KR20080098070A

KR20080098070A - 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘

Info

Publication number: KR20080098070A
Application number: KR1020087022941A
Authority: KR
Inventors: 루이스 알. 메이킹스; 미구엘 가르시아-구즈만 블랑코; 데니스 제이. 헐리; 이오아나 드루투; 가브리엘 라파이; 다니엘 엠. 베거론; 아끼꼬 나까따니; 안드레아스 피. 테르민; 알리나 실리나
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2006-02-22
Filing date: 2007-02-22
Publication date: 2008-11-06
Also published as: WO2007100670A1; JP2009527569A; US8263605B2; AU2007221220A1; EP1987034B1; ATE517106T1; US20090227614A1; NZ570497A; RU2008137583A; EP1987034A1; CA2642649A1; NO20084007L; IL193479A0

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 무스카린성 수용체의 조절제에 관한 것이다.

<화학식 I>

본 발명은 또한 이러한 조절제를 포함하는 조성물, 및 그것을 사용한 무스카린성 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.

무스카린성 수용체, 조절제, 정신병, 알츠하이머병, 녹내장

Description

무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘{SPIRO CONDENSED PIPERIDINES AS MODULATORS OF MUSCARINIC RECEPTORS}

<우선권 주장>

본 출원은 각각 본원에 참조로 포함되는, 둘 다 2006년 2월 22일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제60/775,501호 및 제60/775,524호의 우선권을 주장한다.

본 발명은 무스카린성 수용체의 조절제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조절제를 포함하는 조성물, 및 그것을 사용한 무스카린성 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.

신경전달물질 아세틸콜린은 2가지 유형의 콜린성 수용체: 이온지향성 부류의 니코틴성 수용체 및 대사지향성 부류의 무스카린성 수용체와 결합한다. 무스카린성 수용체는 원형질막-결합된 G 단백질 커플링 수용체 (GPCR)의 큰 상위부류에 속한다. 지금까지, 5가지 하위유형의 무스카린성 수용체 (M₁ 내지M₅)가 다양한 종으로부터 클로닝되고 서열분석되었으며, 이들은 종과 수용체 하위유형 사이에서 현저히 높은 상동성을 보인다. 이들 M₁ 내지 M₅ 무스카린성 수용체는 중추 및 말초 조 직에 걸쳐 흥분 및 억제를 조절하는 부교감 신경계 내에서 우세하게 발현되고, 심장 박동, 각성, 인지, 지각 과정 및 운동 조절을 비롯한 수많은 생리학적 기능에 관여한다.

무스카린 및 필로카르핀과 같은 무스카린성 효능제, 및 아트로핀과 같은 무스카린성 길항제는 일 세기에 걸쳐 알려져 있었지만, 수용체 하위유형-선택적 화합물의 발견에 있어서는 거의 진전이 없었으며, 그에 따라 개별 수용체에 특정 기능을 부여하기가 어려웠다 (예를 들면, 문헌 [DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000)]; [Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor Subtypes," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990)]; [Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993)]; [Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)] 참조, 이들 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨).

무스카린성 부류의 수용체는 COPD, 천식, 요실금, 녹내장, 알츠하이머병에 대한 선도 약물 (AchE 억제제)을 비롯하여 다양한 질환에 사용되는 수많은 약리학적 작용제의 표적이다. 이러한 부류의 큰 치료적 가치에도 불구하고, 콜린성 약물은 부교감 자율신경계의 유의한 활성화 및 부작용 발생률 상승으로 인한 이들 약물의 선택성 부족에 의해서 제한된다. 무스카린성 수용체의 분자 클로닝 및 녹-아 웃(knock-out) 마우스를 사용한 특정 이소형의 생리학적 역할의 확인으로, 최근에 선택적 무스카린성 리간드에 대한 새로운 가능성이 제시되었으며, 효능 증대 및 부작용 감소를 위해 필요한 선택성 프로파일을 규정하는 데 도움이 되었다.

무스카린성 수용체 M₁ 내지 M₅의 조절제에 대한 요구가 존재한다. 또한 무스카린성 수용체 매개 질환의 치료 방법에 대한 요구가 존재한다.

또한 하위유형 M₁ 내지 M₅에 대해 선택적인 무스카린성 수용체의 조절제에 대한 요구가 존재한다.

<발명의 요약>

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 무스카린성 수용체 (예를 들면, M₁, M₂, M₃, M₄, M₅ 또는 이들의 조합)의 활성 조절 방법을 제공한다.

식 중, R₁, R₂, L 및 p는 이하에 기재되어 있다.

I. 정의:

본 발명의 목적상, 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.]의 CAS 버전 원소 주기율표에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는, 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.

수용체 하위유형을 특정하는 접두사가 없는 용어 "무스카린성 수용체"는 5가지 수용체 하위유형 M₁ 내지 M₅ 중 하나 이상을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "조절하는"은, 예를 들면 활성을 측정가능한 정도로 증가 또는 감소시키는 것을 의미한다. 무스카린성 수용체의 활성을 증가시킴으로써 무스카린 활성을 조절하는 화합물을 효능제라 지칭한다. 무스카린성 수용체의 활성을 감소시킴으로써 무스카린 활성을 조절하는 화합물을 길항제라 지칭한다. 효능제는 무스카린성 수용체와 상호작용하여, 내인성 리간드 결합에 반응하여 세포내 신호를 변환하는 수용체의 능력을 증가시킨다. 길항제는 무스카린성 수용체와 상호작용하고 수용체 상의 결합 부위(들)에 대해 내인성 리간드(들) 또는 기질(들)과 경쟁하여, 내인성 리간드 결합에 반응하여 세포내 신호를 변환하는 수용체의 능력을 감소시킨다.

어구 "무스카린성 수용체 매개 질환을 치료하거나 그의 중증도를 감소시키는"은 무스카린 활성에 의해 직접적으로 유발되는 질환의 치료 및 무스카린 활성에 의해 직접적으로 유발되지 않는 질환의 증상 완화 둘 다를 나타낸다. 증상이 무스카린 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 예에는 인지 장애를 비롯한 CNS 유래의 병증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 비만증, 알츠하이머병, 혈관성 치매와 같은 각종 치매, 정신분열증, 조증, 양극성 장애를 비롯한 정신병, 급성 및 만성 증후군을 비롯한 통증 증상, 헌팅턴 무도병, 프리드리히 운동실조증, 투렛 증후군, 다운 증후군, 픽병, 임상적 우울증, 파킨슨병, 녹내장 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 안구건조증 및 구강건조증 치료시의 안구 내압의 저하와 같은 말초 장애, 서맥, 위산 분비, 천식, GI 교란 및 상처 치유가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 기재된 본 발명의 화합물은 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종류에 의해 예시되거나, 앞서 일반적으로 설명된 것과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "지방족"은 용어 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하고, 이들 각각은 이하에서 상술되는 바와 같이 임의로 치환된다.

본원에 사용된 "알킬"기는 1 내지 8개 (예를 들어, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 알킬기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 알킬기는 할로; 시클로지방족 [예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐]; 헤테로시클로지방족 [예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐]; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; 아로일; 헤테로아로일; 아실 [예를 들어, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐]; 니트로; 시아노; 아미도 [예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아릴아미노카르보닐]; 아미노 [예를 들어, 지방족아미노, 시클로지방족아미노, 또는 헤테로시클로지방족아미노]; 술포닐 [예를 들어, 지방족-SO₂-]; 술피닐; 술파닐; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 옥소; 카르복시; 카르바모일; 시클로지방족옥시; 헤테로시클로지방족옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아랄킬옥시; 헤테로아릴알콕시; 알콕시카르보닐; 알킬카르보닐옥시; 또는 히드록시와 같은 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다 (즉, 임의로 치환됨). 제한 없이, 치환된 알킬의 일부 예에는 카르복시알킬 (예컨대, HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬, 및 알킬카르보닐옥시알킬); 시아노알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 아실알킬; 아랄킬; (알콕시아릴)알킬; (술포닐아미노)알킬 (예컨대, 알킬-SO₂-아미노알킬); 아미노알킬; 아미도알킬; (시클로지방족)알킬; 또는 할로알킬이 포함된다.

본원에 사용된 "알케닐"기는 2 내지 8개 (예를 들어, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알킬기와 같이, 알케닐기도 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐기의 예에는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 알케닐기는 할로; 시클로지방족 [예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐]; 헤테로시클로지방족 [예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐]; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; 아로일; 헤테로아로일; 아실 [예를 들어, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐]; 니트로; 시아노; 아미도 [예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아릴아미노카르보닐]; 아미노 [예를 들어, 지방족아미노, 시클로지방족아미노, 헤테로시클로지방족아미노, 또는 지방족술포닐아미노]; 술포닐 [예를 들어, 알킬-SO₂-, 시클로지방족-SO₂-, 또는 아릴-SO₂-]; 술피닐; 술파닐; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 옥소; 카르복시; 카르바모일; 시클로지방족옥시; 헤테로시클로지방족옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아랄킬옥시; 헤테로아랄콕시; 알콕시카르보닐; 알킬카르보닐옥시; 또는 히드록시와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 제한 없이, 치환된 알케닐의 일부 예에는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아랄케닐, (알콕시아릴)알케닐, (술포닐아미노)알케닐 (예컨대, (알킬-SO₂-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (시클로지방족)알케닐, 또는 할로알케닐이 포함된다.

본원에 사용된 "알키닐"기는 2 내지 8개 (예를 들어, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알키닐기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐기의 예에는 프로파르길 및 부티닐이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 알키닐기는 아로일; 헤테로아로일; 알콕시; 시클로알킬옥시; 헤테로시클로알킬옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아랄킬옥시; 니트로; 카르복시; 시아노; 할로; 히드록시; 술포; 머캅토; 술파닐 [예를 들어, 지방족술파닐 또는 시클로지방족술파닐]; 술피닐 [예를 들어, 지방족술피닐 또는 시클로지방족술피닐]; 술포닐 [예를 들어, 지방족-SO₂-, 지방족아미노-SO₂-, 또는 시클로지방족-SO₂-]; 아미도 [예를 들어, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카르보닐]; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 알콕시카르보닐; 알킬카르보닐옥시; 시클로지방족; 헤테로시클로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아실 [예를 들어, (시클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐]; 아미노 [예를 들어, 지방족아미노]; 술폭시; 옥소; 카르바모일; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 또는 (헤테로아릴)알콕시와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 "아미도"는 "아미노카르보닐" 및 "카르보닐아미노" 둘 다를 포함한다. 이들 용어는 단독으로 사용되거나 또 다른 기와 함께 사용되는 경우, 말단에서 사용될 때는 -N(R^X)-C(O)-R^Y 또는 -C(O)-N(R^X)₂, 내부에서 사용될 때는 -C(O)-N(R^X)- 또는 -N(R^X)-C(O)-와 같은 아미도기를 나타내며, 여기서 R^X 및 R^Y는 이하에서 정의된다. 아미도기의 예에는 알킬아미도 (예컨대, 알킬카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐), (헤테로시클로지방족)아미도, (헤테로아랄킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로시클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아랄킬아미도, (시클로알킬)알킬아미도, 또는 시클로알킬아미도가 포함된다.

본원에 사용된 "아미노"기는 -NR^XR^Y를 나타내며, 여기서 각각의 R^X 및 R^Y는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 헤테로아릴, 카르복시, 술파닐, 술피닐, 술포닐, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, 아릴카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, (헤테로아릴)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐이고, 이들 각각은 본원에 정의되어 있으며, 임의로 치환된다. 아미노기의 예에는 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 아릴아미노가 포함된다. 용어 "아미노"가 말단기 (예를 들어, 알킬카르보닐아미노)가 아닌 경우에는, -NR^X-로 나타낸다. R^X는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.

본원에 사용된, 단독으로 사용되거나 "아랄킬", "아랄콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 "아릴"기는 모노시클릭 (예를 들어, 페닐); 비시클릭 (예를 들어, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐); 및 트리시클릭 (예를 들어, 플루오레닐, 테트라히드로플루오레닐, 테트라히드로안트라세닐, 또는 안트라세닐) 고리계를 나타내며, 여기서는 모노시클릭 고리계가 방향족이거나, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계 내의 고리 중 1개 이상이 방향족이다. 비시클릭 및 트리시클릭 기에는 벤조융합된 2 내지 3원 카르보시클릭 고리가 포함된다. 예를 들어, 벤조융합된 기에는 2개 이상의 C₄ _-8 카르보시클릭 잔기와 융합된 페닐이 포함된다. 아릴은 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; (벤조융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴의 비-방향족 카르보시클릭 고리 상의) 옥소; 니트로; 카르복시; 아미도; 아실 [예를 들어, 지방족카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐 [예를 들어, 지방족-SO₂- 또는 아미노-SO₂-]; 술피닐 [예를 들어, 지방족-S(O)- 또는 시클로지방족-S(O)-]; 술파닐 [예를 들어, 지방족-S-]; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카르바모일을 비롯한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 다르게는, 아릴은 치환되지 않을 수 있다.

치환된 아릴의 비-제한적인 예에는 할로아릴 [예를 들어, 모노-, 디 (예컨대, p, m-디할로아릴) 및 (트리할로)아릴]; (카르복시)아릴 [예를 들어, (알콕시카르보닐)아릴, ((아랄킬)카르보닐옥시)아릴, 및 (알콕시카르보닐)아릴]; (아미도)아릴 [예를 들어, (아미노카르보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카르보닐)아릴, (알킬카르보닐)아미노아릴, (아릴아미노카르보닐)아릴, 및 (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)아릴]; 아미노아릴 [예를 들어, ((알킬술포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (술파모일)아릴 [예를 들어, (아미노술포닐)아릴]; (알킬술포닐)아릴; (시아노)아릴; (히드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (히드록시)아릴, ((카르복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로시클로지방족)카르보닐)아릴; ((알킬술포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (히드록시알킬)아릴; (알킬카르보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카르보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로시클로지방족)-o-(알킬))아릴이 포함된다.

본원에 사용된 "아랄킬"기와 같은 "아르지방족" 기는 아릴기로 치환된 지방족 기 (예컨대, C₁ _-4 알킬기)를 나타낸다. "지방족", "알킬" 및 "아릴"은 본원에 정의되어 있다. 아랄킬기와 같은 아르지방족 기의 예는 벤질이다.

본원에 사용된 "아랄킬"기는 아릴기로 치환된 알킬기 (예컨대, C₁ _-4 알킬기)를 나타낸다. "알킬" 및 "아릴"은 둘 다 상기 정의되어 있다. 아랄킬기의 예는 벤질이다. 아랄킬은 지방족 [예를 들어, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬을 비롯한 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 시클로지방족 [예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐]; (시클로알킬)알킬; 헤테로시클로알킬; (헤테로시클로알킬)알킬; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; 시클로알킬옥시; 헤테로시클로알킬옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아랄킬옥시; 헤테로아랄킬옥시; 아로일; 헤테로아로일; 니트로; 카르복시; 알콕시카르보닐; 알킬카르보닐옥시; 아미도 [예를 들어, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 또는 헤테로아랄킬카르보닐아미노]; 시아노; 할로; 히드록시; 아실; 머캅토; 알킬술파닐; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 옥소; 또는 카르바모일과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

본원에 사용된 "비시클릭 고리계"에는 공동으로 1개 이상의 원자 (예를 들어, 공동으로 2개의 원자)를 갖는 2개의 고리를 형성하는 8 내지 12원 (예를 들어, 9, 10 또는 11원) 구조가 포함된다. 비시클릭 고리계에는 비시클로지방족 (예를 들어, 비시클로알킬 또는 비시클로알케닐), 비시클로헤테로지방족, 비시클릭 아릴 및 비시클릭 헤테로아릴이 포함된다.

본원에 사용된 "시클로지방족" 기에는 "시클로알킬"기 및 "시클로알케닐"기가 포함되고, 이들 각각은 이하에서 상술되는 바와 같이 임의로 치환된다.

본원에 사용된 "시클로알킬"기는 3 내지 10개 (예를 들어, 5 내지 10개) 탄소 원자의 포화 카르보시클릭 모노- 또는 비시클릭 (융합된 또는 가교된) 고리를 나타낸다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보닐, 쿠빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.3.2]데실, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 아자시클로알킬 또는 ((아미노카르보닐)시클로알킬)시클로알킬이 포함된다.

본원에 사용된 "시클로알케닐"기는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 3 내지 10개 (예를 들어, 4 내지 8개) 탄소 원자의 비-방향족 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 시클로알케닐기의 예에는 시클로펜테닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 비시클로[2.2.2]옥테닐 또는 비시클로[3.3.1]노네닐이 포함된다. 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 아미도 [예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노]; 니트로; 카르복시 [예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시]; 아실 [예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술포닐 [예를 들어, 알킬-SO₂- 및 아릴-SO₂-]; 술피닐 [예를 들어, 알킬-S(O)-]; 술파닐 [예를 들어, 알킬-S-]; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 옥소; 또는 카르바모일과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클로지방족"은 헤테로시클로알킬기 및 헤테로시클로알케닐기를 포함하고, 이들 각각은 이하에서 상술되는 바와 같이 임의로 치환된다.

본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"기는 고리 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S 또는 이들의 조합)인 3 내지 10원 모노- 또는 비시클릭 (융합된 또는 가교된) (예를 들어, 5 내지 10원 모노- 또는 비시클릭) 포화 고리 구조를 나타낸다. 헤테로시클로알킬기의 예에는 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타히드로벤조푸릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로티오크로메닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로피린디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로벤조[b]티오페닐, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.0^3,7]노닐이 포함된다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬기는 페닐 잔기와 융합하여 테트라히드로이소퀴놀린과 같은 헤테로아릴기를 형성할 수 있다.

본원에 사용된 "헤테로시클로알케닐"기는 1개 이상의 이중 결합을 갖고 고리 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)인 모노- 또는 비시클릭 (예를 들어, 5 내지 10원 모노- 또는 비시클릭) 비-방향족 고리 구조를 나타낸다. 모노시클릭 및 비시클로헤테로지방족은 표준 화학 명명법에 따라 번호가 매겨진다.

헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기는 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 아미도 [예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노]; 니트로; 카르복시 [예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시]; 아실 [예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 니트로; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술포닐 [예를 들어, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐]; 술피닐 [예를 들어, 알킬술피닐]; 술파닐 [예를 들어, 알킬술파닐]; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 옥소; 또는 카르바모일과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 "헤테로아릴"기는 고리 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S 또는 이들의 조합)이고, 모노시클릭 고리계가 방향족이거나 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계 내의 고리 중 1개 이상이 방향족인, 4 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴기에는 2 내지 3개의 고리를 갖는 벤조융합된 고리계가 포함된다. 예를 들어, 벤조융합된 기에는 1 또는 2개의 4 내지 8원 헤테로시클로지방족 잔기와 융합된 벤조 (예를 들어, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐)가 포함된다. 헤테로아릴의 일부 예는 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴 또는 1,8-나프티리딜이다.

제한 없이, 모노시클릭 헤테로아릴에는 푸릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 타졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-프라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질 또는 1,3,5-트리아질이 포함된다. 모노시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호가 매겨진다.

제한 없이, 비시클릭 헤테로아릴에는 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벡소[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜 또는 프테리딜이 포함된다. 비시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호가 매겨진다.

헤테로아릴은 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; (비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 상의) 옥소; 카르복시; 아미도; 아실 [예를 들어, 지방족카르보닐; (시클로지방족)카르보닐; ((시클로지방족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로시클로지방족)카르보닐; ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐 [예를 들어, 지방족술포닐 또는 아미노술포닐]; 술피닐 [예를 들어, 지방족술피닐]; 술파닐 [예를 들어, 지방족술파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 히드록시; 머캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 또는 카르바모일과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 다르게는, 헤테로아릴은 치환되지 않을 수 있다.

치환된 헤테로아릴의 비-제한적인 예에는 (할로)헤테로아릴 [예를 들어, 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카르복시)헤테로아릴 [예를 들어, (알콕시카르보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴 [예를 들어, ((알킬술포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴 [예를 들어, 아미노카르보닐헤테로아릴, ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카르보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)헤테로아릴, ((헤테로시클로지방족)카르보닐)헤테로아릴, 및 ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (술파모일)헤테로아릴 [예를 들어, (아미노술포닐)헤테로아릴]; (술포닐)헤테로아릴 [예를 들어, (알킬술포닐)헤테로아릴]; (히드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (히드록시)헤테로아릴; ((카르복시)알킬)헤테로아릴; [((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로시클로지방족)헤테로아릴; (시클로지방족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬술포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴 [예를 들어, (알킬카르보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴, 및 (할로알킬)헤테로아릴 [예를 들어, 트리할로알킬헤테로아릴]이 포함된다.

본원에 사용된 "헤테로아르지방족" (예컨대, 헤테로아랄킬기)은 헤테로아릴기로 치환된 지방족 기 (예를 들어, C₁ _-4 알킬기)를 나타낸다. "지방족", "알킬" 및 "헤테로아릴"은 상기 정의되어 있다.

본원에 사용된 "헤테로아랄킬"기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들어, C₁ _-4 알킬기)를 나타낸다. "알킬" 및 "헤테로아릴"은 둘 다 상기 정의되어 있다. 헤테로아랄킬은 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬을 포함함); 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; (시클로알킬)알킬; 헤테로시클로알킬; (헤테로시클로알킬)알킬; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; 시클로알킬옥시; 헤테로시클로알킬옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아랄킬옥시; 헤테로아랄킬옥시; 아로일; 헤테로아로일; 니트로; 카르복시; 알콕시카르보닐; 알킬카르보닐옥시; 아미노카르보닐; 알킬카르보닐아미노; 시클로알킬카르보닐아미노; (시클로알킬알킬)카르보닐아미노; 아릴카르보닐아미노; 아랄킬카르보닐아미노; (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노; (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노; 헤테로아릴카르보닐아미노; 헤테로아랄킬카르보닐아미노; 시아노; 할로; 히드록시; 아실; 머캅토; 알킬술파닐; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드; 옥소; 또는 카르바모일과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

본원에 사용된 "아실"기는 포르밀기 또는 R^X-C(O)- (예컨대, "알킬카르보닐"으로도 지칭되는 -알킬-C(O)-)를 나타내며, 여기서 R^X 및 "알킬"은 이미 정의되어 있다. 아세틸 및 피발로일이 아실기의 예이다.

본원에 사용된 "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-를 나타낸다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 이미 정의되어 있는 바와 같이 임의로 치환된다.

본원에 사용된 "알콕시"기는 알킬-O-기를 나타내며, 여기서 "알킬"은 이미 정의되어 있다.

본원에 사용된 "카르바모일"기는 -O-C(O)-NR^XR^Y 또는 -NR^X-C(O)-O-R^Z 구조를 갖는 기를 나타내며, 여기서 R^X 및 R^Y는 상기 정의되어 있고, R^Z는 지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로아르지방족일 수 있다.

본원에 사용된 "카르복시"기는 말단기로 사용될 때는 -C(O)OH, -C(O)OR^X, -OC(O)H, -OC(O)R^X; 내부기로 사용될 때는 -OC(O)- 또는 -C(O)O-를 나타낸다.

본원에 사용된 "할로지방족" 기는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 지방족 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 할로알킬에는 -CF₃기가 포함된다.

본원에 사용된 "머캅토"기는 -SH를 나타낸다.

본원에 사용된 "술포"기는 말단에서 사용될 때는 -SO₃H 또는 -SO₃R^X, 내부에서 사용될 때는 -S(O)₃-를 나타낸다.

본원에 사용된 "술파미드"기는 말단에서 사용될 때는 -NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z 구조, 내부에서 사용될 때는 -NR^X-S(O)₂-NR^Y- 구조를 나타내며, 여기서 R^X, R^Y 및 R^Z는 상기 정의되어 있다.

본원에 사용된 "술파모일"기는 말단에서 사용될 때는 -S(O)₂-NR^XR^Y 또는 -NR^X-S(O)₂-R^Z 구조, 내부에서 사용될 때는 -S(O)₂-NR^X- 또는 -NR^X-S(O)₂- 구조를 나타내며, 여기서 R^X, R^Y 및 R^Z는 상기 정의되어 있다.

본원에 사용된 "술파닐"기는 말단에서 사용될 때는 -S-R^X, 내부에서 사용될 때는 -S-를 나타내며, 여기서 R^X는 상기 정의되어 있다. 술파닐의 예에는 지방족-S-, 시클로지방족-S-, 아릴-S- 등이 포함된다.

본원에 사용된 "술피닐"기는 말단에서 사용될 때는 -S(O)-R^X, 내부에서 사용될 때는 -S(O)-를 나타내며, 여기서 R^X는 상기 정의되어 있다. 예시적인 술피닐기에는 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (시클로지방족(지방족))-S(O)-, 시클로알킬-S(O)-, 헤테로시클로지방족-S(O)-, 헤테로아릴-S(O)- 등이 포함된다.

본원에 사용된 "술포닐"기는 말단에서 사용될 때는 -S(O)₂-R^X, 내부에서 사용될 때는 -S(O)₂-를 나타내며, 여기서 R^X는 상기 정의되어 있다. 예시적인 술포닐기에는 지방족-S(O)₂-, 아릴-S(O)₂-, (시클로지방족(지방족))-S(O)₂-, 시클로지방족-S(O)₂-, 헤테로시클로지방족-S(O)₂-, 헤테로아릴-S(O)₂-, (시클로지방족(아미도(지방족)))-S(O)₂- 등이 포함된다.

본원에 사용된 "술폭시"기는 말단에서 사용될 때는 -O-S(O)-R^X 또는 -S(O)-O-R^X, 내부에서 사용될 때는 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O-를 나타내며, 여기서 R^X는 상기 정의되어 있다.

본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

단독으로 사용되거나 또 다른 기와 함께 사용된, 용어 카르복시에 의해 포함되는, 본원에 사용된 "알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(O)-와 같은 기를 나타낸다.

본원에 사용된 "알콕시알킬"은 알킬-O-알킬-과 같은 알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다.

본원에 사용된 "카르보닐"은 -C(O)-를 나타낸다.

본원에 사용된 "옥소"는 =O를 나타낸다.

본원에 사용된 "아미노알킬"은 (R^X)₂N-알킬- 구조를 나타낸다.

본원에 사용된 "시아노알킬"은 (NC)-알킬- 구조를 나타낸다.

본원에 사용된 "우레아"기는 -NR^X-C(O)-NR^YR^Z 구조를 나타내고, "티오우레아"기는 말단에서 사용될 때는 -NR^X-C(S)-NR^YR^Z 구조, 내부에서 사용될 때는 -NR^X-C(O)-NR^Y- 또는 -NR^X-C(S)-NR^Y- 구조를 나타내며, 여기서 R^X, R^Y 및 R^Z는 상기 정의되어 있다.

본원에 사용된 "구아니디노"기는 -N=C(N(R^XR^Y))N(R^XR^Y) 구조를 나타내며, 여기서 R^X 및 R^Y는 상기 정의되어 있다.

본원에 사용된 용어 "아미디노"기는 -C=(NR^X)N(R^XR^Y) 구조를 나타내며, 여기서 R^X 및 R^Y는 상기 정의되어 있다.

일반적으로, 용어 "이웃 자리"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서 인접한 탄소 원자에 부착되는 치환기의 배치를 나타낸다.

일반적으로, 용어 "같은 자리"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서 동일한 탄소 원자에 부착되는 치환기의 배치를 나타낸다.

용어 "말단적으로" 및 "내부적으로"는 치환기 내에서의 기의 위치를 나타낸다. 어떤 기가 치환기의 끝에 존재하고 나머지 화학 구조에는 추가로 결합하지 않을 때, 그 기는 말단적이다. 카르복시알킬, 즉 R^XO(O)C-알킬이 말단적으로 사용된 카르복시기의 예이다. 어떤 기가 나머지 화학 구조에 결합된 치환기의 중간에 존재할 때, 그 기는 내부적이다. 알킬카르복시 (예를 들어, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카르복시아릴 (예를 들어, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)이 내부적으로 사용된 카르복시기의 예이다.

본원에 사용된 "시클릭 기" 또는 "시클릭 잔기"에는 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴을 비롯한 모노-, 비- 및 트리시클릭 고리계가 포함되고, 이들 각각은 이미 정의되어 있다.

본원에 사용된 "가교된 비시클릭 고리계"는 고리가 가교된 비시클릭 헤테로시클릭 지방족 고리계 또는 비시클릭 시클로지방족 고리계를 나타낸다. 가교된 비시클릭 고리계의 예에는 아다만타닐, 노르보르나닐, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.2.3]노닐, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.0^3,7]노닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 가교된 비시클릭 고리계는 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬을 포함함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카르바모일과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 "지방족 쇄"는 분지형 또는 직쇄형 지방족 기 (예를 들어, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기)를 나타낸다. 직쇄형 지방족 쇄는 -[CH₂]_v- 구조를 가지며, 여기서 v는 1 내지 6이다. 분지형 지방족 쇄는 1개 이상의 지방족 기로 치환된 직쇄형 지방족 쇄이다. 분지형 지방족 쇄는 -[CHQ]_v- 구조를 가지며, 여기서 Q는 수소 또는 지방족 기이지만; Q는 1회 이상의 경우에 지방족 기일 것이다. 용어 지방족 쇄에는 알킬 쇄, 알케닐 쇄 및 알키닐 쇄가 포함되며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의되어 있다.

어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환된 또는 비치환된"과 호환적으로 사용된다. 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종류에 의해 예시되거나, 앞서 일반적으로 설명된 것과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은, 본원에 포함된 변수 R₁, R₂, L 및 다른 변수들에는 알킬 및 아릴과 같은 특정 기가 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 그 안에 포함된 변수 R₁, R₂, R₃ 및 R₄, 및 다른 변수들에 대한 각각의 특정 기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 기의 각각의 치환기는 1 내지 3개의 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬로 임의로 추가 치환된다. 예를 들어, 알킬기는 알킬술파닐로 치환될 수 있고, 알킬술파닐은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 추가 예로서, (시클로알킬)카르보닐아미노의 시클로알킬 부분은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 알콕시, 히드록시, 니트로, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 2개의 알콕시기가 동일한 원자 또는 인접한 원자에 결합하는 경우, 2개의 알콕시기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 고리를 형성할 수 있다.

일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 앞에 오든 그렇지 않든 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정한 치환기의 라디칼로 대체된 것을 나타낸다. 구체적인 치환기는 상기 "정의"란 및 하기 화합물에 대한 설명 및 그의 실시예에 기재되어 있다. 달리 언급하지 않는 한, 임의로 치환된 기는 그의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 특정한 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에는, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클로알킬과 같은 고리 치환기는 시클로알킬과 같은 또 다른 고리와 결합하여 스피로-비시클릭 고리계를 형성할 수 있는데, 예를 들어 2개의 고리가 1개의 공통 원자를 공유한다. 당업자라면 본 발명에 의해 계획된 치환기의 조합이 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 이루는 조합임을 인지할 것이다.

본원에 사용된 어구 "안정하거나 화학적으로 가능한"은 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위해서 제조, 검출, 및 바람직하게는 회수, 정제 및 사용을 가능하게 하는 조건에 적용시킬 경우에 실질적으로 변형되지 않는 화합물을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은, 1주일 이상 동안 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에 40℃ 이하의 온도에서 유지될 경우에 실질적으로 변형되지 않는 것이다.

본원에 사용된 유효량은 처치된 환자에게 치료적 효과를 제공하기 위해 요구되는 양으로 정의되며, 이는 전형적으로 환자의 연령, 표면적, 체중 및 증상을 기초로 결정된다. 동물과 인간의 투여량 상관관계 (체표면의 제곱미터 당 밀리그램을 기준으로 함)는 문헌 [Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)]에 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 키 및 체중으로부터 대략적으로 결정될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)] 참조). 본원에 사용된 "환자"는 인간을 비롯한 포유동물을 나타낸다.

달리 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 상기 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 (또는 형태) 이성질체) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성질체를 포함하는 것을 또한 의미한다. 따라서, 본 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 (또는 형태) 이성질체 혼합물뿐만 아니라 단일의 입체화학 이성질체가 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 있다. 추가적으로, 달리 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축 원자가 존재한다는 점만 상이한 화합물을 포함하는 것을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나, 탄소를 ¹³C- 또는 ¹⁴C-농축 탄소로 대체한 것을 제외하고는 본 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 분석법에서의 분석적 수단 또는 프로브로서 유용하다.

II. 화합물:

A. 일반적인 화합물

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 하기 화학식 I의 화합물을 사용한 무스카린성 수용체 활성의 조절 방법을 제공한다.

본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I>

식 중, R₁은 임의로 치환된 지방족 또는 -NR₆R'₆이다. 각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족이다. 다르게는, R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성한다.

L은 -(CH₂)_n-이며, 여기서 n은 0 내지 2이다.

R₂는 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R₃으로 임의로 치환된다. 각각의 R₃은 -Z^AR₄이며, 여기서 각각의 Z^A는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄형 C₁ _-6 지방족 쇄이고, Z^A의 2개 이하의 탄소 단위는 -CO-, -CS-, -CONR^A-, -CONR^ANR^A-, -CO₂-, -OCO-, -NR^ACO₂-, -O-, -NR^ACONR^A-, -OCONR^A-, -NR^ANR^A-, -NR^ACO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^A-, -SO₂NR^A-, -NR^ASO₂- 또는 -NR^ASO₂NR^A-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 각각의 R₃은 독립적으로 R^A, 할로, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN 또는 -OCF₃이다. 각각의 R^A는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

각각의 p는 0 또는 1이다.

p가 0인 경우, R₁이 C₂ _-8 알킬, 알케닐, 알키닐, N,N-디메틸아미노카르보닐이거나, R₆ 및 R'₆이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성한다.

본 발명의 또 다른 측면은 무스카린성 수용체를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 무스카린성 수용체의 조절 방법을 제공한다.

B. 특정한 화합물

1. 치환기 R ₁ :

R₁은 임의로 치환된 지방족 또는 -NR₆R'₆이다. 각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족이다. 다르게는, R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성한다.

몇몇 실시양태에서, R₁은 임의로 치환된 지방족이다. 예를 들어, R₁은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 몇몇 예에서, R₁은 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 다른 예에서, R₁은 1 내지 3개의 할로, 옥소, 시아노 또는 니트로로 임의로 치환된 메틸; 또는 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 다른 예에서, R₁은 비치환된 지방족이다. 몇몇 예에서, R₁은 비치환된 알킬이다.

몇몇 실시양태에서, R₁은 -NR₆R'₆이며, 여기서 각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족이다. 몇몇 예에서, 각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소, 또는 1 내지 3개의 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 또는 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족이다. 몇몇 예에서, 각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 에틸 또는 임의로 치환된 프로필이다. 다른 예에서, R₆ 및 R'₆은 둘 다 메틸이다.

일부 실시양태에서, R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성한다. 예를 들어, R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 피롤리돈-일, 임의로 치환된 피페리딘-일, 임의로 치환된 아제판-일, 임의로 치환된 아리딘-일, 임의로 치환된 아제티딘-일 또는 모르폴린-일을 형성한다.

몇몇 예에서, R₁은 N,N-디메틸아미노 및 메틸로부터 선택되는 것이다.

몇몇 별법의 실시양태에서, R₁은 임의로 치환된 C₃ _-6 시클로알킬이다. 예를 들어, R₁은 임의로 치환된 시클로프로필, 임의로 치환된 시클로부틸, 임의로 치환된 시클로펜틸 또는 임의로 치환된 시클로헥실이다.

2. 치환기 R ₂ :

각각의 R₂는 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R₃으로 임의로 치환된다. 각각의 R₃은 -Z^AR₄이며, 여기서 각각의 Z^A는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄형 C₁ _-6 지방족 쇄이고, Z^A의 2개 이하의 탄소 단위는 -CO-, -CS-, -CONR^A-, -CONR^ANR^A-, -CO₂-, -OCO-, -NR^ACO₂-, -O-, -NR^ACONR^A-, -OCONR^A-, -NR^ANR^A-, -NR^ACO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^A-, -SO₂NR^A-, -NR^ASO₂- 또는 -NR^ASO₂NR^A-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 각각의 R₃은 독립적으로 R^A, 할로, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN 또는 -OCF₃이다. 각각의 R^A는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

몇몇 실시양태에서, R₂는 임의로 치환된 시클로지방족이다. 예를 들어, R₂는 임의로 치환된 모노시클릭 시클로지방족, 임의로 치환된 비시클릭 시클로지방족 또는 임의로 치환된 트리시클릭 시클로지방족이다. 몇몇 예에서, R₂는 임의로 치환된 모노시클릭 시클로지방족이다. 다른 예에서, R₂는 임의로 치환된 3 내지 9원 모노시클릭 시클로지방족이다. 다른 예에서, R₂는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알콕시카르보닐, 임의로 치환된 시클로알콕시카르보닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알콕시카르보닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된다. 몇몇 예에서, R₂는 임의로 치환된 비시클릭 시클로지방족이다. 다른 예에서, R₂는 임의로 치환된 5 내지 10원 비시클릭 시클로지방족이다. 다른 예에서, R₂는 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 또는 비시클로[3.2.1]옥틸이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 다른 예에서, R₂는 임의로 치환된 트리시클릭 시클로지방족이다. 다른 예에서, R₂는 임의로 치환된 아다만틸이다. 몇몇 예에서, R₂는 헤테로아릴로 임의로 치환된 모노시클릭 시클로지방족이다.

몇몇 실시양태에서, R₂는 임의로 치환된 헤테로시클로지방족이다. 예를 들어, R₂는 모노시클릭 헤테로시클로지방족, 비시클릭 헤테로시클로지방족 또는 트리시클릭 헤테로시클로지방족이다. 예를 들어, R₂는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로시클로지방족이다. 몇몇 예에서, R₂는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 9원 모노시클릭 헤테로시클로지방족이다. 예를 들어, R₂는 피롤리딘-일, 1,3-디옥솔란-일, 이미다졸리딘-일, 2-피라졸린-일, 피라졸리딘-일, 피페리딘-일, 1,4-디옥산-일, 모르폴린-일, 아제판-일, 아조칸-일 또는 피페라진-일이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 또는 지방족, 알콕시, (지방족(옥시))카르보닐, (알콕시(알콕시))카르보닐, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아미도, 아미노, (헤테로시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족(옥시))카르보닐로 임의로 치환되고, 이들 각각도 임의로 치환된다. 다른 예에서, R₂는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 비시클릭 헤테로시클로지방족이다. 몇몇 예에서, R₂는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로시클로지방족이다. 다른 예에서, R₂는 가교된 비시클릭 헤테로시클로지방족 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 예를 들어, R₂는 5-아자비시클로[2.1.1]헥산-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-일 또는 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-일이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 또는 지방족, 알콕시, (지방족(옥시))카르보닐, (알콕시(알콕시))카르보닐, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아미도, 아미노, (헤테로시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족(옥시))카르보닐로 임의로 치환되고, 이들 각각도 임의로 치환된다.

몇몇 실시양태에서, R₂는 1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일; 1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일; 프로폭시카르보닐피페리딘-4-일; 1-이소프로폭시카르보닐피페리딘-4-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)피페리딘-4-일; 1-(2-메톡시(에톡시)카르보닐)피페리딘-4-일; 1-((3-부티녹시)카르보닐)피페리딘-4-일; 8-(메톡시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(에톡시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(프로폭시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(이소프로폭시카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(메톡시(에톡시)카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(3-부티닐옥시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(피라진-2-일)피페리딘-4-일; 1-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-일; 1-(메톡시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-(에톡시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-(이소프로폭시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)피롤리딘-3-일; 1-(2-(메톡시(에톡시))카르보닐)피롤리돈-3-일; 1-(프로폭시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)피롤리돈-3-일; 8-(3-메틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(3-에틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(메톡시(카르보닐))아제판-4-일; 1-(에톡시(카르보닐))아제판-4-일; 1-(프로폭시(카르보닐))아제판-4-일; 1-(이소프로폭시(카르보닐))아제판-4-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)아제판-4-일; 1-(2-(메톡시(에톡시))카르보닐)아제판-4-일; (테트라히드로푸란-3-일(옥시(카르보닐)))아제판-4-일; (테트라히드로푸란-3-일(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 4-(3-메틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))시클로헥산-1-일; 1-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-일; 1-(3-에틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))피페리딘-4-일; 1-(6-클로로(피라진-2-일))피페리딘-4-일; 1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-일; 1-(6-메틸(피라진-2-일))피페리딘-4-일; 1-(메톡시(카르보닐))아조칸-5-일; 1-(에톡시(카르보닐))-4-메틸피페리딘-4-일; 1-(피라진-2-일-(4-메틸))피페리딘-4-일; 1-(3-메틸-(1,2,4-티아디아졸-5-일))피롤리딘-3-일; 1-(3-에틸-(1,2,4-티아디아졸-5-일))피롤리딘-3-일; 1-((5,6-디메틸(피라진-2-일)))피롤리딘-3-일; 1-((5,6-디메틸(피라진-2-일)))피페리딘-4-일; 1-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-일; 1-(티아졸-2-일)피페리딘-4-일; 1-(4-메틸(티아졸-2-일))피페리딘-4-일; 4-(1,2,4-티아디아졸-5-일)시클로헥산-1-일; 1-(2-히드록시-(6-페닐-(피라진-6-일)))피페리딘-4-일; 1-(6-(2-히드록시페닐)피라진-2-일)피페리딘-4-일; 1-(5-메틸(티아졸-2-일))피페리딘-4-일; 1-(벤조(d)티아졸-2-일)피페리딘-4-일; 1-(벤조(d)옥사졸-2-일)피페리딘-4-일; 1-(프로프-2-이닐(옥시(카르보닐)))피페리딘-4-일; 1-(펜트-2-이닐(옥시(카르보닐)))피페리딘-4-일; 8-(프로프-2-이닐(옥시(카르보닐)))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(부트-2-이닐(옥시(카르보닐)))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(프로프-2-이닐(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 1-(부트-2-이닐(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 1-(펜트-2-이닐(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 8-(피라진-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(프로프-2-이닐(옥시(카르보닐)))아제판-4-일; 1-(부트-2-이닐(옥시(카르보닐)))아제판-4-일; 1-(펜트-2-이닐(옥시(카르보닐)))아제판-4-일; 1-(에톡시(카르보닐))아조칸-5-일; 1-(피라진-2-일)피롤리돈-3-일; 및 피페리딘-4-일로부터 선택되는 것이다.

3. L기 및 p:

각각의 L은 -(CH₂)_n-이며, 여기서 n은 0 내지 2이다.

몇몇 실시양태에서, L은 결합 또는 비치환된 메틸렌기이다.

p는 O 또는 1이다.

C. 하위 일반적인 화합물

본 발명의 또 다른 측면은 각각 하기 화학식 Ia 및 Ib에 따른, 무스카린성 수용체(들)의 활성 및/또는 활성들을 조절하기에 유용한 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

식 중, R₁, R₂ 및 L은 상기 화학식 I에 정의되어 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 Ic에 따른, 무스카린성 수용체(들)의 활성 및/또는 활성들을 조절하기에 유용한 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

식 중, R₁ 및 L은 상기 화학식 I에 정의되어 있다.

R₅는 -Z^BR₇이며, 여기서 각각의 Z^B는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄형 C₁ _-6 지방족 쇄이고, Z^B의 2개 이하의 탄소 단위는 -CO-, -OCO-, -COO-, -CONR^C- 또는 -O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 각각의 R₇은 독립적으로 R^C, 할로, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN 또는 -OCF₃이다. 각각의 R^C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C₁ _-8 지방족 기, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

q + m은 2 내지 5이다.

몇몇 실시양태에서, q는 1 내지 3이다. 다른 실시양태에서, m은 1 내지 3이다. 예를 들어, q 및 m은 둘 다 1이다.

몇몇 실시양태에서, R₅는 임의로 치환된 -CO₂-알킬 또는 임의로 치환된 -CO₂-시클로지방족이다. 몇몇 예에서, R₅는 -CO₂-CH₃ 또는 -CO₂-CH₂-CH₃이다.

추가 실시양태에서, R₅는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 예를 들어, R₅는 임의로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, R₅는 푸란-일, 티오펜-일, 피리다진-일, 피리미딘-일, 피라진-일, 피리딘-일, 1,3,4-티아디아졸-일 또는 피라졸-일이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.

본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 Id에 따른, 무스카린성 수용체(들)의 활성 및/또는 활성들을 조절하기에 유용한 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

식 중, L은 화학식 I에 정의되어 있고, R₅, q 및 m은 화학식 Ic에 정의되어 있다.

R₁은 임의로 치환된 C₂ _-8 알킬, 알케닐, 알키닐, N,N-디메틸아미노 또는 -NR₆R'₆이다. 각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족이다. 다르게는, R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성한다.

본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 II에 따른, 무스카린성 수용체(들)의 활성 및/또는 활성들을 조절하기에 유용한 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

식 중, 각각의 R₁₁ 및 R'₁₁은 독립적으로 수소, 또는 1 내지 3개의 할로, 시 아노, 히드록시, 니트로 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된 지방족이고;

각각의 R₁₂는 임의로 치환된 7 내지 9원 비시클릭 시클로알킬이다.

몇몇 실시양태에서, 각각의 R₁₁ 및 R'₁₁은 독립적으로 수소, 또는 1 내지 3개의 할로, 시아노, 히드록시, 니트로 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된 알킬이다. 예를 들어, 각각의 R₁₁ 및 R'₁₁은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 히드록시, 니트로 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된다. 몇몇 추가 예에서, R₁₁ 및 R'₁₁은 둘 다 비치환된 메틸이다.

몇몇 실시양태에서, R₁₂는 임의로 치환된 7 내지 9원 비시클릭 시클로알킬이다. 예를 들어, R₁₂는 비시클로[3.2.1]옥탄-일, 비시클로[2.2.2]옥탄-일, 비시클로[2.2.1]헵탄-일 또는 비시클로[3.1.1]헵탄-일이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 다른 예에서, R₁₂는 비치환된 비시클로[2.2.1]헵탄-일이다.

D. 실시양태의 조합

기타 실시양태에는 전술한 치환기 R₁, R₂, L 및 p의 임의의 조합이 포함된다.

E. 특정한 실시양태

화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 및 II의 특정한 예시적인 화합물을 하기 표 1에 나타낸다.

II. 합성 반응식:

화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 및 II의 화합물은 시판중인 출발 물질로부터, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 합성할 수 있다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 II의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 경로가 하기 제조법 A 내지 O 및 반응식 1 내지 5에 제공되어 있다.

하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 일반적인 조건을 도시한 것이다.

실온에서 전형적으로는 DCE/AcOH/TEA 중 NaBH(OAc)₃을 사용하는 환원적 아민화 조건 (단계 a) 하에서의 아민 1a와 적절한 알데히드 또는 케톤의 반응을 사용하여, 화학식 1b의 목적 화합물을 제공할 수 있다. 보다 덜 반응적인 케톤에 대해서는, 보다 강압적인 조건을 사용할 수 있다. 예를 들어, Ti(OⁱPr)₄의 순 용액 중에서의 아민 1a 및 케톤의 처리에 이은, MeOH 중 NaBH₄에 의한 처리를 사용하여, 화학식 I의 목적 화합물을 제공할 수 있다. 문헌 [Abdel-Magid, A. F. et al., "Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures," J. Org. Chem., 61, pp. 3849-3862 (1996)] 및 그 안에 언급된 참조문헌 참조.

별법으로, 유형 1a의 스피로아민을 적절한 염기의 존재 하에서 알킬 할라이 드로 알킬화하여, 화학식 1b의 목적 화합물을 제공할 수 있다. 전형적으로는, 아민 1a를 적절한 염기의 존재 하에서 알킬 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드와 반응시켜, 화학식 1b의 화합물을 수득한다. 염기는 트리에틸아민과 같은 유기물, 또는 Na₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃와 같은 무기물일 수 있다. 전형적인 반응 용매에는 DMF, 아세톤 및 아세토니트릴이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.

하기 반응식 2는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 및 II의 화합물의 합성에 대한 별법의 조건을 도시한 것이다.

반응식 2에서의 유형 2a의 아민은 당업계에 공지된 방법 및 하기 참조문헌에 기재된 것과 유사한 과정을 사용함으로써 제조할 수 있다: WO 03/106457 "Spiroindolinepiperidine Derivatives"; 문헌 [Maligres, P. E., et al., Tetrahedron, 1997, 53, 10983-10992]; [Cheng, Y. and Chapman, K. T., Tet. Lett. 1997, 38, 1497-1500]; US006013652A "Spiro-substituted azacyclics as neurokinin antagonists". 조건: (a) PG₁에 수직인 아민 보호화; (b) PG₁의 아민 탈보호화 (예를 들어, PG₁ = Boc: TFA, CH₂Cl₂, -10℃); (c) NaBH(OAc)₃, DCE, AcOH, TEA, 적절한 케톤 또는 알데히드, 또는 i. 순 Ti(OiPr)₄, 적절한 케톤, ii. NaBH₄, MeOH, 또는 적절한 알킬 할라이드, CS₂CO₃, 아세토니트릴, 가열; (d) Q₂X (Q₂는 예를 들어 H 및 지방족일 수 있고, X는 할로겐임), K₂CO₃, DMF/THF, 실온 내지 60℃; 또는 친전자체 (예를 들어, R₁이 지방족 또는 -NR₆R'₆인 R₁COCl, TEA, CH₃CN).

하기 반응식 3은 화학식 I (식 중, 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 고리 R₂는, 유지되거나, 탈보호화되어 유지되거나, 탈보호화되고 추가로 마무리 과정을 거쳐, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 및 II의 추가 화합물을 생성할 수 있는 보호된 관능기를 함유하거나 그것으로 치환된 것임)의 화합물의 합성에 대한 예로서 별법의 조건을 도시한 것이다.

화합물 3a는 상기 개시된 방법 및 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 3b 내지 3d는 화합물 3a로부터, 하기 예시된 조건을 사용하여 제조할 수 있다: (a) PG = 케탈: AcOH/H₂O, 가열; 또는 PG = Boc: TFA, CH₂Cl₂; (b) 고리 R₂가 옥소에 의해 치환되는 경우, 화학식 3c의 화합물은 추가 마무리 과정을 거쳐 옥심으로 될 수 있음: NH₂-O-R₃, 피리딘; (c) 고리 R₂가 -NH- 또는 -N(R₃)-을 함유하거나 그것으로 치환되는 경우, 이것은 적절한 친전자체에 의한 마무리 과정을 거쳐 3d를 생성할 수 있음. 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에서의 산 할라이드 또는 디알킬 카르바모일 클로라이드; 또는 K₂CO₃, 아세토니트릴 및 가열과 같은 SNAr 조건 하에서의 할로아릴 또는 할로헤테로아릴 화합물; 예를 들어 Pd₂(dba)₃인 Pd 촉매, 포스핀 리간드 및 예를 들어 NaOtBu인 적당한 염기와 같은 부크왈드(Buchwald) 아민화 조건 하에서의 할로아릴 또는 할로헤테로아릴 화합물.

하기 반응식 4는 해당하는 케톤으로부터의 적절한 알데히드의 일반적인 제조법을 개략적으로 나타낸다.

유형 4a의 케톤 친전자체는 상업적으로 구매하거나 상기 개시된 방법 및 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 유형 4c의 알데히드는 상업적으로 구매하거나 유형 4a의 화합물로부터 하기 조건을 사용하여 제조할 수 있다: (a) Ph₃P⁺CH₂OMeCl^-, NaN(SiMe₃)₂; (b) 수성 HCl, CH₃CN. 유형 4a의 케톤 및 유형 4c의 알데히드를 사용한 화학식 I의 화합물의 합성에는 하기 조건을 사용할 수 있다: (c) 유형 1a의 스피로-아민 (반응식 1 참조), NaBH(OAc)₃, DCE, AcOH, TEA, 적절한 케톤 또는 알데히드; 또는 i. 순 Ti(OiPr)₄, 적절한 케톤; ii. NaBH₄, MeOH.

본 발명의 화합물은 공지된 방법 또는 하기 반응식 5에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

반응식 5에 있어서, 화학식 5d의 화합물은 화학식 5a의 화합물로부터 하기 조건을 사용하여 제조할 수 있다: (a) 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에서의, 예를 들어 산 할라이드 또는 디알킬 카르바모일 클로라이드와 같은 활성화된 (지방족)카르보닐 화합물 5b와의 반응; (b) PG기의 탈보호화, 예를 들어 PG = Boc: TFA, CH₂Cl₂, PG = Bn: H₂, Pd/C; (c) 환원적 아민화 조건 또는 알킬화 조건을 사용한 화학식 5e (식 중, E는 고리 R₂ 내의 케톤 또는 고리 2에 부착되는 알데히드를 나타냄)의 친전자체와의 반응.

화학식 5e의 화합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, S_NAr 조건 또는 부크왈드 아릴화 조건 하에서의 R₂ 케톤 또는 적당한 보호화된 전구체와 할로겐화된 헤테로아릴의 반응에 의해 제조할 수 있다.

III. 제형, 투여 및 용도

본 발명은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 그의 범위 내에 포함한다. "제약상 허용되는 전구약물"은 수용자에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔류물을 (직간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다. 바람직한 전구약물은 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하는 경우, 이러한 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 모 종과 비교하여 생물학적 구획으로의 모 화합물의 전달을 향상시키는 것이다.

용어 "제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 이들과 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 보조제 또 는 비히클에는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방(wool fat)이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.

본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염에는 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것이 포함된다. 적합한 산 염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체가 제약상 허용되지는 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득하는 데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.

적절한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N⁺(C₁ _-4 알킬)₄ 염이 포함된다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 고려한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비측으로, 협측으로, 질 내로 또는 임플란트 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 경막 내, 간 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강 내로 또는 정맥 내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액제일 수 있다. 이들 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성인 비경구적으로 허용되는 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 액제일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거액 및 등장성 식염수가 있다. 또한, 멸균된 불휘발성유를 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용한다.

이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 비롯한 임의의 비자극성 불휘발성유를 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체가 주사용 제제에 유용하고, 제약상 허용되는 천연 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 그들의 폴리옥시에틸화 형태가 유용하다. 이들 오일 액제 또는 현탁액제는 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 또는 현탁액제를 비롯한 제약상 허용되는 투여 형태의 제형 중에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는, 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스판(Span) 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제를 제형화의 목적으로 또한 사용할 수 있다.

본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액제 또는 액제를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 전형적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제에는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액제가 경구 사용에 요구되는 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 배합한다. 필요한 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제 또한 첨가될 수 있다.

별법으로, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에 서 용해되어 약물을 방출하게 되는 적합한 비자극성 부형제를 작용제와 혼합함으로써 이들을 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료의 표적에 눈, 피부 또는 하부 위장관의 질환을 비롯하여 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관이 포함되는 경우에 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 상기 각각의 영역 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.

하부 위장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제형으로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치 또한 사용할 수 있다.

국소 적용을 위해, 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체에는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 별법으로, 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.

안구에서의 사용을 위해, 제약상 허용되는 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 미세화된 현탁액제로서, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 액제로서, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 함유하거나 함유하지 않고 제형화될 수 있다. 별법으로, 안구에서의 사용을 위해, 제약상 허용되는 조성물은 연고, 예컨대 바셀린 중에 제형화될 수 있다.

본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한 비측 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제형의 업계에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 액제로서 제조될 수 있다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.

단일 투여 형태의 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료할 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 조성물은 조절제가 하루에 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg의 투여량으로 이들 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.

또한, 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 치료 계획은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료하는 주치의의 판단 및 치료할 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라지는 것으로 이해해야 한다. 또한, 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.

치료되거나 예방되는 특정 증상 또는 질환에 따라, 상기 증상을 치료하거나 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있다. 본원에 사용되는 특정 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료할 질환 또는 증상에 적절한 것"으로 공지되어 있다.

바람직한 실시양태에 따라, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 및 II의 화합물은 M₁, M₂ 및 M₄의 선택적 조절제이다. 보다 바람직하게는, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 및 II의 화합물은 M₁ 및/또는 M₄의 선택적 조절제이다. 보다 더 바람직하게는, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 및 II의 특정 화합물은 M₁의 선택적 조절제이다. 또는, 바람직하게는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 및 II의 특정 화합물은 M₄의 선택적 조절제이다.

본 출원인은 본 발명의 화합물의 무스카린성 수용체의 활성을 조절하는 능력이 무스카린성 수용체에 대한 이들 화합물의 친화력으로부터 유래된다고 믿고 있다. 본 출원인은 이러한 친화력이 무스카린성 수용체를 활성화하거나 (즉, 효능제), 무스카린성 수용체의 활성을 억제한다고 믿고 있다.

본원에 사용되는 용어 "선택적"은 1종의 무스카린성 수용체 하위유형을 조절하는 능력이 다른 무스카린성 수용체 하위유형과 비교하였을 때 측정가능하게 보다 큰 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "선택적 M₄ 효능제"는 화합물의 효능제 활성을 다른 무스카린성 수용체 하위유형(들)과 비교하였을 때, M₄ 효능제로서 작용하는 능력이 측정가능하게 보다 큰 화합물을 의미한다.

별법의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 또는 본원에 상술된 그의 실시양태를 포함하는 조성물을 인간과 같은 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 무스카린성 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 및 II의 화합물 또는 상기 상술한 그의 다른 실시양태를 포함하는 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 무스카린성 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 질환은 M₁에 의해 매개되거나, M₄에 의해 매개된다.

또 다른 실시양태에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 환자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 인지 장애를 비롯한 CNS 유래의 병증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 비만증, 알츠하이머병, 혈관성 치매와 같은 각종 치매, 정신분열증, 조증, 양극성 장애를 비롯한 정신병, 급성 및 만성 증후군을 비롯한 통증 증상, 헌팅턴 무도병, 프리드리히 운동실조증, 투렛 증후군, 다운 증후군, 픽병, 임상적 우울증, 영아 급사 증후군, 파킨슨병, 녹내장 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 안구건조증 및 구강건조증 치료시의 안구 내압의 저하와 같은 말초 장애로부터 선택되는 질환을 치료하거나 그의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.

별법의 실시양태에 따라, 본 발명은 환자에서 통증, 정신병 (정신분열증, 환각 및 망상을 포함함), 알츠하이머병, 파킨슨병, 녹내장, 서맥, 위산 분비, 천식 또는 GI 교란으로부터 선택되는 질환을 치료하거나 그의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은 정신병, 알츠하이머병, 통증 또는 파킨슨병을 치료하거나 그의 중증도를 감소시키는 데 유용하다.

본 명세서에서 인용된 모든 참조문헌은 본원에 참조로 포함된다.

IV. 제조법 및 실시예:

본원에 기재된 발명이 보다 잘 이해될 수 있도록, 하기 실시예를 상술한다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 파악되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.

제조법 A: N-(에톡시카르보닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르브알데히드 (A3)의 합성

나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (6 mmol, THF 중 1 M 용액 6 mL)를 THF 6 mL 중 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 2.06 g (6.0 mmol)의 현탁액에 아르곤 하 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 생성된 암적색 용액을 시린지를 통해 THF 8 mL 중 N-(에톡시카르보닐)트로피논 (A1) 0.79 g (4.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였더니, 오렌지색으로 되 었다. 포화 수성 NaCl (15 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시킨 다음, 에테르 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매 증발 후 얻어진 고체 잔류물을 짧은 실리카 겔 컬럼 (3.5 cm x 4 cm)에 로딩하여, 3가 인 불순물을 제거하였다. 생성물을 에테르로 용리시켰다. 용매를 증발시킨 후, 에놀 에테르 생성물 (A2)를 갈색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

에놀 에테르 중간체 (A2)를 2 N HCl 12 mL 및 아세토니트릴 20 mL의 용액에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기 상에서 아세토니트릴을 제거한 후, 수용액을 에테르 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO₃ (15 mL x 2), 포화 수성 NaCl (15 mL)로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용액을 증발 건조시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂, 용리액으로서 헥산 중 10％ - 20％ EtOAc)에 의해 정제하였다. N-(에톡시카르보닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르브알데히드 (A3) (0.65 g)를 무색 오일로서 대략 1:1의 엔도 및 엑소 이성질체 비율로 수득하였다. ESI-MS m/z 212.1 (MH⁺)

제조법 B: 비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르브알데히드의 합성

비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르브알데히드를 제조법 A와 유사한 과정을 사용하여 시판중인 비시클로[3.2.1]옥탄-2-온으로부터 제조하였다. 조 생성물을 추가 정 제 없이 다음 단계에 사용하였다.

제조법 C: 7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (C3)의 합성

DCM (25 mL) 중 푸란 (C1) (15 mL, 200 mmol) 및 아크롤레인 (6.7 mL, 100 mmol)의 교반된 용액에 AlCl₃ (666 mg, 5 mmol)를 아르곤 하에 -43℃ (드라이 아이스/이소프로판올 조)에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 -43℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 K₂CO₃ (50 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 점차 실온으로 가온한 후, 에테르 (200 mL x 5)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 포화 수성 K₂CO₃ (200 mL x 2) 및 포화 수성 NaCl (200 mL x 2)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오일성 조 생성물 7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (C2)를 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 참조문헌 [Laszlo, P.; Lucchetti, J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4387-4388], [Moore, J. A., Partain, E. M. III. J. Org. Chem. 1983, 48, 1105-1106], [Dauben, W. G.; Krabbenhoft, H. O. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1992-1993], [Nelson, W. L.; Allen, D. R.; Vincenzi, F. F. J. Med. Chem. 1971, 14, 698-702] 참조.

95％ EtOH (200 mL) 중 조 생성물 7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르 브알데히드 (C2) (2.6 g, 20 mmol)의 교반된 용액에 10％ Pd-C (0.25 g)를 실온에서 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 파르(Parr) 수소화 장치 상에서 4시간 동안 실온에서 30 psi의 수소 하에 진탕하였다. 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 Pd 촉매를 제거한 후, 상기 셀라이트를 MeOH (15 mL x 2)로 세척하고, 합한 추출물을 진공 하에 담황색 오일로서의 조 7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (C3)으로 농축시켜, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

제조법 D: 에틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

1.0 당량의 4-피페리딘메탄올 (D1) (10.00 g, 86.8 mmol)을 디클로로메탄 (350 mL)에 용해시키고, 얼음-H₂O 조에서 냉각시키고, 디클로로메탄 (50 mL) 중 1.05 당량의 에틸 클로로포르메이트 (9.89 g, 91.1 mmol)의 용액을 적가하여 처리한 데 이어, 디클로로메탄 (50 mL) 중 1.0 당량의 트리에틸아민 (8.78 g)의 용액을 적가하였다. 반응물을 약 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, H₂O, 0.1 N HCl (aq) (x2), 포화 염수 (각각 150 mL)로 연속적으로 세척한 다음, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하였다. 여과액을 진공 농축시켜, 에틸 4-(히드록시메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (D2)를 점성의 담청록색 오일로서 얻었다.

t_R = 1.56분 [0.1％ TFA (aq)를 함유한, 5분에 걸친 10-99％ CH₃CN 구배]; C₉H₁₇NO₃에 대한 이론적 (M+H)⁺ m/z = 188.1; 측정값 188.0.

디클로로메탄 (150 mL) 중 1.2 당량의 옥살릴 클로라이드 (12.69 g, 0.10 mol)의 용액을 대략 -78℃로 냉각시키고, 질소 하에 디클로로메탄 (50 mL) 중 2.4 당량의 무수 디메틸술폭시드 (15.63 g, 0.20 mol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 첨가 완료 15분 후, 디클로로메탄 (50 mL) 중 1.0 당량의 에틸 4-(히드록시메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (15.60 g, 83.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 30분 후, 디클로로메탄 (50 mL) 중 3.0 당량의 트리에틸아민 (25.30 g, 0.25 mol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 (500 mL)으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 1회 추출하였다. 고여 있는 유기층을 H₂O (3 x 100 mL), 포화 중탄산나트륨 (1 x 100 mL) 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하였다. 여과액을 진공 농축시켜, 에틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (D3) 13.84 g을 점성의 호박색 오일로서 얻었다.

제조법 E: 에틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (E6)의 합성

디이소프로필아민 (3.14 mL; 22.23 mmol; 1.1 eq.)을 THF (60 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 그 다음, 부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M; 8.89 mL; 22.23 mmol; 1.1 eq.)을 첨가하고, 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 에틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 (E1) (5 g; 20.21 mmol; 1 eq.)을 THF (40 mL)에 용해시키고, LDA 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 용액 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 요오도메탄 (1.32 mL; 21.22 mmol; 1.05 eq.)을 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물 (100 mL)을 반응물에 첨가한 데 이어, EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물 (E2)를 오일로서 얻었다. 생성물은 분석적으로 순수하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS m/z (M+1) 262.0, 체류 시간 1.78분; (0.03％ TFA를 함유한 10-99％ CH₃CN-H₂O 구배, 5분).

1-벤질-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (E2) (5.0 g; 19.15 mmol)를 Et₂O (50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. LiAlH₄ (1.0 g; 26.3 mmol)를 용액에 서서히 일부분씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 서서히 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 0℃로 냉각시키고, 1 N NaOH (6 mL)로 서서히 켄칭시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 생성물 (E3)을 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS m/z M+1 220.0, 체류 시간 0.64분; (0.03％ TFA를 함유한 10-99％ CH₃CN-H₂O 구배, 5분).

(1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (E3) (3.9 g; 17.8 mmol)을 MeOH (50 mL)에 용해시키고, NH₄CO₂H (12.5 g; 178.0 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, Pd/C (10 중량％, 습윤; 5.5 g)를 첨가하고, 계를 질소에 이어 수소로 씻어냈다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 (18시간 동안) 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 고진공 하에 제거하여, 아미노 알콜 및 NH₄CO₂H의 혼합물인 고 체를 제공하였다. 조 생성물 (E4) (NH₄COOH와의 혼합물로서 2.4 g)를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS m/z (M+1) 130.0, 체류 시간 0.35분; (0.03％ TFA를 함유한 10-99％ CH₃CN-H₂O 구배, 5분).

(4-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (E4) (2.4 g, 아미노 알콜 및 NH₄CO₂H의 혼합물)를 DCM (70 mL)에 현탁시켰다. 그 다음, Et₃N (5 mL; 37.2 mmol)을 첨가한 데 이어, 에틸 클로로포르메이트 (1.05 mL, 13 mmol, 1.4 eq.)를 적가하였다. 실온에서 1시간 후, 1 N HCl (70 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (70 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 고진공 하에 농축시켰다. 얻어진 생성물은 분석적으로 순수한 오일 (E5)이었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS m/z (M+1) 202.2, 체류 시간 1.89분; (0.03％ TFA를 함유한 10-99％ CH₃CN-H₂O 구배, 5분).

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (30 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (0.88 mL; 10.13 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, DMSO (1.19 mL; 16.88 mmol)로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 에틸 4-(히드록시 메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (E5) (1.7 g; 8.44 mmol, DCM 10 mL에 용해시킴)로 처리하였다. 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음, Et₃N (3.53 mL; 25.32 mmol)으로 처리하였다. 용액 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 포화 수성 NaHCO₃ (50 mL)로 처리하고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물 (E6)을 오일로서 얻어, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS m/z (M+1) 200.0, 체류 시간 2.23분; (0.03％ TFA를 함유한 10-99％ CH₃CN-H₂O 구배, 5분).

제조법 F: 벤질 4-옥소트로판-N-카르복실레이트 (F3)의 합성

트로피논 (F1) (10.0 g; 71.84 mmol)을 DCE (60 mL)에 용해시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 ACE-Cl (14.5 mL; 19.11 g; 133.7 mmol)을 적가하여 처리하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 다음, Et₂O (400 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조 클로로에틸 카르바메이트를 제공하였다. 이 화합물을 MeOH (200 mL)에 녹이고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 (55℃에서) 농축시켜, 조 데스-메틸트로피논 (F2)를 황갈색 고체인 HCl 염으로서 제공하였다. 조 물질을 아세토니트릴로부터 재결정시켜, 순수 생성물을 백색 결정질 고체로서 얻었다.

데스-메틸 트로피논 (F2) (5.10 g; 31.55 mmol)를 CH₂Cl₂ (50 mL)에 용해시키고, 벤질 클로로포르메이트 (4.29 mL; 5.11 g; 29.98 mmol)로 처리하고, DIPEA (16.48 mL; 12.23 g; 94.66 mmol)를 적가하였다 (발열 반응). 생성된 투명한 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 CH₂Cl₂ 100 mL로 희석하였다. 유기상을 1 N HCl (2 x 100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물 (F3)을 제공하였다.

제조법 G: 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 (G2)의 합성

건조 염소 가스를 CS₂ (1000 mL, 약 1.0 g의 요오드 함유) 중으로 5℃에서 48시간 동안 버블링시켰다. 초과량의 CS₂를 증발시키고, 잔류물을 분별 증류시켜, 퍼클로로메틸 머캅탄 (G1) (bp 144-145℃/1 atm, 300 g, 10％)을 얻었다. ¹³C-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 96.69 (1 C).

디클로로메탄 (200 mL) 중 퍼클로로메틸 머캅탄 (G1) (60 g, 323 mmol) 및 아세트아미딘 히드로클로라이드 (30.6 g, 323 mmol)의 혼합물에 물 (200 mL) 중 NaOH (64.8 g)의 용액을 -5℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 감압 하에 증류시켜, 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 (G2) (bp 70℃/0.85 Mpa, 18 g, 41.8％)를 얻었다. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.59 (s, 3H).

제조법 H: 1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-온 (H2)의 합성

EtOH (50 mL) 중 피페리딘-4-온 HCl 염 (4.08 g, 30 mmol) 및 Et₃N (20 mL, 78.6 mmol)의 혼합물에 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 (G2) (4.05 g, 30 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 물 (30 mL x 3) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을을 에테르로부터 재결정시켜, 1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-온 (H2) (510 mg, 8.6％)를 얻었다.

제조법 I: 1-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-온 (I2)의 합성

1-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-온 (I2)를 제조법 B에 나타낸 것과 유사한 방식으로 제조하였다.

제조법 J: 5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (J2)의 합성

5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (J2)를 증류 (bp 124℃/1 atm) 후 제조법 A에 나타낸 것과 유사한 방식으로 제조하였다.

제조법 K: 1-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-온 (K2)의 합성

1-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-온 (K2)를 제조법 B에 나타낸 것과 유사한 방식으로 제조하였다.

제조법 L: 5-클로로-2,3-디메틸피라진 (L3)의 합성

아세트산 (74 mL) 중 2,3-디메틸피라진 (L1) (25 g, 0.23 mol) 및 30％ H₂O₂ (52.4 g, 0.46 mol)의 혼합물을 2일 동안 35℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다시 증발시켰다. 잔류물을 수성 K₂CO₃로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 2개의 배치로부터 합한 생성된 고체를 시클로헥산으로부터 재결정시켜, 2,3-디메틸피라진 1-옥시드 (L2) (27 g)를 얻었다.

2,3-디메틸-피라진 1-옥시드 (L2) (25 g, 0.2 mol)를 냉각 하에 POCl₃ (200 mL)에 용해시켰다. 혼합물 점차로 가열 환류시키고, 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 냉각 하에 포화 KOH 용액에 의해 pH 8로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 (P.E./EtOAc 100:1-60:1)에 의해 정제하여, 5-클로로-2,3-디메틸피라진 (L3)을 얻었다.

제조법 M: (S)-tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (M4)의 합성

이타콘산 (6.5 g, 50 mmol) 및 S-(-)-α-메틸벤질아민 (M1) (6.05 g, 50 mmol)의 혼합물을 160℃ (오일 조)에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 즉시, 메탄올 (25 mL)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에탄올 (75 mL)로 처리하고, 약 40 mL의 용매가 남을 때까지 증기조를 사용하여 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 수집하고, 건조시켜, (S)-5-옥소-1-((S)-1-페 닐에틸)피롤리딘-3-카르복실산 (M3)을 백색 결정질 고체로서 얻었다.

(S)-5-옥소-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-카르복실산 (M3) (1.16 g, 5 mmol)을 CH₃OH/HCl (10 mL, 1 M)로 3시간 동안 처리하였다. 초과량의 CH₃OH/HCl을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, (S)-메틸 5-옥소-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 (M4)를 얻어, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다.

건조 THF (400 mL) 중 LAH (20 g, 0.526 mol)의 현탁액에 건조 THF (50 mL) 중 (S)-메틸 5-옥소-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 (M4) (50 g, 0.202 mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 mL) 및 수성 NaOH (10％, 20 mL)로 처리하였다. 형성된 슬러리를 여과 제거하고, THF로 세척하였다. 합한 여과액을 증발시켜, 화합물 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)메탄올 (M5)를 얻어, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다.

메탄올 (300 mL) 중 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)메탄올 (M5) (42.2 g, 0.194 mol) 및 (Boc)₂O (69.4 g, 0.292 mol)의 용액에 Pd(OH)₂/C (5 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 psi에서 H₂ 하에 50℃로 가열하고, 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. Pd(OH)₂/C를 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 얻어, 이를 컬럼 크로마토그래피 (P.E./EtOAc 5:1)에 의해 정제하여, (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (M6)을 얻었다.

CH₂Cl₂ (200 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (22.17 g, 0.176 mol)의 용액에 CH₂Cl₂ (50 mL) 중 DMSO (20.59 g, 0.264 mol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 이 온도에서 교반하였다. CH₂Cl₂ (50 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (M6) (11.8 g, 58.7 mmol)의 용액을 -78℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 지속적으로 교반하였다. Et₃N (29.7 g, 0.294 mol)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃에 붓고, 진탕하였다. 유기층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 얻어, 이를 컬럼 크로마토그래피 (P.E./EtOAc 5:1)로 정제하여, (S)-tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (M7)을 얻었다.

제조법 N: (R)-tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

(R)-tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트를 상기 (S)-tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로, R-(+)-α-메틸 벤질아민 키랄 보조물을 사용함으로써 합성하였다. 중간체는 하기와 같은 특징을 갖는다:

(R)-5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-카르복실산:

(R)-메틸 5-옥소-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-카르복실레이트:

제조법 O: 1-벤질아조칸-5-온 (O3)의 합성

무수 EtOH (970 mL) 중 벤질아민 (O1) (83.7 g, 0.78 mol), 4-브로모-부티르산 에틸 에스테르 (304.6 g, 1.56 mol) 및 K₂CO₃ (215.8 g, 1.56 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시키고, 디클로로메탄에 용해시켜, 이를 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 을 컬럼 크로마토그래피 (P.E.)에 의해 정제하여, 디에틸 4,4'-(벤질아잔디일)디부타노에이트 (O2) (123 g)를 제공하였다.

N₂ 하에서 크실렌 (182.5 mL) 중 칼륨 (1.28 g, 32.8 mmol) 및 t-BuOH (2.43 g, 32.8 mmol)로부터 제조한 교반된 비등 슬러리에 크실렌 (37.25 mL) 중 디에틸 4,4'-(벤질아잔지일)디부타노에이트 (O2) (5 g, 14.9 mmol)를 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 6 N HCl (100 mL)로 중화시킨 다음, 6 N HCl (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 산 용액을 여과하고, 여과액을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 냉각시키면서 농축된 KOH 용액에 의해 pH 10으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 또 다른 17개의 배취를 병행하여 실시하였다. 18개의 배취로부터 합한 잔류물을 컬럼 (P.E./EtOAc 5:1)에 의해 함께 정제하여, 1-벤질아조칸-5-온 (O3)을 얻었다.

실시예 1 : 에틸 4-(1'-아세틸-2',3'- 디히드로 -1'H- 스피로 [피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 (화합물 번호 11)

HCl/MeOH (700 mL, 2.5 M) 중 tert-부틸 3-옥소-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 1aa (40 g, 0.154 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 회백색 고체 31 g을 얻었다. 고체 (31 g)를 건조 CH₃CN (400 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 Et₃N (26.5 g, 0.262 mol)을 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (24.6 g, 0.167 mol)를 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 1'-벤질스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 1ab를 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

EtOH (300 mL) 중 1'-벤질스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 1ab (38 g, 0.15 mol)의 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (18 g, 0.30 mol) 및 나트륨 아세테이트 (19.5 g, 0.275 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 150 mL 및 CH₂Cl₂ 100 mL로 희석하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과액 중 유기상을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 EtOAc로부터 결정화시켜, 1'-벤질스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 옥심 1ac를 회백색 고체로서 수득하였다.

무수 CH₂Cl₂ (60 mL) 중 1'-벤질스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 옥심 1ac (6.4 g, 0.021 mol)의 용액에 DIBAL-H (108 mL, 톨루엔 중 1 M)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂ (30 mL)로 희석함으로써 켄칭시킨 데 이어, 얼음물 조 내에서 NaF (16.2 g, 0.372 mol) 및 물 (5.2 g, 0.288 mol)로 연속 처리하였다. 생성된 현탁액에 대한 강력한 교반을 0℃에서 30분 동안 지속하였다. 여과한 후, 여과 케이크를 CH₂Cl₂로 세척하였다. 수집한 유기 여과액의 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 오일을 얻었다. 동일한 규모로 또 다른 4개의 배취를 병행하여 실시하였다. 합한 갈색 오일을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂)에 의해 정제하여, 1-벤질-2',3'-디히드로-1'H-스피 로[피페리딘-4,4'-퀴놀린] 1ad (9.5 g, 31％)를 수득하였다.

건조 CH₂Cl₂ (35 mL) 중 1-벤질-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린] 1ad (4.5 g, 15.4 mmol)의 용액에 NaHCO₃ (6.47 g, 77 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 아세틸 클로라이드 (1.2 g, 15.4 mmol)를 주위 온도에서 적가하였다. 혼합물을 2시간 실온에서 교반하였다. 여과한 후, 여과액을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 백색 고체를 얻어, 이를 에테르로 세척하고, 여과하여, 순수 생성물 1-(1-벤질-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-일)에타논 1ae (나타내지 않음)를 얻었다. 상기 고체 (5.2 g, 15.6 mmol)를 MeOH (50 mL)에 용해시킨 다음, Pd(OH)₂/C (0.25 g)를 Ar 하에 첨가하였다. 현탁액을 H₂ (50 psi) 하에 50-55℃에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 냉각 및 여과 후, 여과액을 감압 하에 증발시켜, 1-(2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-일)에타논 1ae (3.12 g, 83％, 2 단계)를 얻었다.

1-(2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-일)에타논 1af (500 mg, 2.05 mmol) 및 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (420 mg, 2.46 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 및 빙초산 (369 mg, 6.15 mmol)에 용해시킨 다음, NaBH(OAc)₃ (869 mg, 4.1 mmol)로 처리하였다. 반응물을 35℃에서 48시간 동안 질소 하에 가열하였다. 반응물을 1 N HCL (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 수성층을 5 N NaOH로 염기성화시키고, 생성물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 크로마토그래피하여 (실리카, 3-10％ MeOH/디클로로메탄), 화합물 번호 11을 수득하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 400.2, 체류 시간 1.80분.

실시예 2 : 부트 -2- 이닐 4-(1'-( 디메틸카르바모일 )-2',3'- 디히드로 -1'H- 스피로 [피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 (화합물 번호 5)

1-벤질-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린] 2aa를 아세토니트 릴 30 mL에 현탁시키고, 2 eq의 디메틸카르바모일 클로라이드로 처리한 데 이어, 트리에틸아민 (2.38 mL, 17.1 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 8 eq의 디메틸카르바모일 클로라이드로 처리하고, 추가 16시간 동안 45℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 1.0 N HCL 100 mL로 희석하고, 에테르 (3 x 25 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 수성층을을 염기성화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 물기를 제거했다. 조 생성물을 실리카의 플러그 (4-10％ MeOH/DCM 구배)를 통해 여과하여, 조 1-벤질-N,N-디메틸-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-카르복스아미드 2ab를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 탈벤질화 단계에 속행시켰다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 364.4, 체류 시간 1.85분.

조 1-벤질-N,N-디메틸-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-카르복스아미드 2ab (3.1 g, 8.01 mmol)를 무수 에탄올 30 mL에 용해시키고, 질소로 씻어내고, 10％ Pd/C 500 mg으로 처리하였다. 플라스크를 질소로 씻어낸 다음, H₂ 벌룬을 장치하였다. 급속 교반한 용액을 45℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, N,N-디메틸-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-카르복스아미드 2ac를 호박색 오일로서 수득하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 274.2, 체류 시간 1.39분.

N,N-디메틸-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-카르복스아미드 2ac (800 mg, 2.93 mmol) 및 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (875 mg, 4.40 mmol)를 5.0 mL 무수 디클로로에탄 및 빙초산 (351 mg, 5.86 mmol)에 용해시킨 다음, NaBH(OAc)₃ (931 mg, 4.40 mmol)로 처리하였다. 플라스크를 질소로 씻어내고, 18시간 동안 35℃에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 1.0 N NaOH (50 mL), 50％ 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 4-(1'-(디메틸카르바모일)-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2ad 1.34 g을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 457.4, 체류 시간 2.00분.

4-(1'-(디메틸카르바모일)-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2ad (1.34 g, 2.93 mmol)를 무수 디클로로메탄 40 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 급속 교반한 용액을 TFA (20 mL)로 처리하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 되도록 하였다. 반응물을 약 20 mL의 아세토니트릴로 희석하고, 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 1.0 N HCL 100 mL 중에 넣고, 디에틸 에테르 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 그 다음, 수용액을 5 N NaOH로 염기성화시키고, 생성물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, N,N-디메틸-1-(피페리딘-4-일)-2',3'-디히드로스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-카르복스아미드 2ae 를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 357.2, 체류 시간 0.78분.

N,N-디메틸-1-(피페리딘-4-일)-2',3'-디히드로스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-카르복스아미드 2ae (35.7 mg, 0.1 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL) 및 트리에틸아민 (100 μL)에 용해시키고, 부트-2-이닐 카르보노클로리데이트 (26.5 mg, 0.2 mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (0.5 mL)로 희석하고, HPLC (2-99％ CH₃CN 구배, 0.05％ TFA)에 의해 정제하여, 화합물 번호 5를 수득하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 453.2, 체류 시간 2.31분.

실시예 3 : N,N-디메틸-1-(1-(6- 메틸피라진 -2-일)피페리딘-4-일)-2',3'- 디히드로스피로 [피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'- 카르복스아미드 (화합물 번호 9)

N,N-디메틸-1-(피페리딘-4-일)-2',3'-디히드로스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-카르복스아미드 3aa (620 mg, 1.75 mmol), 탄산칼륨 (725 mg, 5.25 mmol) 및 2,6-디클로로피라진 (260 mg, 1.75 mmol)을 아세토니트릴에 용해시키고, 마이크로웨이브 조사에 의해 150℃로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1.0 N NaOH (2 x 25 mL) 및 염수 (1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 1-(1-(6-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일)-N,N-디메틸-2',3'-디히드로스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-카르복스아미드 3ab를 수득하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 469.3, 체류 시간 2.45분.

1-(1-(6-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일)-N,N-디메틸-2',3'-디히드로스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-카르복스아미드 3ab (120 mg, 0.26 mmol), 메틸 붕소산 (46 mg, 0.78 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (12 mg)를 20 mL 마이크로웨이브 튜브 내에서 CH₃CN (2 mL) 및 2 M Na₂CO₃ (3 mL)에 용해시켜, 2상 혼합물을 형성시켰다. 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 조 반응물을 HPLC (2-99 ％ CH₃CN 구배, 0.05％ TFA)에 의해 정제하여, 화합물 번호 9를 수득하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 449.2, 체류 시간 1.75분.

실시예 4a : 1-(1-(5,6- 디메틸피라진 -2-일)피페리딘-4-일)-N,N-디메틸-2',3'- 디히드로스피로 [피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'- 카르복스아미드 (화합물 번호 20)

Pd₂(dba)₃-CHCl₃ (5 mg, 0.5 mol％), 리간드 1 (8 mg, 2 mol％) 및 1.4 eq 나트륨 tert-부톡시드 (13 mg, 0.14 mmol)를 공기 중에서 계량하여 마이크로웨이브 튜브로 이동시킨 데 이어, 디옥산 (750 μL), 1.0 eq N,N-디메틸-1-(피페리딘-4-일)-2'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'(3'H)-카르복스아미드 (36 mg, 0.10 mmol) 및 1.0 eq 5-클로로-2,3-디메틸피라진 (14 mg)을 첨가하였다. 튜브를 질소로 씻어내고, 캡핑하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (500 μL)로 희석하고, 여과하고 (와트만(Whatman) 0.45 μm PTFE), 역상 HPLC 정제 (2-40％ CH₃CN 구배 [w/ 0.1％ TFA (aq)], t = 10분, 750 μL 주입, 35 mL/분)하여, 화합물 번호 20을 수득하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99 ％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 463.4, 체류 시간 2.13분.

실시예 4b : 5- 플루오로 -N,N-디메틸-1'-(1-(피라진-2-일)피페리딘-4-일) 스피로 [ 인돌린 -3,4'-피페리딘]-1- 카르복스아미드 (화합물 번호 52)

Pd₂(dba)₃ (0.5 mol％, 5.175 mg), 리간드 1인 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (7.86 mg, 20 mol％) 및 나트륨 tert-부톡시드 (13.45 mg, 0.14 mmol)를 공기 중에서 계량하여 마이크로웨이브 튜브로 이동시켰다. 5-플루오로-N,N-디메틸-1'-(피페리딘-4-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드 4ba (36.0 mg, 0.1 mmol) 및 2-요오도피라진 (20.5 mg, 0.1 mmol) 및 디옥산 1 mL를 첨가하였다. 튜브를 N₂로 정화시키고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 희석하고, 여과하고 (와트만 0.2 μm PTFE), 역상 HPLC 정제 [0.1％ TFA (aq)를 함유한, 13분에 걸친 2-50％ CH₃CN 구배, 35 mL/분, 1.5 mL 주입]하여, 화합물 번호 52를 제공하였다.

LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 421.1, 체류 시간 2.03분.

실시예 5 : N,N-디메틸-1'-(8-(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-일) 스피로 [ 인돌린 -3,4'-피페리딘]-1- 카르복스아미드 (화합물 번호 65)

tert-부틸 1'-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복실레이트 5aa (350 mg, 0.88 mmol)를 마이크로웨이브 튜브 내에서 아세토니트릴 3 ml에 용해시켰다. 3 eq (362.27 mg, 2.64 mmol)의 K₂CO₃를 첨가한 데 이어, 5 eq의 5-클로로-3-메틸-1,2.4-티아디아졸 (592.2 mg, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 160℃에서 마이크로웨이브 처리하였다. 조 반응물을 여과하여 K₂CO₃를 제거하고, 아세토니트릴을 증발시켜, 조 생성물 5ab를 제공하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 496.4, 체류 시간 2.29분.

조 tert-부틸 1'-(8-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복실레이트 5ab를 CH₂Cl₂/TFA의 1:1 혼합물에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 조 5ac TFA 염을 얻었다. TFA 염 5ac를 H₂O 20 ml에 용해시키고, 5분 동안 교반하였다. EtOAc 50 ml를 혼합물에 첨가하고, 추가 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 5N NaOH 5 ml로 처리하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 유리 아민 5ac를 얻었다. 조 5ac를 분취용 HPLC [0.1％ TFA (aq)를 함유한, 13분에 걸친 2-50％ CH₃CN 구배, 35 mL/분, 1.5 mL 주입]에 의해 정제하여, 순수한 물질을 TFA 염으로서 얻었다. 5ac의 순수한 TFA 염을 상기한 바와 같이 유리 아민으로 전환시키고, 0.7 mmol, 276 mg의 3-메틸-5-(3-(스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,2,4-티아디아졸 5ac를 얻었다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 396.0, 체류 시간 0.68분.

5ac (276 mg, 0.7 mmol)를 CH₂Cl₂ 20 ml에 용해시키고, 10 eq (747 mg, 6.98 mmol)의 디메틸 카르바모일 클로라이드로 처리한 데 이어, 3 eq (214 mg, 2.1 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 교반하여, 조 화합물 번호 65를 제공하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴로 희석하고, 분취용 HPLC [0.1％ TFA (aq)를 함유한, 13분에 걸친 2-50％ CH₃CN 구배, 35 mL/분, 1.5 mL 주입]에 의해 정제하여, 화합물 번호 65의 순수 TFA 염을 얻었다.

LC/MS (RP-C₁₈, 5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 467.4, 체류 시간 1.79분.

실시예 6 : N,N-디메틸-1'-(8-(피라진-2-일)-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-일) 스피로 [ 인돌린 -3,4'-피페리딘]-1- 카르복스아미드 (화합물 번호 103)

N,N-디메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드 6aa (500 mg, 1928 μmol)를 DCE (1.5 mL) 및 DME (1.5 mL)의 혼합물에 현탁시키고, tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 6ab (651 mg, 2892 μmol)로 처리한 데 이어, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.260 ml, 7712 μmol)로 처리하였다. 튜브를 질소로 씻어내고, 캡핑하고, 질소 하에 35℃에서 50시간 동안 교반시켰다. 반응물을 MeOH (10 mL)로 켄칭시키고, -40℃로 냉각시켰다. 나트륨 트리아 세톡시보로히드라이드 (817 mg, 3856 μmol)를 일부분씩 첨가하고, 강력한 버블링이 가라앉을 때까지 반응이 -40℃에서 진행되도록 한 다음, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 1 N NaOH (10 mL)를 첨가한 데 이어, 아세톤 (50 mL)을 첨가하고, 현탁액을 2시간 동안 교반하여, 티타늄 염의 완전한 침전을 이루었다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 아세톤 (5 x 20 mL)으로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 증발시키고, 잔류한 수성상을 1 N NaOH로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 제공하였다. 잔류한 미량의 출발 물질을 제거하기 위해, 조 생성물을 디클로로메탄 (2O mL)에 용해시키고, 에틸 클로로포르메이트 (1 mL) 및 트리에틸 아민 (1 mL)으로 처리하였다. 30분 후, 용액을 1 N NaOH (3O mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM (2 x 5O mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 유리 염기를 디에틸 에테르 (20 mL)에 용해시키고, 에테르 (5 mL) 중 초과량의 1 N HCl로 처리하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에 여과하고, 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 세척하고, 진공 건조시켜, tert-부틸 3-(1-(디메틸카르바모일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 히드로클로라이드 6ac를 백색 고체 (LC/MS에 의한 90％ 순도)로서 제공하였다. LC/MS m/z 469.4 [M+H]⁺ 체류 시간 2.12분 (0.03％ TFA를 함유한 10-99％ CH₃CN-H₂O 구배, 5분)

tert-부틸 3-(1-(디메틸카르바모일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 히드로클로라이드 6ac (0.850 g, 1.683 mmol)를 MeOH (5 mL)에 용해시킨 데 이어, 디옥산 (40 mL)에 용해시키고, 디옥산 (4.21 mL, 16.83 mmol) 중 4 N HCl로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반시켰다 (완전한 전환). 혼합물을 Et₂O (150 mL)로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 세척하고, 건조시켜, 1'-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N,N-디메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드 6ad 비스-히드로클로라이드를 회백색 고체 (LC/MS에 의한 95％ 순도)로서 제공하였다. 이 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS m/z 369.0 [M+H]⁺ 체류 시간 1.04분 (0.03％ TFA를 함유한 10-99％ CH₃CN-H₂O 구배, 5분)

1'-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N,N-디메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드 (유리 염기) 6ad (300 mg, 680 μmol)를 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시키고, 2-클로로피라진 (312 mg, 2.7 mmol)으로 처리한 데 이어, K₂CO₃ (564 mg, 4.08 mmol) 및 트리에틸아민 400 μL로 처리하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 2 x 2시간 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 조 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, DCM (5O mL)에 현탁시키고, 1 N NaOH로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 1-5％ 디클로로메탄-메탄올 구배를 사용하여 60분에 걸쳐, 40 g 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 농축시키고, 유리 염기를 디에틸 에테르 (20 mL)에 용해 시키고, 에테르 (5 mL) 중 초과량의 1 N HCl로 처리하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에 여과하고, 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 세척하고, 진공 건조시켜, 화합물 번호 103의 비스-히드로클로라이드를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS m/z 447.4 [M+H]⁺ 체류 시간 1.80분 (0.03％ TFA를 함유한 10-99％ CH₃CN-H₂O 구배, 5분).

실시예 7 : 에틸 4-(1-( 디메틸카르바모일 ) 스피로 [ 인돌린 -3,4'-피페리딘]-1'-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 (화합물 번호 39)

화합물 번호 39를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.

실시예 8 : 프로프 -2- 이닐 3-(1'-( 디메틸카르바모일 )-2',3'- 디히드로 -1'H- 스피로 [피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실레이트 (화합물 번호 28)

N,N-디메틸-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-카르복스아미드 2ac (400 mg, 1.47 mmol) 및 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (658 mg, 2.92 mmol)를 무수 디클로로에탄 9.0 mL에 용해시켰다. 그 다음, 여기에 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (1.25 g, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 씻어내고, 60시간 동안 35℃에서 교반하였다. 반응물을 메탄올 30 mL로 희석하고, -20℃로 냉각시킨 뒤, NaBH₄ (110 mg, 2.92 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 20분 후, 얼음 조를 제거하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 1.0 N NaOH (25 mL)를 첨가하고, 20분 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 헹구었다. 여과액을 증발시키고, 잔류한 갈색 잔류물을 디클로로메탄 300 mL로 추출하였다. 용액을 50％ 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 조 생성물 875 mg을 연갈색 폼으로서 수득하였다. 상기 물질을 디클로로메탄 중 5％ 메탄올 (5％ NH₄OH 함유)의 용액으로 용리시키면서 소형 실리카 플러그 상에서 정제하여, 순수 tert-부틸 3-(1'-(디메틸카 르바모일)-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 8ab (HCl 염) 388 mg (55％)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 483.4 [M+H]⁺, 체류 시간 2.34분.

중간체 8ab (HCl 염) (388 mg, 0.805 mmol)를 무수 디옥산 5 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 급속 교반한 용액을 디옥산 중 4 N HCl의 용액으로 처리하고, 실온으로 되도록 하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반한 다음, 농축시켜, 1-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N,N-디메틸-2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-카르복스아미드 8ac를 연갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 383.2 [M+H]⁺, 체류 시간 1.83분.

중간체 8ac (HCl 염) (25 mg, 0.065 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL) 및 트리에틸아민 (100 μL)에 용해시키고, 프로파르길 클로로포르메이트 (16 mg, 0.13 mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (0.5 mL)로 희석하고, HPLC (2-99％ CH₃CN 구배, 0.05％ TFA)에 의해 정제하여, 화합물 번호 28을 수득하였다. LCMS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 465.2 [M+H]⁺, 체류 시간 1.93분.

실시예 9 : 1-(8-(3-에틸-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3- 일)-N,N-디메틸-2',3'- 디히드로 -1'H- 스피로 [피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'- 카르복스아 미드 (화합물 번호 32)

중간체 8ac (HCl 염) (25 mg, 0.065 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 트리에틸아민 (100 μL)을 첨가하여 염을 중화시켰다. 그 다음, 이 용액에 K₂CO₃ (16.4 mg, 0.118 mmol)를 첨가한 데 이어, 5-클로로-3-에틸-1,2,4-티아디아졸 (132 mg, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 160℃로 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 메탄올로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 역상 HPLC (2-99％ CH₃CN 구배, 0.05％ TFA)에 의해 정제하여, 화합물 번호 32를 제공하였다. LC/MS (5분에 걸친 10-99％ CH₃CN/0.05％ TFA 구배): m/z 495.4 [M+H]⁺, 체류 시간 1.92분.

실시예 10 : 3-((S)-1'-((1R,2S,4S)- 비시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-2,3-디히드로스피로[ 인덴 -1,4'-피페리딘]-3-일)-1,1- 디메틸우레아 (화합물 번호 119)

출발 물질 10a (47.7 mg, 0.128 mmol, 1.0 eq)를 DCE (1 mL)에 현탁시키고, (-)-2-노르캄포르 10b (21.1 mg, 0.192 mmol, 1.5 eq)로 처리한 데 이어, NaBH(OAc)₃ (81.4 mg, 0.384 mmol, 3.0 eq) 및 빙초산 (3 eq)을 일부분씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, MeOH (2 mL)로 켄칭시키고, 추가 1시간 동안 교반시켰다 (가스 발생이 정지할 때까지). 그 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 혼합물을 순상 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 순수 분획을 감압 하에 농축시켜, 화합물 번호 119를 백색 폼으로서 얻었다. 순수 분획을 CH₂Cl₂ (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 염산 (1 eq)을 적가하였다. 혼합물을 얼음 조 내에서 30분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켜, 생성물을 HCl 염으로서 제공하였다.

LC/MS (3분에 걸쳐 10-90％) m/z 368.2, 체류 시간 1.5분.

실시예 11 : 화학식 I, Ia , Ib , Ic , Id 및 II 의 화합물의 물리적 특징

표 1에 나타낸 구조를 갖는 추가 화합물을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.

V. 분석법

무스카린성 수용체 활성을 측정하기 위한 세포내 칼슘의 기능적 동원:

무스카린성 수용체 (M₁ 내지 M₅)를 발현하는 CHO 세포를, 조직 배양 플라스크 내에서 5％ C0₂를 함유하는 습한 분위기 중 37℃에서 단층으로 성장시키고 3 내지 5일마다 계대배양하였다. 성장 배지는 25 mM Hepes를 함유하고 소 태아 혈청 (하이클론(Hyclone), 카탈로그 번호 SH30071.03), 0.1 mM MEM 비-필수 아미노산 (기브코(GIBCO), 카탈로그 번호 11140-050), 1 mM MEM 피루브산나트륨 (기브코 카탈로그 번호 11360-070) 및 100 유닛/ml의 페니실린 G 및 100 μg/ml의 스트렙토마이신 (기브코 카탈로그 번호 15140-122)을 보충한 둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's modified eagles medium; DMEM, 기브코 카탈로그 번호 12430-054)였다. 재조합 무스카린성 수용체 세포주를, 제오신 25 μg/ml 및 G418 500 μg/ml (M1-CHO), 퓨로마이신 4 μg/ml, 제오신 50 μg/ml 및 블라스티시딘 2.5 μg/ml (M2 및 M4-CHO) 또는 제오신 50 μg/ml 및 퓨로마이신 4 μg/ml (M3 및 M5-CHO)를 함유하는 배지에서 항생물질 압력 하에 성장시켰다.

세포를 베르센(Versene) (기브코 카탈로그 번호 15040-066)을 사용하여 80 내지 90％ 전면생장 시에 회수하고, 원심분리에 의해 수집하고, 후벽화된(back-walled) 투명-바닥 384-웰 플레이트 (BD 바이오코트(BD Biocoat), 폴리-D-리신, 카탈로그 번호 356663) 내에 5,000 내지 10,000개 세포/웰의 밀도로 칼슘 분석 실행 18 내지 24시간 전에 시딩하였다. 실험 당일에, 1 mM 프로베네시드를 함유하는 배쓰(bath) 1의 완충액 (140-mM NaCl, 4.5-mM KCl, 2-mM CaCl₂, 1-mM MgCl₂, 10-mM Hepes-Na, 10-mM 글루코스, pH 7.4, NaOH 함유)을 사용하여 플레이트 세척기 (바이오테크 인스트루먼츠(Bioteck Instruments), ELX 405)로 상기 세포를 세척하였다. 다음으로, 칼슘 염료 플루오(Fluo)-3 (1 mM 프로베네시드를 함유하는 배쓰 1의 완충액 중 4 μM 플루오-3 AM 25 ㎕/웰, 몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes) 제품 F-1241)을 플레이트 세척 후 각 웰에 남아 있는 배쓰 1의 25 ㎕에 첨가하고, 염료를 조직 배양 인큐베이터 내에서 60 내지 90분 동안 37℃에서 로딩하였다. 1 mM 프로베네시드를 함유하는 배쓰 1을 포함하는 플레이트 세척기를 사용하여 형광 염료를 제거하여, 세척 후에 이 용액 25 ㎕/웰을 남겼다. 별법으로, 1 mM 프로베네시드를 함유하는 배쓰 1 내의 5X 용액 염료 5 ㎕ (용액 20X를 생성하기 위한 염료 플라스크 카탈로그 번호 R7182 당 10 ml)를 동일한 완충액 20 ㎕에 첨가하여 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) 제품인 칼슘 표시기 (칼슘 3 분석 시약, 카탈로그 번호 R7181)로 세포를 로딩할 수 있었다. 60분 동안 로딩한 후에, 염료를 제거하지 않고 실험을 실행할 수 있었다.

96-웰 플레이트 (둥근바닥, 코스타 코닝(Costar Corning) 카탈로그 번호 3656)에서, 사전에 스폿팅한 화합물을 1 mM 프로베네시드를 함유하는 배쓰 1 내에서 재구성하여, 2배 농도로 화합물을 제조하였다. DMSO의 최종 농도는 0.5％였고, DMSO의 양은 분석 플레이트 전체에 대해 정규화하였다. 화합물의 무스카린성 수용체에 대한 효능제 작용을 측정하기 위해, FLIPR 3 인스트루먼트의 멀티-채널 로보트 시스템 (미국 캘리포니아주 써니베일에 소재한 몰레큘라 디바이시즈)을 사용하여, 재구성된 화합물을 세포 분석 플레이트 (25 ㎕/웰 함유)에 첨가하였다 (25 ㎕ 화합물/웰). 화합물의 무스카린성 수용체에 대한 기능적 억제 작용을 측정하기 위해, 재구성된 화합물을 분석 플레이트에 첨가하고 (25 ㎕ 화합물/웰), 15분 동안 예비-인큐베이션한 후에, 각각의 무스카린성 수용체 하위유형에 대해 3X의 카르바콜 (EC80) 25 ㎕를 첨가하였다. 별법으로, 상기 화합물을 효능제와 동시에 공동적용할 수 있다. 상기 분석 방식 둘 다에서, 형광도를 FLIPR 3 인스트루먼트를 사용하여 60초 동안 기록하였다 (여기 파장은 488 nM이고 방출 파장은 540 nm임).

무스카린성 화합물의 효력, 효능 및 선택성은 화합물의 활성을 전체 부류 (M₁ 내지 M₅ 세포)에 대해 스크리닝하여 평가하였다. 또한, M₄ 수용체에 대한 선택성을 측정하기 위하여 화합물을 다른 단백질, 예컨대 다른 GPCR 및 이온 채널에 대한 활성에 대해 스크리닝하였다.

본 발명의 화합물은 다른 수용체 유형보다 M₁ 및/또는 M₄ 무스카린성 수용체를 선택적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다.

M₁ 및 M₄ 수용체의 조절에 대한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 및 Ie의 무스카린성 화합물의 활성 및 효능의 예를 하기 표 3에 나타낸다. 활성이 2.0 μM 미만으로 측정된 경우에는, M₁ 및 M₄에 대한 화합물 활성을 "+++"로 표시하고, 활성이 2.0 μM 내지 10.0 μM으로 측정된 경우에는 "++"로, 활성이 10.0 μM 초과로 측정된 경우에는 "+"로 표시하고, 데이터를 입수할 수 없었으면 "-"로 표시한다. 효능이 100％ 초과로 계산된 경우에는, M₁ 및 M₄ 조절에 대한 효능을 "+++"로 표시하고, 효능이 100％ 내지 25％로 계산된 경우에는 "++"로, 효능이 25％ 미만으로 계산된 경우에는 "+"로 표시하고, 데이터를 입수할 수 없었으면 "-"로 표시한다. 100％ 효능은 대조군으로서 카르바콜을 사용하여 얻어진 최대 반응임에 주의해야 한다.

<기타 실시양태>

본 발명을 그의 상세한 설명과 함께 기재하였지만, 상기 기재는 예시를 위한 것이며, 첨부된 청구의 범위로 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 측면, 장점 및 변형들이 후술하는 청구의 범위 내에 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

식 중,

R₁은 임의로 치환된 지방족 또는 -NR₆R'₆이고;

각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족이거나,

R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성하고;

L은 -(CH₂)_n-이며, 여기서 n은 0 내지 2이고;

R₂는 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R₃으로 임의로 치환되고;

각각의 R₃은 -Z^AR₄이며, 여기서 각각의 Z^A는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄형 C₁ _-6 지방족 쇄이고, Z^A의 2개 이하의 탄소 단위는 -CO-, -CS-, -CONR^A-, -CONR^ANR^A-, -CO₂-, -OCO-, -NR^ACO₂-, -O-, -NR^ACONR^A-, -OCONR^A-, -NR^ANR^A-, -NR^ACO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^A-, -SO₂NR^A-, -NR^ASO₂- 또는 -NR^ASO₂NR^A-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;

각각의 R₄는 독립적으로 R^A, 할로, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN 또는 -OCF₃이고;

각각의 R^A는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

각각의 p는 0 또는 1이고;

p가 0인 경우, R₁이 임의로 치환된 C₂ _-8 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, N,N-디메틸아미노이거나, R₆ 및 R'₆이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성한다.
하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 Ic>

식 중,

R₁은 임의로 치환된 지방족 또는 -NR₆R'₆이고;

각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족이거나,

R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성하고;

L은 -(CH₂)_n-이고;

R₅는 -Z^BR₇이며, 여기서 각각의 Z^B는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄형 C₁ _-6 지방족 쇄이고, Z^B의 2개 이하의 탄소 단위는 -CO-, -OCO-, -COO-, -CONR^C- 또는 -O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;

각각의 R₇은 독립적으로 R^C, 할로, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN 또는 -OCF₃이고;

각각의 R^C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C₁ _-8 지방족 기, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

m + q는 2 내지 5이다.
하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 Id>

식 중,

R₁은 임의로 치환된 C₂ _-8 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, N,N-디메틸아미노 또는 -NR₆R'₆이고;

각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족이거나,

R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성하고;

L은 -(CH₂)_n-이고;

R₅는 -Z^BR₇이며, 여기서 각각의 Z^B는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄형 C₁ _-6 지방족 쇄이고, Z^B의 2개 이하의 탄소 단위는 -CO-, -OCO-, -COO-, -CONR^C- 또는 -O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;

각각의 R₇은 독립적으로 R^C, 할로, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN 또는 -OCF₃이고;

각각의 R^C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C₁ _-8 지방족 기, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

m + q는 2 내지 5이다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 임의로 치환된 지방족인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고, 이들 각각은 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 1 내지 3개의 할로, 옥소, 시아노, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환 된 메틸인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 비치환된 메틸인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 -NR₆R'₆이고, 각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R₆ 및 R'₆이 독립적으로 수소, 또는 1 내지 3개의 히드록시, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 또는 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R₆ 및 R'₆이 독립적으로 수소, 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 에틸 또는 임의로 치환된 프로필인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R₆ 및 R'₆이 둘 다 메틸인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 -NR₆R'₆이고, R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성하는 것인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 임의로 치환된 모노시클릭 시클로지방족, 임의로 치환된 비시클릭 시클로지방족 또는 임의로 치환된 트리시클릭 시클로지방족인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 임의로 치환된 3 내지 9원 모노시클릭 시클로지방족인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알콕시카르보닐, 임의로 치환된 시클로알콕시카르보닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알콕시카르보닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 모노시클릭 헤테로시클로지방족, 비시클릭 헤테로시클로지방족 또는 트리시클릭 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 9원 모노시클릭 헤테로시클로지방족인 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 피롤리딘-일, 1,3-디옥솔란-일, 이미다졸리딘-일, 2-피라졸린-일, 피라졸리딘-일, 피페리딘-일, 1,4-디옥산-일, 모르폴린-일, 아제판-일, 피페라진-일 또는 아조칸-일이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 또는 지방족, 알콕시, (지방족(옥시))카르보닐, (알콕시(알콕시))카르보닐, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아미도, 아미노, (헤테로시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족(옥시))카르보닐로 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 비시클릭 헤테로시클로지방족인 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 임의로 치환된 7 내지 10원의 가교된 비시클릭 헤테로시클로지방족 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 5-아자비시클로[2.1.1]헥산-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-일 또는 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-일이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 또는 지방족, 알콕시, (지방족(옥시))카르보닐, (알콕시(알콕시))카르보닐, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아미도, 아미노, (헤테로시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족(옥시))카르보닐로 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일; 1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일; 프로폭시카르보닐피페리딘-4-일; 1-이소프로폭시카르보닐피페리딘-4-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)피페리딘-4-일; 1-(2-메톡시(에톡시)카르보닐)피페리딘-4-일; 1-((3-부티녹시)카르보닐)피페리딘-4-일; 8-(메톡시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(에톡시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(프로폭시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(이소프로폭시카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(메톡시(에톡시)카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(3-부티닐옥시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(피라진-2-일)피페리딘-4-일; 1-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-일; 1-(메톡시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-(에톡시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-(이소프로폭시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)피롤리딘-3-일; 1-(2-(메톡시(에톡시))카르보닐)피롤리돈-3-일; 1-(프로폭시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)피롤리돈-3-일; 8-(3-메틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(3-에틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(메톡시(카르보닐))아제판-4-일; 1-(에톡시(카르보닐))아제판-4-일; 1-(프로폭시(카르보닐))아제판-4-일; 1-(이소프로폭시(카르보닐))아제판-4-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)아제판-4-일; 1-(2-(메톡시(에톡시))카르보닐)아제판-4-일; (테트라히드로푸란-3-일(옥시(카르보닐)))아제판-4-일; (테트라히드로푸란-3-일(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 4-(3-메틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))시클로헥산-1-일; 1-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-일; 1-(3-에틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))피페리딘-4-일; 1-(6-클로로(피라진-2-일))피페리딘-4-일; 1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-일; 1-(6-메틸(피라진-2-일))피페리딘-4-일; 1-(메톡시(카르보닐))아조칸-5-일; 1-(에톡시(카르보닐))-4-메틸피페리딘-4-일; 1-(피라진-2-일-(4-메틸))피페리딘-4-일; 1-(3-메틸-(1,2,4-티아디아졸-5-일))피롤리딘-3-일; 1-(3-에틸-(1,2,4-티아디아졸-5-일))피롤리딘-3-일; 1-((5,6-디메틸(피라진-2-일)))피롤리딘-3-일; 1- ((5,6-디메틸(피라진-2-일)))피페리딘-4-일; 1-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-일; 1-(티아졸-2-일)피페리딘-4-일; 1-(4-메틸(티아졸-2-일))피페리딘-4-일; 4-(1,2,4-티아디아졸-5-일)시클로헥산-1-일; 1-(2-히드록시-(6-페닐-(피라진-6-일)))피페리딘-4-일; 1-(6-(2-히드록시페닐)피라진-2-일)피페리딘-4-일; 1-(5-메틸(티아졸-2-일))피페리딘-4-일; 1-(벤조(d)티아졸-2-일)피페리딘-4-일; 1-(벤조(d)옥사졸-2-일)피페리딘-4-일; 1-(프로프-2-이닐(옥시(카르보닐)))피페리딘-4-일; 1-(펜트-2-이닐(옥시(카르보닐)))피페리딘-4-일; 8-(프로프-2-이닐(옥시(카르보닐)))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(부트-2-이닐(옥시(카르보닐)))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(프로프-2-이닐(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 1-(부트-2-이닐(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 1-(펜트-2-이닐(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 8-(피라진-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(프로프-2-이닐(옥시(카르보닐)))아제판-4-일; 1-(부트-2-이닐(옥시(카르보닐)))아제판-4-일; 1-(펜트-2-이닐(옥시(카르보닐)))아제판-4-일; 1-(에톡시(카르보닐))아조칸-5-일; 1-(피라진-2-일)피롤리돈-3-일; 및 피페리딘-4-일로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 임의로 치환된 -COO-알킬 또는 임의로 치환된 -COO-시클로알킬인 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1 내지 3인 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 내지 3인 화합물.
표 1에 제시된 화합물 1 내지 119로부터 선택되는 화합물.
무스카린성 수용체를 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 무스카린성 수용체의 활성을 조절하는 방법.

<화학식 I>

식 중,

R₁은 임의로 치환된 지방족 또는 -NR₆R'₆이고;

각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족이거나,

R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성하고;

L은 -(CH₂)_n-이며, 여기서 n은 0 내지 2이고;

R₂는 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R₃으로 임의로 치환되고;

각각의 R₃은 -Z^AR₄이며, 여기서 각각의 Z^A는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄형 C₁ _-6 지방족 쇄이고, Z^A의 2개 이하의 탄소 단위는 -CO-, -CS-, -CONR^A-, -CONR^ANR^A-, -CO₂-, -OCO-, -NR^ACO₂-, -O-, -NR^ACONR^A-, -OCONR^A-, -NR^ANR^A-, -NR^ACO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^A-, -SO₂NR^A-, -NR^ASO₂- 또는 -NR^ASO₂NR^A-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;

각각의 R₄는 독립적으로 R^A, 할로, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN 또는 -OCF₃이고;

각각의 R^A는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

각각의 p는 0 또는 1이고;

p가 0인 경우, R₁이 임의로 치환된 C₂ _-8 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, N,N-디메틸아미노이거나, R₆ 및 R'₆이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성한다.
무스카린성 수용체를 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 무스카린성 수용체의 활성을 조절하는 방법.

<화학식 Ic>

식 중,

R₁은 임의로 치환된 지방족 또는 -NR₆R'₆이고;

각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족이거나,

R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성하고;

L은 -(CH₂)_n-이고;

R₅는 -Z^BR₇이며, 여기서 각각의 Z^B는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄형 C₁ _-6 지방족 쇄이고, Z^B의 2개 이하의 탄소 단위는 -CO-, -OCO-, -COO-, -CONR^C- 또는 -O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;

각각의 R₇은 독립적으로 R^C, 할로, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN 또는 -OCF₃이고;

각각의 R^C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C₁ _-8 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

q + m은 2 내지 5이다.
무스카린성 수용체를 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 무스카린성 수용체의 활성을 조절하는 방법.

<화학식 Id>

식 중,

R₁은 임의로 치환된 C₂ _-8 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, N,N-디메틸아미노 또는 -NR₆R'₆이고;

각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족이거나,

R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성하고;

L은 -(CH₂)_n-이고;

R₅는 -Z^BR₇이며, 여기서 각각의 Z^B는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 분지형 또는 직쇄형 C₁ _-6 지방족 쇄이고, Z^B의 2개 이하의 탄소 단위는 -CO-, -OCO-, -COO-, -CONR^C- 또는 -O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;

각각의 R₇은 독립적으로 R^C, 할로, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN 또는 -OCF₃이고;

각각의 R^C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C₁ _-8 지방족 기, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

q + m은 2 내지 5이다.
제27항 또는 제28항에 있어서, R₁이 임의로 치환된 지방족인 방법.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 메틸, 에틸, 프로필, 이 소프로필 또는 부틸이고, 이들 각각은 임의로 치환되는 것인 방법.
제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 1 내지 3개의 할로, 옥소, 시아노, 니트로, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 메틸인 방법.
제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 비치환된 메틸인 방법.
제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 -NR₆R'₆이고, 각각의 R₆ 및 R'₆은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족인 방법.
제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R₆ 및 R'₆이 독립적으로 수소, 또는 1 내지 3개의 히드록시, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 또는 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된 C₁ _-4 지방족인 방법.
제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R₆ 및 R'₆이 독립적으로 수소, 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 에틸 또는 임의로 치환된 프로필인 방법.
제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R₆ 및 R'₆이 둘 다 메틸인 방법.
제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 -NR₆R'₆이고, R₆ 및 R'₆은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로지방족을 형성하는 것인 방법.
제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 임의로 치환된 모노시클릭 시클로지방족, 임의로 치환된 비시클릭 시클로지방족 또는 임의로 치환된 트리시클릭 시클로지방족인 방법.
제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 임의로 치환된 3 내지 9원 모노시클릭 시클로지방족인 방법.
제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고, 이들 각각은 1 내 지 3개의 할로, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알콕시카르보닐, 임의로 치환된 시클로알콕시카르보닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알콕시카르보닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환되는 것인 방법.
제27항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 헤테로아릴로 치환된 모노시클릭 시클로지방족인 방법.
제27항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 모노시클릭 헤테로시클로지방족, 비시클릭 헤테로시클로지방족 또는 트리시클릭 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 임의로 치환되는 것인 방법.
제27항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 9원 모노시클릭 헤테로시클로지방족인 방법.
제27항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 피롤리딘-일, 1,3-디옥솔란-일, 이미다졸리딘-일, 2-피라졸린-일, 피라졸리딘-일, 피페리딘-일, 1,4-디옥산-일, 모르폴린-일, 아제판-일, 피페라진-일 또는 아조칸-일이고, 이들 각각은 1 내 지 3개의 할로, 또는 지방족, 알콕시, (지방족(옥시))카르보닐, (알콕시(알콕시))카르보닐, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아미도, 아미노, (헤테로시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족(옥시))카르보닐로 임의로 치환되는 것인 방법.
제27항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 비시클릭 헤테로시클로지방족인 방법.
제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 임의로 치환된 7 내지 10원의 가교된 비시클릭 헤테로시클로지방족 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 임의로 치환되는 것인 방법.
제27항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 5-아자비시클로[2.1.1]헥산-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-일 또는 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-일이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 또는 지방족, 알콕시, (지방족(옥시))카르보닐, (알콕시(알콕시))카르보닐, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아미도, 아미노, (헤테로시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족(옥시))카르보닐로 임의로 치환되는 것인 방법.
제27항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일; 1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일; 프로폭시카르보닐피페리딘-4-일; 1-이소프로폭시카르보닐피페리딘-4-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)피페리딘-4-일; 1-(2-메톡시(에톡시)카르보닐)피페리딘-4-일; 1-((3-부티녹시)카르보닐)피페리딘-4-일; 8-(메톡시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(에톡시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(프로폭시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(이소프로폭시카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(메톡시(에톡시)카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(3-부티닐옥시(카르보닐))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(피라진-2-일)피페리딘-4-일; 1-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-일; 1-(메톡시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-(에톡시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-(이소프로폭시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)피롤리딘-3-일; 1-(2-(메톡시(에톡시))카르보닐)피롤리돈-3-일; 1-(프로폭시(카르보닐))피롤리딘-3-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시)카르보닐)피롤리돈-3-일; 8-(3-메틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(3-에틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(메톡시(카르보닐))아제판-4-일; 1-(에톡시(카르보닐))아제판-4-일; 1-(프로폭시(카르보닐))아제판-4-일; 1-(이소프로폭시(카르보닐))아제판-4-일; 1-((2,2-디플루오로에톡시) 카르보닐)아제판-4-일; 1-(2-(메톡시(에톡시))카르보닐)아제판-4-일; (테트라히드로푸란-3-일(옥시(카르보닐)))아제판-4-일; (테트라히드로푸란-3-일(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 4-(3-메틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))시클로헥산-1-일; 1-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-일; 1-(3-에틸(1,2,4-티아디아졸-5-일))피페리딘-4-일; 1-(6-클로로(피라진-2-일))피페리딘-4-일; 1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-일; 1-(6-메틸(피라진-2-일))피페리딘-4-일; 1-(메톡시(카르보닐))아조칸-5-일; 1-(에톡시(카르보닐))-4-메틸피페리딘-4-일; 1-(피라진-2-일-(4-메틸))피페리딘-4-일; 1-(3-메틸-(1,2,4-티아디아졸-5-일))피롤리딘-3-일; 1-(3-에틸-(1,2,4-티아디아졸-5-일))피롤리딘-3-일; 1-((5,6-디메틸(피라진-2-일)))피롤리딘-3-일; 1-((5,6-디메틸(피라진-2-일)))피페리딘-4-일; 1-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-일; 1-(티아졸-2-일)피페리딘-4-일; 1-(4-메틸(티아졸-2-일))피페리딘-4-일; 4-(1,2,4-티아디아졸-5-일)시클로헥산-1-일; 1-(2-히드록시-(6-페닐-(피라진-6-일)))피페리딘-4-일; 1-(6-(2-히드록시페닐)피라진-2-일)피페리딘-4-일; 1-(5-메틸(티아졸-2-일))피페리딘-4-일; 1-(벤조(d)티아졸-2-일)피페리딘-4-일; 1-(벤조(d)옥사졸-2-일)피페리딘-4-일; 1-(프로프-2-이닐(옥시(카르보닐)))피페리딘-4-일; 1-(펜트-2-이닐(옥시(카르보닐)))피페리딘-4-일; 8-(프로프-2-이닐(옥시(카르보닐)))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 8-(부트-2-이닐(옥시(카르보닐)))-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(프로프-2-이닐(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 1-(부트-2-이닐(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 1-(펜트-2-이닐(옥시(카르보닐)))피롤리딘-3-일; 8-(피라진-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 1-(프로프-2-이닐(옥시 (카르보닐)))아제판-4-일; 1-(부트-2-이닐(옥시(카르보닐)))아제판-4-일; 1-(펜트-2-이닐(옥시(카르보닐)))아제판-4-일; 1-(에톡시(카르보닐))아조칸-5-일; 1-(피라진-2-일)피롤리돈-3-일; 및 피페리딘-4-일로부터 선택되는 것인 방법.
제27항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0 내지 3인 방법.
제27항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 내지 3인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 무스카린성 수용체 매개 질환을 치료하거나 그의 중증도를 감소시키는 방법.
제51항에 있어서, 상기 무스카린성 수용체가 M₄인 방법.
제52항에 있어서, 상기 무스카린성 수용체가 M₁인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물을 환자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 인지 장애를 비롯한 CNS 유래의 병증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 비만증, 알츠하이머병, 혈관성 치매와 같은 각종 치매, 정신분열증, 조증, 양극성 장애를 비롯한 CNS 장애와 연관된 정신병, 급성 및 만성 증후군을 비롯한 통증 증상, 헌팅턴 무도병, 프리드리히 운동실조증, 투렛 증후군, 다운 증후군, 픽병, 임상적 우울증, 파킨슨병, 녹내장 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 안구건조증 및 구강건조증 치료시의 안구 내압의 저하와 같은 말초 장애, 서맥, 위산 분비, 천식, GI 교란 및 상처 치유로부터 선택되는 질환을 치료하거나 그의 중증도를 감소시키는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 담체를 포함하는 제약 조성물.