KR20080080095A

KR20080080095A - 항종양제 화합물로서의 인돌 유도체

Info

Publication number: KR20080080095A
Application number: KR1020087011572A
Authority: KR
Inventors: 호세 페르난도 리예스 베니테즈; 안드레스 프란스취 솔로소; 카르멘 커배스 마르찬테; 마르타 알튜나 우르쿼이죠; 다니엘 플라 쿼랄; 메르세데스 알바레즈 도밍고; 페르난도 알베리치오 파로메라
Original assignee: 파르마 마르 에스.에이.
Priority date: 2005-11-14
Filing date: 2006-11-13
Publication date: 2008-09-02
Also published as: US20100048596A2; EP1951711A1; CA2628624A1; WO2007054748A1; RU2008123799A; GB0523098D0; CN101304991A; US20090124647A1; NO20082655L; JP2009515866A; AU2006313546A1

Abstract

화학식(I)의 항종양제 화합물은 만두멍게 과(family Polyclinidae), 아플리디움 속(genus Aplidium), 시아네움 종(species cyaneum)의 튜니케니트(tunicate)로부터 얻을 수 있으며 본 발명은 그의 유도체를 또한 제공한다; 상기 Ar은 화학식(a)의 헤테로사이클릭 그룹이며 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, n 및 점선은 허용되는 의미를 가진다.

Description

항종양제 화합물로서의 인돌 유도체{INDOLE DERIVATIVES AS ANTITUMOURAL COMPOUNDS}

본 발명은 신규한 항종양 화합물, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 항종양제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

몇몇 인돌 알칼로이드는 종양 세포라인(cell lines)에 대해 세포독성 특성을 가지고 있는 것으로 알려져 왔다. 예로 Hernadez Franco L. et al (J. Nat. Prod., 1998, 61 , 1 130- 1 132)를 참조하라. 이는 튜니케이트 아플리디움 메리디아눔(tunicate Aplidium meridianum)으로부터 분리된 메리디아닌스(meridianins)A-E가 개시되어 있으며, 9.3 μM 내지 33.9 μM의 IC₅₀값을 가지는 LMM3 세포라인에 대해 세포독성을 보이고 있다.

또한, 몇몇 메리디아닌스는 사이클린 의존성 키나제(cyclin-dependent kinases), 글리코겐 신타제 키나제-3(glycogen synthase kinase-3), 사이클릭 뉴클레오티드 의존성 키나제(cyclic nucleotide-dependent kinase) 및 카세인 키나 제(casein kinase)와 같은 다양한 단백질 키나제의 억제자로 알려져 왔다(Gompel M. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 1703- 1707).

몇몇 인돌릴피리미딘(indolylpyrimidines) 및 인돌릴피라진(indolylpyrazines)은 Jiang B. et al (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2001, 9, 1 149- 1 154)에 의해서 잠재적인 항종양제임이 알려져 왔다. 2,3-비스(3-인돌릴)피리미딘(화합물 8)은 IGROV1 종양 세포라인에 대해 0.01 μM 이하의 GI₅₀ 값을 가지는 강한 세포독성 활성을 나타내고 있으며 2-아미노-3메톡실-5-(3'-인돌릴)피라진(화합물 19)은 CCRF-CEM 암 라인(GI₅₀ = 0.81 μM) 및 HOP-92 암 라인(GI₅₀ = 0.03 μM)에 대해 뛰어난 선택적 억제성을 나타내는 것으로 알려져 있다.

결국, 두가지 아미노이미다졸리닐 인돌 화합물은 다른 종류의 암세포의 시험관 내 증식을 억제하는 것으로 알려져 왔다. 특히, Sun H. H. and Sakemi S. (J. Org. Chem., 1991, 56, 4307-4308)에는 디스코데르민돌(discodermindole)이 P388 세포 라인에 대해 1.8 μM/mL, A-549 세포라인에 대해 4.6 μM/mL 및 HT- 29 세포라인에 대해 12 μM/mL의 IC₅₀값을 나타내는 것이 개시되었다. 반면, Cohen J. et al. (Pharmaceutical Biology, 2004, 42(1), 59-61)는 6-히드록시디스코데르민돌이 각각 4.6 μM/mL 및 5 μM/mL 이하의 IC₅₀값으로 배양된 P388 및 A-549 세포의 시험관 내 증식을 억제함을 개시하고 있다. 또한 상기 논문은 아래의 구조를 가지는 화합물인 6-히드록시디스코데르민돌의 가수소분해를 개시하고 있다.

상기 화합물에 대해 활성 데이터가 보고되지 않았다.

암은 동물이나 인간의 죽음에 주요한 원인이 된다. 암으로 고통을 받는 환자들에게 투여되기 위해 활성을 띠고 안전한 항종양제를 얻기 위해 많은 노력이 있어왔으며 여전히 실행되어오고 있다. 본 발명에서 해결하게 될 문제는 암 치료에 유효한 화합물을 제공한다.

한 양상에서, 본 발명은 화학식I의 항종양제 화합물물 또는 이의 약학적으로 허용이 가능한 염, 유도체, 토토머, 전구약물 또는 입체이성체를 제공한다.

상기 식에서, Ar은 아래 화학식의 헤테로사이클릭 그룹이다.

R₁, R₂ 및 R₇ 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹, NR_aR_b, NR_aCOR_b, SO₂R_a, COOR_a, COR_a, CONR_aR_b, OR_a 및 OCOR_a로 부터 독립적으로 선택된다.

R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₈ 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹, 할로겐 CN, NO₂, COOR_a, COR_a, CONR_aR_b, OR_a, OCOR_a, NR_aR_b 및 NR_aCOR_b로부터 독립적으로 선택된다.

n은 0 및 1로부터 선택된다.

R_a 및 R_b 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

상기 Ar그룹은 이것의 원자 1, 2 또는 3 자리로 인돌 그룹의 탄소원자 2 또는 3 자리에 붙을 수도 있다.

상기 점선은 부가결합이 N 원자위치에 존재할 때 이중결합이 R₇ 그룹에 없다는 조건으로 하나의 선택적인 부가결합을 나타낸다.

다른 양상에서 상기 발명은 약학적으로 허용이 가능한 담체 또는 희석제와 함께 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용이 가능한 염, 유도체, 토토머, 전구약물 또는 입체이성체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

다른 양상에 따르면, 본 발명은 또한 암 치료시 또는 암 치료를 위한 약의 조제시에 위에서 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용이 가능한 염, 유도체, 토토머, 전구약물 또는 입체이성체의 암치료제로서의 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 양상은 치료방법 및 이 방법에 사용되는 화합물을 제공한다. 따라서 본 발명은 위에서 정의된 바와 같이 치료상 유효량의 화합물을 병에 침범된 개체에 투약시키는 것을 포함하는 암에 걸린 포유류 특히 인간의 치료방법을 제공한다.

본 발명은 또한 만두멍게 과(family Polyclinidae), 아플리디움 속(genus Aplidium), 시아네움 종(species cyaneum)의 튜니케니트(tunicate)로부터 화학식I의 화합물을 분리하는 것과 이들 화합물로부터의 유도체 제조에 관한 것이다.

본 발명은 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

상기 화합물에서 치환기는 아래의 지침에 따라 선택될 수 있다:

알킬 및 알콕시 그룹은 가지형 이거나 비가지형 일 수 있으며 바람직하게는 1 내지 12 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 및 알콕시의 더욱 바람직한 종류는 1 내지 약 6 탄소원자를 가질 수 있다. 이소프로필 이소부틸 및 이소펜틸을 포함하여 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸은 본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬 그룹이다. 이소프록폭시를 포함하여 메톡시, 에톡시, 프로폭시는 본 발명의 화합물에서 바람직한 알콕시 그룹이다.

본 발명의 화합물 중 바람직한 알케닐 및 알키닐 그룹은 하나 또는 그 이상의 불포화 결합을 가지고 있으며, 가지형 이거나 비가지형 일 수 있으며, 2 내지 약 12 탄소원자를 가지고 있다. 알케닐 그룹의 보다 바람직한 종류는 2 내지 약 6 탄소 원자를 가지고 있다. 알키닐 그룹의 보다 더 바람직한 종류는 2 내지 약 6 탄소 원자를 가지고 있다.

본 발명의 화합물 중 적절한 아릴 그룹은 분리된 및/또는 융합된 아릴 그룹을 포함하는 다중 고리 화합물을 포함하는 단일 또는 다중 고리 화합물을 포함한다. 전형적인 아릴 그룹은 1 내지 3의 분리되거나 융합된 고리를 가지고 있으며 6 내지 약 18 탄소 원자를 가지고 있다. 특히 바람직한 아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프타닐, 비페닐, 페난트릴 및 안트라실을 포함한다.

적합한 헤테로사이클릭 그룹은 헤테로방향족 그룹 및 헤테로지환족 그룹을 포함한다. 본 발명의 화합물에서 적합한 헤테로방향족 그룹은 N, O 또는 S 원자로부터 선택되는 하나, 둘 또는 셋의 헤테로원자를 포함하고 있으며, 예를 들어 8-코우마리닐(coumarinyl)을 포함하는 코우마리닐, 8-퀴놀리닐(quinolinyl)을 포함하는 퀴놀리닐, 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미딜(pyrimidyl), 퓨릴(furyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티에닐(thienyl), 티아조릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 인돌릴(indolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl) 및 벤조티아졸(benzothiazol) 그룹을 포함한다. 본 발명의 화합물에서 적합한 헤테로지환족 그룹은 N, O 또는 S 원자로부터 선택되는 하나, 둘 또는 셋의 헤테로원자를 포함하며 예를 들어 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리노(morpholino) 및 피롤인디닐(pyrrolindinyl) 그룹을 포함한다.

바람직한 아릴알킬 및 아릴알케닐 그룹은 알킬사슬 및 알케닐사슬이 가지형 이거나 비가지형 일 수 있으며 바람직하게는 1 내지 12 탄소원자 및 2 내지 12 탄소 원자를 각각 가질 수 있다. 알킬사슬의 보다 바람직한 종류는 1 내지 약 6 탄소원자를 가지고 있으며 알케닐사슬의 보다 바람직한 종류는 2 내지 약 6 탄소원자를 가지고 있다. 아릴알킬 및 아릴알케닐 그룹에서 바람직한 아릴 부분은 단일 및 다중 고리 일부분을 포함하고 있으며, 분리된 및/또는 융합된 아릴 그룹을 포함하는 다중 고리 부분을 포함한다. 전형적인 아릴 부분은 1 내지 3의 분리되거나 융합된 고리 및 6 내지 약 18 탄소원자를 가지고 있다. 특히 바람직한 아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 비페닐, 펜난트릴(phenanthryl) 및 안트라실(anthracyl) 그룹을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 적합한 아릴알킬 및 아릴알케닐 그룹은 7 내지 30 탄소원자 및 8 내지 30 탄소원자를 각각 가지고 있다.

위에서 언급한 상기 그룹은 OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', N(R')₂,=N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', CN, 할로겐, COR' , CO₂R', OCOR', CONHR', CON(R')₂, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C 12 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹과 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 그룹에 의해서 하나 또는 그 이상의 가능한 위치에 치환될 수 있으며, 여기에서 R' 그룹 각각은 H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, CO₂H, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤티로사이클릭 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것이다. 본 발명의 화합물에 적합한 할로겐 치환기는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다. 여기에서 이러한 그룹들이 치환될 경우, 치환기는 전술한 목록으로부터 선택될 수 있다.

"약학적으로 허용이 가능한 염, 유도체, 전구약물" 이라는 용어는 모든 약학적으로 허용이 가능한 염, 에스테르, 용매 화합물, 수화물 또는 수용자에게 투약이 위에서 설명된 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공하는 것이 가능한 모든 화합물을 의미한다. 그러나, 또한 약학적으로 허용이 가능하지 않은 염이 이들이 약학적으로 허용이 가능한 염의 제조에 유용할 수 있기 때문에 본 발명의 범위 내에 속한다고 할 수 있다. 염, 전구약물 및 유도체의 제조는 본 기술 분야에서 알려진 방법에 의해 실행될 수 있다.

예를 들어, 본 명세서에서 제공된 화합물의 약학적으로 허용이 가능한 염은 본 발명의 모화합물로부터 합성되며 상기 화합물은 종래의 화학적 방법에 의해 염기 또는 산 일부를 포함한다. 예를 들어 일반적으로 이러한 염은 물, 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 내의 적절한 염기나 산의 양론적인 양으로 이러한 화합물들의 자유산 또는 자유염기의 형태로 반응하는 것에 의해서 제조된다. 일반적으로 에스테르, 에틸 아세테이드, 에탄올, 이소프로파놀 또는 아세토니트릴과 같은 비수계 매체가 더 선호된다. 산 첨가 염의 예로는 예를 들어, 히드로클로라이드(hydrochloride), 히드로브로마이드(hydrobromide), 히드로아이오디드(hydroiodide), 설페이트(sulphate), 니트레이트(nitrate), 포스페이트(phosphate)와 같은 무기산 첨가 염과 예를 들어, 아세테이트(acetate), 트리플로로아세테이트(trifluoroacetate), 말리에이트(maleate), 푸마레이트(fumarate), 시트레이트(citrate), 옥살레이트(oxalate), 숙시네이트(succinate), 타르트레이트(tartrate), 말레이트(malate), 만델레이트(mandelate), 메탄술포네이트(methanesulphonate) 및 p-톨루엔수포네이트(p-toluenesulphonate) 등과 같은 유기산 첨가 염을 포함한다. 알칼리 첨가 염의 예로는 소디움(sodium), 포타슘(potassium), 칼슘(calcium) 및 암모늄(ammonium) 염과 같은 무기산 염 및 에틸렌디아민(ethylenediamine), 에탄올아민(ethanolamine), N,N-디알킬렌에탄올아민(N,N-dialkylenethanolamine), 트리에탄올아민(triethanolamine) 및 염기 아미노산 염 등과 같은 유기 알칼리 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 자유 화합물 또는 수화물과 같은 용매 화합물의 결정형일 수 있으며 이 두 형태는 본 발명의 범위 내에 속하게 된다. 용매화 방법은 일반적으로 본 기술 분야 내에서 알려져 있다.

화학식I의 화합물의 전구약물인 모든 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 전구약물이라는 용어는 가장 광범위한 의미로 사용되며 생체 내에서 본 발명의 화합물로 변형된 그의 유도체를 포함한다. 상기 유도체는 본 기술분야의 당업자에게 자명한 일이며, 예를 들어 자유 히드록시 그룹이 에스테르 유도체로 전환되는 화합물을 포함한다.

본 명세서에서 언급된 모든 화합물은 어떤 변형 또는 형태 뿐만 아니라 어떤 특정 화합물을 나타낸다. 특히, 본 명세서에서 언급된 화합물들은 비대칭 중심을 가지고 있으며 따라서 다른 거울상 이성질체가 존재한다. 본 명세서에서 언급된 화합물의 모든 선택적인 이성질체 및 입체 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 따라서 본 명세서에서 언급된 모든 화합물은 라세미체, 하나 또는 그 이상의 거울상체, 하나 또는 그 이상의 부분입체이성체, 하나 또는 그 이상의 회전장애 이성질체(atropisomeric) 및 그의 혼합물을 의미한다.

더욱이, 본 명세서에서 언급된 화합물은 기하 이성질체(예를 들어 시스와 트랜스 이성질체), 토토머 또는 회전장애 이성질체로 존재할 수 있다. 특히, 토토머라는 용어는 화합물의 둘 또는 그 이상의 구조 이성질체(평형 상태로 존재하고 쉽게 하나의 이성질체에서 다른 이성질체로 변형되는)중 하나를 의미한다. 일반적인 토토머 쌍은 아민-이민, 아미드-이미드, 케토-에놀, 락탐-락팀 등이다. 또한 본 명세서에서 언급된 어떤 화합물은 이러한 형태가 매체 내에 존재할 때, 수화물, 용매 화합물 및 다형체 및 그의 혼합물을 의미한다. 또한 본 발명에서 언급된 화합물은 동위적으로 명명된 형태로 존재 할 수 있다. 본 명세서에서 언급된화합물의 모든 기하 이성질체, 토토머, 회전장애 이성질체, 수화물, 용매 화합물, 다형체 및 동위적으로 명명된 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.

더 상세한 설명을 위해. 본 명세서에서 사용된 양적 표현의 일부는 "약"이라는 용어에 의해 제한되지 않는다. 상기 용어 "약"은 명백하거나 그렇지 않게 사용되었으며, 본 명세서에서 사용된 모든 양은 사실상 주어진 양을 의미하며, 통상의 당업자에게 타당한 양에 근사한 양을 의미하고 이러한 양은 이러한 주어진 값의 실험 및/또는 측정 상태에 따른 등가 및 근사값을 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 화학식II의 화합물이다:

상기 식의 R₁-R₈ 그룹은 위에서 언급된 의미와 동일한 의미를 가진다.

특히 바람직한 화합물은 R₁및 R₇이 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, OR_a 및 COR_a인 것이며, R_a는 위에서 언급된 의미와 같은 것이다.

특히 바람직한 R₂는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, OR_a 및 COR_a인 것이며, R_a는 위에서 언급된 의미와 같은 것이다.

특히 바람직한 R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 수소, 할로겐, OR_a, OCOR_a, NR_aR_b, NR_aCOR_b이고 R_a는 위에서 언급된 의미와 같은 것이다.

특히 바람직한 R₈은 수소, 할로겐, NR_aR_b, NO₂이고 R_a는 위에서 언급된 의미와 같은 것이다.

또한, 점선 중의 하나의 부가결합이 있는 것이 바람직하다.

더욱이, 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식III의 화합물이다.

상기 식에서 R₁은 바람직하게는 수소 및 COR_a로부터 선택되며, R_a는 메틸로 존재하는 것이 가장 바람직한, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이다.

R₂는 바람직하게는 수소 및 OR_a로부터 선택되며 R_a는 메틸로 존재하는 것이 가장 바람직한, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬이다.

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 바람직하게는 수소 및 할로겐으로부터 선택적으로 선택되며, Br로 존재하는 것이 가장 바람직하다.

R₇ 및 R₈은 수소가 바람직하며,

상기 물결선 결합(wavy bond,

)은 이중결합이 (E)-이성질체 또는 (Z)-이성질체로 존재할 수 있다는 것을 의미한다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 아래와 같다.

본 발명의 화합물은 합성 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 Fresneda P. et al Tetrahedron Letters, 2000, 41 , 4777-4780; Fresneda P. et al. Tetrahedron, 2001 , 57, 2355-2363; 및 Jiang B. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2001, 9, 1 149- 1 154에서 설명된 과정을 적용하여 얻어질 수 있다. 상기 합성 과정은 상기 논문 중 한가지 이상으로부터 선택되는 단계를 조합할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 반응식 1에 나타난 아래의 합성 과정에 의해 합성될 수 있다.

상기 반응식에서 R₁, R₂ 및 R₃는 바람직한 치환기이며 위에서 정의된 바와 같다.

상기 과정은 아래의 중요 단계를 포함할 수 있다:

a) 상응하는 알데히드를 만들기 위한, 빌스마이어-학크(Vilsmeier-Haack) 반응에 의해 상응하는 치환된 인돌의 포밀화(Formylation), 상기 반응을 위해 Hanley AB. et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1990, 2273-2276)에 개시된 과정이 사용될 수 있다.

b) 보호 치환된 아크릴알데히드를 얻기 위한, 위에서 얻어진 알데히드와 디에틸2,2-디에톡시에틸포스포네이트(diethoxyethylphosphonate) 사이의 Horner-Wadsworth-Emmons반응. 상기 반응을 위해, Mouloungui Z. et al. (Syn. Comm. 1988, 18, 1241-1245)에 개시된 과정이 사용될 수 있다.

c) 바람직한 화합물을 만들기 위해, 문헌(Weis AL. and Zamir DJ. J. Org. Chem. 1987, 52, 3421 -3425)에서 설명된 과정에 따라 테트라하이드로피리미딘-2(lH)-이민 고리의 포밀화는 구아니딘과 치환된 아크릴알데히드의 직접 처리에 의해 행해질 수 있다.

유도체 화합물은 위에서 상술된 과정과 동일한 과정에 의해 합성될 수 있으며 각각의 경우에서 중간체 화합물의 적당한 치환기를 선택하는 것으로 행해질 수 있다.

필요한 경우에, 적합한 보호 그룹이 반응이 있는 그룹이 영향을 받지 않게 하는 것을 확실하게 하기 위해 치환기에 사용될 수 있다. 상기 합성은 전구체 치환기를 사용하기 위해 계획될 수 있으며 이는 적당한 단계에서 바람직한 치환기로 변형될 수도 있다. 고리 구조에서 포화 또는 불포화는 합성의 과정에서 유도될 수도 제거될 수도 있다. 출발 물질 및 시약은 의도된 화합물의 합성을 확보하기 위해 바람직하게 달라질 수 있다. 또한, 유도체 화합물이 유기 합성화학의 통상의 과정 및 이미 본 기술분야의 당업자에게 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다.

또한, 본 발명의 일부 화합물은 해양성 기원이 될 수 있다.

화합물 I-VI는 만두멍게 과(family Polyclinidae), 아플리디움 속(genus Aplidium), 시아네움 종(species cyaneum)의 튜니케니트(tunicate)로부터 얻을 수 있었다. 상기 시료의 두 가지 샘플은 스페인의 알키칸테 대학(the University of Alicante)의 환경과학부(Department of Environmental Sciences (Marine Biology Unit))에 보관되어 있으며 참조번호는 ASC.ANT.EQ.433-1 및 ASC.ANT.EQ.1097- 1이다. 상기 튜니케이트는 웨델 해(Weddell Sea)(경도: -10.533333, 위도: -71.933333)에서 심도 220 내지 300m 범위에서 저층 트롤에 의해 채취되었으며, 이의 묘사는 아래와 같다.

아플리디움 시아네움(Aplidium cyaneum, (Aplidium caeruleum로도 알려짐))은 남극 주변 대륙붕 및 75 내지 약 1000 m 경사의 바닷물에 분포되어 있다. 군체는 주로 수직으로 있으며 곤봉 모양이다. 단일 베이스에 2 곳의 둥근 돌출부 또는 머리가 있으며, 특히 넓은 군체에서는, 넓게 퍼진 군체의 상부를 지지하는 2 곳의 반전된 콘 모양의 베이스가 있을 수 있다. 군체의 길이는 일반적으로 4cm 정도이다. 시료의 최외각 층은 피부 같으며 거칠거나 모래에 상당히 깨지기 쉽다. 내부적으로 상기 시료는 부드러우며 보존된 표본 내에서는 밝은 파랑이나 빨강으로 착색되었다. 시료의 기질이 무색이라고 하여도, 상기 착색은 항상 고르게 퍼지는 것은 아니며 종종 시료의 혈관이나 막성 섬유에 제한된다. 시료 내의 독립 개체들은 특징적인 주요 종합 총 배설강 주변에 6 내지 15 개체의 순환계 내에 배열되어 있다. 독립 개체는 수축된 상태에서 주로 12mm 정도의 길이이며, 흉부 부분은 넓이가 3mm까지 이다. 입수공(branchial aperture)은 6개의 둥근 돌출부를 가지고 있다. 출수공(atrial aperture)은 잘 발달된 괄약 근육을 가지고 있으며, 거의 사이펀 내에서 만들어 지며 상기 사이펀은 단단하고 늘쩍지근하고 길이 변화가 가능하며, 개구의 전방부 경계로부터 때때로 3개로 나뉘거나 심지어 4개의 둥근 돌출부로 나뉜다. 좁고 주름진 심방 개막(atrial velum)이 심방 사이펀의 베이스에 있다. 근육 조직이 흉부 상에 복부의 배 부분과 후복부 부분을 따라 20개의 세로로 긴 선이 잘 발달되어 있다. 새낭(branchial sac)은 6 내지 20 줄의 스티그마(stigmata) 넓이이며, 종종 모두 파라스티그마 복부(parastigmatic vessels)를 가지고 있거나, 대부분의 배면 열로부터 파라스티그마 복부가 없거나 또는 파라스티그마 복부가 없다. 식도는 좁고 위는 10 내지 13개의 얕은 주름을 가진 방패 모양이라고 볼 수 있으며 종종 깨지거나 불규칙적이며 특히 장의 반대 부분상에 있다. 주름은 완전히 없을 수도 있다. 항문 경계에는 약 12개의 손가락 모양의 둥근 봉 모양의 긴 술이 달려져 있다. 복부 뒷부분은 여러개의 둥근 봉 모양인 정소 소낭을 가지고 있어서 종종 길고 단단하며 앞부분으로는 난소 덩어리가 2줄로 줄지어 있다.

위에서 서술한 화학식I의 중요한 특징은 자체의 생물활성이며 특히 자체의 세포독성 및 세포분열 저지 활성을 가지는 것이다,

본 발명에 따르면, 본 발명은 세포 독성 및 세포분열 저지 활성을 가지는 화학식I의 화합물의 새로운 약학적 조성물 및 이들의 항종양제로서의 용도를 제공한다. 따라서 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체와 함께 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다.

약학적인 조성물의 예는 고형(정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액상(용제, 현탁액 또는 에멀젼) 또는 구강, 국소, 비경구 투약을 위한 조성물을 포함한다.

본 발명의 상기 화합물이나 조성물의 투약은 정맥 주사, 구강 투여 및 복막 내 또는 정맥 투약과 같은 적합한 방법에 의할 수 있다. 24시간, 더 바람직하게는 1-12 시간, 가장 바람직하게는 1-6 시간의 주입 시간이 선호된다. 병원에서 밤을 새우는 것 없이 치료가 가능하게 되는 짧은 주입 시간은 특히 바람직하다. 그러나 주입은 필요에 따라 12 내지 24 시간 또는 더 길어질 수도 있다. 주입은 1 내지 4주의 적합한 간격으로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 리포솜이나 나노구체 캡슐화, 지속되는 방출 제형 또는 다른 일반적인 전달 수단에 의하여 전달될 수 있다.

상기 화합물의 정확한 1회 투약량은 특정 제형, 도포하는 방법 및 특정 위치, 치료되는 숙주 및 종양에 따라 달라진다. 나이, 몸무게, 성별, 식성 투약횟수, 배출 속도, 숙주의 상태, 약의 조합, 반응 민감도 및 병의 심각성 등과 같은 다른 요인들이 원인이 될 수 있다. 투약은 최대 내약용량 내에서 지속적으로 또는 주기적으로 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물과 조성물은 복합 치료를 제공하기 위해 다른 약과 같이 사용될 수 있다. 상기 다른 약은 동일한 조성물의 부분을 형성할 수 있거나 동시 또는 이시에 투약을 위해 분리된 조성물로 제공될 수 있다.

이러한 화합물의 항종양 활성은, 이에 한정되지는 않으나, 폐암, 결장암, 유방암 및 자궁 경부암을 포함한다.

실시예 1: 해양성 유기체 및 채집 부분의 묘사

아플리디움 시아네움(Aplidium cyaneum)은 웨델 해(Weddell Sea)(경도: -10.533333, 위도: -71.933333)에서 심도 220 내지 300m 범위에서 저층 트롤에 의해 채취되었다. 상기 시료의 두 가지 샘플은 스페인의 알키칸테 대학(the University of Alicante)의 환경과학부(Department of Environmental Sciences (Marine Biology Unit))에 보관되었으며 참조번호는 ASC.ANT.EQ.433-1 및 ASC.ANT.EQ.1097- 1이다.

실시예 2: 화합물 I-VI의 분리

얼린 유기체(437g)을 정육면체로 잘랐으며, 실온에서, H₂O (1 L + 2 x 300 ㎖) 및 MeOH:CH₂Cl₂ (1: 1) (3 x 500 ㎖)의 혼합물로 추출되었다. 상기 유기 추출물은 감압하에서 증발되어 원료 939.7 ㎜를 얻었다. 상기 물질은 점차적으로 H₂O에서 MeOH로 연속적으로 MeOH:CH₂Cl₂ (1 : 1) 및 CH₂Cl₂로 Lichroprep RP-18 상에서 크래마토 그래피(VLC)로 추출되었다. H₂O: MeOH (1 : 1, 51.3 mg)로 용출된 부분은 세미분취용(Semi-preparative) 역상 HPLC(SymmetryPrep C18, 7.8 x 150 ㎜, 7㎛, 경사도 H₂O + 0.1% TFA:CH₃CN + 0.1% TFA, 10 내지60% CH₃CN + 0.1% TFA (20분내), 흐름 2.3 mL/min, 254 nm에서 UV 검출)를 수행하여 트리풀로로아세테이트염의 형태의 화합물 I (1.6 mg), 화합물II (5.1 mg), 트리플로로아세테이트 염의 형태의 화합물 III (5.3 mg), 화합물IV ( 14.7 mg), 트리플로로아세테이트 염의 형태의 화합물 V (10.5 mg) 및 화합물VI (1 1.4 mg)를 얻었다.

화합물 I: 담황색 오일. [α]²⁵ _D - 0.8°(c 0.1, CHCl₃); IR (NaCl) V_max 3369, 2922, 1668, 1627, 1459, 1198, 1134 cm^-1; (+)-HRESIMS m/z 293.0399 [M+H]⁺ (C₁₂H₁₄N₄ ⁷⁹Br 실험값293.0396). ¹H (500 MHz) 및 ¹³C NMR (125 MHz) 표 1을 참조하라.

화합물 II: 담황색 오일. [α]²⁵ _D + 8.7°(c 0.1 , CHCl₃); IR (NaCl) V_max 3430, 1661 , 1436, 1257, 1200, 1138 cm^-1; (+)-HRESIMS m/z 335.0508 [M+H]⁺ (Ci₄H₁₆N₄ ⁷⁹BrO 실험값: 335.0501); ¹H (500 MHz) 및 ¹³C NMR (125 MHz) 표 1을 참조하라.

화합물 III: 담황색 오일. [α]²⁵ _D + 3.1°(c 0.1, CHCl₃); IR (NaCl) V_max 3373, 1668, 1627, 1438, 1201, 1137 cm^-1; (+)-HRESIMS m/z 323.0516 [M+H]⁺ (Ci₃H₁₆N₄ ⁷⁹BrO 실험값: 323.0501); ¹H (500 MHz) 및 ¹³C NMR (125 MHz) 표 2를 참조하라.

화합물 IV: 담황색 오일. [α]²⁵ _D+ 9.5°(c 0.1 , CHCl₃); IR (NaCl) V_max 3433, 1670, 1451, 1259, 1200, 1134 cm^-1; (+)-HRESIMS m/z 365.0611 [M+H]⁺ (Ci₅H₁₈N₄ ⁷⁹BrO₂실험값: 365.0607); ¹H (500 MHz) 및 ¹³C NMR (125 MHz) 표 2를 참조하라.

화합물 V: 담황색 오일. [α]²⁵ _D + 0.5°(c 0.1 , CHCl₃); IR (NaCl) V_max 3411 ,

1672, 1439, 1201, 1135 cm^-1; (+)-HRESIMS m/z 400.9609 [M+H]⁺ (Ci₃Hi₅N₄ ⁷⁹Br₂O 실험값: 400.9607); ¹H (500 MHz) 및 ¹³C NMR ( 125 MHz) 표 3을 참조하라.

화합물 VI: 담황색 오일.[α]²⁵ _D+ 1.9°(c 0.1 , CHCl₃); IR (NaCl) V_max3440, 1680, 1440, 1260, 1201, 1135 cm^-1; {+)-HRESIMS m/z 442.9734 [M+H]⁺ (Ci₅H₁₇N₄ ⁷⁹Br₂O₂ 실험값: 442.9712); ¹H (500 MHz) 및 ¹³C NMR ( 125 MHz) 표 3을 참조하라.

실시예3: 항종양 스크리닝을 위한 생물검정

본 검정의 결말은 시험되는 샘플에 세포의 지속적인 제시에 의하여 시험관 내의 종양 세포 배양의 성장을 저해할 것이다.

비색분석(colorimetric assay)에 의한 세포 성장의 저해

비색형 분석, 설포로다민(sulforhodamine) B (SRB)를 이용한 반응은 세포 성장 및 생존력의 정량 측정 에 적용되어왔다. [Philip Skehan et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Cancer Inst, 82: 1 107-11 12에 설명된 기술에 따른다].

분석의 형태는 9mm 직경의 96웰(well) 미세배양판을 사용한다(Faircloth et al. Methods in cell science, (1988), 11(4), 201-205; Mosmann et al, Journal of. Immunological. Methods (1983), 65(1-2), 55-63). 세포라인의 대부분은 다른 인간 암 형태로부터 유래된 미국형 균주 수집(American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 얻어졌다.

세포는 RPMI 1640 10% FBS 내에서 유지되며 0. 1 g/L 페니실린 및 0.1 g/L 스트렙토마이신 설페이트로 보충되었으며 그 후 37 ℃, 5% CO₂ 및 98% 습도에서 배양된다. 실험을 위해, 세포는 트립신을 사용하여 미혼탁 배양(subconfluent culture)로부터 거두어 들여졌으며 도말 전에 새로운 배지에서 다시 부유된다.

세포는 195 ㎕ 배지의 약수로 5 x 10³ 세포/웰로 96 웰 미세구멍 판(96 well microtiter plates)에 뿌려지고 상기 세포들은 18시간 동안 약물이 없는 배지에서 성장하는 것에 의해 상기 평판 표면에 부착될 수 있다. 그 후, 샘플은 10 내지 10^-8㎍/mL 범위 내에서 5 ㎕의 약수로 가해지고 DMSO:EtOH:PBS (0.5:0.5:99) 내에 용해된다. 48 시간 노출 후에, 항종양 효과는 SRB 방법학에 의해 측정된다: 세포는 차가운 50%(wt/vol) 트리클로로 아세트 산(TCA) 50 ㎕를 첨가하는 것에 의해 정착이 되며 4℃에서 60분 동안 배양된다. 평판은 탈이온수로 세척되고 건조된다. SRB 용액 100㎕(1% 아세트산 내에서 0.4% wt/vol)이 각각의 미세구멍 웰에 가해지고 실온에서 10분간 배양된다. 자유 SRB은 1% 아세트산으로 세척되는 것에 의해 제거된다. 평판은 공기로 건조되며 남아 있는 자국은 트리 버퍼로 용해된다. 광밀도는 490 nm 단일 파장에서 자동 분광도계 해독판에서 판독된다.

세 개 한벌의 mean +/- SD 값이 계산된다. 세포 응답의 일부 매개변수는 계산될 수 있다: GI = 성장 저해(growth inhibition), TGI = 총 성장 저해(total growth inhibition (세포 증식 억제 효과, cytostatic effect)) 및 LC = 세포 소멸(cell killing (세포독성 효과, cytotoxic effect)).

세포분열 저지성의 분석 프로토콜

세포 배양의 유사분열 비율은 특정 미세평판 면역학적 검정법(ELISA)을 사용하여 결정되었다. HeLa 세포(h-자궁경부 암종, ATCC# CCL-2)는 96 웰 미세구멍 판 내에서 유도된 화합물의 존재나 비존재시에 배양되었다. 18 시간 후에, 세포는 PBS로 세척되고, 새로 준비된 용균 버퍼(ImM EGTA (pH 7.5), 0.5 mM PMSF 및 1 mM NaVO₃) 75 ㎕내에서 30분 동안 얼음에 용해되었다. 세포 추출물(60 ㎕)의 약수는 잘 결합된 표면 엘라이자(ELISA) 평판으로 변형되었으며 스피드 백(speed-vac)에서 2 시간 동안 실온에서 건조되었다. 평판은 100 ㎕ PBS- 1% BSA 내에서 30℃ 에서 30분 동안 봉쇄되었고, 4 ℃에서 18시간 동안 연속적으로 항- MPM2 일차 쥐 단일 클론 항체(Upstate Biotechnology, cat # 05-368)로 배양되었으며, 30℃에서 1시간 동안 적당한 과산화 효소-컨쥬게이트 2차 항체로 배양되었다. 0.02% Tween-20으로 집중적인 세척을 한 후에, 과산화 효소 반응은 30 ℃ 에서 30분 동안 30 ㎕ TMB(3,3',5,5'-tetramethyl-benzidine)를 이용하여 행해졌다. 반응은 30 ㎕ 4% H₂SO₄ 용약을 첨가하는 것에 의해 멈추게 되었다. 분석은 미세평판 분광도계 내에서 450 nm OD를 측정하는 것에 의해 정량 되었다. 결과물은 50% 대조군(택속) 유사분열률을 만드는 화합물 농도로 나타났다.

표 4 및 5는 본 발명의 화합물의 생물 활성도 데이터를 나타낸다.

Claims

화학식Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용이 가능한 염, 유도체, 토토머, 전구약물 또는 입체이성체:

상기 식에서, Ar은 아래 화학식의 헤테로사이클릭 그룹이며;

R₁, R₂ 및 R₇ 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹, NR_aR_b, NR_aCOR_b, SO₂R_a, COOR_a, COR_a, CONR_aR_b, OR_a 및OCOR_a로 부터 독립적으로 선택되고;

R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₈ 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹, 할로겐 CN, NO₂, COOR_a, COR_a, CONR_aRb, OR_a, OCOR_a, NRaR_b 및 NR_aCOR_b로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0 및 1로부터 선택되고;

R_a 및 R_b 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

상기 Ar그룹은 이것의 원자 1, 2 또는 3 자리로 인돌 그룹의 탄소원자 2 또는 3 자리에 붙을 수도 있고;

상기 점선은 상기 부가결합이 N 원자위치에 존재할 때 이중결합이 R₇ 그룹에 없다는 조건으로 하나의 선택적인 부가결합을 나타내고;

아래 화학식의 화합물은 제외한다:
제 1항에 있어서, n은 1인 화합물.
제 1 또는 2항에 있어서, 아래의 화학식 II를 포함하는 화합물:

상기 식에서, R₁ 내지 R₈ 및 점선은 제 1항에서 정의된 바와 동일하다.
제 1 내지 3항의 어느 하나의 항에 있어서, R₁ 및 R₇은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, OR_a 및 COR_a에서 독립적으로 선택되고, 상기 R_a는 제 1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R₂는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, OR_a 및 COR_a에서 선택되고, 상기 R_a 는 제 1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 수소, 할로겐, OR_a , OCOR_a, NR_aR_b, NR_aCOR_b에서 독립적으로 선택되고, 상기 R_a 및 R_b는 제 1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R₈은 수소, 할로겐, NR_aR_b 및 NO₂에서 선택되고, 상기 R_a 및 R_b는 제 1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나의 부가결합이 점선 중의 하나에 있는 화합물.
제 1항 내지 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 아래의 화학식III를 포함하는 화합물:

상기 식에서 R₁ 내지 R₈은 제 1항에서 정의된 바와 동일하며, 상기 물결선 결합(wavy bond,
)은 이중결합이 (E)-이성질체 또는 (Z)-이성질체로 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
제 9항에 있어서, R₁은 수소 및 COR_a로부터 선택되며, R_a는 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬인 화합물.
제 9 또는 10항에 있어서, R₂는 수소 및 OR_a로부터 선택되며, R_a는 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬인 화합물.
제9 내지 11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소나 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제 12항에 있어서, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소 및 브롬(Br)으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제 9 내지 13항의 어느 하나의 항에 있어서, R₇ 및 R₈은 할로겐인 화합물.
제 9항에 있어서, 아래의 구조 중 하나를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용이 가능한 염, 유도체, 토토머, 전구약물 또는 입체이성체:

및
화학식I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용이 가능한 염, 유도체, 토토머, 전구약물 또는 입체이성체 및 약학적으로 허용이 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물:

상기 식에서, Ar은 아래 화학식의 헤테로사이클릭 그룹이며;

R₁, R₂ 및 R₇ 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹, NR_aR_a, NR_aCOR_a, SO₂R_a, COOR_a, COR_a, CONR_aR_b, OR_a 및OCOR_a로 부터 독립적으로 선택되고;

R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₈ 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치 환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹, 할로겐 CN, NO2, COOR_a, COR_a, CONR_aR_a, OR_a, OCOR_a, NR_aR_a 및 NR_aCOR_a로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0 및 1로부터 선택되고;

R_a 및 R_b 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

상기 Ar 그룹은 이것의 원자 1, 2 또는 3 자리로 인돌 그룹의 탄소원자 2 또는 3 자리에 붙을 수도 있고;

상기 점선은 상기 부가결합이 N 원자위치에 존재할 때 이중결합이 R₇ 그룹에 없다는 조건으로 하나의 선택적인 부가결합을 나타낸다.
제 16항에 있어서, 화학식I의 화합물은 제 1 내지 15항 중 어느 하나의 항에 서 정의된 바와 동일한 약학적 조성물.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용이 가능한 염, 유도체, 토토머, 전구약물 또는 입체이성체의 암 치료제 제조에의 용도:

상기 식에서, Ar은 아래 화학식의 헤테로사이클릭 그룹이며;

R₁, R₂ 및 R₇ 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹, NR_aR_b, NR_aCOR_b, SO₂R_a, COOR_a, COR_a, CONR_aR_b, OR_a 및OCOR_a로 부터 독립적으로 선택되고;

R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₈ 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹, 할로겐 CN, NO2, COOR_a, COR_a, CONR_aR_b, OR_a, OCOR_a, NR_aR_b 및 NR_aCOR_b로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0 및 1로부터 선택되고;

R_a 및 R_b 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

상기 Ar 그룹은 이것의 원자 1, 2 또는 3 자리로 인돌 그룹의 탄소원자 2 또는 3 자리에 붙을 수도 있고;

상기 점선은 상기 부가결합이 N 원자위치에 존재할 때 이중결합이 R₇ 그룹에 없다는 조건으로 하나의 선택적인 부가결합을 나타낸다.
제 18항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 제 1 내지 15항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 동일한 용도.
화학식I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용이 가능한 염, 유도체, 토토머, 전구약물 또는 입체이성체의 치료상 유효량을 병에 침범된 개체에 투약시키는 것을 포함하는 암에 걸린 포유류, 바람직하게는 인간의 치료 방법:

상기 식에서, Ar은 아래 화학식의 헤테로사이클릭 그룹이며;

R₁, R₂ 및 R₇ 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹, NR_aR_b, NR_aCOR_b, SO₂R_a, COOR_a, COR_a, CONR_aR_b, OR_a 및OCOR_a로 부터 독립적으로 선택되고;

R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₈ 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹, 할로겐 CN, NO₂, COOR_a, COR_a, CONR_aR_b, OR_a, OCOR_a, NR_aR_b 및 NR_aCOR_b로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0 및 1로부터 선택되고;

R_a 및 R_b 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₂ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알케닐 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

상기 Ar 그룹은 이것의 원자 1, 2 또는 3 자리로 인돌 그룹의 탄소원자 2 또는 3 자리에 붙을 수도 있고;

상기 점선은 상기 부가결합이 N 원자위치에 존재할 때 이중결합이 R₇ 그룹에 없다는 조건으로 하나의 선택적인 부가결합을 나타낸다.
제 20항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 제 1 내지 15항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 동일한 치료 방법.
아플리디움 시아네움(Aplidium cyaneum) 추출 및 분리를 포함하는, 아래의 구조 중 하나를 포함하는 화합물의 획득 방법:

및