KR20080080658A

KR20080080658A - 디아제피논

Info

Publication number: KR20080080658A
Application number: KR1020087018036A
Authority: KR
Inventors: 멜라니 슐츠; 라르스 토레 부르그도르프; 디르크 핀징어; 안드레 블라우카트; 하르트무트 그라이너; 크리슈티나 에스다르
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2005-12-22
Filing date: 2006-11-28
Publication date: 2008-09-04
Also published as: WO2007079826A1; ZA200806320B; EA200801425A1; CN101341151A; CA2634555A1; JP5323494B2; JP2009520709A; IL192285A; US7943608B2; US20080318934A1; DE102005061655A1; AU2006334820B2; AU2006334820A1; EP1966212B1; EP1966212A1; BRPI0620090A2; CA2634555C; AR058398A1; IL192285A0

Abstract

본 발명은 화학식 I 의 화합물, 이의 제조, 및 질병 더 구체적으로 종양 및/또는 발생 또는 경과가 키나아제와 연관이 있는 질병 치료용 약제의 제조를 위한 용도.

Description

디아제피논{DIAZEPINONES}

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 에 관한 것이다:

[식 중, R^1', R¹ ^", R¹ ^"', R¹ ^"", R³, R⁴, R⁵ ^', R⁵ ^", R⁵ ^"' 는 각각 서로 독립적으로 H, A, R⁶, Ar, OR⁶, SR⁶, OAr, SAr, N(R⁶)₂, NHAr, Hal, NO₂, CN, (CH₂)_mCOOR⁶, (CH₂)_mCOOAr, (CH₂)_mCON(R⁶)₂, (CH₂)_mCONAAr, COA, COR⁶, COAr, S(O)_mA, S(O)_mAr, NACOA, NACOAr, NASO₂A, NASO₂Ar, NHCOA, NHCOAr, NHCON(R⁶)₂, NHCONHA, NHCONHAr,SO₂N(R⁶)₂, SO₂NAAr, M(CH₂)_nN(R⁶)₂, M(CH₂)_nNAR⁶, M(CH₂)_nNA₂, M(CH₂)_n(R⁶)_n, M(CH₂)_n(R⁶)_n, M(CH₂)_n(R⁶)_n, M(CH₂)_n(R⁶)_n, M(CH₂)_n-옥소피페라진, M(CH₂)_n-옥소모르폴 린, M(CH₂)_n-옥소피롤리딘, M(CH₂)_nC(CH₃)_n(CH₂)_nN(R⁶)₂, M(CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mA, M(CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mM(R⁶)_n, M(CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mAr, (CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mA, (CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mM(R⁶)_n, (CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mAr, M(CH₂)_nSO_mA, M(CH₂)_nSO_mN(R⁶)_nA, M(CH₂)_nSO_mAr, (CH₂)_nSO_mA, (CH₂)_nSO_mM(R⁶)_n, (CH₂)_nSO_mAr 을 나타내고,

여기서 2 개의 인접 라디칼 R^1', R^1", R^1"'또는 R^1"" 은 포화 또는 불포화, 5- 또는 6-원 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이는 임의로 서로 간에 M 으로 단일 또는 이중치환되고,

R^2', R² ^"는 각각 서로 독립적으로 R⁶ 을 나타내고,

R⁶ 은 H, Hal, OH, CN, NH₂, NO₂, SO₂, 1~4 개의 C 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, 여기서 1 개의 CH₂ 기는 O 또는 S 원자로 및/또는 NH, NA, CONH, NHCO 또는 -CH=CH- 기로 교체될 수 있고/있거나 부가적으로, 1~4 개의 H 원자가 Hal 로 교체될 수 있고, 여기서 1 개의 CH₃ 기는 Hal, OH, CN, NH₂, NHR₇, NR⁷ ₂, NO₂또는 SO₂ 로 교체될 수 있고, 여기서 R⁷　=　메틸 또는 에틸이고, 두 개의 라디칼 R⁶ 는 이들이 연결된 원자와 함께 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 카르보- 또 는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며,

n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타내고,

m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,

A 는 탄소수 1~14 의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬을 나타내며,

여기서 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O 또는 S 원자로 교체될 수 있고/있거나 NH, CONH, NHCO, CO 또는 -CH=CH- 기로 교체될 수 있고/있거나 부가적으로, 1~7 개의 H 원자가 Hal 로 교체될 수 있고, 여기서 1 또는 2 개의 CH₃ 기는 R⁶로 교체될 수 있으며,

Ar 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자 및 5 내지 10 개의 골격 원자를 가지는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 호모- 또는 헤테로사이클을 나타내며, 이는 비치환 또는 카르보닐 산소, Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCOA, NHCONH₂, NHSO₂A, CHO, COA, SO₂NH₂ 및/또는 S(O)_mA 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

X 는 CR¹, CHR¹, N, NR¹, O 또는 S 을 나타내며, 여기서 각각의 화학식 I 의 화합물 중 1 개 이상의 X 기는 CR¹또는CHR¹ 이고, 또한 O 또는 S 기는 N, NR¹, O 또는 S 기에 직접 결합되지 않고,

Y 는 NR⁴, O 또는 S 를 나타내고,

Z 는 CR⁵, CHR⁵, N, NR⁵, O 또는 S 를 나타내고, 여기서 각각의 화학식 I 의 화합물 중 2 개 이상의 Z 기는 CR⁵또는CHR⁵ 이고, 또한 O 또는 S 기는 N, NR⁵, O 또는 S 기에 직접 결합되지 않고,

Q 는 CR⁵, CHR⁵, 또는 결합을 나타내고,

M 은 NH, O, S 를 나타내고,

은 단일 또는 이중 결합을 나타냄].

화학식 I 의 화합물이 키나아제로 매개되는 신호 전달을 저해, 조절 및/또는 조정할 수 있다는 것을 발견하였다. 특히 본 발명에 따른 화합물은 키나아제의 저해제로서 적합하다. 따라서, 본 발명에 따른 약제 및 약학적 조성물은 키나아제 및/또는 키나아제-매개 신호 전달에 의해 야기, 매개 및/또는 증식되는 질병의 치료에 효과적으로 적용될 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 포유류에서 암, 종양 성장, 동맥경화증, 당뇨망막병증, 염증성 질병, 건선 등의 치료 및 예방에 적합하다.

암은 그 원인이 특히 잘못된 신호 전달에서 발견되는 질병이다. 특히 키나아제에 의한 조절되지 않는 신호 전달이 암의 진전, 성장 및 퍼짐에 주요한 역할을 한다(Blume-Jensen, P. 및 T. Hunter, Nature 411: 355-365, 2001; Hanahan D. 및 R. A. Weinberg, Cell 100:57-70, 2000). 따라서 다양한 수용체 키나아제 및 세포질 키나아제 및 이에 결합하는 성장 인자가 조절되지 않는 아폽토시스, 조직 침윤, 전이와 관련이 되고, 일반적으로 암을 야기하는 신호 전달 기작과 관련이 된다.

상기한 바와 같이, 세포 조절이 수행되는 주요 기작 중 하나는 세포외 신호가 막을 통과하여 세포내 생화학적 경로를 조절하는 세포외 신호 전달이다. 단백질 인산화는, 세포내 신호가 분자에서 분자로 전파되어 최종적으로 세포 반응을 야기하는, 하나의 진로를 대표한다. 이러한 신호 전달 캐스캐이드는 고도로 조절되고 종종 서로에 영향을 주는데, 이는 다수의 포스파타아제 뿐 아니라 단백질 키나아제의 존재에 의해서 증명된다. 단백질의 인산화는 세린, 트레오닌 또는 타이로신 잔기에서 발생하고, 단백질 키나아제는 따라서 그 인산화 사이트의 특이성에 의해, 일례로, 세린/트레오닌 키나아제 및 타이로신 키나아제로 분류된다. 인산화는 세포내에 널리퍼진 과정이고, 세포의 표현형이 이러한 경로의 활성에 의해 큰 영향을 받기 때문에, 현재 다수의 상태 및/또는 질병이 키나아제 캐스캐이드의 분자 요소에서의 이상 활성 또는 기능적인 돌연변이에 기인한다고 여겨진다. 결과적으로, 그 활성을 조정할 수 있는 이러한 단백질 또는 화합물의 특성을 규명하기 위해 상당한 관심이 집중되고 있다(참고 리뷰 문헌: Weinstein-Oppenheimer 등 Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279). 키나아제의 저해, 조절 및 조정의 다양한 가능성은 예를 들어 항체, 안티센스 라이보자임 및 저해제의 준비를 포함한다. 종양학 연구에서 타이로신 키나아제는 특히, 현재까지 가장 유도전망 한 목표물로 여겨지고 있다. 따라서 다양한 합성 소분자, 예를 들어 이레사®, 글리벡® 과 같은 암 치료용 타이로신 키나아제 저해제로서 임상 연구를 거치고 있다. 그러나, 다양한 문제, 예컨대 부작용, 복용량, 종양에 대한 저항성, 종양 특이성, 환자 선택성이 여전히 해결해야할 문제로 남아 있다.

세린/트레오닌 키나아제는 아데노신 트리포스페이트의 말단 포스페이트를 단백질 기질의 세린 또는 트레오닌 잔기로의 전달을 촉매하는 효소 클래스이다. 세린/트레오닌 키나아제가 기질 인산화를 통해 여러 세포 기능의 신호 전달에서 중요한 역할을 수행한다고 여겨진다. 신호 전달의 정확한 기작은 아직 불명확하지만, 타이로신 키나아제 이외에 세린/트레오닌 키나아제가 세포 증식, 발암 및 세포 분화에서 중요한 인자인 것으로 보인다.

이제 본 발명은 바람직하게 단백질 키나아제, 특히 포스포이노시타이드-의존적 키나아제 (PDK) 를 포함하는 세린/트레오닌 키나아제의 조절자, 조정자 또는 저해제로서의 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 세린/트레오닌 키나아제 PDK1 의 저해에 효과적이다.

PDK1 는 PKB, SGK, S6K 및 PKC 아이소형태를 포함하는 AGC 단백질 키나아제 패밀리의 하부군을 인산화 및 활성화시킨다. 이러한 키나아제는 PI3K 신호 전달 경로와 연관되어 있고, 기본적인 세포 기능, 예컨대 생존, 성장 및 분화를 제어한다. 따라서 PDK1 은 다양한 대사, 분화 및 생명 유지 효과의 중요한 조절자이다.

단백질 키나아제, 예컨대 PDK1 에 의해 야기되는 질병은 이러한 단백질 키나 아제의 비정상적 활성 또는 과다 활성으로 특징지어진다. 비정상적 활성은 다음과 관련이 있다: (1) 이러한 단백질 키나아제를 주로 발현하지 않는 세포에서의 발현; (2) 암과 같은 바람직하지 않은 세포 증식을 야기하는 키나아제 발현의 증가; (3) 암과 같은 바람직하지 않은 세포 증식 야기, 및/또는 해당 단백질 키나아제의 과다 활성을 야기하는 키나아제 활성의 증가. 과다활성은 특정 단백질 키나아제를 인코딩하는 유전자의 증폭 또는 세포 증식 질병과 상호연관된 활성 수준의 발생과 관련이 있고 (즉, 세포 증식 질병의 한가지 이상의 증상의 심각도가 키나아제 수준이 증가함에 따라 증가함), 단백질 키나아제의 생체이용율은 또한 이러한 키나아제의 결합 단백질 집합의 존재 또는 부재에 영향을 받을 수 있다.

PDK1 의 경우, 이러한 키나아제의 기질인 PKB 및 S6K 의 비정상적 활성은 PTEN 유전자의 점 돌연변이를 지니는 다수의 유형의 암에서 관찰되고, 이는 제어되지 않는 증식 및 증가된 생존률을 야기한다. 따라서 PDK1 의 저해제는 구조적으로 활성화된 AGC 키나아제와 함께 암 세포의 치료에 유리한 것으로 입증될 것이다.

PDK1 의 저해제는 예를 들어, WO　04/048343 또는 WO　05/054238 에 기재되어 있다.

본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 암의 가장 중요한 유형은 직결장암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 다발골수종 뿐 아니라, 신장 세포 암종 및 자궁내막 암종, 특히 또한 PTEN 이 돌연변이된 암의 유형, 특히 유방암, 전립선 암 및 아교모세포종을 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 존재하는 특정한 암 화학요법 및 방사선요법에서 부가적 또는 상승적 효과를 달성하는데 사용될 수 있고, 또는 존재하는 특정한 암 화학요법 및 방사선요법의 효능을 복구하는데 사용될 수 있다.

일련의 디아제피논이 키나아제 저해제로서 WO　04/076424 에 기재되어 있다.

본 발명은 이제 약물의 제조에 사용할 수 있는 유리한 치료학적 특성을 가지는 추가적인 디아제피논을 발견하는 것을 목적으로 한다.

화학식 I 의 화합물 및 이의 염은 잘 허용되고 매우 가치있는 약학적 특성을 가진다. 특히 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은, 특히, 세린/트레오닌 키나아제-저해 작용 및 특히 PDK1-저해 작용을 가지는, 놀랍게도 효과적인 키나아제 저해제이다.

일반적으로, 한 번 이상 나타나는 모든 라디칼은 서로에 대해 독립적이다. 상기 및 하기에서, 라디칼 및 파라미터들은 달리 언급하지 않는 한, 화학식 Ⅰ에 지시한 것과 같은 의미를 갖는다.

따라서 본 발명은 특히, 1 개 이상의 상기 라디칼이 하기 바람직한 의미 중 한가지를 가지는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

Hal 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.

A 는 알킬을 나타내고, 이는 직쇄 (선형), 분지쇄 또는 사이클릭이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 개의 C 원자를 가진다.

따라서, A 는 예를 들어, 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 선형 또는 분지쇄 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실을 나타낸다.

A 는 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬을 나타내며, 여기서 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O 또는 S 원자로 및/또는 NH, NA, CONH, NHCO 또는 -CH=CH-기로 교체될 수 있고/있거나 부가적으로 1~7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있고, 예컨대, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이며, 여기서 1 또는 2 개의 CH₃ 기는 NH₂, NAH, NA₂ 또는CN 로 교체될 수 있고, 예컨대, 예를 들어, N,N'-디메틸아미노알킬 또는 시아노알킬을 나타낸다.

사이클로알킬 또는 사이클릭 알킬은 바람직하게 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.

Ar 은 예를 들어, 비치환 페닐, 나프틸 또는 비페닐, 또한 바람직하게, 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내며, 이들의 각각은 A, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 니트로, 시아노, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질옥시, 설폰아미도, 메틸설폰아미도, 에틸설폰아미도, 프로필설폰아미도, 부틸설폰아미도, 디메틸설폰아미도, 페닐설폰아미도, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐로 단일-, 이중 또는 삼중치환된다.

Ar 은 또한 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p- 클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설포닐)페닐, 더욱 바람직하게 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리-메톡시페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-아이오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.

Ar 은 또한 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이족사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피라진-1- 또는 4-일, 또한 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4- 또는 5-이소인돌릴, 2-, 6- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 4-, 5-, 또는 6-프탈라지닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타내고, 이들의 각각은 비치환 또는 예를 들어 카르보닐 산소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 벤질, -CH₂-사이클로헥실, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아세트아미노, 우레이도, 메틸설포닐아미노, 포르밀, 아세틸, 아미노설포닐 및/또는 메틸설포닐로 단일-, 이중 또는 삼중치환된다.

헤테로사이클릭 라디칼은 또한 부분 또는 완전 수소화될 수 있고, 또한 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라-하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 2-, 3-, 5- 또는 6-피페리딘-1 또는 4-일, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더 바람직하게 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게 2,3-디하이드로벤조푸라닐 또는 2,3-디하이드로-2-옥소푸라닐을 나타낸다.

용어 "치환" 은 바람직하게 상기한 치환체들로 치환되는 것이고, 여기서 달리 지시하지 않는 한 여러 상이한 정도의 치환이 가능하다.

이러한 화합물의 모든 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 도 본 발명에 포함된다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 따라서 다양한 거울상체 형태로 나타날 수 있고, 라세미체 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학 활성 형태(입체이성질체), 거울상체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 다를 수 있으므로, 거울상체를 사용하는 것이 요구될 수 있다 이러한 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간생성물도 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 수단을 이용하여 거울상체 화합물로 분리될 수 있고, 또는 그대로 합성에 사용될 수도 있다.

라세미 아민의 경우, 부분입체이성질체는 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 형성된다. 적합한 분할제의 예는 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠설포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캄포설폰산의 R 및 S 형태이다. 또한 유리한 것은 광학 활성 분할제 (예를 들어 탄화수소의 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 기타 유도체 또는 실리카겔에 고정된 키랄 유도된 메타크릴레이트 중합체) 의 도움으로 크로마토그래프성 거울상체 분할을 하는 것이다. 이러한 목적으로 적합한 용리액은 수성 또는 알코올성용매 혼합물, 예컨대 82:15:3 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.

에스테르기 (예를 들어 아세틸 에스테르) 를 함유하는 라세미체의 분할을 위한 좋은 방법은 효소, 특히 에스테라아제를 사용하는 것이다.

화학식 I 의 화합물의 바람직한 군은 화학식 AII, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 에 따르는 것이다:

[식 중, R^1', R^1", R^1"', R^1"", R^2', R^2", R³, R⁴, R^5', R^5", R^5"', R⁶, Q, X, Y 및 Z 는 화학식 I 에 기재한 의미를 가짐].

화학식 I 의 화합물의 바람직한 군은 화학식 AIII, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 에 따르는 것이다:

[식 중, R^1', R^1", R^1"', R^1"", R^2', R^2", R³, R⁴, R^5', R^5", R^5"', R⁶, X, Y 및 Z 는 화학식 I 에 기재한 의미를 가짐].

화학식 I 의 화합물의 더 바람직한 군은 화학식 AIV, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 에 따르는 것이다:

화학식 I 의 화합물의 더욱 바람직한 군은 화학식 AV, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 에 따르는 것이다:

용어 R¹ 는 라디칼 R^1', R^1", R^1"'또는R^1"" 중 하나의 대표로 사용되고, 용어 R² 는 라디칼 R^2'또는R^2"중 하나의 대표로 사용된다.

화학식 I 의 화합물, AII 및 AIII, AIV 및 AV 의 추가적으로 바람직한 하부군은 하기 하부군 Aa 내지 Ah 으로 표현될 수 있고, 이는 화학식 I, AII, AIII, AIV 또는 AV, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 를 따르지만,

하부-화학식 Aa 에서,

X 는 CR¹ 또는CHR¹ 을 나타내고,

모든 기타 라디칼은 화학식 I 에 지시된 의미를 가짐,

하부-화학식 Ab 에서,

라디칼 X 중 하나는 N 또는 NR¹ 을 나타내고,

다른 세 개의 라디칼 X 는 CR¹ 또는CHR¹ 을 나타내고,

모든 기타 라디칼은 화학식 I 에 지시된 의미를 가짐,

하부-화학식 Ac 에서,

R^5' 는 메틸을 나타내고,

모든 기타 라디칼은 화학식 I 에 지시된 의미를 가짐,

하부-화학식 Ad 에서,

R³ 은 H 를 나타내고,

모든 기타 라디칼은 화학식 I 에 지시된 의미를 가짐,

하부-화학식 Ae 에서,

R^2', R^2" 은 H 를 나타내고,

모든 기타 라디칼은 화학식 I 에 지시된 의미를 가짐,

하부-화학식 Af 에서

Y 는 NR⁴ 를 나타내고,

R⁴ 는 H 또는 메틸을 나타내고,

모든 기타 라디칼은 화학식 I 에 지시된 의미를 가짐,

하부-화학식 Ag 에서,

R^1', R^1" 은 H 를 나타내고,

R^1"' 은 H, Hal 또는 메틸을 나타내고,

R^1"" 은 H, Hal, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 tert-부틸, 메톡시, CHal₃, CF₃, OH, OCH₂CH₂OH, SCH₂CH₃, NHCH₃, N(CH₃)₂, CN, COOH, COOCH₃, SO₂OH, OCHal₃, OCF₃, NHCOA, NHCOAr, NHCON(R⁶)₂, NHCONHA, NHCONHAr 을 나타내고, 여기서 A 및 R⁶ 는 H, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, n-프로필, 2-프로필, 에틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, Ar 은 티오펜-2 또는 3-일, 3,5-디메틸이족사졸-4-일이고 두 개의 라디칼 R6 는 아미드 질소 원자와 함께, 테트라하이드로피롤 고리를 형성할 수 있고,

모든 기타 라디칼은 화학식 I 에 지시된 의미를 가짐,

하부-화학식 Ah 에서,

라디칼 X 중 하나는 N 또는 NR¹ 을 나타내고,

다른 세 개의 라디칼 X 는 CR¹ 또는CHR¹ 을 나타내고,

Y 는 NR⁴ 이고,

R⁴ 는 H 또는 메틸이고,

R^5' 는 메틸이고,

R^2', R^2", R³ 은 H 이고,

R^1', R^1" 은 H 이고,

R^1"' 은 H, Hal 또는 메틸이고,

R^1"" 은 H, Hal, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 tert-부틸, 메톡시, CHal₃, CF₃, OH, OCH₂CH₂OH, SCH₂CH₃, NHCH₃, N(CH₃)₂, CN, COOH, COOCH₃, SO₂OH, OCHal₃, OCF₃, NHCOA, NHCOAr, NHCON(R⁶)₂, NHCONHA, NHCONHAr이고, 여기서 A 및 R⁶ 는 H, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, n-프로필, 2-프로필, 에틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, Ar 은 티오펜-2 또는 3-일, 3,5-디메틸이족사졸-4-일이고, 두 개의 라디칼 R6 는 아미드 질소 원자와 함께, 테트라하이드로피롤 고리를 형성할 수 있고,

모든 기타 라디칼은 화학식 I 에 지시된 의미를 가짐.

표 1 에 기재한 화합물에서 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 가 특히 바람직하다.

약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 유도체는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 전구약물 화합물을 의미한다. 이러한 유도체는 당업자에게 공지되어 있다. 생리학적으로 허용되는 유도체에 대한 리뷰는 "Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol.　1: Principles and Practice" 에 기재된다. 전구약물 화합물은 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되고, 생체내에서 신속하게 분해 또는 유리화(liberate)되어 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 제공하는 화학식 I 의 화합물을 의미한다. 또한 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함하고, 이는 예를 들어, Int. J. Pharm. 115:61-67 (1995) 에 기재되어 있다.

적합한 산부가염은 모든 생리학적으로 또는 약물학적으로 허용되는 산의 무기 또는 유기염이고, 예를 들어 할라이드, 특히 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 있다.

화학식 I 의 화합물의 용매화물은 그 상호 인력으로 인해 불활성 용매 분자가 화합물로 모인 것을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 1수화물 또는 2수화물과 같은 수화물 또는 알코올레이트, 즉 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올과의 부가 화합물이다.

"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.

또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 이 같은 양을 투여받지 못한 해당 대상체에 비하여 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다: 질병, 증후군, 상태, 통증의 호소, 기능장애의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 부작용의 예방, 또는 또한 질병, 상태, 또는 기능장애의 진전 감소.

"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 작용을 강화시키기에 유효한 양을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물과 관련이 있다.

이것은 특히 바람직하게 이성질체 화합물의 혼합물이다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이고, 이는 첫번째 단계에서, 화학식 VIII:

[식 중, 모든 라디칼은 상기 정의와 같음] 의 화합물을 화학식 VII:

[식 중, 모든 라디칼은 상기 정의와 같음] 의 화합물과 반응시켜, 화학식 VI:

[식 중, 모든 라디칼은 상기 정의와 같음] 의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 V:

의 화합물로 환원하고, 이를 화학식 IV:

의 화합물로 다음 단계에서 비누화하고, 이를 화학식 III:

의 디아제피논으로 추가로 환형화시키고, 예를 들어 설폰으로의 산화와 같이 티오에테르의 반응성을 증가시킨 후, 이를 화학식 II:

의 화합물로 치환하여 화학식 Ib:

의 화합물을 제공한 후, 최종적으로 라디칼 R^2', R^2"이 H 이외의 것일 때 화학식 I 의 화합물로 전환하는 것을 특징으로 한다:

화학식 VIII, VII 및 II 의 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 만약 이것이 신규한 것이라면, 이는 문헌 (예를 들어 "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York" 의 표준 작업) 에 공지된 그대로의 방법에 따라 제조될 수 있다. 여기에 자세히 기재되지는 않지만, 공지된 대로의 변형체 또한 사용할 수 있다.

화학식 I 의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발 재료는, 문헌 ("Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York" 의 표준 작업) 에 공지된 그대로의 방법에 따라, 더 정확히 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 제조될 수 있다.

화학식 I 의 디아제피논은 바람직하게 하기 절차에 따라 수득될 수 있다:

a) 화학식 VIII 의 화합물을 화학식 VIII 의 화합물에 첨가하고, 임의적으로 용매 없이 또는 불활성 용매 내에서 작업하고, 반응 혼합물을 승온하에서 교반한다. 반응이 완결되면, 화학식 VI 의 화합물을 반응 혼합물로부터 크로마토그래피로 단리하거나, 고체, 바람직하게 결정질로 침전시킨 후에 단리한다.

b) 단계 (a) 로부터의 생성물을 적합한 촉매를 사용하여 실온 및 대기압하에서 수소화하여 화학식 V 의 화합물을 제공한다.

c) 단계 (b) 로부터의 반응 생성물을 승온하에서 비누화하고, 생성된 화학식 IV 의 화합물을 정제하고, 반응 혼합물로부터 분리해낸다.

d) 단계 (c) 로부터의 생성물을 적합한 커플링 시약으로 환형화하여 화학식 III 의 화합물을 제공하고, 이를 정제한다.

e) 단계 (d) 에서 수득된 티오에테르의 반응성을 증가시키기 위해, 이어서 THF, 디클로로메탄 중 메타-클로로퍼벤조산, 아세토니트릴 중 메틸 요오다이드 또는 THF 중 염소와 같은 제제로 처리한다.

f) 최종적으로, 이러한 방식으로 전처리한 화학식 III 의 화합물을 화학식 II 으로 친핵성 치환되어 화학식 I 의 화합물을 제공하고, 예를 들어 이를 크로마토그래피로 정제한다.

상기한 반응은 일반적으로 불활성 용매내에서 수행된다. 상기한 반응의 적합한 불활성 용매는 예를 들어 다음과 같다: 탄화수소 예컨대, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소 예컨대, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 에테르 예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르 예컨대, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤 예컨대, 아세톤 또는 부타논; 아미드 예컨대, 아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP), 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴 예컨대, 아세토니트릴; 설폭시드 예컨대, 디메틸 설폭시드 (DMSO); 카본 디설파이드; 카르복실산 예컨대, 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물 예컨대, 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르 예컨대, 에틸 아세테이트 또는 상기 용매의 혼합물. 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 가 바람직하다.

용매의 양은 중요하지 않으나 형성되는 생성물 1 g 당 5　g 내지 500　g 의 용매가 바람직하게 첨가될 수 있다.

일반적으로, 공정은 1 내지 200 bar 의 압력에서 수행되나, 대기압이 바람직하다.

사용되는 조건에 따라 상기한 반응의 반응 온도는 약 -10 내지 200 ℃, 보통 -5 내지 100 ℃, 바람직하게 0 내지 80 ℃ 이다.

사용되는 조건에 따라 반응 시간은 수 분 내지 수 일이나, 바람직하게 수 시간 범위이다.

반응은 또한 불균질 상에서 수행될 수 있으나, 바람직한 경우는 수성상 및 벤젠 또는 톨루엔 상, 고체상 및 디클로로메탄 또는 클로로포름상 및 THF 상이다. 상전이 촉매로서 여기서 사용되는 것은 예를 들어, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 및 임의로 아실화 촉매, 예컨대, 예를 들어, 디메틸아미노피리딘이다.

화학식 I 의 염기는 산을 이용하여 연관된 산부가염으로 전환될 수 있다. 이러한 반응에 적합한 것은 생리학적으로 허용되는 염을 제공하는 산이다. 따라서, 무기산, 예를 들어 황산, 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대 오르토인산, 질산, 설팜산, 또한 유기산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 1염기성 또는 다염기성 카르복실산, 설폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌모노- 및 -디설폰산 또는 라우릴황산을 사용하는 것이 가능하다.

요구된다면, 화학식 I 의 유리 염기는, 기타 산성기가 분자에 존재하는 한, 수산화 나트륨, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트 또는 요오드화 칼륨와 같은 강산으로 처리하여 그 염으로부터 유리시킬 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 또한 가용매분해 또는 가수분해제로 처리하여 그 기능성 유도체의 하나로부터 유리되어 수득된다.

가용매분해 또는 가수분해에 바람직한 출발 재료는 달리 화학식 I 을 따르는 것이나, 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 하이드록실기 대신 해당 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기를 함유하는 것이고, 바람직하게 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호기를 가지는 것이고, 특히 HN 기 대신에 R'-N (R' 은 아미노-보호기를 나타냄) 기를 지니는 것 및/또는 화학식 I 을 따르나 -COOH 기 대신에 -COOR" (R" 은 하이드록실-보호기를 나타냄) 기를 가지는 것이다.

바람직한 출발 재료는 또한 옥사디아졸 유도체이고, 이는 해당 아미디노 화합물로 전환될 수 있다.

이는 또한 다수의 동일 또는 상이한 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기가 출발 재료의 분자에 존재할 가능성이 있다. 만약 존재하는 보호기가 서로 상이하다면 이는 다수의 경우 선택적으로 분해될 수 있다.

"아미노-보호기" 라는 표현은 일반적으로 공지된 표현이고, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호(블로킹)하는데 적합한 기와 관련이 있으나, 분자의 다른 곳에서 화학 반응이 수행된 후 제거하는 것이 용이하다. 이러한 기의 통상적인 것은, 특히 비치환 또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기가 요구되는 반응 (또는 반응의 연속) 후에 제거되기 때문에, 그 유형 및 크기도 중요하지 않다; 그러나 1~20, 특히 1~8 개의 C 원자를 가지는 것이 바람직하다. "아실기" 라는 표현은 본 방법과 관련하여 가장 넓은 의미로 이해된다. 이는 지방족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실산 또는 설폰산에서 유도되는 아실기를 포함하고, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 특히 아르알콕시카르보닐기이다. 이러한 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 또는 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC (tert-부톡시카르보닐), 2-아이오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시-벤질옥시카르보닐, FMOC; 아릴설포닐, 예컨대 Mtr 이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 더욱 바람직하게 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.

또한 유리 아미노기는 유리하게 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서, 및/또는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하, -60 내지 +30 ℃ 온도에서, 산 클로라이드 또는 산 무수물을 사용하여 통상적인 방식으로 아실화될 수 있고, 또는 비치환 또는 치환 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화시킬 수 있고, 또는 CH3-C(=NH)-OEt 와 반응시킬 수 있다.

"하이드록실-보호기" 라는 표현은 유사하게 일반적으로 공지된 용어이고, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호하는데 적합한 기와 관련이 있으나, 분자의 다른 곳에서 요구되는 화학 반응이 수행된 후 제거하는 것이 용이하다. 이러한 기의 통상적인 것은 상기한 비치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 또한 알킬 또는 실릴기이다. 하이드록실-보호기의 성질 및 크기는, 요구되는 화학 반응 또는 반응의 연속 후에 제거되므로 중요하지 않으나, 1~20 개, 특히 1~10 개의 C 원자를 가지는 기가 바람직하다. 하이드록실-보호기의 예는 특히 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔설포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 여기서 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.

화학식 I 의 화합물은 그 기능성 유도체로부터, 사용된 보호기에 따라, 예를 들어 강산, 유리하게 TFA 또는 과염소산을 사용하여 유리되나, 또한 기타 강한 무기산, 예컨대 염산 또는 황산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 설폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 유리된다. 부가적으로 불활성 용매가 존재할 수 있으나, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게 유기, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 또한 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 및 물이다. 상기한 용매의 혼합물도 추가적으로 적합하다. 추가적인 용매의 첨가없이, 초과량의 TFA 가 바람직하게 사용되고, 과수소산은, 아세트산과 70 % 과수소산 9:1 비율의 혼합물 형태로 바람직하게 사용된다. 절단을 위한 반응 온도는 유리하게 약 0 내지 약 50 ℃, 바람직하게 15 내지 30 ℃ (실온) 이다.

BOC, OBut 및 Mtr 기는 예를 들어, 바람직하게 디클로로메탄 중에서 TFA 를 사용하여, 또는 15 내지 30 ℃ 의 디옥산 중에서 약 3 내지 5N HCl 을 사용하여 절단 제거되고, FMOC 기는 15 내지 30 ℃ 의 DMF 중에서 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50 % 용액을 사용하여 절단 제거될 수 있다.

가수소분해적으로 제거될 수 있는 보호기는 (예, CBZ 또는 벤질 또는 그 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기의 유리화) 예를 들어 촉매 (예, 귀금속 촉매, 예컨대 유리하게 탄소와 같은 지지체 상의 팔라듐) 의 존재하에서 수소를 이용한 처리를 통해 절단 제거될 수 있다. 여기서 적합한 용매는 상기된 것과 같고, 특히 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100 ℃ 의 온도, 및 1 내지 200 bar 의 압력에서, 바람직하게 20 내지 30 ℃, 1 내지 10 bar 에서 수행된다. CBZ 기의 가수소분해는 메탄올 5 내지 10 % 중 Pd/C 상에서 잘 이루어지고, 또는 20 내지 30 ℃ 에서 메탄올/DMF 중 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트 (수소 대신) 를 이용하여 잘 이루어진다.

에스테르는 예를 들어 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중 NaOH 또는 KOH 또는 아세트산을 사용하여, 0 내지 100 ℃ 에서 비누화할 수 있다.

추가적인 보호기의 제거 방법은 예를 들어, "Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition John Wiley & Sons (1999)" 에 기재되어 있다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 그 분자 구조에 의해 키랄일 수 있고, 따라서 다양한 거울상체 형태로 나타날 수 있다. 이들은 따라서, 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있으므로, 거울상체를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간생성물도, 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 수단을 통해 거울상체 화합물로 분리될 수 있고, 심지어 그대로 합성에 사용될 수도 있다.

용매의 제거 후, 화학식 I 의 화합물은 통상적 워크업 단계, 예컨대 반응 혼합물에 물 첨가 및 추출을 통해 수득할 수 있다. 그 후에 증류 또는 결정화를 실시하여 생성물의 추가적인 정제를 수행하는 것이 유리할 수 있다.

본 발명은 본 발명에 따른 1 가지 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 를 함유하는 약제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 추가적으로 부형제 및/또는 보조제 및 임의로 하나 이상의 추가적이 약제 활성 성분을 함유할 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 를 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 적합한 복용 형태로 만드는 것을 특징으로 하는 약제의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기의 개별 팩(pack)으로 이루어진 세트(키트)와 관련이 있다:

(a) 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 유효량, 및

(b) 추가적인 약제 활성 성분의 유효량.

이 세트는, 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 이 세트는, 예를 들어, 각각 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 유효량을 함유하는 개별 앰플, 및 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분의 유효량을 함유할 수 있다.

약제는 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 투약 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 예를 들어, 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게 5 mg 내지 100 mg 의 본 발명에 따른 화합물을, 환자의 치료될 질병의 상태, 투여 방법, 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 포함할 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형은, 상기한 바와 같이 1일 투여량 또는 부분 투여량을 함유하거나, 또는 활성 성분의 대응 분획을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 타입의 약제는 약학 분야에 일반적으로 공지된 공정을 사용하여 제조될 수 있다.

약제는 예를 들어, 경구(협측 또는 혀밑 포함), 직장, 비강, 국소(협측, 혀밑 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부층 사이 포함) 방법과 같은 임의의 요구되는 적합한 방법을 통해 투여하는 것으로 개조될 수 있다. 이러한 제형은 약학 분야에 공지된 모든 방법, 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들)와 조합하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

경구 투여를 위해 개조된 약제는, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우 활성 성분 요소들이 경구, 비-독성 및 약학적으로 적합한 불활성 부형제 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합하게 미세한 크기로 분쇄하고, 그것을 유사한 방식으로 분쇄한, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예컨대 전분 또는 만니톨과 같은 약학적 부형제와 혼합하여 제조한다. 향료, 방부제, 분산제 및 색소가 유사하게 존재할 수 있다.

캡슐은 상기한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 성형된 젤라틴 외피에 충전시켜 생산한다. 예를 들어, 고도로 분산된 살리실산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제 및 윤활제의 고체 형태를, 충전 공정 전 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트와 같은 붕해제 또는 가용화제도 유사하게 첨가하여, 캡슐을 복용한 후 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.

또한, 요구되거나 필요하다면 적합한 바인더, 윤활제 및 붕해제 뿐 아니라 색소도 유사하게 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 바인더는 녹말, 젤라틴, 천연 당 예컨대 포도당 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료, 천연 및 합성 고무 예컨대, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 녹말, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 고무 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조, 혼합물을 과립화 또는 건조-프레스시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제를 만들기 위해 전체 혼합물을 프레스하여 제형화 한다. 상기한 바와 같이 적합한 방식으로 분쇄한 화합물을 희석제 또는 베이스와 혼합하고, 임의로 바인더 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 분해 방지제, 예컨대, 파라핀, 흡수 가속제, 예컨대, 4차 염, 및/또는 흡수제 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트를 혼합하여 분말 혼합물을 제조한다. 분말 혼합물은 바인더, 예컨대 시럽, 녹말 페이스트, 아카시아 고무풀 또는 셀룰로오스 또는 중합체 재료의 용액으로 습윤시키고, 체를 통해 프레스시켜 과립화 할 수 있다. 과립화에 대안적으로, 균일하지 않은 덩어리로 만든 후, 깨트려 과립 형태를 만드는 정제기에 분말 혼합물을 통과시킬 수 있다. 과립에 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광물성 오일을 첨가하여 정제가 틀에 붙지 않도록 윤활시킬 수 있다. 이후, 윤활시킨 혼합물을 프레스시켜 정제를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물을 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합하고, 이후 과립화 또는 건조-프레스 단계를 거치지 않고 직접 프레스시켜 정제를 제공할 수 있다. 셀락(shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명한 보호층, 당 또는 중합체 재료의 층 및 왁스의 글로스층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 사이를 구분할 수 있도록 이러한 코팅에 색소를 첨가할 수 있다.

주어진 양이 상기한 양의 화합물을 포함할 수 있도록 투약 단위의 형태로 경구 액체 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 제조할 수 있다. 수용액 중에 적합한 향료와 함께 화합물을 용해시킴으로써 시럽을 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 알코올성 비히클을 사용하여 제조할 수 있다. 현탁액은 비독성 비히클에 화합물을 분산시켜 제형화 할 수 있다. 가용화제 및 유화제 예컨대, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 에테르, 방부제, 향료 첨가물 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미료 등도 유사하게 첨가될 수 있다.

경구 투여를 위한 투약 단위 제형은, 요구된다면 마이크로캡슐에 캡슐화될 수 있다. 또한 제형은 예컨대, 중합체, 왁스 등에 미립자화된 재료를 파묻거나, 코팅하는 것과 같이 방출을 연장 또는 지연시키는 방식으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 염, 용매화물 및 이의 생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 예컨대, 작은 단일막 소포(vesicle), 큰 단일막 소포 및 다중막 소포의 형태로 또한 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 화합물 분자와 커플링되는 단일클론 항체를 개별 담체로써 사용하여 전달할 수 있다. 화합물은 또한 목표 약제 담체로써 가용성 중합체와 커플링 될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신을 함유할 수 있다. 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하는데 적합한 생분해가능 중합체의 계열, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양쪽친매성 블록 공중합체와 커플링 될 수 있다.

경피 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 환자의 상피와, 연장되고(extended), 가까운 접촉을 위한 독립적인 플라스터로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분은 플라스터로부터 이온도입법을 통해 전달될 수 있고, 이는 "Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)" 에 일반적인 용어로 기재되어 있다.

국소 투여를 위해 개조된 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁제, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화 될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위해서, 제형은 바람직하게 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제공하기 위한 제형화 경우에, 활성 성분은 파라핀성 또는 물-혼합가능 크림 베이스와 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수-중-유 크림 베이스 또는 유-중-수 베이스와의 크림을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.

눈에 국소 적용을 위해 개조된 약학적 제형은 점안액을 포함하는데, 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된다.

입에 국소 적용을 위해 개조된 약학적 제형은 마름모꼴 정제, 향정 및 구강세정제를 포함한다.

직장 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여할 수 있다.

담체 물질이 예를 들어, 20-500 마이크론 범위의 입자 크기를 가지는 거친 분말을 포함하는 고체인 비강 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 숨을 들이마시면서 취하는 방식 즉, 분말을 포함하는 용기를 코 근처에 대로 비관을 통해 빠르게 흡입하여 투여된다. 담체 물질로서 액체와의 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하는데 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분을 함유한다.

흡입 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 미세한 미립자 더스트 또는 미스트를 포함하는데, 이는 에어로졸, 분무기 또는 취입기와의 다양한 유형의 가압 디스펜서로 생성될 수 있다.

질 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 투여될 수 있다.

비경구 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 항산화제, 완충액, 세균저해제 및 용질을 함유하고, 제형이 치료받을 환자의 혈액과의 등장성이 달성된 수성 및 비-수성 살균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-투약 또는 다중투약 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알로 투여할 수 있고, 냉동건조된(lyophilised) 상태로 저장하여, 주사 목적으로 살균 담체 액체 예를 들어, 물을 사용 직전에 첨가하는 것만이 요구된다.

레시피에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

당연히, 상기 구체적으로 언급한 구성체에 부가적으로, 본 발명의 약제는 특정 유형의 제형에 대해서 당해 분야에서 통상적인 다른 제제들을 또한 함유할 수 있고; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 약제는 향료를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 환자의 연령 및 체중, 치료를 요구하는 정확한 상태 및 그 심각성, 제형의 특성 및 투여 방법을 포함하는 다수의 요인들에 의존하고, 최종적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 질병 치료에 유용한 화학식 I 의 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 환자(포유류) 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg 범위 내이고, 특히 통상적으로 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위 내이다. 따라서, 70 kg 인 성인 포유류를 위한 하루 당 실제량은 주로 70 내지 700 mg 사이이고, 이 양은 하루에 개별 투여로 또는 주로 하루에 일련의 부분 투여 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6) 로, 총 하루 투여량은 동일하도록 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 그대로의 유효량의 분획으로 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 유리한 생물학적 활성을 가지고, 이는 효소 어세이로 용이하게 탐지할 수 있다. 이러한 효소-기재 어세이에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 저해 활성을 지니고 또한 저해 활성을 야기하며, 이는 주로 적합한 범위 바람직하게 마이크로 몰 범위, 더 바람직하게 나노 몰 범위의 IC₅₀ 수치로 주로 문서화된다.

본 발명은, 작용제, 바람직하게 저해제로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 따라서 특히, 단백질 키나아제의 작용제 및 저해제, 바람직하게 세린/트레오닌 키나아제, 특히 포스포이노시타이드-의존적 키나아제 (PDK) 의 저해제로서 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 세린/트레오닌 키나아제 PDK1 의 저해에 효과적이다.

상기한 바와 같이 본 발명의 화합물에 의해 영향을 받는 신호 경로는 다양한 질병과 관련이 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 상기 신호 경로와 상호 작용하여 상기 신호 경로에 의존적인 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명은 질병, 특히 단백질 키나아제 및/또는 키나아제-매개 신호 전달에 의해 야기, 매개 및/또는 증식되는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 용도에 관한 것이다. 여기서, 세린/트레오닌 키나아제, 특히 PDK1 이 바람직하다.

부가적으로 본 화합물은 키나아제-유도된 질병의 치료에서 포유류 특히 인간을 위한 약학적 활성 성분으로 적합하다. "키나아제-유도된 질병" 이라는 표현은 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성에 의존적인 질병 상태를 지칭한다. 단백질 키나아제는 증식, 부착 및 이동 뿐 아니라 분화를 포함하는 세포 활동의 다양한 신호 전달 경로에 직접 또는 간접적으로 참여한다. 단백질 키나아제 활성과 연관된 질병은 암, 종양 성장, 동맥경화증, 당뇨 망막병증 및 염증 질병을 포함한다.

여기서 서술되는 질병은 크게 과다증식성 및 비-과다증식성 질병으로 두 개의 군으로 나누어진다. 이와 관련하여, 건선, 관절염, 염증, 자궁내막증, 상처, 전립샘비대, 면역성 질병, 자가면역 질병 및 면역 결핍 질병이 비암성 질병으로 고려되고, 이 중 주로 관절염, 염증, 면역성 질병, 자가면역 질병 및 면역 결핍 질병이 비-과다증식성 질병으로 여겨진다.

이와 관련하여 뇌암, 폐암, 편평상피 세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 결장암, 유방암, 두부암, 경부암, 식도암, 부인과암, 갑상선암, 림프종, 급성 백혈병 및 만성 백혈병이 암성 질병으로 고려되고, 이들 모두는 과다증식석 질병의 군으로 분류된다. 암성 세포 성장 및 특히 PDK1 에 의해 직접 또는 간접적으로 매개되는 암성 세포 성장이 본 발명의 목표인 질병이다.

본 발명은 따라서 상기 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 제제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이고, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

수령인 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어, 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 쥐과; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 인간 질병의 치료를 위한 모델을 제공하는, 동물 모델이 실험 연구에 있어 중요하다.

본 발명에 따른 화합물을 이용한 치료에 대한 특정 세포의 반응도는 시험관내 시험을 통해 측정할 수 있다. 통상적으로, 세포의 배양물은 다양한 퍼요오드 농도에서, 활성 성분이 세포 사멸을 유도하거나 이동을 저해하는데 충분한 시간 동안, 주로 약 1 시간 내지 약 1 주 동안 항온배양 한다. 시험관내 시험은 생검 시료로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다. 처리 후 생육가능 세포를 계수하였다.

사용되는 특정 화합물은, 특정 질병, 환자의 상태 등에 따라 투약량이 달라진다. 치료학적 투약량은 목표 조직에서 바람직하지 않은 세포 개체군을 감소시키는데 충분한 반면, 환자의 생육성은 유지된다. 치료는 특정 세포수가 상당히 감소, 예를 들어 50 % 이상이 감소될 때까지 계속되고, 바람직하지 않은 세포가 더이상 실질적으로 몸에 존재하지 않을 때까지 계속될 수 있다.

키나아제 저해제의 동정을 위해 다양한 어세이 시스템이 이용가능하다. 섬광 근접 어세이 (Sorg 등 J., Biomolecular Screening:7, 11-19, 2002) 및 플래시플레이트 어세이에서, 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 γATP 와의 방사성 인산화를 측정할 수 있다. 저해 화합물의 존재 하에, 감소된 방사성 신호를 검출하거나 신호를 전혀 검출할 수 없다. 또한 균질 시간-해상형 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET), 및 형광 편광 (FP) 기술이 어세이 방법으로 유용하다 (Sills 등, J. Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

기타 비-방사성 ELISA 어세이 방법은 특정 인-항체 (phospho-AB) 를 사용한다. 인-AB 는 인산화된 기질에만 결합한다. 이 결합은 예를 들어 2차 퍼록시다아제-복합 안티-양(sheep) 항체를 사용한 화학발광으로 검출가능하다 (Ross 등, Biochem. J., 2002, 366, 977-981).

세포 증식의 조절장애 및 세포사(세포자멸사)와 연관된 많은 질병이 있다. 본 발명의 화합물에 의해 치료, 예방 또는 완화될 수 있는 질병 및 상태로는 하기의 질병 및 상태들이 포함되지만 여기에 한정되지는 않는다. 본 발명에 따른 화합물은 평활근 세포의 증식 및/또는 전이, 및/또는 혈관의 인접층에 염증성 세포가 있어서 예를 들어, 신생내막 폐색성 병소의 경우 그 혈관을 통하는 혈류를 방해하는 다양한 증상의 치료에 적합하다. 중요한 폐색성 이식 혈관 증상으로는 아테롬성동맥경화증, 이식 후의 이식 관상 혈관 질병, 정맥 이식 협착증, 문합부 주변 보철 이식 협착증, 혈관성형술 또는 스텐트 설치 후의 재협착 등이 포함된다.

본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다. 특히 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의, 고체 종양의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이고, 여기서 고체 종양은 특히 바람직하게 뇌 종양, 비뇨기관 종양, 림프계 종양, 위 종양, 후두 종양, 폐 종양으로 이루어지는 군에서 선택된다. 단핵 백혈병, 폐 샘암종, 소세포 및 비-소세포 폐 암종, 신장 세포 암종, 자궁내막 암종, 다발골수종, 전립선암, 직결장암, 췌장암, 아교모세포종 및 유방 암종으로 이루어지는 군에서 선택되는 고체 종양도 바람직하게 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약제로 치료할 수 있다.

본 발명은 또한 공지된 항암제와 병용하는데 적합하다. 이러한 공지된 항암제에는 하기가 포함된다: 에스트로겐 수용체 조정자, 안드로겐 수용체 조정자, 레티노이드 수용체 조정자, 세포독성제, 항증식성 제제, 프레닐-단백질 전이효소 저해제, HMG-CoA 리덕타아제 저해제, HIV 단백질분해효소 저해제, 역전사효소 저해제 및 다른 혈관신생 저해제. 본 화합물은 방사선치료와 동시에 투여하는 것이 특히 적합하다.

"에스트로겐 수용체 조정자"는 기작에 상관없이 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조정자의 예는 타목시펜, 라록시펜, 이독시펜, LY353381, LY 117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)-에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"안드로겐 수용체 조정자"는 기작에 상관없이 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조정자의 예는 피나스테라이드 및 다른 5α-환원효소 저해제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.

"레티노이드 수용체 조정자"는 기작에 상관없이 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조정자의 예는 벡사로틴, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드를 포함한다.

"세포독성제"는 알킬화 제제, 종양 괴사 인자, 층간삽입제, 마이크로튜블린 저해제 및 국소이성화효소(topoisomerase)를 포함하는, 주로 세포 기능에 직접 작동하여 또는 활성세포 축동을 저해 또는 방해하여 세포 사멸을 야기하는 화합물을 지칭한다. 세포독성제의 예는, 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디프로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)플라티늄, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)뮤-[디아민플라티늄(II)]비스[디아민(클로로)플라티늄(II)] 테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 비소 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데-아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸설포닐다우노루비신 (WO　00/50032 참고)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

마이크로 튜블린 저해제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 설페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤릴-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797를 포함한다.

국소이성화효소 저해제의 일부 예는, 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥사잔텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.

"항증식성 제제" 는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 하이드레이트, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)설포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]-글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b]-1,4-티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로-(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존을 포함한다. "항증식성 제제"는 또한 성장 인자에 대한 단일클론 항체 예컨대, 에루비툭스, 트라스투주맵, 및 종양 억제 유전자 예컨대, p53 을 포함하고, 이는 재조합 바이러스-매개 유전자 운반을 통해 전달될 수 있다(예를 들어 미국 특허 번호 6,069,134 참고).

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 제시한다. 본 발명은 이 실시예에 제한되지 않는다. 반면, 실시예에 기재한 정보, 특히 반응 조건에 대한 정보는 기재된 특정 상황 이외에도 본 발명의 목적상 일반적으로 적용될 수 있다.

실시예 1: 화학식 I 의 화합물의 제조

하기 공정은 하기 도표를 따른다:

1.1 니트로아닐린 1a (1 당량) 의 혼합물을 2 (2 당량) 와 10 분 동안 130 ℃ 에서 용매 없이 반응시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성된 미정제 생성물로부터 3a 를 침전시켰다:

에틸 4-(4-메톡시-2-니트로페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트, 387　mg (43 %); 황색기미의 분말; HPLC: 2.73 분; LC-MS: 2.023, 365.0 m/e.

하기 화학식 VI 의 화합물이 유사하게 수득될 수 있다:

3b) 에틸 4-(4,5-디메틸-2-니트로페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트: 335　mg (48 %); 황색기미의 분말; HPLC: 2.95 분; LC-MS: 2.27 분, 363.0 m/e.

3c) 에틸 4-(4-메틸-2-니트로페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트: 426　mg (49 %); 황색기미의 분말; HPLC: 2.85 분; LC-MS: 2.170 분, 349.0 m/e.

3d) 에틸 4-(4-클로로-2-니트로페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트: 1585　mg (72 %); 황색기미의 분말; HPLC: 2.95 분; LC-MS: 2.606 분, 369.0 m/e.

3e) 에틸 4-(5-메틸-2-니트로페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트: 784　mg (75 %); 황색기미의 분말; HPLC: 3.03 분; LC-MS: 2.652 분, 349.0 m/e.

3f) 에틸 4-(4-메톡시-2-니트로페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트: 387　mg (43 %); 황색기미의 분말; HPLC: 2.73 분; LC-MS: 2.023 분, 365.0 m/e.

3g) 에틸 4-(4-에톡시-2-니트로페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트

3h) 에틸 2-메틸설파닐-4-(3-니트로피리딘-2-일아미노)-피리미딘-5-카르복실레이트

3i) 에틸 4-(4-브로모-2-니트로페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트

3j) 에틸 2-메틸설파닐-4-(4-메틸-3-니트로피리딘-2-일아미노)-피리미딘-5-카르복실레이트.

1.2 3a 를 THF 에 용해시키고 실온 및 대기압 하, 24 시간 동안, 촉매로서 Pd/C 및 수소를 이용하여 4a 으로 환원시켰다. 촉매는 여과제거하고, THF 로 헹구고, 용매를 진공하 증류하여 제거하여 요구되는 생성물을 수득하였다:

에틸 4-(2-아미노-4-메톡시페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트: 874　mg (100 %); 황색 분말; HPLC: 2.27 분; LC-MS: 1.38 분, 335.0 m/e.

하기 화학식 V 의 화합물이 유사하게 수득된다:

4b) 에틸 4-(2-아미노-4,5-디메틸페닐아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르복실레이트: 640　mg (100 %); 황색 분말; HPLC: 2.28 분; LC-MS: 1.373 분, 333.0 m/e.

4c) 에틸 4-(2-아미노-4-메틸페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트: 686　mg (93 %); 황색 분말; HPLC: 2.27 분; LC-MS: 1.41 분, 319.0 m/e.

4d) 에틸 4-(2-아미노-4-클로로페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트: 770　mg (97 %); 황색 분말; HPLC: 2.51 분; LC-MS: 2.79 분, 339.0 m/e.

4e) 에틸 4-(2-아미노-5-메틸페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트: 771　mg (98 %); 황색 분말; HPLC: 2.23 분; LC-MS: 1.29 분, 319.0 m/e.

4f) 에틸 4-(2-아미노-4-메톡시페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트: 874　mg (100 %); 황색 분말; HPLC: 2.27 분; LC-MS: 1.38 분, 335.0 m/e.

4g) 에틸 4-(2-아미노-4-에톡시페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트

4h) 에틸 4-(3-아미노피리딘-2-일아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트

4i) 에틸 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실레이트.

1.3 4a 는 추가적인 정제 없이 마이크로웨이브 오븐 속 100 ℃ (30 분) 에서, 디옥산 중 1.5 당량의 수산화 나트륨 용액 (10　ml/g) 을 이용하여 비누화하였 다. 염산을 첨가하여 요구되는 생성물 (5a) 을 침전시키고, 흡입하여 여과 제거하고, 소량의 물로 헹구고 건조시켰다:

4-(2-아미노-4-메톡시페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실산: 450　mg (98 %); 백색 가까운 분말; HPLC: 2.08 분; LC-MS: 0.814 분, 307.0 m/e.

하기 화학식 IV 의 화합물이 유사하게 수득된다:

5b) 4-(2-아미노-4,5-디메틸페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실산: 911　mg (98 %); 백색 가까운 분말; HPLC: 2.12 분; LC-MS: 1.523 분, 305.0 m/e.

5c) 4-(2-아미노-4-메틸페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실산: 625　mg (92 %); 백색 가까운 분말; HPLC: 2.09 분; LC-MS: 1.440 분, 291.0 m/e.

5d) 4-(2-아미노-4-클로로페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실산: 591　mg (84 %); 백색 가까운 분말; HPLC: 2.31 분; LC-MS: 1.27 분, 311.0 m/e.

5e) 4-(2-아미노-5-메틸페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실산: 619　mg (100 %); 백색 가까운 분말; HPLC: 2.07 분; LC-MS: 0.796 분, 291.0 m/e.

5f) 4-(2-아미노-4-메톡시페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실산: 450　mg (98 %); 백색 가까운 분말; HPLC: 2.08 분; LC-MS: 0.814 분, 307.0 m/e.

5g) 4-(2-아미노-4-에톡시페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실산

5h) 4-(3-아미노피리딘-2-일아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실산

5i) 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복실산.

1.4 5a 는 1.2 당량의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, 1.2 당량의 HOBt 및 2.2 당량의 4-메틸모르폴린을 이용하여 환형화시켜 6a 를 제공하고, 요구되는 생성물을 에틸 아세테이트/n-부탄올로 추출하고, Flash-Master II (하기 참조) 를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다:

8-메톡시-3-메틸설파닐-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 263　mg (56 %); 황색 분말; HPLC: 2.21 분; LC-MS: 1.01 분, 289.0 m/e.

하기 화학식 III 의 화합물이 유사하게 수득된다:

6b) 7,8-디메틸-3-메틸설파닐-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 800　mg (93 %); 황색 분말; HPLC: 2.31 분; LC-MS: 1.769 분, 287.0 m/e.

6c) 8-메틸-3-메틸설파닐-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 311　mg (72 %); 황색 분말; HPLC: 2.24 분; LC-MS: 1.158 분, 273.0 m/e.

6d) 8-클로로-3-메틸설파닐-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 108　mg (20 %); 황색 분말; HPLC: 2.38 분; LC-MS: 1.33 분, 293.0 m/e.

6e) 7-메틸-3-메틸설파닐-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 617　mg (94 %); 황색 분말; HPLC: 2.25 분; LC-MS: 1.189 분, 273.0 m/e.

6f) 8-메톡시-3-메틸설파닐-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 263　mg (56 %); 황색 분말; HPLC: 2.21 분; LC-MS: 1.01 분, 289.0 m/e.

6g) 8-에톡시-3-메틸설파닐-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온

6h) 3-메틸설파닐-5,10-디하이드로-2,4,5,6,10-펜타아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온

6i) 8-브로모-3-메틸설파닐-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온.

1.5 치환을 위해, 6a 를 THF/디클로로메탄 혼합물 (비율 1:1) 중 4 당량의 메타-클로로퍼벤조산으로 처리하였다 (15 분 0 ℃, 2 시간, 실온). 20 % 소듐 설파이트 용액을 첨가한 후, 침전물을 수득하고, 이를 흡인여과 해내어 소량의 물로 헹구었다. 이러한 침전물은 약 58 % 의 (HPLC 에 따르면) 의 산화 생성물 7a 를 함유한다. 추가적인 정제 없이 침전물을 1.2 당량의 메틸(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민 A 와 100 ℃ 에서 30 분 동안 가열하고, 0.1 당량의 요오드화 칼륨 및 1.5 당량의 탄산 칼륨을 첨가하였다. 진공하에서 여과 및 농축한 후, 요구되는 생성물 8a 는 제조용 HPLC 를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다:

8-메톡시-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 23　mg (100 %); 오렌지-갈색 고체; HPLC: 2.01 분; LC-MS: 0.458 분, 355.2 m/e.

하기 중간생성물이 유사하게 수득된다:

8b) 7,8-디메틸-3-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)-아미노]-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 11　mg (3 %, 이론치); 오렌지-갈색 고체; HPLC: 2.06 분; LC-MS: 1.387 분, 367.2 m/e.

8c) 8-클로로-3-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)-아미노]-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 58　mg (47 %, 이론치); 오렌지-갈색 고체; HPLC: 2.08 분; LC-MS: 0.678 분, 373.0 m/e.

8d) 8-메톡시-3-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)-아미노]-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 31　mg (9 %, 이론치); 오렌지-갈색 고체; HPLC: 2.01 분; LC-MS: 1.229 분, 369.2 m/e.

8e) 8-메틸-3-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)-아미노]-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 20　mg (5 %, 이론치); 오렌지-갈색 고체; HPLC: 2.02 분; LC-MS: 1.275 분, 353.2 m/e.

8f) 8-메톡시-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 23　mg (100 %, 이론치); 오렌지-갈색 고체; HPLC: 2.01 분; LC-MS: 0.458 분, 355.2 m/e.

8g) 7-메틸-3-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)-아미노]-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 13　mg (9 %, 이론치); 오렌지-갈색 고체; HPLC: 1.92 분; LC-MS: 1.273 분, 353.2 m/e.

8h) 7-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트 라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 5　mg (2 %, 이론치); 오렌지-갈색 고체; HPLC: 1.96 분; LC-MS: 1.253 분, 339.2 m/e.

8i) 7,8-디메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-5,10-디하이드로-2,4,5,10-테트라아자디벤조[a,d]사이클로헵텐-11-온: 70　mg (21 %, 이론치); 오렌지-갈색 고체; HPLC: 1.96 분; LC-MS: 1.338 분, 353.2 m/e.

하기 장치가 사용되었다:

컬럼 크로마토그래피는 Flash-Master II (Biotage, Sweden) 을 사용하여 수행하였다. 플라스틱 카트리지를 0.003~0.006　mm 크기의 실리카겔(Merck Eurolab, Darmstadt)로 충전시켰다.

제조용 HPLC 는 Chromolith Prep (RP-18e 100-25　mm) 컬럼, K-1800 구배 펌프 및 Buchi B684 분획 수집기를 이용하여 수행되었다. 분리를 위해 물/0.1 % 의 TFA 의 (용리액 A) 및 아세토니트릴/0.1 % 의 TFA (용리액 B) 의 혼합물을 30　ml/분의 유속으로 적용하였다.

분석용 HPLC: HPLC 스펙트럼을 Lichrograph L-6200A 구배 펌프, L-4500A 다이오드 어레이 검출기 및 Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6　mm 컬럼 (모두 Merck, Darm-stadt) 과 D-6500 DAD System Manager Revision 1 컴퓨터 프로그램을 이용하여 기록 및 가공하였다. HPLC 순도는 220 nm 에서 UV 검출기를 이용하여 측정하였다. 순도 측정을 위해 물/0.1 % 의 TFA (용리액 A) 및 아세토니트릴/0.1 % 의 TFA (용리액 B) 의 구배를 3　ml/분의 유속으로, 5 분의 작동 시간 동안 사용하였다. 표 1 에서 (1) 으로 표시한 HPLC 데이터는 상기 방법을 사용하여 수득하였다. (2) 로 표시한 HPLC 데이터는 1.5　ml/분의 유속 및 6 분의 작동 시간을 사용하였다. 체류 시간은 2 회 측정하였고, 여기에 별표를 하여 이형태체의 존재를 표시하였다.

Agilent system 1100 및 Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6　mm 컬럼을 사용하여 HPLC-MS 스펙트럼을 기록 및 측정하였다. 분리를 위하여, 물/0.1 % 의 TFA (용리액 A) 및 아세토니트릴/0.1 % 의 TFA (용리액 B) 의 구배를 2.4　ml/분의 유속으로 사용하였다. 표 1 에 나타낸 HPLC-MS 데이터는 상기 방법으로 수득하였다.

실시예 2: PDK1 (IC₅₀) 의 저해

키나아제 어세이는 384-웰 플래시플레이트 어세이로 수행할 수 있다. 3.4　nM His6-PDK1(△1-50), 400 nM PDK타이드 (바이오틴-bA-bA-KTFCGTPEYL-APEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC) 및 4 μM ATP (0.2 μCi 의 33P-ATP/웰과 함께) 를 30 ℃ 에서 60 분 동안 총 부피 50　㎕ (50 mM TRIS, 10 mM Mg 아세테이트, 0.1 % 의 머캅토에탄올, 0.02 % 의 Brij35, 0.1 % 의 BSA, pH 7.5) 로 시험 물질 (5~10 농도) 의 존재 또는 부재하에서 항온배양하였다. 25 ㎕ 의 200 mM EDTA 용액을 이용하여 반응을 중지시키고, 실온에서 30 분 후 흡인 여과하고, 웰을 100 ㎕ 의 0.9 % NaCl 용액으로 3 회 세정하였다. 키나아제 반응 (blank) 의 비특이적 내용물을 100 nM 스타우로스포린을 이용하여 측정하였다. 방사성은 Topcount 신틸레이션 계수기 (PerkinElmer, USA) 으로 측정하였다. IC50 수치는 RS1 컴퓨터 프로그램으로 계산하였다.

본 발명에 따른 화합물의 추가적인 저해 상수는 표 1 에 나타내었다.

하기 실시예는 약학적 조성물에 관한 것이다:

실시예 3a: 주사 바이알

2회증류수 (bidistilled water) 3 L 중의 본 발명에 따른 활성 성분 100 g 및 디소듐 하이드로젠포스페이트 5 g 의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 살균 여과하고, 주사 바이알로 옮긴 후, 살균 조건하에서 냉동건조하고 살균 조건하에서 밀봉하였다. 각 주사 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 함유한다.

실시예 3b: 좌제

본 발명에 따른 활성 성분 20 g 과 대두 레시틴 100 g 의 혼합물 및 코코아 버터 1400 g 을 용융시켜, 주형에 부어 넣고, 냉각되도록 방치하였다. 각 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유한다.

실시예 3c: 용액

2회증류수 940 ml 중의 본 발명에 따른 활성 성분 1 g, NaH₂PO₄·2H₂O 9.38　g, Na₂HPO₄·12H₂O 28.48　g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g 으로 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 L 로 만든 후, 조사(irradiation)를 통해 살균시켰다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.

실시예 3d: 연고

본 발명에 따른 활성 성분 500 mg 을 바셀린 99.5 g 과 무균 조건하에서 혼합하였다.

실시예 3e: 정제

활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg 의 혼합물을 통상적인 방식으로 압축하여, 각 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하도록 정제를 수득했다.

실시예 3f: 당의정

실시예 5e 와 유사하게 정제를 압축하고, 이어서 과당, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 색소로 코팅하는 통상적인 방식으로 코팅했다.

실시예 3g: 캡슐

활성 성분 2 kg 을, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 함유하도록 통상적인 방법으로, 경질의 젤라틴 캡슐에 주입했다.

실시예 3h: 앰플

2회증류수 60 L 중의 본 발명에 따른 활성 성분 1kg 용액을 살균 여과하고, 앰플로 옮긴 후, 살균 조건하에서 냉동 건조시키고, 살균 조건하에서 밀봉하였다. 각 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 함유한다.

Claims

화학식 I 의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함):

[식 중, R^1', R¹ ^", R¹ ^"', R¹ ^"", R³, R⁴, R⁵ ^', R⁵ ^", R⁵ ^"' 는 각각 서로 독립적으로 H, A, R⁶, Ar, OR⁶, SR⁶, OAr, SAr, N(R⁶)₂, NHAr, Hal, NO₂, CN, (CH₂)_mCOOR⁶, (CH₂)_mCOOAr, (CH₂)_mCON(R⁶)₂, (CH₂)_mCONAAr, COA, COR⁶, COAr, S(O)_mA, S(O)_mAr, NACOA, NACOAr, NASO₂A, NASO₂Ar, NHCOA, NHCOAr, NHCON(R⁶)₂, NHCONHA, NHCONHAr,SO₂N(R⁶)₂, SO₂NAAr, M(CH₂)_nN(R⁶)₂, M(CH₂)_nNAR⁶, M(CH₂)_nNA₂, M(CH₂)_n(R⁶)_n, M(CH₂)_n(R⁶)_n, M(CH₂)_n(R⁶)_n, M(CH₂)_n(R⁶)_n, M(CH₂)_n-옥소피페라진, M(CH₂)_n-옥소모르폴린, M(CH₂)_n-옥소피롤리딘, M(CH₂)_nC(CH₃)_n(CH₂)_nN(R⁶)₂, M(CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mA, M(CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mM(R⁶)_n, M(CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mAr, (CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mA, (CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mM(R⁶)_n, (CH₂)_nM(R⁶)_nSO_mAr, M(CH₂)_nSO_mA, M(CH₂)_nSO_mN(R⁶)_nA, M(CH₂)_nSO_mAr, (CH₂)_nSO_mA, (CH₂)_nSO_mM(R⁶)_n, (CH₂)_nSO_mAr 을 나타내고,

여기서 2 개의 인접 라디칼 R^1', R^1", R^1"'또는 R^1"" 은 포화 또는 불포화, 5- 또는 6-원 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이는 임의로 서로 간에 M 으로 단일 또는 이중치환되고,

R^2', R² ^"는 각각 서로 독립적으로 R⁶ 을 나타내고,

R⁶ 은 H, Hal, OH, CN, NH₂, NO₂, SO₂, 1~4 개의 C 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, 여기서 1 개의 CH₂ 기는 O 또는 S 원자로 및/또는 NH, NA, CONH, NHCO 또는 -CH=CH- 기로 교체될 수 있고/있거나 부가적으로, 1~4 개의 H 원자가 Hal 로 교체될 수 있고, 여기서 1 개의 CH₃ 기는 Hal, OH, CN, NH₂, NHR₇, NR⁷ ₂, NO₂또는 SO₂ 로 교체될 수 있고, 여기서 R⁷　=　메틸 또는 에틸이고, 두 개의 라디칼 R⁶ 는 이들이 연결된 원자와 함께 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며,

n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타내고,

m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,

A 는 탄소수 1~14 의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬을 나타내며,

여기서 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O 또는 S 원자로 교체될 수 있고/있거나 NH, CONH, NHCO, CO 또는 -CH=CH- 기로 교체될 수 있고/있거나 부가적으로, 1~7 개의 H 원자가 Hal 로 교체될 수 있고, 여기서 1 또는 2 개의 CH₃ 기는 R⁶로 교체될 수 있으며,

Ar 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자 및 5 내지 10 개의 골격 원자를 가지는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 호모- 또는 헤테로사이클을 나타내며, 이는 비치환 또는 카르보닐 산소, Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCOA, NHCONH₂, NHSO₂A, CHO, COA, SO₂NH₂ 및/또는 S(O)_mA 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

X 는 CR¹, CHR¹, N, NR¹, O 또는 S 을 나타내며, 여기서 각각의 화학식 I 의 화합물 중 1 개 이상의 X 기는 CR¹또는CHR¹ 이고, 또한 O 또는 S 기는 N, NR¹, O 또는 S 기에 직접 결합되지 않고,

Y 는 NR⁴, O 또는 S 를 나타내고,

Z 는 CR⁵, CHR⁵, N, NR⁵, O 또는 S 를 나타내고, 여기서 각각의 화학식 I 의 화합물 중 2 개 이상의 Z 기는 CR⁵ 또는CHR⁵ 이고, 또한 O 또는 S 기는 N, NR⁵, O 또는 S 기에 직접 결합되지 않고,

Q 는 CR⁵, CHR⁵, 또는 결합을 나타내고,

M 은 NH, O, S 를 나타내고,

은 단일 또는 이중 결합을 나타냄].
제 1 항에 있어서, 화학식 AII, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 에 따르는 화합물:

[식 중, R^1', R¹ ^", R¹ ^"', R¹ ^"", R² ^', R² ^", R³, R⁴, R⁵ ^', R⁵ ^", R⁵ ^"', R⁶, Q, X, Y 및 Z 는 화학식 I 에 기재한 의미를 가짐].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 AIII, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 에 따르는 화합물:

[식 중, R^1', R¹ ^", R¹ ^"', R¹ ^"", R² ^', R² ^", R³, R⁴, R⁵ ^', R⁵ ^", R⁵ ^"', R⁶, X, Y 및 Z 는 화학식 I 에 기재한 의미를 가짐].
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 AIV, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 에 따르는 화합물:

[식 중, R^1', R^1", R^1"', R^1"", R^2', R^2", R³, R⁴, R^5', R^5", R^5"', R⁶, X, Y 및 Z 는 화학식 I 에 기재한 의미를 가짐].
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 AV, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 에 따르는 화합물:

[식 중, R^1', R¹ ^", R¹ ^"', R¹ ^"", R² ^', R² ^", R³, R⁴, R⁵ ^', R⁵ ^", R⁵ ^"', R⁶, X, Y 및 Z 는 화학식 I 에 기재한 의미를 가짐].
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 명확하게 지정되지 않은 라디칼이 화학식 I 의 의미를 지니지만 하부-화학식에서는 하기와 같은, 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함):

하부-화학식 Aa 에서,

X 는 CR¹ 또는CHR¹ 을 나타내고,

하부-화학식 Ab 에서,

라디칼 X 중 하나는 N 또는 NR¹ 을 나타내고,

다른 세 개의 라디칼 X 는 CR¹ 또는CHR¹ 을 나타내고,

하부-화학식 Ac 에서,

R^5' 는 메틸을 나타내고,

하부-화학식 Ad 에서,

R³ 은 H 를 나타내고,

하부-화학식 Ae 에서,

R^2', R² ^"은 H 를 나타내고,

하부-화학식 Af 에서

Y 는 NR⁴ 를 나타내고,

R⁴ 는 H 또는 메틸을 나타내고,

하부-화학식 Ag 에서,

R^1', R¹ ^" 은 H 를 나타내고,

R¹ ^"' 은 H, Hal 또는 메틸을 나타내고,

R¹ ^"" 은 H, Hal, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 tert-부틸, 메톡시, CHal₃, CF₃, OH, OCH₂CH₂OH, SCH₂CH₃, NHCH₃, N(CH₃)₂, CN, COOH, COOCH₃, SO₂OH, OCHal₃, OCF₃, NHCOA, NHCOAr, NHCON(R⁶)₂, NHCONHA, NHCONHAr 을 나타내고, 여기서 A 및 R⁶ 는 H, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, n-프로필, 2-프로필, 에틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, Ar 은 티오펜-2 또는 3-일, 3,5-디메틸이족사 졸-4-일이고 두 개의 라디칼 R⁶ 는 아미드 질소 원자와 함께, 테트라하이드로피롤 고리를 형성할 수 있고,

하부-화학식 Ah 에서,

라디칼 X 중 하나는 N 또는 NR¹ 을 나타내고,

다른 세 개의 라디칼 X 는 CR¹ 또는CHR¹ 을 나타내고,

Y 는 NR⁴ 이고,

R⁴ 는 H 또는 메틸이고,

R^5' 는 메틸이고,

R^2', R² ^", R³ 은 H 이고,

R^1', R¹ ^"은 H 이고,

R¹ ^"' 은 H, Hal 또는 메틸이고,

R¹ ^"" 은 H, Hal, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 tert-부틸, 메톡시, CHal₃, CF₃, OH, OCH₂CH₂OH, SCH₂CH₃, NHCH₃, N(CH₃)₂, CN, COOH, COOCH₃, SO₂OH, OCHal₃, OCF₃, NHCOA, NHCOAr, NHCON(R⁶)₂, NHCONHA, NHCONHAr이고, 여기서 A 및 R⁶ 는 H, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, n-프로필, 2-프로필, 에틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, Ar 은 티오펜-2 또는 3-일, 3,5-디메틸이족사졸-4-일이고, 두 개의 라디칼 R⁶ 는 아미드 질소 원자와 함께, 테트라하이드로피롤 고리를 형성할 수 있음.
하기를 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체의 제조 방법:

화학식 VIII:

[식 중, 모든 라디칼은 상기 정의와 같음] 의 화합물을 화학식 VII:

[식 중, 모든 라디칼은 상기 정의와 같음] 의 화합물과 반응시켜, 화학식 VI:

[식 중, 모든 라디칼은 상기 정의와 같음] 의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 V:

의 화합물로 환원하고, 이를 화학식 IV:

의 화합물로 다음 단계에서 비누화하고, 이를 화학식 III:

의 디아제피논으로 추가로 환형화시키고, 예를 들어 설폰으로의 산화와 같이 티오에테르의 반응성을 증가시킨 후, 이를 화학식 II:

의 화합물로 치환하여 화학식 Ib:

의 화합물을 제공한 후, 최종적으로 라디칼 R^2', R² ^"이 H 이외의 것일 때 화학식 I 의 화합물로 전환하고, 화학식 I 의 염기 또는 산을 임의적으로 그 염 중 하나로 전환함.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의, 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 임의적으로 부형제 및/또는 보조제를 함유하는 약제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 하나 이상의 추가적 약제 활성 성분을 함유하는 약제.
하기의 개별 팩(pack)으로 이루어진 세트(키트):

(a) 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 유효량, 및

(b) 추가적인 약제 활성 화합물의 유효량.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 키나아제, 특히 타이로신 키 나아제의 활성제 또는 저해제로서의, 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 세린/트레오닌 키나아제 PDK1 의 저해제로서의, 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
세린/트레오닌 키나아제 PDK1 을 저해하는 것이 임상적 양상의 개선을 야기하는 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 용도.
암, 종양 성장, 종양 신혈관생성, 동맥경화증, 당뇨망막병증, 염증성 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 용도.
유방암, 전립선암, 직결장암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 다발골수종 및 신장 세포 암종, 아교모세포종 및 자궁내막 암종의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학 적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 용도.