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KR20080069671A - Ｖｒ1 수용체의 길항제로서 유용한 크로몬 유도체 - Google Patents

Ｖｒ1 수용체의 길항제로서 유용한 크로몬 유도체 Download PDF

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KR20080069671A
KR20080069671A KR1020087013517A KR20087013517A KR20080069671A KR 20080069671 A KR20080069671 A KR 20080069671A KR 1020087013517 A KR1020087013517 A KR 1020087013517A KR 20087013517 A KR20087013517 A KR 20087013517A KR 20080069671 A KR20080069671 A KR 20080069671A
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KR
South Korea
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formula
alkyl
compound
halo
mmol
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020087013517A
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English (en)
Inventor
앤드류 제임스 컬쇼
크리스토퍼 토마스 브레인
에드워드 캐롤 지아둘레윅즈
리 에드워즈
테랜스 윌리엄 하트
티모시 존 리치
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20080069671A publication Critical patent/KR20080069671A/ko
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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 신규 헤테로시클릭 화합물, 그의 제법, 의약으로서의 그의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 의약에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 VR1 수용체의 길항제이다.
<화학식 I>
Figure 112008040199858-PCT00038
상기 식에서, 모든 변수는 명세서에 정의된 바와 같다.
헤테로시클릭 화합물, 바닐로이드 수용체, 길항제

Description

ＶＲ1 수용체의 길항제로서 유용한 크로몬 유도체 {Chromone Derivatives Useful as Antagonists of VR1 Receptors}
본 발명은 신규 헤테로시클릭 화합물, 그의 제법, 약제로서의 그의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008040199858-PCT00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1-C8알킬, 할로-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로티에닐이고;
R2는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6알킬, C1- C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로-C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술피닐, 할로-C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, 할로-C1-C6알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C3-C6시클로알콕시, C3-C6시클로알콕시-C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 포르밀 및 C1-C6알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자에서 -O-CH2-O- 또는 -O-CF2-O-에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C6알콕시이고;
R4는 수소, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐 또는 벤질이며, 상기 벤질의 페닐 기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로-C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술피닐, 할로-C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, 할로-C1-C6알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C3-C6시클로알콕시, C3-C6시클로알콕시-C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 포르밀 및 C1-C6알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자에서 -O-CH2-O- 또는 -O-CF2-O-에 의해 치환되고;
R5 및 R6은 이들이 부착된 3-원 잔기 -N-C-C-와 함께, 부분적으로 또는 완전히 불포화되고 임의로 치환된 5-원, 6-원, 7-원 또는 8-원 헤테로시클릭 고리 (1개의 고리 질소 원자, 및 임의로 1개의 추가 고리 질소, 산소 또는 황 원자 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 함유함)를 나타내며, 여기서 헤테로시클릭 고리의 각 고리 산소 또는 황 원자는 2개의 고리 탄소 원자에 결합되며, 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 치환기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시-C1-C6알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 상기 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이의 혼합물이 본 발명의 일부이다.
할로겐 (또는 할로)은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
아릴은 나프틸, 또는 바람직하게는 페닐이다. 또한, 아릴은 시클로알킬 또는 헤테로방향족 고리와 융합될 수 있다 (예를 들어, 퀴놀리닐 또는 인돌릴 기를 형성함).
헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 방향족 5-원 또는 6-원 고리이며, 그 예로는 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미딜, 또는 바람직하게는 피리딜이 있다. 또한, 헤테로아릴은 시클 로알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합될 수 있다 (예를 들어, 퀴놀리닐 또는 인돌릴 기를 형성함).
1개 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이다.
달리 정의되지 않는 한, 탄소 함유 기, 잔기 또는 분자는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다.
바람직한 실시양태 (독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 바람직함)에서, 본 발명은
(1) R1이 할로겐, C1-C8알킬, 할로-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로티에닐,
바람직하게는 C1-C8알킬,
보다 바람직하게는 C1-C4알킬,
바람직하게는 이소프로필이고;
(2) R2가 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로-C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술피닐, 할로-C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, 할로-C1-C6알킬술 포닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C3-C6시클로알콕시, C3-C6시클로알콕시-C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 포르밀 및 C1-C6알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자에서 -O-CH2-O- 또는 -O-CF2-O-에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기,
바람직하게는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알킬티오, 아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 포르밀 및 C1-C6알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자에서 -O-CH2-O-에 의해 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 기,
보다 바람직하게는 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐,
바람직하게는 할로겐 또는 시아노에 의해 일치환된 페닐,
보다 바람직하게는 클로로 또는 시아노에 의해 일치환된 페닐,
바람직하게는 4-위치에서 클로로 또는 시아노에 의해 일치환된 페닐이고;
(3) R3이 수소, 히드록시 또는 C1-C6알콕시,
바람직하게는 수소이고;
(4) R4가 수소, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐 또는 벤질 (상기 벤질의 페닐 기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로-C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술피닐, 할로-C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, 할로-C1-C6알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C3-C6시클로알콕시, C3-C6시클로알콕시-C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 포르밀 및 C1-C6알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자에서 -O-CH2-O- 또는 -O-CF2-O-에 의해 치환됨),
바람직하게는 수소, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐 또는 벤질,
보다 바람직하게는 수소 또는 포르밀,
바람직하게는 수소이고;
(5) R5 및 R6이 이들이 부착된 3-원 잔기 -N-C-C-와 함께, 부분적으로 또는 완전히 불포화되고 임의로 치환된 5-원, 6-원, 7-원 또는 8-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 1개의 고리 질소 원자, 및 임의로 1개의 추가 고리 질소, 산소 또는 황 원자 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 함유하고, 헤테로시클릭 고리의 각 고리 산소 또는 황 원자는 2개의 고리 탄소 원자에 결합되며, 헤테로시클릭 고리의 임의의 치환기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시-C1-C6알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고,
바람직하게는 R5 및 R6이 이들이 부착된 3-원 잔기 -N-C-C-와 함께, 부분적으로 또는 완전히 불포화되고 임의로 치환된 5-원, 6-원 또는 7-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 1개의 고리 질소 원자, 및 임의로 1개의 추가 고리 질소, 산소 또는 황 원자 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 함유하고, 헤테로시클릭 고리의 각 고리 산소 또는 황 원자는 2개의 고리 탄소 원자에 결합되며, 헤테로시클릭 고리의 임의의 치환기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시-C1-C6알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고,
보다 바람직하게는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-X-O- (Ibb) (식 중, -X-는 -C(=O)- 또는 -(CH2)a-이며, 여기서 a는 2 또는 3이고, 모든 메틸렌 기는 잔기 Ibb의 다른 모든 메틸렌 기와 독립적으로, 옥소에 의해 임의로 일치환되거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 및 히드록시-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-C(Ra)=C(Rb)- (Idd) (식 중, Ra는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 또는 히드록시-C1-C6알킬이고, Rb는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 또는 히드록시-C1-C6 알킬임)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-C(Rc)=N- (Iee) (식 중, Rc는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=C(Rd)- (Iff) (식 중, Rd는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=C(Rf)- (Ig) (식 중, Rf는 할로겐임)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=N- (Ih)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (Iii) (식 중, Rg는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내고,
바람직하게는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-X-O- (Ibb) (식 중, -X-는 -C(=O)- 또는 -(CH2)a-이며, 여기서 a는 2 또는 3이고, 모든 메틸렌 기는 잔기 Ibb의 다른 모든 메틸렌 기와 독립적으로, 옥소에 의해 임의로 일치환되거나, 또는 C1-C6알킬 및 히드록시-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-C(Ra)=C(Rb)- (Idd) (식 중, Ra는 수소이고, Rb는 C1-C6알킬임)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-C(Rc)=N- (Iee) (식 중, Rc는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=C(Rd)- (Iff) (식 중, Rd는 수소 또는 C1-C6알킬임)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=C(Rf)- (Ig) (식 중, Rf는 할로겐임)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=N- (Ih)를 나타내거나; 또는 N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (Iii) (식 중, Rg는 수소임)를 나타내는 것인
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예에서 언급된 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물들 중 하나 이상에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-(CH2)a-O- (Iaa) (식 중, a는 2 또는 3이고, 모든 메틸렌 기는 잔기 Iaa의 다른 모든 메틸렌 기와 독립적으로, 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 및 히드록시-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ia의 화합물을 분자내에서 고리화시키는 단계
Figure 112008040199858-PCT00002
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖고, N-R5a는 잔기 N-(CH2)a-OH (Iaaa) (식 중, a는 2 또는 3이고, 모든 메틸렌 기는 잔기 Iaaa의 다른 모든 메틸렌 기와 독립적으로, 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 및 히드록시-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타냄]; 또는
b) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-X-O- (Ibb) (식 중, -X-는 -C(=O)- 또는 -(CH2)a-이며, 여기서 a는 2 또는 3이고, 모든 메틸렌 기는 잔기 Ibb의 다른 모든 메틸렌 기와 독립적으로, 옥소에 의해 임의로 일치환되거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 및 히드록시-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ib의 화합물을 화학식 X1-X-X2 (Ibbb)의 화합물 (식 중, X1은 할로겐이고, X2는 할로겐이고, -X-는 잔기 Ibb에 대해 주어진 의미를 가짐)과 반응시키는 단계
Figure 112008040199858-PCT00003
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 가짐); 또는
c) R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R4가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 R4가 수소인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
d) R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Id의 화합물에서 보호기 R4a를 제거하는 단계
Figure 112008040199858-PCT00004
(식 중, R1, R2, R3, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖고, R4a는 보호기임); 또는
e) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-C(Rc)=N- (Iee) (식 중, Rc는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ie의 화합물을 화학식 HO-C(Rc)=O (Ieee)의 화합물 (식 중, Rc는 잔기 Iee에 대해 주어진 의미를 가짐)과 반응시키는 단계
Figure 112008040199858-PCT00005
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 가짐); 또는
f) R4가 수소이고, N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=C(Rd)- (Iff) (식 중, Rd는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 If의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시키는 단계
Figure 112008040199858-PCT00006
(식 중, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖고, Rd는 잔기 Iff에 대해 주어진 의미를 갖고, Re는 2,4,6-트리메틸페닐술포닐옥시 또는 페닐술포닐옥시임); 또는
g) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=C(Rf)- (Ig) (식 중, Rf는 할로겐임)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=C(Rd)- (Iff) (식 중, Rd는 수소임)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 할로겐화시키는 단계; 또는
h) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=N- (Ih)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ie의 화합물을 아질산나트륨과 반응시키는 단계
<화학식 Ie>
Figure 112008040199858-PCT00007
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 가짐); 또는
i) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (Iii) (식 중, Rg는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ii의 화합물에서 -N=C(Rg)- 이중 결합을 수소화시키는 단계
Figure 112008040199858-PCT00008
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖고, N-R5b 및 R6-은 함께 잔기 N-(CH2)2-N=C(Rg)- (Iiii) (식 중, Rg는 잔기 Iii에 대해 주어진 의미를 가짐)를 나타냄]; 또는
j) R2가 4-시아노페닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R2가 4-클로로페닐인 화학식 I의 화합물을 R2가 4-시아노페닐인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
를 특징으로 하며, 각각의 단계 a) 내지 j)에서 최종 화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 단리된다.
본원에 기재된 모든 공정 단계는 공지된 반응 조건하에서, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건하에서, 바람직하게는 사용된 시약에 불활성이고 이를 용해시킬 수 있는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재하에서, 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 전형적으로 예를 들어 H+ 형태의 양이온 교환체의 부재 또는 존재하에서, 반응 및/또는 반응물의 종류에 따라 감온, 상온 또는 승온에서, 예를 들어 -100℃ 내지 약 250℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 60℃의 범위에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 사용된 용매의 비점에서, 대기압하에서 또는 폐쇄 용기에서, 적절할 경우 가압하에서, 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소하에서, 임의로 마이크로파 조사하에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 아래 기재되는 바와 같이 수행될 수 있다.
단계 a): 염기 (예컨대, 수소화나트륨)의 존재하에, 적합한 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리디논) 중에서, 그리고 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서, 임의로 마이크로파 조사하에서 분자내 고리화를 수행한다.
단계 b): 이 반응은, 예를 들어 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에, 적절한 용매 (예컨대, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리디논) 중에서, 그리고 -20℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행한다.
단계 c): 이 전환 반응은, 예를 들어 산 (예컨대, 염산)의 존재하에, 적절한 용매 (예컨대, 메탄올과 같은 알코올) 중에서, 그리고 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행한다.
단계 d): R4a 기의 제거는, 예를 들어 적절한 촉매 (예컨대, 활성화 탄소상 팔라듐)의 존재하에, 적절한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 에탄올) 중에서, 그리고 -20℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서의 수소화에 의해 수행한다.
단계 e): 이 반응은, 예를 들어 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서, 임의로 산 (예컨대, 염산)의 존재하에 수행한다.
단계 f): 이 반응은, 예를 들어 아세트산암모늄 및 탈수제, 예컨대 황산마그네슘 또는 분자 체의 존재하에, 적절한 용매 (예컨대, 에탄올, 톨루엔 또는 크실렌) 중에서, 그리고 0℃ 내지 250℃ 범위의 온도에서, 임의로 파이크로파 조사하에 서 수행한다.
단계 g): 이 할로겐화는, 예를 들어 적합한 할로겐 공여체 (예컨대, 요오드) 및 염기 (예컨대, 수산화칼륨)의 존재하에, 적절한 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리디논) 중에서, 그리고 -20℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행한다.
단계 h): 이 반응은, 예를 들어 산 (예컨대, 아세트산)의 존재하에, -20℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행한다.
단계 i): 이 수소화는, 예를 들어 적합한 수소 공여체 (예컨대, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 수소)의 존재하에, 적절한 용매 (예컨대, 메탄올) 중에서, 그리고 -20℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행한다.
단계 j): 이 전환 반응은, 예를 들어 금속 시아나이드 (예컨대, 아연 시아나이드) 및 팔라듐 촉매 [예컨대, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)]의 존재하에, 임의로 페로센 [예컨대, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]의 존재하에, 적절한 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리디논) 중에서, 그리고 0℃ 내지 250℃ 범위의 온도에서, 임의로 마이크로파 조사하에서 수행한다.
상세한 반응 조건은 실시예에 기재되어 있다.
반응 혼합물의 후처리, 및 이에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
염은 유리 화합물로부터 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같은 추가의 통상적인 공정에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 공정은 본 발명의 추가 측면을 구성한다.
유리 형태 및 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 (이하, 본 발명의 작용제라고 칭함)은 시험관내 및 동물에서 시험했을 때 가치있는 약리적 특성을 나타내며, 따라서 약제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 작용제는 인간, 래트 또는 기니아 피그의 일시적 수용체 잠재적 바닐로이드 (vanilloid) 수용체 1 (또한, TRPV1 수용체, 바닐로이드 수용체 1, VR1 또는 캡사이신 (capsaicin) 수용체라고도 알려짐)의 길항제이며, 이는 캡사이신을 억제하고 TRPV1 이온 채널을 낮은 pH에서 활성화시키는 본 발명의 작용제의 능력에 의해 증명되었다 (예컨대, 하기와 같음).
인간, 래트 또는 기니아 피그 TRPV1 수용체를 발현하도록 형질감염된 차이니스 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary)-K1 (CHO-K1) 세포를 소 태아 혈청 (10％), 2 mM L-글루타민, 100 IU/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 350 내지 700 ㎍/mL 제네티신이 보충되고 뉴클레오시드가 없는 최소 필수 배지 (Minimal Essential Media; MEM) 알파 배지에서 성장시켰다. 모든 시약은 인비트로젠 (Invitrogen)에서 공급되었다. 세포를 T-175 플라스크 또는 코스타 (Costar) 블랙 투명-바닥 96-웰 뷰 플레이트에서 성장시키고, 5％ CO2 및 95％ 공기 분위기의 90％ 가습 인큐베이터 내에서 37℃로 유지하였다. 세포를 1:10 내지 1:20의 비율로 주 2회 계대배양하여 정상 성장상태 (steady growth)를 유지하였다. 실험을 위해, 세포를 대략 80％ 컨플루언시 (confluency)에서 수거하고, 100 ㎕ 배지에 웰당 40,000개의 세포로 뷰 플레이트 상에 플레이팅하고, 밤새 성장시켰다.
칼슘 이동 분석
캡사이신 분석을 하는 날에, 배지를 흡인하고, 세포를 100 ㎕의 10 mM N-2-(히드록시에틸피페라진-N'-[2-에탄-술폰산] (HEPES) 완충된 행크스 평형 염 용액 (Hank's Balanced Salt Solution; HBSS) (pH 7.4)으로 세척하였다. 이어서, 세포를 0.01％ 플루로닉 F-127을 함유하는 HEPES 완충된 HBSS 중에서 제조된 2.3 μM의 래티오메트릭(ratiometric) 칼슘 결합 염료 푸라(fura)-2/AM (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) 제품)과 함께 40분 동안 인큐베이션하였다. pH 분석을 위해, HEPES를 빼고, HBSS의 pH를 7.4로 조정하였다. 분석 완충액 100 ㎕로 2회 세척한 후, 세포를 시험 화합물 (HBSS (pH 7.4) 중에서 제조됨) 100 ㎕ (0.001 내지 30 μM의 농도)와 함께 2배수로 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 플렉스스테이션 (Molecular Devices Flexstation)에 놓았다. TRPV1 수용체를 캡사이신 또는 낮은 pH의 적용에 의해 자극시켰다. 가능한 길항작용에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해, 캡사이신을 EC80 농도 (래트 TRPV1 수용체에 대해 0.05 μM이고, 인간 및 기니아 피그에 대해 0.1 μM임)로 사용하였다. pH 실험 을 위해, 낮은 pH로 완충된 용액 [HBSS 중 60 mM의 2-[N-모르폴리노]에탄 술폰산 (MES)]을 분석 웰에 첨가하여 최종 pH가 5.5가 되도록 하였다.
길항제 IC50 값 (pH 5.5 또는 캡사이신에 대한 반응을 50％ 억제하는 길항제의 농도)을 측정하기 위해, 10가지 이상의 길항제 농도를 2배수로 측정하였다. 길항제의 존재하에서의 반응을 캡사이신 또는 낮은 pH에 대한 대조군 반응의 퍼센트로서 계산하고, 길항제의 농도에 대해 플롯팅하였다. IC50을, 액티비티-베이스 (Activity-Base) 소프트웨어 (v5.0.10) 또는 마이크로칼 오리진 (Microcal Origin) (v7.03)에 의해 S자형-로그 곡선에 대한 비-선형 회귀 분석으로 추정하였다. 상기 값을 적어도 3회의 독립적인 실험에 대해 평균을 내었다 (평균 및 평균의 표준 오차).
본 발명의 작용제 (예컨대, 실시예 1 내지 15의 화합물)는, 0.004 내지 30 μM 범위의 IC50 값을 갖는 TRPV1 수용체 길항제이다. 예를 들어, 실시예 8에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물은 각각 0.054 μM (pH 5.5) 및 0.068 μM (캡사이신)의 IC50 값을 갖는다.
상기 관점에서, 본 발명의 작용제는 바닐로이드 수용체 차단제로서 유용하며, 예를 들어 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 질병의 예방 및 치료에 유용하다. 이러한 질병에는 특히 통증, 예를 들어 골 및 관절 통증 (골관절염), 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통) 및 수술 통증 (일반 수술, 부인과 수술)이 포함된다.
본 발명의 작용제는 만성 통증, 특히 염증성, 예를 들어 만성 염증성 통증; 염증성 질환, 예를 들어 염증성 기도 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 천식; 감기; 요실금; 편두통; 내장 장애, 예를 들어 염증성 장 질환; 비염; 방광염, 예를 들어 사이질 (interstitial) 방광염; 췌장염; 포도막염; 염증성 피부 장애; 및 류마티스성 관절염의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명의 작용제는, 예를 들어 다양한 기원 또는 병인의 통증의 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서 유용하며, 염증성 반응, 질환 또는 질병의 치료뿐만 아니라 알레르기 반응의 치료를 위한 항-염증제 및/또는 항-부종제로서 유용하다. 진통성/항-염증성 프로파일을 고려하면, 본 발명의 작용제는 염증성 통증의 치료, 통각과민의 치료, 특히 중증 만성 통증의 치료에 유용하다. 본 발명의 작용제는, 예를 들어 화상, 염좌, 골절 등과 관련된 외상의 결과이거나 수술적 개입 (예컨대, 수술 후 진통제로서) 이후에 나타나는 통증, 염증 및/또는 부종의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 다양한 기원의 염증성 통증의 치료, 예를 들어 골관절염 및 류마티스성 관절염 및 류마티스성 질환, 건초염 및 통풍의 치료에 유용하다. 추가로, 본 발명의 작용제는, 예를 들어 앙기나, 월경 또는 암과 관련된 통증의 치료를 위한 진통제로서 적합하다. 항-염증제/항-부종제로서, 본 발명의 작용제는 추가로, 예를 들어 염증성 피부 장애, 예컨대 건선 및 습진의 치료에 유용하다.
바닐로이드 수용체 차단제로서, 본 발명의 작용제는 또한 평활근 이완제로서 유용하며, 예를 들어 위장관 또는 자궁의 연축의 치료에, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염 또는 췌장염의 요법에서 유용하다.
본 발명의 작용제는 기도 과민반응의 요법을 위한 작용제로서, 그리고 기도 질환, 특히 천식과 관련된 염증성 증상의 치료를 위한 작용제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 작용제는, 예를 들어 천식에서의 기도 과민반응의 제어, 제한 또는 반전에 사용될 수 있다.
본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성, 및 특히 외인성 천식 둘 다를 비롯하여 어떤한 종류 또는 기원의 천식도 포함된다. 따라서, 본 발명의 작용제는 알레르기성 천식뿐만 아니라, 예를 들어 운동 유발성 천식, 직업성 천식, 박테리아 감염 후 유발된 천식, 다른 비-알레르기성 천식 및 "천명 유아 증후군(wheezy-infant syndrome)"의 치료에 유용하다.
천식 치료에 있어서의 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축제 발작의 빈도 또는 중증도 감소에 의해, 그리고 다른 대증 요법 (예를 들어, 항-염증 요법, 예컨대 코르티코스테로이드; 또는 기관지확장제, 예를 들어 β2 아드레날린 요법)에 대한 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다.
추가로, 본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증, 특히 면폐증을 비롯한 어떠한 종류 또는 기원의 진폐증 (먼지의 반복된 흡입에 의해 빈번히 수반되는, 염증성이며 통상적으로 직업성인 폐 질환)도 포함된다.
본 발명의 작용제가 사용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 질병에는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD) 및 기관지염이 포함된다. 또한, 본 발명의 작용제는 알레르기성 및 혈 관운동성 비염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 이외에, 본 발명의 작용제는 또한 패혈성 쇼크의 요법에서, 예를 들어 항혈량저하제 및/또는 항-저혈압제로서 사용될 수 있으며; 염증성 장 질환, 뇌 부종, 두통, 편두통, 염증성 피부 질환 (예를 들어, 습진 및 건선), 장의 염증성 장애 (예를 들어, 과민성 장 증후군), 크론병, 궤양성 대장염 및 방광염 (예를 들어, 사이질 방광염, 신장염 및 포도막염)의 치료에 사용될 수 있다.
이러한 질병에는, 특히 신체 또는 내장 기원의 급성 또는 만성 통증, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 요실금 또는 과민성 방광, 염증성 피부 질환, 위장관의 염증성 장애, 당뇨병, 비만 및 비만-관련 질환, 정신과 장애, 및 VR1 효능제에 대한 노출 예후의 치료가 포함된다.
본 발명의 작용제는 인간 VR1 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 질병의 예방 및 치료에 유용하며, 따라서 VR1 수용체의 조절 (바람직하게는 길항작용)에 의해 치료될 수 있다. 이러한 질병에는, 특히 신체 또는 내장 기원의 급성 또는 만성 통증, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 요실금 또는 과민성 방광, 염증성 피부 질환, 위장관의 염증성 장애, 당뇨병, 비만 및 비만-관련 질환, 정신과 장애, 및 VR1 효능제에 대한 노출 예후의 치료가 포함된다. 이러한 질병에는 염증성 요소를 갖는 만성 통증, 예를 들어 류마티스성 관절염; 골 및 관절 통증 (골관절염); 수술 후 통증; 근골격계 통증, 예를 들어 섬유근육통; 근막 통증 증후군; 두통, 예를 들어 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발 두통, 턱관절 통증, 및 상악동 통증; 귀 통증; 외음절개술 통증; 화상, 및 특히 그와 관련된 원발성 통각과민; 심 내장 통증, 예를 들어 심장 통증, 근육 통증, 눈 통증, 구안 통증, 복부 통증, 부인과 통증, 예를 들어 생리통 및 분만 통증; 비뇨생식관 관련 통증, 예를 들어 방광염 및 여성외음부통; 염증성 피부 장애, 예를 들어 건선 및 습진, 또는 비-특정 기원의 가려움; 신경 손상 및/또는 신경계에 영향을 주는 질환과 관련된 만성 통증, 예를 들어 대상포진 후 신경통과 관련된 신경병성 통증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발성 신경병증, 절단 ("환상 사지 통증"), 신경 포획(nerve entrapment) 및 상완 신경총 적출, 하부 요통, 좌골신경통 및 강직성 척추염, 반사교감신경 이상증 및 다른 만성 신경 손상; 복합성 병변 통증 증후군; 중추신경계 통증, 예를 들어 척수 또는 뇌 줄기 손상으로 인한 통증, 또는 뇌졸중; 통풍; 흉터 통증; 종종 암 통증이라 지칭되는, 암종과 관련된 통증; 호흡기 질환 (천식, 알루미늄증, 탄분증, 염증성 기도 질환, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 포함); 만성 기관지염, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증, 면폐증; 알레르기성 비염을 비롯한 비염, 예를 들어 계절성 및 통년성 비염, 및 비-알레르기성 비염; 특발성 기침 또는 호흡기 질환과 관련된 기침, 예를 들어 COPD, 천식, 낭성 섬유증, 암, 또는 위장관 장해, 예를 들어 위-식도 역류; 자가면역 질환; 위장관 장애 (과민성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 염증성 장 질환이 포함되는, 이에 한정되지는 않음); 비뇨생식관의 질환, 특히 방광염; 요실금, 방광 과민증 및 과민성 방광이 포함된다.
본 발명의 작용제는 염증성 요소를 갖는 만성 통증, 예를 들어 류마티스성 관절염; 골 및 관절 통증 (골관절염); 수술 후 통증 또는 외상 통증 (치통, 예컨대 제3 대구치 발치 후 통증, 유방절제술 후 통증, 및 염좌 및 골절 후 통증 포함); 근골격계 통증, 예를 들어 섬유근육통; 근막 통증 증후군; 두통, 예를 들어 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발 두통, 턱관절 통증, 및 상악동 통증; 귀 통증; 외음절개술 통증; 화상, 및 특히 그와 관련된 원발성 통각과민; 심내장 통증, 예를 들어 심장 통증, 근육 통증, 눈 통증, 구안 통증, 복부 통증, 부인과 통증, 예를 들어 생리통 및 분만 통증; 치질; 비뇨생식관 관련 통증, 예를 들어 방광염 및 여성외음부통; 신경 손상 및/또는 신경계에 영향을 주는 질환과 관련된 만성 통증, 예를 들어 대상포진 후 신경통과 관련된 신경병성 통증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발성 신경병증, 절단 ("환상 사지 통증"), 신경 포획 및 상완 신경총 적출, 하부 요통, 좌골신경통 및 강직성 척추염, 반사교감신경 이상증 및 다른 만성 신경 손상; 복합성 병변 통증 증후군; 혀 통증 또는 구강 작열감 증후군(burning mouth syndrome); 중추신경계 통증, 예를 들어 척수 또는 뇌 줄기 손상으로 인한 통증, 다발성 경화증, 또는 뇌졸중; 통풍; 흉터 통증; 종종 암 통증이라 지칭되는, 암종과 관련된 통증; 바이러스(예컨대, HIV)-유발성 신경병증, 알코올 및 마약 남용과 관련된 통증; 일광 또는 UV 화상, VR1 효능제 (예컨대, 캡사이신, 산, 최루 가스, 유독성 열 또는 최루 스프레이)에 대한 노출, 뱀, 거미 또는 곤충 교상, 및 해파리 자상과 관련된 통증 및 여타 증상의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명에 따라 치료되는 요실금 ("UI")은, 절박 UI, 스트레스 UI, 절박/스트레스 복합 UI, 신경성 UI, 방광 배뇨근 과반사 (신경성 배뇨근 과민증), 배뇨근 불안정 (특발성 배뇨근 과민증), 방광 탄성 감소 (decreased bladder compliance), 요도 괄약근 약화, 요로 출구 폐쇄 (urinary outlet obstruction), 사이질 방광염, 감각성 절박뇨 (sensory urgency), 운동성 절박뇨 (motor urgency), 야뇨증, 및 방광-관련 내장 통증을 비롯한 광범위한 장애 및 증상을 포괄하는 넓은 의미의 용어이다.
본 발명에 따라 치료되는 요실금 ("UI") 또는 과민성 방광은, 절박 UI, 스트레스 UI, 절박/스트레스 복합 UI, 신경성 UI, 방광 배뇨근 과반사 (신경성 배뇨근 과민증), 배뇨근 불안정 (특발성 배뇨근 과민증), 방광 탄성 감소, 요도 괄약근 약화, 요로 출구 폐쇄, 사이질 방광염, 신장염, 포도막염, 감각성 절박뇨, 운동성 절박뇨, 야뇨증, 및 방광-관련 내장 통증을 비롯한 광범위한 장애 및 증상을 포괄하는 넓은 의미의 용어이다.
본 발명에 따라 치료되는 위장관 장애에는 위장관 과민성 및/또는 운동 반응 변화 (전해질/물 분비 포함)와 관련된 장애, 예를 들어 기능성 장 장애 및 기능성 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 설사, 기능성 소화불량, 위-식도 역류 질환, 기능성 복부 팽만 및 기능성 복부 통증, 내장 과민성과 관련된 다른 질병, 예컨대 수술 후 내장 통증, 내장 평활근 연축, 궤양성 대장염, 크론병, 궤양, 히르쉬스프룽(Hirschsprung) 질환 및 기능성 장 장애 (내장 과민성 또는 비정상적 운동 반응과 반드시 관련될 필요는 없음)가 포함된다.
본 발명에 따라 치료되는 위장관 장애에는 위장관 과민성, 내장 통증 및/또는 운동 반응 변화 (전해질/물 분비 포함)과 관련된 장애, 예를 들어 기능성 장 장 애 및 기능성 위장관 장애 (과민성 장 증후군 (IBS), 기능성 소화불량, 가슴쓰림, 비-미란성 역류 질환, 가성 장 폐쇄 (intestinal pseudoobstruction), 기능성 복부 팽만 및 기능성 복부 통증 포함); 내장 과민성과 관련된 다른 질병 (위-식도 역류 질환 및 구토, 식도염, 수술 후 내장 통증, 수술 후 장폐색, 내장 평활근 연축, 궤양성 대장염, 크론병, 궤양, 만성 변비, 설사, 조기 포만감, 명치 통증, 구역, 구토, 소화 불량 (burbulence), 항문 배변 실금 (anal incontinence), 배변 절박감 (faecal urgency) 및 직장 과민성, 위 마비 (예컨대, 당뇨병성 위 마비), 췌장염 및 히르쉬스프룽 질환 포함)이 포함된다.
본 발명의 작용제는 위장관의 과민성, 운동성 및 분비의 변화, 및 복부 장애 (가슴쓰림, 복부팽만, 수술 후 장폐색, 복부 통증 및 불쾌감, 조기 포만감, 명치 통증, 구역, 구토, 소화 불량, 역류 (regurgitation), 가성 장 폐쇄, 항문 배변 실금, GERD, IBS, 소화불량, 만성 변비 또는 설사, 위 마비 (예컨대, 당뇨병성 위 마비), 궤양성 대장염, 크론병, 궤양, 히르쉬스프룽 질환 및 이와 관련된 내장 통증이 포함되나, 이에 한정되지는 않음)의 예방 및 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 과민성, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 (천식, 염증성 기도 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염, 진폐증, 예컨대 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증, 면폐증; 알레르기성 비염을 비롯한 비염, 예컨대 계절성 및 통년성 비염, 및 비-알레르기성 비염; 특발성 기침 또는 호흡기 질환과 관련된 기침, 예컨대 COPD, 천식, 낭성 섬유증, 암, 또는 위장관 장해, 예를 들어 위-식도 역류 포함)의 치료법을 위한 작용제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 염증성 피부 장애, 예를 들어 건선 및 습진, 또는 비-특이적 기원의 가려움; 접촉성 피부염 및 과민성; 자가면역 또는 염증성 질환 (크론병, 궤양성 대장염 및 길랑 바레 증후군(Gullian Barre Syndrome) 포함); 다중 화학물질 민감성, 신경 질환, 예컨대 불안, 공황 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 파킨슨(Parkinson) 질환 및 알츠하이머(Alzheimer) 질환; 모발 손실; 당뇨병; 비만 및 비만-관련 질환에서; 예를 들어 위장관 또는 자궁의 연축의 치료를 위한 진경제로서, 또는 패혈성 쇼크의 요법을 위한 항혈량저하제 및/또는 항저혈압제로서; 그리고 대뇌 부종의 치료에서 치료적으로 유익할 수 있다.
상기 언급된 증상을 위해 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 질병의 성질이나 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 만족할 만한 결과는 동물 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 150 mg의 일일 투여량, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 일일 투여량에서 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지시된 일일 투여량은, 예를 들어 1일 4회 이하로 분할 투여량으로 또는 서방형으로 편리하게 투여되는 약 0.5 mg 내지 약 5,000, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg 범위의 본 발명의 작용제이다.
본 발명의 작용제는 단독으로, 또는 다른 제약 작용제, 예를 들어 인간 VR1 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 질병의 치료에 효과적인 작용제와 함께 생체내로 투여될 수 있으며, 상기 작용제의 예로는 시클로옥시게나제 억제제 (특이적 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 루미라콕시브 및 발데콕시브 포함), 또는 일반적으로 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) (예를 들어, 아세틸살리실산 및 프로피온산 유도체), 항-편두통제 (예를 들어, 5HTi 효능제 및 CGRP 길항제), 트리시클릭 항우울제 [예를 들어, 클로미프라민, 아목사핀, 노르트리필린, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 독세핀, 트리미프라민, 프로트리필린, 아나프라닐(Anafranil, 등록상표), 아센딘(Asendin, 등록상표), 아벤틸(Aventyl, 등록상표), 엘라빌(Elavil, 등록상표), 엔뎁(Endep, 등록상표), 노르프라닐(Norfranil, 등록상표), 노르프라민(Norpramin, 등록상표), 파멜로르(Pamelor, 등록상표), 시네쿠안(Sinequan, 등록상표), 수르몬틸(Surmontil, 등록상표), 티프라민(Tipramin, 등록상표), 토프라닐(Tofranil, 등록상표), 비박틸(Vivactil, 등록상표), 토프라닐-PM(등록상표)], 선택적 세로토닌성 재흡수 억제제 (예를 들어, 플루옥세틴), 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어, 둘록세틴), 항경련제 (예를 들어, 가바펜틴, 프레가발린, 옥스카르바제핀, 카르바마제핀), GABAB 효능제 (예를 들어, L-바클로펜), 아편유사물질 (예를 들어, 모르핀), CB1 수용체 효능제, 브라디키닌 B1 또는 B2 길항제, 물질 P (substance P) 길항제가 있다.
본 발명의 작용제는 단독으로, 또는 다른 제약 작용제, 예를 들어 인간 VR1 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 질병의 치료에 효과적인 작용제와 함께 생체내로 투여될 수 있다. 적합한 조합물은 본 발명의 화합물과 하기 목록으로부 터의 군 또는 개별 성분으로부터 선택된 화합물로 이루어진다.
도파민 D2 길항제, 예를 들어 돔페리돈 (domperidone), 메토클로프라미드 (metoclopramide) 및 이토프리드 (itopride);
5HT4 수용체 효능제, 예를 들어 시사프리드 (cisapride), 시니타프리드 (cinitapride), 모사프리드 (mosapride), 렌자프리드 (renzapride), 프루칼로프리드 (prucalopride), 테가세로드 (tegaserod), 및 WO 2005068461 (Aryx) (예컨대, AT-7505), US 2005228014 및 WO 2005080389 (Theravance) (예컨대, TDI-2749), US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 20060183901, WO 200610827, WO 2006094063, WO 2006090224, WO2006090279, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869 및 EP 1362857에 기재된 화합물;
5HT3 효능제, 예를 들어 푸모세트라그 (pumosetrag);
CCKA 수용체 길항제, 예를 들어 록시글루미드 (loxiglumide) 및 덱스록시글루미드 (dexloxiglumide);
모틸린 (motilin) 수용체 효능제, 예를 들어 모틸린, 아틸모틸린 (atilmotilin), 에리트로마이신, 알렘시날 (alemcinal), 미템시날 (mitemcinal), KOS-2187, 및 WO 2005060693에 기재된 화합물;
μ-아편유사물질 길항제, 예를 들어 알비모판 (alvimopan) 및 메틸날트렉손 (methylnaltrexone);
아편유사물질 효능제, 예를 들어 아시마돌린 (asimadoline), 로페라미드 (loperamide) 및 코데인 (codeine);
CRF-1 수용체 길항제, 예를 들어 GSK876008, 및 WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 2005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, US 20060211710 및 WO 2006108698에 기재된 화합물;
글루타메이트 수용체 길항제, 예를 들어 AZD9272, 및 WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 및 WO 2005030723에 기재된 화합물;
뉴로키닌 (neurokinin) 수용체 길항제, 예를 들어 카소피탄트 (casopitant), 네파두트렌트 (nepadutrent), 사레두탄트 (saredutant), DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317, 및 EP 96-810237에 기재된 화합물;
5HT3 수용체 길항제, 예를 들어 알로세트론 (alosetron), 실란세트론 (cilansetron), 라모세트론 (ramosetron), 아자세트론 (azasetron), 온단세트론 (ondansetron), 그라니세트론 (granisetron), 트로피세트론 (tropisetron) 및 DDP225;
히스타민 H2 길항제, 예를 들어 파모티딘 (famotidine), 시메티딘 (cimetidine), 란티딘 (rantidine) 및 니자티딘 (nizatidine);
히스타민 H4 길항제, 예를 들어 JNJ7777120, JNJ10191584, 및 US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239 US 2005070550, US 2005070527 및 EP 1505064에 기재된 화합물;
양성자 펌프 억제제, 예를 들어 오메프라졸 (omeprazole), 란소프라졸 (lansoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole), 테나토프라졸 (tenatoprazole), 판토프라졸 (pantoprazole), 에소메프라졸 (esomeprazole), 레바프라잔 (revaprazan), 소라프라잔 (soraprazan) 및 AGN201904;
클로라이드 채널 활성화제, 예를 들어 루비프로스톤 (lubiprostone);
구아닐레이트 시클라제 활성화제, 예를 들어 리나클로티드 (linaclotide);
무스카린성 길항제, 예를 들어 다리페나신 (darifenacin), 솔리페나신 (solifenacin), 아트로핀 (atropine), 디시클로베린 (dicycloverine), 하이코신 (hycosine) 부틸 브로마이드, 프로판텔린 (propantheline), 옥시부티닌 (oxybutinin), 시메트로퓸 (cimetropium) 브로마이드, 피나베륨 (pinaverium) 브로마이드 및 오틸로늄 (otilonium) 브로마이드;
진경제, 예를 들어 메베베린 (mebeverine), 티로프라미드 (tiropramide), 알베린 (alverine) 및 페퍼민트 오일;
흥분성 설사약, 예를 들어 비사코딜 (bisacodyl);
삼투성 설사약, 예를 들어 소르비톨, 락툴로스, 수산화마그네슘 및 포스페이트 완충 염수를 함유한 활성화 목탄;
변 연화제, 예를 들어 세나 (senna) 농축물, 액체 파라핀 및 아라키스 오일;
흡수제 및 섬유질 공급물, 예를 들어 밀기울, 메틸셀룰로스, 차전자피 (ispaghula husk) 및 스터큘리아 (sterculia)와 같은 벌크 섬유질 설사약;
제산제, 예를 들어 알루미늄, 마그네슘 및 칼슘 제산제, 시메티콘 (simeticone) 및 알기네이트 함유 제제;
GI 이완제, 예를 들어 콜레스티라민 수지;
비스무스 화합물, 예를 들어 비스무스 서브살리실레이트;
바닐로이드 수용체 길항제, 예를 들어 WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116 및 WO 2005120510에 기재된 화합물;
항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 옥스카르베마제핀, 라모트리긴 (lamotrigine), 가바펜틴 및 프레가발린;
NSAIDS, 예를 들어 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜 (ibuprofen), 디클로페낙 (diclofenac), 나프록센 (naproxen), 플루비프로펜 (flurbiprofen), 인도메타신 (indomethacin), 피리콕삼 (piricoxam), 케토프로펜 (ketoprofen), 술린닥 (sulindac) 및 디플루니살 (diflunisal);
COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 에토리콕시브, 및 WO 2004048314에 기재된 화합물;
아편제, 예를 들어 모르핀, 부프레노르핀 (buprenorphine), 디아모르핀, 디히드로코데인, 펜타닐 (fentanyl) 및 펜티딘 (pethidine);
GABAb 조절인자, 예를 들어 라세미 및 (R)-바클로펜 (baclofen), AZD3355, XP19986, 및 WO 2006001750 및 WO 2004000856에 기재된 화합물;
CB 수용체 리간드, 예를 들어 WO 2002042248 및 WO 2003066603에 기재된 화합물;
칼슘 채널 차단제, 예를 들어 지코노티드 (ziconotide), AGI0-003, PD-217014, 및 WO 2006038594, WO 2006030211 및 WO 2005068448에 기재된 화합물;
나트륨 채널 차단제, 예를 들어 라모트리긴, 및 WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 및 WO 2005047270에 기재된 화합물;
트리시클릭 항우울제, 예를 들어 클로미프라민 (clomipramine), 아목사핀 (amoxapine), 노르트리필린 (nortripyline), 아미트리필린 (amitriptyline), 이미프라민 (imipramine), 데시프라민 (desipramine), 독세핀 (doxepin), 트리미프라민 (trimipramine) 및 프로트리필린 (protripyline);
선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어 플루옥세틴 (fluoxetine), 파록세틴 (paroxetine), 시타프롤람 (citaprolam), 세르탈린 (sertaline), 플루복사민 (fluvoxamine), 둘록세틴 (duloxetine);
항불안제, 예를 들어 밀나시프란 (milnacipran), 티아넵틴 (tianeptine), MCI-225 및 덱스토피소팜 (dextofisopam);
CGRP 길항제, 예를 들어 올세게판트 (olcegepant) 및 시졸리르틴 (cizolirtine);
5HT1d 길항제, 예를 들어 알모트립탄 (almotriptan), 엘레트립탄 (eletriptan), 프로바트립탄 (frovatriptan), 나라트립탄 (naratriptan), 리자트립 탄 (rizatriptan), 수마트립탄 (sumatriptan) 및 졸마트립탄 (zolmatriptan); 및
브라디키닌 수용체 길항제, 예를 들어 WO 2000075107, WO 2002092556 및 WO 20050851298에 기재된 화합물.
본 발명에 따른, 조합 파트너의 개별 투여를 위한 제약 조성물 및 고정된 조합물 (즉, 2가지 이상의 조합 파트너를 포함하는 단일 생약 조성물)로의 투여를 위한 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 치료 유효량의 1종 이상의 약리 활성 조합 파트너를 단독으로, 또는 특히 장내 또는 비경구 투여에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 사람을 비롯한 포유동물에게 장내 투여 (예컨대, 경구 또는 직장 투여) 및 비경구 투여에 적합한 것들이다.
제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분 약 0.1％ 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％를 함유한다. 장내 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법용 제약 제제는, 예를 들어 당-코팅된 정제를 비롯한 정제, 캡슐제, 좌제 및 앰풀제와 같은 단위 투여 형태의 것들이다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유되는 조합 파트너의 단위 함량은, 필요한 유효량이 다수의 투여량 단위에 의해 도달될 수 있기 때문에 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없음이 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제, 및 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 포함하는 신규 조성물을 포함한다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한
(1) 바닐로이드 수용체 차단제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 본 발명의 작용제;
(2) 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료를 위한 본 발명의 작용제;
(3) 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나의 치료 방법;
(4) 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법;
(5) 바닐로이드 수용체의 활성이 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도;
(6) 치료 유효량의 바닐로이드 수용체 길항제 (예를 들어, 본 발명의 작용제) 및 제2 약물 물질 (제2 약물 물질은, 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 것임)을 병용-투여 (예를 들어, 동시 또는 순차적 투여)하는 것을 포함하는, 상기 설명된 방법; 및
(7) 치료 유효량의 본 발명의 작용제 및 제2 약물 물질 (제2 약물 물질은, 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 것임)을 포함하는 조합물
을 제공한다.
어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
eq. 당량
h 시간
min 분
HPLC 체류 시간 (RT) 데이터는 하기 조건에 상응하였다. 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) 역상 C18 3 ㎛ (30×4.6 mm) 컬럼; 컬럼 온도: 25℃; 구배 용출: 물 중 10％ MeCN (+ 0.08％ 포름산)에서부터 100％ MeCN까지 (10분; 유속 = 3.0 ml/분). 순도 값은 254 nm에서 측정한 것이다.
실시예 1
2-(4- 클로로페닐 )-1-(3,4- 디플루오로 -2-히드록시- 페닐 )- 에타논
1,2-디클로로에탄 (75 ml) 중 염화알루미늄 (7.66 g, 57.4 mmol, 1.5 eq.)과 (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 (8.7 g, 46 mmol, 1.2 eq.)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄 (25 ml) 중 2,3-디플루오로페놀 (5 g, 38.4 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 오일 배쓰 (oil bath)에서 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 하고, 진공에서 증발 건조시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 이를 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)와 함께 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 연갈색 미세 고체 (HPLC 분석에 의한 순도 87％)로서 수득하였다.
이소부티르산 6-[2-(4- 클로로페닐 )아세틸]-2,3- 디플루오로페닐 에스테르
메틸렌 클로라이드 (100 ml) 중 2-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로-2-히드록시-페닐)-에타논 (4.5 g, 순도 87％, 13.85 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 g, 2.35 ml, 16.8 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 상온에서 이소부티릴 클로라이드 (1.79 g, 1.76 ml, 16.8 mmol, 1.2 eq.)로 적가 처리하였다. 5시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 2 M HCl 용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 연속 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발 건조시켜, 검정색 잔류물을 수득하였다. 이를 실온에서 밤새 메탄올과 함께 분쇄하여 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 상기 고체를 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 = 1:9)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
2-(4- 클로로페닐 )-1-(3,4- 디플루오로 -2-히드록시- 페닐 )-4- 메틸 -펜탄-1,3- 디온
테트라히드로푸란 (60 ml) 중 이소부티르산 6-[2-(4-클로로페닐)아세틸]-2,3-디플루오로페닐 에스테르 (3.16 g, 8.97 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (1.5 g, 37.5 mmol, 미네랄 오일 중 60％ 분산액, 4 eq.)을 15분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 오일 배쓰에서 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 M HCl 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3-(4- 클로로페닐 )-7,8- 디플루오로 -2-이소프로필- 크로멘 -4-온
아세트산 (36 ml) 및 진한 HCl 용액 (2 ml) 중 2-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로-2-히드록시-페닐)-4-메틸-펜탄-1,3-디온 (3.65 g, 10.3 mmol)의 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
3-(4- 클로로페닐 )-8- 플루오로 -7-(2- 히드록시에틸아미노 )-2-이소프로필- 크로 멘-4-온
N,N-디메틸아세트아미드 (200 ml) 중 3-(4-클로로페닐)-7,8-디플루오로-2-이소프로필-크로멘-4-온 (3.94 g, 11.8 mmol), 트리에틸아민 (2.4 g, 3.2 ml, 23.6 mmol, 2 eq.) 및 에탄올아민 (0.72 g, 0.71 ml, 11.8 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액을 150℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 용매를 진공에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 M HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발 건조시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1에서 4:6까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
7-(4- 클로로페닐 )-6-이소프로필-2,3- 디히드로 -1H-1- 아자 -4,5- 디옥사 -페난트렌-8-온
디메틸포름아미드 (5 ml) 중 3-(4-클로로페닐)-8-플루오로-7-(2-히드록시에틸아미노)-2-이소프로필-크로멘-4-온 (0.195 g, 0.52 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.053 g, 1.32 mmol, 미네랄 오일 중 60％ 분산액, 2.55 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 기기로 150℃에서 70분 동안 조사하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 제거함으로써 갈색 오일을 수득하였다. 이를 고온의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실온으로 냉각되도록 하였으며, 이 때 갈색 고체가 침전되었다. 모액으로부터 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)에 의해 더 많은 생성물을 회수할 수 있었다. 고체 생성물을 합하고, 고진공하에 60℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00009
실시예 1a
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물들을 제조할 수 있었다.
(a) 7-(4- 클로로페닐 )-6-이소프로필-3- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H-1- 아자 -4,5- 디 옥사 -페난트렌-8-온
Figure 112008040199858-PCT00010
(b) (R)-7-(4- 클로로페닐 )-6-이소프로필-3- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H-1- 아자 -4,5-디옥사-페난트렌-8-온 (거울상이성질체적으로 순수한 구성 성분 사용)
Figure 112008040199858-PCT00011
(c) (S)-7-(4- 클로로페닐 )-6-이소프로필-3- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H-1- 아자 -4,5-디옥사-페난트렌-8-온 (거울상이성질체적으로 순수한 구성 성분 사용)
Figure 112008040199858-PCT00012
실시예 2
7- 벤질옥시 -3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-4-옥소-4H- 크로멘 -8- 카르브알데 히드
N,N-디메틸포름아미드 (200 ml) 중 3-(4-클로로페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-8-카르브알데히드 (7.95 g, 23.2 mmol) 및 벤질 브로마이드 (7.93 g, 46.4 mmol)의 용액에 K2CO3 (9.61 g, 69.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트와 함께 1시간 동안 교반하고, 용매를 경사분리하고, 고체를 헥산/디에틸 에테르와 함께 16시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 연갈색 고체를 수득하였다.
7- 벤질옥시 -3-(4- 클로로페닐 )-8-히드록시-2-이소프로필- 크로멘 -4-온
CH2Cl2 (200 ml) 중 7-벤질옥시-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-8-카르브알데히드 (8.03 g, 18.6 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (9.24 g, 53.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 메탄올 (350 ml) 중 상기 오일의 용액에 KOH 수용액 (10％, 35 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 약 50 ml의 부피로 농축시키고, 얼음/물을 첨가하고, 혼합물을 진한 HCl로 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, CH2Cl2에 녹였다. CH2Cl2 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공에서 제거하겨 암갈색 고체를 수득하였다. 이를 고온의 헥산/에틸 아세테이트 중에서 교반하고, 여과하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. 고온의 용액을 원래 부피의 1/4로 농축시키고 이를 실온에 방치함으로써, 여액으로부터 추가 수확량의 원하는 생성물이 단리될 수 있었다.
7- 벤질옥시 -3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-8- 메톡시 - 크로멘 -4-온
N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 중 7-벤질옥시-3-(4-클로로페닐)-8-히드록시-2-이소프로필-크로멘-4-온 (3.01 g, 7.15 mmol) 및 요오도메탄 (1.17 g, 8.22 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.98 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기상을 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 회백색 고체 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
3-(4- 클로로페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필-8- 메톡시 - 크로멘 -4-온
테트라히드로푸란 (30 ml), 무수 에탄올 (30 ml) 및 5 M HCl 용액 (15 ml) 중 7-벤질옥시-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-8-메톡시-크로멘-4-온 (2.68 g, 6.16 mmol) 및 Pd/탄소 (20％, 268 mg)의 현탁액을 H2 풍선하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 테트라히드로푸란으로 세척한 셀라이트(Celite) 여과 보조기구의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 원하는 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
트리플루오로메탄술폰산 3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-8- 메톡시 -4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.5 g, 2.1 ml, 12.4 mmol, 2 eq.)의 용액을, 0℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 (60 ml) 중 나트륨 3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-8-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-7-올레이트 (2.28 g, 6.22 mmol; 3-(4-클로로페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-8-메톡시-크로멘-4-온을 무수 테트라히드로푸란 중에서 등몰량의 수소화나트륨으로 처리함으로써 제조됨), 피리딘 (2 g, 2.1 ml, 25.5 mmol, 4.1 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.076 g, 0.62 mmol, 0.1 eq.)의 교반된 용액에 적가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 1 M HCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 제거함으로써, 표제 화합물을 갈색 발포체로서 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
7-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-8- 메톡시 - 크로멘 -4-온
톨루엔 (160 ml) 중 트리플루오로메탄술폰산 3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-8-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르 (2.41 g, 5.05 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 (5.6 g, 10.1 mmol, 2 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (3.08 g, 3.36 mmol, 0.665 eq.), 나트륨 t-부톡시드 (0.58 g, 6.06 mmol, 1.2 eq.) 및 벤조페논-이민 (1.1 g, 1.02 ml, 6.06 mmol, 1.2 eq.)의 교반된 혼합물을 환류하에 130℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 여과 보조기구의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 여액을 진공에서 증발 건조시켜, 7-(벤즈히드릴리덴아미노)-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-8-메톡시-크로멘-4-온을 적색 오일로서 수득하였다. 테트라히드로푸란 (80 ml) 중 상기 적색 오일의 교반된 용액을 2 M HCl 용액 (80 ml)으로 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 17％ 암모니아 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 제거함으로써, 어두운 색의 잔류물을 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
7-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-8-히드록시-2-이소프로필- 크로멘 -4-온
아르곤 분위기하에, 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 7-아미노-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-8-메톡시-크로멘-4-온 (0.178 g, 0.52 mmol)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각시키고, 삼브롬화붕소 (메틸렌 클로라이드 중 1 M 용액, 3.2 ml, 3.2 mmol, 6.2 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 및 실온에서 45분 동안 교반하였으며, 이 때 HPLC 분석 결과가 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (32 ml)로 처리하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 유기층을 5％ 티오황산나트륨 용액에 이어 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 제거함으로써 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 9:1에서부터 에틸 아세테이트 중 1％ 메탄올을 통해 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
7-(4- 클로로페닐 )-8-이소프로필-3H- 크로메노[7,8-d]옥사졸 -2,6- 디온
실온에서, 무수 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중 7-아미노-3-(4-클로로페닐)-8-히드록시-2-이소프로필-크로멘-4-온 (0.0532 g, 0.16 mmol)의 교반된 용액을 톨루엔 중 20％ 포스겐 용액 (0.08 ml)으로 처리하였다. 30분 후, 트리에틸아민 (0.032 g, 0.045 ml, 0.32 mmol, 2 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 아미노알킬화 실리카겔 컬럼 (Sepra NH2, 50 ㎛, Phenomenex)의 상부에 옮겨 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1에서 에틸 아세테이트 중 1％ 아세트산까지)에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00013
실시예 2a
실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조할 수 있었다.
7-(4- 클로로페닐 )-6-이소프로필-8-옥소-2,3- 디히드로 -8H-4,5- 디옥사 -1- 아자 -페난트렌-1- 카르브알데히드
Figure 112008040199858-PCT00014
실시예 3
N-[3-(4- 클로로페닐 )-8-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H- 크로멘 -7-일] 포름 아미드
포름산 (50 ml) 중 7-아미노-3-(4-클로로페닐)-8-히드록시-2-이소프로필-크로멘-4-온 (1.1 g, 3.35 mmol)과 포름산나트륨 (0.23 g, 3.35 mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼 음/물 (300 ml)에 교반하면서 부었다. 생성된 수성 현탁액을 에틸 아세테이트 (2×100 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 물 (3×100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 제거함으로써 암갈색 오일을 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1:1에 이어 100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-4-옥소-9,10- 디히드로 -4H,8H-1,11- 디옥사 -7-아자- 시클로헵타[a]나프탈렌 -7- 카르브알데히드
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 N-[3-(4-클로로페닐)-8-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일]포름아미드 (0.122 g, 0.34 mmol), 탄산세슘 (0.444 g, 1.36 mmol, 4 eq.) 및 1,3-디브로모프로판 (0.069 g, 0.34 mmol)의 교반된 혼합물을 질소 분위기하의 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 여과 보조기구를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 합한 여액을 진공에서 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1에서 4:1까지)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-7,8,9,10- 테트라히드로 -1,11- 디옥사 -7- 아자 -시클로헵타[ a]나프탈렌 -4-온
1 M HCl 용액 (4 ml) 및 메탄올 (6 ml) 중 3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필- 4-옥소-9,10-디히드로-4H,8H-1,11-디옥사-7-아자-시클로헵타[a]나프탈렌-7-카르브알데히드 (0.063 g, 0.158 mmol)의 교반된 혼합물을 질소 분위기하에서 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 메탄올 용매를 진공에서 증발시켜 제거하였다. 농축된 혼합물을 물 (5 ml)로 희석하고, pH가 7 내지 8이 될 때까지 고체 탄산수소나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드로 연속 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 제거함으로써, 조질의 오렌지색 고체를 수득하였다. 이를 디에틸 에테르 중 2 M HCl의 용액 (3 ml) 중에서 밤새 교반하고, 여과하고, 고진공하의 실온에서 건조시켜, 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00015
실시예 3a
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조할 수 있었다.
7-(4- 클로로페닐 )-2- 히드록시메틸 -6-이소프로필-2,3- 디히드로 -1H-4,5- 디옥사 -1-아자-페난트렌-8-온
Figure 112008040199858-PCT00016
실시예 4
트리플루오로메탄술폰산 3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-4-옥소-4H- 크로멘 -7-일 에스테르
무수 CH2Cl2 (170 ml) 중 3-(4-클로로페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-크로멘-4-온 (5.11 g, 16.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.198 g, 1.62 mmol) 및 피리딘 (5.5 g, 70 mmol)의 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 무수 CH2Cl2 (10 ml) 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (9.0 g, 32 mmol)의 용액을 상기 냉각된 혼합물에 적가하고, 이를 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 1 M HCl 용액 (150 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2 (3회)로 세척하였다. 유기상을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 적색 오일을 진공에서 건조시켜, 원하는 화합물을 핑크색 발포체로서 수득하였다.
7-( 벤즈히드릴리덴아미노 )-3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필- 크로멘 -4-온
질소 분위기하에, 무수 테트라히드로푸란 (230 ml) 중 트리플루오로메탄술폰산 3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르 (6.96 g, 15.6 mmol), 아세트산팔라듐 (0.35 g, 1.56 mmol), 탄산세슘 (12.7 g, 38.9 mmol) 및 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP; 0.97 g, 1.56 mmol)의 혼합물을 벤조페논 이민 (3.66 g, 20.2 mmol)으로 처리하고, 이를 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 24시간 동안 교반한 후, 물 (300 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×300 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/시클로헥산)에 의해 정제하여, 원하는 화합물을 암황색 고체로서 수득하였다.
7-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필- 크로멘 -4-온
테트라히드로푸란 (150 ml) 중 7-(벤즈히드릴리덴아미노)-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-크로멘-4-온 (5.72 g, 12 mmol)의 용액을 2 M HCl 용액 (150 ml)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 17％ 암모니아 용액 (150 ml)으로 염기성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×200 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 황색 현탁액을 수득하였다. 상기 현탁액을 헥산과 함께 분쇄하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 여과하고 밤새 진공에서 건조시켜 단리하였다.
7-아미노-8- 브로모 -3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필- 크로멘 -4-온
실온에서, 클로로포름 (10 ml) 중 7-아미노-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-크로멘-4-온 (0.36 g, 1.15 mmol)의 교반된 용액을 N-브로모숙신이미드 (0.21 g, 1.2 mmol, 1.05 eq.)로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (150 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 제거함으로써, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없 이 다음 단계에 사용하였다.
[8- 브로모 -3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-4-옥소-4H- 크로멘 -7-일] 카르밤산 벤질 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 7-아미노-8-브로모-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-크로멘-4-온 (0.242 g, 0.62 mmol)의 교반된 용액을 톨루엔 중 포스겐의 20％ 용액 (0.5 ml)으로 처리하였다. 3시간 후, 트리에틸아민 (0.12 g, 0.17 ml, 1.24 mmol, 2 eq.)에 이어 벤질 알코올 (0.067 g, 0.064 ml, 0.62 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 제거하였다. 생성된 고체를 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
알릴-[8- 브로모 -3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-4-옥소-4H- 크로멘 -7-일] 카르 밤산 벤질 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 [8-브로모-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일]카르밤산 벤질 에스테르 (0.231 g, 0.44 mmol)와 탄산세슘 (0.228 g, 0.701 mmol, 1.6 eq.)의 혼합물을 알릴 브로마이드 (0.058 g, 0.042 ml, 0.48 mmol, 1.1 eq.)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추가 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 제거함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피라노[2,3-e]인돌 -7- 카르 복실산 벤질 에스테르
아세토니트릴 (4 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (1 ml) 중 알릴-[8-브로모-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일]카르밤산 벤질 에스테르 (0.094 g, 0.166 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.01 g, 0.0086 mmol, 5 mol％) 및 탄산세슘 (0.27 g, 0.83 mmol, 5 eq.)의 혼합물을 마이크로파 기기로 100℃에서 20분 동안 조사하였다. 혼합물을 셀라이트 여과 보조기구를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 메틸렌 클로라이드에 이어 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 중 15％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. LC-MS 분석 결과, 생성물이 탄소-탄소 이중 결합 이성질체의 혼합물 (1.7:1 비율)인 것으로 시사되었다.
3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-9- 메틸 -7H- 피라노[2,3-e]인돌 -4-온
테트라히드로푸란 (1.5 ml), 에탄올 (1.5 ml) 및 5 M HCl 용액 (0.75 ml) 중 3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-9-메틸-4-옥소-4H-피라노[2,3-e]인돌-7-카르복실산 벤질 에스테르 및 그의 위치 이성질체 (0.063 g, 0.13 mmol), 및 활성화 탄소상 20％ Pd (0.013 g)의 교반된 현탁액을 수소 분위기하에 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과 보조기구를 통한 여과에 의헤 제거하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1에서 5:1까지)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00017
실시예 5
1-[2-히드록시-4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ] 에타논
2',4'-디히드록시아세토페논 (11.71 g, 0.077 mol), 4-메톡시벤질 클로라이드 (10.44 ml, 0.077 mol), 무수 탄산칼륨 (11.75 g, 0.085 mol) 및 요오드화칼륨 (12.78 g, 0.077 mol)을 함께, 환류 무수 아세톤 (80 ml) 중에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (250 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 결정화가 시작될 때까지 농축시켰다. 4℃에서 16시간 동안 정치시킨 후, 결정을 여과에 의해 회수하고, 차가운 에틸 아세테이트에 이어 n-헥산으로 세척하고, 건조시켰다.
이소부티르산 2-아세틸-5-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 에스테르
건조 아르곤의 분위기하에, 1-[2-히드록시-4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-에타논 (9.11 g, 0.034 mol)을 무수 디클로로메탄 (120 ml)에 용해시켰다. 트리에틸 아민 (5.14 ml, 0.037 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.204 g, 1.67 mmol)을 첨가하고, 얼음-물 배쓰를 이용하여 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 이소부티릴 클로라이드 (3.89 ml, 0.037 mol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하면서 교반하였다. 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 디클로로메탄 층을 분리하고, 포화 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 활성화 목탄 (300 mg)으로 처리하고, 여과하고, 증발시켜 연한 핑크색 고체를 수득하였다.
1-히드록시-1-[2-히드록시-4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-4- 메틸 - 펜트 -1-엔-3-온 (및 케토 호변이성질체 )
실온에서, 무수 테트라히드로푸란 (160 ml) 중 이소부티르산 2-아세틸-5-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐 에스테르 (11.45 g, 0.033 mol)의 용액에, 약 15분에 걸쳐 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 분산액, 4.68 g, 0.117 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 때 약간의 발열이 있었다 (혼합물이 약 40℃에 도달함). 5％ 수성 수산화암모늄 (100 ml)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, 혼합물을 물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×75 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 결정화가 시작될 때까지 감압하에 농축시켰다. 4℃에서 16시간 동안 정치시킨 후, 결정을 여과에 의해 회수하고, n-헥산으로 세척하고, 건조시켰다.
1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1-히드록 시-4- 메틸 - 펜트 -1-엔-3-온 (및 케토 호변이성질체 )
실온에서 아르곤하에, 1-히드록시-1-[2-히드록시-4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 (4.75 g, 13.9 mmol), t-부틸디메틸실릴클로라이드 (2.3 g, 15.3 mmol), 이미다졸 (1.04 g, 15.3 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.17 g, 1.4 mmol)을 함께, 60시간 동안 무수 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 물 (300 ml)에 붓고, 디에틸 에테르 (3×100 ml)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 포화 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 크림색 고체를 수득하였다. 이를 고온의 n-헥산으로부터 재결정화시켜 무색 결정질 고체를 수득하였다. 모액으로부터 잔류물의 크로마토그래피 (실리카겔; 시클로헥산 및 시클로헥산/에틸 아세테이트 (4:1)를 용출액으로 사용함)에 의해 추가의 생성물을 수득할 수 있었다.
2- 브로모 -1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-4-메틸-펜탄-1,3- 디온
실온에서, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-1-히드록시-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 (5.81 g, 12.72 mmol)을 무수 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (2.38 g, 13.36 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물 (200 ml)에 붓고, 디클로로메탄 (3×75 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하여 포화 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 연황색 고체를 수득 하였다.
3- 브로모 -7-히드록시-2-이소프로필- 크로멘 -4-온
50℃에서, 2-브로모-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-4-메틸-펜탄-1,3-디온 (6.77 g, 12.65 mmol)을 무수 에탄올 (350 ml)에 용해시켰다. 진한 황산 (16 ml)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 추가로 0.5 ml의 진한 황산을 첨가하였다. 50℃에서 추가 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 에탄올을 감압하에 제거하였다. 물 (400 ml)을 잔류물을 첨가하고, 형성된 무색 고체를 여과에 의해 회수하고, 데시케이터 (desiccator)에서 건조시켰다. 이 물질은 이후의 사용에 충분할만큼 순수하지 않았기 때문에, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 활성화 목탄 (300 mg)으로 처리하고, 여과하고, 결정화가 시작될 때까지 농축시켰다. 4℃에서 16시간 동안 정치시킨 후, 결정을 여과에 의해 회수하고, n-헥산으로 세척하고, 건조시켰다.
3- 브로모 -7-히드록시-2-이소프로필-8-니트로- 크로멘 -4-온
3-브로모-7-히드록시-2-이소프로필-크로멘-4-온 (778 mg, 2.75 mmol)을 진한 황산 (4 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 진한 황산 (1 ml) 중 발연 (fuming) 질산 (189 mg, 3 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동 안 교반하고, 얼음에 붓고, 여과에 의해 회수하고, 건조시켜 크림색 고체를 수득하였다.
2,4,6- 트리메틸 -벤젠술폰산 3- 브로모 -2-이소프로필-8-니트로-4-옥소-4H- 크로 멘-7-일 에스테르
실온에서, 3-브로모-7-히드록시-2-이소프로필-8-니트로-크로멘-4-온 (4.38 g, 13.35 mmol)을 무수 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1.96 ml, 14.03 mmol) 및 2-(메시틸렌)술포닐 클로라이드 (3.07 g, 14.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (60 ml)으로 켄칭시키고, 물 (40 ml)을 첨가하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×60 ml)으로 추가 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하여 포화 염수 (60 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 이를 디에틸 에테르/디클로로메탄과 함께 분쇄하고, 혼합물을 여과하여 연황색 분말을 수득하였다.
3- 브로모 -2-이소프로필-7-(4- 메톡시벤질아미노 )-8-니트로- 크로멘 -4-온
20 ml 용량의 마이크로파 튜브에서, 무수 톨루엔 (18 ml) 중 2,4,6-트리메틸-벤젠술폰산 3-브로모-2-이소프로필-8-니트로-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르 (1.906 g, 3.5 mmol)의 용액에 p-메톡시벤질아민 (0.69 ml, 5.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 마이크로파 조사하에 90분 동안 가열한 후, 140℃에서 마이크로파 조사하에 추가 30분 동안 가열하였다. 물 (40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산-에틸 아세테이트 (8:1)를 용출액으로 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 연황색 고체를 수득하였다.
3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-7-(4- 메톡시벤질아미노 )-8-니트로- 크로멘 -4-온
5 ml 용량의 마이크로파 튜브에서, 3-브로모-2-이소프로필-7-(4-메톡시벤질아미노)-8-니트로-크로멘-4-온 (105 mg, 0.235 mmol), 4-클로로페닐보론산 (73 mg, 0.47 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (28 mg, 0.024 mmol)을 무수 에탄올 (3 ml)에 용해시켰다. 탄산나트륨 수용액 (2 M, 0.35 ml, 0.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사하에 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×30 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 염수 (30 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 녹색 고체를 수득하였다. 이를 n-펜탄과 함께 분쇄하고, 여과하여 연황색 분말을 수득하였다.
7-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-8-니트로- 크로멘 -4-온
3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7-(4-메톡시벤질아미노)-8-니트로-크로멘-4-온 (80 mg, 0.167 mmol)을 트리플루오로아세트산 (2 ml)에 용해시키고, 용액을 실 온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 실온으로 가온시키고, 형성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 물로 세척한 후, 에틸 아세테이트 (10 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 50％ 중탄산나트륨 수용액 (10 ml) 및 포화 염수 (10 ml)로 순차 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 연황색 고체를 수득하였다. 이를 n-펜탄/디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 여과하여 연황색 분말을 수득하였다.
7,8- 디아미노 -3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필- 크로멘 -4-온
7-아미노-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-8-니트로-크로멘-4-온 (450 mg, 0.94 mmol)을 메탄올 (5 ml)에 현탁시켰다. 진한 염산 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 놓고, 10％ 활성화 탄소상 팔라듐 (50 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 놓고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 메탄올 (3×30 ml)로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합하여 증발시킴으로써 황색 고체를 수득하였다.
7-(4- 클로로페닐 )-8-이소프로필-3H- 크로메노[7,8-d]이미다졸 -6-온 (및 호변이성질체)
7,8-디아미노-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-크로멘-4-온 (43 mg, 0.13 mmol)을 포름산 (1.5 ml)에 용해시키고, 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (40 ml)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2×30 ml), 물 (40 ml) 및 포화 염수 (30 ml)로 세척하였 다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 연황색 고체를 수득하였다. 이를 n-헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄과 함께 분쇄하고, 여과하여 무색 분말을 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00018
실시예 6
7-(4- 클로로페닐 )-8-이소프로필-2- 메틸 -3H- 크로메노[7,8-d]이미다졸 -6-온 (및 호변이성질체)
7,8-디아미노-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-크로멘-4-온 (80 mg, 0.243 mmol)을 빙초산 (1.5 ml)에 용해시키고, 묽은 염산 (2 M, 0.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (3×40 ml), 물 (40 ml) 및 포화 염수 (40 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이를, 몇방울의 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하고, 여과하여 연황색 분말을 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00019
실시예 7
7-(4- 클로로페닐 )-8-이소프로필-2- 트리플루오로메틸 -3H- 크로메노[7,8-d]이미 다졸-6-온 (및 호변이성질체)
7,8-디아미노-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-크로멘-4-온 (80 mg, 0.243 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1.4 ml)에 용해시키고, 묽은 염산 (2 M, 0.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2×40 ml), 물 (40 ml) 및 포화 염수 (40 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 고체를 수득하였다. 이를, 몇방울의 에틸 아세테이트를 함유하는 디클로로메탄과 함께 분쇄하고, 여과하여 무색 분말을 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00020
실시예 8
7-(4- 클로로페닐 )-2-(1,1- 디플루오로에틸 )-8-이소프로필-3H- 크로메노[7,8-d] 이미다졸-6-온 (및 호변이성질체)
7,8-디아미노-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-크로멘-4-온 (168 mg, 0.511 mmol)을 2,2-디플루오로프로피온산 (562 mg)에 용해시키고, 묽은 염산 (2 M, 0.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×30 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액 (2×40 ml) 및 포 화 염수 (40 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 탈색 목탄 (50 mg)으로 처리하고, 여과하고, 증발시켜 무색 고체를 수득하였다. 이를 n-헥산/디에틸 에테르와 함께 초음파 처리하고, 여과하여 크림색 분말을 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00021
실시예 9
2-(4- 클로로페닐 )-1-(2,4- 디히드록시페닐 )- 에타논
레조르시놀 (100 g, 0.908 mol), 4-클로로페닐아세트산 (170 g, 0.999 mol) 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트의 혼합물을 85℃에서 1.75시간 동안 기계적으로 교반하였다. 암적갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후, 수성 아세트산나트륨 (1 ℓ, 30 중량/부피％)에 서서히 부었다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 오렌지-갈색 침전물을 여과에 의해 분리하고, 진공에서 건조시킨 후, 이소프로필 에테르/헥산 (1:9)과 함께 분쇄하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 아세트산나트륨 후처리 혼합물로부터 3개의 추가 수확량의 물질을 수득하였다.
3-(4- 클로로페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필- 크로멘 -4-온
2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디히드록시페닐)-에타논 (100 g, 0.382 mol), 이소-부티르산 무수물 (380 ml, 2.29 mol) 및 무수 피리딘 (380 ml, 4.69 mol)의 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 휘발성 성 분을 진공에서 제거하고, 생성된 암갈색 오일을 고진공하에 건조시켜, 조질의 이소부티르산 3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르를 수득하였다. 상기 조질의 에스테르와 메탄올 (400 ml)의 혼합물에 수성 KOH (250 ml, 5 M) [주의: 발열]를 첨가하였다. 어두운 색의 용액을 1.5시간 동안 교반한 후, 진공에서 메탄올을 증발시켰다. 2 M HCl로 생성된 용액을 pH 3으로 산성화시켜 갈색 침전물을 수득하였으며, 이를 여과에 의해 분리하였다. 갈색 고체를 물 (3회) 및 이소프로필 에테르로 세척한 후, 공기-건조시켰다. 남은 수용액을 에틸 아세테이트 (4회)로 추출하고, 합한 유기상을 물 (3회)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 적색 오일을 수득하였으며, 이를 고화시켜 갈색 고체를 수득하였다. 상기 갈색 고체를 이소프로필 에테르로 세척하고, 공기-건조시켰다. 합한 수성상을 다시 추출 (에틸 아세테이트)하여 제3 수확량의 생성물을 수득하였다.
3-(4- 클로로페닐 )-7-히드록시-8- 요오도 -2-이소프로필- 크로멘 -4-온
실온에서, 3-(4-클로로페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-크로멘-4-온 (2.3 g, 7.31 mmol)을 무수 디클로로메탄 (140 ml)에 현탁시켰다. N-요오도숙신이미드 (1.73 g, 7.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석하고, 물 (3×100 ml) 및 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 여액을 증발시켜 연한 핑크색 고체를 수득하였다.
8-아세틸-3-(4- 클로로페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필- 크로멘 -4-온
20 ml 용량의 마이크로파 튜브에서, 3-(4-클로로페닐)-7-히드록시-8-요오도-2-이소프로필-크로멘-4-온 (1.1 g, 2.5 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (206 mg, 0.5 mmol), 아세트산팔라듐 (56 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨 (380 mg, 2.75 mmol)을 N-메틸-2-피롤리디논 (10 ml) 중에서 혼합하였다. 물 (2 ml) 및 부틸 비닐 에테르 (1.62 ml, 12.5 mmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 마이크로파 조사하에 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이를 실리카겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 (6:1)를 용출액으로 사용함)에 의해 정제하여 무색 고체를 수득하였다.
2,4,6- 트리메틸벤젠술폰산 8-아세틸-3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르
실온에서, 8-아세틸-3-(4-클로로페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-크로멘-4-온 (225 mg, 0.631 mmol)을 무수 디클로로메탄 (6 ml)에 용해시켰다. 2-(메시틸렌)술포닐 클로라이드 (237 mg, 1.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가량의 2-(메시틸렌)술포닐 클로라이드 (166 mg, 0.757 mmol) 및 트리에틸아민 (0.106 ml, 0.757 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼 합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (50 ml) 사이에 분배시키고, 추가 분량의 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 무색 발포체를 수득하였다. 이를 실리카겔 상의 크로마토그래피 (최초에는 시클로헥산을, 이후에는 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1:1)를 용출액으로 사용함)에 의해 정제하여 무색 고체를 수득하였다.
3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-9- 메틸 -7H- 피라노[2,3-e]인다졸 -4-온
20 ml 용량의 마이크로파 튜브에서, 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산 8-아세틸-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르 (470 mg, 0.87 mmol), 아세트산암모늄 (339 mg, 4.4 mmol) 및 황산마그네슘 (530 mg, 4.4 mmol)을 톨루엔 (7 ml) 및 에탄올 (7 ml) 중에 용해/현탁시켰다. 히드라진 수화물 (0.136 ml, 4.4 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 140℃에서 마이크로파 조사하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 이를 실리카겔에 흡착시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 (0-50％ 에틸 아세테이트)를 용출액으로 사용함)에 의해 정제하여, 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00022
실시예 10
3-(4- 클로로페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H- 크로멘 -8- 카르브알데 히드
아세트산 (250 ml) 중 3-(4-클로로페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-크로멘-4-온 (12.48 g, 39.6 mmol)과 헥사메틸렌테트라민 (39.46 g, 0.28 mol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하여, 검정색의 오일성 잔류물을 수득하였다. 5 M HCl 용액 (150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 생성된 갈색 고체를 여과에 의해 단리하였다. 상기 고체를 디클로로메탄에 녹이고, 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 통과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 실온에서 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 여과하고, 헥산으로 세척하여, 원하는 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
2,4,6- 트리메틸벤젠술폰산 3-(4- 클로로페닐 )-8- 포르밀 -2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르
실온에서, 무수 디클로로메탄 (55 ml) 중 3-(4-클로로페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-8-카르브알데히드 (2.19 g, 6.39 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.926 ml, 6.64 mmol), 2-(메시틸렌)술포닐 클로라이드 (1.46 g, 6.65 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (50 mg, 촉매량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 (60 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×40 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산 중 10％ 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용함)에 의해 정제하여, 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-7H- 피라노[2,3-e]인다졸 -4-온
20 ml의 마이크로파 튜브에서, 에탄올 (15 ml) 중 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산 3-(4-클로로페닐)-8-포르밀-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르 (391 mg, 0.745 mmol), 황산마그네슘 (450 mg, 3.72 mmol) 및 아세트산암모늄 (230 mg, 2.98 mmol)의 현탁액에 히드라진 수화물 (0.93 ml, 2.98 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 145℃에서 약 80분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 무수 피리딘 (14 ml)에 용해시키고, 용액을 20 ml의 마이크로파 튜브에 옮기고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 190℃에서 100분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 (6:1)를 용출액으로 사용함)에 의해 정제하였다.
실시예 11
3-(4- 클로로페닐 )-9- 요오도 -2-이소프로필-7H- 피라노[2,3-e]인다졸 -4-온
실온에서, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7H-피라노[2,3-e]인다졸-4-온 (20 mg, 0.059 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (6.3 mg, 0.112 mmol) 및 요오드 (55 mg, 3시간에 걸쳐 3부분으로 나누어 첨가함, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 티오황산나트륨 수용액 (40 ml) 및 포화 염수 (40 ml)로 연속 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 n-헥산/디클로로메탄과 함께 분쇄하여 무색 고체 (여과에 의해 회수되고, 건조됨)를 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00024
실시예 12
7-(4- 클로로페닐 )-8-이소프로필-3H-9-옥사-1,2,3- 트리아자 - 시클로펜타[a]나 프탈렌-6-온 (및 호변이성질체)
7,8-디아미노-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-크로멘-4-온 (115 mg, 0.35 mmol)과 5％ 수성 아세트산 (5 ml)의 교반된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아질산나 트륨 (26 mg, 0.38 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (50 ml)으로 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 ml)에 이어 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 (0-100％ 에틸 아세테이트)를 용출액으로 사용함)에 의해 정제하여, 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00025
실시예 13
3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-8,9,10,11- 테트라히드로 -7H-1-옥사-7,10- 디 아자- 시클로헵타[a]나프탈렌 -4-온
밀봉된 5 ml의 마이크로파 튜브에서, 무수 피리딘 (3.5 ml) 중 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산 3-(4-클로로페닐)-8-포르밀-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르 (141 mg, 0.269 mmol)와 에틸렌 디아민 (0.6 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가 분취량의 에틸렌 디아민 (0.6 ml)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 추가 분취량의 에틸렌 디아민 (0.4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 50분 동안, 그리고 최종적으로 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 무수 메탄올 (4 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로히드라이드 (15 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 물 (30 ml)을 첨가하여 혼합물을 켄칭시키고, 이를 디클로로메탄 (3×20 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 크로마토그래피 (90％ 물/아세토니트릴 → 100％ 아세토니트릴을 용출액으로 사용함)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물-함유 분획을 합하여 증발 건조시키고, 잔류물을 소량의 디클로로메탄을 함유하는 n-헥산과 함께 분쇄하였다. 생성된 무색 분말을 여과에 의해 회수하고, 건조시켰다.
Figure 112008040199858-PCT00026
실시예 14
4-(6-이소프로필-8-옥소-1,2,3,8- 테트라히드로 -4,5- 디옥사 -1- 아자 -페난트렌-7-일) 벤조니트릴
엠리스 옵티마이저 기기 (Emrys Optimizer instrument; Biotage AB, Uppsala, Sweden)에서, N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 중 7-(4-클로로페닐)-6-이소프로필-2,3-디히드로-1H-1-아자-4,5-디옥사-페난트렌-8-온 (71.7 mg, 0.202 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (92.2 mg, 0.101 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (112 mg, 0.202 mmol) 및 아연 시아나이드 (24 mg, 0.204 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 180℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 철저하게 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00027
실시예 15
7-(4- 클로로페닐 )-6-이소프로필-1H-4,5- 디옥사 -1- 아자 -페난트렌-2,8- 디온
2-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 플루오로 -2-히드록시- 페닐 )- 에타논
질소하에, 1,2-디클로로에탄 (200 ml) 중 4-클로로페닐아세틸 클로라이드 (27.6 g, 0.15 mol)의 용액 (얼음 배쓰에서 0℃로 냉각됨)에 AlCl3 (21.8 g, 0.16 mol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 3-플루오로페놀 (12.2 g, 0.11 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 후, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 격렬하게 교반하면서 암모니아 수용액 (500 ml)에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 CH2Cl2 (250 ml)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성 물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (이소-헥산:에틸 아세테이트 (10:1에서 4:1까지)를 용출액으로 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
[M+H]+ 265.
이소부티르산 2-[2-(4- 클로로페닐 )-아세틸]-5- 플루오로 - 페닐 에스테르
CH2Cl2 (300 ml) 중 2-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-에타논 (16.0 g, 60.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.4 g, 72.7 mmol)을 첨가하였다. CH2Cl2 (100 ml) 중 이소부티릴 클로라이드 (7.1 g, 66.6 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기상을 0.5 M HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (이소-헥산:에틸 아세테이트 (20:1에서 10:1까지)를 용출액으로 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00028
2-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 플루오로 -2-히드록시- 페닐 )-4- 메틸 -펜탄-1,3- 디온
아르곤 분위기하의 실온에서, 무수 THF (250 ml) 중 이소부티르산 2-[2-(4-클로로페닐)-아세틸]-5-플루오로-페닐 에스테르 (16.4 g, 49.0 mmol)의 용액에 NaH (9.8 g, 254 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 10％ NH4Cl을 함유하는 얼음-물 (300 ml)에 조심 스럽게 부었다. 에틸 아세테이트 (250 ml)를 교반하면서 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트 (200 ml)로 세척하고, 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
3-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 플루오로 -2-이소프로필- 크로멘 -4-온
빙초산 (150 ml) 중 2-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-4-메틸-펜탄-1,3-디온 (16.4 g, 49 mmol)의 용액에 진한 HCl (20 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각되도록 한 후, 880 ml의 수산화암모늄과 얼음 (200 ml)의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트 (300 ml)를 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상상을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 세척하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (이소-헥산:에틸 아세테이트 (25:1에서 15:1까지)를 용출액으로 사용함)에 의해 정제하였다. 생성된 오일을 이소-헥산 (150 ml)으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
[M+H]+ 317.
7- 아지도 -3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필- 크로멘 -4-온
실온에서, 무수 디메틸포름아미드 (120 ml) 중 3-(4-클로로페닐)-7-플루오로-2-이소프로필-크로멘-4-온 (4.0 g, 12.7 mmol)의 용액에 나트륨 아지드를 첨가하 였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (이소-헥산:에틸 아세테이트 (10:1)를 용출액으로 사용함)에 의해 정제한 후, 이소-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
[M+H]+ 340.
7-(4- 클로로페닐 )-8-이소프로필-2- 메틸 - 크로메노[7,8-d]옥사졸 -6-온
아세트산 (20 ml)을 80℃로 가열된 다가인산 (약 25 g)에 첨가하였다. 점성 용액을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 7-아지도-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-크로멘-4-온 (1.0 g, 2.95 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (200 ml)에 붓고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 메탄올 (30 ml)을 첨가한 후, 진공에서 부분적으로 증발시켜 침전물을 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리하였다.
[M+H]+ 354.
7-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-8-히드록시-2-이소프로필- 크로멘 -4-온
메탄올 (30 ml) 중 7-(4-클로로페닐)-8-이소프로필-2-메틸-크로메노[7,8-d]옥사졸-6-온 (650 mg, 1.84 mmol)의 현탁액에 진한 HCl (5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물 을 CH2Cl2와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기상 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ 330.
7-(4- 클로로페닐 )-6-이소프로필-1H-4,5- 디옥사 -1- 아자 -페난트렌-2,8- 디온
7-아미노-3-(4-클로로페닐)-8-히드록시-2-이소프로필-크로멘-4-온 (250 mg, 0.75 mmol), CDCl3 (1 ml), 포화 NaHCO3 용액 (1.5 ml) 및 브로모아세틸브로마이드 (169 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 격렬하게 교반한 후, 아이솔루트 (Isolute, 상표명) 상 분리기를 통해 통과시켜 유기상을 분리하였으며, 이어서 이를 디메틸포름아미드 (1 ml) 및 K2CO3 (115 mg, 0.85 mmol)로 처리하고, 마이크로파로 90℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시킨 후, 메탄올로부터 결정화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켜, 미량의 디메틸포름아미드를 제거하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시키고, 메탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008040199858-PCT00029
실시예 16
연질 젤라틴 캡슐의 제조
본 발명의 작용제들 중 하나 (0.05 g)를 활성 성분으로서 각각 포함하는 5,000개의 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜(Lauroglycol, 등록상표) 2 ℓ
분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포세 소시에떼아노님 (Gattefosse S.A.; Saint Priest, France) 제품)에 현탁시키고, 습식 분쇄기에서 입자 크기 약 1 내지 3 ㎛로 분쇄하였다. 이어서, 혼합물 중 0.419 g 부분을 캡슐-충전기를 이용하여 연질 젤라틴 캡슐 내에 도입하였다.

Claims (7)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008040199858-PCT00030
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-C8알킬, 할로-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로티에닐이고;
    R2는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로-C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술피닐, 할로-C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, 할로-C1-C6알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C3-C6시클로알콕시, C3-C6시클로알콕시-C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 포르밀 및 C1-C6알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자에서 -O-CH2-O- 또는 -O-CF2-O-에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C6알콕시이고;
    R4는 수소, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐 또는 벤질이며, 상기 벤질의 페닐 기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로-C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술피닐, 할로-C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, 할로-C1-C6알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C3-C6시클로알콕시, C3-C6시클로알콕시-C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 포르밀 및 C1-C6알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자에서 -O-CH2-O- 또는 -O-CF2-O-에 의해 치환되고;
    R5 및 R6은 이들이 부착된 3-원 잔기 -N-C-C-와 함께, 부분적으로 또는 완전히 불포화되고 임의로 치환된 5-원, 6-원, 7-원 또는 8-원 헤테로시클릭 고리 (1개의 고리 질소 원자, 및 임의로 1개의 추가 고리 질소, 산소 또는 황 원자 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 함유함)를 나타내며, 여기서 헤테로시클릭 고리의 각 고리 산소 또는 황 원자는 2개의 고리 탄소 원자에 결합되며, 상기 헤테로시클릭 고 리의 임의의 치환기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시-C1-C6알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. a) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-(CH2)a-O- (Iaa) (식 중, a는 2 또는 3이고, 모든 메틸렌 기는 잔기 Iaa의 다른 모든 메틸렌 기와 독립적으로, 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 및 히드록시-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ia의 화합물을 분자내에서 고리화시키는 단계
    <화학식 Ia>
    Figure 112008040199858-PCT00031
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖고, N-R5a는 잔기 N-(CH2)a-OH (Iaaa) (식 중, a는 2 또는 3이고, 모든 메틸렌 기는 잔기 Iaaa의 다른 모든 메틸렌 기와 독립적으로, 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 및 히드록시-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타냄]; 또는
    b) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-X-O- (Ibb) (식 중, -X-는 -C(=O)- 또는 -(CH2)a-이며, 여기서 a는 2 또는 3이고, 모든 메틸렌 기는 잔기 Ibb의 다른 모든 메틸렌 기와 독립적으로, 옥소에 의해 임의로 일치환되거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 및 히드록시-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ib의 화합물을 화학식 X1-X-X2 (Ibbb)의 화합물 (식 중, X1은 할로겐이고, X2는 할로겐이고, -X-는 잔기 Ibb에 대해 주어진 의미를 가짐)과 반응시키는 단계
    <화학식 Ib>
    Figure 112008040199858-PCT00032
    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 가짐); 또는
    c) R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R4가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 R4가 수소인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
    d) R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Id의 화합 물에서 보호기 R4a를 제거하는 단계
    <화학식 Id>
    Figure 112008040199858-PCT00033
    (식 중, R1, R2, R3, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖고, R4a는 보호기임); 또는
    e) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-C(Rc)=N- (Iee) (식 중, Rc는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ie의 화합물을 화학식 HO-C(Rc)=O (Ieee)의 화합물 (식 중, Rc는 잔기 Iee에 대해 주어진 의미를 가짐)과 반응시키는 단계
    <화학식 Ie>
    Figure 112008040199858-PCT00034
    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 가짐); 또는
    f) R4가 수소이고, N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=C(Rd)- (Iff) (식 중, Rd는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 If의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시키는 단계
    <화학식 If>
    Figure 112008040199858-PCT00035
    (식 중, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖고, Rd는 잔기 Iff에 대해 주어진 의미를 갖고, Re는 2,4,6-트리메틸페닐술포닐옥시 또는 페닐술포닐옥시임); 또는
    g) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=C(Rf)- (Ig) (식 중, Rf는 할로겐임)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=C(Rd)- (Iff) (식 중, Rd는 수소임)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 할로겐화시키는 단계; 또는
    h) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-N=N- (Ih)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ie의 화합물을 아질산나트륨과 반응시키는 단계
    <화학식 Ie>
    Figure 112008040199858-PCT00036
    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 가짐); 또는
    i) N-R5 및 R6-이 함께 잔기 N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (Iii) (식 중, Rg는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ii의 화합물에서 -N=C(Rg)- 이중 결합을 수소화시키는 단계
    <화학식 Ii>
    Figure 112008040199858-PCT00037
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖고, N-R5b 및 R6-은 함께 잔기 N-(CH2)2-N=C(Rg)- (Iiii) (식 중, Rg는 잔기 Iii에 대해 주어진 의미를 가짐)를 나타냄]; 또는
    j) R2가 4-시아노페닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R2가 4-클로로페닐인 화학식 I의 화합물을 R2가 4-시아노페닐인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
    를 특징으로 하며, 각각의 단계 a) 내지 j)에서 최종 화학식 I의 화합물이 유리 형태 또는 염 형태로 단리되는 것인, 제1항에 정의된 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항에 정의된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법.
  4. 제1항에 정의된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 치료 유효량의 제1항에 정의된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 및 제2 약물 물질을 포함하는, 동시 또는 순차적 투여를 위한 조합물.
  7. 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항에 정의된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
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