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KR20090032009A - 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 합성 방법 - Google Patents

스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 합성 방법 Download PDF

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KR20090032009A
KR20090032009A KR1020080094125A KR20080094125A KR20090032009A KR 20090032009 A KR20090032009 A KR 20090032009A KR 1020080094125 A KR1020080094125 A KR 1020080094125A KR 20080094125 A KR20080094125 A KR 20080094125A KR 20090032009 A KR20090032009 A KR 20090032009A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트 (strontium ranelate) 및 이의 수화물의 공업적 합성 방법에 관한 것이다:

Description

스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 합성 방법 {NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF STRONTIUM RANELATE AND ITS HYDRATES}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트 또는 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 디스트론튬 염, 및 이의 수화물의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112008067437177-PAT00002
스트론튬 라넬레이트는 매우 가치있는 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 현저한 항-골다공성을 가지며, 이로 인해 상기 화합물은 뼈 질환의 치료에 유용하다.
스트론튬 라넬레이트, 이의 제조 방법 및 이의 치료학적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 415 850에 기술되어 있다.
특허 명세서 EP 0 415 850은 스트론튬 라넬레이트를 합성하기 위한 세 방법을 기술하고 있다.
기술된 방법중 두번째는 하기 화학식 (IIa)의 에틸 테트라에스테르를 알코올 수성 매질에서 수산화나트륨과 환류하에 가열하고, 에탄올 및 대부분의 물을 증류시켜, 침전에 의해 하기 화학식 (IIIa)의 사나트륨 염을 분리하는 것으로 이루어진다:
Figure 112008067437177-PAT00003
Figure 112008067437177-PAT00004
그 후, 화학식 (IIIa)의 화합물을 물중의 염화스트론튬과 반응시켜 스트론튬 라넬레이트를 생성시키고, 이를 여과에 의해 분리한다.
그러나, 이러한 두 번째 방법을 위해 기술된 조건하에서 작업시, 본 출원인은 단지 70% 미만의 수율의 스트론튬 라넬레이트를 수득할 수 있었다.
본 출원인은 탁월한 수율 및 탁원한 순도의 스트론튬 라넬레이트를 수득가능하게 하는 산업적 합성 방법을 개발하였다.
더욱 특히, 본 발명은 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트를 합성하는 방법으로서,
하기 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하여,
이를 물중에서 또는 물과 유기 용매의 혼합물중에서 0 내지 100℃하에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 반응시켜 하기 화학식 (III)의 염을 생성시키고,
이를 물과 유기 용매의 혼합물중에서 0 내지 100℃하에 염화스트론튬과 반응시키고, 분리하여 스트론튬 라넬레이트 또는 이의 수화물중 하나를 생성시키는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008067437177-PAT00005
Figure 112008067437177-PAT00006
상기 식에서,
R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬기 바람직하게는, 메틸기이며,
A는 Na 또는 K이다.
유기 용매로는 예를 들어, 테트라히드로푸란, 아세톤, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 및 알코올 용매 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이소부탄올이 언급될 수 있다.
놀랍게도, 염화스트론튬의 염 전환 단계에서 유기 용매의 존재로 인해 수율을 매우 현저하게 증가시키는 것이 가능하다.
수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 양은 바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물의 몰 당 4 몰 또는 그 초과의 몰이다.
비누화 반응 온도는 바람직하게는, 20 내지 70℃이다.
본 발명의 구체예에 있어서, 화학식 (III)의 염은 염화스트론튬과의 반응 전에 분리된다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 (III)의 염의 용액은 염화스트론튬과의 반 응에 사용되기 전에 정화된다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 (III)의 염의 용액은 그 자체로 염화스트론튬과의 반응에 사용된다.
염화스트론튬의 염은 바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물의 몰 당 2 몰 또는 그 초과의 몰이다.
염화스트론튬과의 반응 온도는 바람직하게는, 20 내지 50℃이다.
본 발명에 따른 공정에서, 스트론튬 라넬레이트는 바람직하게는, 여과에 의해 분리된다. 여과에 의한 스트론튬 라넬레이트의 분리에 이어서, 바람직하게는, 물, 유기 용매 또는 물/유기 용매 혼합물로의 1회 이상의 세척 단계 및 건조 단계가 수행된다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 형태 (화학식 (III)에서 A가 K임)인 하기 화학식 (IIIb)의 칼륨 염은 화학적 또는 약제학적 산업, 특히 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 합성에서 합성 중간체로서 유용한 신규한 화합물이며, 이는 본 발명의 일부를 형성한다:
Figure 112008067437177-PAT00007
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
실시예 1 : 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 디스트론튬 염
20-25℃에서 온도 프로브 및 임펠러가 구비된 800ml 반응기에 50g의 메틸 5-비스[(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트 및 75ml의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 교반을 개시한 후, 22.9g의 NaOH와 216ml의 물로 사전 제조된 수산화나트륨 수용액을 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 내지 6시간 동안 계속 교반하였다. 73.6g의 SrCl2과 340ml의 물로 사전 제조된 염화스트론튬 수용액을 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 현탁물이 점점 더욱 뚜렷해져 갔다 (엷은 황색 현탁물). 100mm 직경의 제 3 프릿 (frit)으로 여과(매우 신속한 여과)시킨 직 후, 프릿을 통해 2 x 50ml 물로 세척하였다. 진공하에 30분 동안 생성물로부터 휘발성 성분을 제거하였다. 통풍 오븐에서 30℃하에 건조시켰다.
이렇게 하여 수득된 스트론튬 라넬레이트의 수율은 93.8%이었다.
실시예 2 : 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 디스트론튬 염
테트라히드로푸란 대신에 아세톤을 사용하여 실시예 1에 기술된 공정을 이용하였다.
이렇게 하여 수득된 스트론튬 라넬레이트의 수율은 92.6%이었다.
실시예 3 : 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜 카르복실산의 디스트론튬 염
수산화나트륨 대신에 32.1g의 KOH를 사용하여 실시예 1에 기술된 공정을 이용하였다. 화학식 (IIIb)의 칼륨 염 용액을 정화시킨 후, 염화스트론튬과 반응시켰다.
이렇게 하여 수득된 스트론튬 라넬레이트의 수율은 94%이었다.
실시예 4 : 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 디스트론튬 염
테트라히드로푸란 대신에 이소프로판올을 사용하여 실시예 1에 기술된 공정을 이용하였다.
이렇게 하여 수득된 스트론튬 라넬레이트의 수율은 94.8%이었다.
실시예 5 : 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 디스트론튬 염
20-25℃에서 온도 프로브 및 임펠러가 구비된 800ml 반응기에 22.9g의 NaOH 및 500ml의 물을 제공하였다. 교반을 시작하고, 반응기에 50g의 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)-아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오-펜카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 70℃로 가열하고, 이 온도에서 25분 동안 유지시키고, 70℃에서 유공률 4 및 75mm 직경의 프릿으로 정화시키고, 50ml 물로 린싱하였다. 상기 투명한 오렌지색 여과물을 800ml 반응기에 재첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 75ml의 에탄올을 첨가하고, 137ml의 물중의 73.9g의 SrCl2의 사전 제조된 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁물이 점점 더욱 뚜렷해져 갔다 (엷은 황색 현탁물). 100mm 직경의 제 3 프릿 (frit)으로 여과(즉각적 여과)시킨 직 후, 프릿을 통해 2 x 250ml 물로 재여과하였다. 통풍 오븐에서 30℃하에 건조시켰다.
이렇게 하여 수득된 스트론튬 라넬레이트의 수율은 94%이었다.
실시예 6 : 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 디스트론튬 염
단계 A : 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 칼륨 염 (화학식 (IIIb)의 화합물)
20-25℃에서 온도 프로브 및 임펠러가 구비된 800ml 반응기에 40.4g의 KOH 및 222ml의 물을 첨가하였다. 교반을 개시하고, 반응기에 60g의 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)-아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트 및 50ml의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 55-60℃로 가열하고, 이를 2시간 동안 교반시켰다. 60℃에서 정화시키고, 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시켰다. 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 이렇게하여 수득된 잔류물에 200ml의 에틸 아세테이트 및 20ml의 메탄올을 첨가하였다. 8시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁물을 여과시켰다. 진공하에 30분 동안 생성물로부터 휘발성 성분을 제거하였다. 통풍 오븐에서 30℃에서 건조시켰다.
단계 B: 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카 르복실산의 디스트론튬 염
상기 단계로부터 수득된 62.0g의 칼륨 염에 75ml의 테트라히드로푸란 및 216ml의 물을 첨가한 후, 73.9g의 SrCl2과 340ml의 물을 사용하여 사전 제조된 염화스트론튬 수용액을 첨가하였다. 20시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 현탁물이 점점 더욱 뚜렷해져 갔다. 100mm 직경의 제 3 프릿으로 여과시킨 직 후, 프릿을 통해 2 x 250ml 물로 세척하였다. 진공하에 30분 동안 생성물로부터 휘발성 성분을 제거하였다. 통풍 오븐에서 30℃하에 건조시켰다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물을 합성하는 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 화합물을, 0 내지 100℃의 온도에서, 물중에서 또는 물과 유기 용매의 혼합물중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 반응시켜 하기 화학식 (III)의 염을 생성시키고,
    화학식 (III)의 염을 0 내지 100℃의 온도에서, 물과 유기 용매의 혼합물중에서 염화스트론튬과 반응시키고, 분리한 후 스트론튬 라넬레이트 또는 이의 수화물중 하나를 생성시키는 방법:
    Figure 112008067437177-PAT00008
    Figure 112008067437177-PAT00009
    Figure 112008067437177-PAT00010
    상기 식에서,
    R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬기이며,
    A는 Na 또는 K이다.
  2. 제 1항에 있어서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 양이 화학식 (II)의 화합물의 몰당 4몰 또는 그 초과의 몰인 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물에 대한 비누화 반응 (saponification) 온도가 20 내지 70℃인 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 염이 염화스트론튬과의 반응 전에 분리되는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 염의 용액이 염화 스트론튬과의 반응에 사용되기 전에 정화되는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 염의 용액이 그 자체로 염화스트론튬과의 반응에 사용되는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항중의 어느 한 항에 있어서, 염화스트론튬의 양이 화학식 (II)의 화합물의 몰 당 2몰 또는 그 초과의 몰인 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물에 대한 염 전환 반응 온도가 20 내지 50℃인 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항중의 어느 한 항에 있어서, 스트론튬 라넬레이트가 여과에 의해 분리되는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 여과 단계에 이어서 1회 이상의 세척 단계 및 건조 단계가 수행되는 방법.
  11. 하기 화학식 (IIIb)의 화합물:
    Figure 112008067437177-PAT00011
  12. 제 1항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 있어서, R 및 R'가 각각 메틸기인 방법.
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