KR20080106506A - 만성 신장병의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 향상된 용해 속도를 갖는 약학적 등급의 제2철 유기 화합물을 개시한다. 비제한적으로 시트르산제2철과 같은 이들 제2철 유기 화합물은 만성 신장병을 치료하는데 유용하다.
시트르산제2철, 제2철 유기 화합물, 만성 신장병, 신장 투석, 용해속도
Description
본 발명은 2006년 8월 18일 출원된 PCT/US2006/032585호 및 2006년 1월 30일 출원된 미국 가출원 번호 60/763,253호를 우선권으로 주장한다. 앞선 출원의 전체 내용 및 기재사항은 본 출원에 참고로 포함된다.
본 출원을 통하여, 다양한 참고문헌 또는 공보가 인용되어 있다. 이들 참고문헌 또는 공보의 기재내용 전체는 본 발명이 관련되는 최신 기술을 충분히 기재하기 위해 본 출원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명은 만성 신장병을 치료하기 위한 약학적 등급의 제2철 유기 화합물의 용도에 관한 것이다.
만성 신장병은 폐기물, 농축뇨를 분비하고 전해질은 보존하는 신장 기능의 점진적 및 진행성으로 상실이다. 급작스럽지만 신장 기능을 회복할 수 있는 급성 신부전과는 달리, 만성 신장병에서 신장 기능은 말기 신장병(ESRD)을 향하여 점진적으로 진행하여 비가역으로 악화된다. ESRD 환자는 투석 또는 신장 이식없이는 생존할 수 없다.
미국 국립 신장 재단은 신장병의 유형(임상적 진단)에 관계없이 신장 손상의 존재 또는 부재 및 신장 기능의 수준에 따라서 만성 신장병을 규정한다. 신장 기능 의 일차적인 측정은 사구체 여과율(GFR)로서, 흔히 혈청으로부터 크레아티닌 청정 (clearance) 및 요 크레아티닌 농도로서 흔히 측정된다. 만성 신장병 또는 신부전은 3개월 이상 동안 60 ml/분 미만의 사구체 여과율을 갖는 것으로 정의된다. 미국 국립 신장 재단은 사구체 여과율을 기본으로 한 신장 기능이상의 5가지 단계 분류를 제안하였다:
미국 국립 신장 재단에 따르면, 미국민의 약 11%를 점하는 2천만명을 넘는 사람이 만성 신장병에 시달리고 있고, 추가의 2천만명이 신장병의 위험을 갖고 있다. 만성 신장병의 발병률이 높은 것은 건강관리 시스템에 심각한 부담을 부과한다. 만성 신장병과 관련된 가장 명백한 경제적 비용은 말기 신장병의 발병으로로서, 미국에서만 2001년에 약 230억 미국 달러 이상 소요되었고 2010년에는 350억 미국 달러로 증가할 것으로 추산되고 있다. 초기 단계의 만성 신장병에 걸린 환자의 경우, 어떤 논문에 따르면 연령-매치된 일반적 집단과 비교하여 매년 환자당 14,000 미국달러 내지 22,000 미국달러의 전체 비용증가를 보고하였다.
진행성 신장 손상의 병리는 복잡하고 다인자가 작용하고 있으며, 현재 이해 내용은 실험 동물 모델을 기본으로 하고 있다. 만성 신장병은 초기 손상과 관계없이 "보통의 경로" 메카니즘에 의해 흔히 진행한다. 신장 기능이상의 초기 연구는 사구체의 기능적 및 구조적 변화에 집중하였다. 최근, 진행성 신장 손상의 주요 결정인자로서 요도관사이질 변화에 관심이 증가되었고, 주요 인자 중의 하나는 요 공간 및 사이질에서 칼슘 포스페이트의 생성이다. 만성 신장병의 진행은 포스페이트의 단일 신장단위 여과 하중의 증가, 포스페이트의 무수 요세관 재흡수, 요세관 관내강에서 칼슘 포스페이트 생성물 및 요세관 및 사이질에서 칼슘 포스페이트의 석출에 의해 유도된 만성 요도관사이질 감염으로부터 생기며, 요세관액에서 시트레이트의 농도 감소에 의해 촉진된다(석출-석회화 가설).
석출-석회화 가설은 고 포스페이트 식이는 만성 신장병을 악화시키는 반면에, 저 포스페이트 식이, 포스페이트 결합제 및 3-포스포시트레이트 (칼슘 포스페이트 석출의 억제제)의 투여가 만성 신장병의 진행을 느리게 함을 보여주는 실험 동물로 지지된다. 이들 결과를 기본으로 하여, 혈청 포스페이트 및 칼슘 포스페이트 생성물 수준을 저하하는 것뿐만 아니라 혈청 시트레이트 및 3-포스포시트레이트 수준의 증가가 신장단위의 손상을 감소시킬 수 있고 따라서 만성 신장병의 진행을 지연시킨다. 2000 내지 2010년 사이에 만성 신장병의 진행속도를 30%(사구체 여과율의 감소율을 30% 정도 감소시키는 것으로 정의됨) 저하시키는 것에 의해, 추산되는 직접적인 총 건강관리 절감액은 606.1억 달러에 달할 것이라고 보고되어 있다.
부갑상샘기능항진증은 손상된 신장 기능의 가장 이른 증상 중의 하나이며, 뼈에서 최소의 변화는 60 ml/분의 사구체 여과율을 갖는 환자에서 발견되었다(만성 신장병 단계 2 내지 3). 신장 상태의 악화 및 인 축적에 따라서, 부갑상샘은 부갑상샘 호르몬(PTH)을 계속해서 증가시킬 것이므로 부갑상샘기능항진증의 발병을 초래한다. 높은 PTH는 뼈에서 혈청으로 칼슘 방출을 증가시킬 것이다. 그 결과는 칼슘 및 인의 비정상적 혈청 농도이며 뼈 질병 및 골격외 석회화를 초래한다. 신장 조직에서 칼슘 포스페이트의 석출은 초기에 개시된다. 이것은 신장병의 진행 속도에 영향을 주고 또 고인산혈증 및 칼슘 포스페이트 (CaxP) 생성물과 밀접하게 관련된다.
산-염기 균형은 매일의 산 하중의 신장 분비에 의해 정상적으로 유지된다. 신장 기능이 저하되면, 산-염기 균형은 다양한 보충 메카니즘에 의해 유지되며, 그 중에서 토리쪽세관에 의한 암모니아 합성의 증가가 가장 중요하다. 수질(medulla)에서 암모니아의 포획 결핍은 암모니아 합성을 증가시키기 위해 토리쪽세관에 대한 필요를 부여하므로 신장 피질에서 암모니아의 농도 증가를 초래한다. 신장 피질에서 고농도의 자유 염기 암모니아는 완전한 활성화, 및 진행성 신장 손상의 주요한 결정인자 중의 하나인 것으로 보고된 사이질 감염을 초래할 수 있다. 신성 산증(renal acidosis)은 뼈 광물제거, 부갑상샘항진증, 단백질 대사 증가, 인슐린 내성 및 부진한 생장을 초래한다. 최근의 보고에 따르면 산증은 염증을 유발하고 또 만성 신장병의 진행을 촉진시킨다고 제시한다.
만성 대사성 산증은 단백질 대사를 초래할 수 있으므로 요산염의 분비 증가 및 신장 결석의 형성을 초래할 수 있다. 치료되지 않는다면, 신장결석은 뇨 막힘, 요관 감염을 유발할 수 있고 또 만성 신장병의 발병을 초래할 것이다.
신장의 퇴행과정이 개시되면, 만성 신부전에 대한 치료법이 현재 존재하지 않는다. 초기 단계에서 예방 수단으로서 요관 감염, 막힘, 신장결석과 같은 상태를 확인하고 치료하거나 또는 만성 신장병이 발병될 수 있는 신독성 효과가 있는 약물(즉, NSAID) 복용을 중지하는 것이 제안되었다. 또한 초기 단계에서 식이법(즉, 저 단백질 식이)로 변경하는 것이 제시되어 있다. 또한 이 질병의 가장 공통되는 위험 인자로서 고혈압 및 당뇨병이 확인되었다. 만성 신장병의 진행에 대한 항고혈압 치료제의 이점은 광범위하게 조사되었다. 안기오텐신 전환효소 억제제(ACEI) 및 안기오텐신 수용체 차단제(ARB)의 사용은 당뇨병이 있는 환자 또는 당뇨병이 없는 환자 뿐만 아니라 단백뇨 환자 또는 단백뇨를 갖지 않는 환자에서 효과적인 것으로 드러났다.
그러나 실제로는 다수의 의사는 이들 약물류를 신부전 환자에 사용하지 못하고 있는데 이는 이들 2개 약물류가 혈청 크레아티닌(신장 퇴행의 지표) 또는 칼륨(말기 신장병 환자에서 가장 흔한 목숨을 위협하는 응급상황) 양을 증가시킬 가능성이 있기 때문이다. 이들 약물들은 진행된 신부전, 양쪽성 신장 동맥 협착 및 한쪽 신장에서 신장 동맥 협착이 있는 환자에서는 사용되지 않는 것으로 제시되었다. 따라서, 이들 약물은 발병된 신장병을 갖는 환자에서 일반적으로 사용되지 않는 것으로 보이며, 또 이들 약물은 만성 신장병의 진행을 지연시키는 것으로 기대되지 않는다.
만성 신장병의 진행을 치료 또는 예방하는 이외에, 철 및 에리쓰로포이에틴 보충제와 같은 다른 약물은 만성 신장병 환자에서 빈혈을 제어하는데 필요하다. NaHCO3은 골감소증 및 요 칼슘 분비를 초래하는 대사성 산증과 같은 요독 증후군 중의 하나를 완화시키기 위해 사용된다.
제2철 함유 화합물은 다수의 질병, 예컨대 비제한적으로 고인산혈증 및 대사성 산증을 치료하는데 유용하다. 참고. Hsu et al., New Phosphate Binding Agents: Ferric Compounds, J Am Soc Nephrol. 10:1274-1280 (1999). 예전의 연구 및 발명은 식이성 포스페이트의 결합에서 제2철 화합물의 사용을 보고하였고, 또 이러한 제2철 화합물은 신부전 환자에서 고인산혈증의 치료에 유용하다(미국특허 5,753,706호; 미국특허 6,903,235호; CN 1315174호; Yang et al., Nephrol. Dial. Transplant 17:265-270 (2002)). 혈중의 포스페이트의 양 증가는 시트르산제2철과 같은 화합물을 투여함으로써 제거될 수 있다. 용액에서 제2철이 포스페이트와 결합하면, 인산제2철(ferric phosphate) 화합물이 위장관에서 석출되어 체내로부터 식이성 포스페이트의 효과적인 제거를 초래한다. 시트르산제2철로부터 흡수된 시트레이트는 중탄산염으로 전환되어 신부전 환자에서 일반적인 상태인 대사성 산증을 교정하는 것으로 믿어진다.
미국 특허 5,753,706호는 용해성 식이 포스페이트에 결합되어 위장관에서 인산제2철 또는 인산제1철로서 포스페이트의 석출을 초래하는, 경구적으로 효과적인 1 g 투여 형태인 결정 형태의 시트르산제2철 및 아세트산제2철을 비롯한 제2철 함유 화합물의 사용을 개시한다. 제2철 이온이 위장관에서 용해성 포스페이트에 결합하는 것은 경구적으로 투여된 시트르산제2철의 용해를 필요로 할 것이므로, 또 결 정성 시트르산제2철의 용해속도는 느리기 때문에(37℃에서 10-12 시간 이상), 1 g의 시트르산제2철의 실질적으로 대용량의 경구 투여가 필요하다. 관련된 중국 특허 출원(CN 1315174호)는 신부전 환자에서 고인산혈증의 치료를 위해 경구 용해 투여 형태로 시트르산제2철 및 관련 화합물을 유사하게 사용함을 개시한다.
Fe(III)은 루이스산이고 또 보통 7을 초과하는 장내 pH보다 5정도 낮은 pH인 위장에서 화학적으로 덜 용해된다. 그러나, 위장은 Fe(III) 화합물의 용해 작용의 중요한 부위인 것으로 믿어진다. 위장은 Fe(III)가 식이 포스페이트에 결합하는 작용을 매개하고, 포스페이트가 장에 접근하는 것을 예방하여 장으로부터 포스페이트의 흡수를 감소시키는 중요 작용 부위인 것으로 보여진다.
2004년 2월 18일 출원되고 WO 2004/074444호로 2004년 9월 2일 공개된 국제 출원번호 PCT/US2004/004646호는 큰 활성 표면적을 갖지만 전에 기재된 제제에서 보다 다양한 pH 범위에서 용해성으로 잔류하는 시트르산제2철을 비롯한 신규 제2철 유기 화합물의 제조방법을 개시한다. 이 공보는 또한 이들 제2철 유기 화합물을 고인산혈증 및 대사성 산증과 같은 다양한 질병의 치료에 사용하는 것을 개시한다. 이들은 더욱 용해성이기 때문에, 제2철 유기 화합물의 이들 신규 형태는 환자에 경구 투여하는 경로에 의해 제2철 유기 화합물을 더욱 효과적으로 전달하는데 사용될 수 있다. 그러나, 상기 공보는 이들 제2철 유기 화합물의 신규 형태가 만성 신장병 환자 치료법을 제공하는데 효과적일 것인지 여부를 나타내는 어떠한 데이터도 제공하지 않았다.
본 발명은 제2철 유기 화합물의 신규 형태가 만성 신장병의 치료 또는 변형 에 몇 가지 특징적인 이점을 제공함을 나타낸다.
발명의 요약
본 발명의 상술한 목적 및 기타 목적에 따르면, 본 발명의 간단 요약이 제공된다. 이하의 요약에서 일부 단순화 및 생략을 가할 수 있으며, 이는 본 발명의 일부 요지를 강조하고 도입하기 위한 것일 뿐 그 범위를 한정하는 것은 아니다. 당업자들이 본 발명의 개념을 만들어서 이용하도록 하기에 적합한 바람직한 예시적 양태의 상세한 설명은 다음 부분에 기재한 바와 같다.
본 발명은 약 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는 유효량의 제2철 유기 화합물을 만성 신장병 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장병의 치료 방법을 제공한다. 제2철 유기 화합물의 예는 시트르산제2철이다. 용해 속도의 대표 범위는 비제한적으로 약 2.5 mg/cm2/분 내지 약 3.0 mg/cm2/분, 또는 약 3.0 mg/cm2/분 내지 약 3.5 mg/cm2/분, 또는 약 3.5 mg/cm2/분 내지 약 4.0 mg/cm2/분을 포함한다.
일 양태로서, 제2철 유기 화합물은 (a) 제2철(ferric iron) 염을 얻는 단계; (b) 알칼리성 금속 수산화물을, 다중철(polyiron) 산화물을 포함하는 혼합물을 생성하기 위해 효과적인 조건하에서, 제2철 염에 부가하는 단계; (c) 상기 혼합물로부터 석출물을 단리하는 단계; (d) 유기 산을 상기 석출물에 부가하는 단계; (e) 유기 산 및 석출물을 가열함으로써 제2철 유기 산 용액을 형성하는 단계; 및 (f) 유기 용매를 제2철 유기 산 용액에 부가함으로써 제2철 유기 산 용액으로부터 제2철 유기 화합물을 석출하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조한다.
일반적으로, 환자는 인간 또는 동물이다. 환자는 만성 신장병 또는 말기 신장병을 가지며, 신장 투석을 받는다. 제2철 유기 화합물은 경구적으로 또는 당해 분야에 일반적으로 공지된 적합한 다른 경로에 의해 투여될 수 있으며 또 제2철 유기 화합물은 당해 분야에 일반적으로 공지된 다수의 형식으로 제형화될 수 있다. 상기 유형의 대표는 비제한적으로 정제, 분말, 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 로젠지, 과립, 트로체, 환약, 액체, 스피리트(spirit) 또는 시럽을 포함한다.
일 양태로서, 제2철 유기 화합물을 사용한 치료는 환자에서 혈청 크레아티닌 감소 및 BUN 수준의 감소를 초래한다. 다른 양태로서, 제2철 유기 화합물을 사용한 치료는 혈청에서 인 및 칼슘 및 인 생성물(CaxP) 양의 감소를 초래한다.
일 양태로서, 제2철 유기 화합물을 사용한 치료는 만성 신장병의 진행을 예방, 역전, 유지 또는 지연시킬 것이다. 다른 양태로서, 환자에서 부갑상샘항진증, 뼈 질병 또는 심근 질병의 발생이 예방, 반전, 유지 또는 지연된다. 다른 양태로서, 환자의 신장 조직에서 칼슘 포스페이트 석출이 예방, 반전, 유지 또는 지연된다. 다른 양태로서, 신장 결석 형성이 예방, 반전, 유지 또는 지연된다. 다른 양태로서, 환자에서 대사성 산증의 발생이 예방, 반전, 유지 또는 지연된다.
본 발명은 또한 만성 신장병을 갖는 환자를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 본 명세서에 기재된 제2철 유기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 제2철 유기 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 신장병에 걸린 환자의 치료방법을 제공한다. 제2철 유기 화합물의 일례는 시트르산제2철이다. 일 양태로서, 제2철 유기 화합물은 약 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는다.
본 발명은 또한 허용되는 담체 및 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는 제2철 유기 화합물 유효량을 포함하는 약학적 조성물이 단일 또는 다수회 용량 투여방법으로 투여되는, 만성 신장병 환자의 치료 처방(therapeutic regimen)을 제공한다.
본 발명은 또한 약 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는 제2철 유기 화합물유효량을 포함하는, 만성 신장병 환자를 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 신장병 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에서 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 특정 양태를 설명하는 도면은 본 발명의 정신을 제한하는 것으로 이해되어서는 안되며 또는 본 발명의 불필요한 불명료함을 피하기 위해 자세히 기재된 것이다. 따라서, 명세서 및 도면은 예시적인 것일 뿐 어떤 의미로든 제한을 의미하지 않는다.
이하에 제시된 결과는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 제2철 유기 화합물의 일례인 시트르산제2철을 사용한 치료가 만성 신장병에 걸린 환자에서 크레아티닌, 인, 칼슘 및 인 생성물(CaxP)의 혈청 농도를 감소시킬 것임을 보여준다. 따라서, 비제한적으로 시트르산제2철을 비롯한 본 발명의 제2철 유기 화합물은 환자에서 만성 신장병(CKD)의 진행을 변형하기 위해 사용될 수 있다; 예컨대, CKD의 진행은 에방되거나, 반전되거나, 유지되거나, 또는 지연될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 시트르산제2철을 사용하는 것에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 다른 시트르산제2철 화합물, 또는 그의 염, 유도체, 유사체, 대사물질, 또는 제제는 본 발명의 가르침을 실시하는 당업자에게 분명할 것이다. 또한 본 발명의 방법은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 합성된 다른 제2철 유기 화합물을 사용하는 것도 포함한다. 이들 제2철 유기 화합물은 바람직하게는 다음 특성을 포함한다:
- 인을 결합하는 높은 치환성;
- 다양한 pH에 걸쳐 용해성;
- pH와 독립적으로 신속한 결합;
- 높은 용해도;
- 전체 몸을 통한 낮은 흡수;
- 낮은 독성;
- 경구적으로 투여될 수 있음; 및/또는
- 제조비용이 저렴하다.
본 명세서에 제시된 데이터 측면에서, 당업자들은 본 발명이 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 제2철 유기 화합물을 사용하는 것에 한정되지 않음을 용이하게 알 것이다. 따라서, 당업자라면 본 발명이 만성 신장병을 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 특징을 갖는 제2철 유기 화합물을 사용하는 방법을 포함함을 잘 알 것이다.
일 양태로서, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 제2철 유기 화합물은 고인산혈증, 대사성 산증 및 제2철 유기 화합물 요법에 반응성인 기타 질병을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 제2철 유기 화합물은 시판되는 제2철 유기 화합물보다 더욱 용해성이기 때문에, 이러한 질병에 걸린 환자를 효과적으로 치료하기 위해 본 발명의 제2철 유기 화합물을 소량 사용할 수 있다.
본 발명의 양태로서, 본 발명의 시트르산제2철은 시판되는 형태의 시트르산제2철에 비하여 생리학적 조건하에서 현저히 높은 비율의 수성 용해도를 가지므로, 본 발명의 시트르산제2철은 감소된 투여량의 시트르산제2철을 사용하여 경구 효능을 현저히 개선시키는 것으로 믿어진다. 시트르산제2철의 경구 효능을 감소시키는 것에 의해, 본 발명의 시트르산제2철은 시판되는 시트르산제2철 화합물과 관련된 궤양성 위장관 유해 효과 발생을 더 낮게 할 수 있는 것으로 본다. 또한, 본 발명의 시트르산제2철의 증가된 용해 속도는 식이 포스페이트에 대한 결합에서 더 신속한 작용개시를 제공할 것으로 믿는다. 또한 본 발명의 제2철 유기 화합물은 시판되는 제2철 유기 화합물에 비하여 더 넓은 pH 범위에 걸쳐 더욱 용해성이다; 따라서, 본 발명의 제2철 유기 화합물은 소장에서 용해성이어서 더욱 효과적일 수 있다.
본 발명의 제2철 유기 화합물은 당해 분야에 일반적으로 공지된 다수의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 제2철 유기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 비제한적으로 고체, 액체, 또는 반고체 형태로서, 예컨대 젤, 시럽, 츄어블(chewable) 또는 페이스트를 포함한다. 본 발명의 제2철 유기 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 조합되어 투여될 수 있다. 경구적으로 투여가능한 형태는 비제한적으로 정제, 분말, 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 과립, 트로체, 환약, 액체, 스피리트 또는 시럽을 포함한다. 상기 조성물은 제2철 유기 화합물 요법에 반응성인 질병에 걸린 인간 또는 다른 동물에 투여될 수 있다.
약학적 등급의 시트르산제2철의 유효량은 당업자에게 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예컨대 유효량은 2 내지 100 g/일, 바람직하게는 2 내지 60 g/일이다. 다르게는, 매일의 유효량은 2, 4, 6 또는 8g일 수 있다.
시트르산제2철과 같은 본 발명의 약학적 등급 제2철 유기 화합물을 포함하는 조성물은 고인산혈증, 또는 높은 혈청 포스페이트 양을 특징으로 하는 다른 질병을 치료하기에 적합하다. 따라서, 본 발명은 다양한 신장병, 예컨대 말기 신장병(ESRD), 만성 신장병(CKD) 또는 기타 관련 신장병에 걸린 검체 또는 환자, 또는 투석중이지만 혈액투석에 한정되지 않는 검체 또는 환자를 치료하는 것을 포함한다.
일 양태로서, 시트르산제2철과 같은 본 발명의 약학적 등급의 제2철 유기 화합물을 포함하는 조성물은 대사성 산증에 걸린 검체 또는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 시트레이트를 비카보네이트로 전환하는 것에 의해 완화될 수 있는 기타 질병도 본 발명에 포함된다.
일 양태로서, 약학적 조성물을 사용하는 방법은 만성 신장병에 걸린 인간 또는 비인간 검체 또는 환자를 치료하는 것을 포함한다. 일반적으로 만성 신장병에는 번호 1 내지 5로 표시한 5개의 임상 단계가 존재하며, 단계 1은 가장 덜 심각한 것이고 단계 5는 가장 심각한 것이다. 초기 단계에서, 예컨대 단계 1 및 2에서, 투석은 필요하지 않다. 만성 신장병이 단계 5로 진행함에 따라서, 환자는 1주에 3회의 투석 치료를 필요로 한다. 증가된 포스페이트 양은 모든 단계의 만성 신장병에서 관찰됨을 유의해야 한다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 낮은 혈청 포스페이트 양을 달성하기 위하여 약학적 등급의 시트르산제2철을 포함하는 조성물을 사용하여 초기 또는 중기 단계 만성 신장병에 걸린 검체 또는 환자를 치료하는 방법이다.
다른 양태로서, 본 발명의 약학적 등급의 시트르산제2철을 포함하는 조성물을 투여함으로써 혈액투석을 받는 후기 단계 만성 신장병에 걸린 인간 또는 비인간 검체 또는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 혈액투석은 혈청 포스페이트 양을 감소시키는데 충분히 효과적이지 않음이 일반적으로 알려져 있다. 후기 단계 신장병에 걸린 환자 또는 사람의 치료는 환자 또는 인간이 혈액투석 치료를 받는지 여부에 관계없이 적용가능하다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된 약학적 등급의 시트르산제2철 함유 조성물을 사용하여 만성 신장병 및 복강 투석을 받는 검체 또는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 복강 투석은 혈청 포스페이트 양 감소에 충분히 효과적이지 않음은 공지되어 있다.
본 발명은 만성 신장병에 걸린 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 환자는 인간 또는 동물이다. 환자는 말기 신장병 환자이거나, 신장 투석을 받는 환자이다. 상기 방법은 약 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는 제2철 유기 화합물 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 용해 속도의 대표 범위는 비제한적으로 약 2.5 mg/cm2/분 내지 약 3.0 mg/cm2/분, 또는 약 3.0 mg/cm2/분 내지 약 3.5 mg/cm2/분, 또는 약 3.5 mg/cm2/분 내지 약 4.0 mg/cm2/분을 포함한다.
일 양태로서, 제2철 유기 화합물은 (a) 제2철(ferric iron) 염을 얻는 단계; (b) 알칼리성 금속 수산화물을, 다중철 산화물을 포함하는 혼합물을 생성하기 위해 효과적인 조건하에서, 제2철 염에 부가하는 단계; (c) 상기 혼합물로부터 석출물을 단리하는 단계; (d) 유기 산을 상기 석출물에 부가하는 단계; (e) 유기 산 및 석출물을 가열함으로써 제2철 유기 산 용액을 형성하는 단계; 및 (f) 유기용매를 제2철 유기 산 용액에 부가함으로써 제2철 유기 산 용액으로부터 제2철 유기 화합물을 석출하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된다.
일 양태로서, 알칼리 금속 수산화물은 수산화나트륨이고, 제2철 염은 염화제2철 6수화물이고, 또 유기 산은 결정성 시트르산이다.
일반적으로 알칼리 금속 수산화물(예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)은 20ml/분, 바람직하게는 약 10 ml/분 내지 약 20 ml/분의 속도로 부가되며, 또 상기 알칼리 금속 수산화물은 40℃ 미만의 온도, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 제2철 염에 부가된다. 유기 산 및 석출물은 약 80℃ 내지 약 90℃ 사이의 온도로 가열된다. 유기 용매에 의해 제2철 유기산 용액으로부터 제2철 유기 화합물을 석출하는 것은 유기 용매를 부가하기 전에 30℃ 미만으로 제2철 유기산 용액을 냉각, 바람직하게는 제2철 유기산 용액을 약 10℃ 내지 약 30℃ 사이의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다.
시트르산, 아세트산, 이소시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 타르타르산과 같은 다수의 유기산이 제2철 유기 화합물을 합성하는 방법에 사용될 수 있다. 일 양태로서, 유기 산은 결정성 형태이다. 또한 예컨대 에탄올, 메탄올, 부탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤 및 테트라히드로푸란과 같은 다수의 유기 용매가 본 명세서에 기재된 제2철 유기 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
제2철 유기 화합물은 당업자에 의해 결정된 유효량, 예컨대 2-20 gm/일로 투여될 수 있다. 제2철 유기 화합물의 유효량은 경구적으로 투여되거나 또는 당업자에게 의해 용이하게 결정되는 다른 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 제2철 유기 화합물은 정제, 분말, 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 로젠지, 과립, 트로체, 환약, 액체, 스피리트 또는 시럽으로 제형화될 수 있다.
일 양태로서, 제2철 유기 화합물을 사용한 치료는 환자에서 혈청 크레아티닌 및 BUN 양 감소를 초래한다. 다른 양태로서, 제2철 유기 화합물을 사용한 치료는 혈청에서 인, 칼슘, 및 인 생성물(CaxP) 양 감소를 초래한다.
일 양태로서, 제2철 유기 화합물을 사용한 치료는 만성 신장병의 진행을 예방, 반전, 유지 또는 지연시킬 것이다. 환자에서 부갑상샘기능항진증, 뼈 질병 또는 심근 질병의 발병이 예방, 반전, 유지 또는 지연될 수 있다. 다른 양태로서, 환자의 신장 조직에서 칼슘 포스페이트 석출은 에방, 반전, 유지 또는 지연된다. 다른 양태로서, 환자에서 대사성 산증의 발병은 예방, 반전, 유지 또는 지연될 수 있다.
본 발명은 (a) 제2철(ferric iron) 염을 얻는 단계; (b) 알칼리성 금속 수산화물을, 다중철 산화물을 포함하는 혼합물을 생성하기 위해 효과적인 조건하에서, 제2철 염에 부가하는 단계; (c) 상기 혼합물로부터 석출물을 단리하는 단계; (d) 유기 산을 상기 석출물에 부가하는 단계; (e) 유기 산 및 석출물을 가열함으로써 제2철 유기 산 용액을 형성하는 단계; 및 (f) 제2철 유기 산 용액으로부터 유기 용매에 의해 제2철 유기 화합물을 석출하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조되는 제2철 유기 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장병에 걸린 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 합성 방법은 향상된 용해 속도(예컨대 약 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도)를 갖는 제2철 유기 화합물(예컨대 시트르산 제2철)을 생성하는 것으로 기재되었다. 이 치료 방법은 상술한 바와 같은 치료 효과를 생성할 것이다.
본 발명은 제2철 유기 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 신장병을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 제2철 유기 화합물의 예는 비제한적으로 시트르산제2철을 포함한다. 일반적으로, 상기 환자는 인간 또는 동물이다. 상기 환자는 말기 신장병 환자이거나 또는 신장 투석을 받는 환자이다. 일 양태로서, 제2철 유기 화합물은 약 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는다.
본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 및 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는 제2철 유기 화합물 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 단일 또는 다수회 용량처방으로 투여하는 것을 포함하는 만성 신장병에 걸린 환자를 치료하는 치료 처방을 제공한다. 제2철 유기 화합물의 예는 시트르산제2철이다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는 시트르산제2철과 같은 제2철 유기 화합물은 본 발명의 방법에 유용할 것이다. 예컨대 제2철 유기 화합물의 용해속도는 약 2.5 mg/cm2/분 내지 약 3.0 mg/cm2/분, 또는 약 3.0 mg/cm2/분 내지 약 3.5 mg/cm2/분, 또는 약 3.5 mg/cm2/분 내지 약 4.0 mg/cm2/분 일 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물의 적어도 일부는 경구적으로 투여된다. 일 양태로서, 상기 환자는 말기 신장병 환자이고, 또 상기 방법은 신장 투석 또는 복강 투석을 경우에 따라 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 약 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는 제2철 유기 화합물(시트르산제2철)의 유효량을 포함하는, 만성 신장병에 걸린 환자를 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 일 양태로서, 상기 용해 속도는 약 2 mg/cm2/분 내지 약 4 mg/cm2/분이다. 일반적으로, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 분말, 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 로젠지, 과립, 트로체, 환약, 액체, 스피리트, 또는 시럽이다.
본 발명은 만성 신장병에 걸린 환자를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일 양태로서, 상기 환자는 말기 신장병 또는 신장 투석을 받는 환자이다.
이하의 실시예는 본 발명의 양태를 자세히 설명하지만, 이것은 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 특정 양태를 설명하는 도면은 본 발명의 정신이나 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
도 1은 본 발명에 따른 제2철 유기 화합물의 신규 형태를 제조하는 방법을 개략적으로 나타낸 개략도이다.
도 2는 시트르산제2철의 화학적 등급 및 약학적 등급의 안전성 프로파일의 대조를 도시한다.
도 3은 시트르산제2철의 화학적 등급 및 약학적 등급의 효능 프로파일의 대조를 도시한다.
도 4는 투석 환자 사망률 비율과 고인산혈증 사이의 관계의 바 그래프를 도시한다.
도 5는 6g/일의 시트르산제2철을 사용하여 처리된 환자(환자 코드: 2-01-1-029)의 혈청 크레아티닌 양을 도시한다.
도 6은 6g/일의 시트르산제2철을 사용하여 처리된 환자(환자 코드: 2-01-1-032)의 혈청 크레아티닌 양을 도시한다.
실시예
1
약학 등급 제2철 유기 화합물의 합성을 위한 일반적 방법
제2철 유기 화합물을 합성하기 위한 일반적 방법은 PCT/US2006/032585호 및 미국가출원 60/763,253호에 기재되어 있으며, 이들은 본 출원에 참고문헌으로 포함된다. 대표적인 제2철 유기 화합물은 비제한적으로 시트르산제2철을 포함한다.
도 1을 참조하면, 플로우차트(10)는 본 발명에 사용될 수 있는 제2철 유기 화합물 또는 시트르산제2철 화합물을 합성하기 위한 일반적 과정이다. 박스(20)에 나타낸 바와 같은 출발물질은 용해성 제2철 염을 포함한다. 용해성 제2철염은 박스(21)에 나타낸 바와 같은 염화제2철 6수화물(FeCl36H2O), 또는 다른 적합한 용해성 제2철 염을 포함할 수 있다. 이어, 알칼리성 금속 수산화물(박스(30))을 특정 속도 및 온도에서 용해성 제2철 염에 부가한다. 특정 속도, 바람직하게는 약 10 ml/분 및 20 ml/분, 및 온도 범위, 바람직하게는 40℃ 아래에서 알칼리성 금속 수산화물을 부가하면 균일한 다중철 옥소 콜로이드성 현탁액의 형성을 초래한다. 알칼리성 금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 박스(31)에 나타낸 바와 같은 다른 적합한 알칼리성 금속 수산화물을 포함할 수 있다.
콜로이드성 현탁액 석출물을 수집하고 증류수로 헹구어서(박스(40)) 용해성 불순물을 제거한다. 헹군 후, 석출물을 재현탁시키고 또 박스(50)에 나타낸 바와 같이, 결정성 유기 산을 석출물에 부가하고 특정 온도 범위, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃로 가열한다. 유기 산은 적합한 유기산을 포함할 수 있다. 박스(51)은 사용할 수 있는 가능한 일부 유기산 목록을 나타내며, 비제한적으로 시트르산, 아세트산, 이소시트르산, 숙신산, 푸마르산, 및 타르타르산이다. 유기 산의 부가는 산이 용액 중에서 석출물과 복합체를 형성하게 한다. 박스(60)에서, 제2철 유기 화합물은 유기 용매 용액으로부터 석출되어 신규 형태의 제2철 유기 화합물(박스(70))을 형성한다. 비제한적인 다양한 유기 용매가 사용될 수 있고, 박스(61)에 기재된 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 부탄올, 아세톤, 이소프로필 알코올, 테트라히드로푸란 또는 기타 적합한 유기 용매가 사용된다.
시트르산제2철의
합성
본 발명의 일 양태에서, 제2철 유기 화합물은 시트르산제2철이다. 시트르산제2철을 제조하기 위한 출발물질은 염화제2철 6수화물(FeCl36H2O)의 1.85M 용액을 포함한다. 제2철 대 히드록시드 이온의 1:3 비를 생성하는데 필요한 5M 수산화나트륨의 부피를 20ml/분 미만, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 40℃의 속도로 염화제2철 6수화물 용액에 부가하는 반면에, 수산화나트륨은 수산화철의 다중철 옥사이드 콜로이드성 현탁액을 형성한다. 상기 현탁액의 pH를 측정하는 한편, 수산화나트륨을 부가한다. pH가 7.0 이상이면, 현탁액은 30℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃ 미만으로 될 때까지 냉각한다. 상기 현탁액을 1 mm 기공 필터를 통하여 여과하여 응집물을 걸러서 수산화철 석출물의 대형 입자를 제거하였다. 여과된 수산화철 현탁액을 원심분리한다. 상청액은 버리고, 석출된 수산화철을 다시 원심분리하여 잔류하는 상청액을 제거한다. 수산화철 석출물을 증류수에 재현탁시킨다. 원심분리-재현탁 단계를 2회 더 반복하여 수산화철 석출물을 세척하고 수용성 불순물을 제거하였다. 생성한 수산화철 석출물을 균질화하였다.
제2철 대 시트레이트의 1:1 비율을 얻는데 필요한 시트르산 양을 상기 석출물에 부가하였다. 상기 혼합물을 오일 배쓰에서 혼합물의 색이 오렌지-갈색에서 투명 흑색-갈색으로 변할 때까지, 또는 수산화철 석출물 모두가 용해될 때까지 약 80℃ 내지 약 90℃로 가열하였다. 30℃ 미만, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃로 될때까지 반응을 냉각시키고, 또 pH를 측정하니 0.8 내지 1.5 이었다. 상기 반응을 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 5 부피의 유기 용매를 부가함으로써 상청액으로부터 시트르산제2철을 석출시켰다.
에탄올, 메탄올, 부탄올, 아세톤, 이소프로필 알코올 또는 테트라히드로푸란과 같은 다양한 유기 용매가 사용될 수 있다. 용매가 부가되면, 혼합물은 옅은 베이지색 석출물이 형성될 때까지 교반하였다. 현탁액을 원심분리하고 그 상청액을 제거하였다. 석출물을 세척하고 용매를 사용하여 2회 더 원심분리하였다. 석출물을 진공 오븐 중 주위 온도에서 8 내지 16시간 동안 건조시키거나 또는 유동층(fluidized bed) 건조와 같은 다른 적합한 공업적 공정에 의해 건조시켰다. 건조된 석출물을 모르타르와 공이를 이용하여 분쇄하고 주위 온도에서 8 내지 24시간 동안 건조시켰다. 미세 석출물을 분쇄에 의해 미세하게 분말화하고 45 메시 크기(35 미크론) 체를 통하여 스크리닝하였다. 시트르산제2철 분말의 신규 형태를 진공 오븐 또는 유도층 건조로 건조시키고 또 1시간의 건조가 0.25 중량% 미만의 중량 손실을 초래할 때까지 주위 온도에서 건조시켰다.
실시예
2
본 발명에 따른 제2철 유기 화합물의 용해도 특성
본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조한 제2철 유기 화합물은 다양한 범위의 pH 수준에서 시판되는 제2철 유기 화합물에 비하여 더 용해성이다. 본 발명의 제2철 유기 화합물의 용해도 증가는 본 발명의 제2철 유기 화합물의 현저하게 큰 활성 표면적의 결과인 것으로 믿어진다. 예컨대, pH 8.0에서, 본 발명의 시트르산제2철의 고유 용해 속도는 시판되는 시트르산제2철에 비하여 3.32 배 더 크다. 표 1 참조.
시판되는 시트르산제2철의 고유 용해 속도는 본 발명의 시트르산제2철과 비교하였다. 상기 고유 용해 속도는 일정한 표면적 조건하에서 순수한 물질의 용해 속도로서 정의된다. 약물 물질의 용해속도 및 생체이용율은 고상 특성, 결정성, 비정질성, 다형성, 수화, 용매화, 입자 크기 및 입자 표면적에 의해 영향을 받는다. 측정된 고유 용해 속도는 이들 고체 상태 특성에 따라 달라지며 또 일정한 온도, 교반 속도 및 pH를 유지하면서 적절한 용해 매질에 물질의 일정한 표면적을 노출시키는 것에 의해 전형적으로 결정된다. 고유 용해 속도는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
본 발명의 시트르산제2철의 BET 활성 표면적은 시판되는 시트르산제2철보다 16배 이상 더 크다. 표 2 참조.
활성 표면적의 분석은 고체 표면 및 포어 공간에 가스 흡착되는 동안 중량 및 에너지 상호작용 및 상변화의 현상을 기재하는 BET 이론을 기본으로 한다. BET 활성 표면적 측정에서, 가스의 단일층의 부피를 측정하며, 이는 흡착된 가스 분자의 단일층이 점유하는 면적을 이용하여 샘플의 표면적이 측정되도록 한다. 표 2는 시판되는 시트르산제2철 화합물의 활성 표면적과 대비한 본 발명의 시트르산 제2철의 활성 표면적의 대조를 나타낸다.
실시예
3
환자에서
약학적 등급의
시트르산제2철을
사용하여 시험하는 방법
시험 조성물의 취급 및 형태
시트르산제2철은 500 mg 캡슐로 공급하는 반면에, 위약은 똑같이 생긴 캡슐(활성 약물을 함유하는 것과 구별불가능)로 공급하였다; 위약 캡슐은 소르비톨 및 활성 캡슐의 분말 칼러에 맞추기 위한 착색제를 함유할 것이다. 위약 캡슐 쉘은 활성 캡슐 쉘과 동일할 것이다.
저장
모든 연구 약물 공급물은 엄격한 조건하에서 저장되어야 하며 연구 약물 용기 위에 인쇄되어 있는 사용기간이 만료된 후에는 사용하지 않아야 한다. 연구 약물은 기밀 용기 내, 광이 차단되는 제어되는 조건(15 내지 30℃; 59 내지 86℉)하에서 유지해야 한다.
투여량
최근의 파일럿 연구는 말기 신장병(ESRD)에 걸린 환자에서 혈청 PO4 를 감소시키는 것에 대하여 시트르산제2철(3 g/일)을 탄산칼슘과 비교하였다. 이러한 시트르산제2철의 투여량은 온화하지만 견딜만한 GI 증상과 관련되었다.
연구 또는 치료를 위해 선택한 시트르산제2철 투여량은 1 내지 30 g의 시트르산제2철/일일 수 있고, 이것은 제공된 제제의 성질에 따라 다를 것이다. 예컨대, 시트르산제2철 캡슐은 약 15 g/일의 매일 투여량으로 투여되는 반면에, 정제 형태는 30 g/일로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명에는 다양한 범위의 투여 처방이 있다.
환자에 대한 최적 투여량의 적정
본 발명의 내용에서, 용어 "환자"는 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 개별 환자 또는 군의 최적 투여량은 다음과 같이 결정될 수 있다. 약 1 g 또는 2 g/일의 투여량은 예시적 출발 투여량으로서 제시되었다. 매일 투여량은 소망하는 결과가 관찰될 때까지 필요한 양으로 증가될 수 있다.
본 발명의 목적은 투여량 범위를 제한하는 것이 아니다. 따라서, 환자에 따라서 매일 투여량은 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 g/일로 투여될 수 있다. 약학적 등급의 시트르산제2철의 안전성 프로파일은 광범위한 투여량의 적용을 가능하게 한다.
또한 본 발명의 목적은 경구 제형으로서 캡슐 및 정제에 한정되지 않는다. 다양한 경구 제형이 본 발명에 채용될 수 있음은 당해 분야에 공지되어 있다.
투여량 처방의 상세한 예
투여 처방의 비제한적인 예는 이하와 같이 제공된다. 시트르산제2철의 유효량을 어떻게 선택하는가 또는 그것이 제공되는 형태 또는 조성물을 매일 투여하는 빈도에 대해서는 제한이 없다. 이하는 단순히 시트르산제2철 및 위약이 투여되는 방식, 예컨대 동일한 외관의 500 mg 캡슐을 예시하는 것이다. 모든 환자는 매일 3끼 식사 후에 4개 캡슐(블라인디드 방식)을 28일간 투여받았다. 환자는 자신의 식사(아침, 점심 및 저녁)를 마친지 10분 이내에 연구 약물을 복용하도록 지도되었다.
각 식사 후에 복용해야 할 위약 및 활성 캡슐의 수는 다음과 같다:
연구중인 위약 아암(arm):
아침식사 후 4개 위약 캡슐,
점심식사 후 4개의 위약 캡슐,
저녁식사 후 4개의 위약 캡슐.
연구중인 시트르산제2철 2 g/일 아암:
아침식사 후 1개의 시트르산제2철 캡슐 및 3개의 위약 캡슐
점심식사 후 1개의 시트르산제2철 캡슐 및 3개의 위약 캡슐
저녁식사 후 2개의 시트르산제2철 캡슐 및 2개의 위약 캡슐
시트르산제2철 4g/일 아암:
아침식사 후 2개의 시트르산제2철 캡슐 및 2개의 위약 캡슐
점심식사 후 3개의 시트르산제2철 캡슐 및 1개의 위약 캡슐
저녁식사 후 3개의 시트르산제2철 캡슐 및 1개의 위약 캡슐
시트르산제2철 6g/일 아암:
아침식사 후 4개의 시트르산제2철 캡슐
점심식사 후 4개의 시트르산제2철 캡슐
저녁식사 후 4개의 시트르산제2철 캡슐.
임상적
스케쥴
및 평가
각 시험에서 환자의 참가는 8주간 지속하였다: 스크리닝 기간(약 1-2주), 1.2주 약효세척; 및 4주간의 연구 약물의 치료.
스크리닝 방문 1(연구 일수 -30 내지 -15)
처음 스크리닝 방문에서 다음 과정을 실시하였다:
1. 동시 복용하는 의약을 비롯한 의학적 개인력.
2. 인구학적 데이터.
3. 키, 체중 및 활력 징후와 같은 신체 검사.
4. 칼슘 및 인의 식이 흡수를 평가하기 위하여 24시간 회상 방법을 이용하여 식이 인터뷰, 스크리닝 기간 동안 3회, 즉 1 투석일, 1 비투석 일 및 1 주말. 주: 식이 인터뷰는 약효세척 기가 동안 한꺼번에 또는 부분적으로 실시될 수 있다.
5. 실험실 평가:
a. 혈액학: 차등 혈소판을 사용한 완전한 혈액 계수(CBC).
b. 화학: 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 비카보네이트, 혈액 요소 질소(BUN), 크레아니틴, 글루코오스 (랜덤), 아스파타이트 트랜스아미나아제(AST), 알라민 트랜스아미나아제(ALT), 알칼리성 포스파타아제(ALP), 전체 빌리루빈, 전체 단백질, 알부민, 혈청 칼슘, 혈청 포스페이트, 마그네슘.
c. 전체 및 LDL 콜레스테롤 양.
d. 혈청(가임기 여성에 대해 3-HCG)
e. 철 패널: 혈청 철, 페리틴, 트랜스페린 포화율, 및 전체 철 결합 능력.
6. 12-납 ECG.
7. 환자는 약효세척 기간 동안 지시를 받을 것이다(연구 일 -14일 내지 -1일):
a. 모든 포스페이트 결합제는 일 - 14일에 중단된다.
b. 철 요법(경구 또는 정맥)은 일 -14일에 중단된다.
c. 안정한 투여량의 비타민 D 또는 칼시트리올을 등록 전 1개월 동안 투여받은 환자는 연구 동안 현재의 투여량을 유지하도록 지시될 것이다.
d. 환자는 식이, 칼슘 또는 마그네슘 함유 안타시드(기타 약물)에서 변화를 피하도록 지시되었다.
스크리닝 방문 2 (연구 일 -7 +/-
1 일
)
혈청 PO4 의 실험실 평가. 일 -7 혈청 PO4 > 5.5 mg/dL 및 ≤ 10 mg/dL을 갖는 환자는 2-주 약효세척이 완료되기 전에 무작위시험된다. 무작위 시험일은 자동적으로 0일이 된다. 7일 포스페이트 양 ≥ 10 mg/dL을 갖는 환자는 연구로부터 제거하고 또 연구전 의약으로 간주한다.
연구일 0일 (무작위 및 투여)
1. 체중 및 활력징후를 비롯한 신체 조사.
2. 나쁜 상태 문의
3. 동시의 의약 문의
4. 기저선 실험 평가:
a. 혈청 PO4;
b. 혈청 Ca;
c. 철 패널: 혈청 철, 페리틴, 트랜스페린 포화율, 및 전체 철 결합 능력. 기저선 실험 평가는 0일 이전에 3일까지 실시될 수 있다.
5. PO4 양 ≥ .5 mg/dL 및 ≤ 10 mg/dL을 갖는 환자를 무작위로 하여 연구 의약을 15-일 공급하였다. 환자들은 연구 의약을 다음 식사를 마친 10분 이내에 0일에 흡수하기 시작하도록 지시되어야 한다.
14일 연구 (중간점 평가)
다음 과정은 14 +/- 1일 연구에서 실시하였다.
1. 체중 및 활력 증후를 비롯한 신체 검사.
2. 나쁜 상태 문의
3. 동시의 의약 문의
4. 연구 의약의 부가적인 15-일 공급. 모든 회복 캡슐을 계수하고 사례 보고 형태로 기록해야 한다.
5. 실험실 평가:
a. 혈액학: 차등 혈소판을 사용한 완전한 혈액 계수(CBC).
b. 화학: 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 비카보네이트, 혈액 요소 질소(BUN), 크레아니틴, 글루코오스 (랜덤), 아스파타이트 트랜스아미나아제(AST), 알라민 트랜스아미나아제(ALT), 알칼리성 포스파타아제(ALP), 전체 빌리루빈, 전체 단백질, 알부민, 혈청 칼슘, 혈청 포스페이트, 마그네슘.
c. 철 패널: 혈청 철, 페리틴, 트랜스페린 포화율, 및 전체 철 결합 능력.
d. 전체 및 LDL 콜레스테롤 양.
주: ≥ 10 mg/dL의 14일 포스페이트 양을 갖는 환자는 연구로부터 제거될 것이며 전-연구 투약 치료를 다시한다.
28일 연구 (연구 평가의 말기)
이하의 과정은 연구일 28일 +/- 1 일 또는 조기 종료일에 실시할 것이다.
1. 체중 및 활력 증후를 비롯한 신체 검사.
2. 나쁜 상태 문의
3. 동시의 투약 치료 문의
4. 실험실 평가:
a. 혈액학: 차등 혈소판을 사용한 완전한 혈액 계수(CBC).
b. 화학: 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 비카보네이트, BUN, 크레아니틴, 글루코오스 (랜덤), AST, ALT, ALP, 전체 빌리루빈, 전체 단백질, 알부민, 혈청 칼슘, 혈청 포스페이트, 마그네슘.
c. 전체 및 LDL 콜레스테롤 양.
d. 철 패널: 혈청 철, 페리틴, 트랜스페린 포화율, 및 전체 철 결합 능력.
5. 12-납 ECG.
6. 환자는 연구를 완료한 후 전-연구 투약 치료를 다시 시작하도록 지시될 것이다.
데이터 관리 및 분석
GloboMax는 일차 데이터 관리, 모니터링 및 코디네이팅 중심일 것이다. 사례 보고 형식(CRF)은 각 환자에 대해 제공될 것이다. 환자는 CFR 상에서 이름이나 이니셜에 의해 확인되지 않을 것이다. CRF는 임상 부위에서 모니터링되며 또 GloboMax 연구 모니터에 의해 수집되었다. 심사된 CRF는 전자 데이터 파일을 생성하기 위해 이용될 수 있다.
말기의 3 주요 카테고리는 개시시에 제공되는 생화학적 및 임상적 문제를 반영한다. 부가적인 임상 및 생화학적 이슈는 이들이 생기면서 해결된다. 따라서, 말기는 관련 발견 및 이들에 수집된 측정치의 총합 또는 미래 연구를 제한하려는 것이 아니다.
일차
종말점
기저선으로부터 14일 및 28일에서 혈청 PO4 농도에서의 변화.
이차
종말점
기저선으로부터 14일 및 28일에서 혈청 칼슘 농도에서의 변화.
기저선으로부터 14일 및 28일에서 철, 페리틴, 트랜스페린 포화율 및 전체 철 결합능에서 변화.
기저선으로부터 14일 및 28일에서 Ca'PO4 생성물에서 변화.
안정성
종말점
안전성은 나쁜 상태 및 신체 검사, 활력 징후의 결과 및 각 연구 방문에서 실험실 시험을 기록함으로써 모니터링된다.
실험실 데이터를 기본으로 한 연구로부터 제거를 위한 특정 규칙은 환자 안전성을 확실히 하기 위해 확립되었다. 이러한 범위의 비제한적 예는 다음과 같이 설명된다:
환자의 혈청 포스페이트 양이 연구 기간 동안 어떤 시간에서 ≥ 10 mg/dL로 증가하면, 환자는 연구로부터 제거될 것이다.
실시예
4
말기 신장병(
ESRD
)에 걸린
환자에서
혈청 인에 대한 시트르산제2철
의
영향의 임의의 이중 블라인드, 위약 제어된 투여량 범위 연구
목적: (1) 매일 2, 4 및 6g 투여시 시트르산제2철의 효과를 결정하기 위하여, 말기 신장병(ESRD)에 걸린 환자에서 혈청 포스페이트(PO4) 양에 대하여 28일 동안 TID(하루에 3일) 투여하였다. (2) 매일 2, 4 및 6g 투여시 시트르산제2철의 안정성을 평가하기 위하여, ESRD에 걸린 환자에서 28일 동안 TID 투여하였다.
연구 약물: 미국 출원 11/206,981호 및 WO 2004/07444호에 기재된 시트르산제2철.
연구 디자인: 혈액 투석하는 ESRD에 걸린 환자에서 혈청 포스페이트 농도에 대한 시트르산제2철의 효과를 평가하는 임의의 이중 블라인드, 위약 제어된 투여량 범위 연구. 환자는 혈청 포스페이트 농도에 의해 측정된 바와 같은 효능의 경우 연구일 14 및 28일에서 평가하였다.
연구 지속기간: 8주(스크리닝 기간 포함, 2주 세척, 4주 처리)
결과는 0, 2, 4 및 6 gm/일로 혈청 PO4 및 Ca*PO4에서 감소를 나타낸다(식사 직후, 즉 10분 이내에 TID로서 투여). 시트르산제2철은 경구적으로 투여하며 하루에 3회 동일하게 투여하였다.
ESRD에 걸린 환자에서 혈청 포스페이트 양을 저하시키는 시트르산제2철의 능력을 제시하였다. 위약, 2, 4 및 6 gm/일의 경우 28일 동안 혈청 칼슘 양에서 아무런 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 그러나, Ca*PO4 양은 감소되었고 또 14 및 28일에서 6 gm/일 투여량의 경우 통계적으로 유의하였다. 결과는 시트르산제2철에 의한 이하의 처리 후 석회화가 반전되거나 안정화될 수 있다. 하기 표는 이러한 데이터 및 연구를 요약한다.
도 2 및 3에 도시한 바와 같이, 약학적 등급 시트르산제2철을 사용한 치료는 화학적 등급의 시트르산제2철에 비하여 몇 가지 이점을 제공한다. 일반적으로, 약학적 등급의 시트르산제2철은 화학적 등급의 시트르산제2철의 효능에 거의 동일한 효능을 나타내는 한편, 화학적 등급 시트르산제2철에 비하여 덜 나쁜 부작용을 갖는 결과를 달성한다.
도 2는 약학적 등급의 시트르산제2철 투여와 관련된 나쁜 부작용이 위약과 관련된 나쁜 부작용과는 통계적으로 상이하지 않음을 나타낸다. 상기 안전성 프로파일의 이점은 개인 환자는 약 부작용에 대한 우려가 적은 폭넓은 투여량에 대하여 적정된 약학적 등급의 시트르산제2철의 투여를 가질 수 있다. 이렇게 하여, 환자의 개별 처리는 그의 특정 필요와 내성에 맞도록 맞춤되어야 한다.
혈청 크레아티닌 양의 감소
사구체여과율(GFR) 수준은 구조적 신장 손상과 관련이 있으며 또 신장 기능을 측정하기 위한 절대표준으로 이용된다. GFR은 바이오마커(biomarker) 혈청 크레아티닌에 의해 평가될 수 있다. 신장 기능이 악화됨에 따라서, 신장은 크레아티닌을 효과적으로 분비하는 기능을 상실하여 체내에서 크레아티닌 체류를 초래한다. 따라서, 혈청 크레아티닌의 증가는 GFR의 저하를 나타내므로 신장 악화의 중요한 증후이다.
II상 임상 연구: "말기 신장병(ESRD)에 걸린 환자에서 혈청 포스페이트에 대한 시트르산제2철의 효과의 임의의 이중-블라인드, 위약 제어된 투여량 범위 연구"의 개방 표지 시험에서, 일부 환자는 2-6 g/일의 시트르산제2철을 투여받았고 또 신장 기능을 평가하기 위해 혈청 크레아니틴 양을 모니터링하였다. 6 g/일의 시트르산 철을 투여받은 일부 환자는 혈청 크레아티닌 양이 감소되는 경향을 나타내었는데, 이는 시트르산제2철이 만성 신장병을 변형, 지연, 정지 또는 예방할 수 있음을 나타낸다. 2명 환자의 결과를 도 5-6에 도시한다.
Claims (45)
- 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는 제2철 유기 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물의 용해 속도가 2.5 mg/cm2/분 내지 3 mg/cm2/분인만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물의 용해 속도가 3.0 mg/cm2/분 내지 3.5 mg/cm2/분인만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물의 용해 속도가 3.5 mg/cm2/분 내지 4.0 mg/cm2/분인만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물은(a) 제2철(ferric iron) 염을 얻는 단계;(b) 다중철 산화물을 포함하는 혼합물을 생성하기 위해 효과적인 조건하에서 상기 제2철 염에 알칼리성 금속 수산화물을 부가하는 단계;(c) 상기 혼합물로부터 석출물을 단리하는 단계;(d) 유기산을 상기 석출물에 부가하는 단계;(e) 상기 유기산 및 상기 석출물을 가열함으로써 제2철 유기 산 용액을 형성하는 단계; 및(f) 상기 제2철 유기산 용액으로부터 유기 용매에 의해 제2철 유기 화합물을 석출하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조되는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제5항에 있어서,상기 알칼리성 금속 수산화물이 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨인만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서,상기 알칼리성 금속 수산화물은 20ml/분 미만의 속도로 부가되며, 또 상기 알칼리성 금속 수산화물은 40℃ 미만의 온도에서 상기 제2철 염에 부가되는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유기산 및 석출물은 80℃ 내지 90℃ 사이의 온도로 가열되고, 또 상기 유기 용매에 의해 상기 제2철 유기산 용액으로부터 상기 제2철 유기 화합물을 석출하는 것은 상기 유기 용매를 부가하기 전에 30℃ 미만으로 상기 제2철 유기산 용액을 냉각하는 것을 포함하는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유기산이 결정 형태인만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제 5항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유기산이 시트르산, 아세트산, 이소시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 타르타르산으로 구성된 군으로부터 선택되는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제 5항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군으로부터 선택되는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제 5항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 염은 염화제2철 육수화물이고, 상기 알칼리성 금속 수산화물은 수산화 나트륨이며 또 상기 유기산은 결정성 시트르산인만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,상기 환자는 사람 또는 동물인만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,상기 만성 신장병은 만성 신장병의 임의 단계 및 말기 신장병을 포함하는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,상기 환자는 신장 투석을 받는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물이 2-20 gm/일의 투여량으로 투여되는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물이 경구적으로 또는 기타 적합한 경로를 통하여 투여되는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물이 정제, 분말, 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 로젠지, 과립, 트로체, 환약, 액체, 스피리트 또는 시럽인만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물을 사용한 치료는 상기 환자에서 크레아티닌, BUN, 인 및 칼슘과 인 생성물(CaxP)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 물질의 감소된 혈청 수준을 초래하는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물을 사용한 치료는 만성 신장병의 진행, 부갑상선기능항진증의 발생, 뼈 질병의 발생, 심혈관 질병의 발생, 신장병에서 칼슘 포스페이트 석출, 신장 결석 형성 및 대사성 산증의 발생으로 구성된 군으로부터 선택된 환자에서 1 이상의 상태의 예방, 역전, 유지 또는 지연을 초래하는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 환자에게 제2철 유기 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제21항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물이 경구적으로 투여되는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제21항에 있어서,상기 환자는 인간 또는 동물인만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제21항에 있어서,상기 환자는 만성 신장병의 임의 단계에 있거나, 또는 신장 투석을 받는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제21항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물이 정제, 분말, 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 로젠지, 과립, 트로체, 환약, 액체, 스피리트 또는 시럽으로 제형화되는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제21항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물이 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물을 사용한 치료는 환자에서 크레아티닌, BUN, 인 및 칼슘과 인 생성물(CaxP)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 물질의 감소된 혈청 수준을 초래하는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물을 사용한 치료는 만성 신장병의 진행, 부갑상선기능항진증의 발생, 뼈 질병의 발생, 심장혈관 질병의 발생, 신장병에서 칼슘 포스페이트 석출, 신장 결석 형성, 및 대사성 산증의 발생으로 구성된 군으로부터 선택된 환자에서 1 이상의 상태의 예방, 역전, 유지 또는 지연을 초래하는만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물이 시트르산제2철인만성 신장병 환자의 치료 방법.
- 허용되는 담체 및 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는 제2철 유기 화합물 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 단일 또는 다수회 용량 투여하는 것을 포함하는만성 신장병 환자의 치료 처방.
- 제30항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물의 상기 용해 속도가 2.5 mg/cm2/분 내지 3.0 mg/cm2/분인만성 신장병 환자의 치료 처방.
- 제30항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물의 상기 용해 속도가 3.0 mg/cm2/분 내지 3.5 mg/cm2/분인만성 신장병 환자의 치료 처방.
- 제30항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물의 용해 속도가 3.5 mg/cm2/분 내지 4.0 mg/cm2/분인만성 신장병 환자의 치료 처방.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,상기 약학적 조성물의 적어도 일부가 경구적으로 투여되는만성 신장병 환자의 치료 처방.
- 제30항에 있어서,상기 만성 신장병은 만성 신장병의 임의 단계 및 말기 신장병을 포함하는만성 신장병 환자의 치료 처방.
- 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,신장 투석 또는 복강 투석을 더 포함하는만성 신장병 환자의 치료 처방.
- 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물은 정제, 분말, 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 로젠지, 과립, 트로체, 환약, 액체, 스피리트 또는 시럽으로 제형화된만성 신장병 환자의 치료 처방.
- 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물이 시트르산제2철인만성 신장병 환자의 치료 처방.
- 2 mg/cm2/분 이상의 용해 속도를 갖는 제2철 유기 화합물 유효량을 포함하는만성 신장병 환자를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제39항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물의 상기 용해 속도가 2 mg/cm2/분 내지 4 mg/cm2/분인만성 신장병 환자를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제39항 또는 제40항에 있어서,상기 제2철 유기 화합물이 시트르산제2철인만성 신장병 환자를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물은 경구 투여에 적합한 형태인만성 신장병 환자를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제 42항에 있어서,경구 투여에 적합한 상기 형태가 정제, 분말, 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 로젠지, 과립, 트로체, 환약, 액체, 스피리트 또는 시럽인만성 신장병 환자를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 만성 신장병 환자를 치료하기 위한 의약 제조에서 제 39항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 따른약학적 조성물의 용도.
- 제44항에 있어서,상기 환자는 만성 신장병의 임의 단계이거나, 또는 신장 투석을 받는약학적 조성물의 용도.
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