음)가 첨가되지 않는다. 예를 들면, 원하는 임피던스 상태에 이른 후에, 지금까지 첨가된 수화 액체의 20% 이하가 첨가되어야 한다.

치료 약물 이온 이동을 드라이브하는 전원으로 시험 전류를 파워시킬 수 있지만, 시험 전류는 치료 약물 이온 이동을 드라이브하는 전원과 상이한 전원으로부터 임피던스계에 의해 전송될 수 있다.

저항/임피던스를 검출하기 위한 시험 전류는 직류 (DC) 또는 교류 (AC)일 수 있다. AC를 사용하면, AC가 전극 분극의 원인이 되지 않는 이점을 추가로 제공한다. 옴의 법칙에 따라, 저 전압이 특정한 임피던스에 대하여 저 전류를 드라이브하기 때문에, 저 시험 전류 및 저 전압은 바람직하게 사용된다. AC 임피던스 (Z)에 관해서는, 임피던스 (Z)는 DC 저항 (R)과, 유도 리액턴스 (X_L)와, 용량 리액턴스 (S_C)의 합계, 즉, Z = R + X_L + S_C이다.

임피던스의 AC 리액턴스 성분이 주파수 의존성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 특정한 저장기의 수화 레벨이 주파수에 대하여 보정되는 한, 임피던스 변화를 이용하여 저장기의 수화도를 게이지 할 수 있다. 예를 들면, 일관된 주파수가 사용되는 경우에는 (예를 들면, 일관된 주파수는 10 Hz 내지 100 KHz의 범위 내, 또는 이러한 범위 밖의 주파수가 되도록 선택될 수 있다), 임피던스는 여러 수화 레벨에서 특정한 타입의 수화가능한 폴리머의 저장기 샘플로 보정될 수 있다. AC 또는 DC에 관계없이, 시험 전류 및 시험 전류를 제공하기 위한 시험 전압은 치료 약물 전달에 필요한 것보다 훨씬 더 낮을 수 있다 (예를 들면, 10% 미만). AC 주파수는 측정에서 얻어진 임피던스 값에 영향을 미친다. 주파수는 측정 편의를 위해 선택될 수 있다. 동일한 주파수가 미지 샘플 및 표준 샘플을 측정하는데 사용되는 한, 미지 샘플의 수화 정도를 용이하게 게이지할 수 있다. 적용가능한 주파수는 수 Hz 내지 수백 KHz, 바람직하게는 10 Hz 내지 10 KHz, 더욱 바람직하게는 500 Hz 내지 1000 Hz로 변화할 수 있다. 명백히, 시험 전류가 임피던스를 측정하는데 유용한 한, 본 발명의 범위는 시험 전류의 크기에 의해 한정되지 않는다.

도 3은 도너 저장기의 임피던스가 측정될 수 있는 또 다른 실시형태를 도시한다. 이러한 실시형태에 있어서, 임피던스계 (114)는 전기 수송의 개시 전에, 도너 저장기 (102)의 저항, 카운터 저장기 (104)의 저항, 및 피부 저항을 포함하여, 도너 전극과 카운터 전극 (109) 사이의 전체 임피던스를 측정하기 위해 2개의 전극 사이에 시험 전류가 전송되도록, 도너 전극 (106) 및 카운터 전극 (109)에 연결되어 있다. 전체 시스템의 임피던스가 수화 후에 약물 전달에 적합한 레벨 또는 상태에 이르는 (상태로 되는) 것으로 결정된 후에, 치료 약물 전달에 충분한 크기의 약물 전달 전류는 개시된다. 상술한 바와 같이, 시험 전류는 실질적으로 약물 전달 전류보다 작으며, 예를 들면, 약물 전달 전류의 10% 미만이다. 당해 기술분야의 숙련가는 도 2의 실시형태에서 적용가능한 특성이 도 3의 실시형태에 유사하게 적용될 수 있음을 이해할 것이다.

약물 전달 시스템에서, 임피던스계 및 컨트롤러가 분리형 유닛일 수 있거나, 이들이 양 기능을 행할 수 있는 일체형 유닛일 있음에 주목해야 한다. 사실상, 일체형 유닛, 컨트롤러 유닛, 및 임피던스-모니터링 유닛은 어느 것이나 ASIC (특정 용도 집적 회로) 또는 프로그램가능한 마이크로프로세서 또는 다른 분리형 로직 회로 및 아날로그 회로를 통합하는 디자인일 수 있다. 임피던스 측정 회로와, 소정 조건, 예컨대 전압 변화, 전류, 임피던스, 시간, 또는 다른 이벤트에 기초하여 전압 레벨 및 전류 레벨을 제어할 수 있는 제어 회로의 디자인은 당해 기술분야의 숙련된 회로 디자이너에게 공지되어 있다. 컨트롤러 유닛 및 컨트롤러는 체표면에 부착가능한 약물 전달 시스템 ("패치")에 존재할 수 있다. 또는, 임피던스 모니터링 유닛은 전기적 연통을 위해 컨트롤러 유닛에 물리적으로 접속가능하게 분리가능하게 플러그되는 분리형 유닛일 수 있다. 이렇게 하여, 임피던스 모니터링 유닛은 임상의에 의해 상이한 체표면 부착가능한 패치 대신에 반복 사용될 수 있다.

컨트롤러는 바람직하게는 약물 전달 시스템의 조작을 제어하며, 적절한 레벨의 전류 및 전압이 전기 수송에 의한, 즉 도너 전극과 카운터 전극 사이의 전위차에 의한 효과적인 치료적 이온성 약물 전달에 사용되도록 각종 전극 및 이들의 전압을 통한 전류 흐름의 방향 및 크기를 다이렉트한다. 바람직하게는 컨트롤러는 약물 전달 시의 전류 또는 전압이 당해 기술분야의 숙련가에 의해 측정될 수 있는 소정 범위 밖 (안전성 이유에 의거하여)인 경우에는 체표면으로의 전류 흐름을 방지하는 회로를 갖는다. 컨트롤러는 또한 용법, 예를 들면, 용량, 시간 간격 등에 따라 약물을 전달하도록 약물 전달 장치를 제어할 수 있다. 바람직하게는, 컨트롤러의 유리한 특성은 프로그램가능한 로직, 또는 배선 회로 (hardwired circuit)에 의해 도너 저장기로부터 체표면을 통해, 예컨대 피부의 체표면을 통해 카운터 저장기로 약물 전달 전류를 흐르게 할 수 있도록 스위치 온할 수 있는 회로를 갖는다는 것이다. 또한, 임피던스가 원하는 범위 밖으로 되는 경우에는, 예를 들면 장치가 체표면과 분리되는 경우에는, 컨트롤러가 도너 저장기로의 전류 흐름을 스위치 오프하도록 약물 전달 시에도 임피던스를 모니터링하는 모니터링 회로를 시스템이 갖는 것이 바람직하다. 약물 전달 전류 흐름은 임피던스가 원하는 바람직한 범위로 복귀되는 경우에 다시 개시될 수 있다. 바람직하게는, 컨트롤러는 도너 저장기를 통한 임피던스가 소정 레벨 이상인 경우에는 체표면으로의 전류 흐름을 방지하는 회로를 갖는다.

도너 저장기를 통한 바람직한 임피던스는 특정한 약물이 치료량을 전달하는데 다만 비교적 적은 전류를 요하기 때문에 전달되는 특정한 약물에 약간 의존한다. 그러나, 전형적으로 약 1 이상 내지 10 Kohms인 임피던스는 컴플라언스 전압 최고점으로 인해 배터리로 작동되는 피부 패치 전기 수송 장치의 적절한 전압에 의해서는 대부분의 이온성 약물이 충분한 약물 유동을 할 수 없을 것이다. 일반적으로, 도너 저장기를 통한 바람직한 임피던스는 약 500 ohms 이하, 바람직하게는 약 100 ohms 내지 500 ohms, 더욱 바람직하게는 약 50 ohms 내지 200 ohms이다.

임피던스가 도너 전극과 카운터 전극 사이에서 측정되는 경우에는, 체표면 조직 (예를 들면, 피부 조직) 임피던스도 측정에 포함된다. 통상, 체표면 조직, 예를 들면 피부의 임피던스는 조직이 전기 수송되든지 수송되지 않든지 간에 (피부의 임피던스가 전기 수송에 의해 감소되는 경향이 있기 때문에), 인자, 예컨대 조직, 특히 각질층의 수화량에 따라 변화할 수 있다. 측정에 사용되는 전류 주파수에 의존하는 피부의 임피던스는 통상 약 수 Kohms 내지 수백 Kohms이다. 예를 들면, 문헌 [Kalia and Guy, "The Electrical Characteristics of Human Skin in Vivo", Pharmaceutical Research, Vol. 12, No. 11, pp. 1605-1613, 1995]을 참조한다. 따라서, 저장기 사이의 피부의 임피던스는 조직 및 저장기의 임피던스의 조합이다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들이 임피던스 측정 장치 및 방법에 의해 측정될 수 있는 범위 내에 있는 한, 체내 조직 또는 저장기의 특정값에 의존하지 않는다.

저장기, 예를 들면 약물 도너 저장기 또는 카운터 이온 저장기는 수화가능한 재료로 제조될 수 있고, 전기 수송 약물 전달을 위해 필요시에 수화될 수 있다. 저장기는 당해 기술분야에 공지된 액체 흡수 재료로 제조될 수 있다. 예를 들면, 저장기는 건조된 하이드로겔로 구성될 수 있거나, 용액 또는 겔 물질을 유지할 수 있는 지지재를 가질 수 있다. 하이드로겔은 가교되는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리머일 수 있다. 하이드로겔로 적합한 친수성 폴리머는 이들의 블렌드와 함께, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 예컨대 폴욕스 (POLYOX)^® (Union Carbide Corp. 제), 카보폴 (CARBOPOL)^® (BF Goodrich of Akron 제 (Ohio)); 폴리옥시에틸렌 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아크릴산의 블렌드, 예컨대 카보폴과 블렌드된 폴욕스, 폴리아크릴아미드, 클루셀 (KLUCEL)^®, 가교 덱스트란, 예컨대 세파덱스 (SEPHADEX) (Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Sweden), 전분-그라프트-폴리(아크릴산나트륨-코-아크릴아미드) 폴리머인 워터 록 (WATER LOCK)^® (Grain Processing Corp., Muscatine, Iowa), 셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 저 치환 하이드록시프로필셀룰로스, 및 가교 Na-카복시메틸셀룰로스, 예컨대 AC-DI-SOL (FMC Corp., Philadelphia, Pa.), 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트 (National Patent Development Corp.), 천연검, 키토산, 펙틴, 전분, 구아검, 로커스트빈검 등을 포함한다. 지지재는 예를 들면, 친수성 폼, 예컨대 폴리우레탄 폼, 부직포 다공성 폴리에스테르, 섬유상 또는 클로스 재료 등일 수 있다. 친수성 증점제는 지지재, 예를 들면, 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 고분자량 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리-N-비닐 피롤리돈 (PVP), 또는 다른 치환 피롤리돈, 폴리아크릴아미드 (PAAm), 폴리-N-이소프로필 아크릴아미드 (NIPPAm), 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트 (PHEMA), 또는 친수성 치환 HEMAs, 다당류, 예컨대 아가로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 카복시메틸 셀룰로스 (CMC), 덱스트란, 가공 전분, 변형 콜라겐, 크산탄검, 구아검, 가공 천연검, 부분적으로 중화된 고분자 전해질, 예컨대 폴리아크릴산, 폴리이미드, 및 알긴산염에 존재할 수 있다. 경우에 따라서는, 상기 코폴리머 혼합물도 적합할 수 있다. 폴리머는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 핸들링 및 전기 수송을 위해 수화 매트릭스에 원하는 점성을 부여하도록 선택된다.

수화가능한 물 흡수 저장기를 형성하는데 사용될 수 있는 다른 종류의 폴리머는 카복실기가 양이온성 약물과 자유로이 결합할 수 있도록 에스테르화되지 않는 산성기를 갖는 폴리머 에스테르이다. 폴리머 에스테르는 산성 폴리머 (예를 들면, 폴리아크릴산 (PAA))인 모노머 성분 및 하이드록실 폴리머인 모노머 성분을 갖는 폴리머이다. 에스테르는 공유결합 에스테르 가교를 형성하도록 산성 폴리머의 유리 카복실기와 제 2 폴리머 (하이드록실 폴리머)의 하이드록실기 사이의 반응에 의해 형성된다. 가교 결합을 위해 하이드록실 폴리머가 다수의 하이드록실기를 갖고, 산성 폴리머가 다수의 카복실기를 갖는 것이 바람직하다. 하이드록실 폴리머로서 유용한 물질 부류는 하이드록시알킬 폴리머이다. 이러한 하이드록시알킬 폴리머는 폴리머에서 알킬 결합을 통해 다른 기에 연결되는 하이드록실기 -OH, 즉, 폴리머에서 단일 결합된 탄화수소 결합 (예를 들면, -CH₂-)을 통해 다른 기에 연결된 -OH를 가질 것이다. 바람직하게는, -OH는 에테르 결합에서 단일 결합된 탄화수소 결합을 통해 산소에 연결된다. 바람직하게는, 단일 결합된 탄화수소 결합은 탄소 길이가 1 내지 3이다. 더욱 바람직하게는 단일 결합된 탄화수소 결합은 하이드록시에틸기에서와 같이, 탄소 길이가 1 내지 2, 예를 들면 -CH₂-CH₂-이다. 또한, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 폴리머, 알킬렌 옥사이드 (예를 들면, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드) 폴리머, 및 탄수화물형 구조체에서와 같이, 폴리머에 에테르 결합 연결 반복 부분이 존재하는 것이 바람직하다.

유용한 타입의 하이드록시알킬 폴리머는 탄수화물, 예컨대 다당류 및 이들의 유도체를 포함한다. 이러한 탄수화물 및 이들의 유도체는 중합 사카로스 환구조를 포함한다. 탄수화물 유도체는 이들이 산성 폴리머와 함께 에스테르를 형성할 수 있는 하이드록실기, 특히 일차 또는 이차 하이드록실기를 갖는 한 유용하다. 바람직하게는 하이드록실 폴리머는 셀룰로스 유도체로서 셀룰로스 화합물이다. 바람직한 셀룰로스를 함유하는 하이드록실 폴리머는 하이드록시알킬 셀룰로스, 예컨대 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스 등을 포함한다. 다당류, 특히 셀룰로스를 함유하는 하이드록실 폴리머에 의해 제공되는 이점 중의 하나는 특히 수용액을 흡수하는데 있어서의 이들의 액체 흡수도이다. 또 하나의 이점은 우수한 기계적 특성, 예컨대 가요성 및 인성을 갖는 필름을 형성할 수 있다는 것이다. 다른 바람직한 하이드록실 폴리머는 전분 및 전분 유도체, 말토덱스트린, 키토산, 및 천연검, 예컨대 로커스트빈검, 구아검, 카라기닌, 한천, 및 캐럽 검, 및 이들의 유도체를 포함한다.

다른 부류의 하이드록실 폴리머는 환구조를 갖지 않는, 바람직하게는 폴리머의 양 말단에 하이드록실기를 갖는 선상 폴리머이다. 예를 들면, 에틸렌 옥사이드 단위의 블록을 갖는 하이드록실 폴리머가 유용하다. 이러한 에틸렌 옥사이드 함유 하이드록실 폴리머의 예로는 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 및 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 트리블록 코폴리머를 들 수 있다.

폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머도 에스테르를 형성하기 위한 바람직한 하이드록실 폴리머이다. 이러한 폴리머의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 말단에 일차 -OH를 가지므로, 필요한 반응성을 제공하며, 게다가 그라프트 코폴리머는 본질적으로 우수한 필름 형성 및 인장 특성을 갖는다.

에스테르를 형성하기 위한 산성 폴리머는 카복실기가 공유결합을 형성하고 하이드록실 폴리머와 가교 결합하는 경우에, 가교 결합된 에스테르를 형성하므로, 여전히 액체 흡수 불용성 구조를 달성하도록 산성 카복실기를 갖는 반복 단위를 갖는 폴리머이다. 적절한 액체 혼입 상태하에, 매트릭스는 매트릭스를 통해 균일한 물리적 특성을 갖는 겔상 경도를 가질 수 있다. 이러한 산성 폴리머의 예로는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리에틸아크릴산, 메타크릴산의 코폴리머, 예컨대 아크릴산에틸/메타크릴산 코폴리머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 알긴산, 및 펙트산, 젤라틴, 카제인, 아라킨, 글리시닌, 및 제인, 다수의 폴리펩티드 및 단백질을 들 수 있다. 이러한 산성 폴리머는 치환된 펜던트기를 가질 수 있으며, 이들이 에스테르를 형성하도록 하이드록실 폴리머의 -OH 기에 반응성을 나타내는 다수의 카복실기를 갖는 한, 호모폴리머 또는 코폴리머일 수 있다.

하이드록실 폴리머와 반응하기 위해서는, 폴리아크릴산이 특히 바람직하다. 폴리아크릴산은 가교 결합 또는 비가교 결합될 수 있다. 그러나, 폴리아크릴산이 가교 결합되는 경우에는, 가교 결합 양은 충분히 낮아서, 폴리아크릴산이 다량의 물을 흡수할 수 있다. 시판되는 유용한 폴리아크릴산은 카보폴^® 폴리아크릴산 (현재 2006 A.D.로 시판 (Noveon, Inc. 제), 9911 Brecksville Road, Cleveland, OH), 예컨대 카보폴 907 (비가교 결합), 카보폴 980 (가교 결합), 카보폴 940 및 카보폴 2984 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 폴리아크릴산은 균질한 물질을 형성하도록 약 중성 pH에서 물에 용해할 수 있거나, 다량의 물을 흡수할 수 있다 (예를 들면, 중량으로 100배, 바람직하게는 중량으로 500배 이상, 더욱 바람직하게는 중량으로 1000배 이상). pH 7.5 완충액 중에서 0.5 중량%의 농도로 용해되는 경우의 바람직한 폴리아크릴산의 점도는 분당 20회 회전수의 브룩필드 점도계에 의해 측정된 것으로서, 바람직하게는 약 1,000 내지 80,000 센티푸아즈, 바람직하게는 40,000 내지 60,000 센티푸아즈의 범위이다. 가교 폴리아크릴산에 관해서는, 바람직하게는 분자량은 가교 폴리아크릴산이 가교제를 함유하지 경우에는 (즉, 동일한 성분으로 제조되나 가교제를 사용하지 않음), 중량 평균 분자량은 기준물질로서 선상 폴리아크릴산을 사용하는 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정된 것으로서, 약 200,000 내지 1,000,000, 바람직하게는 400,000 내지 600,000이 되도록 한다. 따라서, 폴리아크릴산에는 하이드록실 폴리머와 반응할 수 있는 다수의 -COOH 기가 존재한다.

하이드록실 폴리머/카복실 폴리머의 비는 실제 범위를 확인하도록 실험적으로 측정될 수 있다. 일반적으로, 다량의 산성 폴리머를 사용하면 (예를 들면, 저 농도의 폴리아크릴산을 사용하면), 수화시에 낮은 기계적 완전성을 갖는 젤리형인 에스테르 폴리머 필름을 얻을 것이다. 통상, 이온 도입 약물 전달용 저장기를 형성하기 위해, 필름 형태의 에스테르 폴리머는 편리한 구조이다. 이러한 필름은 이온 도입 장치에 배치하도록 작은 사이즈로 절단될 수 있다. 반응에 있어서의 다량의 산성 폴리머 (예를 들면, 고 농도의 PAA를 사용)에 의해, 건조 상태에서 지나치게 취약해서 다룰 수 없는 에스테르 폴리머 필름을 형성할 것이다. 예를 들면, 기동일한 wt%의 PAA 및 HEC 용액을 사용함에 있어서, 이러한 기계적 특성의 극한 상태를 피하기 위해, 혼합물 중의 PAA 용액이 약 10 내지 30 vol%인 하는 것이 적합하며, 약 15 내지 25 vol%가 바람직하다. 이러한 개시 내용을 고려하여, 당해 기술분야의 숙련가는 각 반응물의 wt% 용액 및 2개의 용액에 사용되는 혼합물 vol%에 있어서 다른 변화량을 인지할 것이다.

폴리머 에스테르의 합성은 공유결합 에스테르 가교를 형성하도록 카복실 폴리머의 유리 카복실기와 하이드록실 폴리머의 유리 하이드록실 사이의 열 및 진공에 의해 촉진되는 축합반응에 의해 행해질 수 있다. 예를 들면, 반응은 600 내지 760 mmHg의 진공 및 40 내지 80℃ 범위의 온도를 갖는 진공 오븐에서 행해질 수 있다. 가교 결합에 의해, 얻어진 폴리머 에스테르가 물에 불용성을 띠게 된다 (이것에 의해, 전달 시스템이 이로부터 제거되는 경우에, 체표면, 예를 들면 피부에 폴리머 잔기가 덜 남아있게 된다). 폴리머가 형성된 후에, 건조된 다음에, 약물을 혼입하도록 약물 용액에 배치될 수 있다.

그 위에 약물이 로딩된 폴리머는 액체를 흡수하여, 전기 수송용 저장기를 형성할 수 있는 건조된 수화가능한 재료를 형성하도록 탈수될 수 있다. 전기 수송 전에, 건조 약물 함유 폴리머를 적절한 용매로 처리하면, 전위 인가에 의해 이온성 약물을 자유로이 이동시킬 수 있다. 수화 단계에 의해, 결합된 약물 분자가 저장기로부터 분리될 수 있으며 (예를 들면, 에스테르 겔의 카복실기), 전기장의 영향하에서 약물 이온을 유동시킬 수 있는 수성 용매 또는 극성 유기 용매일 수 있다. 에스테르 폴리머를 용매 또는 용매 혼합물로 수화하는 것은 약물 이온을 용매화할 수 있고 이를 전기 수송 전달을 위해 이온 상태로 유지할 수 있는 극성 액체를 필요로 한다. 이것에 사용되는 용매는 약물에 관련하여 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 유기 용매, 무기 용매, 각종 용매의 용액, 완충액 등을 포함한다. 이러한 용매는 물, 에탄올, 에탄올:물 블렌드 (70:30 내지 30:70 비율에서 특히 유용함), 메탄올, 메탄올:물 블렌드, 글리세린, 글리세린:물 블렌드, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜:물 블렌드, 디메틸 술폭사이드, 디메틸 술폭사이드:물 블렌드, 글리세롤 올레이트 용액, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, 예를 들면, PEG 400), PEG:물 블렌드, PEG 660 12-하이드록시 스테아레이트 (주: 실온에서 페이스트이나, 피부 온도에서 액체임), 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.

본 발명의 수화가능한 저장기의 수화는 예를 들면, 제어된 수화 액체의 체적을 제공하는 피펫 또는 시린지 타입의 장치 또는 다른 장치를 이용하여 행해질 수 있다. 수화 과정의 개시에서 완료까지, 저장기 재료의 임피던스는 수화 진행을 측정하도록 모니터링될 수 있다. 충분한 수화가 일어나 것으로 측정되는 경우에는, 장치는 약물 전달에 안전하게 사용될 수 있다. 매우 높은 값에서 안정한 낮은 값으로의 임피던스의 급락이 나타나는 경우에, 이온이 저장기를 통해 용이하게 이동할 수 있는 것을 나타내는 허용가능한 수화 레벨이 달성된다. 전형적으로, 수화 전에, 건조된 미수화 도너 전극을 통한 임피던스는 거의 무한대이다. 수화가능한 폴리머가 액체를 흡수함에 따라, 임피던스는 비선형이나 지수 함수형으로 보이는 형태로 된다. 급속 수화하는 수화가능한 폴리머 매트릭스, 예컨대 폴리아크릴산-하이드록시에틸 셀룰로스 에스테르로 된 것에 관해서는, 전기 수송을 위해 충분한 수화를 나타내는 허용가능한 임피던스는 몇 분 만에, 심지어 1 분 만에 또는 그 미만에 달성될 수 있다.

편의상, 정확한 양의 수화 액체가 수화될 저장기를 위해 미리 측정되도록, 탈수 저장기를 갖는 포터블 전기 수송 장치 및 수화 액체원을 포함하는 키트가 제공될 수 있다. 예를 들면, 수화 액체는 수화가능한 저장기에 액체를 침착시키기 위해 팁을 갖는 컨테이너에 있을 수 있다. 포터블 전기 수송 장치는 상술한 바와 같이, 임피던스계를 포함할 수 있거나, 분리형 임피던스계에 연결될 수 있다.

각종 생물 활성 물질 또는 약물은 이러한 약물에 의한 치료를 필요로 하는 개페를 치료하는데 사용되는 본 발명의 저장기 매트릭스에 혼입될 수 있다. 생물 활성 물질 또는 약물은 흡수 또는 건조에 의해 혼입될 수 있다. 그 다음에, 약물 함유 매트릭스는 약물 전달 전에 수화될 수 있다. 이러한 생물 활성 물질 또는 약물은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 양이온성 약물을 포함한다. 매트릭스에 혼입될 수 있는 약제 또는 약물은 예를 들면, 인터페론, 알펜타닐, 암포테리신 B, 안지오펩틴, 바클로펜, 베클로메타손, 베타메타손, 비스포스포네이트, 브로모크립틴, 부세렐린, 부스피론, 칼시토닌, 시클로피록스, 올라민, 구리, 데스모프레신, 딜티아젬, 도부타민, 도파민 작용제, 도파민 작용제, 독사조신, 드로페리돌, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 펜타닐 및 이의 유사체 및 이의 염 (예컨대, 알펜타닐, 카르펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 트레펜타닐), 엔카이니드, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, GHRF, GHRH, 고나도렐린, 고세렐린, 그라니세트론, 할로페리돌, 하이드로코르티손, 인도메타신, 인슐린, 인슐리노트로핀, 인터루킨, 이소소르비드 디니트레이트, 류프롤리드, LHRH, 리도카인, 리시노프릴, LMW 헤파린, 멜라토닌, 메토트렉세이트, 메토클로프라미드, 미코나졸, 미다졸람, 나파렐린, 니카르디핀, NMDA 길항제, 옥트레브티드, 온단세트론, 옥시부티닌, PGE 1, 피록시캄, 프라미펙솔, 프라조신, 프레드니솔론, 스코폴라민, 세글리티드, 수펜타닐, 테르부탈린, 테스토스테론, 테트라카인, 트로피세트론, 바프레오티드, 바소프레신, 베라파밀, 와파린, 자코프리드, 아연, 및 조타세트론을 단독으로 또는 혼합물로 포함한다.

수화가능한 매트릭스 재료는 약제 또는 약물, 예컨대 펩티드, 폴리펩티드 및 통상 분자량이 적어도 약 300 돌턴 및 통상 분자량이 약 300 내지 40,000 돌턴 범위인 다른 거대 분자를 혼입하는데 유용하다. 이러한 사이즈의 펩티드 및 단백질의 구체예로는 LHRH, LHRH 유사체, 예컨대 부세렐린, 고나도렐린, 나파렐린 및 류프롤리드, GHRH, 인슐린, 헤파린, 칼시토닌, 엔도르핀, TRH, NT-36 (화학명: N-[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드), 리프레신, 뇌하수체 호르몬 (예를 들면, HGH, HMG, HCG, 데스모프레신 아세테이트 등), 소포 루테오이드, αANF, 성장 호르몬 방출 인자 (GHRF), βMSH, TGF-β, 소마토스타틴, 심방 나트륨 이뇨 펩티드, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판 유도 성장 인자, 아스파라기나아제, 황산블레오마이신, 키모파파인, 콜레시스토키닌, 융모막성 고나트로핀, 부신 피질 자극 호르몬 (ACTH), 상피 성장 인자, 에리스로포이에틴, 에포프로스테놀 (혈소판 응집 억제제), 난포 자극 호르몬, 글루카곤, 히룰로그 (hirulog), 히알루로니다아제, 인터페론, 인슐린양 성장 인자, 인터루킨, 메노트로핀 (유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH), 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노센 활성화인자, 유로키나제, 바소프레신, ACTH 유사체, ANP, ANP 클리어런스 억제제, 앤지오텐신 II 길항제, 항이뇨호르몬 작용제, 항이뇨호르몬 길항제, 브라디키닌 길항제, CD4, 세레다제, CSF's, 엔케팔린, FAB 단편, IgE 펩티드 서프레서, IGF-I, 신경 펩티드 Y, 신경 영양 인자, 아편제 펩티드, 부갑상선 호르몬 및 부갑상선 호르몬 작용제, 부갑상선 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티제티드 (pentigetide), 단백질 C, 단백질 S, 라모플라닌, 레닌 저해제, 티모신 알파-1, 혈전용해제, TNF, 백신, 바소프레신 길항제 유사체, 알파-1 안티트립신 (재조합형)을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.

저장기 매트릭스에 혼입될 수 잇는 다른 약물은 항히스타민 활성을 갖는 디페닐메탄 유도체, 예컨대 사이클리진, 클로르사이클리진, 브로모디펜히드라민, 디페닐피랄린, 디펜히드라민, 클로르사이클리진, 메드릴라민, 페닐톨록사민 클레마스틴; 항히스타민 활성을 갖는 피리딘 유도체, 예컨대 클로르페니라민, 브롬페니라민, 페니라민, 메피라민, 트리펠렌나민, 클로로피라민, 테니이디아민, 메타피릴렌; 항콜린작용을 갖는 디페닐메탄 유도체, 예컨대 아디페닌, 피페리돌레이트, 벤즈트로핀, 오르페나드린, 클로르페녹사민, 라케신, 폴딘, 피펜졸레이트, 클리디늄, 벤질로늄, 암부토늄; 항콜린제, 예컨대 옥시부티닌, 옥시페노늄, 트리시클라몰, 디사이클로민, 글리코피로늄, 펜티에네이트; 항우울제, 예컨대 플루옥세틴, 이프린돌, 이미프라민, 클로미프라민, 데시프라민, 트리미프라민, 아미트리프틸린, 노르트리프틸린, 녹시프틸린, 부트리프틸린, 독세핀, 도티에핀, 이프린돌, 프로트리프틸린, 멜리트라센, 디메타크린, 오피프라몰, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람; 진정제, 예컨대 프로마진, 클로르프로마진, 클로르프로에타진, 메톡시프로마진, 메트프로마진, 프로메타진, 디메토티아진, 메티오메프라진, 트리메프라진, 메티오트리메프라진, 디에타진, 티오리다진, 페라진, 트리플루오페라진, 티오페라진, 티에틸페라진, 페르페나진, 플루페나린 티오프로파제이트, 티오틱센, 클로르프로틱센; 항정신병약, 예컨대 피모지드, 티오프로파제이트, 플루펜틱솔, 클로펜틱솔, 트리플루오페라진, 올란자핀; 식욕억제약, 예컨대 펜플루라민 및 클로르펜테르민; 진통제, 예컨대 메타돈 및 덱스트로프로폭시펜; 국소 마취제, 예컨대 테트라카인, 스타카인, 신코카인, 리도카인; 항고혈압제, 예컨대 프로프라놀롤, 옥스프레놀롤, 아세부톨롤, 소탈롤, 메토프롤롤; 항부정맥약 및 항협심증약, 예컨대 아미오다론, 딜티아젬 및 베라파밀; 항에스트로겐제, 예컨대 타목시펜; 및 골다공증 치료제, 예컨대 랄록시펜을 포함한다. USPN 6181963에 기재된 양이온성 약물도 사용될 수 있으며, 본 명세서에 참조로 포함된다.

관례적으로, 대부분의 약물은 소분자, 예를 들면, 화학물질, 항생물질 등이고, 이들 중 다수가 화학 합성에 의해 제조된다. 오늘날에는, 바이올러지는 중요해지고 있다. 바이올러지는 통상 살아있는 세포로부터 유도되거나 제조되는 큰 복합 분자 (전형적으로 단백질)이다. 바이올러지의 예로는 백신, 혈액 제제, 사이토카인, 모노클로널 항체, 호르몬 등을 들 수 있다. 바이올러지는 특히 분해하기 쉽다. 특정한 약제 또는 약물, 특히 바이올러지, 단백질, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 등은 용액 중에서 빠르게 분해할 수 있다. 용액 중에서, 일부는 실온에서 1 주일 이내 또는 심지어는 그 미만 이내에도 회수율이 90% 미만일 수 있다. 일부는 용액으로부터의 회수율이 3 주일, 2 주일, 또는 심지어는 1 주일 내에도 80% 미만이 될 정도로 불안정할 수 있다. 따라서, 다수의 생물 활성 물질은 건조 상태로 보관되어야 한다. 이러한 생물 활성 물질 또는 약물은 수화 전에 건조 보관을 위해 수화가능한 매트릭스의 사용으로 유리할 것이다.

수화가능한 폴리머를 갖는 약물 저장기는 수화 전에 전기 수송 장치, 예컨대 도 2 또는 도 3 또는 이들의 변형체의 임피던스 측정 특성을 갖는 도 1에 도시된 것에 배치될 수 있다. 장치에 배치되면, 약물 저장기는 전류 분포 부품, 예컨대 은 또는 염화은 전극과 접촉할 것이며, 약물 전달을 위해 수화 후에 체표면과 접촉할 수 있다.

본 발명을 실시하기 위한 구체적인 실시형태의 실시예는 하기에 나타낸다. 실시예는 하여튼 다만 예시하기 위해 주어진 것으로, 본 발명의 범위를 한정하기 위해 의도된 것은 아니다. 하기 실시예에서, 모든 비율은 달리 지적하지 않는 한, 중량으로 나타낸 것이다. 하기 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한, 962 Hz에서 1 V AC 시험 전류를 이용하여, 임피던스 측정을 행하였다.

실시예 1:

테코겔 ®의 아포모르핀의 시험관 내 플럭스

도 4는 수화 후의 테코겔 ® (엔지니어링 폴리우레탄, Noveon, Incorporated, Cleveland, Ohio) 매트릭스의 아포모르핀의 시험관 내 플럭스를 도시한다. 다이아몬드 기호는 특정한 시간 간격에서의 평균 테이터 포인트를 나타내고, 수직선은 표준편차를 나타낸다. 테코겔 ®의 수화 시의 임피던스 측정은 도 8에 나타내고, 하기 실시예 3에 기재되어 있다. 아포모르핀 유리 염기 플럭스는 전기 수송 시간 (hrs)의 함수로서 플롯된다. 플럭스 단위는 ㎍/㎠hr이다. 플롯은 약 3 시간의 정상 상태 시간으로의 상승을 나타내고, 그 후에 약 24 시간에서의 리딩 종료까지 약 32 ㎍/㎠의 정상 상태 플럭스를 나타낸다. 이는 수화 매트릭스가 약물 플럭스를 유지할 수 있음을 보여준다. 테코겔 ®을 사용하여, 수화를 행하여, 수화 레벨을 측정할 수 있음을 예시하였다. 사용된 폴리우레탄 겔의 정확한 타입은 겔이 형성되어, 약물 이온이 전위하에 이동될 수 있는 한, 결정적이지 않다.

예시하기 위해, 시험관 내 플럭스 실험에 하기 방법을 사용하였다:

델린 (DELRIN)® 폴리머 재료로 조직내에 제조된 주문 제작된 수평 확산 셀을 시험관 내 피부 플럭스 실험에 사용하고, 가열 분리된 인간 표피를 사용하였다. 약물과 동일한 극성을 갖는 소모 Ag 전극을 도너 셀로서 기능하는 델린® 재료 확산 셀의 한 단부에 부착시켰다. AgCl로 제조된 카운터 전극을 반대 단부에 부착시켰다. 이들 전극을 셀을 통해 직류를 인가하는 전류 발생기 (Maccor)에 연결하였다. 마코르 (Maccor) 유닛은 일정한 이온 도입 전류를 유지하도록 전압을 20 V 이하로 인가할 수 있다.

전형적인 실험에서, 가열 분리된 인간 표피를 적절한 서클 24 mm (15/16 in) 직경으로 펀칭 아웃하여, 사용하기 직전에 냉동시켰다. 피부를 델린® 하우징 어셈블리의 중앙부로 조립되는 스크린 24 mm (15/16 in)에 놓았다. 직경이 13 mm (½ in), 깊이가 1.6 mm (1/16 in)이고, 약 250 ㎕의 리셉터 용액을 유지할 수 있는 소형 저장기를 스크린 아래에 배치하였다. 피부의 각질층 사이드를 약물 함유 하이드로겔과 마주 보게 배치하고, 포피를 리셉터 저장기와 마주 보게 하였다. 리셉터 용액 (약물과 혼화성을 갖는 염수, 인산염 또는 다른 완충액)을 시린지/펌프 어셈블리의 단부에 연결되는 폴리머 튜빙 (Upchurch Scientific)을 거쳐 저장기를 통해 연속적으로 펌프하였다. 약물 함유 폴리머 층을 도너 전극과 가열 분리된 표피 사이에 배치하였다. 전체 어셈블리가 함께 조립될 때에, 약물 함유 폴리머가 피부에 대하여 지나치게 프레스하여 구멍이 뚫리지 않도록 약물층을 인케이스하도록, 주문 제작된 델린® 스페이서를 사용하였다. 모든 델린® 부분 사이의 시일을 형성하여, 실험 시에 확실히 누출되지 않도록 양면 점착 테이프를 사용하였다. 피 부 온도를 재생하도록 37℃로 세트되는 2개의 히팅 블록 사이에 전체 어셈블리를 배치하였다.

한슨 리서치 (Hanson Research) 마이크로에트 (MICROETTE)^TM 컬렉션 시스템을 실험 장치에 연결시키고, 피부 바로 아래의 저장기로부터 HPLC 바이알로 직접 약물 함유 리셉터 용액을 수집하였다. 컬렉션 시스템을 프로그램하여, 플럭스 실험의 길이에 따라 지정 시간에, 예를 들면, 24 시간 동안에 매시간 마다 샘플을 수집하였다. 한슨 시스템은 제제 중의 약물의 전달 효율을 측정하도록 HPLC로 분석할 샘플을 수집하였다.

내인성 플루이드와 동일한 농도를 갖기 때문에, 1/10으로 희석된 덜베코 인산염 완충 생리식염수 (DPBS) 리셉터 용액을 리시버 플루이드로서 사용하였다. DPBS를 1 ml/hr로 리셉터 용액 저장기로 펌프하였다. 약물 용액 (물 함유 산화방지제 중의 아포모르핀)을 흡수에 의해 테코겔 ® 매트릭스로 도입하였다. 그 다음에, 약물 함유 테코겔 ® (Neveon) 폴리머 재료를 Ag 전극 옆에 도너 컴파트먼트에 배치하였다. 전기 수송 전에 수화 단계를 행하고 - 전류를 턴온하기 전에 필름을 수화시키도록 한 방울의 물을 가하였다.

실시예 2:

헤크 (HEC)-카보폴 필름의 수화

하이드록시에틸 셀룰로스 (하이드록실 부류) 나트로솔 (NATROSOL) 250과 카보폴 폴리아크릴산 (카복실 부류) 카보폴 980 사이의 축합반응에 의해 형성된 에스 테르 폴리머를 사례 연구에 사용하였다. 수화 시의 임피던스를 측정하였다. 하기 방법을 사용하였다.

스텐레스 강 디스크 전극을 갖는 델린® (DuPont)로 제조된 주문 제작된 전도도 테스트 셀을 임피던스 측정에 사용하였다. 유닛은 샘플의 두께를 측정하도록 스프링 로딩된 전극에 부착되는 마이크로미터를 구비하였다. 양단부의 스텐레스 강 스크루는 연결 리드로서 작용하였다. 전도도 셀을 폴리머 필름 (매트릭스)과 함께 수직 형태로 배치하고, 전극 중 하나에서 폴리머 필름을 그대로 유지하면서 전극의 개구부를 통해 물을 도입함으로써, 임피던스에 대한 수화의 효과를 테스트하였다.

임피던스를 측정하기 위해, 하나의 디스크 전극을 작용 전극 (도 2의 도너 전극 (106)에 상당함)에 연결시키고, 다른 디스크 전극을 CH 인스트루먼트 일렉트로케미컬 워크 스테이션의 모니터링 리드 (또는 보조 전극) (도 2의 모니터링 전극 (108)에 상당함)에 연결시켰다. CH 인스트루먼트의 기준 전극 리드도 모니터링 전극에 연결시켰다. 962 Hz의 주파수에서 매우 작은 AC 전압 (1 V)을 인가하여, 임피던스 측정을 행하였다. 샘플 사이에서 변화된 런 타임 (110 내지 250 sec)과 데이터를 1O sec 마다 측정하였다.

도 5는 임피던스 특정을 도시한다. 임피던스를 CH 인스트루먼츠 미터 모델 860A로 측정하였다. 도 5의 임피던스 (Z) 대 시간 (T) 플롯은 약 2 분간에 걸쳐서 수화 전에 약 8.3 x 10⁶ ohms의 임피던스 값을 나타낸다. 이 도면에서, 임피던스 측정값은 10⁶ ohms의 단위로 나타낸다. 수화 시의 재료의 임피던스는 도 6에 나타내고, ohms 단위의 임피던스 대 시간 (sec)을 나타낸다 (가로 좌표는 시간 (sec)을 나타낸다.). 도 6은 이온 도입 시스템에 전형적인 사이즈 (수화 후에 약 1.3 ㎠, 약 0.2 cm 두께)의 수화가능한 저장기에 물 1O ㎕를 사용한 수화 시에, 처음 50 초 이내에 임피던스가 급격하게 저하된 것을 나타낸다. 50 초 이내에, 임피던스는 160 ohms 이하로 떨어졌다. 물을 매트릭스에 침착시킨 후에 약 1 분에 약 160 ohms의 값으로 임피던스를 계속해서 안정화시켰다. 이는 수화가능한 저장기가 신속하게 수화될 수 있음을 예시한다.

실시예 3:

테코겔 ® 필름의 수화

엔지니어링 폴리우레탄계 테코겔 ®을 샘플로서 사용하였으며, 도 7의 Z-T 플롯은 수화 전 상태의 테코겔 ®의 임피던스를 나타낸다. 임피던스는 10⁶ ohms의 단위로 나타낸다. 가로 좌표는 시간 (sec)을 나타낸다. 이온 도입 시스템에 전형적인 사이즈 (수화 후에 약 1.3 ㎠, 약 0.2 cm 두께)의 수화가능한 저장기에서 수화를 행하였다. 임피던스 측정은 수화가능한 저장기가 포함되는 한, 다른 전기 수송 시스템과 유사하게 행해질 수 있다. 겔은 수화 전에 약 2 분간에 걸쳐서 약 8.2 x 10⁶ ohms의 베이스라인 값을 나타내었다. 수화 시에, 도 8의 플룻에 나타낸 임피던스는 약 1800 초에서 약 3.6 x 10⁶ ohms으로 더디게 감소되는 것을 나타내며, 이 시간에서 임피던스는 여전히 감소되었다. 도 8에서, 임피던스는 또한 10⁶ ohms의 단위로 나타낸다.

상이한 재료에 대한 수화 시의 임피던스 변화는 재료 특성에 기초한 수화 속도를 확인하도록 방법의 민감도를 나타낸다. 이의 친수성으로 인해 헤크-카보폴 에스테르 폴리머가 신속하게 수화되는 반면에, 소수성인 폴리우레탄계 테코겔®은 임피던스 값에 나타낸 바와 같이, 수화에 대하여 저항성을 나타내었다.

실시예 4:

PVP (폴리비닐피롤리돈) 필름의 수화

부형제로서 첨가된 프로필렌 글리콜을 함유하는 PVP (폴리비닐피롤리돈) 폴리머를 물로 수화시켜, 임피던스를 측정하였다. 수화 시의 임피던스는 도 9에 나타내며, 이 도면은 10⁴ ohms 단위로 된 세로 좌표의 임피던스를 나타낸다. 가로 좌표는 시간 (sec)을 나타낸다. 이온 도입 시스템에 전형적인 사이즈 (수화 후에 약 1.3 ㎠ x 0.2 cm)의 수화가능한 저장기에서 수화를 행하였다. 재료는 수화 전에4.4 x 10⁴ ohms의 베이스라인 임피던스를 나타내었다. 폴리머 필름에 0.2 ml의 물을 첨가한 후에, 임피던스가 감소되었다. 플롯은 물이 첨가됨에 따라, 체계적 감소를 나타낸다. 수화 후반부에서 물 0.1 ml 첨가한 경우와 비교하여, 수화 전반부에서 물 0.2 ml 첨가한 경우에서 임피던스 저하가 높았다. 이러한 플롯은 임피던스 측정에 의해 수화 측정 기술의 감도를 나타낸다.

상기 실시예는 본 발명의 시스템 및 방법을 이용하여, 수화도를 측정할 수 있음을 예시한다. 특정한 저장기 재료 및 수화 과정은 수화 측정을 예시하기 위해서이다. 수화 속도에 관계없이, 수분간에 걸쳐서 초로 나타내든지 간에, 본 발명은 수화가능한 저장기가 전기 수송 약물 전달할 준비되어 있는지를 결정하는 수단을 제공하도록 수화 정도를 평가하기 위해 사용될 수 있다.

본 명세서에 인용되거나 기재된 각 특허, 특허 출원, 및 특허 공개의 전체 개시물은 본 명세서에 참조로 포함되어 있다. 본 발명의 실시는 달리 지시하지 않는 한, 당해 기술분야의 의약품 개발에 있어서의 통상적인 방법을 이용할 것이다. 본 발명의 실시형태는 구체적으로 기재되어 있다. 실시형태는 본 발명을 모든 점에서 예시하기 위함이지, 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 본 명세서에 개시된 각종 구성 성분, 부품 및 도식 성분의 조합 및 변경이 본 발명의 범위를 일탈하지 않고서 당해 기술분야의 숙련가에 의해 행해질 수 있음을 알 수 있다. 본 개시 내용에 인용된 모든 특허 및 특허 출원은 본 명세서 그 전체 내용이 참조로 포함된다.

Claims (28)

1. 적어도 하나가 도너 전극, 및 이온 도입으로 전달되는 이온성 약물을 함유하고, 수화가능하며, 수화시에 이온 도입 전달을 위해 체표면과 약물 전달 관계로 적용가능하게 되는 도너 저장기를 갖는 한 쌍의 전극 어셈블리를 포함하며, 저장기의 임피던스를 검출하기 위해 모니터링 회로와 전기적으로 연통할 수 있는 모니터링 전극을 구비하는 이온 도입 약물 전달 장치.
2. 제 1 항에 있어서, 탈수 전의 도너 저장기는 건조 상태이고, 모니터링 회로는 모니터링 전극 및 도너 전극에 전기적으로 접속되거나, 모니터링 전극과 도너 전극 사이의 임피던스를 검출하도록 모니터링 전극 및 도너 전극에 접속가능한 커넥터에 전기적으로 접속되며, 모니터터링 회로는 약물 전달을 위해 이온성 약물을 드라이브하는데 효과가 없는 테스트 전류를 도너 저장기를 통해 전송함으로써 임피던스를 모니터링하는 것을 특징으로 하는 장치.
3. 제 2 항에 있어서, 도너 저장기를 통한 임피던스가 소정 조건에 이른 것을 검출하는 경우에, 약물 전달 전류를 도너 전극으로부터 체표면으로 흐르게 할 수 있도록 모니터링 회로와 전기적으로 연통되어 있는 이온 도입 약물 전달을 제어하는 제어 회로를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
4. 제 2 항에 있어서, 모니터링 회로와 전기적으로 연통되어 있고, 도너 전극과 모니터링 전극 사이의 임피던스가 소정 조건에 이른 것을 모니터링 회로에 의해 검출될 때까지, 도너 전극으로부터 체표면으로의 약물 전달 전류 흐름이 턴 온될 수 없도록 도너 전극의 전류 흐름을 제어하는, 이온 도입 약물 전달을 제어하는 제어 회로를 포함하며; 모니터링 회로는 임피던스를 검출하도록 시험 전류를 사용하는 것을 특징으로 하는 장치.
5. 제 2 항에 있어서, 도너 저장기로부터 체표면을 통한 전류 흐름 경로를 완비하기 위해 카운터 전극 및 카운터 저장기를 포함하며, 모니터링 전극은 카운터 전극과 상이한 것을 특징으로 하는 장치.
6. 제 2 항에 있어서, 도너 저장기로부터 체표면을 통한 전류 흐름 경로를 완비하기 위해 카운터 전극 및 카운터 저장기를 포함하며, 모니터링 전극은 카운터 전극과 상이하고, 도너 저장기와 접촉하고 있으며, 도너 전극과 체표면 사이의 공간 밖에 위치하는 것을 특징으로 하는 장치.
7. 제 2 항에 있어서, 도너 저장기로부터 체표면을 통한 전류 흐름 경로를 완비하기 위해 카운터 전극 및 카운터 저장기를 포함하며, 모니터링 전극은 카운터 전극과 동일한 것을 특징으로 하는 장치.
8. 제 2 항에 있어서, 체표면은 피부 표면이고, 장치는 도너 저장기로부터 피부를 통한 전류 흐름 경로를 완비하기 위해 카운터 전극 및 카운터 저장기를 포함하며, 모니터링 전극은 카운터 전극과 동일하고, 장치는 피부 임피던스를 포함하는, 도너 전극으로부터 카운터 전극으로의 임피던스가 소정 조건에 도달된 것을 모니터링 회로가 측정하는 경우에, 약물 전달 전류 흐름을 스위치 온하는 제어 회로를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
9. 제 2 항에 있어서, 검출된 임피던스에 따라 다른 회로의 작용을 트리거하도록 모니터링 회로의 전기 신호를 전송하는 회로를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
10. 제 2 항에 있어서, 검출된 임피던스에 따라 빛 또는 소리 경보의 작용을 트리거하도록 전기 신호를 전송하는 회로를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
11. 제 3 항에 있어서, 모니터링 회로는 마찰 피트 (friction fit) 커넥터에 의해 컨트롤러 회로와 접속가능하거나 분리가능한 것을 특징으로 하는 장치.
12. 제 3 항에 있어서, 도너 저장기는 액체 흡수 에스테르 폴리머 및 양이온성 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
13. 제 3 항에 있어서, 도너 저장기는 액체 흡수 에스테르 폴리머 및 양이온성 약물을 포함하고, 에스테르 폴리머는 양이온성 약물과 비공유결합하기 위한 비에스테르화 카복실기를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
14. 제 3 항에 있어서, 도너 저장기는 액체 흡수 에스테르 폴리머 및 양이온성 약물을 포함하고, 에스테르 폴리머는 하이드록시알킬 폴리머인 모노머 성분 및 산성 폴리머인 모노머 성분을 가지며, 산성 폴리머는 폴리아크릴산 폴리머 및 폴리메타크릴산 폴리머 중 하나인 것을 특징으로 하는 장치.
15. a. 도너 전극, 및 이온 도입으로 전달되는 이온성 약물을 함유하고, 수화가능하며, 수화시에 이온 도입 전달을 위해 체표면에서 적용가능하게 되는 도너 저장기를 갖는 도너 전극 어셈블리;

    b. 전류 흐름 경로를 완비하기 위해 체표면과 접촉시키기 위한 카운터 전극 및 카운터 저장기를 갖는 카운터 전극 어셈블리;

    c. 도너 저장기를 통한 임피던스를 측정하도록 도너 저장기와 접촉시키는 모니터링 전극; 및

    d. 도너 저장기로부터 체표면으로의 전류 흐름을 제어하고, 이것의 임피던스를 측정하도록 도너 저장기를 통해 시험 전류를 전송할 수 있으며, 도너 저장기가 수화를 행함에 따라, 저장기를 통한 임피던스가 소정 조건 이하로 된 후에만 약물 전달 전류 흐름을 스위치 온하는 컨트롤러를 포함하는 이온 도입 약물 전달 장치.
16. 제 15 항에 있어서, 도너 저장기는 액체 흡수 에스테르 폴리머 및 양이온성 약물을 포함하고, 에스테르 폴리머는 양이온성 약물과 비공유결합하기 위한 비에스테르화 카복실기를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
17. 액체를 수화가능한 저장기에 제공하여, 이온 도입 약물 전달 장치의 수화가능한 저장기를 수화하고, 수화가능한 저장기를 통한 임피던스를 검출하며, 임피던스가 소정 조건에 이를 때까지 임피던스를 모니터링하고, 임피던스가 소정 조건에 이른 후에 액체를 더 이상 수화가능한 저장기에 제공하지 않는 것을 포함하는, 이온 도입 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
18. 제 17 항에 있어서, 도너 저장기의 임피던스가 소정 조건 이하로 되었는지의 여부를 결정하도록, 수화가능한 저장기를 통해 전기적으로 연통하는 도너 전극과 모니터링 전극 사이에 전기 수송 약물 전달에 불충분한 시험 전류를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제 17 항에 있어서, 도너 저장기를 통해 임피던스에 대한 정보에 따라 작용하여, 저장기를 통한 임피던스가 소정 조건에 이른 후에 약물 전달 전류를 흐르게 할 수 있도록 자동적으로 활성화되는 컨트롤러를 제공하는 것을 특징으로 하는 방 법.
20. 제 17 항에 있어서, 도너 저장기와 접촉되게 모니터링 전극을 제공하고, 전류 흐름 경로를 완비하도록 체표면과 접촉되게 카운터 전극 및 카운터 저장기를 제공하며, 카운터 전극 및 모니터링 전극은 상이한 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제 17 항에 있어서, 완전한 전류 흐름 경로를 제공하도록 피부의 체표면과 접촉시키기 위한 카운터 전극 및 카운터 저장기를 제공하며, 카운터 전극 및 모니터링 전극은 동일한 전극이므로, 도너 전극과 모니터링 전극 사이의 임피던스는 도너 저장기, 피부 및 카운터 저장기의 임피던스를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제 17 항에 있어서, 도너 저장기를 통한 임피던스에 대한 정보에 따라 작용하는 컨트롤러를 제공하고, 임피던스에 전기적 연통을 제공하도록 임피던스 모니터링 회로를 컨트롤러에 물리적으로 접속시키는 것을 특징으로 하는 방법.
23. 제 17 항에 있어서, 모니터링된 임피던스가 소정 레벨 이하로 되거나, 전기 수송 약물 전달 전류 흐름이 개시되는 경우에 음성 또는 광 신호를 디스플레이하는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제 17 항에 있어서, 도너 저장기에 액체 흡수 에스테르 폴리머 및 양이온성 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
25. 제 17 항에 있어서, 도너 저장기에 액체 흡수 에스테르 폴리머 및 양이온성 약물을 포함하고, 에스테르 폴리머는 양이온성 약물과 비공유결합하기 위한 비에스테르화 카복실기를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제 17 항에 있어서, 도너 저장기에 액체 흡수 에스테르 폴리머 및 양이온성 약물을 포함하고, 액체 흡수 폴리머는 하이드록시알킬 폴리머와, 폴리아크릴산 폴리머 및 폴리메타크릴산 폴리머 중 하나 사이의 에스테르화에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
27. 적어도 하나가 도너 전극, 및 이온 도입으로 전달되는 이온성 약물을 함유하고, 수화가능하며, 수화시에 이온 도입 전달을 위해 체표면에 적용가능하게 되고, 도너 전극과 상이한 위치에서 모니터링 전극과 전기적으로 연통하는 도너 저장기를 갖는 한 쌍의 전극 어셈블리를 포함하는 예비수화 장치를 제공하고;

    도너 저장기의 임피던스를 검출하기 위해 모니터링 회로에 의해 도너 전극 및 모니터링 전극에 전기적 연통을 제공하며;

    수화를 위해 액체를 도너 저장기에 제공하고;

    상기 장치에 치료 약물 전달 전류를 전달할 수 있게 하기 전에 수화가능한 저장기의 임피던스를 검출하는 것을 포함하는, 이온 도입 약물 전달 장치를 제조하는 방법.
28. 액체를 제공하여, 수화가능한 저장기를 수화하고, 수화가능한 저장기를 통한 임피던스를 검출하며, 임피던스가 소정 조건에 이른 후에 이온 도입 약물 전달을 개시하는 것을 포함하는 이온 도입 약물 전달 방법.

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