KR20090010035A - 물질대사 장애의 치료용 화합물 - Google Patents
물질대사 장애의 치료용 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20090010035A KR20090010035A KR1020087026318A KR20087026318A KR20090010035A KR 20090010035 A KR20090010035 A KR 20090010035A KR 1020087026318 A KR1020087026318 A KR 1020087026318A KR 20087026318 A KR20087026318 A KR 20087026318A KR 20090010035 A KR20090010035 A KR 20090010035A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 232
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 101
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 47
- -1 perfluoromethoxy Phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 25
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 19
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- BLQYDCSAHNCALS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-2,2-dimethoxyacetic acid Chemical compound COC(OC)(C(O)=O)C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 BLQYDCSAHNCALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LGCYCNSMVCUZJY-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxan-2-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1OCCCO1 LGCYCNSMVCUZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IFXGMWPTSPFSIP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-4,4-dimethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(OC)(OC)C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 IFXGMWPTSPFSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- HWDQPRIRTNVIAL-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxolan-2-yl)butanoic acid Chemical class OC(=O)CCCC1OCCO1 HWDQPRIRTNVIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 86
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 40
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 37
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 37
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 29
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 29
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 29
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 27
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 27
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 27
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 18
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 12
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 10
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 10
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 9
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 9
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 9
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 6
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 6
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 3-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=CC(O)=C1 MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- NZSPOOBIPDPNNX-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC(OC)=C1 NZSPOOBIPDPNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GMLDCZYTIPCVMO-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenebutanal Chemical compound CCC(=C)C=O GMLDCZYTIPCVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTTWLTLNKLTUJR-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepentanal Chemical compound CCCC(=C)C=O RTTWLTLNKLTUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N.COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 241001552669 Adonis annua Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QIJCFLOEURTOAL-UHFFFAOYSA-N Cc1c(COc2cccc(C3(CCC(O)=O)OCCO3)c2)c(C)ccc1 Chemical compound Cc1c(COc2cccc(C3(CCC(O)=O)OCCO3)c2)c(C)ccc1 QIJCFLOEURTOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100462505 Mus musculus Pik3c2a gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Oc1ccccc1 Chemical compound Oc1ccccc1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- GSKVLVXXJRJNAN-UHFFFAOYSA-N [di(propan-2-yl)-$l^{3}-silanyl]oxy-di(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)O[Si](C(C)C)C(C)C GSKVLVXXJRJNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011984 electrochemiluminescence immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 229940112611 glucovance Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJCBOMBOMCXCRM-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethyl(trimethylsilyl)silane Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NJCBOMBOMCXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭 난소 증후군, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증과 같은 다양한 물질대사 장애의 치료를 위해 유용한 다음 식 I의 화합물인 생물학적 활성제를 개시한다: 또한, 상기 생물학적 활성제는 식 I의 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염일 수 있다.
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; q는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이고; R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고; R2는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고; R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 각각 서로 동일하며, 각각은 메틸 또는 에틸이고; R5는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬이고; A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이거나; 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬로서, 상기 시클로알킬이 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 시클로알킬이거나; 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로 방향족 고리로서, 고리 탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된 헤테로방향족고리이다.
당뇨병, 물질대사 장애, 생물학적 활성제, 인슐린저항 증후군
Description
본 발명은 물질대사 장애의 치료용 화합물에 관한 것이다.
당뇨병은 사망률 및 사망자 수의 주요원인이다. 만성적으로 증가 된 혈당은 합병증: 예를 들면 투석 또는 신장이식을 종종 필요로 하는 신증; 말초 신경장애; 소경에 이르게 하는 망막증; 절단에 이르게 하는 다리 및 발의 궤양; 종종 간경변으로 진전되는 지방간 질병; 및 관상동맥질병 및 심근경색에 대한 취약성으로 쇠약하게 된다.
두 가지 주요 형태의 당뇨병이 있다. 타입 I, 또는 인슐린-의존 당뇨병(IDDM)은 췌장 링게르한스 섬에서 인슐린-생산 베타 셀의 자동면역 파괴에 기인한다. 이러한 질병의 발병은 보통 유년기 또는 사춘기 시절에 발병한다. 치료는 인슐린의 투여량을 조절하기 위해 혈당값을 자주 측정하면서 주로 하루에 여러 번 인슐린의 주사로 이루어지고, 그 이유로는 과량의 인슐린이 고혈압을 일으키고, 그 결과 뇌 및 다른 기능의 장애를 일으킬 수 있기 때문이다.
타입 II, 또는 비인슐린-의존 당뇨병(NIDDM)은 전형적으로 성인에서 발병한다. NIDDM은 인슐린의 작용에 대한 지방이 많은 조직, 근육, 및 간 등과 같은 당- 이용하는 조직의 저항과 관련이 있다. 처음에 췌장 링게르한스섬 베타 세포들은 과도한 인슐린 분비에 의해 보상된다. 그 결과 링게르한스섬 손상은 대상부전(심장의) 및 만성 고혈압을 초래한다. 반대로, 알맞은 링게르한스섬 부족은 말초 인슐린 저항으로 진행되거나 또는 말초 인슐린 저항과 일치한다. NIDDM의 치료를 위해 유용한 몇개 부류의 약제들이 있다: 1)고혈압의 위험을 수반하면서 직접 인슐린 방출을 자극하는 인슐린 방출제; 2)식사전에 섭취해야하고, 당-유발된 인슐린 분비를 가능하게 하는 복용하는 인슐린 방출제; 3)간장의 글루코스 신합성을 감소시키는(역설적으로 당뇨병을 증가시키는) 메트포민을 포함하는 비구아니드; 4)인슐린에 대한 말초 민감성을 증가시키나, 체중 증가, 부종, 및 우발적인 간 독성과 같은 부작용을 갖는 예를들면 리소글리타존 및 피오글리타존 등의 티아졸리딘디온 유도체인 인슐린 민감제; 5)링게르한스섬이 만성 과다 자극으로 손상되었을 때 NIDDM의 나중 단계에서 가끔 필요한 인슐린 주입.
또한, 인슐린 저항은 현저한 고혈압 없이 발생할 수 있고, 일반적으로 아테롬성동맥경화증, 비만, 고지혈증, 및 필수적으로 고혈압과 관련이 있다. 이러한 비정상적인 집단은 "물질대사 증후군" 또는 "인슐린 저항 증후군"을 구성한다. 또한 인슐린 저항은 만성 염증(NASH; "비알코올성 지방간염"), 섬유증식증, 및 간경변으로 진전될 수 있는 지방간과 관련이 있다. 누적 통계학적으로, 인슐린 저항 증후군은 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지 않고 40세 이상의 사람들의 주요 사망률 및 사망의 대부분을 차지한다.
이러한 의약의 존재에도 불구하고, 당뇨병은 주요한 점점 증가하는 공중보건 문제로 남아 있다. 당뇨병의 뒤 단계인 합병증은 국가 의료재원의 많은 부분을 소비한다. 따라서 현존하는 의약보다 부작용이 더 작거나 또는 알맞은, 인슐린 저항 및 링게르한스섬 손상의 주요 결함을 효과적으로 조절하는 새로운 경구투여용 활성 치료제가 필요하다.
현재 지방간 질병을 위한 안전하고 그리고 효과적인 치료법은 없다. 그러므로 이러한 치료법은 상기 조건을 치료하는데 가치가 있을 것이다.
발명의 요약
본 발명은 다음에 제시한 바와 같은 생물학적 활성제를 제공한다. 본 발명은 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아테롬성동맥경화증 또는 동맥경화증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 다음에 설명하는 생물학적 활성제의 용도를 제공한다. 본 발명은 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아테롬성동맥경화증 또는 동맥경화증을 갖고있는 포유동물 대상에 다음에 설명하는 생물학적 활성제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다. 본 발명은 다음에 설명하는 생물학적 활성제 및 제약학적으로 수용할 수 있는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 생물학적 활성제는 다음 식 I의 화합물이다:
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; q는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이고; R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. R2는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이다. R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 각각 서로 동일하고, 각각은 메틸 또는 에틸이다. R5는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이거나; 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬로서, 상기 시클로알킬이 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 시클로알킬이거나; 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로 방향족 고리로서, 고리 탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된 헤테로방향족고리이다. 한편, 생물학적 활성제는 식 I의 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염일 수 있다.
본 발명의 생물학적 활성제는, 다음에 설명하는 생물학적 활성도 분석물 중 하나 또는 그 이상에서 활성도를 가질 것으로 믿어지며, 인간의 당뇨병 및 인슐린 저항 증후군의 동물 모델들에 의해 입증된다. 따라서, 이러한 보조제는 당뇨병 및 인슐린 저항 증후군의 치료에 유용할 것이다.
정의
본 발명에서 사용한 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄-사슬 알킬기를 의미한다. 일정한 수의 탄소 원자를 갖는 것으로서 확인된 알킬기는 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 어떤 알킬기를 의미한다. 예를 들면, 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬은 프로필 또는 이소프로필일 수 있고; 그리고 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬은 n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 3차-부틸일 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 중의 어느 하나 또는 그 이상을 나타낸다.
본 발명에서 사용한 퍼플루오로메틸 또는 퍼플루오로메톡시에서 사용되는 용어 "퍼플루오로" 는 문제의 기가 모든 수소원자 대신에 불소원자를 갖는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용한 "Ac"는 기 CH3C(O)-를 나타낸다.
일부화합물들은 이들의 화학 명 또는 다음에 제시한 2개의 문자코드에 의해 나타낸다. 대응구조를 그 이름 아래에 나타낸다. 화합물 BP, BQ, BR 및 BS는 상기 제시한 식 I의 범위 내에 포함된다.
BP 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-디메톡시부탄산:
BQ 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2,2-디메톡시아세트산:
BR 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-(1,3-디옥소란-2-일)부탄산:
BS 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-(1,3-디옥산-2-일)부탄산:
본 발명에서 사용한 번역용어 "포함하는" 은 개방형 표현이다. 이 용어를 사용하는 청구범위는 이러한 청구범위에 인용된 구성요소에 추가하여 다른 구성요소들을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물
상기 식 I의 설명에서 별표는 가능한 키랄중심을 나타내고, 그리고 R3 및 R4가 함께 이소프로필일 때 탄소는 키랄이다. 이러한 경우에 본 발명은 식 I의 화합물의 라세미체, (R)거울상 이성질체, 및 (S)거울상 이성질체를 제공하고, 모두 활성을 갖는다. 이러한 거울상 이성질체의 혼합물은 예를 들면 참고문헌 Chirality 11:420-425(1999)에 설명된 것처럼 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
상기 요약에서 설명된 제제, 용도, 방법 또는 제약 조성물의 구현에서, m은 0, 2, 또는 4이다. 본 발명의 더 상세한 구현에서, n은 1이고; q는 0이고; t는 0이고; R2는 수소이고; R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고; m은 0 , 2 또는 4이고; 그리고 A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 그리고 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이다. 본 발명의 더욱더 상세한 구현에서, A는 2,6-디메틸페닐이다.
상기 요약에서 설명된 제제, 용도, 방법 또는 제약 조성물의 구현에서, R3 및 R4는 각각 서로 동일하고, 각각은 메틸 또는 에틸이다. 이러한 화합물들의 예로는 화합물 BP 및 BQ를 포함한다. 다른 어떤 구현에서 R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이다, 이러한 화합물들의 예로는 화합물 BR 및 BS를 포함한다.
본 발명의 생물학적 활성제의 구현에서, 제제는 실질적으로 순수한 형태(적어도 98%)이다.
반응 도식
식 I의 화합물, 식 중에서 m은 0 내지 8이고, q는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R2는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 각각 서로 동일하며, 각각은 메틸 또는 에틸이고, R5는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬인 다음식의 화합물은 반응 도식 1에 의해 제조될 수 있다:
식 중, A는 상기에 설명한 바와 같다.
반응 도식 1에서, A, t, m, n, R1, R2, R3 및 R4는 상기에 정의한 바와 같다. R6은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. R7은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, o는 2 또는 3이다.
식 II의 화합물은 트리알킬 오르소포르메이트 및 촉매량의 건조 염화수소산 또는 무수 메탄올이나 에탄올 중의 테트라부틸암모늄 트리브로마이드의 존재하에서 식 II의 화합물을 반응시키는 단계(a)의 반응을 통해 R3 및 R4가 각각 서로 동일하며, 각각은 메틸 또는 에틸인 식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 이러한 반응에 사용되는 어떠한 통상적인 조건도 단계(a)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다. 이 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
식 III의 화합물은 R5가 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 식 I의 화합물이다.
식 III의 화합물은 에스테르 가수분해에 의해 단계(b)의 반응을 통해 식 IⅤ의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 어떠한 통상적인 방법도 R5가 H인 식 IⅤ의 화합물을 제조할 수 있다.
식 IⅤ의 화합물은 R5가 H인 식 I의 화합물이다.
식 IⅤ의 화합물은 식 Ⅴ의 화합물을 이용하여 에스테르화 반응에 의한 단계(c)의 반응을 통해 식 ⅤI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 예를 들면 H2SO4, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 N, N-디메틸포름아이드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 에스테르화 반응에 사용되는 어떠한 통상적인 조건도 단계(c)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다. 이 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
식 ⅤI의 화합물은 R5가 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 식 I의 화합물이다.
식 II의 화합물은 산 촉매, 예를 들면 p-톨루엔술폰산, 염화수소산 등의 존재하에 식 ⅤII의 화합물과 반응시켜, R3 및 R4가 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 ⅤIII의 화합물로 전환될 수 있다. 발생된 물은 공비증류, 또는 알루미늄 산화물, 분자체(molecular sieve) 등과 같은 건조제를 사용함으로써 제거될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 벤젠, 톨루엔 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃ 내지 환류 온도에서 수행되었다. 이러한 반응에 사용된 어떠한 통상적인 조건들은 단계(d)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다. 이 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
식 ⅤIII의 화합물은 R5가 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 식 I의 화합물이다.
식 ⅤIII의 화합물은 에스테르 가수분해에 의한 단계(e)의 반응을 통해 식 IX의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 어떠한 통상적인 방법도 R5가 H인 식 IX의 화합물을 제조할 것이다.
식 IX의 화합물은 R5가 H인 식 I의 화합물이다.
식 IX의 화합물은 식 Ⅴ의 화합물과 에스테르화 반응에 의한 단계(f)의 반응을 통해 식 X의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 단계(c)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 수행된다. 이 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
식 X의 화합물은 R5가 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 식 I의 화합물이다.
A가 1 또는 2개의 히드록실기에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 식 II의 화합물의 히드록실기를 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호기는 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편(the Protective Groups in Organic Synthesis)에 설명되어 있다.
이 보호기는 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명된 것과 같은 적당한 탈 보호 시약을 이용하여 탈 보호될 수 있다.
반응 도식 1
식 II의 화합물, 식 중에서 m은 2 내지 8이고, q는 0이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R2는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 그리고 R6은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 다음 식의 화합물은 반응 도식 2에 의해 제조될 수 있다:
식 중, A는 상기에 설명한 바와 같다.
반응 도식 2에서, A, t, m, n, R1, R2 및 R6은 상기에 정의한 바와 같다. Y는 할라이드 또는 이탈기이고, p는 1 내지 7이다.
식 ⅩI의 화합물은 트리페닐포스핀과 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하는 ⅩI와 ⅩII의 미쓰노부(Mitsunobu) 축합을 이용하는 단계(g)의 반응을 통해 식 ⅩIⅤ의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 미쓰노부 반응에 사용되는 어떤 통상적인 조건들도 단계(g)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
또한 식 ⅩIⅤ의 화합물은 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 적당한 염기를 사용하는 단계(h)의 반응을 통해 식 ⅩIII의 화합물로 식 ⅩI의 화합물을 에테르화 또는 알킬화시켜 제조할 수 있다. 식 ⅩIII의 화합물에서, Y는 메실옥시, 토실옥시, 클로로, 브로모, 아이오도 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 할라이드 또는 이탈기와 반응시켜 히드록실기를 알킬화시키는 어떠한 통상적인 방법도 단계(h)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다. 단계(h)의 반응은 식 XIII의 화합물이 즉시 이용가능하다면 단계(g)에 비하여 바람직하다.
식 XIⅤ의 화합물은 식 XⅤ의 화합물로 식 XIⅤ의 화합물을 알킬화시켜 단계(i)의 반응을 통해 식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 적절하게는 아세토페논을 3-케토 에스테르(즉, 감마-케토 에스테르)로 전환시키는 통상적인 염기의 몰 당량의 존재하에 수행될 수 있다. 이러한 반응의 수행에서, 일반적으로 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 등과 같은 헥사메틸디실란의 알칼리금속염을 이용하는것이 바람직하나, 이들로 제한되지 않는다. 일반적으로 이러한 반응은 테트라하이드로푸란: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 이러한 반응은 -65℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(i)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
A가 1 또는 2개의 히드록실기에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 식 XII의 화합물 또는 식 XIII의 화합물의 히드록실기를 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호기는 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명되어 있다.
이 보호기는 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명된 것과 같은 적당한 탈 보호 시약을 이용하여 탈 보호될 수 있다.
반응 도식 2
식 II의 화합물, 식 중에서 m은 2 내지 8이고, q는 1이고, t는 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R2는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 그리고 R6은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 다음 식의 화합물은 반응 도식 3에 의해 제조될 수 있다:
식 중, A는 상기에 설명한 바와 같다.
반응 도식 3에서, A, t, m, n, R1, R2 및 R6은 상기에 정의한 바와 같다. Y는 할라이드 또는 이탈기이고, p는 1 내지 7이다. Y'는 클로로 또는 브로모이다.
식 XⅤI의 화합물은 단계(j)의 반응을 통해 식 XⅤII의 화합물을 얻도록 메실화될 수 있다. 히드록실기의 메실화 반응을 수행하기 위한 어떤 통상적인 조건들도 단계(j)를 수행하는데 이용될 수 있다. 그 다음 식 XⅤII의 화합물은 식 XⅤIII의 화합물과 함께 가열하여 식 XIX의 화합물을 제조한다. 아미노 알코올을 제조하기 위한 어떤 통상적인 조건들도 단계(k)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XIX의 화합물에서, 식 XIX의 화합물을 염화 티오닐, 염화 옥살릴, 브롬, 삼브롬화 인, 사브롬화 탄소 등으로 처리하여 알코올을 클로로 또는 브로모로 치환시켜 식 XX의 화합물을 제조할 수 있다. 알코올을 클로로 또는 브로모로 치환시키기 위한 어떤 통상적인 방법도 단계(l)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XX의 화합물은 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등의 적당한 염기의 존재하에 단계(m)의 반응을 통해 식 XI의 화합물과 반응할 수 있다. 이러한 반응은 식 XXI에 대응하는 화합물을 얻도록 N, N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등의 통상적인 용매 중에서 수행된다. 염기(바람직하게는 탄산 칼륨)의 존재하에 히드록실기를 에테르화시키는 통상적인 방법도 단계(m)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XXI의 화합물은 식 XXI의 화합물을 식 XⅤ의 화합물로 알킬화시키는 단계(n)의 반응을 통해 식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 리튬 헥사메틸디실란과 같은 적당한 염의 대략적인 몰 당량의 존재하에 수행된다. 이 반응은 단계(i)의 반응과 관련되어 앞서 기술된 것과 같은 동일한 방법으로 수행된다. 이 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
A가 1 또는 2개의 히드록실기에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 식 XⅤI의 화합물의 히드록실기를 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호기는 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명되어 있다.
이 보호기는 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명된 것과 같은 적당한 탈 보호 시약을 이용하여 탈 보호될 수 있다.
반응 도식 3
m은 1이고, q는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R2는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 그리고 R6은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 식 II의 화합물, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 4에 의해 제조될 수 있다:
식 중, A는 상기에 설명한 바와 같다.
반응 도식 4에서, A, t, m, n, R1, R2 및 R6은 상기에 정의한 바와 같다.
식 XIⅤ의 화합물(반응 도식 2와 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된) 또는 식 XXI의 화합물(반응 도식 3과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)은 수소화 나트륨 등과 같은 적당한 염기의 존재하에 단계(o)의 반응을 통해 디알킬 카보네이트와 반응할 수 있다. 이 반응은 N, N'-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 수행한 후, 디메틸 또는 디에틸 카보네이트와 같은 디알킬 카보네이트를 첨가시켜 식 II의 대응하는 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 알킬화 반응에 어떠한 통상적인 조건도 단계(o)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
A가 1 또는 2개의 히드록실기에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 식 XI Ⅴ의 화합물 또는 식 XXI의 화합물의 히드록실기를 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호기는 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명되어 있다.
이 보호기는 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명된 것과 같은 적당한 탈 보호 시약을 이용하여 탈 보호될 수 있다.
반응 도식 4
식 II의 화합물, 식 중에서 m은 0이고, q는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R2는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 그리고 R6은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬인, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 5에 의해 제조될 수 있다:
식 중, A는 상기에 설명한 바와 같다.
반응 도식 5에서, A, t, m, n, R1, R2 및 R6은 상기에 정의한 바와 같다.
식 XIⅤ의 화합물(반응 도식 2와 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된) 또는 식 XXI의 화합물(반응 도식 3과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)은 피리딘의 존재하에 셀레늄 디옥사이드를 이용하여 메틸기를 산화시키는 단계(p)의 반응을 통해 식 XXII의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 25℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 이러한 산화 반응에 어떠한 통상적인 조건도 단계(p)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XXII의 화합물은 메탄올 또는 에탄올을 이용한 에스테르화에 의해 단계(q)의 반응을 통해 식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 H2SO4, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 N, N'-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 이 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
A가 1 또는 2개의 히드록실기에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 식 XIⅤ의 화합물 또는 식 XXI의 화합물의 히드록실기를 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호기는 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명되어 있다.
이 보호기는 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명된 것과 같은 적당한 탈 보호 시약을 이용하여 탈 보호될 수 있다.
반응 도식 5
식 XII의 화합물, 식 중에서 t가 0 또는 1이고, n은 1 또는 2인, 즉 다음 식의 화합물:
A-(CH2)t+n-OH
그리고, 식 XIII의 화합물, 식 중에서 t가 0 또는 1이고, n은 1 또는 2인, 즉 다음 식의 화합물:
A-(CH2)t+n-Y
이 반응 도식 6에 의해 제조될 수 있다.
반응 도식 6에서, A는 상기에 기술된 바와 같다. Y는 이탈기이다.
식 XXIII의 화합물은 단계(r)의 반응을 통해 식 XXIⅤ의 화합물로 환원될 수 있다. 이 반응은 리튬 알루미늄 하이드라이드 등의 알칼리 금속 하이드라이드와 같은 통상적인 환원제를 이용하여 수행된다. 이 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 이러한 환원반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(r)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XXIⅤ의 화합물은 t가 0이고, 그리고 n이 1인 식 XII의 화합물이다.
식 XXIⅤ의 화합물은 히드록실기를 할로겐기로 치환시켜 식 XXⅤ의 화합물로 전환될 수 있고, 바람직한 할로겐은 브로모 또는 클로로이다. 적절한 할로겐화 시약은 염화 티오닐, 염화 옥살릴, 브롬, 3브롬화 인, 4브롬화 탄소 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 할로겐화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(s)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XXⅤ의 화합물은 t가 0이고, 그리고 n이 1인 식 XIII의 화합물이다.
식 XXⅤ의 화합물은 식 XXⅤ의 화합물을 시안화 알칼리금속 예를 들면 시안화 나트륨 또는 시안화 칼륨과 반응시켜 식 XXⅤI의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 에탄올, 디메틸 술폭사이드와 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 니트릴의 제조에 통상적으로 사용된 어떤 조건도 단계(t)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XXⅤI의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의해 반응단계(u)를 통해 식 XXⅤII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응을 수행하는데 일반적으로 염기성 가수분해, 예를 들면 수용성 수산화 나트륨을 이용하는 것이 바람직하다. 니트릴의 가수분해에 통상적으로 사용된 어떤 조건들도 단계(u)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XXⅤII의 화합물은 단계(v)의 반응을 통해 식 XXⅤIII의 화합물을 얻도록 환원될 수 있다. 이러한 반응은 단계(r)의 반응에서 상기 설명한 것과 같은 방법으로 수행될 수 있다.
식 XXⅤIII의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 1인 식 XII의 화합물이다.
식 XXⅤIII의 화합물은 단계(s)의 반응과 관련되어 상기 설명한 것과 같은 방법으로 단계(w)의 반응을 통해 식 XXIX의 화합물로 전환될 수 있다.
식 XXIX의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 1인 식 XIII의 화합물이다.
식 XXⅤ의 화합물은 적당한 염기 예를 들면 수소화 나트륨을 이용하여 디에틸 말로네이트와 반응시켜 식 XXX의 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에서 통상적인 어떤 조건들도 단계(x)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XXX의 화합물은 식 XXXI의 화합물을 얻기 위해 에탄올-물과 같은 적절한 용매 중에서 수산화 나트륨을 이용하여 가수분해되고 그리고 탈 카르복실화될 수 있다. 이러한 반응에서 통상적인 어떤 조건들도 단계(y)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XXXI의 화합물은 단계(r)의 반응과 관련하여 상기에 설명한 것과 같은 동일한 방법으로 단계(z)의 반응을 통해 식 XXXII의 화합물로 전환될 수 있다.
식 XXXII의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 2인 식 XII의 화합물이다.
식 XXXII의 화합물은 단계(s)의 반응과 관련하여 상기에 설명한 것과 같은 방법으로 단계(a')의 반응을 통해 식 XXXIII의 화합물로 전환될 수 있다.
식 XXXIII의 화합물은 t가 1이고 그리고 n이 2인 식 XIII의 화합물이다.
생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
A가 1 또는 2개의 히드록실기에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 식 XXIII의 화합물의 히드록실기를 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호기는 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명되어 있다.
반응 도식 6
식 XI의 화합물, 식 중에서 R2가 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬인, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 7을 통해 제조될 수 있다:
반응 도식 7에서, R2는 상기에 정의한 바와 같다.
식 XI의 화합물은 참고문헌[George M Rubottom 등., J. Org. Chem. 1983,48, 1550-1552.]의 방법에 따라 합성될 수 있다.
반응 도식 7
R2가 할로인 식 XXXIⅤ의 화합물, 즉 다음 식의 화합물들은 시판용으로 이용할 수 있거나, 또는 다음 문헌에 설명한 방법에 따라 제조할 수 있다:
1. 3-Br 또는 F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545.
2. 4-Br-2-OHC6H3CO2H
WO 9916747 또는 JP 04154773.
3. 2-Br-6-OHC6H3CO2H
JP 47039101.
4. 2-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 9628423.
5. 4-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 2001002388.
6. 3-Br-5-OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82.
7. 2-Br-5-OHC6H3CO2H 및 3-Cl-4-OHC6H3CO2H
WO 9405153 및 US 5519133.
8. 2-Br-4-OHC6H3CO2H 및 3-Br-4-OHC6H3CO2H
WO 20022018323
9. 2-Cl-6-OHC6H3CO2H
JP 06293700
10. 2-Cl-3-OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51.
11. 3-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 2002000633 및 WO 2002044145.
12. 2-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 9745400.
13. 5-I-2-OHC6H3CO2H 및 3-I, 2-OHC6H3CO2H
Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320.
14. 4-I-2-OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.
15. 6-I-2-OHC6H3CO2H
US 4932999.
16. 2-I-3-OHC6H3CO2H 및 4-I-3-OHC6H3CO2H
WO 9912928.
17. 5-I-3-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.
18. 2-I-4-OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77.
19. 3-I-4-OHC6H3CO2,
J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91.
식 XXXIⅤ의 화합물, 식 중에서 R2가 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시인, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 8을 통해 제조될 수 있다:
반응 도식 8에서, R2는 상기에 정의한 바와 같고, R6은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬기이다.
식 XXXⅤ의 화합물은 알데히드를 1차 알코올로 환원시켜 식 XXXⅤI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응을 수행하는데, 환원제로서 소듐 보로하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하나 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 환원 반응에 적당한 어떤 조건들도 단계(c')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XXXⅤI의 화합물은 1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산을 사용하여 1,3-디올을 보호하여 단계(d')의 반응을 통해 식 XXXⅤII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 보호기를 위한 적당한 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명되어 있다.
식 XXXⅤII의 화합물은 브롬화 벤질을 사용하여 페닐기를 보호시켜 단계(e')의 반응을 통해 식 XXXⅤIII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 보호기를 위한 적당한 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명되어 있다.
식 XXXⅤIII의 화합물은 단계(f')의 반응을 통해 불화 테트라부틸암모늄을 사용하여 탈보호에 의해 식 XXXIX의 화합물로 전환될 수 있다. 탈보호를 위한 적당한 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호기편에 설명되어 있다.
식 XXXIX의 화합물은 산화에 의해 단계(g')의 반응을 통해 식 XL의 화합물로 전환될 수 있다. 1차 알코올을 산으로 전환시키는 어떤 통상적인 산화기, 예를 들면 산화크롬 등은 단계(g')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XL의 화합물은 식 XL의 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜, 식 XLI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 예를 들면 H2SO4, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(h')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XLI의 화합물은 탄산 칼륨, 수소화 나트륨 등과 같은 적당한 염기를 사용하여 식 XLI의 화합물을 메틸 할라이드 또는 에틸 할라이드 또는 프로필 할라이드로 에테르화 또는 알킬화시켜 식 XLII의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 이 반응은 0℃ 내지 40℃의 온도로 수행된다. 이러한 알킬화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(i')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 XLII의 화합물은 에스테르 및 벤질기를 탈보호시켜 단계(j')의 반응을 통해 식 XXXIⅤ의 화합물로 전환될 수 있다. 적당한 탈보호 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 탈보호기편에 설명되어 있다.
반응 도식 8
식 XXXIⅤ의 화합물, 식 중에서 R2가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시인, 즉 다음식의 화합물이 시판용으로 이용할 수 있거나, 또는 다음 문헌에 설명한 방법에 따라 제조할 수 있다:
1. 2-OMe-4-OHC6H3CO2H
US 2001034343 또는 WO 9725992.
2. 5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.
3. 2-OMe-5-OHC6H3CO2H
US 6194406 (Page 96) 및 Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3.
4. 3-OEt-5-OHC6H3CO2H
Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.
5. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176
6. 2-OEt-4-OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24, 221-8.
JP 07070025.
7. 3-OEt-4-OHC6H3CO2H
WO 9626176.
8. 3-OPr-2-OHC6H3CO2H
JP 07206658, DE 2749518.
9. 4-OPr-2-OHC6H3CO2H
Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6.
JP 08119959.
10. 2-OPr-5-OHC6H3CO2H 및 2-OEt-5-OHC6H3CO2H
요오드화 프로필 및 요오드화 에틸을 사용하여 US 6194406 (Page 96)로부터 합성 조정됨.
11. 4--OPr-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176로 부터 합성 조정됨.
12. 2-OPr-4-OHC6H3CO2H
할로겐화 프로필을 사용하여 Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8 로 부터 합성 조정됨.
13. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9.
14. 3-OPr-5-OHC6H3CO2H
할로겐화 프로필을 사용하여 Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56로부터 합성 조정됨.
식 XXXIⅤ의 화합물, 식 중에서 R2가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인, 즉 다음 식의 화합물이 시판용으로 이용할 수 있거나, 또는 다음 문헌에 설명한 방법에 따라 제조할 수 있다:
1. 5-Me-3-OHC6H3CO2H 및 2-Me-5-OHC6H3CO2H
WO 9619437.
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
2. 2-Me-4-OHC6H3CO2H
WO 8503701.
3. 3-Et-2-OHC6H3CO2H 및 5-Et-2-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265.
4. 4-Et-2-OHC6H3CO2H
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71.
5. 2-Et-6-OHC6H3CO2H 및 2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.
6. 2-Et-3-OHC6H3CO2H
JP 10087489 및 WO 9628423.
7. 4-Et-3-OHC6H3CO2H
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
WO 9504046.
8. 2-Et-5-OHC6H3CO2H
J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9.
9. 2-Et-4-OHC6H3CO2H 및 3-Et-4-OHC6H3CO2H
JP 04282345.
10. 3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.O.C (1991), 56(14), 4525-29.
11. 4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
EP 279630.
12. 5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49.
13. 2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9509843 및 WO 9628423.
14. 4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9504046.
15. 2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H
합성은 에틸 알파 포밀발레에이트를 사용하여 J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9로부터 조정될 수 있다.
16. 3-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
Polymer (1991), 32(11) 2096-105.
17. 2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
3-프로필페놀은 3-프로필아니솔로 메틸화되고, 그 다음 4-메톡시-3-벤즈알데히드로 포르밀화될 수 있다. 알데히드는 존스(Jone's) 시약으로 산화시켜 대응하는 산을 얻고, 그리고 BBr3로 메틸기를 탈보호시켜 표제화합물을 얻을 수 있다.
18. 1. 3-Et-5-OHC6H3CO2H 및 3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H
2-에틸아크롤레인 및 2-프로필아크롤레인을 사용하여 J.O.C.2001,66, 7883-88로부터 합성 조정됨.
치료방법에 있어서의 용도
본 발명은 인슐린 저항성 증후군, 당뇨병(제 1형 당뇨병 또는 제 2형 당뇨병과 같은 1차성 본태성 당뇨병과 2차성 비본태성 당뇨병 모두) 및 다낭성 난소 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 질병을 가진 포유동물 대상에 대하여 전술한 생물학적 활성제를 상기 질병 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 포유동물 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따르면, 당뇨병과 관련이 있는 각각의 증상인, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 고혈압, 고지혈증, 지방간 질병, 신증, 신경장애, 망막증, 발 궤양 및 백내장과 같은 당뇨병의 증상 또는 당뇨병의 증상으로 진전되는 기회를 감소시킬 수 있다. 또한 본 발명은 본 명세서에 기재된 생물학적인 활성제의 함량을 질병 치료에 충분한 양으로 대상에 투여하는 것을 포함하는 고지혈증 치료방법을 제공한다. 화합물은 고지혈성 동물에서 혈청 내의 트리글리세리드 및 유리 지방산을 감소시킨다. 또한 본 발명은 본 명세서에 기재된 생물학적인 활성제의 함량을 악액질 치료에 충분한 양으로 대상에 투여하는 것을 포함하는 악액질 치료방법을 제공한다. 또한 본 발명은 본 명세서에 기재된 생물학적인 활성제의 함량을 비만 치료에 충분한 양으로 대상에 투여하는 것을 포함하는 비만 치료방법을 제공한다. 또한 본 발명은 본 명세서에 기재된 생물학적인 활성제의 함량을 아테롬성 동맥경화증 또는 동맥경화증으로부터 선택된 조건의 치료에 충분한 양으로 대상에 투여하는 것을 포함하는 아테롬성 동맥경화증 또는 동맥경화증으로부터 선택된 질병의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 활성제는 포유동물 대상이 당뇨병 또는 인슐린 저항성 증후군을 갖고 있든 그렇지 않든, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성 동맥경화증 또는 동맥경화증을 치료하기에 효과적이다. 활성제는 전신 투여의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 활성제는 경구 투여된다. 따라서, 의약이 경구투여용으로 제형되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 투여의 다른 경로는 직장, 비경구, 주사(즉, 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 주사), 또는 코(비강)를 포함한다.
본 발명의 각각의 용도 및 치료방법의 추가 예시는 상기에서 기재된 생물학적 활성제의 구현예를 투여하는 것를 포함한다. 불필요한 중복을 피하기 위하여, 각각의 이러한 활성제 및 활성제군은 반복기재하지 않았으나, 이들은 본 발명의 용도 및 치료방법의 상세한 설명에 삽입된다.
본 발명의 화합물에 의해 처리되는 많은 질병 또는 장애들은 2개의 넓은 카테고리로 나누어진다: 인슐린 저항 증후군 및 만성 고혈압의 결과물. 당뇨병(영속적인 고혈압)자체가 없이 발생할 수 있는 에너지원 대사의 비정상조절, 특히 인슐린 저항은 고지혈증, 아테롬성동맥경화증, 비만, 필수적인 고혈압, 지방간 질병(NASH;비알코올성 지방간증)을 포함하는 다양한 증후군, 및 특히 암 또는 계통적인 염증성 질병, 악액질의 환경에서 관련이 있다. 또한 악액질은 타입 I 당뇨병 또는 늦은 단계 타입 II 당뇨병의 환경에서 발생할 수 있다. 조직 에너지원 대사를 개선하여, 본 발명의 활성제는 인슐린 저항과 관련된 질병 및 증후군을 예방하거나 또는 개선하기 위해 유용하다. 인슐린 저항과 관련된 신호 및 증후군의 무리는 개별적인 환자에 공존할 수 있지만, 인슐린 저항에 의해 영향을 받는 많은 생리학적 시스템의 취약성에 개별적인 차이로 인해, 많은 경우 단지 하나의 증후군이 지배할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 인슐린 저항이 많은 질병상태에 주요 영향을 미치므로 이러한 세포 및 분자 결함을 처리하는 의약은 인슐린 저항에 기인하거나 또는 인슐린 저항에 의해 악화될 수 있는 어떤 기관 시스템에 실질적인 어떤 증후군의 예방 또는 개선을 위해 유용하다.
췌장 섬에 의한 인슐린 저항 및 수반하는 불충분한 인슐린 생산이 충분히 심각할때, 타입 II 진성당뇨병(NIDDM)의 발병을 명백하게 하는 만성고혈압이 발생한다. 상기 정의한 인슐린 저항과 관련된 대사 장애에 추가하여, 또한 고혈압에 2차적인 질병 증후군이 NIDDM을 가진 환자에게서 발생한다. 이들은 신경장애, 말초 신경장애, 망막증, 미세혈관 질병, 팔다리의 궤양, 및 단백질의 비 효소학적 글리코실화의 결과물, 즉 콜라겐 및 다른 연결조직에 대한 손상을 포함한다. 고혈압의 희석은 당뇨병으로 얻어진 이러한 질병의 발병의 속도 및 심도를 감소시킨다. 본 발명의 활성제 및 조성물은 당뇨병의 고혈압을 감소시키는데 도움을 주기 때문에, 이들은 만성고혈압의 합병증의 예방 및 개선을 위해 유용하다.
인간 및 인간 이외의 포유동물 대상 모두는 본 발명의 치료방법에 따라 치료할 수 있다. 특정 대상에 대한 본 발명의 특정활성제의 최적 투여량은 숙련된 전문의에 의해 임상적으로 설정하여 결정할 수 있다. 인슐린 저항, 당뇨병, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질 또는 비만과 관련된 질병의 치료를 위해 인간에 경구투여하는 경우에, 활성제는 일반적으로 1 내지 400 mg의 하루 투여량으로, 하루에 한번 또는 두번 투여한다. 생쥐에 경구투여하는 경우에, 활성제는 일반적으로 하루 투여량으로 체중 kg당 1 내지 300 mg을 투여한다. 본 발명의 할성제는 당뇨병 또는 인슐린 저항 증후군에 단일요법제로서, 또는 이러한 타입의 질병에 사용하는 하나 또는 그 이상의 약제, 즉 인슐린 방출제, 음식을 통한 인슐린 방출제, 비구아니드, 또는 인슐린 자체와 조합하여 사용된다. 이러한 추가 약제는 표준 임상 절차에 따라 투여된다. 이러한 경우에, 본 발명의 활성제는 기타 부류의 약제의 효율을 증가시켜 환자에게 만족한 치료결과를 제공하면서 투여되는 이러한 약제의 낮은 (그러므로 낮은 독성)투여량을 허락한다.
대표적인 화합물에 대해 인간에 투여되는 설정된 안전하고 그리고 효율적인 투여량은 다음과 같다: 메트포민(metformin) 500 내지 2550 mg/일; 글리버라이드(glyburide) 1.25 내지 20 mg/일; GLUCOVANCE(메트포민과 글리버라이드의 조합된제제) 1.25 내지 20 mg/일 글리버라이드 및 250 내지 2000 mg/일 메트포민; 아토르바스타틴(atorvastatin) 10 내지 80 mg/일; 로바스타틴(lovastatin) 10 내지 80 mg/일; 프라바스타틴 10 내지 40 mg/일; 및 심바스타틴(simvastatin) 5-80 mg/일; 크로피브레이트(clofibrate) 2000 mg/일; 젬피브로질(gemfibrozil) 1200 내지 2400 mg/일, 로지글리타존(rosiglitazone) 4 내지 8 mg/일; 피오글리타존 15 내지 45 mg/일; 아카르보스(acarbose) 75-300 mg/일; 레파글리니드(repaglimide) 0.5 내지 16 mg/일.
타입 I 진성당뇨병: 타입 I 당뇨병을 가진 환자는 인슐린 투여의 시간 및 투여량을 적절히 조절하도록 혈당을 자주 측정하면서 하루에 인슐린을 한번 내지 여러번 자체 투여하여 이들의 질병을 자주 관리한다. 만성 고혈압은 신증, 신경장애, 망막증, 발궤양, 및 조기사망과 같은 합병증을 일으키고; 과다한 인슐린 투여로 인한 저혈당은 지각있는 비정상 동작 또는 인사불성을 유발할 수 있다. 타입 I 당뇨병을 가진 환자는 단일 또는 나누어진 투여량으로서 정제 또는 캡슐형태로 본발명의 활성제 1 내지 400 mg/일 로 치료한다. 기대되는 효과는 만족할만한 범위로 혈당을 유지하기 위해 필요로 하는 인슐린의 투여량 및 빈도를 감소시키고, 그리고 저혈당 에피소드의 발병률 및 심도를 감소시킬 것이다. 임상 결과는 혈당 및 글리코실화된 헤모글로빈의 측정(수개월의 기간에 걸쳐 통합된 혈당 조절의 타당성 지수)뿐만 아니라 대표적인 당뇨병의 합병증의 감소된 발병률 및 감소된 심도에 의해 관리한다. 본 발명의 생물학적 활성제는 섬 세포이식의 항 당뇨 효율 유지를 돕기 위하여 섬 세포이식과 함께 투여할 수 있다.
타입 II 진성당뇨병: 타입 II 당뇨병(NIDDM)을 가진 전형적인 환자는 다이어트 및 운동 프로그램뿐만 아니라 메트포르민, 글리버라이드, 레파그리나이드, 로지글리타존 또는 아카르보스와 같은 의약을 복용하여 이들의 당뇨병을 관리하고, 이들 모두는 몇몇 환자에 혈당 조절의 약간의 개량을 제공하나, 이들 중의 어느 방법도 부작용 또는 질병 진전으로 인한 궁극적인 치료 실패로부터 자유롭지 않다. 섬 손상은 환자 중의 다수에서 인슐린 주사를 필요로 하는 NIDDM을 가진환자에게서 시간이 경과함으로서 발생한다. 본 발명의 활성제(항 당뇨 의약의 추가 부류의 부가 또는 부가 없이)로 일상적인 치료는 혈당 조절을 개선하고, 섬 손상의 속도를 감소시키고, 그리고 당뇨병의 대표적인 증후군의 발병률 및 심도를 감소시킬 것으로 기대된다. 추가로, 본 발명의 활성제는 증가된 혈청 트리글리세리드 및 지방산을 감소시키고, 그 결과 심장혈관 질병의 위험, 당뇨환자의 사망의 주요원인을 감소시킬 것이다. 당뇨병을 위한 모든 다른 치료제의 경우에서 처럼, 투여량 최적화는 필요성, 임상 효과 및 부작용에 대한 예민함에 따라 개별 환자에 수행된다.
고지혈증: 혈중에 증가된 트리글리세리드 및 유리 지방산은 모집단의 상당부분에 영향을 미치고, 아테롬성동맥경화증 및 심근경색의 중요한 위험 인자이다. 본 발명의 활성제는 고지혈증 환자의 순환하는 트리글리세리드 및 유리 지방산을 감소시키기 위해 유용하다. 또한 많은 경우에 고지혈증 환자들은 증가된 혈중 콜레스테롤 값을 갖고, 또한 심장혈관 질병의 위험이 증가된다. HMG-CoA 환원제 억제제("statins")와 같은 콜레스테롤-저하 약제는 본 발명의 제제에 부가하여 고지혈증 환자에 투여할 수 있고, 임의로 동일한 제약 조성물에 혼합할 수 있다.
지방간 질병: 모집단의 상당부분은 또한 비알코올성 지방간염(NASH)으로서 알려진 지방간 질병에 의해 영향을 받고 있고; NASH는 비만 및 당뇨와 관련이 있다. 간의 지방증, 간세포와 더불어 트리글리세리드의 소적의 존재는 간이 섬유증 및 간경변을 일으킬 수 있는 만성 염증(염증성 백혈구의 침투로서 생체검사 샘플에서 검출된)에 걸리기 쉽다. 지방간 질병은 명확한 진단이 많은 경우에 생체검사를 요구하지만, 일반적으로 간세포 손상의 지수로서 작용하는 트랜스아민나제 ALT 및 AST와 같은 간 특정 효소의 증가된 혈청 값의 관찰뿐만 아니라 간 근처의 피로 및 통증을 포함하는 증후군의 존재에 의해 검출된다. 기대되는 이익은 섬유증 및 간경변으로 진행되는 NASH의 진전의 감소, 정지 또는 반전을 초래하는 간염증 및 지방함량의 감소이다.
제약 조성물
본 발명은 본 명세서에 설명한 바와 같은 생물학적 활성제 및 제약학적으로 수용할 수 있는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물의 추가의 구현은 상기 설명한 생물학적 활성 제제의 구현들 중의 어느 하나 일 수 있다. 불필요한 중복성을 피하기 위해, 각각의 이러한 제제 및 제제들의 기는 반복되지 않으나, 이들이 반복되는 것처럼 이러한 제제들은 제약 조성물의 설명에 추가된다.
바람직하게는 조성물은 경구 투여를 위해, 즉 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 제형 한다. 일반적으로 경구 조성물은 이러한 제제 1 내지 400mg을 포함할 것이다. 투여 대상에 하루에 1 또는 2개의 정제, 피복된 정제, 당의정 또는 젤라틴 캡슐을 삼키게 하는것이 편리하다. 그러나, 또한 조성물은 직장, 즉 좌약의 형태로, 비 경구, 즉 주사용액의 형태로 또는 코속에 투여하는 형태를 포함하는 전신 투여의 어떤 다른 편리한 수단에 의해 투여형태를 조정할 수 있다.
생물학적 활성화합물은 제약 조성물의 제조를 위해 제약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 처리할 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염 등이 예를 들면 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 담체들은 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 통상적으로 활성 성분의 성질에 의존하여 연질 젤라틴 자체와 다른 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 필요로 하는 담체는 없다. 예를 들면, 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체들은 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 예를 들면, 좌약을 위한 적당한 담체는 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱더, 제약 조성물은 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압조절용 염, 완충제, 피복제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 또한 이들은 본 발명의 화합물의 효과에 영향을 주는 메카니즘과는 다른 메카니즘을 통해 작용하는 다른 치료학적으로 가치있는 물질, 특히 항당뇨 또는 고지혈증 제제를 함유할 수 있다. 단일 제형에 본 발명의 화합물과 유리하게 조합할 수 있는 제제는 메트포민(metformin)과 같은 비구아니드, 술포닐우레아 인슐린 방출 글리부리드 및 다른 술포닐우레아 인슐린 방출제와 같은 인슐린 방출제, 아트로바스타틴 (atrovaatatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴 (pravastatin) 및 심바스타틴(simvastatin) 등의 "statin" HMG-CoA 환원효소 억제제와 같은 콜레스테롤-저하 약품, 클로피브레이트(clofibrate)및 젬피브로질(gemfibrozil)과 같은 PPAR-알파 작용약(agonist), 티아졸리딘디온과 같은 PPAR-감마 작용약(즉, 로지글리타존 및 피오글리타존), 아카보스와 같은 알파-글루코시다제 억제제(녹말 소화를 억제하는), 및 레파글리니드와 같은 식사의 인슐린 방출제를 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 단일 제제중에 본 발명의 화합물과 조합된 보충제의 양은 표준 임상 수행 결과에 사용된 투여량에 따른다. 어떤 대표적인 화합물에 대해 설정된 안전하고 효율적인 투여량 범위는 상기 제시되어 있다.
본 발명은 하기에 설명된 실시예를 참고로 더 상세하게 이해될 수 있으나, 이들 실시예로 본 발명이 제한되지는 않는다.
실시예 A. 인슐린-의존성 당뇨병에서 물질대사 이상의 개선
스트렙토조토신(STZ)은 인슐린을 생산하는 췌장 베타세포를 선택적으로 파괴하는 독성물질이고, 실험동물에 인슐린-의존성 당뇨병을 유발시키기 위해 폭넓게 사용된다.
암컷 Balb/C 생쥐(생후 8주; 18-20g의 체중)에 스트렙토조토신(STZ)(5일간 연속하여 매번 50mg/kg i.p.)을 처리하였다. STZ의 마지막 투여 14일 후에 동물이 당뇨병인지를 입증하기 위해 혈당을 측정하였고, 생쥐를 각각 5마리를 한 그룹으로 하여 2개 그룹으로 나누었고, 한 그룹에는 경구 위관투입하여 매일 본 발명의 화합물 (250mg/kg)을 투여하였고, 다른 한 그룹에는 운반체(물에 0.75% 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 현탁제)를 투여하였다. STZ를 투여하지 않은 동일한 코호트의 비당뇨성 생쥐의 그룹을 모니터하였다. 혈액 샘플은 혈당 농도를 결정하기 위해 주기적으로 채취하였고, 또한 체중을 기록하였다.
처리 몇 주 후, 본 발명의 화합물로 경구 처리된 생쥐 및 운반체-처리된 대 조동물의 혈당농도를 측정하였다. 베이스라인을 향해 감소하기 시작하는 혈당농도는 유망한 결과로 고려되는 반면, 운반체-처리된 대조동물의 혈당은 증가가 계속되는 것으로 예상된다. 약물처리 14주 후에 체중 및 혈당, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 농도를 측정하였다.
실시예 B: 치명적인 인슐린-의존성 당뇨병을 갖는 생쥐의 생존율 개선
암컷 Balb/C 생쥐(생후 14주)는 심각한 인슐린-의존성 당뇨병을 유발시키기 위하여 스트렙토조토신(175 mg/kg i.p.)의 단일 투여량으로 처리하였다. 7일 후 생쥐는 3개의 처리 그룹으로 나눴다: 본 발명의 화합물, 피오글리타존, 및 운반체. 생쥐는 경구 위관투입하여 매일 처리하였고, 생존율은 시간이 지나면서 모니터 하였다.
실시예 C: 심각한 인슐린-의존성 당뇨병의 사망률 감소
암컷 Balb/C 생쥐(실험 시작시점에서 생후 19주된)는 여러번의 높은 투여량의 STZ(5일간 연속하여 75mg/kg i.p.)으로 공격하였다. 그 다음 동물은 당뇨병의 심각성에 따라 2개 그룹(20마리/그룹)으로 나누었다. STZ의 마지막 투여 4일 후 치료를 개시하였다. 한 그룹에는 운반체(0.75% HPMC 0.4ml, p.o.)를 투여하고, 다른 그룹에는 본 발명의 화합물을 경구(30 mg/kg/일)투여하였다. 3주간 매일 치료 후 2그룹에서 누적 사망률을 기록하였다.
실시예 D: NOD 생쥐에서 자연적 당뇨병의 발생율 및 사망률 감소
NOD ("비-비만 당뇨") 생쥐의 상당 비율은 췌장섬 세포의 자발적인 자동면역 파괴의 결과로서 인슐린-의존성 당뇨병으로 진전된다. 20 마리의 NOD 생쥐(생후 6주)의 2개 그룹은 경구 운반체(물에 0.75%의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.4ml; HPMC) 또는 HPMC 중에 현탁된 본 발명의 화합물(200 mg/kg/일)로 매일 처리하였다. 심각한 인슐린-의존성 당뇨병의 자발적인 진전으로 인한 사망률의 발생은 7개월의 기간에 걸쳐 모니터하였다.
실시예 E: ob/ob 비만 당뇨 생쥐에서 고혈압증 및 고지혈증 감소와, 지방간 질환의 개선
Ob/ob 생쥐는 렙틴, 식욕 조절 및 에너지 대사에 수반되는 단백질을 위한 유전자에 결함을 갖고 있고, 과식, 비만 및 인슐린 저항을 갖고 있다. 이들은 고혈압 및 지방간으로 발전한다.
대략 생후 8주된 수컷의 마른(ob/+ 이형접합체) 및 비만(ob/ob 동질접합체) C57BL/6 생쥐는 잭슨 실험실(Bar Harbor, ME)로부터 얻었고, 체중 및 혈당 농도가 그룹사이에 유사하도록 5마리의 그룹들로 무작위로 나누었다. 모든 동물들은 조절온도(23℃), 상대습도(50±5%) 및 빛(7:00 - 19:00)하에 유지하였고, 물 및 실험실 음식(Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD)에 자유롭게 접근하도록 허락하였다. 혈당은 혈당측정 스트립 및 혈당측정기 Elite XL(Bayer사 제품)으로 정기적으로 측정하였다. 선택된 시점에서 혈액 샘플(∼100마이크로리터)은 혈청 화학 분석을 위해 눈뒤 구멍(retro-orbital sinus)을 통한 헤파린 처리된 모세관으로 얻었다. 혈청 화학(글루코스, 트리글리세리드, 콜레스테롤, BUN, 크레아티닌, AST, ALT, SDH, CPK 및 유리 지방산)분석은 Hitachi 717 분석기로 수행하였고, 그리고 혈장 인슐린 및 췌장 인슐린은 전기화학발광 면역검정에 의해 측정하였다(참조, Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD).
ob/ob 생쥐의 그룹은 하기 설명한 것처럼 처리 코호트들로 나누었고, 본 발명의 화합물(10, 30, 100, 150 또는 300mg), 로지글리타존(1, 3, 10 또는 30mg) 또는 피오글리타존(30 또는 100mg)을 매일 경구투여하였다. 후자의 2 화합물은 비-인슐린 의존성 진성당뇨병을 가진 인간환자의 치료에 사용되는 인슐린-민감 약제이고, 그리고 본 발명의 화합물의 효율 및 안정성을 위한 비교 인자로서 사용하였다. 이 실험에서 화합물의 투여범위는 차선 및 잠재적으로 최적의 투여량을 모두 포함하는 것으로 선택된다.
Ob/ob 생쥐는 만성 염증성 지방간 질병으로 진전되고, 그리고 점차로 간경변 및 간 기능장애로 진전될 수 있는 질병, 비알코올성 지방간염(NASH)를 위한 동물모델로 고려된다. NASH 질병에, 지방 축적은 염증성 손상에 대한 간의 감수성을 증가시킨다. 환자 중에 NASH의 하나의 특징적인 신호는 바이러스성 감염 또는 알코올중독의 부재시에 손상된 간세포로부터 방출되는 혈청 중에 효소, 즉 알라닌 아미노기전이효소(ALT), 아스파테이트 아미노기전이효소(AST), 및 소르비톨 탈수소효소(SDH)의 증가된 값이다. 이러한 효소는 지방간 및 2차 염증의 결과로서 ob/ob 생쥐에서 증가하였다.
실시예 F: 당뇨병 생쥐에서 본 발명의 화합물의 급성 저혈당 효과: 실험예 1.
본 발명의 화합물들은 비-인슐린 의존성 당뇨병을 가진 동물에 급성 항 고혈압 활성을 나타낸다.
수컷 ob/ob 당뇨병 생쥐는 각각 5마리의 그룹들로 무작위로 분류하였다. 체중은 약 50 - 55g이고, 혈당은 섭식된 상태에서 대략적으로 300mg/dL이다. 0.5％카르복시메틸셀룰로오스 운반체중에 현탁된 시험물질의 단일 경구 투여량은 위관투입에 의해 투여하였다. 혈당은 최초 투여 0, 0.5, 2, 4, 6 및 18시간 후에 혈당측정 테스트 스트립 및 혈당측정기 Elite XL (Bayer)를 사용하여 레이저로 꼬리정맥에 흠을 내어 얻어진 혈액 방울로 측정하였다. 경구운반체와 비교하여 혈당의 10％ 감소는 양성적인 검진결과로 고려된다. 일반적으로 혈당 감소는 약물투여 후 6시간에 최대가 되는 것으로 기대된다.
실시예 G: 당뇨병 생쥐에서 본 발명의 화합물의 급성 저혈당 효과: 실험예 2.
본 발명의 화합물들은 비-인슐린 의존성 당뇨병을 가진 동물에 급성 항 고혈압 활성을 나타낸다.
수컷 ob/ob 생쥐(50-55g; 혈당 ∼300mg/dL)는 각각 5마리의 그룹들로 분류하였고, 그리고 0.5％카르복시메틸셀룰로오스 운반체 중에 현탁된 시험약물의 단일 경구 투여량(250mg/kg)을 투여하였고; 대조군에는 운반체만을 경구투여하였다. 시험 약물 또는 운반체(대조군)의 경구투여 6시간 후, 혈액 샘플은 꼬리 정맥으로부터 얻었고 혈액 함량은 혈당측정기로 측정하였다.
실시예 H: db/db 생쥐에서 본 발명의 화합물의 항당뇨 효과
Db/db 생쥐는 과식증, 비만 및 당뇨병에 이르는 렙틴 신호에 결함을 갖는다. 더욱더, 상대적으로 건강한 췌장섬을 갖는 ob/ob 생쥐와 다르게, 이들 인슐린 생산 췌장 섬세포들은 이들이 고인슐린성(주변 인슐린 저항과 관련된)으로부터 저인슐린성 당뇨병으로 전이되도록 만성 고혈압 과정 동안에 파괴된다.
수컷 db/db 생쥐는 운반체(0.75％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 본 발명의 화합물(150 mg/kg), 또는 피오글리타존(100 mg/kg)으로 매일 경구처리하였다. 혈액샘플은 혈청 화학 분석을 위해 눈뒤 구멍을 통해 또는 시험 스트립 및 혈당측정기로 혈당측정을 위해 꼬리 정맥을 통해 얻었다. 이러한 실험에 사용된 피오글리타존의 투여량은 db/db 생쥐의 치료를 위한 최대로-효율적인 투여량이라고 문헌에 보고되었다(Shimaya 등 (2000), Metabolism 49:411-7).
db/db 생쥐의 두 번째 실험에서, 본 발명의 화합물(150mg/kg)의 항당뇨활성은 로지글리타존(20mg/kg)의 활성과 비교하였다. 처리 8주 후, 혈당 및 트리글리세리드를 측정하였다. 운반체-처리된 대조군과 비교하여 화합물 BI 또는 로지글리타존으로 처리된 동물에서 상당히 낮다. 이러한 연구에 사용된 로지글리타존 투여량은 늦은 단계 db/db 생쥐에 대한 최적 투여량으로서 발표된 문헌에 보고되었다 (Lenhard 등.,(1999) Diabetologia 42:545-54). 그룹은 각각 6-8 마리의 생쥐로 구성된다.
실시예 I: db/db 생쥐들에서 본 발명의 화합물의 항당뇨 효과
db/db 생쥐는 과식증, 비만 및 당뇨병에 이르는 렙틴 신호에 결함을 갖는다. 더욱더, C57BL/6J 배경을 갖는 ob/ob 생쥐와 다르게, C57BL/KS 배경을 갖는 db/db 생쥐는 고인슐린성(주변 인슐린 저항과 관련된)으로부터 저인슐린성 당뇨병으로 진전을 초래하는 이들 인슐린-생산 췌장섬 β세포의 파괴에 영향을 준다.
대략 생후 8주된 수컷의 비만(db/db 동질접합체) C57BL/Ksola 생쥐는 잭슨 실험실(Bar Harbor, ME)로부터 얻었고, 체중(50-55g) 및 혈당 수준(비만상태에서 ≥300mg/dl)이 그룹 사이에 유사하도록 5-7마리의 그룹으로 무작위로 나누었고; 수컷 마른(db/+ 이형접합체) 생쥐를 코호트 대조군으로 이용하였다. 도착 후 최소 7일간 적응시켰다. 모든 동물들은 조절된 온도(23℃), 상대습도(50±5%) 및 빛(7:00 - 19:00)하에 유지하였고, 표준음식(Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) 및 물에 자유롭게 접근하도록 허락하였다.
처리된 코호트에는 2주 동안 1％히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 본 발명의 화합물(100mg/kg)로 매일 경구투여하였다. 처리기간이 끝난 후 정맥혈액 100 ㎕를 혈청 화학 분석을 위해 눈뒤 구멍을 통한 헤파린 처리된 모세관으로 얻었다.
비금식 혈당 및 혈청 트리글리세리드 및 유리 지방산에 대한 본 발명의 화합물의 효과들을 측정하였다.
실시예 J: 주커 당뇨성 지방(Zucker diabetic fatty: ZDF) 래트에서 본 발명 화합물의 백내장발병 감쇠
백내장은 노화 및 당뇨병과 관련된 점차적인 시력저하 및 소경의 주요 원인중의 하나이고, 주커 당뇨성 지방(ZDF)모델은 수정체에 생화학적 변화 및 산화 스트레스를 포함하는 인간 백내장 발병과 많은 유사점을 갖는다. 그러나 이들 래트들은 대표적으로 생후 14-16주 사이에 백내장을 겪는다.
생후 12주된 수컷 ZDF 래트 및 이들과 동일한 연령의 짝을 이룬 쥬커 마른(ZL) 대응물(fa/+ 또는 +/+)은 Genetic Models 사(Indianapolis, IN)로 부터 얻었고, 시험하기 전에 1주일간 적응시켰다. 모든 동물들은 조절온도(23℃), 상대습도(50±5%) 및 빛(7:00 - 19:00)하에 유지하였고, 표준 음식(Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) 및 임의로 수돗물에 자유롭게 접근하도록 허락하였다. 처리 코호트는 10주간 운반체 및 본 발명의 화합물 100mg/kg을 매일 경구투여하였다. 체중 및 혈당은 혈당 시험 스트립 및 혈당측정기 Elite XL (Bayer 사)로 꼬리 출혈로부터 정기적으로 결정하였다(일주일마다, 보통 오전 10:00 경). 처리기간 말에, 혈청 화학 분석(Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD)을 위하여 꼬리 정맥으로부터 헤파린 처리된 관으로 정맥혈 100㎕을 회수하였다(보통 오전 10:00). 혈청화학(글루코스(GL), 트리글리세리드(TG), 아스파테이트 아미노기전이효소(AST), 알라닌 아미노기전이효소(ALT), 소르비톨 탈수소효소(SDH), 및 유리 지방산(FFA))분석은 Hitachi 717 분석기로 수행하였다(Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD). 혈장 인슐린은 전기화학발광 면역검정, ECL(Origen Analyzer, Igen. Inc., Gaithersburg, MD)에 의해 측정하였다. 동물은 희생시켰고, 조직 및/또는 기관(수정체 및 간)은 적출하였고, 체중(습윤 중량)을 측정하였고, 그리고 생화학분석을 위해 처리하였다. 말론디알데히드(MDA), 지질 과산화의 주요 생성물은 Ohkawa 등의 문헌(1979, Analytical Biochem 95, 351-358)에 따라 수정체에서 분석하였다.
실시예 K: 고지방-섭식 C57Bl/6J 생쥐에서, 순환 트리글리세리드, 유리 지방산, 인슐린 및 렙틴 저하
고 지방-섭식 생쥐는 비만, 당뇨, 심혈관 질병 및 다른 질병을 갖고 있고 그리고 이러한 질병에 위험한 사람에게서 발견된 과트리글리세라이드 혈증 및 고순환 지방산 값, 그리고 인슐린 및 렙틴 저항을 위한 모델이다. 대략 생후 8주된 수컷 C57BI/6J 생쥐는 6마리의 그룹들로 무작위로 분류하였다. 이들은 조절된 온도(23℃), 상대습도(50 ± 5％) 및 빛(7:00 - 19:00)을 유지하였고, 음식 및 물에 임의로 자유롭게 접근하도록 허락하였다. 생쥐는 6주간 고-지방 음식(음식번호 D12451, 지방으로 45%의 칼로리 포함 (Research Diets, New Brunswick, NJ))을 공급하였다. 6주 후, 생쥐 그룹들은 고지방 음식을 유지하면서 추가 4주 동안 경구 위관투입에 의해 운반체(히드록시메틸셀룰로오스), 본 발명의 화합물(10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg) Wy14,643(10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg) 또는 로지글리타존(1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg 또는 100 mg/kg)를 섭취하였다. 혈장 화 학(Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD)은 약물처리 2주 후에 검사하였다. 혈장 혈청 인슐린 및 렙틴은 약물 처리 4주 후 전기화학 발광 면역검정(Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD)에 의해 측정하였다.
실시예 L: 고지방-섭식 스프라그 돌리 래트에서, 순환 트리글리세리드, 유리 지방산, 인슐린 및 렙틴 저하
고지방-섭식 래트는 인슐린 및 렙틴 내성에 대한 모델이다. 스프라그 돌리 래트는 완전한 렙틴 시스템을 갖고 있으며, 간, 지방조직과 근육과 같은 말초조직에서의 정상적 인슐린 반응의 하향조절 때문에 고인슐린증을 가지고 고지방 음식에 대하여 반응한다.
대략 생후 17주된 수컷 스프라그-돌리 래트는 잭슨 실험실(Bar Harbor, ME)로부터 입수하고, 5-7마리의 군들로 무작위적으로 나누어, 체중이 군들 사이에 유사하도록 하였다. 모든 동물들은 엄격한 12 시간 광/암 사이클을 갖는 온도 조절된 시설(25℃)에서 유지하였고, 물 및 음식물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 약제 처리 전 1개월 동안 래트는 고-지방 음식(음식번호 D12451, 지방으로 45%의 칼로리 포함 (Research Diets, New Brunswick, NJ))을 섭취하도록 하였다.
6 마리의 스프라그-돌리 래트의 군들은, 운반체(히드록시메틸셀룰로오스), 본 발명의 화합물(10, 30 및 100 mg/kg) 또는 로지글리타존(3 mg/kg)을 하루 일회 투여로 6주 동안 투여하였고, 그동안 고-지방 음식은 계속적으로 유지하였다. 혈청 화학 분석을 위하여, 혈액 시료(~ 100 ㎕)를 꼬리 정맥으로부터 얻었다.
본 발명은 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아태롬성동맥경화증 또는 동맥경화증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어 상기 설명한 생물학적 활성제의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 다음에 설명한 생물학적 활성제의 효과적인 양을 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아태롬성동맥경화증 또는 동맥경화증을 갖고 있는 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료방법을 제공한다.
Claims (42)
- 다음 식 Ⅰ의 화합물 또는 상기 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염:
상기 식에서,n은 1 또는 2이고;m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;q는 0 또는 1이고;t는 0 또는 1이고;R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;R2는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고;R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 각각 서로 동일하며, 각각은 메틸 또는 에틸이고;R5는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이거나; 또는3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬로서, 상기 시클로알킬이 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 시클로알킬이거나;또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로 방향족 고리로서, 고리 탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된 헤테로방향족고리이다. - 제 1항에 있어서, 상기 식에서 n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R2가 수소이고, R5가 수소, 메틸 또는 에틸이고; m이 0, 2 또는 4이고; 그리고A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 그리고 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐인 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 2항에 있어서, 상기 A가 2,6-디메틸페닐인 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 3항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 서로 동일하며, 각각은 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 4항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-디메톡시부탄산인 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 4항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2,2-디메톡시아세트산인 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 3항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 7항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-(1,3-디옥소란-2-일)부탄산인 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 7항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-(1,3-디옥산-2-일)부탄산인 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 인슐린 저항 증후군, 타입 I 당뇨병 및 타입 II 당뇨병을 포함하는 당뇨병, 및 다낭 난소증후군으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병의 치료; 또는 당뇨병과 관련된 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 비만, 고혈압, 고지혈증, 지방간 질병, 신증, 신경장애, 망막증, 발 궤양 또는 백내장으로 진전되는 위험의 감소 또는 치료; 또는 고지혈증, 악액질, 및 비만으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 다음 식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염인 생물학적 활성제의 용도:
상기 식에서,n은 1 또는 2이고;m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;q는 0 또는 1이고;t는 0 또는 1이고;R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;R2는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고;R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 각각 서로 동일하며, 각각은 메틸 또는 에틸이고;R5는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이거나; 또는3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬로서, 상기 시클로알킬이 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 시클로알킬이거나;또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로방향족고리로서, 고리탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된 헤테로방향족고리이다. - 제 10항에 있어서, 상기 식에서 n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R2가 수소이고, R5가 수소, 메틸 또는 에틸이고; m이 0, 2 또는 4이고; 그리고A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 그리고 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐인 생물학적 활성제의 용 도.
- 제 11항에 있어서, 상기 A가 2,6-디메틸페닐인 생물학적 활성제의 용도.
- 제 12항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 서로 동일하며, 각각은 메틸 또는 에틸인 생물학적 활성제의 용도.
- 제 13항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-디메톡시부탄산인 생물학적 활성제의 용도.
- 제 13항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2,2-디메톡시아세트산인 생물학적 활성제의 용도.
- 제 12항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 생물학적 활성제의 용도.
- 제 16항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-(1,3-디옥소란-2-일)부탄산인 생물학적 활성제의 용도.
- 제 16항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-(1,3-디옥산-2-일)부탄산인 생물학적 활성제의 용도.
- 제 10항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 경구투여용 제형화된 것인 생물학적 활성제의 용도.
- 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭 난소 증후군, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병을 가진 포유동물 대상의 치료방법에 있어서, 상당한 양의 생물학적 활성제를 상기 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 생물학적 활성제는 다음 식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염인 치료방법:
상기 식에서,n은 1 또는 2이고;m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;q는 0 또는 1이고;t는 0 또는 1이고;R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;R2는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고;R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 각각 서로 동일하며, 각각은 메틸 또는 에틸이고;R5는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이거나; 또는3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬로서, 상기 시클로알킬이 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 시클로알킬이거나;또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로방향족고리로서, 고리탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된 헤테로방향족고리이다. - 제 20항에 있어서, 상기 식에서 n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R2가 수소이고, R5가 수소, 메틸 또는 에틸이고; m이 0, 2 또는 4이고; 그리고A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 그리고 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐인 치료방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 A가 2,6-디메틸페닐인 치료방법.
- 제 22항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 서로 동일하며, 각각은 메틸 또는 에틸인 치료방법.
- 제 23항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-디메톡시부탄산인 치료방법.
- 제 23항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2,2-디메톡시아세트산인 치료방법.
- 제 22항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 치료방법.
- 제 26항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4- (1,3-디옥소란-2-일)부탄산인 치료방법.
- 제 26항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-(1,3-디옥산-2-일)부탄산인 치료방법.
- 제 20항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간인 치료방법.
- 제 29항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 하루에 1 밀리그램 내지 400 밀리그램의 양으로 경구투여되는 치료방법.
- 제 20항에 있어서, 상기 질병이 인슐린 저항 증후군 또는 타입 II 당뇨병인 치료방법.
- 제 20항에 있어서, 상기 치료는 당뇨병의 증후군 또는 당뇨병의 증후군으로 진전되는 위험을 감소시키고, 상기 증후군은 당뇨병과 관련된 아테롬성동맥경화증, 비만, 고혈압, 고지혈증, 지방간 질병, 신증, 신경장애, 망막증, 발 궤양 및 백내장으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 치료방법.
- 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭 난소 증후군, 고지혈증, 지방간 질병, 악 액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물로서, 경구투여용으로 적합하고, 제약에 수용할 수 있는 담체 및 1 밀리그램 내지 400 밀리그램의 생물학적 활성제를 포함하고, 상기 생물학적 활성제가 다음 식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염인 제약 조성물:
상기 식에서,n은 1 또는 2이고;m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;q는 0 또는 1이고;t는 0 또는 1이고;R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;R2는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고;R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 각각 서로 동일하며, 각각은 메틸 또는 에틸이고;R5는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이거나; 또는3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬로서, 상기 시클로알킬이 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 시클로알킬이거나;또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로 방향족 고리로서, 고리 탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된 헤테로방향족고리이다. - 제 33항에 있어서, 상기 식에서 n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R2가 수소이고, R5가 수소, 메틸 또는 에틸이고; m이 0, 2 또는 4이고; 그리고A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 그리고 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐인 제약 조성물.
- 제 34항에 있어서, 상기 A가 2,6-디메틸페닐인 제약 조성물.
- 제 35항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 서로 동일하며, 각각은 메틸 또는 에틸인 제약 조성물.
- 제 36항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-디메톡시부탄산인 제약 조성물.
- 제 36항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2,2-디메톡시아세트산인 제약 조성물.
- 제 35항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 제약 조성물.
- 제 39항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-(1,3-디옥소란-2-일)부탄산인 제약 조성물.
- 제 39항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4,4-(1,3-디옥산-2-일)부탄산인 제약 조성물.
- 제 33항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 경구투여용 제제인 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74763806P | 2006-05-18 | 2006-05-18 | |
| US60/747,638 | 2006-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20090010035A true KR20090010035A (ko) | 2009-01-28 |
Family
ID=38723959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087026318A Withdrawn KR20090010035A (ko) | 2006-05-18 | 2007-05-11 | 물질대사 장애의 치료용 화합물 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7935689B2 (ko) |
| EP (1) | EP2019673A4 (ko) |
| JP (1) | JP2009537559A (ko) |
| KR (1) | KR20090010035A (ko) |
| CN (1) | CN101437506A (ko) |
| AU (1) | AU2007253929B2 (ko) |
| CA (1) | CA2651598A1 (ko) |
| IL (1) | IL195203A0 (ko) |
| MX (1) | MX2008014560A (ko) |
| NZ (1) | NZ572681A (ko) |
| WO (1) | WO2007137008A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200808963B (ko) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0407506A (pt) * | 2003-02-13 | 2006-02-14 | Wellstat Therapeutics Corp | compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| KR20080097418A (ko) * | 2006-02-02 | 2008-11-05 | 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 | 물질대사 장애의 치료용 화합물 |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2009091732A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120053A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| AU2013227266A1 (en) * | 2012-02-28 | 2014-10-02 | Piramal Enterprises Limited | Phenyl alkanoic acid derivatives as GPR agonists |
| WO2015028960A1 (en) * | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Piramal Enterprises Limited | Substituted heterocyclic derivatives as gpr agonists and uses thereof |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0512352B1 (en) * | 1991-05-09 | 1996-03-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted carboxylic acid derivatives |
| DE4122315A1 (de) * | 1991-07-05 | 1993-01-07 | Basf Ag | 2-aryl-2,2-dialkoxyessigsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arylglyoxylsaeureester |
| FR2781222A1 (fr) * | 1998-07-17 | 2000-01-21 | Lipha | Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation |
| JP2002371033A (ja) * | 2001-04-10 | 2002-12-26 | Sankyo Co Ltd | ω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体 |
| KR100965201B1 (ko) | 2001-06-12 | 2010-06-24 | 웰스테트 테라퓨틱스 코포레이션 | 대사 질환의 치료용 화합물 |
| WO2004041165A2 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-21 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| BRPI0407506A (pt) | 2003-02-13 | 2006-02-14 | Wellstat Therapeutics Corp | compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| EP1611120A4 (en) * | 2003-04-07 | 2008-04-23 | Cortical Pty Ltd | NEW M THODES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES |
| ATE487474T1 (de) * | 2003-04-15 | 2010-11-15 | Wellstat Therapeutics Corp | Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen |
| CN1777576A (zh) | 2003-04-22 | 2006-05-24 | 维尔斯达医疗公司 | 用于治疗代谢紊乱的化合物 |
| AU2004237602B2 (en) | 2003-04-30 | 2009-05-28 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| RU2349584C2 (ru) | 2003-08-20 | 2009-03-20 | Веллстат Терапьютикс Корпорейшн | Соединения для лечения метаболических нарушений |
| CA2602854C (en) | 2005-04-01 | 2013-05-14 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| US7820721B2 (en) | 2006-01-25 | 2010-10-26 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| JP2009528275A (ja) * | 2006-01-25 | 2009-08-06 | ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション | 代謝障害を処置するための化合物 |
-
2007
- 2007-05-11 MX MX2008014560A patent/MX2008014560A/es active IP Right Grant
- 2007-05-11 KR KR1020087026318A patent/KR20090010035A/ko not_active Withdrawn
- 2007-05-11 CA CA002651598A patent/CA2651598A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-11 AU AU2007253929A patent/AU2007253929B2/en not_active Ceased
- 2007-05-11 NZ NZ572681A patent/NZ572681A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-11 CN CNA2007800165233A patent/CN101437506A/zh active Pending
- 2007-05-11 WO PCT/US2007/068745 patent/WO2007137008A2/en active Application Filing
- 2007-05-11 JP JP2009511181A patent/JP2009537559A/ja active Pending
- 2007-05-11 EP EP07783635A patent/EP2019673A4/en not_active Withdrawn
- 2007-05-11 US US12/300,239 patent/US7935689B2/en active Active - Reinstated
-
2008
- 2008-10-20 ZA ZA200808963A patent/ZA200808963B/xx unknown
- 2008-11-10 IL IL195203A patent/IL195203A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200808963B (en) | 2009-11-25 |
| CA2651598A1 (en) | 2007-11-29 |
| WO2007137008A2 (en) | 2007-11-29 |
| CN101437506A (zh) | 2009-05-20 |
| AU2007253929A1 (en) | 2007-11-29 |
| MX2008014560A (es) | 2008-11-28 |
| NZ572681A (en) | 2012-01-12 |
| EP2019673A4 (en) | 2010-06-16 |
| US7935689B2 (en) | 2011-05-03 |
| IL195203A0 (en) | 2009-08-03 |
| AU2007253929B2 (en) | 2011-07-21 |
| EP2019673A2 (en) | 2009-02-04 |
| JP2009537559A (ja) | 2009-10-29 |
| US20090163576A1 (en) | 2009-06-25 |
| WO2007137008A3 (en) | 2008-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20090010035A (ko) | 물질대사 장애의 치료용 화합물 | |
| KR20080098615A (ko) | 물질대사 장애의 치료용 화합물 | |
| US7820721B2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| KR101344392B1 (ko) | 물질대사 장애의 치료용 화합물 | |
| KR20080086523A (ko) | 물질대사 장애의 치료용 화합물 | |
| KR101192272B1 (ko) | 대사 질환의 치료용 화합물 | |
| EP1618086B1 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| KR20080089453A (ko) | 물질대사 장애의 치료용 화합물 | |
| US8481595B2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| KR20080097418A (ko) | 물질대사 장애의 치료용 화합물 | |
| HK1083462B (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20081028 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |