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KR20090034395A - 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소의 억제제 - Google Patents

운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소의 억제제 Download PDF

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KR20090034395A
KR20090034395A KR1020097003954A KR20097003954A KR20090034395A KR 20090034395 A KR20090034395 A KR 20090034395A KR 1020097003954 A KR1020097003954 A KR 1020097003954A KR 20097003954 A KR20097003954 A KR 20097003954A KR 20090034395 A KR20090034395 A KR 20090034395A
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KR
South Korea
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methoxy
phenyl
methyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020097003954A
Other languages
English (en)
Inventor
티모시 브라이언 헐리
스테판 포이케르트
솜퐁 와타나신
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 UPPS의 선택적인 및/또는 효능있는 억제제인 화합물에 관한 것이다. UPPS를 억제하는 화합물 뿐만 아니라, 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 박테리아 질환, 예컨대 박테리아 감염을 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
UPPS 억제제, 박테리아 질환

Description

운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소의 억제제 {INHIBITORS OF UNDECAPRENYL PYROPHOSPHATE SYNTHASE}
관련 출원
본 출원은 화학식 및 예시를 포함한 그의 전체 내용이 본원에 명백히 포함된, 2006년 7월에 출원한 미국 가출원 제60/820,368호로부터 우선권을 청구한다. 본 출원은, 화학식 및 예시를 포함한 그의 전체 내용이 본원에 명백히 참조로 포함된 2006년 7월 26일에 출원한 미국 가출원 제60/820,367호와 관련된다.
프레닐트랜스퍼라제는 지질, 펩티도글리칸 및 당단백질 생합성에서 중요한 효소이다. 상기 효소는 탄소 5개의 이소프레노이드 기질을 갖는 분자에 작용한다. 프레닐트랜스퍼라제는 이들이 프레닐 사슬 연장에서 생성물의 시스- 또는 트랜스-프레닐화를 촉매하는 지에 따라 2개의 주요 하위군으로 분류된다. e-형 프레닐트랜스퍼라제는 트랜스-프레닐화를 촉매하고, z-형 프레닐트랜스퍼라제는 시스-프레닐화를 촉매한다.
운데카프레닐 디포스페이트 합성효소로도 알려진 박테리아 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS)는 이소프레닐 피로포스페이트 (IPP) 분자 8개와 트랜스, 트랜스-파르네실 피로포스페이트 (FPP)의 순차적 축합을 촉매하여 운데카프 레닐 피로포스페이트로 지칭되는 탄소 55개의 분자를 생성하는 z-형 프레닐트랜스퍼라제이다. 운데카프레닐 피로포스페이트는 상기 합성효소로부터 방출 및 탈인산화되어, 박테리아 세포벽 및 지질다당류 생합성에서 필수적인 탄수화물 및 지질 담체로 작용하는 운데카프레닐 포스페이트를 형성한다.
현재 사용되는 항박테리아제에 대해 발생한 내성으로 인해 상이한 기전으로 작용하는 항생제에 대한 필요성이 시급해졌다. 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소는 박테리아에 편재하고, 세포벽 생합성 경로에서 필수적이며 결정적인 역할을 한다. 따라서, 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소는 세포 생존에 필수적이며, 항박테리아 약물 발견을 위한 효과적이고 미개발된 분자 표적을 제공한다.
<본 발명의 개요>
본 발명은 UPPS의 활성을 억제하는 화합물, 박테리아 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 확인하는 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 적어도 일부에서 하기 화학식 VII의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009011820892-PCT00001
상기 식 중,
X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 카르보시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 헤테로시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고 (예를 들어, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 달리 명시하지 않는 한, 이러한 비대칭으로부터 발생한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)는 본 발명의 범주에 포함 되는 것으로 이해된다. 이러한 이성질체는 통상의 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 즉, 달리 명시하지 않는 한, 임의의 키랄 탄소 중심은 (R)- 또는 (S)-입체화학일 수 있다. 또한, 알켄은 적절한 경우에 E- 또는 Z-기하구조를 포함할 수 있다. 또한, 나타낸 화학 구조가 수많은 가능한 호변이성질체를 나타낼 수 있고, 본 발명은 또한 이들 호변이성질체를 포함한다는 것을 당업자는 알 것이다.
따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는, 예를 들어 구체적인 양 이내로 미리 결정된 실질적으로 순수한 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물이다.
게다가, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 원자가 요구를 만족시키는 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 화합물은 안정한 화합물 뿐만 아니라, 예를 들어 화학적으로 또는 적절한 제제화를 통해 안정한 화합물로 변형될 수 있는 화합물도 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 안정성은 대상체에 투여 및/또는 대상체를 치료하기에 충분한 시간을 지침으로 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 나타낸 화합물의 하나 이상의 화학적 또는 물리적 특성을 조정하기 위해 변형된 하기에 나타낸 본 화합물의 유도체를 추가 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형은 탄소 원자를 헤테로원자로 치환하거나 또는 헤테로원자-함유 치환기를 첨가 (예를 들어, 히드록시, 알콕시, 헤테로사이클 및 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환)하여 나타낸 화합물의 화학적 또는 물리적 특성 중 하나 이상을, 예를 들어 효능 및 선택성에 대해 향상시키는 것을 포함 한다. 예를 들어, 치환된 알킬 잔기의 특정 실시양태는 -CH2OH 또는 -CH2OCH3일 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물이다:
Figure 112009011820892-PCT00002
상기 식 중,
X는 NRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 카르보시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 헤테로시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성 할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R2a는 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 카르보시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 헤테로시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1, R2 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또 는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된다 (예를 들어, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 시클로사이클로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 IX의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009011820892-PCT00003
상기 식 중,
R은 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거 나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 프로폭시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르 복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 X의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009011820892-PCT00004
상기 식 중,
X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R 및 R2는 존재하지 않고;
R1, R 및 각각의 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R 및 R2는 존재하지 않고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 측면은 하기 화학식 XI의 화합물을 포함한다:
Figure 112009011820892-PCT00005
상기 식 중,
R1, R 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르 복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 XII의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009011820892-PCT00006
상기 식 중,
R은 H, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra 및 CONRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 페닐, 벤질, 에틸, 메틸, 이소부틸, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 메톡시, 에틸, 메틸, CF3, 시아노, 벤질, 페닐, p-메톡시 페닐, 플루오로, tert-부틸, 클로로, -(CH2)5CH3, 이소프로필, 이소프로페닐, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH, -NHC(O)OC(CH3)3, -(CH2)2-OH 및 -S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 4-인다닐, 시클로헥실, 푸라닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-모르폴리노, 1H-피라졸릴, 페닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-이미다졸릴 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rx는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식의 화합물을 대상체에 투여하여 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법이다.
R-Q1-T
상기 식 중,
R은 관능화 잔기이고;
Q1은 모노시클릭 히드록시디카르보닐 잔기이고;
T는 테일 잔기이다.
예시적인 화합물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 화학식 I-XII의 화합물이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 효능있고 선택적인 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS) 억제제를 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 선택적인 UPPS 억제제를 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 효능있는 UPPS 억제제를 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 활성-향상된 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS) 억제제를 박테리아 저항력이 저하된 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 UPPS를 억제하는 것을 포함하는, UPPS의 억제 방법이다.
본 발명의 추가 측면은, 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS)/FPPS 특이성 비가 약 0.02 이하, 예를 들어 약 0.01 이하, 예를 들어 약 0.002 이하, 예를 들어 약 0.001 이하, 예를 들어 약 0.0002 이하, 예를 들어 약 0.0001 이하인 활성-향상된 UPPS 억제제를 박테리아 저항력이 저하된 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 UPPS를 선택적으로 억제하는 단계를 포함하는, UPPS의 선택적 억제 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 UPPS-강화 박테리아와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 활성-향상된 UPPS 억제제를 박테리아 저항력이 저하된 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 박테리아 저항력이 저하된 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS)를 활성-향상된 UPPS 억제제와 접촉시켜 UPPS를 억제하는 단계를 포함하는, UPPS의 억제 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 효능있는 및/또는 선택적인 UPPS 억제제를 보유한 용기; 및 박테리아 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 설명서를 포함하는 패키징된 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은,
활성 역치에 대해 약물 후보를 스크리닝하는 단계;
히드록시디카르보닐 잔기를 함유하는 선택된 약물 후보의 분자 구조를 확인하는 단계;
상기 선택된 약물 후보가 향상된 선택성 또는 효능을 갖는지 분석하는 단계;
상기 선택된 약물 후보가 약 0.02 이하, 예를 들어 약 0.01 이하, 예를 들어 약 0.002 이하, 예를 들어 약 0.001 이하, 예를 들어 약 0.0002 이하, 예를 들어 약 0.0001 이하의 UPPS/FPPS 특이성 비를 갖는지, 또는 UPPS에 대한 선택된 약물 후보의 IC50이 약 2.0 μM 이하, 예를 들어 약 1.0 μM 이하, 예를 들어 약 0.5 μM 이하, 예를 들어 약 0.1 μM 이하, 예를 들어 약 0.05 μM 이하, 예를 들어 약 0.01 μM 이하, 예를 들어 약 0.005 μM 이하인지 측정하는 단계; 및
상기 선택된 약물 후보가 활성-향상된 UPPS 억제제임을 확인하는 단계
를 포함하는, 활성-향상된 UPPS 억제제의 확인 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의해 제공된 화합물은 UPPS의 억제제이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 UPPS의 선택적인 및/또는 효능있는 억제제이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 박테리아 질환, 예컨대 박테리아 감염을 치료하는 데 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
정의
편의상, 명세서 전반에 걸쳐 사용될 여러 용어들의 정의를 하기에 정리하였다:
용어 "지방족기"는 전형적으로 1 내지 22개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄로 특징지어진 유기 잔기를 포함한다. 착물 구조에서, 상기 쇄는 분지, 가교 또는 교차-연결될 수 있다. 지방족기로는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 이들의 임의 조합을 들 수 있다.
본원에서 사용된 "알킬"기는 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 시클릭 알킬기 (또는 "시클로알킬" 또는 "지환족") (예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸 등) 및 알킬 치환된 알킬기 (예를 들어, 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기)를 포함한, 1개 이상의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 22개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 그의 주쇄에 30개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어 직쇄의 경우 C1-C30 또는 분지쇄의 경우 C3-C30일 수 있다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 그의 주쇄에 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어 직쇄의 경우 C1-C20 또는 분지쇄의 경우 C3-C20일 수 있으며, 보다 특정 실시양태에서는 18개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 또한, 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 그의 고리 구조에 3 내지 10개의 탄소 원자, 보다 특정 실시양태에서는 그의 고리 구조에 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "저급 알킬"은 쇄에 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬기, 및 고리 구조에 3 내지 6개의 탄소를 갖는 시클로알킬기를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 알킬기 (예를 들어, 직쇄, 분지된, 시클릭 및 저급 알킬기)는 치환된다. 특정 실시양태에서, 알킬기는 1개 이상의 할로겐, 예를 들어 F로 치환된다. 특정 실시양태에서, 알킬기는 퍼플루오르화, 예를 들어 CF3이다. 또한, 할로겐 치환기와 조합한 알킬기는 할로알킬 잔기로 이해된다. 따라서 및 편의상, 본원에서 언급된 특정 실시양태가 할로알킬 잔기를 명백히 언급하여 구체화되는 지 여부에 관계 없이, 알킬 잔기에 대한 언급은 또한 할로알킬 잔기를 포함할 수 있다.
탄소 수를 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 "저급 지방족", "저급 알킬", "저급 알케닐" 등에서의 "저급"은 1개 이상 및 약 8개 미만의 탄소 원자를 갖는 잔기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 특정 실시양태에서는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 또한, 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 특정 실시양태에서는 그의 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소를 갖는다. "C1-C6 알킬"에서 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다.
또한, 달리 언급되지 않는 한, 용어 알킬은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 모두를 포함하고, "치환된 알킬"은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소 상에 1개 이상의 수소 대신 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릭, 알킬아릴 또는 방향족 (헤테로방향족 포함) 기를 들 수 있다.
"아릴알킬"기는 아릴기 (예를 들어, 페닐메틸 (즉, 벤질))로 치환된 알킬기이다. "알킬아릴" 잔기는 알킬기 (예를 들어, p-메틸페닐 (즉, p-톨릴))로 치환된 아릴기이다. 용어 "n-알킬"은 직쇄 (즉, 비분지된) 비치환 알킬기를 의미한다. "알킬렌"기는 상응하는 알킬기의 2가 유사기이다. 알킬렌기의 예로는 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 및 1-메틸에틸렌 (-CH(CH3)CH2-)을 들 수 있다. 용어 "알케닐", "알키닐" 및 "알케닐렌"은 알킬기와 유사하지만, 각각 1개 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 지칭한다. 알케닐렌기의 예로는 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로페닐렌 (-CH=CHCH2-), 2-부테닐렌 (-CH2CH=CHCH2-) 및 1-메틸에테닐렌 (-C(CH3)CH-)을 들 수 있다. 적합한 알케닐 및 알키닐기로는 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 들 수 있다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 치환기, 예를 들어 F 또는 Cl을 함유하는 알킬 잔기를 기재하고 있다. 특히, 용어 "할로알킬"은 1개의 할로겐기를 포함하는 알킬 잔기, 퍼플루오르화된 알킬 잔기, 및 2개의 말단 사이에서 임의 수준의 할로겐화를 포함한다. 예시적인 할로알킬 잔기로는, 이들로 한정되지는 않지만, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CF3, -CF2CF3, -CHFCF3, -CF2CF3, -CF2CF2H 및 -CF2CHF2를 들 수 있다. 또한, 할로알킬기는 직쇄 또는 분지될 수 있고, 추가 치환기 (즉, 할로겐 치환기 이외의 치환기)로 임의 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 할로알킬은 -CF3이다.
용어 "방향족 또는 방향족기" 및 "아릴 또는 아릴기"는 불포화 및 방향족 시클릭 탄화수소 (예를 들어, 벤질 또는 페닐) 뿐만 아니라 1개 이상의 고리를 함유하는 불포화 및 방향족 헤테로사이클을 포함한다. 아릴기는 또한 융합되거나, 또는 결합으로 가교되거나 (예를 들어, 비페닐), 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성하기 위해서 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 가교될 수 있다. "아릴렌"기는 아릴기의 2가 유사기이다.
용어 "카르보사이클 또는 카르보시클릭기"는 임의의 가능한 포화 또는 불포화 폐쇄 고리 알킬기 (또는 "시클로알킬" 또는 "지환족" 또는 "카르보시클릭" 기) (예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등), 임의의 가능한 C3-C12 포화 또는 불포화 할로겐화된 폐쇄 고리 알킬기, 및 치환 또는 비치환된 방향족기 (예를 들어, 페닐)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릭기는 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보시클릭 고리이다.
용어 "헤테로시클릭기"는 고리의 탄소 원자 중 1개 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 황 또는 산소인 카르보시클릭기와 유사한 폐쇄 고리 구조 (예를 들어 시클릭 에테르, 락톤, 락탐, 아지티딘)를 포함한다. 헤테로시클릭기는 포화 또는 불포화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 할로겐화될 수 있다. 또한, 헤테로시클릭기 (예컨대, 피롤릴, 피리딜, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 퓨리닐 및 푸릴)은 방향족 특성을 가질 수 있고, 이 경우 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족" 기로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릭기는 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로시클릭 고리이다.
달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 (헤테로아릴 포함) 기는 또한 1개 이상의 구성 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로방향족 및 헤테로지환족 기의 예는, 각 고리당 3원 내지 약 8원이며, 1개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 갖는 1 내지 3개의 분리 또는 융합된 고리를 가질 수 있다. 일반적으로, 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외에 임의의 구성 원자를 포함하며, 이들의 바람직한 예로는 질소, 산소, 황 및 인을 들 수 있다. 헤테로시클릭기는 포화 또는 불포화 또는 방향족일 수 있다.
헤테로사이클의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아크리디닐; 아조시닐; 벤즈이미다졸릴; 벤조푸라닐; 벤조티오푸라닐; 벤조티오페닐; 벤즈옥사졸릴; 벤즈티아졸릴; 벤즈트리아졸릴; 벤즈테트라졸릴; 벤즈이속사졸릴; 벤즈이소티아졸릴; 벤즈이미다졸리닐; 카르바졸릴; 4aH-카르바졸릴; 카르볼리닐; 크로마닐; 크로메닐; 신놀리닐; 데카히드로퀴놀리닐; 2H,6H-1,5,2-디티아지닐; 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란; 푸라닐; 푸라자닐; 이미다졸리디닐; 이미다졸리닐; 이미다졸릴; 1H-인다졸릴; 인돌레닐; 인돌리닐; 인돌리지닐; 인돌릴; 3H-인돌릴; 이소벤조푸라닐; 이소크로마닐; 이소인다졸릴; 이소인돌리닐; 이소인돌릴; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 메틸렌디옥시페닐; 모르폴리닐; 나프티리디닐; 옥타히드로이소퀴놀리닐; 옥사디아졸릴; 1,2,3-옥사디아졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴; 1,3,4-옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 옥사졸릴; 옥사졸리디닐; 피리미디닐; 페난트리디닐; 페난트롤리닐; 페나지닐; 페노티아지닐; 페녹사티이닐; 페녹사지닐; 프탈라지닐; 피페라지닐; 피페리디닐; 피페리도닐; 4-피페리도닐; 피페로닐; 프테리디닐; 퓨리닐; 피라닐; 피라지닐; 피라졸리디닐; 피라졸리닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리도옥사졸; 피리도이미다졸; 피리도티아졸; 피리디닐; 피리딜; 피리미디닐; 피롤리디닐; 피롤리닐; 2H-피롤릴; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 4H-퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 퀴누클리디닐; 테트라히드로푸라닐; 테트라히드로이소퀴놀리닐; 테트라히드로퀴놀리닐; 테트라졸릴; 6H-1,2,5-티아디아지닐; 1,2,3-티아디아졸릴; 1,2,4-티아디아졸릴; 1,2,5-티아디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 티안트레닐; 티아졸릴; 티에닐; 티에노티아졸릴; 티에노옥사졸릴; 티에노이미다졸릴; 티오페닐; 트리아지닐; 1,2,3-트리아졸릴; 1,2,4-트리아졸릴; 1,2,5-트리아졸릴; 1,3,4-트리아졸릴; 및 크산테닐을 들 수 있다. 바람직한 헤테로사이클의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 피리디닐; 푸라닐; 티에닐; 피롤릴; 피라졸릴; 피롤리디닐; 이미다졸릴; 인돌릴; 벤즈이미다졸릴; 1H-인다졸릴; 옥사졸리디닐; 벤조트리아졸릴; 벤즈이속사졸릴; 옥신돌릴; 벤즈옥사졸리닐; 및 이사티노일 기를 들 수 있다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
일반적인 탄화수소 아릴기는 1개의 고리를 갖는 페닐기이다. 2개-고리 탄화수소 아릴기로는 나프틸, 인데닐, 벤조시클로옥테닐, 벤조시클로헵테닐, 펜탈레닐 및 아줄레닐 기 뿐만 아니라, 이들의 부분 수소화된 유사체, 예컨대 인다닐 및 테트라히드로나프틸을 들 수 있다. 예시적인 3개-고리 탄화수소 아릴기로는 아세프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 및 안트라세닐 기를 들 수 있다.
아릴기는 또한 헤테로모노시클릭 아릴기, 즉, 단일-고리 헤테로아릴기, 예컨대 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐 기; 및 이들의 산화 유사체, 예컨대 피리도닐, 옥사졸로닐, 피라졸로닐, 이속사졸로닐 및 티아졸로닐 기를 포함한다. 상응하는 수소화된 (즉, 비-방향족) 헤테로모노시클릭기로는 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜 및 피페리디노, 피페라지닐, 및 모르폴리노 및 모르폴리닐 기를 들 수 있다.
아릴기는 또한 융합된 2개-고리 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀로닐, 퀴놀로닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐 기 뿐만 아니라,, 부분 수소화된 유사체, 예컨대 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐 및 테트라히드로인돌릴 기를 포함한다. 아릴기는 또한 융합된 3개-고리 기, 예컨대 페녹사티이닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 디벤조푸라닐 기를 포함한다.
일부 전형적인 아릴기는 치환 또는 비치환된 5원 및 6원 단일-고리 기를 포함한다. 또다른 측면에서, 각각의 Ar기는 치환 또는 비치환된 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아오졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐 기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 추가 예로는 치환 또는 비치환된 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴 기를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NRaRb의 비치환 또는 치환된 잔기를 지칭하며, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 각각의 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리에 3 내지 8개의 원자를 갖는 시클릭 잔기를 형성한다. 따라서, 용어 아미노는, 달리 언급하지 않는 한, 시클릭 아미노 잔기, 예컨대 피페리디닐 또는 피롤리디닐 기를 포함한다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 이들에 부착된 아미노기를 갖는 알킬기를 의미한다. 적합한 알킬아미노기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 용어 아미노는 질소 원자가 1개 이상의 탄소 또는 헤테로원자와 공유 결합한 화합물 또는 잔기를 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 2개 이상의 알킬기와 결합한 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각 질소가 1개 이상 또는 2개 이상의 아릴기와 결합한 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노"는 1개 이상의 알킬기 및 1개 이상의 아릴기와 결합한 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 알킬아미노기로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭한다. 용어 "아미드" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소와 결합한 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 용어 "아자알킬"은 1개 이상의 -CH2- 단위가 -N(R)-기 (식 중, R은 수소 또는 C1-C4-알킬임)로 치환된 알킬기를 지칭한다. 아자알킬기가 2개 이상의 N(R)기를 포함하는 경우, 임의의 2개의 N(R)기는 1개 이상의 탄소 원자에 의해 분리된다.
용어 "알킬티오" 또는 "티아알콕시"는 이들에 부착된 술프히드릴기를 갖는 알킬기를 지칭한다. 적합한 알킬티오기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 용어 "티아알킬"은 1개 이상의 -CH2- 단위가 황 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다. 티아알킬기가 2개 이상의 황 원자를 포함하는 경우, 임의의 2개의 황 원자는 1개 이상의 탄소 원자에 의해 분리된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카르복실"은 이들에 부착된 카르복실기를 갖는 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 이들에 부착된 산소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕시기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 들 수 있다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등 뿐만 아니라, 과할로겐화된 알킬옥시기를 들 수 있다. 용어 "옥사알킬"은 1개 이상의 -CH2- 단위가 산소 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다. 옥사알킬기가 2개 이상의 산소 원자를 포함하는 경우, 임의의 2개의 산소 원자는 1개 이상의 탄소 원자에 의해 분리된다.
용어 "아실아미노"는 아미노 잔기가 아실기에 결합한 잔기를 포함한다. 예를 들어, 아실아미노기로는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 들 수 있다.
용어 "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소 대신 산소, 질소 또는 황 원자를 추가로 포함하는 상기 기재된 알킬기를 포함한다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중 결합으로 산소에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 들 수 있다.
용어 "에테르" 또는 "에테르계(ethereal)"는 2개의 탄소 원자와 결합한 산소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 에테르 또는 에테르계 기는 알콕시기로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고; 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타내고; 용어 "티올", "티오" 또는 "머캅토"는 SH를 의미하고; 용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH를 의미한다.
용어 "아실"은 그의 탄소 원자를 통해 수소 (즉, 포르밀), 지방족기 (예를 들어, 아세틸), 방향족기 (예를 들어, 벤조일) 등에 부착된 카르보닐기를 지칭한다. 용어 "치환된 아실"은 1개 이상의 탄소 원자 상의 수소 원자 중 1개 이상이, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환된 아실기를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 상기에서 논의된 기를 포함한 본 발명의 화합물의 화학 잔기는 "치환 또는 비치환"될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 용어 "치환된"은 잔기가 수소 이외에 잔기 상에 위치한 치환기를 가져 (즉, 대부분의 경우 수소가 치환됨) 분자가 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치환기의 예로는 치환 또는 비치환된 지방족 잔기로부터 선택되는 잔기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 예시적인 치환기로는, 이들로 한정되지는 않지만, 직쇄 또는 분지된 알킬 (예를 들어, C1-C5), 시클로알킬 (예를 들어, C3-C8), 알콕시 (예를 들어, C1-C6), 티오알킬 (예를 들어, C1-C6), 알케닐 (예를 들어, C2-C6), 알키닐 (예를 들어, C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아릴킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐, 또는 다른 이러한 아실기, 헤테로아릴카르보닐 및 헤테로아릴기 뿐만 아니라, (CR'R")0-3NR'R" (예를 들어, -NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어, -CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (예를 들어, -SO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환 또는 비치환된 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R' (예를 들어, -CO2H) 및 (CR'R")0-3OR' 기 (여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴 기임); 또는 임의의 천연 발생 아미노산의 측쇄를 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 치환기는 직쇄 또는 분지된 알킬 (예를 들어, C1-C5), 시클로알킬 (예를 들어, C3-C8), 알콕시 (예를 들어, C1-C6), 티오알킬 (예를 들어, C1-C6), 알케닐 (예를 들어, C2-C6), 알키닐 (예를 들어, C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐, 또는 다른 이러한 아실 기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴기, (CR'R")0-10NR'R" (예를 들어, -NH2), (CR'R")0-10CN (예를 들어, -CN), NO2, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), (CR'R")0-10C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")0-10CH(할로겐)2, (CR'R")0-10CH2(할로겐), (CR'R")0-10CONR'R", (CR'R")0-10(CNH)NR'R", (CR'R")0-10S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-10CHO, (CR'R")0-10O(CR'R")0-10H, (CR'R")0-10S(O)0-3R' (예를 들어, -SO3H), (CR'R")0-10O(CR'R")0-10H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-10S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-10OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-10COR', (CR'R")0-10(치환 또는 비치환된 페닐), (CR'R")0-10(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-10CO2R' (예를 들어, -CO2H) 또는 (CR'R")0-10OR' 기 (여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴 기이거나, 또는 R' 및 R"은 함께 벤질리덴기 또는 -(CH2)2O(CH2)2-기임), 또는 임의의 천연 발생 아미노산의 측쇄로부터 선택될 수 있다.
"치환" 또는 "~로 치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환으로 인해, 예를 들어 재정렬, 결정화, 제거 등에 의한 자발적 변환이 일어나지 않는 안정한 화합물이 생성된다는 내재 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함한다. 광범위한 측면에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지된 및 비분지된, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 1개 이상일 수 있다. 본원에 기재된 치환기는 (부착 배향이 점선과 같은 기재 방식으로 본원에 명시되어 있는 지 여부에 관계 없이) 임의의 배향으로 치환된 잔기에 부착될 수 있다는 것을 또한 이해해야 한다.
몇몇 실시양태에서, "치환기"는, 예를 들어 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의 치환될 수 있는, CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸, -(CH2)2-OH, 메톡시, 2-메톡시-에톡시, 피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 피페라지닐, H, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, tert-부틸 에스테르, 에탄온, 메틸, 에틸, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 t-부톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 치환기는 임의 치환될 수 있는 H, 지방족기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 카르보시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 헤테로시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I-XII의 화합물, 이들의 특정 화합물 (및 본원에 기재된 바와 같이 치환된 유도체)은 이들의 활성에 관계 없이 본 발명의 범주에 속한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다:
R-Q-T
식 중, R은 관능화 잔기이고; Q는 히드록시디카르보닐 잔기이고; T는 테일 잔기이다.
용어 "히드록시디카르보닐 잔기"는 다음 잔기를 포함하는 본 발명의 일부 화합물의 중심 잔기, 즉, Q를 기재하고 있다:
Figure 112009011820892-PCT00007
.
당업자는, 이러한 잔기가 나타낸 구조의 좌측 고리화에 의해, 예를 들어 상기 히드록시디카르보닐 잔기를 함유하는 모노시클릭 고리, 멀티시클릭, 예를 들어 바이시클릭 (예컨대, 융합된 바이시클릭) 고리를 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 고리계 구조를 포함할 수 있다는 것을 알 것이다. 특정 실시양태에서, 히드록시디카르보닐 잔기는 상기 히드록시디카르보닐 잔기를 함유한 5원 또는 6원 모노시클릭 고리이다. 또다른 특정 실시양태에서, 히드록시디카르보닐 잔기는 상기 히드록시디카르보닐 잔기를 함유한 9원, 10원 또는 11원 바이시클릭 고리이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 히드록시디카르보닐 잔기는 포스페이트 모방체로서 유용하다는 것을 이해해야 한다.
용어 "관능화 잔기"는 히드록시디카르보닐 잔기, 즉, Q 잔기를 관능화하는 데 사용될 수 있는 본 발명의 일부 화합물의 잔기를 기재하고 있으며, 본 발명의 화합물이 그의 의도된 관능을 수행하게 하는 치환기 (예를 들어, 스피로 유형 치환기 포함)를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시양태에서, 관능화 잔기는 -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2이고, 여기서 M1 및 M2는 임의 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z는 연결 잔기이다.
일부 실시양태에서, 관능화 잔기는 임의 치환될 수 있는 H, 지방족기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 카르보시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 헤테로시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "테일 잔기"는 히드록시디카르보닐 잔기에 연결되고, UPP 합성효소의 소수열(hydrophobic cleft)을 차지하는 데 사용될 수 있는 본 발명의 일부 화합물의 잔기를 기재하고 있으며, 본 발명의 화합물이 그의 의도된 관능을 수행하게 하는 잔기를 포함한다. 예시적인 테일 잔기로는, 이들로 한정되지는 않지만, -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2와 같은 잔기를 들 수 있고, 여기서 G1 및 G2는 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Y는 연결 잔기이다.
관능화 잔기 및 테일 잔기를 변형하여 본 발명의 화합물의 하나 이상의 화학적 또는 물리적 특성을 조정할 수 있다는 것을 알아야 한다. 일부 실시양태에서, 변형은 탄소 원자를 헤테로원자로 치환하거나 또는 헤테로원자-함유 치환기를 첨가 (예를 들어, 히드록시, 알콕시, 헤테로사이클 및 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환)하여 나타낸 화합물의 화학적 또는 물리적 특성 중 하나 이상을, 예를 들어 효능 및 선택성에 대해 향상시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형으로 다음 특성 중 하나 이상을 조정한다: 산성도, 지질친화도, 용해도. 또한, 이러한 조정은 치환 그 자체, 즉, 직접적인 영향에 기인할 수 있거나, 또는 이러한 조정은, 예를 들어 형태 변화에 의한 화합물 전반에 대한 간접적인 영향에 기인할 수 있다. 일부 실시양태에서, 변형은 탄소 원자를 헤테로원자로 치환하거나 또는 헤테로원자-함유 치환기를 첨가하여 R-Q1-T의 화학적 또는 물리적 특성 중 하나 이상을 향상시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, R 또는 T는 히드록시, 알콕시, 헤테로사이클 및 아실 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된다.
"연결 잔기"는 1 내지 8개의 원자를 함유할 수 있거나 또는 결합일 수 있고, 테일 잔기 또는 관능화 잔기를 본 발명의 화합물의 히드록시디카르보닐 잔기에 연결하는 연결 지점의 역할을 하고, 여기서, 3개의 원자가 테일 잔기를 히드록시디카르보닐 잔기에 직접 연결한다. 일부 실시양태에서, 연결 잔기는, 이들로 한정되지는 않지만, 치환 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, 메틸렌 쇄), 아미드기, 아실기, 헤테로원자 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 연결 잔기는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2- 및 이들의 임의 조합일 수 있고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 나타내어진다:
R-Q1-T
식 중, R은 관능화 잔기이고; Q1은 모노시클릭 히드록시디카르보닐 잔기이고; T는 테일 잔기이다. 특정 실시양태에서, T는 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 G1 및 G2는 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Y는 연결 잔기이다.
또다른 실시양태에서, R-Q-T는 하기 화학식 중 하나로 나타내어진다:
Rm-Q1-T;
R-Q1-Tm;
Rm-Q1-Tm
상기 식 중, Rm은 R-Q1-T의 하나 이상의 화학적 또는 물리적 특성을 조정하기 위해 변형된 관능화 잔기이고; Tm은 R-Q1-T의 하나 이상의 화학적 또는 물리적 특성을 조정하기 위해 변형된 테일 잔기이고; Q1은 상기에 나타낸 바와 같이 정의된다. 일부 실시양태에서, 변형은 탄소 원자를 헤테로원자로 치환하거나 또는 헤테로원자-함유 치환기를 첨가하는 것을 포함하고, 예를 들어 R 또는 T를 히드록시, 알콕시, 헤테로사이클 및 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환하여 R-Q1-T의 화학적 또는 물리적 특성 중 하나 이상을 향상시킨다.
A. 화학식 I의 화합물
본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009011820892-PCT00008
상기 식 중,
X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알킬 등), 카르보시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 헤테로시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고 (예를 들어, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군 으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, G1은 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 지방족기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg, -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기이고, 여기서 Rg는 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족기로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg, -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 지방족기, 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시 클릭 또는 헤테로시클릭기 (예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족기)이고, 여기서 Rg는 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족기로부터 선택된다.
B. 화학식 II 의 화합물
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009011820892-PCT00009
상기 식 중,
Figure 112009011820892-PCT00010
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 카르보시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 헤테로시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1, R2 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된다 (예를 들어, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택됨).
특정 실시양태에서, G1은 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 지방족기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg, -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기이고, 여기서 Rg는 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족기로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg, -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 지방족기, 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기 (예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족기)이고, 여기서 Rg는 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족기로부터 선택된다.
C. 화학식 III 의 화합물
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물로 나타내어진다:
Figure 112009011820892-PCT00011
상기 식 중,
X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부 톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서 G1은 CF3, OCF3, 요오도, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 메틸-디메틸-아민, 시아노, 에틸, 벤질, 메틸, 플루오로, 클로로, -SCH3, -S(O)2CH3, 메톡시 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 4-인다닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 특정 실시양태에서, G2는 메틸, 에틸, 벤질, 시아노, CF3, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH2, -(CH2)2-OH, -S(O)2CH3, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥실, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
D. 화학식 IV 의 화합물
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물로 나타내어진다:
Figure 112009011820892-PCT00012
상기 식 중,
Figure 112009011820892-PCT00013
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, 각각의 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어 진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X는 NRx이고, 예를 들어 여기서 R4는 H이다.
E. 화학식 V의 화합물
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물로 나타내어진다:
Figure 112009011820892-PCT00014
상기 식 중,
R1, R 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
F. 화학식 VI 의 화합물
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI으로 나타내어진다:
Figure 112009011820892-PCT00015
상기 식 중,
R은 H, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra 및 CONRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 페닐, 벤질, 에틸, 메틸, 이소부틸, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 메톡시, 에틸, 메틸, CF3, 시아노, 벤질, 페닐, p-메톡시 페닐, 플루오로, tert-부틸, 클로로, -(CH2)5CH3, 이소프로필, 이소프로페닐, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH, -NHC(O)OC(CH3)3, -(CH2)2-OH 및 -S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 4-인다닐, 시클로헥실, 푸라닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-모르폴리노, 1H-피라졸릴, 페닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-이미다졸릴 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rx는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
G. 화학식 VII 의 화합물
본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식 VII의 화합물을 포함한다:
<화학식 VII>
Figure 112009011820892-PCT00016
상기 식 중,
X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 카르보시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 헤테로시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클 릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고 (예를 들어, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, G1은 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 지방족기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg, -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기이고, 여기서, Rg는 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족기로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg, -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 지방족기, 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기 (예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족기)이고, 여기서 Rg는 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족기로부터 선택된다.
H. 하기 화학식 VIII 의 화합물
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 VIII>
Figure 112009011820892-PCT00017
상기 식 중,
X는 NRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기 (예를 들 어, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 카르보시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 헤테로시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R2a는 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 카르보시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 헤테로시클릭기 (예를 들어, 포화 또는 불포화), 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 (예를 들어, 지방족기, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해) 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1, R2 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된다 (예를 들어, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 시클로사이클로 이루어진 군으로부터 선택됨).
특정 실시양태에서, G1은 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 지방족기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기이고, 여기서 Rg는 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족기로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg, -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 지방족기, 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기 (예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족기)이고, 여기서 Rg는 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족기로부터 선택된다.
I. 화학식 IX 의 화합물
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX로 나타내어진다:
<화학식 IX>
Figure 112009011820892-PCT00018
상기 식 중,
R은 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 프로폭시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이 클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리 디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, G1은 CF3, OCF3, 요오도, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 메틸-디메틸-아민, 시아노, 에틸, 벤질, 메틸, 플루오로, 클로로, -SCH3, -S(O)2CH3, 메톡시 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 4-인다닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 특정 실시양태에서, G2는 메틸, 에틸, 벤질, 시아노, CF3, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH2, -(CH2)2-OH, -S(O)2CH3, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오 닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥실, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
J. 화학식 X의 화합물
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물로 나타내어진다:
<화학식 X>
Figure 112009011820892-PCT00019
상기 식 중,
X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로 부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R 및 R2는 존재하지 않고;
R1, R 및 각각의 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R 및 R2는 존재하지 않고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페 닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X는 NRx이고, 예를 들어 R4는 H이다.
K. 화학식 XI 의 화합물
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물로 나타내어진다:
<화학식 XI>
Figure 112009011820892-PCT00020
상기 식 중,
R1, R 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으 로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Y는 -NH-가 아니다.
L. 화학식 XII 의 화합물
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물로 나타내어진다:
<화학식 XII>
Figure 112009011820892-PCT00021
상기 식 중,
R은 H, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra 및 CONRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 페닐, 벤질, 에틸, 메틸, 이소부틸, 피리디닐, 테트라히드로-피라 닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1 및 G2는 메톡시, 에틸, 메틸, CF3, 시아노, 벤질, 페닐, p-메톡시 페닐, 플루오로, tert-부틸, 클로로, -(CH2)5CH3, 이소프로필, 이소프로페닐, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH, -NHC(O)OC(CH3)3, -(CH2)2-OH 및 -S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 4-인다닐, 시클로헥실, 푸라닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-모르폴리노, 1H-피라졸릴, 페닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-이미다졸릴 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rx는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Y는 -NH-가 아니다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 안정성을 향상시키기 위한 임의의 방식으로 변형 또는 변경되지 않고, 다르게는 당업자들에게 불안정한 것으로 이해되는 화합물 또는 치환기는 본 발명, 즉, 화학식 I-XII의 부류 구조에 포함되지 않는다. 한 특정 실시양태에서, 이러한 치환기는 상기 부류 구조의 고리 중 알파 탄소에 부착된 치환기 또는 R기를 포함할 수 있고,여기서 X는 NRx이고; 여기서 이러한 치환기로는 다음의 일반적인 유형의 치환기를 들 수 있다: 할로겐, NO2, CN, NRR (예를 들어, NRaRa), NRC(O)R, NRC(O)NRR 및 NRRC(O)O-. 또다른 특정 실시양태에서, 이러한 치환기는 본원에 기재된 화학식의 NR 잔기의 질소 원자에 결합된 치환기 또는 R기 (예를 들어, NR 유형 치환기로서 부류 구조에 존재하거나, 또는 NR 유형 치환기를 포함하는 마쿠시기(markush group)에 존재함)를 포함할 수 있고; 여기서 이러한 치환기로는 다음의 일반적인 유형의 치환기를 들 수 있다: 할로겐, NO2, CN, NRR (예를 들어, NRaRa), NRC(O)R, NRC(O)NRR 및 NRRC(O)O-. 명확히 하기 위해, 이들 실시양태는 R기에 대해 상기에서 열거된 치환기를 각각의 화학식에서 명시된 정의/치환 기로부터 제거한 (다른 모든 치환기/정의는 동일함) 화학식 I-XII의 화합물을 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 원자가 요구를 만족시키는 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 화합물은 안정한 화합물 (즉, 실험 데이타 및 안정한 결합 생성을 위한 당업자의 이해를 기준으로 함) 뿐만 아니라, 예를 들어 화학적으로 또는 적절한 제제화를 통해 안정한 화합물로 변형될 수 있는 화합물도 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 안정성은 대상체에 투여 및/또는 대상체를 치료하기에 충분한 시간을 지침으로 한다.
본 발명의 특정 화합물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기 표 1 및 2에 나타낸 화합물 및 이들의 염을 들 수 있다. 또한, 표 1에 열거된 화합물 각각은 본 발명의 개별 실시양태이고, 편의상 표 형태로 나타낸 것으로, 즉, 화합물 1-243은 개별적으로 열거된 것으로 간주되어야 하며, 각각의 화합물은 본 발명에서 개별 청구항의 주제일 수 있다.
또한, 본 발명의 구체적인 화합물은, 나타낸 화합물의 하나 이상의 화학적 또는 물리적 특성을 조정하기 위해 변형된 하기에 나타낸 화합물의 유도체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형은 탄소 원자를 헤테로원자로 치환하거나 또는 헤테로원자-함유 치환기를 첨가 (예를 들어, 히드록시, 알콕시, 헤테로사이클 및 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환)하여 나타낸 화합물의 화학적 또는 물리적 특성 중 하나 이상을, 예를 들어 효능 및 선택성과 관련하여 향상시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형으로 다음 특성 중 하나 이상을 조정한다: 산성도, 지질친화도, 용해도. 또한, 이러한 조정은 치환 그 자체, 즉, 직접적인 영향에 기인할 수 있거나, 또는 이러한 조정은, 예를 들어 형태 변화에 의한 화합물 전반에 대한 간접적인 영향에 기인할 수 있다.
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
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이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 화합물을 함유한 임의의 신규한 화합물 또는 제약 조성물을 포함한다. 예를 들어, 본원 (예컨대, 표 1 및 2)에 나타낸 화합물 (이들의 염, 예컨대 제약상 허용가능한 염 포함) 및 상기 화합물을 함유한 제약 조성물은 본 발명의 일부이다.
특정 실시양태에서, 표 1 및 2의 화합물을 본원에 기재된 모든 방법을 이용하여, 예컨대 화합물을 경구, 비강, 국소, 경피, 협측, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 담체 물질과 조합하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카세제, 환제, 정제 및 로렌지의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염, 특히 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. "제약상 허용가능한 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지하면서 원치 않는 독성 작용을 전혀 일으키지 않는 염을 포함한다. 상기 염은, 예를 들어 적합한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 벤조산, 파모산, 알긴산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 등과의 염일 수 있다. 또한, 양이온, 예컨대 암모늄, 나트륨, 칼륨, 리튬, 아연, 구리, 바륨, 비스무트, 칼슘 등; 또는 유기 양이온, 예컨대 테트라알킬암모늄 및 트리알킬암모늄 양이온의 염이 포함된다. 상기 염의 조합이 또한 유용하다. 다른 산 및/또는 양이온의 염, 예컨대 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산 및 트리클로로아세트산과의 염이 또한 포함된다.
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 달리 명시하지 않는 한, 이러한 비대칭으로부터 발생한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)는 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 이성질체는 통상의 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 즉, 달리 명시하지 않는 한, 임의의 키랄 탄소 중심은 (R)- 또는 (S)-입체화학일 수 있다. 또한, 알켄은 적절한 경우에 E- 또는 Z-기하구조를 포함할 수 있다. 또한, 나타낸 화학 구조가 수많은 가능한 호변이성질체를 나타낼 수 있고, 본 발명은 또한 이들 호변이성질체를 포함한다는 것을 당업자는 알 것이다.
따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는, 예를 들어 구체적인 양 이내로 미리 결정된 실질적으로 순수한 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물이다.
또한, 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 및 정제하는 방법에 따라 각각의 개별 화합물의 다수의 다형체가 존재할 수 있다는 것을 알 것이다. 본원에서 사용된 용어 "다형체"는, 고체 상태인 본 발명의 화합물의 2개 이상의 다양한 분자 배열 가능성으로 인한 이들 화합물의 고체 결정성 상을 지칭한다. 본 발명의 특정 화합물, 예를 들어 표 1 또는 표 2의 화합물의 결정성 형태는, 환자의 박테리아 질환 치료를 위해 다양한 경구 단위 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 제제화될 수 있으므로 특히 중요하다. 제약 약물 물질의 다양한 결정 구조는, 특히 고체 경구 투여 형태 제제에서 제약 제품의 용해도, 제조가능성 및 안정성에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 열역학적으로 안정한 단일 결정 구조로 이루어진 순수한 형태의 본 발명의 화합물을 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 통상 이용되는 합성법에 따라 생성된 공지된 화합물의 결정 구조가 열역학적으로 가장 안정한 다형체 형태가 아닐 수 있음이 입증된 바 있다. 또한, 다형체 형태가 통상의 제조 공정, 예컨대 분쇄 및 밀링의 수행시 다양한 다형체 형태로 전환될 수 있음이 입증된 바 있다. 예컨대, 열역학적으로 가장 안정한 형태의 화합물이 아닐 수 있는 일부 다형체 형태에서 시간이 경과함에 따라 다형체 전환이 일어날 수 있다.
주어진 화합물의 다형체는 결정 구조가 상이하지만, 액체 또는 증기 상태에서는 동일할 것이다. 게다가, 용해도, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기 특성, 증기압, 안정성 등은 다형체 형태에 따라 모두 다를 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990), Chapter 75, pages 1439-1443]). 이러한 다형체도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 예를 들어, 바람직하게는 저온에서 운동 에너지를 이용하여, 예컨대 분쇄, 밀링 또는 교반함으로써, 또는 제어된 방식으로 가열 및 이어서 냉각하여 다양한 다형체를 생성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 다형체 형태 또는 다수의 다형체 형태의 혼합물로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 문헌 [Drug Discovery Today 8(12): 551-6 (2003) "Chemistry challenges in lead optimization: silicon isoteres in drug discovery"]에 기재된 바와 같이 규소 스위칭에 적합할 수 있다. 간단히 말해서, 유기 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물의 일부 탄소 원자를 현저한 활성 손실 없이 규소 원자로 교체할 수 있음이 최근 발견되었다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 분자 내 탄소 중 1개 이상을 규소로 교체한 본원, 예를 들어 표 1 또는 표 2에 기재된 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 당업자는 화합물이 규소 스위칭에 적합한지, 이러한 화합물의 탄소가 교체될 수 있는지, 및 알려진 통상의 실험 (예를 들어, 상기 언급된 문헌 [Drug Discovery Today 8(12): 551-6 (2003) "Chemistry challenges in lead optimization: silicon isoteres in drug discovery"]) 만을 이용한 스위칭 수행 방법을 용이하게 결정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 UPPS를 억제하거나 박테리아 질환을 치료하는 데 사용하기 위해 선행 기술 화합물과 비교하여 이들 화합물에 현저히 개선된 특성을 제공하는 독특한 구조를 특징으로 한다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 히드록시디카르보닐 잔기의 존재를 특징으로 한다. 구조의 중심에서 관능화 잔기 및 테일 잔기와 조합한 상기 잔기, 예를 들어 R-Q-T가 다른 합성효소, 예컨대 FPPS에 비해 UPP 합성효소에 대한 본원에 기재된 화합물의 선택성을 향상시킨다. 사실상, 본 발명의 화합물 중 대부분은 UPPS와의 효능있는 및/또는 선택적인 결합을 또한 특징으로 한다.
본 발명의 화합물의 사용 방법
본 발명의 화합물은 적어도 박테리아 질환, 예를 들어 박테리아 감염을 치료하는 데 유용한 것으로 입증된 바 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 예를 들어 하기 화학식의 화합물을 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법에 관한 것이다:
R-Q-T
식 중, R은 관능화 잔기이고; Q는 히드록시디카르보닐 잔기, 예를 들어 모노시클릭 히드록시디카르보닐 잔기이고; T는 테일 잔기이다.
용어 "박테리아 질환"은 1종 이상의 박테리아의 활동으로 인한 질환 상태를 기재하고 있다. 예를 들어, 박테리아 질환은, 이들로 한정되지는 않지만, 박테리아, 예를 들어 박테리아 활동과 관련된 대상체 내 박테리아 감염 또는 증상 및 질환 상태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 박테리와 관련 증상 및 질환 상태는 염증, 발열 및 박테리아 감염 관련 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 박테리아 질환은 박테리아 감염, 예를 들어 급성 박테리아 감염 또는 만성 박테리아 감염이다.
용어 "박테리아 감염"은 당업계에 알려져 있으며, 1종 이상의 박테리아 유형에 의한 숙주 또는 대상체의 감염 또는 발병으로 인한 질환 상태를 기재하고 있다. 또한, 박테리아 감염은, 예를 들어 그램 음성 박테리아; 그램 양성 박테리아, 예를 들어 병원성 그램 양성 감염; 에스. 아우레우스(S. aureus), A군 스트렙토코커스(Group A Streptococcus), 이. 파에칼리스(E. faecalis) 및 코아굴라제-음성 스타필로코커스(Coagulase-negative Staphhylococcus)로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아; 이. 콜라이(E. coli), 에스. 아우레우스, 이. 파에칼리스 또는 에스. 뉴모니아(S. pneumoniae)와 관련될 수 있다.
일부 실시양태에서, 박테리아 감염은 외래 환자 피부 감염 또는 피부 구조 감염이고, 예를 들어 여기서 박테리아 감염은 에스. 아우레우스 및 A군 스트렙토코커스로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아와 관련된다.
일부 실시양태에서, 박테리아 감염은 지역사회-획득성 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (CA-MRSA, community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus)이고, 예를 들어 여기서 박테리아 감염은 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA)와 관련된다.
다른 실시양태에서, 박테리아 감염은 항생제-관련 대장염 감염이고, 예를 들어 여기서 박테리아 감염은 씨. 디피실레(C. difficile)와 관련된다. 또다른 실시양태에서, 박테리아 감염은 병원내폐렴이고, 예를 들어 여기서 박테리아 감염은 에스. 아우레우스와 관련되거나, 또는 박테리아 감염은 그램 음성 박테리아, 예를 들어 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 클렙시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter), 이. 콜라이 또는 아시네토박터(Acinetobacter)와 관련된다.
특정 실시양태에서, 박테리아 감염은 방선균증; 탄저병; 아스페르길루스증; 균혈증; 박테리아 감염 및 진균증; 박테리아 수막염; 바르토넬라 감염; 보툴리눔독소증; 브루셀라증; 림프절페스트; 부르크홀데리아 감염; 캄필로박터 감염; 칸디다증; 묘소병; 클라미디아 감염; 콜레라; 클로스트리듐 감염; 콕시디오이데스진균증; 교차 감염; 크립토콕쿠스증; 피부진균증; 디프테리아; 에르리히증; 발진티푸스; 대장균 감염; 괴사근막염; 푸소박테륨 감염; 가스괴저; 임질; 그램-음성 박테리아 감염; 그램-양성 박테리아 감염; 한센병; 히스토플라스마증; 농가진; 클레브시엘라 감염; 레기오넬라증; 나병; 렙토스피라증; 리스테리아 감염; 라임병; 마두라진균증; 유비저; MRSA 감염; 미코박테륨 감염; 미코플라스마 감염; 노카르디아 감염; 손발톱진균증; 백일해(Pertussis); 페스트; 폐렴구균 감염; 슈도모나스 감염; 앵무새병; Q열; 서교열; 재귀열; 류마티스열; 리케치아 감염; 록키산홍반열; 살모넬라 감염; 성홍열; 쯔쯔가무시병; 패혈증; 박테리아 성병; 이질; 패혈성쇼크; 박테리아 피부 질환; 포도구균 감염; 연쇄구균 감염; 매독; 파상풍; 진드기-매개 질환; 트라코마; 결핵; 야토병; 장티푸스; 이-매개 발진 티푸스; 백일해(Whooping Cough); 비브리오 감염; 요오스(Yaws); 예르시니아 감염; 인수전염병; 및 접합균증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 박테리아 감염은 기도 감염이고, 예를 들어 여기서 상기 박테리아 감염은 에스. 뉴모니아, 에이치. 인플루엔자(H. influenza), 모락셀라(Moraxella), 엘. 뉴모니아(L. pneumonia), 클라미디아(Chlamydia) 또는 미코플라스마(mycoplasma)와 관련된다.
또다른 실시양태에서, 박테리아 감염은 성병이고, 예를 들어 여기서 박테리아 감염은 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 또는 임균(Neisseria gonorrheae)과 관련된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아 감염을 치료하는 데 유용하다.
용어 "대상체"는 박테리아 질환이 발생할 수 있거나 또는 박테리아 질환에 걸리기 쉬운 생물을 포함한다. 이들의 예로는 동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 기니 피그, 래트, 마우스 또는 기타 소류, 양류, 말류, 개류, 고양이류, 설치류, 쥐류와 같은 종, 또는 이들의 트랜스제닉 종을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 포유동물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이고, 예를 들어 본 발명의 화합물을 인간의 박테리아 질환 치료에 사용하기 위해 미리 선택한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 대상체는 본 발명의 방법, 예를 들어 그의 UPPS 억제를 위해 선택된 UPPS 억제제에 의한 치료를 필요로 하고, 이러한 요구에 기초한 치료를 위해 선택된다. 치료를 필요로 하는 대상체는 당업계에 알려져 있고, UPPS 관련 질환 또는 장애, 또는 박테리아 질환를 갖거나, 이러한 질환 또는 장애의 증상을 갖거나, 또는 이러한 질환 또는 장애의 위험이 있는 것으로 확인되며, 진단, 예를 들어 의학 진단에 기초하여 치료로부터 이익 (예를 들어, 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상, 또는 질환 또는 장애 위험성을 치료, 치유, 예방, 완화, 경감, 변경, 교정, 향상, 개선시키거나 또는 이들에 영향을 미침)을 얻을 것으로 예상되는 대상체를 포함한다. 예를 들어, 대상체는 "박테리아 저항력이 저하된 대상체"일 수 있고, 여기서 이러한 대상체는 1종 이상의 박테리아에 의해 감염된 것으로 확인된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 본 발명의 화합물에 의한 치료를 필요로 하고, 이러한 요구에 기초한 치료를 위해 선택된다. 또다른 특정 실시양태에서, 대상체는 본 발명의 화합물 및 미리 결정된 첨가제에 의한 치료를 필요로 하고, 이러한 요구에 기초한 치료를 위해 선택된다.
본원에서 사용된 용어 대상체에 "투여하는"은, 비경구 또는 경구 경로에 의한 전달, 근육내 주사, 피하/진피내 주사, 정맥내 주사, 협측 투여, 국소 전달, 경피 전달, 및 직장, 결장, 질, 비강내 또는 기도 경로에 의한 투여를 비롯한 대상체 내 목적하는 위치에 화합물을 전달하기 위한 임의의 적합한 경로로 (본원에 기재된 바와 같은) 제약 제제인 본 발명의 화합물을 대상체에 분배, 전달 또는 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 화합물의 전달 경로는 경구이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의 화학식, 예를 들어 R-Q-T의 화합물 (및 이들의 특정 실시양태, 예를 들어 표 1 또는 표 2)이 UPPS의 억제제이다.
본원에서 사용된 용어 "억제제" 또는 "UPPS 억제제"는 UPPS 효소와 결합하고/거나 이를 억제하는 화합물, 예를 들어 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 억제제는 UPPS와 상호작용하는 공지된 화합물에 비해 향상된 활성이다. 용어 "향상된 활성"은 효능있는 또는 선택적인 것 중 하나 이상인 본 발명의 억제제를 기재하고 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 그의 UPPS 억제를 위해 미리 선택된다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 UPPS에 대해 "효능이 있거나" 또는 향상된 효능을 갖다. UPPS와의 결합에 대한 IC50 값이 약 2.0 μM 이하, 예를 들어 약 1.0 μM 이하, 예를 들어 약 0.5 μM 이하, 예를 들어 약 0.1 μM 이하, 예를 들어 약 0.05 μM 이하, 예를 들어 약 0.01 μM 이하, 예를 들어 약 0.005 μM 이하인 경우, 화합물은 UPP 합성효소에 대해 "효능이 있다". 본 발명의 실시양태는 UPPS와의 결합에 대한 IC50 값이, 예를 들어 약 2.0 μM 이하, 예를 들어 약 1.0 μM 이하, 예를 들어 약 0.5 μM 이하, 예를 들어 약 0.1 μM 이하, 예를 들어 약 0.05 μM 이하, 예를 들어 약 0.01 μM 이하, 예를 들어 약 0.005 μM 이하인 화학식 I-XII 범위 내의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 이들 범위에 포함된 모든 값 및 범위가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 이들 범위 내의 모든 값 뿐만 아니라 값 범위의 상한 또는 하한도 또한 본 출원에 의해 고려된다. 예를 들어, 범위 "약 1.0 μM 이하"는 예컨대 0.75 μM, 0.69 μM, 및 0.50-0.35 μM의 값을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 UPPS에 대해 "선택적인" 것이거나 또는 향상된 선택성을 갖는 것이다. 예를 들어, 본 발명은 FPPS에 비해서 UPPS에 대해 선택적이거나 또는 향상된 선택성을 갖는 화합물을 포함한다. 제2 효소에 대한 화합물의 IC50이 UPPS에 대한 IC50보다 50배 이상, 예를 들어 100배 이상, 예를 들어 1,000배 이상, 예를 들어 10,000배 이상 큰 경우, 화합물은 제2 합성 효소에 비해서 UPP 합성효소에 대해 "선택적"이다. 또한, 화합물의 IC50은 실시예 15에 기재된 바와 같이 측정된다. 본 발명의 실시양태는, 제2 효소에 비해서 UPPS에 대해 50배 이상, 예를 들어 100배 이상, 예를 들어 1,000배 이상, 예를 들어 10,000배 이상 큰 선택성을 갖는 화학식 I-XII 범위 내의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 이들 범위에 포함된 모든 값 및 범위가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 이들 범위 내의 모든 값 뿐만 아니라 값 범위의 상한 또는 하한도 또한 본 출원에 의해 고려된다. 예를 들어, 범위 "50배 이상"은 65배, 85배 및 100-200배와 같은 값을 포함한다.
또한, 선택성은 UPPS IC50/FPPS IC50으로 정의된 특이성 비로 정량화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 향상된 선택성을 갖는 본 발명의 화합물의 특이성 비는 약 0.02 이하, 예를 들어 약 0.01 이하, 예를 들어 약 0.002 이하, 예를 들어 약 0.001 이하, 예를 들어 약 0.0002 이하, 예를 들어 약 0.0001 이하이다. 또한, 이들 범위에 포함된 모든 값 및 범위가 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 이들 범위 내의 모든 값 뿐만 아니라 값 범위의 상한 또는 하한도 또한 본 출원에 의해 고려된다. 예를 들어, 범위 "약 0.002 이하"는 0.002, 0.001 및 0.001-0.0001과 같은 값을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 효능있고 선택적인 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS) 억제제를 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 효능있는 UPPS 억제제를 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 선택적인 UPPS 억제제를 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS)를 활성-향상된 UPPS 억제제와 접촉시켜 UPPS를 억제하는 단계를 포함하는, UPPS의 억제 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 활성-향상된 UPPS 억제제는 UPPS에 대해 향상된 선택성, 예를 들어 파르네실 피로포스페이트 합성효소 (FPPS)에 비해서 UPPS에 대해 향상된 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 활성-향상된 UPPS 억제제는 UPPS를 억제하는 향상된 효능을 갖는다. 특정 실시양태에서, 활성-향상된 UPPS 억제제는 항박테리아제로 사용된다. 다른 특정 실시양태에서, 활성-향상된 UPPS 억제제는 항생제로서 사용된다. 항생제는 박테리아에 감염된 대상체에 투여하여 박테리아를 억제/치료하는 작용제를 기재하고 있는 반면, 항박테리아제는 박테리아 상에, 예를 들어 표면 상에 직접 사용하는 작용제를 기재하고 있다는 점에서 본원에서 사용된 용어 "항박테리아제"는 "항생제"와 구분된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 활성-향상된 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS) 억제제를 박테리아 저항력이 저하된 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 UPPS를 억제하는 것을 포함하는, UPPS의 억제 방법이다.
본 발명의 추가 실시양태는, 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS)/FPPS 특이성 비가 약 0.02 이하, 예를 들어 약 0.01 이하, 예를 들어 약 0.002 이하, 예를 들어 약 약 0.001 이하, 예를 들어 약 0.0002 이하, 예를 들어 약 0.0001 이하인 활성-향상된 UPPS 억제제를 박테리아 저항력이 저하된 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 UPPS를 선택적으로 억제하는 단계를 포함하는, UPPS의 선택적 억제 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 UPPS-강화 박테리아 관련 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 활성-향상된 UPPS 억제제를 박테리아 저항력이 저항된 대상체에 투여하여 상기 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 저항력이 저하된 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 본 발명의 화합물, 예를 들어 표 1 또는 표 2의 화합물을 박테리아 장애를 앓고 있는 대상체에 투여하여 상기 화합물로 상기 대상체를 박테리아 장애에 대해 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
활성 역치에 대해 약물 후보를 스크리닝하는 단계;
히드록시디카르보닐 잔기를 함유하는 선택된 약물 후보의 분자 구조를 확인하는 단계;
상기 선택된 약물 후보가 향상된 선택성 또는 효능을 갖는지 분석하는 단계;
상기 선택된 약물 후보가 약 0.02 이하, 예를 들어 약 0.01 이하, 예를 들어 약 0.002 이하, 예를 들어 약 0.001 이하, 예를 들어 약 0.0002 이하, 예를 들어 약 0.0001 이하의 UPPS/FPPS 특이성 비를 갖는지, 또는 UPPS에 대한 선택된 약물 후보의 IC50이 약 2.0 μM 이하, 예를 들어 약 1.0 μM 이하, 예를 들어 약 0.5 μM 이하, 예를 들어 약 0.1 μM 이하, 예를 들어 약 0.05 μM 이하, 예를 들어 약 0.01 μM 이하, 예를 들어 약 0.005 μM 이하인지 측정하는 단계; 및
상기 선택된 약물 후보가 활성-향상된 UPPS 억제제임을 확인하는 단계
를 포함하는, 활성-향상된 UPPS 억제제의 확인 방법에 관한 것이다
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 필요한 투여량에서 및 기간 동안 목적하는 결과를 달성하는 데 효과적인 양, 예를 들어 대상체에서 상태, 즉, 박테리아 질환을 치료하기에 충분한 양을 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 유효량은 대상체의 질환 상태, 나이 및 체중, 및 대상체에서 목적하는 반응을 유발하는 화합물의 능력과 같은 요소에 따라 달라질 수 있다. 투여량 요법을 조정하여 최적의 치료학적 반응을 제공할 수 있다. 유효량은 또한 치료상 유익한 효과가 화합물의 임의의 독성 또는 해로운 작용 (예를 들어, 부작용)을 능가하도록 하는 양이다.
치료 유효량의 본 발명의 화합물 (즉, 유효 투여량)은 약 0.001 내지 30 mg/kg 체중, 예를 들어 약 0.01 내지 25 mg/kg 체중, 예를 들어 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 질환 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 대상체의 일반 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질환을 포함한 (이들로 한정되지는 않음) 일부 요인이 대상체를 효과적으로 치료하는 데 요구되는 투여량에 영향을 미칠 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다. 게다가, 치료 유효량의 본 발명의 화합물로 대상체를 치료하는 것은 단일 치료를 포함할 수 있거나, 또는 예를 들어 일련의 치료를 포함할 수 있다. 치료를 위해 사용되는 화합물의 유효 투여량이 특정 치료 과정에 걸쳐 증가 또는 감소될 수 있다는 것을 또한 알 것이다.
본 발명의 방법은 또한, 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 질환 또는 상태를 치료하는 것으로 공지된 또다른 제약 활성 화합물, 예를 들어 항생제와 조합하여 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 사용될 수 있는 제약 활성 화합물은 치료될 상태에 따라 좌우되지만, 그 예로 페니실린, 세팔로스포린, 그리세오풀빈, 박시트라신, 폴리믹신 B, 암포테리신 B, 에리트로마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 반코마이신, 겐타마이신 및 리파마니신을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 및 추가 제약 활성 화합물을 동일한 제약 조성물 또는 상이한 제약 조성물로 (동일한 시간 또는 상이한 시간에) 대상체에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약상 허용가능한 제제 및 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량, 예를 들어 UPPS를 억제하거나 또는 박테리아 질환을 치료하는 데 효과적인 양으로 제제 내에 존재한다.
따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 효능있는 및/또는 선택적인 UPPS 억제제를 보유한 용기; 및 박테리아 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 설명서를 포함하는 패키징된 제약 조성물에 관한 것이다.
용어 "용기"는 제약 조성물을 보유하기 위한 임의의 저장소를 포함한다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 용기는 제약 조성물을 함유하는 패키징이다. 다른 실시양태에서, 용기는 제약 조성물을 함유하는 패키징이 아니며, 즉, 용기는 패키징된 제약 조성물 또는 패키징되지 않은 제약 조성물, 및 제약 조성물의 사용 설명서를 함유하는 저장소, 예컨대 박스 또는 바이알이다. 또한, 패키징 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다. 제약 조성물의 사용 설명서는 제약 조성물을 함유하는 패키징 상에 포함될 수 있고, 이로서 설명서는 패키징된 제품과 증가된 기능적 관계를 형성한다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 설명서는 화합물의 의도된 기능을 수행하는, 예를 들어 대상체에서 UPPS 관련 장애를 치료, 예방 또는 감소시키는 본 화합물의 능력에 관한 정보를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 및 대상체에서 박테리아 질환을 선택적으로 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 설명서를 포함하는 패키징된 제약 조성물에 관한 것이다.
이러한 제약상 허용가능한 제제는 전형적으로 하나 이상의 본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 본원에서 사용된 "제약상 허용가능한 담체"는 생리학상 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장액 및 흡수지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 제약 조성물에서 이들의 사용이 고려된다.
상기에 기재된 바와 같이 박테리아 질환을 치료하는 것으로 공지된 추가의 제약 활성 화합물, 즉, 항생제도 또한 본 발명의 조성물에 혼입될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 제약 활성 화합물이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로에 적합하게 제제화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예를 들어 정맥내, 진피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 경점막 및 직장 투여를 들 수 있다. 비경구, 진피내 또는 피하 용도로 사용된 액제 또는 현탁액제는 다음 성분을 포함할 수 있다: 주사용 멸균 희석제, 예컨대 물, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 또는 다중 투여 바이알에 포함될 수 있다.
투여용 제제
본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 임의의 적합한 경로에 의한 투여, 예컨대 경구 또는 비경구, 예를 들어 경피, 경점막 (예를 들어, 설하, 혀, (경)협측, (경)요도, 질 (예를 들어, 경질 및 질주위), 비(내) 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 경막내, 피하, 근육내, 진피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여를 위해 제제화될 수 있다.
적합한 조성물 및 투여 형태로는, 예를 들어 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 겔 캡(gel cap). 트로키, 분산제, 현탁액제, 액제, 시럽, 입제, 비드, 경피 패치, 겔, 산제, 펠렛, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 코 또는 경구 투여용 액체 시럽, 흡입용 건조 산제 또는 에어로졸제, 방광내 투여용 조성물 및 제제 등을 들 수 있다. 본 발명에 유용한 제제 및 조성물이 본원에 기재된 특정 제제 및 조성물로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
경구 투여
예를 들어, 경구 투여를 위해, 화합물은 제약상 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 옥수수전분, 락토스, 미세결정성 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)와 함께 통상의 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 원하는 경우, 정제를 적합한 방법 및 코팅 물질, 예컨대 컬러콘(Colorcon, 미국 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재)으로부터 입수가능한 오파드라이(OPADRY, 상표명) 필름 코팅 시스템 (예를 들어, 오파드라이 (상표명) OY형, OY-C형, 유기 장용 OY-P형, 수성 장용 OY-A형, OY-PM형 및 오파드라이 (상표명) 화이트, 32K18400)을 이용하여 코팅할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 액제, 시럽 또는 현탁액제의 형태일 수 있다. 액체 제제는 제약상 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시 벤조에이트 또는 소르빈산)와 함께 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
정제는 표준 정제 공정 절차 및 장치를 이용하여 제조될 수 있다. 정제를 형성하는 한 방법은 활성제를 단독으로 또는 1종 이상의 담체, 첨가제 등과 조합하여 함유하는 분말화된 결정성 또는 입상 조성물을 직접 압축하는 것이다. 직접 압축과는 별개로 습윤-과립화 또는 건조-과립화 공정을 이용하여 정제를 제조할 수 있다. 또한, 습윤하거나 다르게는 취급이 용이한 물질로 출발하여 정제를 압축하지 않고 성형할 수 있지만, 압축 및 과립화 기술이 바람직하다.
투여 형태는 또한, 활성제-함유 조성물을 액체 또는 고체 형태 (미립자, 예컨대 과립, 비드, 분말 또는 펠렛 포함)로 캡슐화할 수 있는 경우에 캡슐일 수 있다. 적합한 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있고, 일반적으로 젤라틴, 전분 또는 셀룰로스 물질로 제조되지만, 젤라틴 캡슐이 바람직하다. 2-조각의 경질 젤라틴 캡슐을 바람직하게는, 예컨대 젤라틴 밴드 등으로 밀봉한다 (예를 들어, 캡슐화된 제약 제조를 위한 물질 및 방법을 기재한 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra] 참조). 활성제-함유 조성물이 액체 형태로 캡슐 내에 존재하는 경우, 액체 담체를 사용하여 활성제를 용해할 수 있다. 담체는 캡슐 물질, 및 제약 조성물의 모든 성분과 상용성이어야 하며, 섭취하기에 적합해야 한다.
비경구 투여
비경구 투여를 위해, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물을 주사 또는 주입, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입용으로, 또는 볼루스 투여 및/또는 연속 주입용으로 제제화할 수 있다. 임의적으로 기타 제제화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유하는 유성 또는 수성 비히클 내 현탁액제, 액제 또는 에멀젼을 사용할 수 있다.
경점막 투여
경점막 투여는 점막 조직에 사용하기에 적합한 임의 유형의 제제 또는 투여 단위를 이용하여 수행된다. 예를 들어, 선택된 활성제를 접착 정제 또는 패치로 볼점막에 투여하거나, 고체 투여 형태로 혀 아래에 두어 설하 투여하거나, 고체 투여 형태로 혀 위에 두어 혀로 투여하거나, 액적으로서 또는 비내 분무로 코로 투여하거나, 에어로졸 제제, 비-에어로졸 액체 제제 또는 건조 산제의 흡입으로 투여하거나, 직장 내 또는 근처에 두거나 ("경직장" 제제), 또는 좌제, 연고 등으로 요도에 투여할 수 있다.
바람직한 협측 투여 형태는 전형적으로 치료 유효량의 활성제, 및 투여 형태를 볼점막에 부착시키는 역할을 할 수도 있는 생분해성 (가수분해가능한) 중합체 담체를 포함할 것이다. 협측 투여 단위는, 미리 결정된 기간에 걸쳐 분해되어 약물 전달이 본질상 도처에 제공되도록 제조될 수 있다. 기간은 전형적으로 약 1시간 내지 약 72시간의 범위이다. 바람직한 협측 전달은 바람직하게는 약 2시간 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 일어날 것이다. 단기간 사용을 위한 협측 약물 전달은 바람직하게는 약 2시간 내지 약 8시간의 기간, 보다 바람직하게는 약 3시간 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 일어난다. 필요에 따라 협측 약물 전달은 바람직하게는 약 1시간 내지 약 12시간, 보다 바람직하게는 약 2시간 내지 약 8시간, 가장 바람직하게는 약 3시간 내지 약 6시간의 기간에 걸쳐 일어날 것이다. 지속성 협측 약물 전달은 바람직하게는 약 6시간 내지 약 72시간, 보다 바람직하게는 약 12시간 내지 약 48시간, 가장 바람직하게는 약 24시간 내지 약 48시간의 기간에 걸쳐 일어날 것이다. 당업자가 알고 있을 바와 같이, 협측 약물 전달은 경구 약물 투여가 직면한 문제점, 예를 들어 지연 흡수, 위장관에 존재하는 위액에 의한 활성제의 분해 및/또는 간에서의 일차-통과 불활성화를 피할 것이다.
협측 투여 단위내 활성제의 양은 물론, 활성제의 효능 및 의도된 투여량, 및 이어서 특별히 개별적으로 진행되는 치료, 특정 지시 등에 따라 좌우될 것이다. 협측 투여 단위는 일반적으로 약 1.0 중량％ 내지 약 60 중량％의 활성제, 바람직하게는 약 1 중량％ 내지 약 30 중량％의 활성제를 함유할 것이다. 생분해성 (가수분해가능한) 중합체 담체와 관련하여, 목적하는 약물 방출 프로파일이 손상되지 않고 담체가 투여될 활성제 및 협측 투여 단위의 임의의 기타 성분과 상용성인 한, 사실상 임의의 담체가 사용될 수 있다는 것을 알 것이다. 일반적으로, 중합체 담체는 볼점막의 습윤한 표면에 부착되는 친수성 (수용성 및 수팽창성) 중합체를 포함한다. 본원에서 유용한 중합체 담체의 예로는 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예를 들어 "카르보머"로 공지된 것들 [비. 에프. 굿리치(B. F. Goodrich)로부터 입수가능한 카르보폴(Carbopol, 상표명)이 이러한 중합체 중 하나임]을 들 수 있다. 다른 적합한 중합체로는, 이들로 한정되지는 않지만: 가수분해된 폴리비닐알코올; 폴리에틸렌 옥시드 (예를 들어, 유니온 카르바이드(Union Carbide)로부터 입수가능한 센트리 폴리옥스(Sentry Polyox, 상표명) 수용성 수지); 폴리아크릴레이트 (예를 들어, GAF로부터 입수가능한 잔트레즈(Gantrez, 상표명)); 비닐 중합체 및 공중합체; 폴리비닐피롤리돈; 덱스트란; 구아 검; 펙틴; 전분; 및 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (예를 들어, 다우 케미칼 컴퍼니(Dow Chemical Company)로부터 입수가능한 메토셀(Methocel, 상표명)), 히드록시프로필 셀룰로스 (예를 들어, 다우로부터 입수가능한 클루셀(Klucel, 상표명)), 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (예를 들어, 미국 특허 제4,704,285호 (알더만(Alderman)) 참조), 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 등을 들 수 있다.
본원에 기재된 협측 투여 형태에 다른 성분을 또한 혼입할 수 있다. 추가 성분으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 향미제, 착색제, 보존제 등을 들 수 있다. 사용될 수 있는 붕해제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 크로스포비돈 (예를 들어, GAF로부터 입수가능한 폴리플라스돈(Polyplasdone, 상표명) XL), 가교된 카르복실 메틸셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스 (예를 들어, FMC로부터 입수가능한 악-디-솔(Ac-di-sol, 상표명)), 알긴산 및 나트륨 카르복시메틸 전분 (예를 들어, 에드워드 메델사(Edward Medell Co., Inc.)로부터 입수가능한 엑스플로탭(Explotab, 상표명)), 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트 및 알긴산을 들 수 있다. 적합한 희석제로는 압축 기술을 이용하여 제조된 제약 제제에서 통상 유용한 것들, 예를 들어 인산이칼슘 이수화물 (예를 들어, 스타우퍼(Stauffer)로부터 입수가능한 디-탭(Di-Tab, 상표명)), 덱스트린과의 공동-결정화로 제조된 당 (예를 들어, 암스타(Amstar)로부터 입수가능한 공동-결정화된 수크로스 및 덱스트린, 예컨대 디-팩(Di-Pak, 상표명)), 인산칼슘, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화된 당 등을 들 수 있다. 결합제가 사용된 경우, 접착성을 향상시키는 결합제를 포함한다. 이러한 결합제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 전분, 젤라틴, 및 당, 예컨대 수크로스, 덱스트로스, 몰라시스 및 락토스를 들 수 있다. 특히 바람직한 윤활제는 스테아레이트 및 스테아르산이고, 최적의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
설하 및 혀 투여 형태로는 정제, 크림, 연고, 로젠지, 페이스트, 및 활성 성분과 붕해가능한 매트릭스를 혼합한 임의의 다른 적합한 투여 형태를 들 수 있다. 설하 또는 혀 전달용 정제, 크림, 연고 또는 페이스트는 치료 유효량의 선택된 활성제, 및 설하 또는 혀 약물 투여에 적합한 하나 이상의 통상적인 비독성 담체를 포함한다. 본 발명의 설하 및 혀 투여 형태는 통상의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 설하 및 혀 투여 단위는 급속히 붕해되도록 제조될 수 있다. 투여 단위를 완전히 붕해하기 위한 시간은 전형적으로 약 10초 내지 약 30분의 범위이고, 최적으로는 5분 미만이다.
본원에 기재된 설하 및 혀 투여 형태에 다른 성분을 또한 혼입할 수 있다. 추가 성분으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 결합제, 붕해제, 습윤제, 윤활제 등을 들 수 있다. 사용될 수 있는 결합제의 예로는 물, 에탄올, 폴리비닐피롤리돈, 전분 용액, 젤라틴 용액 등을 들 수 있다. 적합한 붕해제로는 건조 전분, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 락토스 등을 들 수 있다. 습윤제가 사용된 경우, 이로는 글리세린, 전분 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 윤활제는 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 설하 및 혀 투여 형태에 혼입될 수 있는 추가 성분은 공지되어 있거나, 또는 당업자들에게 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra] 참조).
경요도 투여
경요도 투여와 관련하여, 제제는 활성제, 및 1종 이상의 선택된 담체 또는 부형제, 예컨대 물, 실리콘, 왁스, 석유 젤리, 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG"), 프로필렌 글리콜 ("PG"), 리포솜, 당 (예컨대, 만니톨 및 락토스) 및/또는 다양한 기타 물질 (폴리에틸렌 글리콜 및 그의 유도체가 특히 바람직함)을 함유하는 요도 투여 형태를 포함할 수 있다. 경요도 침투 증진제가 상기 투여 형태에 포함될 수 있다. 적합한 침투 증진제의 예로는 디메틸술폭시드 ("DMSO"), 디메틸 포름아미드 ("DMF"), N,N-디메틸아세트아미드 ("DMA"), 데실메틸술폭시드 ("C10 MSO"), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트 ("PEGML"), 글리세롤 모노라우레이트, 레시틴, 1-치환된 아자시클로헵탄-2-온, 특히 1-n-도데실시클라자시클로헵탄-2-온 (넬슨 리서치 앤드 디벨롭먼트사(Nelson Research & Development Co., 캘리포니아주 얼바인 소재)로부터 상표명 아존(Azone)으로 입수가능), SEPA (상표명) (매크로켐사(Macrochem Co., 미국 매사추세츠주 렉싱톤 소재)로부터 입수가능함), 상기 논의된 바와 같은 계면활성제 (예를 들어, 테르기톨(Tergitol, 상표명), 논옥시놀-9(Nonoxinol-9, 상표명) 및 트윈-80(TWEEN-80, 상표명) 포함) 및 저급 알칸올, 예컨대 에탄올을 들 수 있다.
미국 특허 제5,242,391호, 동 제5,474,535호, 동 제5,686,093호 및 동 제5,773,020호에서 설명된 바와 같이 경요도 약물 투여는 다양한 요도 투여 형태를 이용하여 여러 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 약물은 가요성 튜브, 스퀴즈병, 펌프 또는 에어로졸 스프레이로부터 요도로 투입될 수 있다. 약물은 또한 요도에서 흡수, 용융 또는 생분해되는 코팅, 펠렛 또는 좌제에 함유될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물은 음경 삽입물의 외부 표면 상의 코팅에 포함된다. 필수적이지는 않지만, 약물이 요도 내 약 3 cm 이상, 바람직하게는 약 7 cm 이상 전달되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 요도 내 약 3 cm 이상 내지 약 8 cm 전달되는 것이 본 방법과 함께 효과적인 결과를 제공할 것이다.
PEG 또는 PEG 유도체를 함유하는 요도 좌제는, 당업자들이 알고 있을 바와 같이 및 특허 문헌 및 제약 출판물에 기재된 바와 같이 통상의 기술, 예를 들어 압축 성형, 가열 성형 등을 이용하여 편리하게 제제화될 수 있다 (예를 들어, 요도 좌제 형태의 제약 조성물을 제조하는 전형적인 방법을 개시하고 있는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra] 참조). PEG 또는 PEG 유도체의 분자량은 바람직하게는 약 200 내지 약 2,500 g/mol의 범위, 보다 바람직하게는 약 1,000 내지 약 2,000 g/mol의 범위이다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜 유도체로는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 등을 들 수 있다. 특정 활성제에 따라, 요도 좌제는 PEG 또는 다른 경요도 비히클에서 활성제의 용해도를 증가시키는 데 효과적인 1종 이상의 가용화제를 함유할 수 있다.
활성제의 제어 방출 또는 지속 방출에 대비한 요도 투여 형태로 활성제를 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 상기 투여 형태는 생적합성, 생분해성 물질, 전형적으로 생분해성 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 중합체의 예로는 폴리에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 알부민, 젤라틴 및 전분을 들 수 있다. 예를 들어, PCT 공보 제WO 96/40054호에서 설명된 바와 같이, 이들 및 다른 중합체를 사용하여 제어 및 지속 약물 방출을 가능하게 하는 생분해성 미립자를 제공함으로써, 요구되는 투여 빈도를 최소화할 수 있다.
요도 투여 형태는 길이 약 2 내지 약 20 mm, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 mm,, 및 폭 약 5 mm 미만, 바람직하게는 약 2 mm 미만의 좌제를 바람직하게 포함할 것이다. 좌제의 중량은 전형적으로 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg의 범위일 것이다. 그러나, 좌제의 크기는 약물의 효능, 제제의 특성 및 기타 요인에 따라 다양할 수 있고, 다양할 것이라는 점을 당업자는 알 것이다.
경요도 약물 전달은 "활성" 전달 기전, 예컨대 이온삼투요법, 전기천공법 또는 음파영동법을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로 약물을 전달하는 장치 및 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이온삼투 보조 약물 전달은, 예를 들어 상술한 PCT 공보 제WO 96/40054호에 기재되어 있다. 간단히 말해서, 외부 전극에서 요도 프로브 내부에 포함되거나 부착된 제2 전극으로 흐르는 전류를 이용하여 활성제를 요도벽에 관통시킨다.
경직장 투여
바람직한 경직장 투여 형태로는 직장 좌제, 크림, 연고 및 액체 제제 (관장제)를 들 수 있다. 경직장 전달용 좌제, 크림, 연고 또는 액체 제제는 치료 유효량의 선택된 활성제 및 경직장 약물 투여에 적합한 1종 이상의 비독성 담체를 포함한다. 본 발명의 경직장 투여 형태는 통상의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 경직장 투여 단위는 급속히 또는 수 시간에 걸쳐 붕해되도록 제조될 수 있다. 완전히 붕해하기 위한 시간은 바람직하게는 약 10분 내지 약 6시간의 범위이고, 최적으로는 약 3시간 미만이다.
본원에 기재된 경직장 투여 형태에 다른 성분을 또한 혼입할 수 있다. 추가 성분으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 경화제(stiffening agent), 항산화제, 보존제 등을 들 수 있다. 사용될 수 있는 경화제의 예로는 파라핀, 백색 왁스 및 황색 왁스를 들 수 있다. 항산화제가 사용된 경우, 바람직한 항산화제로는 중아황산나트륨 및 메타중아황산나트륨을 들 수 있다.
질 또는 질주위 투여
바람직한 질 또는 질주위 투여 형태로는 질좌제, 크림, 연고, 액체 제제, 페서리, 탐폰, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이를 들 수 있다. 질 또는 질주위 전달용 좌제, 크림, 연고, 액체 제제, 페서리, 탐폰, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이는 치료 유효량의 선택된 활성제, 및 질 또는 질주위 약물 투여에 적합한 1종 이상의 통상의 비독성 담체를 포함한다. 본 발명의 질 또는 질주위 투여 형태는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra]에 개시된 통상의 방법을 이용하여 제조될 수 있다 (또한, 미국 특허 제6,515,198호; 동 제6,500,822호; 동 제6,417,186호; 동 제6,416,779호; 동 제6,376,500호; 동 제6,355,641호; 동 제6,258,819호; 동 제6,172,062호; 및 동 제6,086,909호에서 변형된 바와 같은 약물 제제 참조). 질 또는 질주위 투여 단위는 급속히 또는 수 시간의 기간에 걸쳐 붕해되도록 제조될 수 있다. 완전히 붕해하기 위한 시간은 바람직하게는 약 10분 내지 약 6시간의 범위이고, 최적으로는 약 3시간 미만이다.
본원에 기재된 질 또는 질주위 투여 형태에 다른 성분을 또한 혼입할 수 있다. 추가 성분으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 경화제, 항산화제, 보존제 등을 들 수 있다. 사용될 수 있는 경화제의 예로는 파라핀, 백색 왁스 및 황색 왁스를 들 수 있다. 항산화제가 사용된 경우, 바람직한 항산화제로는 중아황산나트륨 및 메타중아황산나트륨을 들 수 있다.
비강내 또는 흡입 투여
활성제는 또한 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 투여용 분말 분말 제제, 예를 들어 흡입제(insufflation), 코 겔, 크림, 페이스트 또는 연고 또는 다른 적합한 제제가 사용될 수 있지만, 비강내 투여용 조성물은 일반적으로 스프레이로서 또는 액적 형태로 투여하기 위한 액체 제제이다. 액체 제제의 경우, 활성제는 완충된 또는 비완충된 액제, 예를 들어 물 또는 등장성 식염수로, 또는 현탁액제로서 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 액제 또는 현탁액제는 코 분비액에 대해 등장성이며, 예를 들어 약 pH 4.0 내지 약 pH 7.4 또는 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0 범위의 거의 동일한 pH를 갖는다. 완충액은 생리학상 적합해야 하며, 예를 들어 포스페이트 완충액을 들 수 있다. 또한, 점적기, 스퀴즈병, 및 수동 및 전동 비강내 펌프 분배기를 비롯한 다양한 장치가 방울, 액적 및 스프레이의 제조를 위해 당업계에서 이용가능하다. 활성제를 함유하는 비강내 담체는 또한, 코점막 표면과의 목적하는 접촉 지속에 따라, 예를 들어 약 10 내지 약 6500 cps 이상의 점도를 갖는 코 겔, 크림, 페이스트 또는 연고를 포함할 수 있다. 이러한 점성 담체 제제는, 예를 들어 알킬셀룰로스 및/또는 당업계에 널리 공지된 고점도의 다른 생체적합성 담체에 기초할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice and Pharmacy, supra] 참조). 기타 성분, 예컨대 보존제, 착색제, 윤활성 또는 점성 광유 또는 식물유, 방향제, 천연 또는 합성 식물 추출물, 예컨대 방향족 오일, 및 보습제 및 점도 증진제, 예컨대 글리세롤을 또한 포함하여 제제에 추가 점도, 수분 보유, 및 좋은 질감 및 향기를 제공할 수 있다. 흡입용 제제는, 활성제가 담체 (예를 들어, 추진제)에 용해된 용액 에어로졸, 또는 활성제가 담체 및 임의적인 용매 전반에 걸쳐 현탁 또는 분산된 분산액 에어로졸과 같은 에어로졸로 제조될 수 있다. 흡입용 비-에어로졸 제제로는 수용액이 널리 사용될 수 있지만, 액체, 전형적으로 수성 현탁액의 형태를 취할 수 있다. 이러한 경우에, 담체는 전형적으로, 제제가 정상 체액에 대해 등장성이 되게 하는 농도의 염화나트륨 용액이다. 담체 뿐만 아니라, 액체 제제는 항균 보존제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올, 티메로살 및 이들의 조합), 완충제 (예를 들어, 시트르산, 메타인산칼륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 및 이들의 조합), 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 이들의 조합) 및/또는 현탁제 (예를 들어, 아가, 벤토나이트, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 트래거캔스, 비검 및 이들의 조합)를 포함한 물 및/또는 부형제를 함유할 수 있다. 흡입용 비-에어로졸 제제는 또한 분말의 평균 입도가 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 25 ㎛인 건조 분말 제제, 특히 흡입제를 포함할 수 있다.
국소 제제
국소 제제는 체표면에 도포하기에 적합한 임의의 형태일 수 있고, 예를 들어 연고, 크림, 겔, 로션, 액제, 페이스트 등을 포함할 수 있고/거나, 리포솜, 마이셀 및/또는 미소구체를 함유하도록 제조할 수 있다. 본원에서 바람직한 국소 제제는 연고, 크림 및 겔이다.
제약 제제 업계에 널리 공지된 바와 같이, 연고는 전형적으로 바셀린 또는 다른 석유 유도체에 기초한 반고체 제제이다. 사용될 수 있는 특정 연고 베이스는 바람직하게는 최적의 약물 전달을 고려하고, 바람직하게는, 예를 들어 연화 등과 같은 다른 목적하는 특성을 고려할 것이다. 연고 베이스는 바람직하게는 불활성이고, 안정하며, 무자극성 및 비감작성이다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra]에서 설명된 바와 같이, 연고 베이스는 다음 4가지 부류로 분류될 수 있다: 유성 베이스; 유화성 베이스; 에멀젼 베이스; 및 수용성 베이스. 유성 연고 베이스로는, 예를 들어 식물유, 동물로부터 얻이진 지방 및 석유로부터 얻어진 반고체 탄화수소를 들 수 있다. 흡수성 연고 베이스로도 공지된 유화성 연고 베이스는 물을 거의 또는 전혀 함유하지 않고, 예를 들어 히드록시스테아린 술페이트, 무수 라놀린 및 친수성 바셀린을 들 수 있다. 에멀젼 연고 베이스는 유중수 (W/O) 에멀젼 또는 수중유 (O/W) 에멀젼이고, 예를 들어 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 들 수 있다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra] 참조).
또한 당업계에 널리 공지된 바와 같이, 크림은 수중유 또는 유중수 점성 액체 또는 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 물-세척가능하며, 오일상, 유화제 및 수성상을 함유한다. "내부"상으로도 지칭되는 오일상은 일반적으로 바셀린 및 지방 알코올, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알코올로 이루어져 있다. 반드시 그런 것은 아니지만, 통상 수성상의 부피가 오일상의 부피를 초과하며, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제제에서 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.
제약 제제 분야의 종사자들이 알고 있을 바와 같이, 겔은 반고체, 현탁액-유형 시스템이다. 단일-상 겔은 통상 수성인 액체 담체 전반에 결쳐 실질적으로 균일하게 분배된 유기 거대분자를 함유하지만, 또한 바람직하게는 알코올 및 임의적으로 오일을 함유한다. 바람직한 "유기 거대분자", 즉, 겔화제는 가교 결합된 아크릴산 중합체, 예컨대 중합체의 "카르보머" 족, 예를 들어 카르보폴 (상표명)로 시판되는 카르복시폴리알킬렌이다. 또한, 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올; 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대 트래거캔스 및 크산탄 검; 나트륨 알기네이트; 및 젤라틴이 바람직하다. 균일한 겔을 제조하기 위해서, 분산제, 예컨대 알코올 또는 글리세린을 첨가할 수 있거나, 또는 겔화제를 처리, 기계적 혼합 및/또는 교반하여 분산시킬 수 있다.
당업계에 공지된 바와 같은 다양한 첨가제가 국소 제제에 포함될 수 있다. 예를 들어, 가용화제를 사용하여 일부 활성제를 가용화할 수 있다. 피부 또는 점막 조직을 통한 침투 속도가 현저히 느린 약물의 경우, 제제에 침투 증진제를 포함하는 것이 바람직할 수 있고, 적합한 증진제는 본원에 기재되어 있다.
경피 투여
본 발명의 화합물은 또한 통상의 경피 약물 전달 시스템을 이용하여 피부 또는 점막 조직을 통해 투여될 수 있고, 여기서 작용제는, 피부에 부착되어 약물 전달 장치로 이용되는 적층 구조 (통상 경피 "패치"로 지칭됨) 내부에 함유된다. 경피 약물 전달은 수동 확산을 수반할 수 있거나, 또는 전기 수송, 예를 들어 이온삼투요법을 이용하여 용이해질 수 있다. 전형적인 경피 "패치"에서, 약물 조성물은 상부 배킹층 아래에 위치한 층 또는 "저장소"에 함유된다. 적층 구조는 단일 저장소를 함유할 수 있거나, 또는 여러 저장소를 함유할 수 있다. "단일체(monolithic)" 시스템으로 지칭되는 패치의 한 유형에서, 저장소는 약물 전달 중에 시스템을 피부에 부착시키는 제약상 허용가능한 접촉 접착제 물질의 중합체 매트릭스로 이루어져 있다. 적합한 피부 접촉 접착제 물질의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 등을 들 수 있다. 별법으로, 약물-함유 저장소 및 피부 접촉 접착제가 분리된 별개의 층인 경우, 저장소 아래에 위치한 접착제는 상기에 기재된 바와 같은 중합체 매트릭스일 수 있거나, 또는 액체 또는 히드로겔 저장소일 수 있거나, 또는 일부 다른 형태를 취할 수 있다.
이들 적층체 중 장치의 상부 표면 역할을 하는 배킹층은 적층 구조의 주 구조 요소로서 기능하며, 장치에 상당한 가요성을 제공한다. 배킹재 용도로 선택되는 물질은 존재하는 활성제 및 임의의 다른 물질에 대해 실질적으로 불침투성인 것으로 선택되어야 하며, 배킹재는 바람직하게는 가요성 엘라스토머 물질의 시트 또는 필름으로 제조된다. 배킹층에 적합한 중합체의 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 등을 들 수 있다.
저장 중에 및 사용 전의 적층 구조는 박리 라이너(release liner)를 포함한다. 사용 직전에, 이 층을 장치로부터 제거하여 약물 저장소 또는 별개의 접촉 접착제 층의 기저 표면을 노출시킴으로써 시스템을 피부에 부착할 수 있다. 박리 라이너는 약물/비히클 불침투성 물질로 제조되어야 한다.
경피 약물 전달 시스템은 또한 피부 침투 증진제를 함유할 수 있다. 즉, 치료학적 수준의 약물이 손상되지 않은 피부의 합리적인 크기 영역을 통과하기에는 일부 약물에 대한 피부의 고유 침투성이 너무 낮을 수 있으므로, 이러한 약물과 함께 피부 침투 증진제를 공동 투여하는 것이 필요하다. 적합한 증진제는 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 상기 경점막 조성물에서 열거된 증진제를 들 수 있다.
경막내 투여
경막내 투여에 이용되는 한 보편적인 시스템은 메드트로닉사(Medtronic, Inc.)로부터 입수가능한 APT 인트라테칼(ATP Intrathecal) 처리 시스템이다. APT 인트라테칼은 복부 피부 아래에 외과적 처치로 위치시킨 소형 펌프를 사용하여 의약을 경막내 공간에 직접 전달한다. 또한 외과적 수술로 위치시킨, 카테터로 지칭되는 소형 튜브를 통해 의약을 전달한다. 이어서, 하부 요로 장애와 관련된 감각 및 운동 신호를 전달하는 데 관여하는 척수 내 세포에 의약을 직접 투여할 수 있다.
경막내 투여에 보편적으로 사용되는, 메드트로닉으로부터 입수가능한 또다른 시스템은 완전 매몰식 프로그램 가능한 신크로메드(SynchroMed, 상표명) 주입 시스템이다. 신크로메드 (상표명) 주입 시스템은 외과적 처치 중에 체내에 위치시킨 카테터 및 펌프라는 2개의 부품을 갖고 있다. 카테터는 소형 연질 튜브이다. 한 쪽 말단은 펌프의 카테터 포트에 연결되어 있고, 다른 쪽 말단은 경막내 공간에 위치한다. 상기 펌프는 규정된 양의 의약을 저장 및 경막내 공간으로 직접 방출하는 두께 약 1 인치 (2.5 cm), 직경 3 인치 (8.5 cm) 및 중량 약 6 온스 (205 g)의 둥근 금속 장치이다. 이는 경량의 의학-등급 금속인 티탄으로 제조될 수 있다. 저장소는 의약을 보유한 펌프 내부 공간이다. 충전 포트는 펌프의 높은 중심 부분으로 이를 통해 펌프가 재충전된다. 의사 또는 간호사는 환자의 피부를 관통해 바늘을 삽입하고, 충전 포트를 통해 펌프를 충전한다. 일부 펌프는 의사가 다른 의약 또는 멸균 용액을 카테터에 직접 주입할 수 있도록 펌프를 우회하는 측면 카테터 접근 포트를 갖는다.
신크로메드 (상표명) 펌프는 카테터를 통해 척수 주변 경막내 공간에 제어된 양의 의약을 자동으로 전달하며, 이는 가장 효과적이다. 펌프 메모리를 제어하는 외부 컴퓨터-유사 장치인 프로그래머를 이용하여 의사에 의해 규정된 정확한 투여량, 속도 및 타이밍을 펌프에 입력한다. 환자의 처방에 관한 정보를 펌프 메모리에 저장할 수 있다. 의사는 프로그래머를 이용하여 상기 정보를 용이하게 검토할 수 있다. 프로그래머는 임의의 주어진 시간에서의 펌프의 작동 방식을 의사에게 알려주는 무선 신호로 펌프와 통신한다. 의사는 또한 프로그래머를 이용하여 환자의 의약 투여량을 변경할 수 있다.
경막내 투여 방법은 메드트로닉으로부터 입수가능한 상기 기재된 방법 뿐만 아니라 당업계에 공지된 기타 방법을 포함할 수 있다.
방광내 투여
용어 방광내 투여는 약물을 방광 내에 직접 전달하는 것을 의미하는 통상의 의미로 본원에서 사용된다. 방광내 투여에 적합한 방법은, 예를 들어 미국 특허 제6,207,180호 및 동 제6,039,967호에서 찾을 수 있다.
추가 투여 형태
본 발명의 추가 투여 형태로는, 미국 특허 제6,340,475호, 동 제6,488,962호, 동 제6,451,808호, 동 제5,972,389호, 동 제5,582,837호 및 동 제5,007,790호에 기재된 투여 형태를 들 수 있다. 본 발명의 추가 투여 형태로는 또한 미국 특허 출원 일련 번호 제20030147952호, 동 제20030104062호, 동 제20030104053호, 동 제20030044466호, 동 제20030039688호 및 동 제20020051820호에 기재된 투여 형태를 들 수 있다. 본 발명의 추가 투여 형태로는 또한 PCT 특허 출원 제WO 03/35041호, 동 제WO 03/35040호, 동 제WO 03/35029호, 동 제WO 03/35177호, 동 제WO 03/35039호, 동 제WO 02/96404호, 동 제WO 02/32416호, 동 제WO 01/97783호, 동 제WO 01/56544호, 동 제WO 01/32217호, 동 제WO 98/55107호, 동 제WO 98/11879호, 동 제WO 97/47285호, 동 제WO 93/18755호 및 동 제WO 90/11757호에 기재된 투여 형태를 들 수 있다.
기관지내 또는 폐내 투여의 경우, 통상의 제제를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물은 본원에 추가 기재된 지속 방출 제제로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 활성제 화합물에 지속 및/또는 제어 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질과 함께 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물은, 예를 들어 미립자 형태로 주사에 의해, 또는 웨이퍼 또는 디스크 형태로 이식에 의해 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 투여 형태는 미국 특허 출원 일련 번호 제20030104053호에 기재된 바와 같은 경구 투여용 제약 정제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 적합한 투여 형태는 약물 전달의 즉시-방출 및 지연-방출 방식 둘 다를 조합할 수 있다. 본 발명의 투여 형태는, 동일한 약물이 즉시-방출 및 지연-방출 부분 모두에서 사용되는 투여 형태 뿐만 아니라, 한 약물은 즉시-방출용으로 제제화되고, 제1 약물과 상이한 또다른 약물은 지연-방출용으로 제제화되는 투여 형태도 포함한다. 본 발명은, 즉시-방출 약물은 기껏해야 수난용성인, 즉, 수난용성 또는 수불용성인 반면, 지연-방출 약물은 임의 수준의 용해성을 가질 수 있는 투여 형태를 포함한다.
본 발명은 하기 실시예로 추가 설명되며, 이는 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
테트람산 화합물의 제조
본 발명의 테트람산 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00067
시약: (a) H2SO4, MeOH; (b) TEA, 메틸 말로닐 클로라이드, DCM; (c) NaOMe, 또는 MeOH 중 O.5M NaOMe, 환류; (d) 아닐린, 마이크로파 100-120℃, THF 또는 에탄올 중 5-8분.
I. 중간체 4의 합성
A. 2-아미노-4-페닐-부티르산 메틸 에스테르 (2a1)
Figure 112009011820892-PCT00068
MeOH 60 mL 중 호모-페닐 알라닌 (3.5 g, 19.5 mmol)의 교반된 용액에 시린지를 통해 진한 H2SO4 (1.03 mL, 19,5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 120분 동안 7O℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 증발시키고, 혼합물을 EtOAc 100 mL로 희석시키고, NaHCO3, 물, 염 수로 세척한 다음, NaSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 제거하여 표제 화합물 (3.63 g, 96.3％)을 연황색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009011820892-PCT00069
B. 2-(2-메톡시카르보닐-아세틸아미노)-4-페닐-부티르산 메틸 에스테르 (3a1)
Figure 112009011820892-PCT00070
디클로로메탄 (25 mL) 중 2-아미노-4-페닐-부티르산 메틸 에스테르, 2a1 (3.0 g, 15,5 mmol) 및 트리에틸아민 (2.28 mL, 16.2 mmol)의 교반된 용액에 메틸 말로닐 클로라이드 (1.74 mL, 16.2 mmol)를 0℃에서 질소분위기 하에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 90분 동안 교반하고 증발시킨 다음, EtOAc 45 mL로 희석시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 제거하여 표제 화합물 (3.12 g, 72.1％)을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z = 294 (M+1)
C. N-(메톡시카르보닐-페닐-메틸)-말로남산 메틸 에스테르 (3a2)
Figure 112009011820892-PCT00071
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a2를 3.O g의 화합물 2a2로부터 제조하여 4.65 g (96.8％ 수율)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 266 (M+1)
D. 2-(2-메톡시카르보닐-페닐-메틸)-말로남산 메틸 에스테르 (3a3)
Figure 112009011820892-PCT00072
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a3을 5.O g의 화합물 2a3으로부터 제조하여 7.6 g (97.6％ 수율)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+); m/z = 280 (M+1)
E. 2-(2-메톡시카르보닐-아세틸아미노)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (3a4)
Figure 112009011820892-PCT00073
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a4를 5.O g의 화합물 2a4로부터 제조하여 8.5 g (수율 96.5％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 294 (M+1)
F. 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시카르보닐-아세틸아미노)-프로피온산 메틸 (3a5)
Figure 112009011820892-PCT00074
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a5를 5.0 g의 화합물 2a5로부터 제조하여 6.9 g (94.5％ 수율)의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 314 (M+1)
G. 2-(2-메톡시카르보닐-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (3a6)
Figure 112009011820892-PCT00075
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a6을 5.O g의 화합물 2a6로부터 제조하여 8.2 g (97.6％ 수율)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 246 (M+1)
H. 3-시클로헥실-2-(2-메톡시카르보닐-아세틸아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (3a7)
Figure 112009011820892-PCT00076
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a7을 5.O g의 화합물 2a7로부터 제조하여 7.1 g (92.2％ 수율)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 286 (M+1)
I. 2-(2-메톡시카르보닐-아세틸아미노)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피온산 메틸에스테르 (3a8)
Figure 112009011820892-PCT00077
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a8을 1.O g의 화합물 2a8로부터 제조하여 1 g (79.4％ 수율)의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 480 (M+1)
J. N-벤질-N-메톡시카르보닐메틸-말로남산 메틸 에스테르 (3a9)
Figure 112009011820892-PCT00078
디클로로메탄 (8 mL) 중 N-벤질 글리신 메틸 에스테르 (179 mg, 0,84 mmol) 및 트리에틸아민 (244.3 ㎕, 1.75 mmol)의 교반된 용액에 메틸 말로닐 클로라이드 (8939 ㎕, 9.84 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 90분 동안 교반하고 증발시킨 다음 EtOAc 10 mL로 희석시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 제거하여 표제 화합물 (212 mg, 91％)을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z = 280 (M+1)
II. 화합물 3a로부터 테트람산 메틸 에스테르 4a를 형성하기 위한 일반적인 절차:
MeOH 중 에스테르 3a (2 mmol, 1 eq.) 용액에 NaOMe, 또는 MeOH 중 0.5M NaOMe (4 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 고체를 여과로 수집하고 디에틸 에테르로 세척하고, 생성된 케이크를 빙수 및 1N HCl을 첨가함으로써 용해시키고, 분리된 고체를 여과하고 물, 빙수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 테트람산 메틸 에스테르 4a를 수득하였다.
A. 4-히드록시-2-옥소-5-펜에틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4a1)
Figure 112009011820892-PCT00079
MeOH 50 ml 중 2-(2-메톡시카르보닐-아세틸아미노)-4-페닐-부티르산 메틸 에스테르 (3 g, 9,2 mmol)의 교반된 용액에 NaOMe (998 mg ,18.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 고체를 여과로 수집하고 디에틸 에테르로 세척하고, 1N HCl 10 ml를 함유한 빙수를 첨가함으로써 생성된 케이크를 용해시키고, 분리된 고체를 여과하고, 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00080
B. 5-페닐-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4a2)
Figure 112009011820892-PCT00081
화합물 4a1과 유사하게, 화합물 4a2를 4.65 g의 화합물 3a2로부터 제조하여 3.2 g (78％ 수율)의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00082
C. 5-벤질-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 (4a3)
Figure 112009011820892-PCT00083
화합물 4a1과 유사하게, 화합물 4a3을 5.0 g의 화합물 3a3으로부터 제조하여 4.39 g (99％ 수율)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00084
D. 5-벤질--4-히드록시-5-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4a4)
Figure 112009011820892-PCT00085
화합물 4a1과 유사하게, 화합물 4a3을 5.5 g의 화합물 3a3으로부터 제조하여 4.0 g (81.6％ 수율)의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00086
E. 5-(4-클로로-벤질)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4a5)
Figure 112009011820892-PCT00087
화합물 4a1외 유사하게, 화합물 4a5를 5.0 g의 화합물 3a5로부터 제조하여 3.89 g (86.4％ 수율)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00088
F. 4-히드록시-5-이소부틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4a6)
Figure 112009011820892-PCT00089
화합물 4a1과 유사하게, 화합물 4a6을 5.0 g의 화학식 3a5로부터 제조하여 4.1 g (94％ 수율)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00090
G. 5-시클로헥실메틸-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4a7)
Figure 112009011820892-PCT00091
화합물 4a1과 유사하게, 화합물 4a7을 5.0 g의 화합물 3a7로부터 제조하여 4.31 g (96.8％ 수율)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00092
H. 4-히드록시-2-옥소-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4a8)
Figure 112009011820892-PCT00093
화합물 4a1과 유사하게, 화합물 4a8을 21 mg의 화합물 3a8로부터 제조하여 15 mg (76.3％ 수율)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 480 (M+1)
I. 1-벤질-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4a9)
Figure 112009011820892-PCT00094
화합물 4a1과 유사하게, 화합물 4a9를 613 mg의 화합물 3a9로부터 제조하여 500 mg (92.5％ 수율)의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00095
II. 실시예 화합물의 합성
A. 화합물 4a 및 아민을 사용한 화합물 5a의 아미드 형성을 위한 일반적인 절차:
THF 또는 에탄올 중 에스테르 4a (2 mmol, 1 eq.)의 용액에 아민 (2.2 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 합성기 (바이오티지(Biotage)) 내 100 내지 120℃에서 5 내지 8분 동안 가열하고, 이후 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과로 수집하고 에테르 및 미량의 메탄올로 헹구어 아미드 5a를 수득하였다. 일부 경우에는 이후 순수한 아미드 5a를 분리하기 위해 역상 HPLC에 의한 정제가 필요하다.
B. 4-히드록시-2-옥소-5-펜에틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 (4-피페리딘-1-일-페닐)-아미드 (5a1b14)
Figure 112009011820892-PCT00096
THF 중 화합물 4a1 (65.25 mg, 0,25 mmol)의 용액에 4-피페리딘-1-일-페닐아민을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 하에 1O0℃에서 5분 동안 가열한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과로 수집하고 에테르 및 메탄올로 헹구어 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (52.4 mg, 52％).
Figure 112009011820892-PCT00097
하기 화합물들을 상기로부터의 일반적인 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure 112009011820892-PCT00098
Figure 112009011820892-PCT00099
Figure 112009011820892-PCT00100
Figure 112009011820892-PCT00101
Figure 112009011820892-PCT00102
Figure 112009011820892-PCT00103
Figure 112009011820892-PCT00104
Figure 112009011820892-PCT00105
Figure 112009011820892-PCT00106
Figure 112009011820892-PCT00107
선택된 실시예 화합물에 대한 MS 및 NMR 데이타:
i. 4-히드록시-5-이소부틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 (페닐아미노-페닐)-아미드 (5a6b20, LCJ972)
Figure 112009011820892-PCT00108
ii. 5-벤질-4-히드록시-5-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 (5-피리딘-2-일-티오펜-2-일메틸)-아미드 (5a4b10, LCH965)
Figure 112009011820892-PCT00109
iii. 5-시클로헥실메틸-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 바이페닐-4-일아미드 (5a7b2, LCJ44D)
Figure 112009011820892-PCT00110
IV. 화합물 5a8을 트리플루오로 아세트산으로 처리함으로써 실시예 6a8의 화합물을 수득하기 위한 트리틸 기의 제거를 위한 일반적인 절차 (반응식 2)
Figure 112009011820892-PCT00111
시약: (a) TFA, 2시간, RT
THF 중 아미드 5a8 (0.2 mmol, 1 eq)에 실온에서 TFA를 첨가하고 120분 동안 교반한 다음 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 THF 중에 용해시켜, 210 nm 검출 및 5％-95％ 아세토니트릴 및 물 용출액을 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 주 분획을 수집하고, 용매를 동결건조로 제거하여 백색 분말을 수득하였다.
A. 4-히드록시-5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 (4-시클로헥실-페닐)-아미드 (6a8b1)
Figure 112009011820892-PCT00112
THF 중 화합물 5a8b1 (12 mg, 0.02 mmol)의 용액에 TFA를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (4.1 mg, 56％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00113
B. 4-히드록시-5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 바이페닐-4-일아미드 (6a8b2)
Figure 112009011820892-PCT00114
THF 중 화합물 5a8b2 (15 mg, 0.024 mmol)의 용액에 TFA를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 120분 동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과로 수집하고 에테르 및 메탄올로 헹구어 표제 화합물 (7.3 mg, 61.3％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00115
C. 4-히드록시-5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산 (3-페녹시-페닐)-아미드 (6a8b23)
Figure 112009011820892-PCT00116
화합물 5a8b23 (15 mg, 0,024 mmol)의 용액에 TFA를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 120분 동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과로 수집하고 에테르 및 메탄올로 헹구어 표제 화합물 (13 mg, 13.8％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 391.38 (M+1)
실시예 2
피리딘 화합물의 제조
본 발명의 피리딘 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00117
B2a. R = 4-페녹시-페닐
B2b. R = 4-시클로헥실-페닐
B2b. R = 2-카르바모일-페닐
B2b. R = 1,5-비스-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일
I. 화합물 B2a의 제조 (단계 1)
Figure 112009011820892-PCT00118
2,4-디히드록시-6-메틸-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르 B1 (100 mg, 0.50 mmol, 오크우드 케미칼 컴퍼니(Oakwwod Chemical Company)) 및 p-페녹시 아닐린 (188 mg, 1.00 mmol)을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 마이크로파 조사를 이용하여 밀봉 튜브에서 18O℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킴에 따라 침전물이 형성되었다. 고체를 소결 유리 깔대기 상에서 수집하고 테트라히드로푸란으로 세척하고 건조시켜 4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드 (B2a)를 (74 mg, 44％) 회백색 무정형 분말로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00119
II. 추가 화합물
하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
A. B2b
Figure 112009011820892-PCT00120
4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (4-시클로헥실 -페닐)-아미드.
Figure 112009011820892-PCT00121
B. B2c
Figure 112009011820892-PCT00122
4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (2-카르바모일-페닐)-아미드.
Figure 112009011820892-PCT00123
C. B2d
Figure 112009011820892-PCT00124
4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 [1,5-비스-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아미드.
Figure 112009011820892-PCT00125
실시예 3
스피로 피페리디닐 화합물의 제조
본 발명의 스피로 피페리디닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00126
MeOH (110 mL) 중 벤질-옥소 피페리돈 카르복실레이트 (25 g, 107 mmol)의 용액에 가압 용기 내 실온에서 탄산암모늄 (20.5 g, 214 mmol) 및 물 140 mL를 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 칼륨 시아니드 (13.9 g, 214 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 실온에서 90시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 건조시키고 백색 고체를 수집하였다. 수율: 28.O g (86％)
무수 DME (200 ml) 중 A-2 (6.07 g, 20 mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 (17.4 g, 80 mmol), 트리에틸아민 (3.0 ml, 20 mmol) 및 DMAP (30 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 수율: 8.5 g (84％)
THF (130 mL) 중 A-3 (8.2 g, 16.3 mmol)의 용액에 1.0 N LiOH 수용액 (130 mL, 130 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시점에서, THF를 제거하고, 상기 용액 130 mL (1.0 N HCl)를 잔류물에 O℃에서 첨가하였다. 일부의 물을 제거하여 80 mL가 되게 하였다. 고체를 여과하고 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 수율: 3.6 g (79％)
MeOH (50 mL) 중 A-4 (2.0 g, 7.2 mmol)의 용액에 O℃에서 티오닐 클로라이드 (1.7 g, 17.2 mmol) 및 DMF 2방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 담황색 오일을 수득하였다. 수율: 2.1 g (89％)
무수 THF (30 mL) 및 CH2Cl2 (30 mL) 중 A-5 (0.7 g, 2.1 mmol), 트리에틸아민 (0.57 mL, 4.2 mmol)의 용액에 에틸 클로로 옥소 프로피오네이트 (0.45 g, 3.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 감압하에 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적 화합물 A-6을 수득하였다. 백색 고체로 제결정하였다. 수율 0.65 g (76％).
무수 EtOH 중 A-6 (0.6 g, 1.5 mmol) 및 EtOH 중 21％ NaOEt (1.9 g, 6.O mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 빙수 (10 mL) 및 1.0M HCl 6.0 mL과 혼합하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 담황색 고체를 수득하였다. 수율: 440 mg (78％).
톨루엔 (15 mL) 중 A-7 (100 mg, 0.27 mmol) 및 4-피페리디닐아닐린 (48 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 환류에서 62시간 동안 가열하였다. 조물질을 감압하에 농 축하고 HPLC로 정제하여 목적 화합물 A-8을 수득하였다. 수율: 18 mg (10-20％).
250 mL 둥근 바닥 플라스크 내 MeOH (40 mL) 및 CH2Cl2 (40 mL) 중 A-8 (250 mg, 0.5 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (50 mg) 및 AcOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 여기에 수소가 채워진 풍선을 장착하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 결정화하여 백색 고체를 수득하였다. 수율: 170 mg (90％).
메탄올 (10 mL) 중 A-9 (74 mg, 0.20 mmol)의 용액에 아세트알데히드 (20 mg, 0.44 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.169 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 A-1O을 수득하였다. 수율: 66 mg.
Figure 112009011820892-PCT00127
실시예 4
스피로 피롤리디닐 화합물의 제조
본 발명의 스피로 피롤리디닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00128
무수 DMF (10 mL) 중 A-11 (250 mg, 1.0 mmol), A-12 (262 mg, 1.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2.0 mmol)의 용액에 EDCl (200 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 감압하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 A-13을 수득하였다. 백색 고체로 재결정화하였다. 수율 0.300 mg (65％).
무수 EtOH 중 A-13 (350 mg, 0.71 mmol) 및 EtOH 중 21％ NaOEt (920 mg, 2.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 빙수 (10 mL) 및 1.O N HCl 2.84 mL와 혼합하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 담황색 고체를 수득하였다. 수율: 280 mg (90％).
250 mL 둥근 바닥 플라스크 내에 MeOH (50 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL) 중 A-14 (250 mg, 0.56 mmol)의 용액에 20％ Pd(OH)2/C (50 mg) 및 AcOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 여기에 수소가 채워진 풍선을 장착하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 결정화하여 백색 고체를 수득하였다. 수율: 160 mg (90％).
Figure 112009011820892-PCT00129
실시예 5
추가 스피로 피페리디닐 화합물의 제조
본 발명의 스피로 피페리디닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00130
(단계 1-12는 상기 실시예 3 및 4에 기재되어 있음)
진한 HCl (12N) 10 mL 중 A-17 (1.2 g, 4.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 밀봉된 가압 용기 내에서 160℃에서 12시간 동안 가열하였다. 조물질을 농축하고 감압하에 건조시켜 목적 화합물 A-18을 수득하였다. 수율: 1.21 g (90％).
실시예 6
모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 제조
본 발명의 추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00131
MeOH (50 mL) 중 B-1 (2,0 g, 7,2 mmol)의 용액에 진한 염산 (12N, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 조물질을 농축하고 감압하에 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다. 수율: 2.1 g (89％)
무수 THF (80 mL) 중 B-2 (3.45 g, 15 mmol), 트리에틸아민 (4.2 mL, 30 mmol)의 용액에 에틸 클로로 옥소 프로피오네이트 (2.38 g, 15.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 감압하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 B-3을 수득하였다. 백색 고체로 재결정화하였다. 수율 4.0 g (76％).
무수 EtOH 중 B-3 (1.8 g, 5.8 mmol) 및 EtOH 중 21％ NaOEt (7.5 g, 23.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 빙수 (10 mL) 및 1.0N HCl 24 ml와 혼합하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 담황색 고체를 수득하였다. 수율: 1.2 (78％),
B-4 (100 mg, 0.36 mmol) 및 N-(4-아미노페닐)피페리딘 (64 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 THF (4 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 마이크로파를 사용하여 6 내지 20분 동안 가열하였다 (100-120℃). 조물질을 감압하에 농축하고 HPLC로 정제하여 목적 화합물 B-5를 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00132
실시예 7
모노시클릭 히드록시카르보닐 화합물의 제조
본 발명의 추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00133
THF (150 mL) 중 D-1 3-에틴 피리딘 (8.0 g, 77.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 54 mL, 85,3 mmol)를 적가하였다 (온도는 -6O℃ 미만으로 유지함). 이것을 상기 온도에서 추가 2시간 동안 교반하고 0℃로 가온시켰다. 이것을 -30℃로 다시 냉각시키고, 새로운 부순 드라이아이스를 첨가하였다. 이것을 교반하고 0℃로 가온시키고, 4.0N NaOH 20 mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 ph <1로 산성화시켰다. 고체를 여과하여 최종 생성물을 수득하였다. 수율: 6.0 g
CH2Cl2 (50 mL) 중 D-2 (0.5 g, 3.4 mmol의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (0,86 g, 6.8 mmol) 및 DMF 2방울을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 담황색 오일을 수득하였다.
크실렌 (40 mL) 중 디에틸 말로네이트 (0.6 g, 3.74 mmol)의 용액에 나트륨 금속 (0.086 g, 3.74 mmol)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 환류에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, D-3 (3.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 조물질을 감압하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 수율 0.3 g.
톨루엔 (15 mL) 중 D-4 (140 mg, 0.57 mmol) 및 4-피페리디닐아닐린 (200 mg, 1.14 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 조물질을 감압하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC 분리로 정제하여 목적 화합물 D-5를 수득하였다. 수율; 10 mg.
Figure 112009011820892-PCT00134
실시예 8
모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 제조
본 발명의 추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00135
구체적인 방법에 대하여, 상기 실시예 6을 참조한다.
Figure 112009011820892-PCT00136
실시예 9
추가의 모노시클릭 히드록시카르보닐 화합물의 제조
본 발명의 추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기와 같이 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00137
시약: (a) TEA, 메틸 말로닐 클로라이드, DCM; (b) NaOMe, 또는 MeOH 중 0.5 M NaOMe, THF, 환류, 2h; (c) NH2R', THF, 120℃, 8분, 마이크로파 합성기.
I. 중간체의 합성
A. 메틸-3-[(3-메톡시-3-옥소-1-페닐프로필)아미노]-3-옥소프로파노에이트 (2a1)
Figure 112009011820892-PCT00138
디클로로메탄 (125 mL) 중 메틸 3-페닐-3-아미노-프로피오네이트 (5.2 g, 24 mmol) 및 트리에틸아민 (3.4 mL, 24 mmol)의 교반된 용액에 메틸 말로닐 클로라이드 (2.6 mL, 24 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물 을 추가 16시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄 250 mL로 희석시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 제거하여 표제 화합물 (7.1 g, 100％)을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009011820892-PCT00139
B. 메틸 3-{[(1S)-3-에톡시-3-옥소-1-페닐프로필]아미노}-3-옥소프로파노에이트
Figure 112009011820892-PCT00140
화합물 2a1과 유사하게, 화합물 2a2를 2.3 g의 화합물 1a2로부터 제조하여 2.8 g (95％ 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 294 (M+1)
C. 메틸 3-{[(1R)-3-에톡시-3-옥소-l-페닐프로필]아미노}-3-옥소프로파노에이트 (2a3)
Figure 112009011820892-PCT00141
화합물 2a1과 유사하게, 화합물 2a3를 3 g의 화합물 1a3으로부터 제조하여 3.7 g (92％ 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 294 (M+1)
D. 메틸 3-[(3-에톡시-3-옥소프로파노일)아미노]-4-페닐부타노에이트 (2a4)
Figure 112009011820892-PCT00142
화합물 2a1과 유사하게, 화합물 2a4를 5.2 g의 화합물 1a4로부터 제조하여 8.0 g (100％ 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 294 (M+1)
E. 메틸 3-시클로헥실-3-[(3-에톡시-3-옥소프로파노일)아미노]프로파노에이트 (2a5)
Figure 112009011820892-PCT00143
화합물 2a1과 유사하게, 화합물 2a5를 4 g의 화합물 1a5로부터 제조하여 4.7 g (76％ 수율)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+); m/z = 286 (M+1)
F. 메틸 3-[(3-메톡시-3-옥소프로피오닐)아미노]-5-메틸헥사노에이트 (2a6)
Figure 112009011820892-PCT00144
화합물 2a1과 유사하게, 화합물 2a6을 3.6 g의 화합물 1a6으로부터 제조하여 5.5 g (89％ 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 260 (M+1)
G. 메틸-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실레이트 (3a1)
Figure 112009011820892-PCT00145
무수 THF (30 mL) 중 화합물 2a1 (2 g, 7.2 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 메톡시드 (0.4 g, 7.2 mmol)를 N2 분위기 하에 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에테르 50 mL 중에 현탁시키고 여과한 다음, 침전물을 물 50 mL 중에 용해시켰다. 1 N HCl을 사용하여 수용액을 pH 2로 조정하고 EtOAc로 (3회) 추출하였다. 유기상을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.7 g, 77％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00146
H. 메틸 (6S)-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3a2)
Figure 112009011820892-PCT00147
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a2를 2.8 g의 화합물 2a2로부터 제조하여 1.0 g (42％ 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 248 (M+1)
I. 메틸 (6R)-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3a3)
Figure 112009011820892-PCT00148
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a3을 1 g의 화합물 2a3으로부터 제조하여 450 mg (48％ 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 248 (M+1)
J. 메틸 6-벤질-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3a4)
Figure 112009011820892-PCT00149
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a4를 180 mg의 화합물 2a4로부터 제조하여 154 mg (77％ 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 262 (M+1)
K. 메틸 6-시클로헥실-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3a5)
Figure 112009011820892-PCT00150
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a5를 1.1 g의 화합물 2a5로부터 제조하여 500 mg (46％ 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 254 (M+1)
L. 메틸-4-히드록시-6-이소부틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3a6)
Figure 112009011820892-PCT00151
화합물 3a1과 유사하게, 화합물 3a6을 2 g의 화합물 2a6으로부터 제조하여 200 mg (11％ 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z - 228 (M+1)
II. 실시예 화합물의 합성
A. 아민 및 에스테르 3a를 사용한 아미드 4의 형성을 위한 일반적인 절차
THF 중 에스테르 3a (0.2 mmol, 1 eq.)의 용액에 아민 (0.2 mmol, 1 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 합성기 (바이오티지 개시제(Initiator)) 내 15O℃에서 5분 동안 가열하고, 그후 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에테르 및 메탄올로 연화처리하여 아미드 4를 수득하였다. 조물질을 또한 DCM (40 mL) 중에 용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하고, 혼합물을 10-30％ EtOAc 및 헥산으로 용출하는 자동 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지)로 정제하여 아미드 4를 수득하였다.
i. N-바이페닐-4-일-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드 (4a1b2)
Figure 112009011820892-PCT00152
THF 중 화합물 3a1 (52 mg, 0.2 mmol)의 용액에 4-아미노바이페닐 (0.4 mL, 0.2 mmol, DMF 중 0.5 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 합성기 내 15O℃에서 5분 동안 가열한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과로 수집하고 에테르 및 메탄올로 헹구어 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (27.7 mg, 43％).
Figure 112009011820892-PCT00153
상기 화합물 시리즈 (4)는 DMSO-d6 중에서 2개의 호변이성질체 (대략 1:1)로 존재한다.
B. 화합물 4의 나트륨 염 형성을 위한 일반적인 절차:
EtOH 중 화합물 4a (0.47-0.50 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH 1 M 수용액 (42 - 45 ㎕, 0.9 eq)을 채웠다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내 100℃에서 3분 동안 가열하였다. 실온에서 16시간 동안 방치한 후에 고체가 침전되었다. 목적하는 염을 여과로 수집하고 저온 EtOH로 헹구었다.
i. 나트륨 N-바이페닐-4-일-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드 (4a1b2-나트륨 염)
Figure 112009011820892-PCT00154
상기 일반적인 프로토콜에 따라 N-바이페닐-4-일-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드의 나트륨 염을 형성하였다.
ii. 마그네슘 N-바이페닐-4-일-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드 (4a1b2-마그네슘 염)
Figure 112009011820892-PCT00155
EtOH 2 ml 중 4a1b1 (46 mg. 0,18 mmoL, 1 eq)의 용액에 Mg(OH)2 (3.5 mg, 0.06 mmol, 0.5 eq) 및 물 0.25 mL를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후에 고체가 침전되었다. 목적하는 염을 여과로 수집하고 저온 EtOH로 헹구었다.
하기 표의 화합물을 상기 기재된 일반적인 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112009011820892-PCT00156
Figure 112009011820892-PCT00157
Figure 112009011820892-PCT00158
Figure 112009011820892-PCT00159
Figure 112009011820892-PCT00160
Figure 112009011820892-PCT00161
Figure 112009011820892-PCT00162
Figure 112009011820892-PCT00163
실시예 10
추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 제조
본 발명의 추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00164
시약: (a) 암모늄 포르메이트, 무수 MeOH, 환류, 14 h; (b) NaOEt, 디에틸 말로네이트, EtOH, 180℃, 2 h, 마이크로파 합성기; (c) 아민, DMF, 180℃, 10분, 마이크로파 합성기.
I. 중간체의 합성
A. 에틸 (2Z)-3-아미노-3-페닐아크릴레이트 (6)
Figure 112009011820892-PCT00165
무수 메탄올 (30 mL) 중 에틸 벤질아세테이트 (5) (1.8 mL, 9.4 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트 (3 g, 47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 100 mL 및 물 80 mL 중에 현탁시키고 30분 동안 교반하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 암색 오일을 수득하였다. 조물질을 규조토 기기에서 증류 (180℃/80 pa)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.5 g, 83％).
Figure 112009011820892-PCT00166
B. 4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (7)
Figure 112009011820892-PCT00167
에탄올 중 화합물 6 (500 mg, 2.35 mmol)의 용액에 나트륨 에톡시드 (384 mg, 5,7 mmol) 및 디에틸 말로네이트 (2,35 mL, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 합성기 내 180℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 중에 용해시키고 pH 1로 조정하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 합치고 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 회색 고체를 수득하였다. 조물질을 DCM 중 2％ MeOH로 용출하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 10％).
Figure 112009011820892-PCT00168
II. 실시예 화합물의 합성
A. 에테르 7 및 아민을 사용한 아미드 8의 형성을 위한 일반적인 절차:
THF 중 에스테르 7 (0.12-0.18 mmol, 1 eq.)의 용액에 아민 (0.12-0.18 mmol, 1-1.4 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 합성기 내 180℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 반응 혼합물을 현탁액으로 전환시키고 여과하고 MeOH로 헹구어 아미드 8을 수득하였다.
B. N-(4-시클로헥실페닐)-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (8a)
Figure 112009011820892-PCT00169
DMF 중 화합물 7 (30 mg, 0.12 mmol)의 용액에 4-시클로헥실아닐린 (30 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 합성기 내 180℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 현탁액으로 전환시키고 여과하고 MeOH로 헹구어 표제 화합물을 백색 결정질 고체를 수득하였다 (10 mg, 22％).
Figure 112009011820892-PCT00170
상기 기재된 일반적인 방법에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure 112009011820892-PCT00171
실시예 11
추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 제조
본 발명의 추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00172
시약: (a) 벤즈알데히드, NaH, n-BuLi, THF, O℃ 내지 실온, 2h; (b) 페닐 이소시아네이트, TEA, THF, 실온 내지 60℃ (마이크로파)
I. 중간체의 합성
A. 4-히드록시-6-페닐-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (10)
Figure 112009011820892-PCT00173
무수 THF (100 mL) 중 수소화나트륨 (44 mmol, 1.1 g)의 슬러리에 메틸 아세토아세테이트 (9) (37 mmol, 4 mL)를 0℃에서 N2 분위기 하에 적가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 n-부틸리튬 (40 mmol, 25 mL, 헥산 중 1.6 M)을 0℃에서 충전시키고, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 벤즈알데히드 (4.08 mL, 40,4 mmol)를 2가 음이온에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.1 N NaOH 수용액 (30 mL)에 붓고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 수용액을 에테르로 세척하고, 2 N HCl을 사용하여 0℃에서 pH 1-2로 산성화시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 합치고 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 담황색 고체를 수득하였다. 조물질을 DCM 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (5.0 g, 71％).
Figure 112009011820892-PCT00174
II. 실시예 화합물의 합성
A. 이소시아테이트를 사용한 아미드 11의 형성을 위한 일반적인 절차
THF (1.5 mL) 중 화합물 10 (0.15-0.25 mmol, 3 eq)의 용액에 0℃에서 이소시아네이트 (0.15-0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.22-0.37 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하거나, 또는 60 내지 80℃에서 마이크로파 합성기 내에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 DCM 중 1-2％ MeOH로 용출하는 실리카겔 컬럼을 통해 진행시킴으로써 정제하였다. 목적 생성물을 함유한 분획을 합치고 농축하고 MeOH로 연화처리하여 아미드 11을 수득하였다.
B. 4-히드록시-2-옥소-6-페닐-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (11a)
Figure 112009011820892-PCT00175
THF (1.5 mL) 중 화합물 10 (30 mg, 0,15 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메에틸)페닐 이소시아네이트 (21.4 ㎕, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (33.3 ㎕, 0,2.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파하 60℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 DCM 중 1-2％ MeOH로 용출하는 실리카겔 컬럼을 통해 용출함으로써 정제하였다. 목적 생성물을 함유한 분획을 합치고 농축하고 MeOH로 연화처리하여 표제 화합물 (15 mg, 27％)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00176
상기 기재된 일반적인 방법에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure 112009011820892-PCT00177
실시예 12
추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 제조
본 발명의 추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00178
시약: (a) 옥살릴 클로라이드, DMF, O℃; (b) Na, 크실렌 9O℃; (c),(d) 12시간 동안 O℃ 내지 9O℃; (e) THF, 아닐린, 마이크로파 합성기, 17O℃, 7분.
I. 중간체 15의 합성
A. (E)-3-클로로-3-페닐-아크릴로일 클로라이드 (13)
Figure 112009011820892-PCT00179
DMF (25 mL) 중 페닐프로핀산 (7.3 g, 50 mmol)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): m/z = 201 (M+1)
B. 2-((E)-3-클로로-3-페닐-아크릴로일)-말론산 디에틸 에스테르 (14)
Figure 112009011820892-PCT00180
크실렌 150 ml 중 나트륨 1.38 g (60 mmol)을 환류에서 가열한 다음, 디메틸 말로네이트 (5.37 ml, 50 mmol)를 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 120분 동안 환류시킨 후에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물의 색상이 황색으로 변하고, 반응 혼합물이 흐려졌다. 말론산 디메틸 에스테르의 2가 음이온을 크실렌 용액 중 (E)-3-클로로-3-페닐-아크릴로일 클로라이드에 0℃에서 서서히 첨가한 다음, 추가의 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 생성된 혼합물을 시트르산 (50 mg)을 함유한 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한 다음 탄산나트륨 수용액 (3x), 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 표제 화합물 (7.6 g, 63.3％)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 296 (M+1)
C. 4-히드록시-2-옥소-6-페닐-2H-피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (15)
Figure 112009011820892-PCT00181
크실렌 중 화합물 14 (4,5 g, 15.17 mmol)의 용액을 17O℃에서 4시간 동안 가열하였다. 크실렌을 증발시키고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켜 화합물 15 (3.23 g, 74.5％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00182
II. 실시예 화합물의 합성
A. 4-히드록시-2-옥소-6-페닐-2H-피란-3-카르복실산 (4-시클로헥실-페닐)-아미드 (16ab1)
Figure 112009011820892-PCT00183
THF 중 화합물 15 (49 mg, 0.2 mmol)의 용액에 4-시클로헥실 아닐린 (35 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 마이크로파 합성기 내 7분 동안 170℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 목적 생성물 (15.7 mg 20％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00184
실시예 13
추가의 모노시클릭 히드로디카르보닐 화합물의 제조
본 발명의 추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00185
시약: (a) 피페리딘, 톨루엔; (b) H2, Pd(OH)2, 에탄올; (c) H2, PtO2, 에탄올, 3일; (d) TEA, 메틸 말로닐 클로라이드, DCM; (e) NaOMe, 또는 MeOH 중 0.5M NaOMe, 환류; (f) 아닐린, 마이크로파 합성기 100-12O℃, THF 또는 에탄올 중 5-8분.
I. 중간체 22의 합성
A. Z-2-시아노-3-페닐-아크릴산 메틸 에스테르 (19)
Figure 112009011820892-PCT00186
벤즈알데히드 275 ㎕ (2.72 mmol) 및 메틸 시아노아세테이트 240 ㎕ (2.72 mmol) 및 피페리딘 1 ml를 톨루엔 4 ml 중에 용해시키고, 용액을 4시간 동안 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 이용하여 환류로 서서히 가열하였다. 혼합물을 약 절반의 부피로 농축하고 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 흡입 여과하여 백색 결정질 고체 19 (376 mg, 74％)를 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00187
B. 2-아미노메틸-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009011820892-PCT00188
에탄올 40 mL 중 화합물 19 (376 mg, 2 mmol) 및 진한 HCl 수용액 6 mL의 용액을 50 psi H2 분위기 하에 실온에서 3일 동안 펄만(Pearlman) 촉매 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후에, 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고 EtOAc로 세척하였다. 이어서 수용액을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 감압하에 농축하여 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (350 mg, 90.6％)를 백색 결정으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 193 (M+1)
C. 2-[(2-메톡시카르보닐-아세틸아미노)-메틸]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스 테르 (21)
Figure 112009011820892-PCT00189
DCM 25 mL 중 화합물 20 (3,58 g, 18.52 mmol) 및 TEA 4.28 mL (30.7 mmmol)의 용액에 메틸 말로닐 클로라이드 (1.79 mL, 16.8 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 90분 동안 교반하였다. 그후, 이것을저온 1 N HCl 20 mL에 붓고, 유기층을 분리하고 저온 물, 2％ NaHCO3, 물 및 염수로 순서대로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 화합물 11 (2.59 g, 63.3％)을 수득하였다. MS (ES+): m/z = 294 (M+1)
D. 5-벤질-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (22)
Figure 112009011820892-PCT00190
MeOH 25 mL 중 화합물 21 (270 mg, 1 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (100 mg, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8O℃에서 12시간 동안 환류로 가열하였다. 고체를 여과로 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 케이크를 교반하면서 빙수를 첨가함으로써 용해시켰다. 저온의 1 N HCl 20 mL를 첨가하고, 분리된 고체를 여과하고 냉수로 세척하고 흡입하에 1시간 동안 건조시켜 백색 분말 22 (225 mg, 85.5％)를 수득하였다. MS (ES+): m/z = 263 (M+1)
II. 중간체 26의 합성
A. 2-아미노메틸-3-시클로헥실-프로피온산 메틸 에스테르 (24)
Figure 112009011820892-PCT00191
에탄올 40 mL 중 화합물 19 (376 mg, 2 mmol) 및 진한 HCl 6 mL의 용액을 백금 옥시드 (0.2 eq.) 상에서 50 psi H2 분위기에서 실온에서 3일 동안 수소화시켰다. 촉매의 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고 EtOAc로 세척한 다음, 수용액을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 감압하에 농축하여 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (305 mg, 77.4％)를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00192
B. 3-시클로헥실-2-[(2-메톡시카르보닐-아세틸아미노)-메틸]-프로피온산 메틸 에스테르 (25)
Figure 112009011820892-PCT00193
DCM 25 mL 중 화합물 24 (2.0 g, 10 mmol) 및 TEA 3.07 mL의 용액에 메틸 말로닐 클로라이드 (1.18 mL)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 90분 동안 교반하였다. 그후, 이것을 저온 1 N HCl 40 mL에 붓고, 유기층을 분리하고, 냉수, 2％ NaHCO3, 물 및 염수로 차례로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 조 생성물 25를 추가 정제 없이 수득하였다. MS (ES+): m/z = 298 (M+1)
C. 5-시클로헥실메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (26)
Figure 112009011820892-PCT00194
MeOH 25 mL 중 화합물 25 (2.8 g, 936 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (758 mg, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 8O℃에서 12시간 동안 가열하였다. 고체를 여과로 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 케이크를 교반하면서 빙수를 첨가함으로써 용해시켰다. 저온 1 N HCl 20 mL를 첨가하고, 분리된 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고 흡입하에 1시간 동안 건조시켜 화합물 26 (300 mg, 12％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00195
III. 실시예 화합물의 합성
A. 메틸 에스테르 22 및 26으로부터 아미드 23 및 27의 형성을 위한 일반적인 절차
THF 중 화합물 22 (0.2 mmol, 1 eq)의 용액에 아닐린 (0.24 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 합성기 내에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 에테르로 연화처리하여 아미드 23을 백색 고체로서 수득하였다.
B. 5-벤질-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (4-시클로헥실-페닐)-아미드 (23a1b1)
Figure 112009011820892-PCT00196
THF (1.5 mL) 중 화합물 22 (52.2 mg, 0.2 mmol)의 용액에 4-시클로헥실 아닐린 (35 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 합성기 내에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (6.6 mg, 8.25％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009011820892-PCT00197
C. 5-벤질-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (4-이미다졸-1-일-페닐)-아미드 (23a1b17)
Figure 112009011820892-PCT00198
화합물 23a1b와 유사하게, 화합물 23a1b17 (10.9 mg, 11.2％)을 65 mg의 화합물 22로부터 제조하였다. MS (ES+): m/z = 388 (M+1)
D. 5-벤질-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (4-트리플루오로메틸-1-일-페닐)-아미드 (23a1b25)
Figure 112009011820892-PCT00199
화합물 23a1b와 유사하게, 화합물 23a1b25 (8.1 mg, 8.3％)를 65 mg의 화합물 22로부터 제조하였다. MS (ES+): m/z = 391 (M+1)
E. 5-시클로헥실메틸-4-히드록시-1-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (4-이미아졸-1-일-페닐)-아미드 (27a1b17)
Figure 112009011820892-PCT00200
화합물 23a1b1과 유사하게, 화합물 27a1b17 (18.8 mg, 19.1％)을 67 mg의 화합 물 26으로부터 제조하였다. MS (ES+): m/z = 395 (M+1)
F. 5-시클로메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (4-트리플루오로메틸-일-페닐)-아미드 (27a1b25)
Figure 112009011820892-PCT00201
화합물 23a1b와 유사하게, 화합물 27a1b25 (11 mg, 11％)를 67 mg의 화합물 26으로부터 제조하였다. MS (ES+): m/z = 397 (M+1)
실시예 14
추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 제조
본 발명의 추가의 모노시클릭 히드록시디카르보닐 화합물의 일반적인 합성 제법을 하기에 기재하였다.
Figure 112009011820892-PCT00202
I. 단계 1
A. A-3X
A-1X (MeOH 중 진한 HCl과 함께 환류시킴으로써 이의 상응하는 아미노산으로부터 제조함, 1.00 g, 약 4.35 mmol), CH2Cl2 (10 mL), THF (10 mL) 및 Et3N (1.36 mL, 987 mg, 9.78 mmol)의 용액에 A-2 (650 mg, 4,76 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3/H2O 용액으로 세척하고 CH2Cl2로 추출하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 목적 생성물로서 수득하였다. 수율 70％.
B. A-3Y
용매로서 CH2Cl2를 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 이용하였다. 수율 83％.
II. 단계 2
A. A-4X
MeOH (10 mL) 중 화합물 A-3X (580 mg, 1.98 mmol)의 용액에 NaOMe/MeOH (0.5 M, 9.90 mL, 4.95 mmol)를 실온에서 N2 보호하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일에 HCl/H2O (3 N, 3 mL)를 첨가하여 즉시 황색 고체를 수득하였다. 고체를 여과한 다음 회백색 고체를 생성물로서 수득하였다. 수율 81％.
B. A-4Y
유사한 절차를 이용하였다. 수율 85％.
III. 단계 3
A. A-6Xa
THF (15 mL) 중 화합물 A-4X (200 mg, 0.765 mmol) 및 A-5a (148 mg, 0.840 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5분 동안 마이크로파 처리하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기서 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 여과한 다음 THF로 세척하여 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다. 수율 49％.
B. A-6Yb
A-4Y (100 mg, 0.429 mmol), A-5b (130 mg, 0.511 mmol), 톨루엔 (5 mL) 및 MeOH (1 mL)를 110℃ 오일조에서 2시간 동안 혼합하고 가열하였다. 침전된 고체를 여과한 다음 MeOH 및 CH2Cl2로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다. 수율 83％.
C. A-6Yc 내지 A-6Ye
A-6Yb와 유사한 절차를 이용하였다. 수율 9％-81％. 화합물 A-6Yd를 HPLC로 정제하였다. (이 단계에서, 출발 물질 A-5a, A-5c 및 A-5e는 시판 구입가능함. A-5d는 보고된 바와 같이 합성됨 [J. Med. Chem. 2005, 48, 1729-1744]. A-5b를 이와 같이 합성됨: 3-아미노페놀 (300 mg, 1.65 mmol), 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (300 mg, 1.65 mmol), K2CO3 (342 mg, 2.48 mmol)을 DMF (15 mL) 중에서 혼합하고 100℃에서 2시간 동안 가열함. 휘발물질을 감압하에 제거한 다음, 물을 첨가하고 EtOAc로 추출함. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 A-5b를 57％ 수율로 수득함)
Figure 112009011820892-PCT00203
Figure 112009011820892-PCT00204
Figure 112009011820892-PCT00205
Figure 112009011820892-PCT00206
Figure 112009011820892-PCT00207
실시예 15
UPPS와의 결합 측정
본원에 기재된 여러 화합물의 UPPS와 결합하는 능력을 또한 다음과 같이 시험하였다.
스트렙토코커스 뉴모니아 UPPS를 pET-15b로 클로닝하고, 발현시키고, 친화성 크로마토그래피를 이용하여 N-말단 His-태그 융합으로 정제하였다. 정제된 효소를 이. 콜라이 전체 지질 추출물 (아반티 폴라 리피스사(Avanti Polar Lipis, Inc., 미국 앨리배마주 앨라바스터 소재))로부터 제조된 리포솜과 혼합하여 UPPS의 작업 스톡을 제조하였다. 기질 FPP 및 IPP 및 무기 피로포스파타제는 시그마(Sigma)로부터 구입하였다. 바이오몰 그린(Biomol Green) 시약은 바이오몰 인터내셔널(Biomol International, 미국 펜실베니아주 플라이마우스 미팅 소재)로부터 얻었다. 모든 다른 화학 제품은 시그마로부터 최고 등급으로 얻었다.
화합물을 시험하기 위해서, 먼저 UPPS를 100 mM 트리스-HCl, pH 7.3, 50 mM KCl, 1 mM MgCl2, 0.01％ 트리톤 X-100 및 20 ㎍/mL BSA를 함유하는 UPPS 반응 완충액에서 목적하는 농도의 화합물과 함께 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 동 일한 UPPS 반응 완충액에서 제조된 FPP, IPP 및 이. 콜라이 무기 포스파타제의 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. FPP 및 IPP에 대한 최종 농도는 각각 3 μM 및 16 μM이었다. 이어서, 상기 반응에서 생성된 무기 포스페이트를 바이오몰 그린 시약으로 정량화한 후, 이를 사용하여 반응 속도 및 화합물의 억제 활성을 측정하였다.
예를 들어, 여러 화합물에 대한 결합 분석 결과를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112009011820892-PCT00208
Figure 112009011820892-PCT00209
약어
IC50
* 효소의 제한된 상호작용 (IC50>50 μM)
** 효소의 일부 상호작용 (50 μM≥IC50>10 μM)
*** 효소의 양호한 상호작용 (10 μM≥IC50>0.01 μM)
표 1, 2 및 3의 화합물 중 대부분을 또한, 다양한 박테리아에 대한 이들의 최소 억제 농도 (MIC)를 측정하기 위해 시험하였다. MIC 값은 0.125 ㎍/mL 내지 약 128 ㎍/mL 초과의 범위였다. 특정 실시양태에서, MIC 값은 64 ㎍/mL 미만, 예를 들어 32 ㎍/mL 미만이었다.
동등물
당업자는 단지 통상의 실험을 이용하여 본원에 기재된 특정 절차, 실시양태, 청구항 및 실시예에 대한 수많은 동등물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 동등물은 본 발명의 범주에 포함되며, 본원에 첨부된 특허청구범위에 포함되는 것으로 고려되었다. 예를 들어, 당업계에 공지된 별법 및 단지 통상의 실험을 이용한 반응 조건 (반응 시간, 반응 크기/부피 및 실험 시약, 예컨대 용매, 촉매, 압력, 분위기 조건, 예를 들어 질소 분위기, 및 환원제/산화제 등 포함)에서의 변형은 본 출원의 범주에 속하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 값 및 범위가 제공되는 모든 경우에, 예를 들어 대상체 집단, 투여량, 혈액 수준, IC50 및 특이성 비에서, 이들 값 및 범위에 의해 포함된 모든 값 및 범위가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 이들 범위에 속하는 모든 값 뿐만 아니라 값 범위의 상한 또는 하한도 본 출원에 의해 고려된다.
참조 포함
본 출원 전반에 걸쳐 언급된 모든 참조문헌, 허여된 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 그의 전체 내용이 본원에 명백히 참조로 포함된다.

Claims (148)

  1. 효능있고 선택적인 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS) 억제제를 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 박테리아 질환이 박테리아 감염인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 박테리아 질환이 급성 박테리아 감염인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 박테리아 질환이 만성 박테리아 감염인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 박테리아 감염이 그램 음성 박테리아와 관련된 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 박테리아 감염이 그램 양성 박테리아와 관련된 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 박테리아 감염이 병원성 그램 양성 감염인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 박테리아 감염이 에스. 아우레우스(S. aureus), A군 스트렙토코커스(Group A Streptococcus), 이. 파에칼리스(E. faecalis) 및 코아굴라제-음 성 스타필로코커스(Coagulase-negative Staphhylococcus)로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아와 관련된 것인 방법.
  9. 제2항에 있어서, 박테리아 감염이 외래 환자 피부 감염 또는 피부 구조 감염인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 박테리아 감염이 에스. 아우레우스 및 A군 스트렙토코커스로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아와 관련된 것인 방법.
  11. 제2항에 있어서, 박테리아 감염이 지역사회-획득성 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (CA-MRSA, community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus)인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA)와 관련된 것인 방법.
  13. 제2항에 있어서, 박테리아 감염이 항생제-관련 대장염 감염인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 박테리아 감염이 씨. 디피실레(C. difficile)와 관련된 것인 방법.
  15. 제2항에 있어서, 박테리아 감염이 병원내폐렴인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 박테리아 감염이 그램 음성 박테리아와 관련된 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 그램 음성 박테리아가 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 클렙시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter), 이. 콜라이(E. coli) 및 아시네토박터(Acinetobacter)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  18. 제5항에 있어서, 박테리아 감염이 에스. 아우레우스와 관련된 것인 방법.
  19. 제2항에 있어서, 박테리아 감염이 기도 감염인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 박테리아 감염이 에스. 뉴모니아(S. pneumonia), 에이치. 인플루엔자(H. influenza), 모락셀라(Moraxella), 엘. 뉴모니아(L. pneumonia), 클라미디아(Chlamydia) 및 미코플라스마(mycoplasma)와 관련된 것인 방법.
  21. 제2항에 있어서, 박테리아 감염이 성병인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 박테리아 감염이 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 또는 임균(Neisseria gonorrheae)인 방법.
  23. 제5항 또는 제6항에 있어서, 박테리아 감염이 그램 음성 박테리아와 관련된 것인 방법.
  24. 제2항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 이. 콜라이와 관련된 것인 방법.
  25. 제2항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 에스. 아우레우스와 관련된 것인 방법.
  26. 제2항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 이. 파에칼리스와 관련된 것인 방법.
  27. 제2항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 에스. 뉴모니아와 관련된 것인 방법.
  28. 제2항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 다른 항생제에 내성이 있는 것인 방법.
  29. 제2항에 있어서, 박테리아 감염이 방선균증; 탄저병; 아스페르길루스증; 균혈증; 박테리아 감염 및 진균증; 박테리아 수막염; 바르토넬라 감염; 보툴리눔독소증; 브루셀라증; 림프절페스트; 부르크홀데리아 감염; 캄필로박터 감염; 칸디다증; 묘소병; 클라미디아 감염; 콜레라; 클로스트리듐 감염; 콕시디오이데스진균증; 교차 감염; 크립토콕쿠스증; 피부진균증; 디프테리아; 에르리히증; 발진티푸스; 대장균 감염; 괴사근막염; 푸소박테륨 감염; 가스괴저; 임질; 그램-음성 박테리아 감염; 그램-양성 박테리아 감염; 한센병; 히스토플라스마증; 농가진; 클레브시엘라 감염; 레기오넬라증; 나병; 렙토스피라증; 리스테리아 감염; 라임병; 마두라진균증; 유비저; MRSA 감염; 미코박테륨 감염; 미코플라스마 감염; 노카르디아 감염; 손발톱진균증; 백일해(Pertussis); 페스트; 폐렴구균 감염; 슈도모나스 감염; 앵무새병; Q열; 서교열; 재귀열; 류마티스열; 리케치아 감염; 록키산홍반열; 살모넬라 감염; 성홍열; 쯔쯔가무시병; 패혈증; 박테리아 성병; 이질; 패혈성쇼크; 박테리아 피부 질환; 포도구균 감염; 연쇄구균 감염; 매독; 파상풍; 진드기-매개 질환; 트라코마; 결핵; 야토병; 장티푸스; 이-매개 발진 티푸스; 백일해(Whooping Cough); 비브리오 감염; 요오스(Yaws); 예르시니아 감염; 인수전염병; 및 접합균증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  30. 제1항에 있어서, 박테리아 질환이 박테리아와 관련된 증상 및 질환 상태인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 박테리아와 관련된 증상 및 질환 상태가 염증, 발열 및 박테리아 감염 관련 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  32. 제1항에 있어서, UPPS 억제제가 파르네실 피로포스페이트 합성효소 (FPPS)에 비해 UPPS에 대해 향상된 선택성을 갖는 것인 방법.
  33. 제1항에 있어서, 대상체가 박테리아 질환에 대한 치료를 필요로 하는 것인 방법.
  34. 제1항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, UPPS 억제제를 경구 투여하는 방법.
  36. 제1항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 I로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112009011820892-PCT00210
    상기 식 중,
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  37. 제1항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 II로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112009011820892-PCT00211
    상기 식 중,
    Figure 112009011820892-PCT00212
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1, R2 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  38. 제1항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 III으로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 III>
    Figure 112009011820892-PCT00213
    상기 식 중,
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  39. 제38항에 있어서, G1이 CF3, OCF3, 요오도, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부 틸, 메틸-디메틸-아민, 시아노, 에틸, 벤질, 메틸, 플루오로, 클로로, -SCH3, -S(O)2CH3, 메톡시 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 4-인다닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  40. 제38항에 있어서, G2가 메틸, 에틸, 벤질, 시아노, CF3, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH2, -(CH2)2-OH, -S(O)2CH3, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥실, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  41. 제1항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 IV로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 IV>
    Figure 112009011820892-PCT00214
    상기 식 중,
    Figure 112009011820892-PCT00215
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, 각각의 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  42. 제39항에 있어서, G1이 CF3, OCF3, 요오도, -C(O)NH2, -O(CH2)sCH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 메틸-디메틸-아민, 시아노, 에틸, 벤질, 메틸, 플루오로, 클로로, -SCH3, -S(O)2CH3, 메톡시 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 4-인다닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  43. 제39항에 있어서, G2가 메틸, 에틸, 벤질, 시아노, CF3, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH2, -(CH2)2-OH, -S(O)2CH3, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥실, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  44. 제39항에 있어서, X가 NRx인 방법.
  45. 제44항에 있어서, R4가 H인 방법.
  46. 제1항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 V로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 V>
    Figure 112009011820892-PCT00216
    상기 식 중,
    R1, R 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르 복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  47. 제1항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 VI으로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 VI>
    Figure 112009011820892-PCT00217
    상기 식 중,
    R은 H, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra 및 CONRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1은 H, 페닐, 벤질, 에틸, 메틸, 이소부틸, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 메톡시, 에틸, 메틸, CF3, 시아노, 벤질, 페닐, p-메톡시 페닐, 플루오로, tert-부틸, 클로로, -(CH2)5CH3, 이소프로필, 이소프로페닐, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH, -NHC(O)OC(CH3)3, -(CH2)2-OH 및 -S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 4-인다닐, 시클로헥실, 푸라닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-모르폴리노, 1H-피라졸릴, 페닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-이미다졸릴 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rx는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  48. 효능있는 UPPS 억제제를 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법.
  49. 제48항에 있어서, 박테리아 질환이 박테리아 감염인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 박테리아 질환이 급성 박테리아 감염인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 박테리아 질환이 만성 박테리아 감염인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 박테리아 감염이 그램 음성 박테리아와 관련된 것인 방법.
  53. 제49항에 있어서, 박테리아 감염이 그램 양성 박테리아와 관련된 것인 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 박테리아 감염이 그램 음성 박테리아와 관련된 것인 방법.
  55. 제49항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 이. 콜라이와 관련된 것인 방법.
  56. 제49항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 에스. 아우레우스와 관련된 것인 방 법.
  57. 제49항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 이. 파에칼리스와 관련된 것인 방법.
  58. 제49항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 에스. 뉴모니아와 관련된 것인 방법.
  59. 제49항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 다른 항생제에 내성이 있는 것인 방법.
  60. 제49항에 있어서, 박테리아 감염이 방선균증; 탄저병; 아스페르길루스증; 균혈증; 박테리아 감염 및 진균증; 박테리아 수막염; 바르토넬라 감염; 보툴리눔독소증; 브루셀라증; 림프절페스트; 부르크홀데리아 감염; 캄필로박터 감염; 칸디다증; 묘소병; 클라미디아 감염; 콜레라; 클로스트리듐 감염; 콕시디오이데스진균증; 교차 감염; 크립토콕쿠스증; 피부진균증; 디프테리아; 에르리히증; 발진티푸스; 대장균 감염; 괴사근막염; 푸소박테륨 감염; 가스괴저; 임질; 그램-음성 박테리아 감염; 그램-양성 박테리아 감염; 한센병; 히스토플라스마증; 농가진; 클레브시엘라 감염; 레기오넬라증; 나병; 렙토스피라증; 리스테리아 감염; 라임병; 마두라진균증; 유비저; MRSA 감염; 미코박테륨 감염; 미코플라스마 감염; 노카르디아 감염; 손발톱진균증; 백일해(Pertussis); 페스트; 폐렴구균 감염; 슈도모나스 감염; 앵무새병; Q열; 서교열; 재귀열; 류마티스열; 리케치아 감염; 록키산홍반열; 살모넬라 감염; 성홍열; 쯔쯔가무시병; 패혈증; 박테리아 성병; 이질; 패혈성쇼크; 박테리아 피부 질환; 포도구균 감염; 연쇄구균 감염; 매독; 파상풍; 진드기-매개 질환; 트라코마; 결핵; 야토병; 장티푸스; 이-매개 발진 티푸스; 백일해(Whooping Cough); 비브리오 감염; 요오스; 예르시니아 감염; 인수전염병; 및 접합균증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 박테리아 질환이 박테리아와 관련된 증상 및 질환 상태인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 박테리아와 관련된 증상 및 질환 상태가 염증, 발열 및 박테리아 감염 관련 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  63. 제39항에 있어서, UPPS 억제제가 파르네실 피로포스페이트 합성효소 (FPPS)에 비해 UPPS에 대해 향상된 선택성을 갖는 것인 방법.
  64. 제39항에 있어서, 대상체가 박테리아 질환에 대한 치료를 필요로 하는 것인 방법.
  65. 제39항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  66. 제48항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 I로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112009011820892-PCT00218
    상기 식 중,
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군 으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  67. 제48항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 II로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112009011820892-PCT00219
    상기 식 중,
    Figure 112009011820892-PCT00220
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리 를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1, R2 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카 르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  68. 제48항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 III으로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 III>
    Figure 112009011820892-PCT00221
    상기 식 중,
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2- 디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아 디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  69. 제68항에 있어서, G1이 CF3, OCF3, 요오도, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 메틸-디메틸-아민, 시아노, 에틸, 벤질, 메틸, 플루오로, 클로로, -SCH3, -S(O)2CH3, 메톡시 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 4-인다닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  70. 제68에 있어서, G2가 메틸, 에틸, 벤질, 시아노, CF3, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH2, -(CH2)2-OH, -S(O)2CH3, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥실, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  71. 제48항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 IV로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 IV>
    Figure 112009011820892-PCT00222
    상기 식 중,
    Figure 112009011820892-PCT00223
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, 각각의 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어 진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  72. 제71항에 있어서, G1이 CF3, OCF3, 요오도, -C(O)NH2, -O(CH2)sCH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 메틸-디메틸-아민, 시아노, 에틸, 벤질, 메틸, 플루오로, 클로로, -SCH3, -S(O)2CH3, 메톡시 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 4-인다닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  73. 제71항에 있어서, G2가 메틸, 에틸, 벤질, 시아노, CF3, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH2, -(CH2)2-OH, -S(O)2CH3, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥실, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피롤리 디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  74. 제71항에 있어서, X가 NRx인 방법.
  75. 제74항에 있어서, R4가 H인 방법.
  76. 제48항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 V로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 V>
    Figure 112009011820892-PCT00224
    상기 식 중,
    R1, R 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2- 디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  77. 제48항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 VI으로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 VI>
    Figure 112009011820892-PCT00225
    상기 식 중,
    R은 H, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra 및 CONRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질 기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1은 H, 페닐, 벤질, 에틸, 메틸, 이소부틸, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 메톡시, 에틸, 메틸, CF3, 시아노, 벤질, 페닐, p-메톡시 페닐, 플루오로, tert-부틸, 클로로, -(CH2)5CH3, 이소프로필, 이소프로페닐, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH, -NHC(O)OC(CH3)3, -(CH2)2-OH 및 -S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 4-인다닐, 시클로헥실, 푸라닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-모르폴리노, 1H-피라졸릴, 페닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-이미다졸릴 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rx는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  78. 선택적인 UPPS 억제제를 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법.
  79. 제78항에 있어서, 박테리아 질환이 박테리아 감염인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 박테리아 질환이 급성 박테리아 감염인 방법.
  81. 제79항에 있어서, 박테리아 질환이 만성 박테리아 감염인 방법.
  82. 제79항에 있어서, 박테리아 감염이 그램 음성 박테리아와 관련된 것인 방법.
  83. 제79항에 있어서, 박테리아 감염이 그램 양성 박테리아와 관련된 것인 방법.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, 박테리아 감염이 그램 음성 박테리아와 관련된 것인 방법.
  85. 제79항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 이. 콜라이와 관련된 것인 방법.
  86. 제79항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 에스. 아우레우스와 관련된 것인 방법.
  87. 제79항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 이. 파에칼리스와 관련된 것인 방법.
  88. 제79항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 에스. 뉴모니아와 관련된 것인 방법.
  89. 제79항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 다른 항생제에 내성이 있는 것인 방법.
  90. 제79항에 있어서, 박테리아 감염이 방선균증; 탄저병; 아스페르길루스증; 균혈증; 박테리아 감염 및 진균증; 박테리아 수막염; 바르토넬라 감염; 보툴리눔독소 증; 브루셀라증; 림프절페스트; 부르크홀데리아 감염; 캄필로박터 감염; 칸디다증; 묘소병; 클라미디아 감염; 콜레라; 클로스트리듐 감염; 콕시디오이데스진균증; 교차 감염; 크립토콕쿠스증; 피부진균증; 디프테리아; 에르리히증; 발진티푸스; 대장균 감염; 괴사근막염; 푸소박테륨 감염; 가스괴저; 임질; 그램-음성 박테리아 감염; 그램-양성 박테리아 감염; 한센병; 히스토플라스마증; 농가진; 클레브시엘라 감염; 레기오넬라증; 나병; 렙토스피라증; 리스테리아 감염; 라임병; 마두라진균증; 유비저; MRSA 감염; 미코박테륨 감염; 미코플라스마 감염; 노카르디아 감염; 미코플라스마 감염; 노카르디아 감염; 손발톱진균증; 백일해(Pertussis); 페스트; 폐렴구균 감염; 슈도모나스 감염; 앵무새병; Q열; 서교열; 재귀열; 류마티스열; 리케치아 감염; 록키산홍반열; 살모넬라 감염; 성홍열; 쯔쯔가무시병; 패혈증; 박테리아 성병; 이질; 패혈성쇼크; 박테리아 피부 질환; 포도구균 감염; 연쇄구균 감염; 매독; 파상풍; 진드기-매개 질환; 트라코마; 결핵; 야토병; 장티푸스; 이-매개 발진 티푸스; 백일해(Whooping Cough); 비브리오 감염; 요오스; 예르시니아 감염; 인수전염병; 및 접합균증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  91. 제78항에 있어서, 박테리아 질환이 박테리아와 관련된 증상 및 질환 상태인 방법.
  92. 제91항에 있어서, 박테리아와 관련된 증상 및 질환 상태가 염증, 발열 및 박테리아 감염 관련 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  93. 제78항에 있어서, UPPS 억제제가 파르네실 피로포스페이트 합성효소 (FPPS)에 비해 UPPS에 대해 향상된 선택성을 갖는 것인 방법.
  94. 제78항에 있어서, 대상체가 박테리아 질환에 대한 치료를 필요로 하는 것인 방법.
  95. 제78항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  96. 제78항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 I로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112009011820892-PCT00226
    상기 식 중,
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  97. 제78항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 II로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112009011820892-PCT00227
    상기 식 중,
    Figure 112009011820892-PCT00228
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카 르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1, R2 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  98. 제78항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 III으로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 III>
    Figure 112009011820892-PCT00229
    상기 식 중,
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  99. 제98항에 있어서, G1이 CF3, OCF3, 요오도, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부 틸, 메틸-디메틸-아민, 시아노, 에틸, 벤질, 메틸, 플루오로, 클로로, -SCH3, -S(O)2CH3, 메톡시 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 4-인다닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  100. 제98항에 있어서, G2가 메틸, 에틸, 벤질, 시아노, CF3, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH2, -(CH2)2-OH, -S(O)2CH3, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥실, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  101. 제78항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 IV로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 IV>
    Figure 112009011820892-PCT00230
    상기 식 중,
    Figure 112009011820892-PCT00231
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, 각각의 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  102. 제101항에 있어서, G1이 CF3, OCF3, 요오도, -C(O)NH2, -O(CH2)sCH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 메틸-디메틸-아민, 시아노, 에틸, 벤질, 메틸, 플루오로, 클로로, -SCH3, -S(O)2CH3, 메톡시 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 4-인다닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  103. 제101항에 있어서, G2가 메틸, 에틸, 벤질, 시아노, CF3, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH2, -(CH2)2-OH, -S(O)2CH3, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥실, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  104. 제101항에 있어서, X가 NRx인 방법.
  105. 제104항에 있어서, R4가 H인 방법.
  106. 제78항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 V로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 V>
    Figure 112009011820892-PCT00232
    상기 식 중,
    R1, R 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르 복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  107. 제78항에 있어서, UPPS 억제제가 하기 화학식 VI으로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 VI>
    Figure 112009011820892-PCT00233
    상기 식 중,
    R은 H, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra 및 CONRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1은 H, 페닐, 벤질, 에틸, 메틸, 이소부틸, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 메톡시, 에틸, 메틸, CF3, 시아노, 벤질, 페닐, p-메톡시 페닐, 플루오로, tert-부틸, 클로로, -(CH2)5CH3, 이소프로필, 이소프로페닐, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH, -NHC(O)OC(CH3)3, -(CH2)2-OH 및 -S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 4-인다닐, 시클로헥실, 푸라닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-모르폴리노, 1H-피라졸릴, 페닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-이미다졸릴 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rx는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  108. 하기 화학식 VII의 화합물:
    <화학식 VII>
    Figure 112009011820892-PCT00234
    상기 식 중,
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시 클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  109. 제108항에 있어서, G1이 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 지방족기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg, -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기이고, 여기서, Rg가 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족기로부터 선택되는 것인 화합물.
  110. 제108항에 있어서, G2가 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg, -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 지방족기, 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이고, 여기서 Rg가 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클 릭 및 헤테로방향족기로부터 선택되는 것인 화합물.
  111. 하기 화학식 VIII의 화합물:
    <화학식 VIII>
    Figure 112009011820892-PCT00235
    상기 식 중,
    X는 NRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2a는 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1, R2 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  112. 제111항에 있어서, G1이 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 지방족기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로 메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기이고, 여기서 Rg가 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족기로부터 선택되는 것인 화합물.
  113. 제111항에 있어서, G2가 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아실기, 할로겐, -NO2, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -CN, -ORg, -SRg, -NRgRg, -CO2Rg, -C(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(O)NRgRg, -C(O)NRgRg, NRgSO2Rg, -SO2NRgRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)ORg, C(O)NRgRg, -SO2Rg, -(CH2)2-ORg 및 -CH2NRgRg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 지방족기, 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이고, 여기서 Rg가 H, 지방족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족기로부터 선택되는 것인 화합물.
  114. 하기 화학식 IX의 화합물:
    <화학식 IX>
    Figure 112009011820892-PCT00236
    상기 식 중,
    R은 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에 틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 프로폭시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환 될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  115. 제114항에 있어서, G1이 CF3, OCF3, 요오도, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 메틸-디메틸-아민, 시아노, 에틸, 벤질, 메틸, 플루오로, 클로로, -SCH3, -S(O)2CH3, 메톡시 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 4-인다닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 시클로 펜틸, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  116. 제114항에 있어서, G2가 메틸, 에틸, 벤질, 시아노, CF3, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH2, -(CH2)2-OH, -S(O)2CH3, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥실, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  117. 하기 화학식 X의 화합물:
    <화학식 X>
    Figure 112009011820892-PCT00237
    상기 식 중,
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R 및 R2는 존재하지 않고;
    R1, R 및 각각의 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R 및 R2는 존재하지 않고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티 아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  118. 제117항에 있어서, X가 NRx인 화합물.
  119. 하기 화학식 XI의 화합물:
    <화학식 XI>
    Figure 112009011820892-PCT00238
    상기 식 중,
    R1, R 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴 리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  120. 제119항에 있어서, Y가 -NH-가 아닌 것인 화합물.
  121. 하기 화학식 XII의 화합물:
    <화학식 XII>
    Figure 112009011820892-PCT00239
    상기 식 중,
    R은 H, 알킬, 할로겐, CN, CO2Ra 및 CONRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1은 H, 페닐, 벤질, 에틸, 메틸, 이소부틸, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 메톡시, 에틸, 메틸, CF3, 시아노, 벤질, 페닐, p-메톡시 페닐, 플루오로, tert-부틸, 클로로, -(CH2)5CH3, 이소프로필, 이소프로페닐, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH, -NHC(O)OC(CH3)3, -(CH2)2-OH 및 -S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 4-인다닐, 시클로헥실, 푸라닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-모르폴리노, 1H-피라졸릴, 페닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-이미다졸릴 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rx는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  122. 제121항에 있어서, Y가 -NH-가 아닌 것인 화합물.
  123. 치료 유효량의 제110항 또는 제113항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  124. 치료 유효량의 효능있고 선택적인 UPPS 억제제를 보유한 용기; 및 박테리아 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 설명서를 포함하는 패키징된 제약 조성물.
  125. 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS)를 활성-향상된 UPPS 억제제와 접촉시켜 UPPS를 억제하는 것을 포함하는, UPPS의 억제 방법.
  126. 제125항에 있어서, 활성-향상된 UPPS 억제제가 UPPS에 대한 향상된 선택성을 갖는 것인 방법.
  127. 제126항에 있어서, 활성-향상된 UPPS 억제제가 파르네실 피로포스페이트 합성효소 (FPPS)에 비해 UPPS에 대해 향상된 선택성을 갖는 것인 방법.
  128. 제125항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 활성-향상된 UPPS 억제제가 UPPS를 억제하는 데 있어서 향상된 효능을 갖는 것인 방법.
  129. 제125항에 있어서, 활성-향상된 UPPS 억제제가 항박테리아제로 사용되는 방법.
  130. 제125항에 있어서, 활성-향상된 UPPS 억제제가 항생제로 사용되는 방법.
  131. 제130항에 있어서, 활성-향상된 UPPS 억제제가 경구 활성인 방법.
  132. 활성-향상된 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS) 억제제를 박테리아 저항력이 저하된 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 UPPS를 억제하는 것을 포함하는, UPPS의 억제 방법.
  133. 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소 (UPPS)/FPPS 특이성 비가 약 0.02 이하인 활성-향상된 UPPS 억제제를 박테리아 저항력이 저하된 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 UPPS를 선택적으로 억제하는 단계를 포함하는, UPPS의 선택적 억제 방법.
  134. UPPS-강화 박테리아와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 활성-향상된 UPPS 억제제를 박테리아 저항력이 저하된 대상체에 투여하여 박테리아 저항력이 저하된 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 박테리아 저항력이 저하된 대상체의 치료 방법.
  135. 활성 역치에 대해 약물 후보를 스크리닝하는 단계;
    히드록시디카르보닐 잔기를 함유하는 선택된 약물 후보의 분자 구조를 확인하는 단계;
    상기 선택된 약물 후보가 향상된 선택성 또는 효능을 갖는지 분석하는 단계;
    상기 선택된 약물 후보가 약 0.02 이하의 UPPS/FPPS 특이성 비를 갖는지, 또는 UPPS에 대한 선택된 약물 후보의 IC50이 약 2.0 μM 이하인지 측정하는 단계; 및
    상기 선택된 약물 후보가 활성-향상된 UPPS 억제제임을 확인하는 단계
    를 포함하는, 활성-향상된 UPPS 억제제의 확인 방법.
  136. 하기 화학식의 화합물을 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 박테리아 질환을 치료하는 것을 포함하는, 박테리아 질환의 치료 방법:
    R-Q1-T
    상기 식 중,
    R은 관능화 잔기이고;
    Q1은 모노시클릭 히드록시디카르보닐 잔기이고;
    T는 테일 잔기이다.
  137. 제136항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112009011820892-PCT00240
    상기 식 중,
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  138. 제136항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112009011820892-PCT00241
    상기 식 중,
    Figure 112009011820892-PCT00242
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1, R2 및 Rx는 H, -M1, -M1-M2, -Z-M2 및 -M1-Z-M2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2a는 함께, 비치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    M1 및 M2는 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 -O-, -NH-, -CRzRz-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rz는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군 으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 지방족기, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 지방족기, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  139. 제136항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 III>
    Figure 112009011820892-PCT00243
    상기 식 중,
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로 판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤 테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  140. 제139항에 있어서, G1이 CF3, OCF3, 요오도, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 메틸-디메틸-아민, 시아노, 에틸, 벤질, 메틸, 플루오로, 클로로, -SCH3, -S(O)2CH3, 메톡시 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 4-인다닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  141. 제139항에 있어서, G2가 메틸, 에틸, 벤질, 시아노, CF3, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH2, -(CH2)2-OH, -S(O)2CH3, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥실, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피롤 리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  142. 제136항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IV로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 IV>
    Figure 112009011820892-PCT00244
    상기 식 중,
    Figure 112009011820892-PCT00245
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 NRx, CRxRx 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 및 R2a는 존재하지 않거나, 또는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, 각각의 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORb, NRbRb, CO2Rb, -C(O)Rb, -CORb, NRbC(O)Rb, NRbC(O)NRbRb, NRbRbC(O)O-, C(O)NRbRb, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히 드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  143. 제142항에 있어서, G1이 CF3, OCF3, 요오도, -C(O)NH2, -O(CH2)sCH3, 카르복실 산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 메틸-디메틸-아민, 시아노, 에틸, 벤질, 메틸, 플루오로, 클로로, -SCH3, -S(O)2CH3, 메톡시 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 4-인다닐, 피리미디닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  144. 제142항에 있어서, G2가 메틸, 에틸, 벤질, 시아노, CF3, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH2, -(CH2)2-OH, -S(O)2CH3, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥실, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  145. 제142항에 있어서, X가 NRx인 방법.
  146. 145항에 있어서, R4가 H인 방법.
  147. 제136항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 V로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 V>
    Figure 112009011820892-PCT00246
    상기 식 중,
    R1, R 및 Rx는 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시로 임의로 치환될 수 있는, H, 벤질, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 에타논, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 페닐, 이소부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 3,3-디메틸-부탄-1-온, 2,2-디메틸-프로판-1-온, 카르복실산 메틸 에스테르, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra, -C(O)Ra, -CORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaRaC(O)O-, C(O)NRaRa, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 CF3, OCF3, 요오도, 클로로, 브로모, -C(O)NH2, -O(CH2)5CH3, 카르복실산 메틸 에스테르, 페닐, p-메톡시 페닐, -NHC(O)NH2, -C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2, t-부틸, 플루오로, 메톡시, 히드록시, 이소프로필, 시아노, 이소프로페닐 테트라히드로피란, 벤질, 아미노, -NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH3, -CH2CO2H, 메틸 및 -(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 4-인다닐, 피리미디닐, N-모르폴리노, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일, 1-인다닐, 나프탈레닐, 테트라히드로-나프탈레닐, 피라진, [1,2,3]티아디아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-인돌릴, 2,3-디히드로-인돌-6-일, 인다졸-5-일, 벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일, 시클로헵틸, 이소프로필-[1,3,4]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-메틸-부틸, 1H-피라졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페 닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  148. 제136항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 VI로 나타내어지는 것인 방법:
    <화학식 VI>
    Figure 112009011820892-PCT00247
    상기 식 중,
    R은 H, 알킬, 할로겐, NO2, CN, ORa, NRaRa, CO2Ra 및 CONRaRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R1은 H, 페닐, 벤질, 에틸, 메틸, 이소부틸, 피리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메틸-1H-이미다졸릴, 시클로헥실메틸, 펜에틸, p-클로로벤질, 카르복실산 벤질 에스테르, 프로피온산 tert-부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R1은 함께, 비치환되거나 또는 벤질기로 임의로 치환될 수 있는, 스피로 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -G1, -G1-G2, -Y-G2 및 -G1-Y-G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1 및 G2는 메톡시, 에틸, 메틸, CF3, 시아노, 벤질, 페닐, p-메톡시 페닐, 플루오로, tert-부틸, 클로로, -(CH2)5CH3, 이소프로필, 이소프로페닐, 카르복실산 메틸 에스테르, 메틸-디메틸-아민, -SCH3, -C(O)NH, -NHC(O)OC(CH3)3, -(CH2)2-OH 및 -S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 잔기로 임의로 치환될 수 있는, 4-인다닐, 시클로헥실, 푸라닐, 피롤릴, N-1H-피리딘-2-오닐, 벤조티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-모르폴리노, 1H-피라졸릴, 페닐, 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-이미다졸릴 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)CH2O-, -S(O)2-, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ry는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rx는 H, 페닐, 벤질, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, m-메톡시 페닐, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
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