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KR20090034385A - 염증성 장질환을 치료하기 위한 5-아미노살리실산 함유 약제 및 인지질의 제제 - Google Patents

염증성 장질환을 치료하기 위한 5-아미노살리실산 함유 약제 및 인지질의 제제 Download PDF

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KR20090034385A
KR20090034385A KR1020097003464A KR20097003464A KR20090034385A KR 20090034385 A KR20090034385 A KR 20090034385A KR 1020097003464 A KR1020097003464 A KR 1020097003464A KR 20097003464 A KR20097003464 A KR 20097003464A KR 20090034385 A KR20090034385 A KR 20090034385A
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KR
South Korea
Prior art keywords
5asa
phospholipid
composition
phospholipids
dss
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020097003464A
Other languages
English (en)
Inventor
레나드 엠 리치텐버거
Original Assignee
더 보드 오브 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 보드 오브 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 filed Critical 더 보드 오브 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
Publication of KR20090034385A publication Critical patent/KR20090034385A/ko
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Abstract

본 발명에는 5-아미노살리실산(5ASA) 및 인지질의 독특한 조성물이 염증성 장질환(IBD)의 치료용으로 기재되어 있으며, 여기서, 상기 조성물은 디아조 결합을 통해 함께 공유 결합되는, 5ASA와 반응성 인지질의 혼합물, 이들의 분자 결합 복합체(molecular association complex) 또는 이들의 공유 결합 화합물일 수 있으며, 또한 상기 조성물을 투여하여 IBD 증상을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
5-아미노살리실산, 인지질, 조성물, 염증성 장질환

Description

염증성 장질환을 치료하기 위한 5-아미노살리실산 함유 약제 및 인지질의 제제{Preparations of phospholipids and pharmaceuticals containing 5-amino salicylic acid for the treatment of inflammatory bowel disease}
관련 출원
본 출원은 2006년 7월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/831,843호에 대한 임시 우선권(provisional priority)을 청구하며, 이의 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함된다.
1. 발명의 분야
본 발명은 염증성 장질환(IBD), 예를 들어, 궤양성 결장염을 치료하기 위한, 5-아미노살리실산(5ASA) 및 인지질을 함유하는 독특한 제형에 관한 것이다.
본 발명은 5ASA의 소염 효능을 증강시키기 위해서, 결장염 또는 염증성 장질환(IBD)으로 인한 병변이 존재하는 원위(distal) 소장 및/또는 결장에서 5ASA를 방출하기에 적합화된, 5ASA 및 인지질을 함유하는 물질의 독특한 조성물에 관한 것이다. 특정 양태에서, 인지질 조성물은 생체적합성 담체 및/또는 수지 내에 약 15중량% 내지 약 95중량%의 포스파티딜콜린(PC)을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명 의 조성물을 제조하고, 경구, 소화관 및/또는 직장으로 투여하는 방법에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 설명
인지질 및 소염성 약제의 배경에 대해서는, 미국 특허 제4,918,063호; 제5,043,329호; 제4,950,656호; 제5,032,585호; 제5,763,422호; 및 제5,955,451호 및 PCT/USO1/51605에 제시되어 있고, 이들 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다.
염증성 장질환(IBD)은 결장 및 원위 소장에서 발병하는 궤양성 결장염 및 크론병(Crohn's Disease)을 포함하는 궤양성 질환의 계열을 나타낸다. 이들 질환은 GI 출혈, 설사, 열, 감염의 에피소드로 나타나며, 최대로 진행된 경우에, GI 피스툴라 형성(fistulation)이 천공 및 암으로 나타난다. 5ASA는 IBD 환자들을 관리하기 위해 의학적으로 사용되어 왔지만, 환자를 완화된 상태로 유지시키기 위한 효과는 제한적이었다.
5ASA가 효과적인 치료제이지만, 당해 기술분야에서는 IBD를 치료하고 환자를 완화된 상태로 유지시키기 위한 개선된 효능을 가진 5ASA가 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 인지질(PL) 및 5-아미노살리실산(5ASA)을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 대두 유래 인지질 성분, 및 메살라민, 설프살라진, 올살라 진, 발살라지드 또는 이들의 혼합물과 같은 성분을 함유하는 5-아미노살리실산(5ASA)을 포함하는 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 또한 수지(예를 들어, Eudragrit®S)와 같은 추가의 성분을 포함하여, 원위 장(distal gut)에서 5ASA-함유 성분의 방출을 촉진시킬 수 있다.
본 발명은 또한 대두 유래 포스파티딜콜린(PC) 성분, 및 메살라민, 설프살라진, 올살라진, 발살라지드 또는 이들의 혼합물과 같은 성분을 함유하는 5-아미노살리실산(5ASA)을 포함하는 조성물로서, PC와 5ASA-함유 성분이 수지(예를 들어, Eudragrit®S) 내에서 둘러싸이거나(surrounded), 캡슐화되거나, 매봉되어, 원위 장에서 상기 성분들의 방출을 촉진시키는 조성물을 제공한다.
본 발명은 5ASA 성분 및 인지질 성분을 포함하는 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 5ASA 및 PC 풍부 인지질 성분을 포함하는 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 5ASA/PL 제형을 경구, 소화관 또는 직장으로 투여하는 방법으로서, 상기 투여는 단일 투여, 주기적 투여, 간헐적 투여 또는 임의의 투여 프로토콜에 따른 투여(처방된 일정에 따른 투여, 예를 들어, 일일 1회, 일일 2회 등)일 수 있는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 조성물을 IBD 손상 부위에 직접 투여하여 염증을 감소키고, 동시에 (1) 손상 부위의 궤양화를 감소 또는 예방하고, (2) 손상 부위의 추가적인 궤양화를 감소 또는 예방하고, (3) 손상 부위의 궤양화를 감소 또는 치유하 고, 또는 (4) 원위 장과 관련된 소수성 막 및/또는 층의 통합성(integrity)을 유지하면서, IBD 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 첨부된 예시적인 도면과 함께 하기의 상세한 설명을 참조하여 보다 잘 이해될 수 있으며, 도면에서 동일 요소는 동일한 번호로 되어 있다.
도 1은 덱스트란 황산나트륨(dextran sodium sulfate, DSS)을 농도를 증가시키면서 함유(0% 내지 4%)하는 음용수에 4일 동안 마우스를 노출시킨 결과, 단위 길이당 증가된 결장 조직 중량으로 나타나는 결장 염증의 증가를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 2는 4일 동안 음용수 중 DSS의 농도를 증가시키면, 분변 헤모글로빈 농도에 의해 측정되는 바와 같이 마우스의 GI 출혈의 용량-의존 증가가 유도됨을 도시한다.
도 3은 5ASA를 단독(100mg/kg 체중)으로 함유하는 식이물, 또는 각각 35%, 53% 또는 75% PC를 함유하는 3개의 상이한 대두 PC 제제(P35, P53 또는 P75)와 1:1 중량 기준으로 조합된 5ASA를 함유하는 식이물을 섭식하는 마우스의 먹이 소비량을 나타낸다. Sal/Sal로 표시된 한 그룹을 제외한 모든 그룹은 3% DSS를 함유하는 음용수에 접근하여 결장염이 유발되었다.
도 4는 실험용 식이물이 급식되고 음용수 중 3% DSS에 노출되어 결장염이 유발된 마우스에서 단위 길이당 증가된 결장 조직 중량으로 나타나는 결장 염증에 있 어서의 변화를 도시한다.
도 5는 실험용 식이물로 급식되고 음용수 중 3% DSS에 노출되어 결장염이 유발된 마우스에서 분변 혈액 손실(blood loss)에 있어서의 변화를 도시한다.
도 6은 실험용 식이물이 급식되고 음용수 중 3% DSS에 노출되어 결장염이 유발된 마우스에서 결장 골수세포형 과산화효소(myeloperoxidase, MPO)에 있어서의 변화를 도시한다.
도 7은 실험용 식이물로 급식되고 음용수 중 3% DSS에 노출되어 결장염이 유발된 마우스에서, 0(정상) 내지 4(점막 샘 구조가 완전히 없음)의 점수를 사용하여, 결장 점막 조직학에 있어서의 변화를 도시한다.
도 8은 식염수, 5ASA 및 2개의 PC:5ASA 제형에 대한, DSS 유발된 결장염 후 6일의 회복 기간 동안에 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 수컷 래트에서 적혈구 용적률(hematocrit) 수준의 변화를 도시한다.
도 9는 식염수, 5ASA 및 2개의 PC:5ASA 제형에 대한, DSS 유발된 결장염 후 6일의 회복 기간 동안에 스프라그 돌리 수컷 래트에서 분변 혈액 손실에 있어서의 변화를 도시한다.
도 10은 식염수, 5ASA 및 2개의 PC:5ASA 제형에 대한, DSS 유발된 결장염 후 6일의 회복 기간 동안에 스프라그 돌리 수컷 래트에서 결장 조직 부종에 있어서의 변화를 도시한다.
도 11은 식염수, 5ASA 및 2개의 PC:5ASA 제형에 대한, DSS 유발된 결장염 후 6일의 회복 기간 동안에 스프라그 돌리 수컷 래트에서 결장 MPO 활성에 있어서의 변화를 도시한다.
도 12는 식염수, 5ASA 및 2개의 PC:5ASA 제형에 대한, DSS 유발된 결장염 후 6일의 회복 기간 동안에 스프라그 돌리 수컷 래트에서 결장 점막하층의 고유판(lamina propia)에서의 염증 세포 수의 변화를 도시한다.
도 13은 식염수, 5ASA 및 2개의 PC:5ASA 제형에 대한, DSS 유발된 결장염 후 6일의 회복 기간 동안에 조직학적으로 평가된 바와 같이, 스프라그 돌리 수컷 래트에서 결장 점막 손상에 있어서의 변화를 도시한다.
도 14는 음용수 중에 DSS를 함유하지 않은 식염수, 및 음용수 중에 DSS를 함유하는, 식염수, 5ASA 및 PC:5ASA 제형에 대한, DSS 유발된 결장염 후 회복 기간 동안에 스프라그 돌리 수컷 래트에서 단위 길이당 결장 조직 중량의 변화를 도시한다.
도 15는 음용수 중에 DSS를 함유하지 않은 식염수, 및 음용수 중에 DSS를 함유하는, 식염수, 5ASA 및 PC:5ASA 제형에 대한, DSS 유발된 결장염 후 회복 기간 동안에 스프라그 돌리 수컷 래트에서 결장 MPO 활성에 있어서의 변화를 도시한다.
도 16은 음용수 중에 DSS를 함유하지 않은 식염수, 및 음용수 중에 DSS를 함유하는, 식염수, 5ASA 및 PC:5ASA 제형에 대한, DSS 유발된 결장염 후 회복 기간 동안에 스프라그 돌리 수컷 래트에서 결장 접촉각의 변화를 도시한다.
도 17은 음용수 중에 DSS를 함유하지 않은 식염수, 및 음용수 중에 DSS를 함유하는, 식염수, 5ASA 및 PC:5ASA 제형에 대한, DSS 유발된 결장염 후 회복 기간 동안에 스프라그 돌리 수컷 래트에서 적혈구 용적률 수준의 변화를 도시한다.
도 18은 음용수 중에 DSS를 함유하지 않은 식염수, 및 음용수 중에 DSS를 함유하는, 식염수, 5ASA 및 PC:5ASA 제형에 대한, DSS 유발된 결장염 후 회복 기간 동안에 스프라그 돌리 수컷 래트에서 분변 헤모글로빈에 있어서의 변화를 도시한다.
본 발명자들은 설치류 결장염 모델들을 사용하여, 5-아미노살리실산(5ASA) 및 5ASA계 약제 및 인지질의 조성물이, 설치류에서 결장염을 감소시키는 활성을 개선시킨다는 것을 알아내었다. 특정 양태에서, 인지질은 대두 및 기타 공급원으로부터 유래되는 인지질이다. 다른 양태에서, 인지질은 포스파티딜콜린(PC) 또는 포스파티딜콜린 유도체가 풍부한 인지질이다. 이들 5ASA/PC 제형은 GI 염증, 궤양화, 출혈, 및 염증성 장질환(IBD)과 관련된 기타 증상, 및 이의 관련 후유증인 설사, 열 및 통증의 치료 또는 개선을 위해 경구, 소화관 또는 직장(관장)으로 투여될 수 있다. 5ASA 및 인지질을 함유하는 본 발명의 조성물은 5ASA의 소염 효과를 증강시키고, IBD에 의해 약화된, 발병된 점막의 소수성 장벽 특성(hydrophobic barrier properties)을 강화시킨다.
본 발명은 인지질, 특정 양태에서는 포스파티딜콜린(PC)이 풍부한 인지질, 및 5ASA 또는 IBD의 치료를 위한 5ASA를 포함하는 약제학적 제형을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이들 제형은 5ASA를 함유하는 분말(예를 들어, 메살라민, 설프살라진, 올살라진, 발살라지드 또는 이들의 혼합물) 또는 디아조 결합을 통해 활성 5ASA에 공유 결합된 더 큰 분자를 입수하여, 이것을 인지질과 단순히 혼합함으로써 제조될 수 있다. 특정 양태에서, 5ASA 함유 성분은 오일계 인지질 성분, 예를 들어, PC를 함유하는 대두 레시틴 오일(예를 들어, Phosphal 35 SB(P35))과 간단히 혼합된다. 일반적으로, 인지질에 대한 5ASA의 중량비는 약 1:10 내지 약 10:1이다. 특정 양태에서, 당해 중량비는 약 1:5 내지 약 5:1이다. 다른 양태에서, 당해 중량비는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 또다른 양태에서, 당해 중량비는 약 1:1이다.
일부 양태에서, 당해 조성물은 제형의 제조를 촉진시키기 위해 성분들을 함께 혼합하면서 가열함으로써 제조된다. 대안적인 방법은 5ASA가 인지질 중에 용융되기에 충분한 온도로 인지질과 5ASA를 일반적으로 잘 혼합하면서 가열함으로써, 긴밀하게 혼합되게 하여, 분자 수준으로 5ASA와 인지질 사이의 결합된 복합체가 형성되도록 한다. 이러한 방법은 높은 온도의 용매 또는 생체적합성 오일에서 공기의 부재하에서 수행되어, 산화적 분해 없이 5ASA/인지질 결합 복합체의 형성을 촉진시킬 수 있다. 당해 제형을 제조하는 대안적인 방법으로 5ASA를 함유하는 수성 제형을 제조하고, 이어서, 당해 수성 용액을 PC의 건조 지질 필름으로 피복된 용기에 첨가하고, 이어서 격렬한 혼합, 와동, 초음파 처리(sonicated) 또는 기타 교반 수단에 의한 처리로 5ASA/PC의 지질 현탁액을 제조할 것이다. 또다른 방법은 둘 다의 물질을 용해시키는 용매 중에 5ASA 및 인지질을 용해시키는 것이다. 이 용액을 가열하거나/하지 않고 혼합한 후 용매를 증발시킨다. 이어서, 이렇게 수득된 물질을 분쇄하고 원위 장에서의 지연 방출을 위해 수지로 캡슐화시킬 수 있다.
5ASA 및 인지질(PL)을 조합하는 또다른 방법은 디아조 결합을 형성하는 표준 방법을 사용하여 5ASA의 아미노 그룹과 반응성 인지질(PL), 예를 들어, 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린 또는 기타 반응성 인지질 사이의 디아조 결합을 통해 이들 분자들을 함께 공유 결합하는 것이다. 다른 5ASA 전구체, 예를 들어, 설파살라진, 오살라진 및 바살라지드와 유사하게, 결장 내의 박테리아 효소는 디아조 결합을 가수분해하여, 5ASA와 반응성 PL, 예를 들어, PE를 유리시킨다. 이어서, 방출된 5ASA는 이의 의도된 치료학적 작용을 일으키는 한편, 방출된 인지질은 원위 장의 발병된 점막의 소수성 장벽을 유지하거나 회복하여, 염증을 억제하고 치유를 촉진시키는 것을 돕는다.
지금까지의 전 임상(pre-clinical) 연구는 PC와 같은 인지질이 결장염을 치료하는데 5ASA의 효능을 증강시킨다는 것을 보여준다.
적합한 시약
본 발명에 사용하기에 적합한 인지질에는 하기의 화학식의 인지질이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
Figure 112009010474717-PCT00001
상기 화학식에서, R1 및 R2는 8개 내지 32개의 탄소원자 범위의 포화 및/또는 불포화 치환체이며, 여기서 하나 이상의 탄소원자는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 기타 주족 원소, 예를 들어, B, C, Si, P, S, Ge 및 Ga로 대체될 수 있고; R3은 H 또는 CH3이고, X는 H 또는 COOH이고; R4는 =O 또는 H2이다.
상기 화학식의 쯔비터이온성 인지질의 혼합물 및 조합물도 포함된다.
화학식 (II)의 쯔비터이온성 인지질의 예에는 포스파티딜콜린류, 예를 들어, 포스파티딜콜린(PC), 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 기타 2포화 포스파티딜콜린 또는 불포화 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜 세린 스핑고미엘린 또는 기타 세라마이드, 또는 각종 기타 쯔비터이온성 인지질, 오메가-3 지방산이 풍부한 해양성 오일 및/또는 어유, 대두로부터 유래된 레시틴 오일과 같은 오일을 함유하는 인지질, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 디리놀레오일 포스파티딜콜린(DLL-PC), 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 대두 포스파티딜콜린(대두-PC 또는 PCS) 및 달걀 포스파티딜콜린(달걀-PC 또는 PCE)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 포화 인지질인 DPPC에서, 포화 지방족 치환체 R1 및 R2는 CH3-(CH2)14이고, R3은 CH3이고 X는 H이다. 불포화 인지질인 DLL-PC에서, R1 및 R2는 CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7이고, R3은 CH3이고 X는 H이다. 불포화 인지질의 혼합물인 달걀 PC에서, R1은 포화 지방족 치환체(예를 들어, 팔미트산 또는 스테아르산)를 주로 함유하고, R2는 주로 불포화 지방족 치환체(예를 들어, 올레산 또는 아라키돈산)이다. 대두-PC는 포화 인지질(팔미트산 및 스테아르산)에 추가하여 불포화 인지질(올레산, 리놀레산 및 리놀렌산)의 혼합물이다. 해양 동물(예를 들어, 크릴, 연어)로부터 유래된 PC에서, R1 및 R2 그룹은 오메가-3 지방산: 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)으로 구성될 수 있다. 바람직한 쯔비터이온성 인지질에는 디팔미토일 포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
조성물의 제조
Phosal 35 SB, 약 35중량% 포스파티딜콜린(PC)을 함유하는 대두 레시틴 오일을 유리 비커 안에 넣고, 여기에 5ASA(또는 5ASA 함유 약제)를 온화한 가열하에 약 40℃에서 1:1 중량비가 될 때까지 교반하면서 첨가하였다. 수득한 오일계 제형을 pH-민감성 중합체, 예를 들어, MultiSalTM 또는 Eudragrit®-S로 피복하여, 중합체로 캡슐화된 5ASA/PC 조성물의 미세구를 형성하였다. 형성된 이들 캡슐화된 미세구(encapsulated microsphere)에서, 약물이 pH 7 이상이고 중합체 피복물이 분해되는 원위 장에 도달했을 때만 5ASA 및 PC가 방출된다. 이어서, 제형을 평가하기 위한 마우스 또는 래트의 식이물에 첨가하였다. 이들 마우스 또는 래트를 이들의 음용수에 포함된 3% 덱스트란 황산나트륨(DSS) 용액에 노출시켜 결장염을 유발시켰다.
상기한 오일계 제형의 대안적인 방법은 물 또는 적절한 수성 용액 중에 5ASA 또는 5ASA 함유 약제를 현탁시키는 것이다. 이어서, 이 수성 용액을 PC의 건조 지 질 필름으로 피복된 제2 용기에 첨가한다. 이어서, 이렇게 수득한 혼합물을 격렬한 혼합, 와동, 초음파 처리 또는 기타 교반 수단에 의한 처리로 경구, 소화관 또는 직장(관장) 투여를 위한 수성 지질 현탁액을 형성한다.
설치류 결장염 모델에서 C57BL/6 마우스를 사용하는 실시예
4마리의 C57BL/6 마우스의 집단들을 이들의 음용수 중 상이한 양의 덱스트란 황산나트륨(DSS)에 4일 동안 노출시켰다. 이어서, 마우스를 안락사시키고 각 집단의 마우스에 대해 길이당 결장 조직 중량의 측정하였다. 도 1을 참조하면, DSS 처리는 길이당 증가된 결장 조직 중량에 의해 측정되는 결장 염증 또는 부종을 초래하며, 여기서, 3% DSS가 중량/길이 측정에서 최대 증가를 일으키는 것으로 나타났다.
C57BL/6 마우스의 집단들을 이들의 음용수 중 상이한 양의 덱스트란 황산나트륨(DSS)에 4일 동안 노출시켰다. 4일째 종료시에 마우스 분변 헤모글로빈을 측정하였다. 도 2를 참조하면, DSS 처리는 이들의 음용수 중 DSS의 농도의 증가에 따라 분변 헤모글로빈의 증가를 초래하며, 4% DSS가 최고의 분변 헤모글로빈을 나타내었다.
C57BL/6 마우스의 집단들을 상이한 식이물에 노출시키고, 4일 동안 일일 먹이 소비량(그램/일)을 측정하였다. 집단 1은 DSS를 함유하지 않은 식염수 및 5ASA 함유 제형이 없는 일상적인 먹이를 공급받는 대조군 집단을 나타내었다. 집단 2는 3% DSS를 함유하는 식염수 및 5ASA 함유 제형이 없는 일상적인 먹이를 공급받는 DSS 대조군을 나타내었다. 집단 3은 3% DSS를 함유하는 식염수 및 5ASA MultiSalTM 캡슐화 미세구를 함유하는 식이물을 공급받는 5ASA 처리 집단을 나타내었다. 집단 4 내지 6은 5ASA를 3개의 오일계 5ASA/PC 제형과 비교하기 위해 설계된다. 도 4는 3% DSS를 함유하는 식염수 및 5ASA/P35 MultiSalTM 캡슐화 미세구를 함유하는 식이물을 공급받는 5ASA/P35(5ASA 및 Phosphal® 35 SB의 1:1 중량비, 약 35중량% PC를 함유하는 오일계 대두 레시틴 제품) 처리 집단을 나타내었다. 집단 5는 3% DSS를 함유하는 식염수 및 5ASA/P53 MultiSalTM 캡슐화 미세구를 함유하는 식이물을 공급받는 5ASA/P35(5ASA 및 Phosal® 53MCT의 1:1 중량비, 약 53중량% PC를 함유하는 오일계 대두 레시틴 제품) 처리 집단을 나타내었다. 집단 6은 3% DSS를 함유하는 식염수 및 5ASA/P75 MultiSalTM 캡슐화 미세구를 함유하는 식이물을 공급받는 5ASA/P35(5ASA 및 Phosal® 75SA의 1:1 중량비, 약 75중량% PC를 함유하는 오일계 대두 레시틴 제품) 처리 집단을 나타내었다. 도 3은 상기한 식이물에 노출된 마우스의 먹이 소비량(그램/일)을 나타낸다. 처음 3개의 막대기는 식이물 중 5ASA의 부재 및 존재하에서의 정상 마우스의 급식 패턴을 나타내는 한편, 마지막 3개의 막대기는 5ASA/PC 제형의 존재하에서의 마우스의 급식 패턴을 나타낸다. 도 3은 활성 물질이 마우스의 섭식 패턴에 유의하게 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
유발된 결장염 치료시 5ASA와 5ASA:PL 제형을 비교하는 마우스 데이타
상기 실시예는 3% 덱스트란 황산나트륨(DSS)을 함유하는 식염수를 포함하는 음용수가 마우스에서 결장염 유형 장애를 유발할 수 있음을 보여준다. 마우스에서 결장염 유형 장애 치료시, 5ASA:PL 제형을 5ASA에 대하여 비교할 수 있다. 마우스의 집단들을 3% DSS를 함유하는 식염수를 포함하는 음용수에 4일 동안 노출시켜 결장염 유형 장애를 유발시킨 다음, 본 발명의 조성물로 처리하였다. 처리 조성물의 효능은 길이당 결장 조직 중량을 측정하여 결정하였다. 도 4를 참조하면, 소정의 길이당 증가된 결장 조직 중량에 의해 측정된 바와 같이 결장 염증은, 식염수, 5ASA, 5ASA:P35, 5ASA:P53 및 5ASA:P75가 DSS와 조합되어 이들의 식이물 중으로 마우스에 투여되어 처리되고, DSS-비함유 처리된 마우스의 집단은 정상 식이물로 처리될 때 부분적인 역전을 보여주었다. 이 데이타는 증가된 결장 조직 중량/길이에 의해 측정된 바와 같이, 조직 염증을 역전시킴에 있어서, 3개의 5ASA:PL 제형이 5ASA 단독에 비하여 우수함을 보여주었다.
마우스의 집단들을 3% DSS를 함유하는 식염수를 포함하는 음용수에 4일 동안 노출시켜 결장염 유형 장애를 유발시킨 다음, 본 발명의 조성물로 처리하였다. 분변에서의 증가된 헤모글로빈 함량에 의해 나타내는 혈액의 출현을 측정하여 5ASA 대 5ASA:PL 제형의 효능을 결정하였다. 도 5를 참조하면, 마우스 분변 내 헤모글로빈 함량이 식염수/DSS 및 5ASA/DSS에 비하여 5ASA:P35 제형 및 5ASA:P75 제형을 함유하는 식이물에 노출된 마우스에서 유의하게 감소되었다.
마우스의 집단들을 3% DSS를 함유하는 식염수를 포함하는 음용수에 4일 동안 노출시켜 결장염 유형 장애를 유발시킨 다음, 본 발명의 조성물로 처리하였다. 증 가된 조직 골수세포형 과산화효소(MPO) 활성에 의해 나타나는 결장 염증을 측정하여 식염수, 5ASA 및 5ASA:PC35의 효능을 결정하였다. 도 6을 참조하면, 결장 염증이 5ASA:P35 제형을 함유하는 식이물에 노출된 마우스에서 감소되었다.
마우스의 집단들을 3% DSS를 함유하는 식염수를 포함하는 음용수에 4일 동안 노출시켜 결장염 유형 장애를 유발시킨 다음, 본 발명의 조성물로 처리하였다. 광학 현미경을 통하여 결장 점막을 관찰하고, 점수 평가법(scoring system)을 이용하여 조직학적으로 점수를 매겼으며, 점수 평가법에서 0은 정상 결장 점막을 나타내고, 4는 결장 샘 구조가 전부 손상된 것을 나타낸다. 도 7을 참조하면, 5ASA/P35 제형이 5ASA:P35를 함유하는 식이물에 노출된 마우스에서 결장 점막에 대한 현미경적 손상을 유의하게 감소시켰다.
설치류의 데이타는, 투여된 제형에 인지질이 포함될 경우, 원위 장에서 5ASA 효능의 긍정적인 증강을 명백히 보여준다.
유발된 결장염의 치료시 5ASA와 5ASA:PL 제형을 비교하는 래트 데이타
래트를 4% 덱스트란 황산나트륨(DSS)을 함유하는 음용수에 5일 20시간 동안 노출시켜, 결장염을 유발시키고, 이후에 이들을 정상 음용수로 되돌렸다. 이어서, 이들 동물을 하기 물질로 6일 동안 연속하여 일일 2회 위내 투여하였다: (a) 식염수(DSS 대조군); (b) 100mg/kg 용량의 5ASA; 동일한 용량의 5ASA, 100mg/kg, b.i.d.에서 (c) 5ASA 및 Phosal 35 SB의 1:1 중량비(오일계 제형); 또는 (d) 5ASA 및 포스포리폰 90G의 1:2 중량비(수성 지질 현탁액). 제형 (c) 및 (d)는 포스파티 딜콜린(PC) 결합 5ASA 제형이며, 여기서 PC 및 5ASA는 분자 수준으로 결합되어 있다. 이들 처리는 5ASA 및 2개의 상이한 PC:5ASA 제형의 효능을 비교하도록 설계된다.
1, 3 및 6일째, 래트를 안락사시키고 결장 조직, 혈액 및 분변 물질을 생화학적 및 조직학적 분석을 위해 수집하여 결장 염증 및 GI 출혈을 평가하였다. 별도 집단의 래트를 DSS에 노출시키지 않고 "정상 대조군"으로 하였다.
도 8을 참조하면, 6일의 회복 기간 동안에 적혈구 용적률(hematocrit)의 변화를 안락사시킨 래트로부터 측정하였다. 적혈구 용적률 수준의 변화는 6일의 회복 기간 동안 집단들 사이의 빈혈 및 내부((GI) 출혈의 간접적인 추정을 나타낸다. DSS 비함유 또는 "정상 대조군"의 적혈구 용적률 수준에 비하여, DSS 노출 후의 모든 집단에서 적혈구 용적률 수준은 10% 미만의 적은 감소가 관찰되지만, 6일의 회복 기간에 걸친 시험 집단들 사이에 당해 파라미터에 대해서는 유의한 차이는 없다고 평가될 수 있다.
분변 헤모글로빈에 있어서의 변화는 도 9에 도시되어 있다. 대부분의 시험 집단들의 회복 기간의 첫날 동안에 (정상 대조군 값에 비하여) 분변 혈액이 검출되었음을 알 수 있으며, 5ASA ± 9OG가 분변 혈액 손실을 줄이는데 유익한 효과를 가짐을 나타내었다.
결장 염증 및 손상을 다수의 생화학적 및 조직학적 지수(index)를 측정함으로써 평가하였다. 먼저, 조직 부종을 조직 습윤 중량/단위 길이를 측정함으로써 평가하였다. 이들 결과는 도 10에 나타나 있으며, 장 부종은 식염수-처리 대조군 에서 DSS 후 3일에 최고이며, 이 염증 변화는 5ASA에 의해 감소되고(유의하지 않음), 2개의 PC-[5ASA] 제형으로 처리된 래트에서 더욱 감소되었음(유의함)을 나타낸다. DSS 후 6일에 당해 파라미터에 대해서 집단들 사이에 유의한 차이는 없었으며, 90G와 조합된 5ASA로 처리된 동물들이 염증에 대한 반동(rebound) 에피소드를 갖는 징후가 약간 있었다.
결장 골수세포형 과산화효소(MPO) 활성, 조직 내로의 중성구 침윤의 생화학적 표지자(marker)를 염증의 또다른 표지자로서 측정하였다. 도 11에 나타나는 결과는 상기한 것들과 유사하지만, 보다 극적인 변화를 나타내며, 5ASA가 3일째에 감소를 보여주며, 둘 다의 PC-[5ASA] 제형은 MPO 활성을 거의 검출할 수 없는 수준으로 더욱 감소시킨다. MPO 활성은, 90G와 조합된 5ASA로 처리된 집단을 제외한, 모든 집단에서 6일까지 정상 대조군 수준으로 회복되었다.
조직 조직학(Tissue histology)을 손상 및 염증의 징후에 대하여 (맹검 조건하에서) 점수를 매겼다. 염증을 평가하기 위해, 1(정상) 내지 4(고도의 염증 상태)의 점수 평가법을 이용하여 결장 점막하층의 고유판에서의 염증 세포의 수의 점수를 매겼다. 이들 결과는 도 12에 나와 있으며, 5ASA-처리 래트가 감소된 수의 염증 세포를 가지며, 5ASA/P35는 3일 및 6일째에 이에 필적할 만하거나 보다 우수한 소염 활성을 보여주고, 5ASA와 조합된 90G는 다시 6일째에 염증의 반동을 일으킴을 나타낸다.
결장 점막 손상을 평가하기 위해, 조직학적 점수 평가법을 이용하며 하기와 같다: 0 = 정상 점막; 1 = 표면 손상; 2 = 중간 샘 부위(mid glandular region)로 확대된 손상; 3 = 심부 샘 부위로 확대된 손상; 및 4 = 장막(근육)층으로 확대된 손상. 도 13은 점막 손상이 DSS 후 1일에 모든 집단에서 증가하고, 3일까지 5ASA ± PC로 처리된 래트에서 회복되며, 5ASA/P35가 90G보다 점막 보호의 보다 일관된 증거를 보여주고 있음을 나타낸다.
결론
상기 일련의 실험에서 사용된 프로토콜은 실험적으로 (DSS)-유발된 결장염의 회복을 촉진시키기 위한 5ASA 및 PC-5ASA 제형의 치료학적 효능을 평가하기에 매우 유용한 설치류 모델 시스템임을 입증한다. 흥미롭게도, 염증이 DSS(결장염 유발제)의 중단 후 처음 3일 동안 진행되고, 6일까지 진정되는 것처럼 나타난다. 다수의 생화학적 및 조직학적 표지자를 사용하여, 100mg/kg 용량의 5ASA가 식염수-처리 대조군 값에 비하여, DSS 후 3일에 결장 염증 및 조직 손상을 유의하게 감소시키는 것처럼 나타난다. 오일계 5ASA/P35 SB 제형은 4개의 염증 표지자 중 2개에서 (5ASA 단독에 비하여) 결장염으로부터의 회복이 더욱 개선됨을 보여주었다. 대조적으로, 5ASA/90G 제형은 DSS 후 6일에 일어나는 염증의 반동과 함께 2상(biphasic) 효과를 가졌다. 이 회복 실험을 상기 모델 시스템을 이용하여 더 낮고 효과적인 용량의 5ASA(50mg/kg b.i.d.)를 사용하여 반복할 것을 권장하며, 본 발명자들이 오일계 5ASA/P35 제형을 중점적으로 다룬 것은, 본 발명의 PC-5ASA 시험 제형의 소염 효능에 있어 5ASA 단독에 비하여 보다 뚜렷하고 설득력 있는 증강이 입증될 수 있는지 확인하기 위해서이다.
유발된 결장염의 치료시 5ASA와 5ASA:PL 제형을 비교하는 래트 데이타
4% 덱스트란 황산나트륨(DSS)을 이들의 음용수에 첨가함으로써 5일(5일, 20시간) 동안 결장염을 유발시킨 다음, 정상 음용수로 되돌린 래트의 처리시 5ASA 대 5ASA:PC 제형의 효능을 비교하기 위해 하기 실험을 설계하였다. 이어서, 이들 래트를 5ASA로 처리하였는데, 이 실험에서는, DSS 유발된 결장염 후 3일 동안 PL 성분의 부재하 또는 존재하에서 이전에 연구된 것보다 낮은 용량(50mg/kg, BID)의 5ASA로 처리하였다.
32마리의 건강한 수컷 래트를 당해 연구에 사용하였다. 프로토콜, 공급자, 성 및 중량에 대하여 유사한 래트를 4집단으로 연속해서 나누었다. 집단 1에는 DSS가 첨가되지 않은 음용수가 공급되었다. 집단 2 내지 4는 6일 동안 4% DSS를 함유하는 음용수를 공급받았다. 6일째에, 집단 2는 1mL 식염수 BID를 위내로 공급받았다. 집단 3은 5ASA(50mg/Kg) BID를 위내로 공급받았다. 집단 4는 5ASA(50mg/Kg) : Phosal 35 SB : MCT 오일(1:1:0.3)(지금까지 5ASA:PC BID로 언급됨)을 위내로 공급받았으며, 여기서 MCT는 중쇄 트리글리세라이드(Medium Chain Triglyceride)이다.
9일째, 래트를 안락사시키고 하기 사항을 측정하였다: (a) 적혈구 용적률, (b) 분변 헤모글로빈, (c) 결장 중량/길이, (d) 결장 골수세포형 과산화효소(MPO), (e) 결장 표면 소수성화도 및 (f) 결장 조직학.
당해 연구에서는, 래트를 일상적인 음용수(집단 1) 또는 4% DSS를 함유하는 물에 노출시킨 후, 식염수(집단 2); 5ASA(집단 3)(50mg/kg BID 용량); 또는 5ASA:PC(P35 SB, 1:1 중량비로)(집단 4)를 3일 동안 위내 투여하고, 이 기간에 하기의 변화가 관찰되었다.
도 14를 참조하면, 결장 중량/길이 데이타가 도시되어 있다. 점막 부종의 측정은 DSS 식염수-처리 집단(집단 2)을 절대 대조군(DSS 비함유, 집단 1)과 비교할 때, 유의한 증가를 나타내었다. 이 DSS-유발된 점막 부종은 50mg/kg BID 용량의 5ASA(집단 3)에 의해 부분적으로 역전되고, 5ASA:PC 집단(집단 4)에서 완전히 역전되었으며, 집단 4의 래트 대 집단 2 및 3의 래트(집단 1의 래트는 아니다) 사이에 유의한 차이가 관측되었다.
도 15를 참조하면, MPO 단백질 데이타가 도시되어 있다. 염증의 생화학적 측정은 상기 요약한 바와 동일한 패턴을 보여주었으며, DSS는 대조군 집단 1(DSS 비함유)에 비하여 MPO 활성에서 유의한 증가를 유발하며, 이 염증은 5ASA 및 5ASA:PC에 의해 각각 부분적으로 및 완전히 역전되었다. 집단 4의 래트 대 집단 2 및 3의 래트(집단 1의 래트는 아니다) 사이에 유의한 차이(p<0.05)가 관측되었다.
도 16을 참조하면, 결장 접촉각 분석이 도시되어 있다. 집단들 간에 결장 점막 표면 소수성에 있어서 어떠한 차이도 관측되지 않았는데, 이는 표면 특성이 DSS 유발된 결장염 후 3일까지 완전히 회복되었기 때문일 수 있다.
도 17을 참조하면, 적혈구 용적률 데이타가 도시되어 있다. GI 출혈로 인한 빈혈의 측정은 대조군(DSS 비함유)에 비하여 DSS로 처리된 실험 집단들 사이에 유의한 차이가 없었지만, 5ASA:PC를 투여받은 것들(집단 4)을 제외한 DSS-처리 집단 들에서 더 낮아지는 경향이 있고, 여기서, 당해 측정값은 5ASA:PC가 투여된 집단에서 유의적으로 높다.
도 18을 참조하면, 분변 헤모글로빈 데이타가 도시되어 있다. 활성 GI 출혈의 직접적인 측정은 대조군(DSS 비함유) 집단(집단 1)에 비하여 식염수-처리 DSS 집단(집단 2)에서 증가를 나타내었다. GI 분변 혈액 손실에 있어서의 DSS-유발된 증가는 5ASA 투여에 의해 부분적으로 역전되고, 5ASA:PC 투여에 의해 완전히 역전되었다. 집단 4 대 집단 2 및 3(집단 1은 아니다) 사이에 유의한 차이(p<0.05)가 관측되었다.
래트에서의 DSS-유발된 결장 염증 및 출혈은 DSS 후 3일에 여전히 분명히 나타난다. 일일 2회 위내 투여된 50mg/kg 용량의 5ASA 단독은 DSS-유발된 결장염으로부터 조직 회복을 촉진시키고 GI 출혈을 감소시킨다. PC-5ASA는 활성 5ASA와 동일 용량으로 위내 투여될 경우 GI 출혈이 거의 없거나 확인되지 않고 DSS-유발된 결장염으로부터 점막의 완전한 회복을 유도하였다.
본 명세서에 인용된 모든 참조문헌은 참조로 포함된다. 본 발명이 이의 바람직한 양태에 관하여 개시되어 있지만, 본 명세서를 읽음으로써 이 기술분야의 숙련자들은 상기 기술되고 이후에 청구되는 바와 같은 본 발명의 범주 및 취지를 벗어나지 않고 변화 및 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 수 있다.

Claims (22)

  1. 5-아미노살리실산(5ASA) 및 인지질 또는 인지질-함유 오일을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 5ASA가 염증성 장질환(IBD)의 증상을 치료하고, 인지질이 5ASA의 활성을 증강시키는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 인지질 또는 인지질-함유 오일에 대한 5ASA의 중량비가 약 1:10 내지 약 10:1인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 인지질 또는 인지질-함유 오일에 대한 5ASA의 중량비가 약 1:5 내지 약 5:1인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 인지질 또는 인지질-함유 오일에 대한 5ASA의 중량비가 약 2:1 내지 약 1:2인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 인지질 또는 인지질-함유 오일에 대한 5ASA의 중량비가 1:1인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 7 이상의 pH 값에서 방출될 수 있는 수지로 캡슐화된 미세구(resin encapsulated microsphere)의 형태인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 5ASA와 인지질이 분자 수준으로 결합되어 복합체(complex)를 형성하는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 5ASA가 디아조 결합을 통해 반응성 인지질에 공유 결합되는, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 7 이상의 pH 값에서 방출될 수 있는 수지로 캡슐화된 미세구의 형태인 조성물.
  11. 5-아미노살리실산(5ASA) 및 인지질을 함유하는 조성물을 염증성 장질환(IBD) 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장질환의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 5ASA가 염증성 장질환(IBD)의 증상을 치료하고, 인지질이 5ASA의 활성을 증강시키는, 염증성 장질환의 치료 방법.
  13. 제11항에 있어서, 투여 단계가 경구 투여 단계, 소화관(enteral) 투여 단계 또는 직장 투여 단계인, 염증성 장질환의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 투여 단계가 단일 투여, 주기적 투여, 간헐적 투여 또는 임의의 투여 프로토콜에 따른 투여를 포함하는, 염증성 장질환의 치료 방법.
  15. 제11항에 있어서, 인지질 또는 인지질-함유 오일에 대한 5ASA의 중량비가 약 1:10 내지 약 10:1인, 염증성 장질환의 치료 방법.
  16. 제11항에 있어서, 인지질 또는 인지질-함유 오일에 대한 5ASA의 중량비가 약 1:5 내지 약 5:1인, 염증성 장질환의 치료 방법.
  17. 제11항에 있어서, 인지질 또는 인지질-함유 오일에 대한 5ASA의 중량비가 약 2:1 내지 약 1:2인, 염증성 장질환의 치료 방법.
  18. 제11항에 있어서, 인지질 또는 인지질-함유 오일에 대한 5ASA의 중량비가 1:1인, 염증성 장질환의 치료 방법.
  19. 제11항에 있어서, 7 이상의 pH 값으로 방출되도록 적합화된 수지로 캡슐화된 미세구의 형태인, 염증성 장질환의 치료 방법.
  20. 제11항에 있어서, 5ASA와 인지질이 분자 수준으로 결합되어 복합체를 형성하 는, 염증성 장질환의 치료 방법.
  21. 제11항에 있어서, 5ASA가 디아조 결합을 통해 반응성 인지질에 공유 결합되는, 염증성 장질환의 치료 방법.
  22. 반응성 인지질이 디아조 결합을 통해 5ASA에 공유 결합되어, 디아조 연결의 가수분해를 촉매하는 박테리아의 존재로 인해 원위 장(distal gut)에서 방출될 수 있는, 5ASA 및 활성 인지질을 함유하는 공유 결합 화합물을 포함하는 조성물.
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