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KR20080027925A - 신규한 1ｈ­인돌­피리딘카르복스아미드 유도체 및1ｈ­인돌­피페리딘카르복스아미드 및 이들의히드록실라아제 티로신 유도제로서의 용도 - Google Patents

신규한 1ｈ­인돌­피리딘카르복스아미드 유도체 및1ｈ­인돌­피페리딘카르복스아미드 및 이들의히드록실라아제 티로신 유도제로서의 용도 Download PDF

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KR20080027925A
KR20080027925A KR1020087003060A KR20087003060A KR20080027925A KR 20080027925 A KR20080027925 A KR 20080027925A KR 1020087003060 A KR1020087003060 A KR 1020087003060A KR 20087003060 A KR20087003060 A KR 20087003060A KR 20080027925 A KR20080027925 A KR 20080027925A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
branched
linear
compound
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
KR1020087003060A
Other languages
English (en)
Inventor
장-다니엘 브리온
패브리스 빈테인
루돌프 라제트
패트릭 라존
자피아리소아 돌러 렌코
에릭 레보이리에르
장-프랑스와 푸졸
디나 비스만
알랭 르 리단트
캐더린 하르페이
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
유니베르시떼 파리스-쉬드
썽뜨르 나쇼날르 드 라 르쉐르쉐 씨엉띠삐끄
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르, 유니베르시떼 파리스-쉬드, 썽뜨르 나쇼날르 드 라 르쉐르쉐 씨엉띠삐끄 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
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Abandoned legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 히드록실라아제 티로신 유도제이다.

Description

신규한 1Ｈ­인돌­피리딘카르복스아미드 유도체 및 1Ｈ­인돌­피페리딘카르복스아미드 및 이들의 히드록실라아제 티로신 유도제로서의 용도{NOVEL 1H-INDOLE-PYRIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES AND 1H-INDOLE-PIPERIDINECARBOXAMIDE AND THEIR USE AS HYDROXYLASE TYROSINE INDUCERS}
본 발명은 신규한 1H-인돌-피리딘카르복스아미드 및 1H-인돌-피페리딘카르복스아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
에부르난(eburnane) 구조를 나타내는 화합물의 수많은 예가 문헌에 제공되어 있고, 이것은 특히 특허 명세서 US 3 454 583호의 경우이며, 여기에서는 빈카민 (메틸(3α,14β,16α)-(14,15-디히드로-14-히드록시-에부른아메닌-14-카르복실레이트) 및 이의 화합물을 혈관확장 특성과 관련하여 다루고 있다. 특허 출원 FR 2 433 528호 및 FR 2 381 048호는 신규한 20,21-디노레부른아메닌 화합물을 제시하며, 특허 출원 EP 0 287 468호는 신규한 17-아자-20,21-디노레부른아메닌 화합물을 제시한다. 특허 출원 EP 0 658 557호는 에부르난 골격의 14- 및 15-위치에서 개질된 에부르난 화합물을 개시한다. 특허 출원 EP 0 563 916호는 1H-인돌-시클로헥산카르복스아미드 화합물을 개시하고 있다.
본 발명의 화합물은 이들이 신규하다는 사실 이외에, 매우 가치있는 약리적 특성을 지닌다. 특히, 이들은 강력한 선택적이거나 비선택적인 티로신 히드록실라아제 유도제임이 발견되었다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112008009346925-PCT00001
상기 식에서, A는 하기의 이가 라디칼이고:
Figure 112008009346925-PCT00002
여기에서, Z는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은
수소 원자,
선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, C(O)-AA (여기서, AA는 아미노산 라디칼이다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, CHR'-O-C(O)-R" (여기서, R'는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R"는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다),
선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 아릴기, 아릴-(C1-C6)알킬기 (여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 또는
하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬이고,
고리 B에서,
Figure 112008009346925-PCT00003
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
고리 C에서,
Figure 112008009346925-PCT00004
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 고리 C는 많아야 단 하나의 이중 결합을 함유하며,
R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로
수소 또는 할로겐 원자,
선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기 (하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 및/또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기에 의해 치환되거나 비치환되며, 알킬 및 알케닐기는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬이고,
R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아미노알킬기 (여기서, 알킬 부분은 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형 사슬이다), 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이고,
X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로
수소 또는 할로겐 원자,
선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다), 또는
할로겐, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및 아미노 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬이고,
A가 치환기 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Y 중 하나를 지니는 탄소 원자에서 고리 C에 결합되고 결합되는 탄소 원자가 이중 결합도 지니는 경우, 상응하는 치환기 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Y는 존재하지 않으며,
Re는 수소 원자,
선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기; 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기; 히드록시, 아미노 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 및 NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않고 헤테로사이클 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않으며 시클릭계 내에 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 제2의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성한다)으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬; 또는 알킬 사슬과 동일한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 사슬 또는 알킬 사슬과 동일한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 사슬이고,
치환되거나 치환되지 않고 헤테로사이클 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않으며 시클릭계 내에 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 제2의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 4- 내지 8-원 헤테로사이클로는 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 및 모르폴린이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않으며, 이러한 헤테로사이클은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, CO2-Rv, CO2-RW-NRVR'V, CO2-Rw,-ORv (여기서, Rv는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R'v는 Rv에 대해 정의된 바와 같고, Rw는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬이다), 아릴, 아릴옥시카르보닐, 선형 또는 분지형 아릴-(C1-C6)알콕시-카르보닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 및 알킬 부분이 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형 사슬이고 아미노 부분이 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 아미노알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 (피페라진의 두 번째 질소 원자에 대한 것을 포함한다) 치환되거나 비치환되고,
아릴은 페닐 또는 나프틸기이고, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기에 의해 치환되거나 비치환되고,
시클로알킬은 포화된 4- 내지 8-원의 모노시클릭기이고,
시클로알킬알킬은 시클로알킬-알킬기이고, 여기서 알킬기는 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형 사슬이고 시클로알킬기는 포화된 4- 내지 8-원의 모노시클릭기이며,
헤테로시클로알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 4- 내지 8-원의 모노시클릭기이고,
헤테로시클로알킬알킬은 헤테로시클로알킬-알킬기이고, 여기서 알킬기는 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형 사슬이고 헤테로시클로알킬기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 4- 내지 8-원의 모노시클릭기이며,
시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬기에 대해 언급된 "치환되거나 비치환된"이라는 표현은 이들 기가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 카르복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카르보닐, 및 알킬 부분이 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형 사슬이고 아미노 부분이 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 아미노알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 m이해 치환될 수 있음을 의미하고,
아미노산 라디칼은 라디칼 알라닐, 아르기닐, 아스파라기닐, α-아스파르틸, 시스테이닐, α-글루타밀, 글루타미닐, 글리실, 히스티딜, 이소류실, 류실, 라이실, 메티오닐, 페닐알라닐, 프롤릴, 세릴, 트레오닐, 트립토필, 티로실 및 발릴을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산, 라이신 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A가 하기의 이가 라디칼인 것들이다:
Figure 112008009346925-PCT00005
상기 식에서, R6은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, Z는 산소 원자이다.
본 발명에 따라, 바람직하게는 치환기 R6이 수소 원자이다.
본 발명에 따라, 바람직하게는 치환기 R1, R2, R3 및 R4가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이다.
본 발명에 따라, 바람직하게는 치환기 R5가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
본 발명에 따라, 바람직하게는 치환기 X 및 Y가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
본 발명에 따라, 바람직하게는 치환기 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소 원자이다.
본 발명에 따라, 바람직하게는 치환기 Re가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기이다.
본 발명의 유리한 구체예에 따라, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (IA)의 화합물이다:
Figure 112008009346925-PCT00006
상기 식에서,
Figure 112008009346925-PCT00007
, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 두 번째 유리한 구체예에 따라, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (IB)의 화합물이다:
Figure 112008009346925-PCT00008
상기 식에서,
Figure 112008009346925-PCT00009
, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 세 번째 유리한 구체예에 따라, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (IC)의 화합물이다:
Figure 112008009346925-PCT00010
상기 식에서,
Figure 112008009346925-PCT00011
, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 네 번째 유리한 구체예에 따라, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (ID)의 화합물이다:
Figure 112008009346925-PCT00012
상기 식에서,
Figure 112008009346925-PCT00013
, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다섯 번째 유리한 구체예에 따라, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (IE)의 화합물이다:
Figure 112008009346925-PCT00014
상기 식에서,
Figure 112008009346925-PCT00015
, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 여섯 번째 유리한 구체예에 따라, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (IF)의 화합물이다:
Figure 112008009346925-PCT00016
상기 식에서,
Figure 112008009346925-PCT00017
, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일곱 번째 유리한 구체예에 따라, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (IG)의 화합물이다:
Figure 112008009346925-PCT00018
상기 식에서,
Figure 112008009346925-PCT00019
, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 여덟 번째 유리한 구체예에 따라, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (IH)의 화합물이다:
Figure 112008009346925-PCT00020
상기 식에서,
Figure 112008009346925-PCT00021
, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 아홉 번째 유리한 구체예에 따라, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (IJ)의 화합물이다:
Figure 112008009346925-PCT00022
상기 식에서,
Figure 112008009346925-PCT00023
, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따라 바람직한 화합물은 다음과 같다:
N-(1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-3-피페리딘카르복스아미드,
N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
4-(2-{3-[(1H-인돌-1-일아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}에틸)-피페라진-1-카르복실레이트 3차-부틸,
1-[3-(디메틸암모늄)프로필]-3-[(1H-인돌-1-일아미노)카르보닐]피페리디늄,
N-(1H-인돌-1-일)-1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-3-피페리딘카르복스아미드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-3-피페리딘카르복스아미드,
N-(인돌-1-일)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)]에틸]피페리딘-3-카르복스아미드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-[3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)]프로필]피페리딘-3-카르복스아미드,
(±)-N-(인돌-1-일)1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸]피페리딘-3-카르복스아미드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-알릴피페리딘-3-카르복스아미드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-[4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-일]-피페리딘-3-카르복스아미드,
(R 또는 S) (-)-N-(인돌-1-일)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피페리딘-3-카르복스아미드 거울상이성질체 1,
(R 또는 S) (+)-N-(인돌-1-일)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피페리딘-3-카르복스아미드 거울상이성질체 2.
바람직한 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 화학식(II)의 화합물을 디페닐포스피닐히드록실아민의 존재하에 두어 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고, 화학식(III)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 화합물과 축합시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하며,
본 발명의 화합물의 전체를 형성하는 화학식(I/a)의 화합물을 필요한 경우 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 요망되는 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 상이한 이성질체로 분리할 수 있으며, 요망되는 경우 이들의 N-옥사이드로 전환시키고, 적절한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
Figure 112008009346925-PCT00024
Figure 112008009346925-PCT00025
Figure 112008009346925-PCT00026
Figure 112008009346925-PCT00027
상기 식에서, A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 제 1항의 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, A1은 화학식 -C(=Z)-, -CH2- 또는 -SO2-의 기이며, Z1은 히드록시, 에톡시 및 메톡시로부터 선택된 기를 나타낸다.
화학식(II) 및 (IV)의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 널리 공지된 유기 합성의 통상적인 반응에 의해 수득된다.
Figure 112008009346925-PCT00028
가 치환기 Rc 및 Rd를 지니고 있는 탄소 원자들 사이에 있는 이중 결합을 나타내는 화학식(IV)의 특정 경우인 하기 화학식(IV/a)의 화합물은 특히 하기 화학식(V)의 화합물로부터 출발하여 수득될 수 있으며, 화학식(V)의 화합물을 탄산칼륨 및 클로로메틸 클로로포르메이트로 처리하여 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 화학식(VI)의 화합물을 하기 화학식(VII)의 화합물의 존재하에 알킬화 반응시켜 하기 정의된 화학식(IV/a)의 화합물을 수득한다:
Figure 112008009346925-PCT00029
Figure 112008009346925-PCT00030
Figure 112008009346925-PCT00031
Figure 112008009346925-PCT00032
상기 식에서, A1, Y, Z1, Ra, Rb, Rc 및 Re는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
Figure 112008009346925-PCT00033
가 치환기 Rd 및 Y를 지니고 있는 탄소 원자들 사이에 있는 이중 결합을 나타내는 화학식(IV)의 특정 경우인 하기 화학식(IV/b)의 화합물은 특히 하기 화학식(VIII)의 화합물로부터 출발하여 수득될 수 있으며, 화학식(VIII)의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식(VII)의 화합물의 존재하에 알킬화 반응시켜 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하고, 화학식(IX)의 화합물을 트리에틸아민 및 PtO2와 반응시켜 부분 환원시킴으로서 하기 정의된 화학식(IV/b)의 화합물을 수득한다:
Figure 112008009346925-PCT00034
Figure 112008009346925-PCT00035
Figure 112008009346925-PCT00036
상기 식에서, A1, Y, Z1, Ra, Rb, Rc 및 Re는 상기 정의된 바와 같고, Hal-은 할라이드 음이온을 나타낸다.
Figure 112008009346925-PCT00037
가 단일 결합을 나타내는 화학식(IV)의 특정 경우인 하기 화학식(IV/c)의 화합물은 특히 하기 화학식(X)의 화합물로부터 출발하여 수득될 수 있으며, 화학식(X)의 화합물을 상기 정의된 화학식(VII)의 화합물로 작용시켜 하기 정의된 화학식(IV/c)의 화합물을 수득한다:
Figure 112008009346925-PCT00038
Figure 112008009346925-PCT00039
상기 식에서, A1, Y, Z1, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 상기 정의된 바와 같다.
화학식(II), (IV), (V), (VII), (VIII) 및 (X)의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 널리 공지된 유기 합성의 통상적인 반응에 의해 수득된다.
화학식(I)의 화합물은 가치있는 약리적 특성을 지니며, 특히 강력한 티로신 히드록실라아제(TH) 유도제이다. 티로신 히드록실라아제는 중추 카테콜라민성 및 도파민성 신경세포에서 신경전달물질의 합성을 특히 조절하는 속도-제한 효소이다. 이러한 신경전달물질의 합성 속도는 특히 인간에서 수많은 거동 병리를 구성하는 긴장성 뇌 기능장애, 예컨대 불안, 정신병, 우울증, 스트레스 등의 출현과 특히 관련된다.
티로신 히드록실라아제를 유도하는 본 발명의 화합물의 능력에 의하여, 본 발명의 화합물은 우울증, 불안, 노화 및/또는 신경퇴행성 질환 동안의 기억 장애의 치료, 또는 파킨슨병의 임시 치료 또는 스트레스에 대한 적응에 치료를 위해 사용될 것이다.
본 발명은 하나 이상의 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 활성 성분으로서 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 무독성의 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이렇게 수득된 약제학적 조성물은 일반적으로 용량 형태로 제공될 것이며, 예를 들어 정제, 드라제, 캡슐, 좌제, 주사가능하거나 음용할 수 있는 용액의 형태일 수 있고 경구, 직장, 근내 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서 특히 경구, 비경구 (정맥내, 근내 또는 피하), 경피, 질내, 직장, 비강, 설하, 구강, 안내 또는 호흡기 투여에 적합한 것들이 특히 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 비경구 주사용 약제학적 조성물로는 특히 수성 및 비수성 살균 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 주사가능한 용액 또는 분산액을 재구성하기 위한 살균 분말이 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 고형 약제학적 조성물로는 특히 정제 또는 드라제, 설하 정제, 샤쉐, 캡슐 및 젤라틴이 있고, 경구, 비강, 구강 또는 안내 투여용 액체로는 특히 에멀젼, 용액, 현탁액, 점적제, 시럽 및 에어로졸이 있다.
직장 또는 질내 투여용 약제학적 조성물로는 특히 좌제 또는 소란이 있고, 경피 투여용으로는 특히 분말, 에어로졸, 크림, 연고, 겔 및 패치가 있다.
상기 언급된 약제학적 조성물은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
약제학적으로 허용되는 비활성 무독성의 부형제 또는 담체 중에서, 희석제, 용매, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제, 결합제, 팽윤제, 붕해제, 지연제, 윤활제, 흡수제, 현탁제, 착색제, 풍미제 등이 예로서 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
유용한 용량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 사용된 약제학적 조성물, 질병의 특성 및 중증도, 및 임의 관련 치료가 수행되는지에 따라 다양하다. 용량은 1회 이상의 투여로 매일 0.1 mg 내지 100 mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하며 어떠한 방식으로든 이를 제한하지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 절차에 따라 제조된다. 다양한 제법이 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체를 생성한다.
실시예 및 제법에 기재된 화합물의 구조는 일반적인 분광분석 기술에 따라 결정되었다 (적외선, 핵자기공명, 질량 분광분석 등).
용융점은 TOTTOLI 장치 (별도의 컬럼 수정 없음)를 이용하여 측정되었다. 화합물이 염의 형태일 때, 용융점은 염 형태의 화합물의 용융점이다.
제법 1: O- 디페닐포스피닐히드록실아민
149.44 g의 히드록실아민 히드로클로라이드의 수용액에 (340 ml의 물) 72.75 g의 수산화나트륨 용액 (290 ml의 물) 및 960 ml의 1,4-디옥산을 첨가하였다. 혼합물을 -15℃까지 냉각시킨 다음, 15분 후에, 725 ml의 디옥산 중 180 g의 디페닐포스피닐 클로라이드 용액을 기계적 교반시키며 한번에 모두 첨가하였다.
5분 후에, 3 리터의 물을 한번에 모두 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이것을 여과한 다음 0℃에서 0.25 M의 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 기계적으로 교반시킨 후에 재여과시켰다. 침전물을 진공으로 건조시켜 (오산화인) 72.5 g의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 104℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 61.80 5.19 6.01
실측치: 61.20 5.07 5.72
제법 2 : N-아미노인돌
1.3 리터의 DMF 중 177.72 g의 분쇄된 수산화칼륨 현탁액에 21.85 g의 인돌을 첨가한 다음, 1.3 리터의 DMF 중 72.5 g의 제법 1의 화합물의 현탁액을 한번에 모두 첨가하였다. 진한 혼합물을 60 내지 70℃에서 3시간 30분 동안 기계적 교반시키며 가열시킨 다음, 뜨거운 동안, 3.5 리터의 빙-냉수에 부었다. 냉각 후, 생성된 용액을 1.5 리터의 에틸 에테르를 이용하여 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/에테르 : 80/20 이후 50/50)에 의해 16.5 g의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 35℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 72.70 6.10 21.20
실측치: 72.68 6.14 21.17
제법 3 : 5- 클로로 -N-아미노인돌
인돌 대신 5-클로로인돌을 이용하여 제법 2의 절차에 따라 생성물을 수득하 였다.
용융점 : 46℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 57.61 4.23 16.81
실측치: 57.51 4.41 16.68
제법 4 : 3- 메틸 -아미노인돌
인돌 대신 3-메틸인돌을 이용하여 제법 2의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 5 : 2,3-디메틸-N-아미노인돌
인돌 대신 2,3-디메틸-인돌을 이용하여 제법 2의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 6 : N- 아미노인돌린
단계 A : 1- 니트로소인돌린
100 ml의 50% 수성 아세트산 중의 0℃까지 냉각된 4 g의 인돌린의 용액에 50 ml의 물 중 2.32 g의 NaNO2 용액을 적가한 다음, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이후, 현탁액에 190 ml의 20 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성이 되게 하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 증발시켜, 4.92 g의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 68℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 64.85 5.44 18.91
실측치: 64.67 5.56 18.69
단계 B : N- 아미노인돌린
4 g의 상기 단계 A의 화합물을 디에틸 에테르/디클로로메탄 85/15의 50 ml 혼합물에 용해시킨 다음 0℃에서 1.4 g의 LiAlH4 1M/Et2O (36 ml)의 용액에 적가하여 부었다. 30분 동안 첨가시킨 후에, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 1.5 ml의 물, 4.5 ml의 15 % 수산화나트륨 용액에 이어 1.5 ml의 물을 천천히 첨가시켰다. 알루미늄 염을 셀라이트 상에서 여과시킨 다음 (디클로로메탄으로 용리시킴) 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/디에틸 에테르 : 7/3)에 의해 2.9 g의 예상 생성물을 오렌직색 오일의 형태로 분리시켰다.
적외선 (v cm -1) :
3335 ( vN -H); 3046; 3025 (v =C-H); 2954; 2844 (vC-H); 1605 (vC=C); 1478 (δC-H).
제법 7 : 메틸 1- 메틸 -1,4,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
단계 A: 3-( 메톡시카르보닐 )-1- 메틸피리디늄 요오다이드
10 g의 메틸 니코티네이트를 5.2 ml의 메틸 요오다이드에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 빛으로부터 보호시키며 가열시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (CH2Cl2/CH3OH : 9/1 이후 85/15) 13.46 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
단계 B : 메틸 1- 메틸 -1,4,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
100 ml의 순수 메탄올에 희석된, 4 g의 상기 단계 A의 화합물을 대기압에서 20시간 동안 20℃에서 4 ml의 트리에틸아민 및 800 mg의 10 % Pd/C의 존재하에 수소화시켰다. 셀라이트 상에서 촉매를 여과시키고 세척한 후에 (메탄올로 2회), 여액을 진공으로 증발시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 증류된 디에틸 에테르로 조심스럽게 3회 세척한 다음, 진공으로 용매를 증발시킨 후, 2.15 g의 황색 오일을 분리시켰다.
제법 8 : 2- 메틸 -1- 인돌린아민
인돌린 대신 2-메틸-인돌린을 사용하여 제법 6의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 9 : 5- 플루오로 -N-아미노인돌
인돌 대신 5-플루오로인돌을 이용하여 제법 2의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 10 : 5- 메톡시 -N-아미노인돌
인돌 대신 5-메톡시-인돌을 이용하여 제법 2의 절차에 따라 생성물을 수득하 였다.
제법 11 : 에틸 1- 알릴피페리딘 -3- 카르복실레이트
2 g의 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트를 1.6 g의 알릴 브로마이드에 첨가한 다음, 13 ml의 벤젠을 첨가하였다. 1.08 g의 탄산나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 벤젠의 환류하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 글라스 오븐을 이용한 증류에 의해 정제시켜 1.53 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
비등 온도 (8.10 -2 barr ) : 80-85 ℃
적외선 (v cm-I ) :
3078 (v =C-H) ; 2980 ; 2941 ; 2866 (vC-H) ; 2791( vN - CH 2 ) ; 1733 (vC=0) ; 1644 (vC=C) ; 1468 ; 1453 (δC-H) ; 1368 (vC-N) ; 1223 ; 1182 (vC-O).
제법 12 : 에틸 1- 메틸피페리딘 -3- 카르복실레이트
3 g의 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트, 4 ml의 수성 포름알데히드, 300 mg의 10 % Pd/C 및 4 ml의 빙초산을 수소 대기하에 (1 기압) 20℃에서 17시간 동안 정위시켰다. 셀라이트 상에서 촉매를 여과시키고 50 ml의 에탄올로 세척시킨 후에, 용액을 감압하에 증발시켜 지성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 톨루엔/물 (1/1)의 혼합물로 희석시키고, pH를 20 % K2CO3를 첨가시킴에 의해 9로 조정하였다. 두 상을 분리시킨 후, 수성상을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척 하고, Na2SO4 상에서 건조시켜, 밝은 색의 오일을 수득하였다. 감압하에 증류시켜 2.4 g의 예상 생성물을 수득하였다.
비등점 : 105-110℃ (P = 20 mmHg)
제법 13 : 에틸 1- 프로필피페리딘 -3- 카르복실레이트
2 g의 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트를 1.6 g의 1-브로모프로판에 첨가시킨 다음, 13 ml의 벤젠을 첨가시켰다. 1.08 g의 탄산나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 벤젠의 환류하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 글라스 오븐을 이용한 증류에 의해 정제시켜 1.53 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
제법 14 : 메틸 1-(2- 히드록시에틸 )-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
단계 A : 메틸 1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
7 g의 아레콜린 히드로브로마이드를 20 ml의 물에 용해시킨 다음, 용액에 5.13 g의 탄산칼륨을 첨가시킨 후에 NaCl로 포화시켜 알칼리성이 되게 하였다. 수성상을 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 중량이 4.7 g인 무색 오일이 수득될 때까지 증발시켰다. 오일을 33 ml의 무수 톨루엔에 희석시킨 다음, 3.92 ml의 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 혼합물을 톨루엔의 환류하에 밤새 가열하였다. 침전물을 여과시킨 다음 유기상을 0.1M 염산 용액으로 세척하고; 수성상을 에 테르로 1회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 25 ml의 메탄올에 용해시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압하에 증발시키고, 3.8 g의 메틸 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드를 수득하였다. 메틸 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드를 물에 용해시키고 pH가 10일 될 때까지 탄산칼륨을 첨가시켜 알칼리성이 되게 함에 의해 예상 생성물을 수득하였다. 염화나트륨으로 포화시킨 다음, 수성상을 에테르로 3회 추출하였고; 합친 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 3 g의 예상 생성물이 수득될 때까지 증발시켰다.
단계 B : 메틸 1-(2- 히드록시에틸 )-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
17 ml의 무수 1,4-디옥산 중 1.77 g의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 5.22 g의 탄산칼륨, 24 mg의 나트륨 요오다이드에 이어서 900 ㎕의 브로모에탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키며 밤새 환류시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 증발시켜, 1.75 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
3398 ( vO -H); 2950; 2815 (vC-H); 1710 (vC=O); 1656 (vC=C).
제법 15 : 메틸 1-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
15 ml의 피리딘 중 1.5 g의 제법 14의 화합물의 용액에 2.08 g의 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수득된 고형물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음 pH가 11인 탄산나트륨의 용액으로 세척하고; 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 3/1 이후 2/1)에 의해 1.9 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2951; 2929; 2856 (vC-H); 1716 (vC=O); 1658 (vC=C).
제법 16 : 메틸 1-(2- 디메틸아미노에틸 )-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
27 ml의 무수 1,4-디옥산 중 1.94 g의 제법 14의 단계 A의 화합물의 용액에 2.03 g의 나트륨 요오다이드, 4.3 g의 탄산나트륨 및 1.45 g의 2-디메틸아미노에틸 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 디옥산의 환류하에 밤새 교반시키고, 반응 혼합물을 이후 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, pH가 10인 탄산나트륨의 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 글라 스 오븐을 이용하여 정제시켜 846 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2948; 2816 (vC-H); 2765 ( vN - CH 3 ); 1712 (vC=0); 1657 (vC=C).
제법 17 : 메틸 1-(2- 히드록시에틸 )-1,4,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
단계 A : 1-(2 히드록시에틸 )-3-( 메톡시카르보닐 ) 피리디늄 브로마이드
10 g의 메틸 니코티네이트를 5.2 ml의 2-브로모에탄올에 용해시킨 다음 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 빛으로부터 보호시키며 가열시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (CH2Cl2/CH3OH : 9/1 이후 85/15) 13.46 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 90℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 41.24 4.61 5.34
계산치 + H 2 O : 38.59 5.04 5.00
실측치: 37.99 5.01 4.83
단계 B : 메틸 1-(2- 히드록시에틸 )-1,4,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
100 ml의 정류된 MeOH 중 4 g의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 2.73 ml의 트리에틸아민 및 400 mg의 10 % Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 진공으로 2회 탈기시키고, 질소하에 두었다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 상에서 여과시켰다 (CH2Cl2로 용리시킴). 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 100 ml의 디에틸 에테르 및 물에 용해시키고; 수성상을 에테르로 2회 추출시켜, 2.41 g의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 38℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 58.36 8.16 7.56
실측치: 57.65 8.41 7.38
제법 18 : 메틸 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
20 ml의 무수 디클로로메탄 중 2 g의 제법 17의 화합물의 용액에 2 ml의 트리에틸아민에 이어 1.1 ml의 메실 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨 다음, 20 ml의 물을 첨가하고; 유기상을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 20 ml의 아세토니트릴에 용해시킨 후, MeOH 중 12.5 ml의 2M 디메틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반시키고, 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄에 용해하고, pH가 11인 K2CO3의 용액에 이어서 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켜, 1.42 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (vcm-1) :
2961; 2853 (vC-H); 2771 ( vN - CH 3 ); 1678 (vC=O); 1617 (vC=C).
제법 19 : 에틸 1-[2-(디메틸아미노)에틸]피페리딘-3- 카르복실레이트
3.51 g의 2-디메틸아미노에틸 클로라이드를 50 ml의 무수 1,4-디옥산에 용해시키고, 여기에 9.58 g의 탄산나트륨 및 4.52 g의 나트륨 요오다이드에 이어 5.16 g의 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시킨 다음, 디옥산을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물에 이어 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 글라스 오븐을 이용한 증류에 의해 정제시켜 3.41 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
비등점 = 90℃ (5 x 10 -1 bar)
적외선 (v cm-1 ) :
2941; 2857; 2815 (vC-H); 2766 ( vN - CH 3 ); 1730 (vC=O); 1464 (δC-H).
제법 20 : 에틸 1-[2-(4- 모르폴리닐 )에틸]피페리딘-3- 카르복실레이트
2.0 g의 제법 36의 화합물 및 2.3 ml의 모르폴린을 15 ml의 70 % 에탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 96시간 동안 교반시켰다. 이후 용액을 농축시키고 후속하여 30 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 물로 수 회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 9/1) 2.3 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2943, 2854, 2810 (vC-H), 1729 (vC=O 에스테르), 1449 (δC-H), 1372 (vC-N), 1117 (vC-O-C).
제법 21 : 에틸 1-[2-(1- 피페리딜 )에틸]피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 피페리딘을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2939, 2859 (vC-H), 1726 (vC=O 에스테르), 1453 (δC-H), 1372 (vC-N), 1183, 1154 (vC-O).
제법 22 : 에틸 1-[2-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )에틸]피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 N-메틸-피페라진을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2939, 2799 (vC-H), 1731 (vC-O 에스테르), 1452 (δC-H), 1373 (vC-N).
제법 23 : 에틸 1-{2-[4-(2- 히드록시에틸 )-1- 피페라지닐 ]에틸}피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 (2-히드록시-에틸)피페라진을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
3235 ( vO -H), 2940, 2810 (vC-H), 1730 (vC=O 에스테르), 1451 (δC-H), 1371 (vC-N), 1222 (vC-O).
제법 24 : 에틸 1-[2-(1- 피롤리디닐 )에틸]피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 피롤리딘을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2942, 2782 (vC-H), 1732 (vC=O 에스테르), 1452 (δC-H), 1371 (vC-N), 1226 (vC-O).
제법 25 : 에틸 1-[2-(1- 아제파닐 )에틸]피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 헥사메틸렌이민을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2925, 2853, 2810 (vC-H), 1733 (vC-O 에스테르), 1450 (δC-H), 1370 (vC- N), 1225 (vC-O).
제법 26 : 에틸 1-[2-(4- 페닐 -1- 피페라지닐 )에틸]피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 4-페닐-피페라진을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2942, 2817 (vC-H), 1731 (vC=O 에스테르), 1600 (vC=C), 1502, 1451 (vC-H).
제법 27 : 1-[2-(1- 피페리딜 )에틸]피페리딘-3- 카르브알데히드
0.98 g의 제법 18의 화합물을 30 ml의 무수 THF에 용해시킨 다음, 용액을 -80℃까지 냉각시켰다. 2.5 ml의 DIBAL-H (톨루엔 중 1.5M) 용액을 주사기로 천천히 첨가시켰다. 이후 용액을 -80℃에서 교반시킨 다음, 1.5시간 후에, 추가의 2.5 ml의 DIBAL-H 용액을 혼합물에 첨가시켰다. -80℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, 15 ml의 물을 첨가하고, 온도가 주위 온도로 회복되게 하였다. 이후 용액을 두 50 ml 분량의 CH2CI2로 추출한 다음, 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조 및 농축시킨 후, 예상 생성물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
제법 28 : 5- 클로로 -N- 아미노인돌린
단계 A : 1- 아세틸인돌린
23 ml의 무수 아세트산을 5 g의 인돌린에 적가시켰고, 그 동안 혼합물의 온 도는 0℃에서 유지되었다. 혼합물을 교반시키며 4시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 6/4 이후 순수한 AcOEt)에 의해 6.4 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
단계 B : 5- 클로로인돌린
3.84 g의 S02Cl2를 0℃에서 170 ml의 사염화탄소 중 6.4 g의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 적가시켰다. 백색 침전물이 형성되었고, 이것을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기상을 추출하고 20% 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 110 ml의 순수한 에탄올에 용해시키고, 용해가 완료될 때까지 환류시켰다. 49 ml의 37 % HCl을 첨가하고, 용액을 환류하에 3시간 30분 동안 교반시켰다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 수성상을 50 ml의 물로 희석하고, 에테르로 추출한 다음, 20% 수산화나트륨 수용액을 이용하여 알칼리성이 되게 하였다. 수성상을 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (시클로헥산/AcOEt : 7/3) 3.53 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
단계 C : 5- 클로로 -1- 니트로소인돌린
70 ml의 50% 수성 아세트산 중 3.53 g의 상기 단계 B의 화합물의, 0℃로 냉각된 용액에 35 ml의 물 중 1.59 g의 NaNO2의 용액을 적가하고; 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 이후 혼합물에 130 ml의 20% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성이 되게 한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켜, 4.15 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 89℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 52.62 3.86 15.34
실측치: 53.86 4.41 15.45
단계 D : 5- 클로로 -N- 아미노인돌린
15 ml의 무수 에테르 중 570 mg의 LiAlH4의 현탁액을 에테르의 환류하에 45분 동안 교반시킨 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 2 g의 상기 단계 C의 화합물을 6 ml의 무수 THF에 용해시킨 다음 14 ml의 무수 에테르로 희석시켰다. 이렇게 수득된 용액을 LiAlH4의 용액에 0℃에서 적가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 0.5 ml의 물, 1.5 ml의 15 % 수산화나트륨 수용액 및 0.5 ml의 물을 질소하에 부드럽게 첨가하였다. 알루미늄 염을 셀라이트 상에서 여과시켰다 (디클로로메탄으로 용리시킴). 용액을 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (시클로헥산/AcOEt : 85/15 이후 8/2 내지 7/3) 1.7 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 30℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 56.98 5.38 16.61
실측치: 58.13 5.61 16.44
제법 29 : 메틸 1-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-1,4,5,6- 테트라히드로 -3- 피리딘카르복실레이트
제법 14의 화합물 대신 제법 17의 화합물을 이용하여 제법 15의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 30 : 에틸 1-(2- 히드록시에틸 )피페리딘-3- 카르복실레이트
2 g의 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트를 1.6 g의 2-브로모에탄올에 첨가한 다음 13 ml의 벤젠으로 희석시켰다. 1.08 g의 탄산나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 벤젠의 환류하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 글라스 오븐을 이용한 증류에 의해 정제시켜 1.53의 예상 생성물을 분리시켰다.
비등점 : 100℃ (3 x 10 -2 bar)
적외선 (v cm-1 ) :
3412 ( v0 -H); 2941; 2808 (vC-H); 1730 (vC=O); 1468 (δC-H).
제법 31 : 에틸 1- 벤질피페리딘 -3- 카르복실레이트
2-브로모에탄올 대신 벤질 브로마이드를 이용하여 제법 30의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 32 : 메틸 4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸피페리딘 -3- 카르복실레이트
2.5 g의 아레콜린을 20 ml의 무수 디에틸 에테르 및 25 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 -30℃까지 냉각하고, 32.2 ml의 1M (4-플루오로페닐)-마그네슘 브로마이드 용액을 적가하였다. 혼합물을 -30℃ 내지 -35℃의 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, -78℃까지 30분 동안 냉각시켰다. 이후 10 ml의 트리플루오로아세트산 및 에테르의 1/1 혼합물을 적가하고; 혼합물이 0℃가 되게 하고 15 ml의 1M 염산 용액에 이어 28%의 수산화암모늄 용액을 첨가시켜 pH가 12가 되게 하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (시클로헥산/트리에틸아민 : 3/1) 예상 생성물을 분리시켰다.
제법 33 : 3차-부틸 4-{2-[3-( 에톡시카르보닐 )-1- 피페리딜 ]에틸}-피페리딘-1-카 르복실레이 트
모르폴린 대신 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 제법 20의 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2938, 2811 (vC-H); 1731 (vC=0 에스테르); 1698 (vC=O NBOc ); 1455, 1421, 1373 (vC-N)
제법 34 : 에틸 1-[3-(디메틸아미노)프로필]피페리딘-3- 카르복실레이트
1.5 g의 제법 24의 화합물 및 4.8 ml의 디메틸아민을 10 ml의 70 % 에탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반시켰다. 추가의 4.8 ml의 디메틸아민을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 이후 용액을 회전 증발기를 이용하여 농축시키고, 후속하여 50 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이후 유기상을 물로 수 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해(CH2Cl2/MeOH : 9/1) 0.81 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2942, 2813, 2761 (vC-H); 1730 (vC-O 에스테르); 1466 (δC=H) ; 1373 (vC-N); 1235, 1179 (vC=O), 1104
제법 35 : 에틸 1-(3-히드록시프로필)피페리딘-3- 카르복실레이트
2-브로모에탄올 대신 3-브로모프로판올을 이용하여 제법 30의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
비등점 : 125℃ (3 x 10 -2 bar)
적외선 (v cm-1 ) :
3388 ( vO -H); 2941; 2861; 2811 (vC-H) 1729 (vC=O); 1470 (δC-H).
제법 36 : 에틸 1-(2- 클로로에틸 )피페리딘-3- 카르복실레이트
10.0 g의 에틸 3-피페리딘-3-카르복실레이트를 80 ml의 아세톤에 용해시킨 다음, 11 ml의 1-브로모-2-클로로에탄 및 14 g의 탄산칼륨을 주위 온도에서 첨가하였다. 40시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시키고, 50 ml의 물 및 100 ml의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (석유 에테르/에틸 에테르 : 6/4) 9.24 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2943, 2808 (vC-H), 1729 (vC=O 에스테르), 1468, 1450 (δC-H), 1370 (vC-N), 1209, 1179 (vC-O).
제법 37 : 에틸 1-(3- 클로로프로필 )피페리딘-3- 카르복실레이트
1-브로모-2-클로로프로판 대신 1-브로모-3-클로로프로판을 이용하여 제법 36의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2945, 2808 (vC-H), 1730 (vC=O 에스테르), 1469, 1446 (vC-H), 1371 (vC-N), 1179, 1153 (vC-O).
제법 38 : 에틸 1-[3-(1- 피페리딜 )프로필]피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 피페리딘을 이용하고 제법 36의 화합물 대신 제법 37의 화합물을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2933, 2854, 2802, 2761 (vC-H), 1731 (vC=O 에스테르), 1469, 1463 (δC-H), 1373 (vC-N), 1271, 1178 (vC-O)
제법 39 : 에틸 1-[3-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )프로필]피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 N-메틸-피페라진을 이용하고 제법 36의 화합물 대신 제법 37의 화합물을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2939, 2794 (vC-H), 1730 (vC=O 에스테르), 1448 (δC-H), 1372 (vC-N), 1283, 1150 (vC-O).
제법 40: 에틸 1-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)피페리딘-3- 카르복실레이트
1.276 g의 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드를 16 ml의 피리딘 중 1 g의 제법 30의 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 다음, 피리딘을 감압하에 증발시켰다 (톨루엔을 이용한 공-증발). 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물에 이어 포화된 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (시클로헥산/AcOEt : 3/1) 1.1 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2930; 2857 (vC-H); 1733 (vC=O); 1470 (δC-H).
제법 41 ; 에틸 1-(3-{[3차-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }프로필)피페리딘-3- 카르복실레이트
제법 30의 화합물 대신 제법 35의 화합물을 이용하여 제법 40의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2951; 2930; 2857 (vC-H); 1734 (vC=O); 1471 (δC-H).
제법 42 : 메틸 1-(2- 클로로에틸 )-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
단계 A : 구바신 히드로클로라이드
7 g의 아레콜린 히드로브로마이드를 20 ml의 물에 용해시킨 다음, 용액에 5.13 g의 탄산칼륨을 첨가시켜 알칼리성이 되게 하고, NaCl로 포화시켰다. 수성상을 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 중량이 4.7 g인 무색 오일이 수득될 때까지 증발시켰다. 오일을 20 ml의 무수 톨루엔으로 희석시켰다. 침전물이 형성되었고, 혼합물을 톨루엔의 환류하에 밤새 가열시켰다. 황산나트륨의 첨가 및 여과 후에, 불용성 물질을 13 ml의 톨루엔으로 세척하였다. 침전물을 여과시킨 다음 유기상을 0.1M 염산 용액으로 세척하고; 수성상을 에테르로 1회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시 키고, 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 3.92 ml의 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 용액에 첨가하였다. 침전물이 형성되고, 혼합물을 톨루엔의 환류하에 밤새 가열시켰다. 침전물을 여과한 다음 유기상을 0.1M 염산 용액으로 세척하고; 수성상을 에테르로 1회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 25 ml의 메탄올에 용해시킨 다음 2시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압하에 증발시켜 3.8 g의 예상 생성물을 수득하였다. 구바신 히드로클로라이드를 물에 용해시킨 다음 pH가 10이 될 때까지 탄산칼륨을 첨가시킴에 의해 알칼리성이 되게 하여 구바신 염기를 수득하였다. 염화나트륨으로 포화시킨 다음 수성상을 에테르로 3회 추출하고; 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 3 g의 예상 생성물이 수득될 때까지 증발시켰다.
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 47.33 6.81 7.89
실측치: 47.38 6.93 7.83
단계 B : 메틸 1-(2- 클로로에틸 )-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트 .
13 ml의 아세톤 중 530 mg의 상기 단계 A의 화합물의 현탁액에 2.53 ml의 트리에틸아민 및 1.1 ml의 -브로모-2-클로로에탄을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 8시간 동안 환류시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류 물을 디클로로메탄에 용해시키고 탄산칼륨 수용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (시클로헥산/AcOEt : 7/3) 430 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 53.08 6.93 6.88
실측치: 53.74 7.22 6.72
적외선 (v cm-1 ) :
2951 ; 2917 ; 2811 (vC-H) ; 2767 ( vN - CH 2 ) ; 1709 (vC=0) ; 1657 (vC=C) ; 1462 ; 1436 (δC-H) ; 1375 (vC-N) ; 1261 (vC-O).
제법 43 : 메틸 1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
540 ㎕의 1-메틸피페라진을 5 ml의 수성 에탄올 중 320 mg의 제법 42의 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 탄산칼슘 수용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켜 320 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2938 (vC-H) ; 2793 ( vN - CH 3 ) ; 1712 (vC=0) ; 1657 (vC=C) ; 1438 (δC-H) ; 1373 (vC-N) ; 1262 (vC-0).
제법 44 : 5- 메틸 -N-아미노인돌
인돌 대신 5-메틸-인돌을 이용하여 제법 2의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 45 : 메틸 1-[2-[4-[2-(3차- 부틸디메틸실라녹시 )에틸]피페라진-1-일]에틸]-1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘-3- 카르복실레이트
단계 A : 메틸 1-[2-[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일]에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
1-메틸피페라진 대신 4-(2-히드록시에틸)피페라진을 이용하여 제법 43의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
3350 ( v0 -H) ; 2946 (vC-H) ; 2812 ( vN - CH 2 ) ; 1710 (vC=O) ; 1656 (vC=C) ; 1437 (δC-H) ; 1351 (vC-N) ; 1262 (vC-O).
단계 B : 메틸 1-[2-[4-[2-(3차- 부틸디메틸실라녹시 )에틸]피페라진-1-일]에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
260 mg의 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드를 5 ml의 피리딘 중 340 mg의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 피리딘을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시 키고 탄산칼륨 수용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH : 9/1 이후 85/15)에 의해 360 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
제법 46 : 메틸 1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3-카르복실레이트
1-메틸피페라진 대신 피페리딘을 이용하여 제법 43의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2955 ; 2932 ; 2872 (vC-H) ; 1736 (vC=0) ; 1661 (vC=C) ; 1434 (δC-H) ; 1368 ; 1341 (vC-N) ; 1236 ; 1194 (vC-O).
제법 47 : 1,2-비스[3-( 에톡시카르보닐 )-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -1-일]에탄
0.32 ml의 2-브로모클로로에탄 및 1.6 ml의 트리에틸아민을 10 ml의 메탄올 중 900 mg의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 탄산칼륨 수용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (AcOEt 이후 AcOEt/MeOH : 95/5 내지 90/10) 500 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 77℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 61.13 7.91 8.91
실측치: 61.17 7.76 8.80
적외선 (v cm-1 ) :
2950 ; 2908 (vC-H) ; 2807 ( vN - CH 2 ) ; 1708 (vC-O) ; 1656 (vC=C) ; 1435 (δC-H) ; 1351 (vC-N) ; 1258 (vC-O)
제법 48 : 에틸 (±)-1-[2-[4-[(테트라히드로푸란-2-일) 메틸 ]피페라진-1-일)]에틸]피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 4-[(테트라히드로푸란-2-일)메틸]피페리딘을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/CH3OH : 95/5) 1.2 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2939 ; 2871 ; 2810 (vC-H) ; 1730 (vC=O 에스테르) ; 1451 (δC-H) ; 1371 (vC-N) ; 1300 ; 1154 (vC-O).
제법 49 : 에틸 1-[2-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일)]에틸]피페리 딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 N-[2-(디메틸아미노)에틸]피페리딘을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2941 ; 2810 (vC-H) ; 1730 (vC=O 에스테르) ; 1466 (δC-h) ; 1304 ; 1154 (vC-O).
제법 5O ; 메틸 (±)-1-[2-(4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일)에틸]-피페리딘-3-카 르복실레이 트
모르폴린 대신 (2-메톡시에틸)피페리딘을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2941 ; 2809 (vC-H) ; 1734 (vC=O 에스테르) ; 1451 (δC-H) ; 1305 (vC-N) ; 1155 (vC-O) ; 1014.
제법 51 ; 에틸 1-[2-[4-(1- 메틸피페리진 -4-일)피페라진-1-일]에틸]-피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 (1-메틸피페리딘-4-일)피페라진을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2936 ; 2807 (vC-H) ; 1731 (vC=O 에스테르) ; 1449 (δC-H); 1375 (vC-N) ; 1152 (vC-O).
제법 52 : 에틸 (±)-1-[3-[4-[2-(3차- 부틸디메틸실릴옥시 )에틸]피페라진-1-일]프로필]피페리딘-3- 카르복실레이트
단계 A : 에틸 (±)-1-[3-[4-[2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일]프로필]피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 (2-히드록시에틸)피페라진을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
2940 ; 2810 (vC-H) ; 1731 (vC=O 에스테르) ; 1573 ; 1372 ; 1154 (vC-O).
단계 B : 에틸 (±)-1-[3-[4-[2-(3차- 부틸디메틸실릴옥시 )에틸]피페라진-1-일]프로필]피페리딘-3- 카르복실레이트
0.7 g의 TBDMSCl을 10 ml의 피리딘 중 1.0 g의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 톨루엔의 존재하에 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 95/5) 1.15 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 )
2935 ; 2858 ; 2807 (vC-H) ; 2477 ; 1731 (vC=O 에스테르) ; 1460 (δC-H) ; 1409 ; 1372 ; 1337; 1314 ; 1278; 1217; 1181.
제법 53 : 3-[N-(인돌-1-일) 아미노카르보닐 ]-1-(4- 클로로부틸 ) 피리디늄 브로 마이드
단계 A : 1-(4- 클로로부틸 )-3-( 메톡시카르보닐 ) 피리디늄 브로마이드
5 ml의 1-브로모-4-클로로부탄을 9 ml의 메탄올 중 3.0 g의 메틸 니코티네이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 주위 온도까지 냉각시킨 후 25 ml의 에테르를 용액에 첨가시켰다. 수득된 오일을 20 ml의 에테르로 2회 세척하였다. 감압하에 화합물을 건조시켜 4.2 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
단계 B : 3-[N-(인돌-1-일) 아미노카르보닐 ]-1-(4- 클로로부틸 ) 피리디늄 브로마이드
0.28 g의 제법 2의 화합물을 4 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 -20℃까지 냉각하고, 2M 헥산 중 2.1 ml의 트리메틸알루미늄의 용액을 아르곤하에 첨가시켰다. 용액이 1.5시간에 걸쳐 0℃로 회복되게 한 후, 4 ml의 무수 디클로로메탄 중 0.6 g의 상기 단계 A의 화합물의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 용액이 주위 온도까지 회복되게 한 후, 40 ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 수산화나트륨 20 % (p/v)의 수용액을 더 이상 메탄이 나오지 않을 때까지 적가하였다. 유기상을 분리하고, 수산화나트륨 20 % (p/v)의 수용액 및 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 10 ml 이하의 용액으로 농축시킨 후에 50 ml의 에테르를 첨가하였다. 고형물을 여과하고, 에테르로 수 회 세척하였다. 화합물을 건조시켜 0.53 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 164℃
적외선 (v cm-1 ) :
3028 ; 1625 ; 1589 ; 1556 ; 1443 ; 1286 ; 1210 ; 1174.
제법 54 : 에틸 (±)-1-[2-(4- 부틸피페라진 -1-일)에틸]피페리딘-3- 카르복실레이트
모르폴린 대신 1-부틸피페라진을 이용하여 제법 20의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/CH3OH : 9/1 + 0.5% NEt3) 1.2 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2935 ; 2806 (vC-H) ; 1732 (vC=O 에스테르) ; 1450 (δC-H) ; 1373 (vC-N) ; 1155 (vC-O).
제법 55 : 에틸 (±)-1-( 프로프 -2- 이닐 )피페리딘-3- 카르복실레이트
알릴 브로마이드 대신 프로파길 브로마이드를 이용하여 제법 11의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (시클로헥산/AcOEt : 85/15 이후 8/2) 500 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 67.66 8.78 7.17
실측치: 67.44 8.98 7.30
적외선 (v cm-1 ) :
3291 (v≡C-H) ; 2940 ; 2858 ; 2806 (vC-H) ; 1727 (vC=O) ; 1629 (vC=C) ; 1468 ; 1450 (δC-H) ; 1368 ; 1310 ( vN -C) ; 1223 ; 1181 (vC-O).
제법 56 : 에틸 (±)-1-[4-(피페리딘-1-일) 부트 -2-엔-1-일]피페리딘-3- 카르복실레이트
5 ml의 벤젠 중 500 mg의 에틸 니페코테이트의 용액 및 340 mg의 탄산나트륨을 주위 온도에서 매우 잘 환기된 증기 찬장 아래에서 연속하여 5 ml의 벤젠 중 680 mg의 1,4-디브로모부텐의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨 다음 1.26 ml의 피페리딘을 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 유기상을 탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/CH3OH : 95/5 이후 9/1) 260 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2934 ; 2854 (vC-H) ; 2796 ; 2757 ( vN - CH 2 ) ; 1731 (vC= O) ; 1467 ; 1442 (δC-H) ; 1368; 1352 (vC-N); 1218; 1180 (vC-0).
실시예 1 : N-(1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
1.94 g의 메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드를 5 ml의 물에 용해시킨 다음, 탄산나트륨을 이용하여 용액이 알칼리성이 되게 하여 pH가 10이 되게 한 다음, NaCl로 포화시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 1.3 g의 제법 2의 화합물을 26 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음, -25℃까지 냉각시킨 후에, 헥산 중 9 ml의 2M 트리메틸알루미늄 용액을 첨가하였다. 1시간 30분 후, 6.5 ml의 무수 디클로로메탄 중 1.27 g의 아레콜린 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 디클로로메탄으로 희석시키고, 50 ml의 20% 수산화나트륨 수용액에 부었다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 95/5 이어 9/1) 470 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 194℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 70.56 6.71 16.46
실측치: 70.35 6.80 16.36
질량 분광분석 ( ESI +, m/z) : 256.1 (M+H + ); 278.1 (M+Na + ).
실시예 2 : N-(1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
실시예 1의 화합물을 정제시키는 동안에 예상 생성물을 수득하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 분쇄하고, 글라스 프릿 상에서 여과시킨 후에 180 mg의 화합물을 수득하였다.
용융점 : 117℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 70.56 6.71 16.46
실측치: 70.08 6.81 16.24
실시예 3 : N-(1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -1,4,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
1 g의 제법 2의 화합물을 10 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 5.5 ml의 2M 트리메틸알루미늄 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 온도를 증가시키며 1시간 30분 동안 교반시켰다. 5 ml의 디클로로메탄 중 1.5 g의 제법 7의 화합물의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 20%의 수산화 나트륨 용액에 부었다. 유기상을 분리시키고, 세척하고, 먼저 20% 수산화나트륨 용액으로 먼저 세척한 다음 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (디클로로메탄) 0.640 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 207℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 70.56 6.71 16.46
실측치: 70.40 6.70 16.35
질량 분광분석 ( ESI +, m/z) : 256 (M+H + ).
실시예 4 : N-(2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -1,4,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
단계 A : N-(2,3- 디히드로 - 1H -인돌-1-일) 니코틴아미드
18 ml의 무수 디클로로메탄에 용해된 600 mg의 제법 2의 화합물에 108 mg의 DMAP 및 1.9 ml의 트리에틸아민에 이어 955 mg의 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드를 0℃에서 첨가시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 다음 디클로로메탄으로 희석하고, pH가 11이 될 때까지 탄산나트륨으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2에 이어 CH2C12/CH3OH : 96/4 및 95/5) 600 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (vcm-1) :
3224 ( vN -H); 3048 (v=C-H); 2845 (vC-H); 1656 (vC=O); 1590 ; 1532 (vC=C).
단계 B : 3-[(2,3- 디히드로 -1H-인돌-1- 일아미노 )카르보닐]-1- 메틸피리디늄 요오다이드
420 mg의 상기 단계 A의 화합물을 1.56 ml의 요오도메탄에 용해시켰다. 갈색 오일이 형성되었고, 이것을 빛으로부터 보호시키며 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 과량의 요오도메탄을 감압하에 제거시켰다. 이에 의해 670 mg의 예상 생성물이 수득되었다.
적외선 (v cm-1 ) :
3224 ( vN -H); 3048 (v=C-H); 2845 (vC-H); 1656 (vC=O); 1590; 1532 (vC-C).
단계 C : N-(2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -1,4,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
1.1 g의 상기 단계 B의 화합물을 15 ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 450 ㎕의 트리에틸아민 및 100 mg의 PtO2를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시킨 다음, 수소 대기하에 두었다 (작업을 2회 반복함). 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 질소로 퍼징시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고 (메탄 올로 용리시킴) 용매를 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (AcOEt) 320 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 127℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 70.01 7.44 16.33
실측치: 69.80 7.55 16.24
실시예 5 : 1- 메틸 -N-(2- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1,2,5.6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
제법 2의 화합물 대신 제법 8의 화합물을 이용하고, 제법 7의 화합물 대신 아레콜린 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 178℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 70.82 7.80 15.49
실측치: 69.97 7.84 15.11
질량 분광분석 ( ESI +, m/z) : 272 (M+H + ).
실시예 6 : N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)-1- 메틸 - 1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 - 3-카 르복스아미 드
제법 2의 화합물 대신 제법 3의 화합물을 이용하고, 제법 7의 화합물 대신 아레콜린을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 155℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 62.18 5.57 14.50
실측치: 62.09 5.59 14.44
실시예 7 : N-(5- 플루오로 -1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
제법 2의 화합물 대신 제법 9의 화합물을 이용하고, 제법 7의 화합물 대신 아레콜린을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 105℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 65.92 5.90 15.37
실측치: 65.75 5.96 15.19
실시예 8 : N-(5- 메톡시 -1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3-카 르복스아미 드
제법 2의 화합물 대신 제법 10의 화합물을 이용하고, 제법 7의 화합물 대신 아레콜린을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 162℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 67.35 6.71 14.72
실측치: 66.76 6.85 14.73
실시예 9 : N-(2,3-디메틸-1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
제법 2의 화합물 대신 제법 5의 화합물을 이용하고, 제법 7의 화합물 대신 아레콜린 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 168℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 72.06 7.47 14.83
실측치: 71.59 7.74 14.75
실시예 10 : 1- 메틸 -N-(3- 메틸 -1H-인돌-1-일)-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3-카 르복스아미 드
제법 2의 화합물 대신 제법 4의 화합물을 이용하고, 제법 7의 화합물 대신 아레콜린을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 152℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 71.35 7.11 15.60
실측치: 71.36 7.17 15.59
실시예 11 : N-(1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -4- 카르복스아미드
제법 7의 화합물 대신 메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-카르복실레이트를 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 112℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 70.56 6.71 16.46
실측치: 70.23 6.79 16.17
실시예 12 : 1-알릴-N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)피페리딘-3- 카르복스아미드
제법 2의 화합물 대신 제법 3의 화합물을 이용하고, 제법 7의 화합물 대신 제법 11의 화합물을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 130℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 64.25 6.34 13.22
실측치: 64.18 6.47 13.20
실시예 13 : N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)피페리딘-3- 카르복스아미드
제법 2의 화합물 대신 제법 3의 화합물을 이용하고, 제법 7의 화합물 대신 에틸 니페코테이트를 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 167℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 60.54 5.81 15.13
실측치: 60.36 5.93 15.12
질량 분광분석 ( EI ) : 277 (M+H + )
실시예 14 : 3-[(1H-인돌-1- 일아미노 )카르보닐]-1- 메틸피페리디늄 클로라이드
단계 A : N-(1H-인돌-1-일)-1- 메틸피페리딘 -3- 카르복스아미드
제법 7의 화합물 대신 제법 12의 화합물을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석 ( ESI +, m/z) ; 258 (M+H + )
단계 B : 3-[(1H-인돌-1- 일아미노 )카르보닐]-1- 메틸피페리디늄 클로라이드
6방울의 농축된 HCl을 6 ml의 무수 THF 중 228 mg의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여, 256 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : > 250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 61.32 6.86 14.30
실측치: 61.14 6.99 14.16
실시예 15 : N-(2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
제법 2의 화합물 대신 제법 6의 화합물을 이용하고, 제법 7의 화합물 대신 아레콜린을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 152℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 70.01 7.44 16.33
실측치: 69.99 7.47 16.28
실시예 16 : 1- 메틸 -N-(2- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)피페리딘-3- 카르복스아미드
제법 2의 화합물 대신 제법 8의 화합물을 이용하고, 제법 7의 화합물 대신 제법 12의 화합물을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 133℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 70.30 8.48 15.37
실측치: 70.19 8.56 15.23
질량 분광분석 ( EI ) : 273 (M+H + )
실시예 17 : N-(5- 클로로 -1-인돌-1-일)-1- 프로필피페리딘 -3- 카르복스아미드
제법 7의 화합물 대신 제법 13의 화합물을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 157℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 63.84 6.94 13.14
실측치: 63.30 7.09 13.12
질량 분광분석 ( ESI ＋, m/z) : 320, 322 (M+H + )
실시예 18: N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)-1-(2- 히드록시에틸 )-1,2,5,6- 테트라히드로 -3- 피리딘카르복스아미드
단계 A : 1-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)-1,2,5,6- 테트라히드로 -3- 피리딘카르복스아미드
1 g의 제법 3의 화합물을 10 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 5.5 ml의 2M 트리메틸알루미늄을 첨가하고, 반응 혼합물을 온도를 증가시키며 1시간 30분 동안 교반시켰다. 5 ml의 디클로로메탄 중 1.5 g의 제법 15의 화합물의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 환류하에 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 20% 수산화나트륨 수용액에 부었다. 유기상을 분리시키고, 20% 수산화나트륨 용액에 이어서 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (AcOEt/시클로헥산 : 1/1 이후 2/1) 1.5 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (vcm-1) :
3244 ( vN -H); 2953; 2928; 2856 (vC-H); 1672 (vC=0); 1642; 1520 (vC=C).
단계 B : N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일}-1-(2- 히드록시에틸 )-1,2,5,6- 테트라히드로 -3-피리딘- 카르복스아미드
THF 중 6.72 ml의 1M Bu4NF를 12 ml의 무수 THF 중 1.46 g의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 디클로로메탄에 용해시키고, 물에 이어 pH가 11인 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (AcOEt/MeOH : 95/5 이후 9/1) 920 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 84℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 60.09 5.67 13.14
실측치: 59.94 5.78 12.98
실시예 19 : 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-1,2,5,6- 테트라히드로 -3- 피리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드
단계 A : 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-1,2,5,6- 테트라히드로 -3-피리딘- 카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고, 제법 15의 화합물 대신 제법 16의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
단계 B : 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-1,2,5,6- 테트라히드로 -3-피리딘- 카르복스아미드 디히드로클로라이드
200 mg의 상기 단계 A의 화합물을 0.5 ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 285 ㎕의 4.53M 메탄올계 염산을 첨가하였다. 용액을 에테르에 의해 승화시키고, 형성된 침전물을 여과한 다음, 에테르로 세정하였다. 감압하에 건조시켜 210 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 210℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 53.60 7.00 13.89
실측치: 53.63 7.41 13.42
실시예 20 : N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4,5,6- 테트라히 드로-3- 피리딘카르복스아미드
제법 15의 화합물 대신 제법 18의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 166℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 62.33 6.68 16.15
실측치: 62.17 6.73 16.04
질량 분광분석 ( ESI ＋, m/z) : 347.1 ; 349.1 (M+H + ) ; 369.1; 371.1 (M+Na + ).
실시예 21 : 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-1,4,5,6- 테트라히드로 -3- 피리딘카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고, 제법 15의 화합물 대신 제법 18의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 106℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 69.20 7.74 17.93
실측치: 68.98 7.79 17.84
질량 분광분석 ( ESI ＋, m/z) : 313.1 (M+H + ) ; 335.2 (M+Na + ).
실시예 22 : 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-3- 피페리딘카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고, 제법 15의 화합물 대신 제법 19의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 79℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.76 8.33 17.82
실측치: 68.70 8.41 17.79
질량 분광분석 ( ESI ＋, m/z) : 315.2 (M+H + ) ; 337.2 (M+Na + ).
실시예 23 : N-(1H-인돌-1-일)-1-[2-(4- 모르폴리닐 )에틸]-3- 피페리딘카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고, 제법 15의 화합물 대신 제법 20의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 131℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 67.39 7.92 15.72
실측치: 67.44 8.04 15.78
실시예 24 : N-(1H-인돌-1-일)-1-[2-(1- 피페리딜 )에틸]-3- 피페리딘카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고, 제법 15의 화합물 대신 제법 21의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 113℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 71.15 8.53 15.80
실측치: 71.01 8.54 15.75
적외선 (vcm-1) :
3108 ( vN -H 아미드 + v=C-H), 2921, 2853 (vC-H), 1690 (vC-O 에스테르).
실시예 25 : N-(1H-인돌-1-일)-1-[2-(4- 메틸 -1-피페라진)에틸]-3-피페리딘-카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고 제법 15의 화합물 대신 제법 22의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 117℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.26 8.46 18.95
실측치: 68.14 8.49 18.88
실시예 26 : 1-{2-[4-(2- 히드록시에틸 )-1- 피페라지닐 ]에틸}-N-(1H-인돌-1-일)-3- 피페리딘카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고 제법 15의 화합물 대신 제법 23의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 118℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 66.14 8.32 17.53
실측치: 65.96 8.33 17.49
실시예 27 : N-(1H-인돌-1-일)-1-[2-(1- 피롤리디닐 )에틸]-3- 피페리딘카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고 제법 15의 화합물 대신 제법 24의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 117℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 70.56 8.29 16.46
실측치: 70.54 8.21 16.44
실시예 28 : 1-[2-(1- 아제파닐 )에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-3- 피페리딘카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고 제법 15의 화합물 대신 제법 25의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 58.90 7.82 12.48
실측치: 58.88 7.84 12.38
실시예 29: N-(1 H-인돌-1-일)-1-[2-(4- 페닐 -1- 피페라지닐 )에틸]-3- 피페리딘 카르복스아미드 트리히드로클로라이드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고 제법 15의 화합물 대신 제법 26의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
430 mg의 생성된 잔류물을 1.5 ml의 무수 MeOH에 용해시킨 다음, 1.65 ml의 2M 메탄올계 HCl 용액을 첨가하였다. 5 ml의 에테르를 첨가하여 침전시키고, 여과하고, 진공으로 건조시킴에 의해 트리히드로클로라이드를 수득하였다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 55.87 6.85 12.52
실측치: 55.84 6.83 12.45
실시예 30 : N-(1H-인돌-1-일)-N-({1-[2-(1- 피페리딜 )에틸]-3- 피페리딜 } 메틸 )-아민 트리히드로클로라이드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고 제법 15의 화합물 대신 제법 27의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하 였다.
310 mg의 생성된 잔류물을 1.5 ml의 무수 MeOH에 용해시킨 다음, 1.5 ml의 2M 메탄올계 HCl 용액을 첨가하였다. 5 ml의 에테르를 첨가하여 침전시키고, 여과하고, 진공으로 건조시킴에 의해 트리히드로클로라이드를 수득하였다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 56.06 7.84 12.45
실측치: 55.88 8.02 12.29
실시예 31 : N-(5- 클로로 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1-(2- 히드록시에틸 )-1,4,5,6-테 트 라히드로-3- 피리딘카르복스아미드
단계 A : N-(5- 클로로 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일) 니코틴아미드
제법 2의 화합물 대신 제법 28의 화합물을 이용하여 실시예 4의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
3265 ( vN -H); 3025 (v=C-H); 2975; 2883 (vC-H); 1652 (vC-O); 1605; 1591; 1578; 1537 (vC=C).
단계 B : 3-{[(5- 클로로 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)아미노]카르보닐}-1-(2-히드록시에틸) 피리디늄 브로마이드
상기 단계 A의 화합물을 이용하고, 요오도메탄 대신 2-브로모에탄올을 이용하여 실시예 4의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
3349 ( vN -H, vO -H); 3052 (v=C-H); 2854 (vC-H); 1675 (vC=O); 1634; 1606; 1543 (vC=C).
단계 C : N-(5- 클로로 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1-(2- 히드록시에틸 )-1,4,5,6-테 트 라히드로-3- 피리딘카르복스아미드
상기 단계 B의 화합물을 이용하여 실시예 4의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 161℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 59.72 6.26 13.06
실측치: 59.86 6.35 13.16
실시예 32 : N-(2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3- 피 페리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드
단계 A : N-(2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-피페리딘 카르복스아미드
3 ml의 트리플루오로아세트산을 3 ml의 무수 THF에 용해된 500 mg의 실시예 22의 화합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 흐름하에 놓고 10 ml의 THF 중 1 g의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, pH가 11이 될 때까지 탄산칼륨 용액으로 혼합물이 알칼리성이 되게 한 후, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 13 ml의 순수 에탄올에 용해시킨 다음, 1.5 ml의 2N 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물의 1/1 혼합물 20 ml에 용해시키고, 탄산나트륨을 pH가 11이 될 때까지 첨가시켜 수성상이 알칼리성이 되게 하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (AcOEt/MeOH : 9/1 이후 8/2 내지 6/4) 255 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
단계 B : N-(2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸]-3- 피페 리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드
255 mg의 상기 단계 A의 화합물을 4 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 360 ㎕의 4.53M 메탄올계 염산을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 교반시킨 다음 과량의 에테르를 첨가하였다: 침전물이 형성되었고, 이것을 글라스 프릿 상에서 여과시켜 270 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 108℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 55.52 7.77 14.39
실측치: 55.63 7.91 14.23
실시예 33 : N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)-1-(2- 히드록시에틸 )-1,4,5,6- 테트라히드로 -3- 피리딘카르복스아미드
제법 15의 화합물 대신 제법 17의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 195℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 60.69 5.67 13.14
실측치: 60.20 5.86 12.90
실시예 34 : 1-(2- 히드록시에틸 )-N-(1H-인돌-1-일)-1,4,5,6- 테트라히드로 -3-피리딘카르복스아미드
단계 A : 1-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 )-N-(1H-인돌-1-일)-1,4,5,6-테 트 라히드로-3- 피리딘카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고, 제법 15의 화합물 대신 제법 29의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
단계 B : 1-(2- 히드록시에틸 )-N-(1H-인돌-1-일)-1,4,5,6- 테트라히드로 -3-피리딘카르복스아미드
상기 단계 A의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 B의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 152℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 67.35 6.71 14.73
실측치: 67.37 6.81 14.70
질량 분광분석 ( ESI ＋, m/z) : 286 (M+H + ).
실시예 35 : N-(인돌-1-일)-N-[(1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3-일) 메 틸]-아민 디히드로클로라이드
단계 A : (Z,E)-(인돌-1-일)[(피리딘-3-일)메틸렌]아민
3.7 g의 제법 2의 화합물을 100 ml의 톨루엔 중 2.0 g의 피리딘-3-카르복스알데히드의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark)가 구비된 플라스크에 놓고 18시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압하에 농축시켰다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CHZCl2 / MeOH : 98/2) 3.8 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 112 ℃
단계 B : 3-[(Z,E)-N-(인돌-1-일) 이미노메틸 ]-1- 메틸피리디늄 요오다이드
5 ml의 요오도메탄을 10 ml의 메탄올 중 2.0 g의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 첨가하였다. 50 ml의 에테르를 첨가하였다; 침전물을 여과하고 건조시켜 3.05 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 218℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 49.60 3.89 11.57
실측치: 49.62 3.98 11.48
적외선 (v cm-1 ) :
3120 ; 3038 ; 1633 ; 1593 ; 1475 ; 1450; 1297; 1251 ; 1158.
단계 C: (Z,E)-(인돌-1-일)[(1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3-일]메틸렌)]아민
소량 부분의 522 mg의 NaBH4를 20 ml의 메탄올 중 1.0 g의 상기 단계 B의 화합물의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 용액이 주위 온도까지 회복되게 하고, 1시간 동안 교반시켰다. 50 ml의 탄산수소나트륨의 용액을 첨가하고, 3.30 ml의 디클로로메탄으로 세척하였다. 합친 유기상을 탄산수소나트륨의 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하였다.
합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시 켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 95/5) 0.51 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 75.28 7.16 17.56
실측치: 72.02 7.35 17.75
적외선 (v cm-1 ) :
3104 ; 3053 ; 2964 ; 2960 ; 2930 2895 ; 2846 ; 2762 ; 1642 ; 1614 ; 1454 ; 1292 ; 1255.
단계 D : (인돌-1-일)[(1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3-일) 메틸 ]아민 디히드로클로라이드
소량 부분의 0.4 g의 LiAlH4를 10 ml의 에테르 중 0.65 g의 상기 단계 C의 화합물의 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 10 ml을 물을 첨가하였다. 용액을 3 x 20 ml의 디클로로메탄으로 세척하고, 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 95/5 + 0.5% NEt3) 0.56 g의 염기를 수득하였다. 메탄올 중 0.45 ml의 2M 염산을 0.5 ml의 무수 MeOH 중 100 mg의 염기에 첨가하였다. 5 ml의 에테르를 첨가시켜 디히드로클로라이드를 침전시키고, 이것을 여과하고 진공하에 건조시켰다.
용융점 : 152℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 54.22 6.98 12.65
실측치: 54.15 7.02 12.48
적외선 (v cm-1 ) :
2956 ; 2437 ; 2024 ; 1437 ; 1376 ; 1258.
실시예 36 : 1-벤질-N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)-3- 피페리딘카르복스아미드
제법 15의 화합물 대신 제법 31의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 197℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.56 6.03 11.42
실측치: 68.45 6.25 11.31
실시예 37 : 3-{[(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)아미노]카르보닐}-1- 메틸피페리디늄 히드로클로라이드
단계 A : N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -3- 피페리딘카르복스아미드
제법 15의 화합물 대신 제법 12의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
3117, 3081, 2937, 2464, 1697
단계 B : 3-{[(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)아미노]카르보닐}-1- 메틸피페리디 늄 히드로클로라이드
6방울의 농축된 HCl을 6 ml의 무수 THF 중 228 mg의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 에테르로 세척하여 256 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 54.89 5.83 12.80
실측치: 54.87 5.98 12.83
질량 분광분석 ( ESI ＋, m/z) : 292 (M+H + )
실시예 38 : (3R,4S)-3-(4- 플루오로페닐 )-N-(1H-인돌-1-일)-1- 메틸피페리딘 -4-카 르복스아미 드
590 mg의 제법 2의 화합물을 6 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음, -20℃까지 냉각시킨 후에, 헥산 중 4.1 ml의 2M 트리메틸알루미늄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 온도의 조절 없이 1시간 30분 동안 교반하였다. 4 ml의 무수 디클로로메탄 중 930 mg의 제법 32의 화합물을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄의 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 20% 수산화나트륨 수용액에 부었다. 유기상을 분리시킨 다음, 20 % 수산화나트륨 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (CH2Cl2/MeOH : 97/3 이후 95/5 및 9/1). 에테르의 존재하에 침전시켜 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 134℃
질량 분광분석 ( ESI +, m/z): 352.1 (M+H + )
실시예 39 : (3R,4S)-3-(4- 플루오로페닐 )-N-(1H-인돌-1-일)-1- 메틸피페리딘 -4-카 르복스아미 드
실시예 38의 화합물을 정제시키는 동안 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 205℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 71.77 6.31 11.96
실측치: 71.05 6.37 11.86
질량 분광분석 ( ESI ＋, m/z) : 352.1 (M+H + ) ; 374.2 (M+Na + ).
실시예 40 : 3차-부틸 4-(2-{3-[(1H-인돌-1- 일아미노 )카르보닐]-1- 피페리딜 }-에틸)피페라진-1- 카르복실레이트
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고 제법 15의 화합물 대신 제법 33의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 48℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 65.91 8.19 15.37
실측치: 65.34 8.21 15.00
실시예 41 : 1-[3-(디메틸암모늄)프로필]-3-[(1H-인돌-1- 일아미노 )-카르보닐] 피페리디늄 디히드로클로라이드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고 제법 12의 화합물 대신 제법 34의 화합물을 이용하여 실시예 37의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 54.41 7.69 13.36
실측치: 54.45 7.71 13.41
실시예 42 : N-(1H-인돌-1-일)-1-[3-(1- 피페리딜 )프로필]-3- 피페리딘카르복 스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고 제법 15의 화합물 대신 제법 38의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 95℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.36 8.86 14.44
실측치: 68.30 8.94 14.24
실시예 43 : N-(1H-인돌-1-일)-1-[3-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )프로필]-3- 피페리딘카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고 제법 15의 화합물 대신 제법 39의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.90 8.67 18.00
실측치: 68.60 8.71 18.15
실시예 44 : N-(5- 클로로 - 1H -인돌-1-일)-1-(2- 히드록시에틸 )-3- 피페리딘카르복스아미드
단계 A : 1-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)-3- 피페리딘카르복스아미드
제법 15의 화합물 대신 제법 40의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
적외선 (v cm-1 ) :
3225 ( vN -H); 2930; 2856 (vC-H); 1677 (vC=0); 1517 (vC=C).
단계 B : N-(5- 클로로 -1H-인돌-1-일)-1-(2- 히드록시에틸 )-3 피페리딘카르복스아미드
상기 단계 A의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 B의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 125℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 59.72 6.55 13.06
실측치: 59.02 6.26 12.79
질량 분광분석 ( ESI +, m/z) : 322.1 ; 324.1 (M+H + ) ; 344.1 ; 346.1 (M+Na + ).
실시예 45 : 1-(3-히드록시프로필)-N-(1H-인돌-1-일)-3- 피페리딘카르복스아미드
단계 A : 1-(3-{[3차-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }프로필)-N-(1H-인돌-1-일)- 3피페리딘카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 2의 화합물을 이용하고 제법 15의 화합물 대신 제법 41의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 94℃
적외선 (v cm-1 ) :
2951 ; 2927 ; 2855 (vC-H) ; 1706 (vC=O) ; 1614 ; 1584 (vC=C).
단계 B : 1-(3 히드록시프로필)-N-(1H-인돌-1-일)-3- 피페리딘카르복스아미드
상기 단계 A의 화합물을 이용하여 실시예 18의 단계 B의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : 51℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 67.75 7.69 13.94
실측치: 67.18 7.82 13.49
실시예 46 ; N-(인돌-1-일)-1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
제법 7의 화합물 대신 제법 43의 화합물을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/CH3OH : 95/5 이후 9/1 내지 8/2) 380 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 130℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.63 7.95 19.06
실측치: 68.49 8.09 18.93
적외선 (v cm-1 ) :
3054 (v=C-H) ; 2935 (vC-H) ; 2795 ( vN -- CH 3 ) ; 1681 (vC=O) ; 1646 ; 1614 (vC=C) ; 1521 (δN--H) ; 1458 (δC-H) ; 1372 (vC-N).
실시예 47 : N-(5- 클로로인돌 -1-일)-1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘-3- 카르복스아미드
782 mg의 제법 3의 화합물을 12 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 4.30 ml의 2M 트리메틸암모늄을 첨가하고, 온도를 증가시키며 반응 혼합물을 질소하에 1시간 30분 동안 교반시켰다. 8 ml의 무수 디클로로메탄 중 1.05 g의 제법 43의 화합물의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각된 용액에, 100 ml의 1M 염산 수용액을 첨가하고 (처음에 천천히 첨가), 250 ml의 물을 첨가하였 다. 반응 혼합물을 3 x 100 ml의 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성상에 포화된 탄산나트륨을 첨가시켜 pH 10까지 알칼리성이 되게 한 후, 3 x 100 ml의 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 처리하고 (NH4OH/MeOH/CH2Cl2 : 1/1/98 이후 2/18/80) 15 ml의 iPrOH/AcOEt (1/2) 혼합물에서 재결정화시켜 470 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 157℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 62.75 7.02 17.42
실측치: 62.50 6.92 17.23
질량 분광분석 ( ESI +, m/z) : 402 (M+1).
적외선 (v cm-1 ) :
2946 ; 2814 (v CH) ; 1681 (v CO) ; 1650 ; 1531 ; 1465.
실시예 48 : N-(5- 메톡시인돌 -1-일)-1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘-3- 카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 10의 화합물을 이용하여 실시예 47의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 (NH4OH/MeOH/CH2Cl2 : 1/1/98 이후 2/18/80) 연속하여 15 ml의 에테르에서 15분 동안 분쇄하고 10 ml의 AcOEt/Et2O (1/2) 혼합물에서 결정화시켜 820 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 121℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 66.47 7.86 17.62
실측치: 65.98 8.07 17.33
질량 분광분석 ( ESI +, m/z) : 398 (M+1).
적외선 (v cm-1 ) :
3216 (v NH); 2938 ; 2788 (v CH); 1669 (v CO); 1636; 1514; 1477.
실시예 49 : N-(5- 메톡시인돌 -1-일)-1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘-5- 카르복스아미드
실시예 48의 화합물을 정제하는 동안 화합물을 수득하였다.
5 ml의 디이소프로필 에테르에서 재결정화시켜 138 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 127℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 66.47 7.86 17.62
실측치: 66.41 8.02 17.41
질량 분광분석 ( ESI +, m/z) : 398 (M+1).
적외선 (v cm-1 ) :
3102 (v NH); 2932 ; 2799 (v CH); 1684 (v CO); 1480; 1445.
실시예 50 : N-(5- 메틸인돌 -1-일)-1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘-3- 카르복스아미드
제법 3의 화합물 대신 제법 44의 화합물을 이용하여 실시예 47의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (NH40H/MeOH/CH 2 Cl 2 : 1/1/98 이후 2/18/80)에 15 ml의 에테르에서 15분 동안 분쇄하여 1.16 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 140℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 69.26 8.19 18.36
실측치: 68.85 8.41 17.96
질량 분광분석 ( ESI +, m/z) : 382 (M+1).
적외선 (v cm-1 ) :
2945 ; 2816 (v CH) ; 1681 (v CO) ; 1651 ; 1533 ; 1466.
실시예 51 : N-(5- 메틸인돌 -1-일)-1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘-5- 카르복스아미드
실시예 50의 화합물을 정제시키는 동안 화합물을 수득하였다.
5 ml의 디이소프로필 에테르에서 재결정화시켜 120 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 131℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 69.26 8.19 18.36
실측치: 69.12 8.41 18.18
질량 분광분석 ( ESI +, m/z) : 382 (M+1).
적외선 (v cm-1 ) :
3141 (v NH); 2934 a 2766 (v CH); 1694 (v CO); 1515; 1457.
실시예 52 : N-(인돌-1-일)-1-[2-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)에틸]-1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘-3- 카르복스아미드
단계 A : N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-[2-( 3차부틸디메틸실라녹시 )에틸]피페라진-1-일]에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
200 mg의 제법 2의 화합물을 5 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 1.35 ml의 2M 트리에틸알루미늄을 첨 가하고, 반응 혼합물을 온도 조절 없이 질소하에 1시간 30분 동안 교반하였다. 3 ml의 무수 디클로로메탄 중 500 mg의 제법 45의 화합물의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도까지 냉각된 용액에 디클로로메탄을 첨가하여 이것을 희석시킨 다음, 20% 수산화나트륨 수용액 위에 부었다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/CH3OH : 9/1 이후 8/2) 400 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
3244 ( vN -H) ; 2949 ; 2929 ; 2855 (vC-H) ; 2811 (v N- CH 2 ) ; 1674 (vC=0) ; 1644 (vC=C) ; 1521 ; 1505 (δN-H) ; 1460 (δC-H) ; 1360 (vC-N) ; 1256 ; 1223 (vC-O).
단계 B : N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일]에틸]-1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘-3- 카르복스아미드
THF 중 1.17 ml의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을, 4 ml의 무수 THF에 용해된 300 mg의 상기 단계 A의 화합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 유기상을 수산화나트륨 수용액으로 추출하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (AcOEt/MeOH : 7/3 + 0.1% 트리에틸아민) 180 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 113℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 63.59 8.00 16.85
실측치: 64.12 8.08 16.49
적외선 (v cm-1 ) :
3192 ( vN -H) ; 2939 (vC-H) ; 2815 ( vN - CH 2 ) ; 1674 (v C=0) ; 1644 (vC=C) ; 1523 (δN-H) ; 1459 (δC-H) ; 1353 (vC-N) ; 1270 ; 1223 (vC-O).
실시예 53 : N-(인돌-1-일)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
제법 7의 화합물 대신 제법 46의 화합물을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/CH3OH : 9/1 이후 8/2) 240 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 62℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 69.78 8.09 15.50
실측치: 69.98 8.17 15.40
적외선 (v cm-1 ) :
3238 ( vN -H) ; 2931 (vC-H) ; 2788 ( vN - CH 2 ) ; 1672 (vC=O) ; 1643 (vC=C) ; 1521 (δN-H) ; 1459 (δC-H) ; 1370 (vC-N).
실시예 54 : N-(인돌-1-일)-1-[2-[3-( 에톡시카르보닐 )-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -1-일]에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
제법 7의 화합물 대신 제법 47의 화합물을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (AcOEt 이후 AcOEt/CH3OH : 95/5) 180 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 82℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 67.63 6.91 13.72
실측치: 67.41 7.09 13.63
적외선 (v cm-1 ) :
3265 ( vN -H) ; 2948 ; 2915 ; 2802 (vC-H) ; 1708 ; 1673 (vC=0) ; 1646 ; 1614 ; 1519 (vC=C) ; 1459 ; 1436 (δC-H) ; 1371; 1351 (vC-N) ; 1261 ; 1223 ; 1194 (vC-0).
실시예 55 : (±)-N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-[( 3차히드로푸란 -2-일) 메틸 ]피페라진-1-일)]에틸]피페리딘-3- 카르복스아미딜 트리히드로클로라이드
0.49 g의 제법 48의 화합물을 9 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 3.5 ml의 2M 트리메틸알루미늄을 질소하에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 교반시켰으며, 그 동안 온도가 1.5시간에 걸쳐 주위 온도까지 증가되게 하였다. 6 ml의 디클로로메탄 중 1.1 g의 제법 48의 화합물의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 50 ml의 디클로로메탄으로 희석하고 메탄이 더 이상 방출되지 않을 때까지 20 % (p/v) 수산화나트륨 수용액을 적가하였다. 유기상을 분리시킨 다음, 20 % (p/v) 수산화나트륨 용액에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 9/1 + 0.5 % NEt3) 0.46 g의 아미드를 분리시켰다. 150 mg의 아미드를 1.0 ml의 무수 MeOH에 용해시키고, 0.6 ml의 2M 메탄올계 염산을 첨가하였다. 5 ml의 에테르를 첨가하고, 여과하고, 건조시켜 예상 생성물을 침전시켰다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 54.70 7.34 12.76
실측치: 55.02 7.48 12.70
적외선 (v cm-1 ) :
3385 ; 2975 ; 2411 ; 1694 ; 1531 ; 1458 ; 1325.
실시예 56 : 에틸 (±)-N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일)]에틸]피페리딘-3- 카르복실레이트 테트라히드로클로라이드
제법 48의 화합물 대신 제법 49의 화합물을 이용하여 실시예 55의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 9/1 a 7/3 + 0.5 % NEt3) 0.59 g의 아미드를 분리시켰다. 130 mg의 아미드를 0.5 ml의 무수 MeOH에 용해시키고, 0.7 ml의 2M 메탄올계 염산을 첨가하였다. 5 ml의 에테르를 첨가하고, 여과하고, 건조시켜 예상 생성물을 침전시켰다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 50.36 7.40 14.68
실측치: 50.15 7.48 14.40
적외선 (v cm-1 ) :
2938 ; 2815 ; 1689 ; 1460 ; 1396 ; 1315.
실시예 57 : (±)-N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일)]에틸]-피페리딘-3- 카르복스아미드 트리히드로클로라이드
제법 48의 화합물 대신 제법 50의 화합물을 이용하여 실시예 55의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 90/10) 0.22 g의 아미드를 분리시켰다. 200 mg의 아미드를 1.0 ml의 무수 MeOH에 용해시키고, 0.8 ml의 2M 메탄올계 염산을 첨가하였다. 5 ml의 에테르를 첨가하고, 여과하고, 건조시켜 예상 생성물을 침전시켰다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 52.83 7.32 13.39
실측치: 52.74 7.39 13.32
적외선 (v cm-1 ) :
3381 ; 2981 ; 2503 ; 2299 ; 1689 ; 1656 ; 1449 ; 1325.
실시예 58 : (±)-N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일)]-에틸]피페리딘-3- 카르복스아미드 테트라히드로클로라이드
제법 48의 화합물 대신 제법 51의 화합물을 이용하여 실시예 55의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 8/2 + 0.5% NEt3) 0.51 g의 아미드를 분리시켰다. 227 mg의 아미드를 1.0 ml의 무수 MeOH에 용해시키고, 1.1 ml의 2M 메탄올계 염산을 첨가하였다. 5 ml의 에테르를 첨가하고, 여과하고, 건조시켜 예상 생성물을 침전시켰다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 52.18 7.41 14.04
실측치: 52.03 7.41 13.94
적외선 (v cm-1 ) :
3502 ; 3126 ; 2980 ; 2410 ; 1696 (vC-0 아미드) ; 1543 ; 1473 ; 1458.
실시예 59 : (±)-N-(인돌-1-일)-1-[3-[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)]프로필]-피페리딘-3- 카르복스아미드 트리히드로클로라이드
단계 A : (±)-N-(인돌-1-일)-1-[3-[4-(2-3차- 부틸디메틸실릴옥시에틸 )피페라진-1-일)]프로필]피페리딘-3- 카르복스아미드
제법 48의 화합물 대신 제법 52의 화합물을 이용하여 실시예 55의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2C12/MeOH : 9/1 a 8/2 + 0.5 % NEt3) 0.89 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2934 ; 2856 ; 2810 ; 1682 ; 1460 ; 1361; 1253 ; 1155 ; 1099.
단계 B : (±)-N-(인돌-1-일)-1-[3-[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)]프로필]피페리딘-3- 카르복스아미드 트리히드로클로라이드
0.35 mg의 상기 단계 A의 화합물을 5.0 ml의 95% 메탄올에 용해시키고, 500 ㎕의 12M 염산 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 60℃에서 가열하고, 주위 온도까지 냉각시킨 후에, 현탁액을 여과하고, 고형물을 에탄올로 수 회 세척하였다. 생성물을 건조시켜 0.29 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 53.83 7.32 13.39
실측치: 53.37 7.41 13.20
적외선 (v cm-1 ) :
3266 ; 3155 ; 2978 ; 2688 ; 2503 ; 2436 ; 1713 ; 1515 ; 1499 ; 1460.
실시예 60 : (±)-N-(인돌-1-일)1-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)부틸]피페리딘-3-카 르복스아미 드 트리히드로클로라이드
단계 A : 3-[N-(인돌-1-일) 아미노카르보닐 ]1-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)부틸]피리디늄 브로마이드
0.6 g의 제법 53의 화합물 및 500 ㎕의 N-메틸피페라진을 8 ml의 에탄올에 70%로 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가 1 ml의 N-메틸피페라진을 24시간에 걸쳐 동일한 조건하에 2회로 첨가하였다. 용매 및 과량의 N-메틸피페라진을 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 B : N-(인돌-1-일)1-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)부틸]-1,4,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
상기 단계 A의 화합물을 9 ml의 에틸 아세테이트/에탄올 (6:3)의 혼합물에 용해시키고, 100 mg의 탄소 상 팔라듐 (10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시킨 다음, 수소 대기하에 두었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 9/1 a 8/2 + 0.5 % NEt3) 0.29 g의 예상 생성물을 분리시켰다.
적외선 (v cm-1 ) :
2933 ; 1615 ; 1574 ; 1497 ; 1355 ; 1293 ; 1181.
단계 C : (±)-N-(인돌-1-일)1-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)부틸]피페리딘-3- 카 르복스아미드 트리히드로클로라이드
200 mg의 나트륨 시아노보로히드라이드를 소량 부분으로 주위 온도에서 8 ml의 아세트산/메탄올 (6:2) 중 295 mg의 상기 단계 B의 화합물의 용액에 첨가하였 다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 20 ml의 10% 수산화나트륨 용액 및 20 ml의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기상을 10% 수산화나트륨 용액으로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 8/2 + 0.5 % NEt3) 0.14 g의 아미드를 분리시켰다. 100 mg의 아미드를 0.5 ml의 무수 MeOH에 용해시키고, 메탄올 중 0.75 ml의 2M 염산을 첨가하였다. 5 ml의 에테르를 첨가하고, 여과하고, 건조시켜 예상 생성물을 침전시켰다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 54.49 7.56 13.82
실측치: 54.60 7.80 13.61
적외선 (v cm-1 ) :
3382 ; 2948 ; 2401 ; 1687 ; 1528 ; 1458 ; 1315.
실시예 61 : (±)-N-(인돌-1-일)-1-[4-[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)]부틸]-피페리딘-3- 카르복스아미드 트리히드로클로라이드
단계 A : 3-[N-(인돌-1-일) 아미노카르보닐 ]1-[4-([4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)부틸]- 피리디늄 브로마이드
N-메틸피페라진의 화합물 대신 1-(2-히드록시에틸)피페라진을 이용하여 실시 예 60의 단계 A의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
단계 B : N-(인돌-1-일)-1-[4-[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)]부틸]-1,4,5,6-테 트라히드 로피리딘-3- 카르복스아미드
상기 단계 A의 화합물을 이용하여 실시예 60의 단계 B의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2Cl2/MeOH : 8/2 a 7/3 + 0.5 % NEt3) 0.12 g의 예상 생성물을 분리하였다.
단계 C : (±)-N-(인돌-1-일)-1-[4-[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)]부틸]피페리딘-3- 카르복스아미드 트리히드로클로라이드
상기 단계 B의 화합물을 이용하여 실시예 60의 단계 B의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 53.69 7.51 13.04
실측치: 53.42 7.61 12.89
실시예 62 : (±)-N-(인돌-1-일)-1-[2-(4- 부틸피페라진 -1-일)]에틸]피페리딘-3-카 르복스아미 드 트리히드로클로라이드
제법 48의 화합물 대신 제법 54의 화합물을 이용하여 실시예 55의 절차에 따 라 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해(CH2Cl2/MeOH : 9/1 + 0.5 % NEt3) 0.82 g의 아미드를 분리시켰다. 600 mg의 아미드를 2.0 ml의 무수 MeOH에 용해시키고, 메탄올 중 2.30 ml의 2M 염산을 첨가하였다. 5 ml의 에테르를 첨가하고, 여과하고, 건조시켜 예상 생성물을 침전시켰다.
용융점 : >250℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 55.33 7.74 13.44
실측치: 55.12 7.91 13.26
적외선 (v cm-1 ) :
3371; 2959 ; 1686 ; 1535 ; 1459 ; 1372 ; 1314.
실시예 63 : (±)-N-(인돌-1-일)-1- 알릴피페리딘 -3- 카르복스아미드
제법 7의 화합물 대신 제법 11의 화합물을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (AcOEt) 930 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 92℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 72.06 7.47 14.83
실측치: 71.70 7.73 14.61
적외선 (v cm-1 ) :
3198 (v N-H) ; 3032 (v =C-H) ; 2940 (v C-H) ; 2792 (v N- CH 2 ) ; 1687 (v C=C) ; 1667 (v C=O) ; 1615 (v C=C) ; 1542 (δN-H) ; 1462 ; 1421 (δC-H) ; 1378 ; 1362 (vC-N).
실시예 64 : (±)-N-(인돌-1-일)-1-( 프로프 -2- 이닐 )피페리딘-3- 카르복스아미드
제법 7의 화합물 대신 제법 55의 화합물을 이용하여 실시예 3의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (시클로헥산/AcOEt : 2/8 이후 AcOEt) 550 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 154℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 72.57 6.81 14.94
실측치: 72.38 6.97 14.78
적외선 (v cm-1 ) :
3232 (v ≡C-H) ; 3050 (v =C-H) ; 2946 ; 2913 (v C -H) ; 2118 (v C≡C) ; 1698 (v C=O) ; 1614 (v C=C) ; 1569 (δN-H) ; 1475 ; 1458 (δC-H) ; 1368 ; 1340 (v C-N).
실시예 65 : (±)-N-(인돌-1-일)-1-[4-(피페리딘-1-일) 부트 -2-엔-1-일]-피페리딘-3- 카르복스아미드
140 mg의 제법 2의 화합물을 4 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 0.97 ml의 2M 트리메틸알루미늄을 질소하에 첨가하고, 반응 혼합물을 임의의 온도 조절 없이 1시간 30분 동안 교반하였다. 2 ml의 무수 디클로로메탄 중 260 mg의 제법 56의 화합물의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 20 % (p/v) 수산화나트륨 수용액 위에 부었다. 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2C12/CH3OH : 9/1 이후 812) 310 mg의 예상 화합물의 불순한 분획을 수득하였다. 이 화합물을 6 ml의 THF/H2O (2:1)의 혼합물에 용해시켰다. 50 mg의 LiOH.H2O를 주위 온도에서 첨가한 다음, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (CH2C12/CH3OH : 9/1 이후 8/2) 180 mg의 예상 생성물을 분리하였다.
용융점 : 116℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 70.92 8.54 14.38
실측치: 71.15 8.50 14.30
적외선 (v cm-1 ) :
3166 (v N-H) ; 2999 ; 2934 ; 2854 (v C-H) ; 2798 ; 2754 (v N- CH 2 ) ; 1667 (v C-O) ; 1539 (δN-H) ; 1459 (δC-H) ; 1367 (v C-N).
실시예 66 : (R 또는 S)(-)-N-(인돌-1-일)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피페리딘-3- 카르복스아미드 거울상이성질체 1
하기 조건 : 용리액 : 헥산 (+ 0,1% TEA)/EtOH (+0.1% TEA): 96/4 ; debit: 4.7 ml/분을 이용한 키랄 반-예비 HPLC (Diacel Chiralpak AD, 1x25cm)을 수행하여 실시예 24의 화합물의 두 거울상이성질체를 분리시켜 예상 화합물을 수득하였다.
체류 시간 : 17분 ; 순도 100% ;
[α] D 29 = -15°(c = 1.0 ; MeOH ).
실시예 67 : (R 또는 S)(+)-N-(인돌-1-일)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피페리딘-3- 카르복스아미드 거울상이성질체 2
하기 조건 : 용리액 : 헥산 (+ 0,1% TEA)/EtOH (+0.1% TEA): 96/4 ; debit: 4.7 ml/분을 이용한 키랄 반-예비 HPLC (Diacel Chiralpak AD, 1x25cm)을 수행하여 실시예 24의 화합물의 두 거울상이성질체를 분리시켜 예상 화합물을 수득하였다.
체류 시간 : 13분 ; 순도 100% ;
[α] D 29 = +13°(c = 1.0 ; MeOH ).
본 발명의 화합물의 약리적 연구
실시예 A : 티로신 히드록실라아제의 유도
본 발명의 화합물 중에서 Balb/C 마우스의 뇌의 청반(LC), 흑색질(SN) 및 배쪽 피개부(VTA)에서 티로신 히드록실라아제 (TH) 단백질을 증가시킬 수 있는 것들에 대한 연구를 수행하였다.
사용된 동물은 치료시에 6주령된 순종 Balb/C 주 (Charles River Laboratories)의 동족 수컷 마우스였다.
상기 마우스에게 시험 중인 화합물을, 화합물이 충분히 가용성인 경우 0.04M의 HCl 용액 (상응하는 대조군: 0.04M HCl)에 용해시키거나, 화합물이 수성 매질에 불용성인 경우 올리브유 90%/DMSO 10% (상응하는 대조군: 올리브유 90%/DMSO 10%)에 용해시켜 복막내 경로로 단일 주사하였다. 주사된 부피는 100 ㎕였다. 시험 그룹은 10마리의 동물을 포함한다.
각 화합물을 주사한 지 3일 후에, 태아머리제거에 의해 모든 동물을 치사시켰다. 뇌를 제거한 다음 이소펜탄 용액에 -30℃에서 45초 동안 동결시키고 후속하여 -80℃에 저장하였다.
저온마이크로톰을 이용하여 두께가 20 미크론인 연속의 관상 섹션을 수득하 였다. LC의 경우 80-미크론 간격으로 섹션을 취하고 VTA 및 SN의 경우 80- 또는 160-미크론 간격으로 섹션을 취하여 관심있는 각 구조를 뇌의 후방부-전방부 축을 따라 샘플링하였다. 각 구조의 경계는 프랭클린 및 판시노스의 환추에 개시된 것들이다. 이들 섹션 각각의 총 단백질을 니트로셀룰로오스 필터 (밀리포어)로의 섹션의 직접 수집에 의해 옮겼다. 각 샘플에 존재하는 TH의 양을 면역화학, 플루오르메트릭 검출 및 영상 분석에 의해 측정하였다.
결과 :
LC에서 TH 유도 결과를 하기 표 I에 나타낸다.
표 I
i.p. 투여 후 (20 mg/kg) 후방부 -에서- 전방부 방향으로 1 내지 11로 열거된, 다양한 LC 섹션에서의 TH 양의 측정
결과는 대조군1의 평균치에 대한 %로 표시된다
Figure 112008009346925-PCT00040
1동일한 담체로 처리된 동물
SN 및 VTA에서의 TH 유도 결과를 표 II에 나타낸다. 결과는 대조군 (6≤n≤9)의 평균치에 대한 %로 표시된다.
표 II
Figure 112008009346925-PCT00041
실시예 1의 화합물은 중간 LC (섹션 4, 5 및 6) 뿐만 아니라 VTA 및 SN에서도 TH를 현저하게 유도하였다.
다른 화합물들은 LC 및 VTA에서 단백질의 발현을 증가시키지 않으며 SN에서 TH를 유도하였다 (실시예 12).
다른 것들은 LC에서만 TH를 유도하였다 (실시예 7).
실시예 B : 수용체에 대한 친화력
수용체에 대한 친화력을 특이적 리간드 및 수용체간의 관계에 대한 통상적인 방법에 따라 측정하였으며, 이것은 동물 기원이거나 인간 재조합체일 수 있다. 표지된 특이적 리간드를 시험 중인 화합물로 바꾸는 방법에 의해 친화력을 측정하고 이것을 분해 상수 KI로 나타내었다. 이에 따라 수용체 친화력을 28개의 통상적인 수용체에 대해 연구하였다. 이 연구로부터, 관찰된 TH 유도는 알파 아드레날린성 수용체 (α2 유형), 5HT 수용체 (5HT2A 유형) 또는 도파민성 수용체 (D1 및 D2 유형)와 같은 정신작용 화합물에 의해 통상적으로 영향을 받는 수용체에 대한 친화력 의 방식으로 진행되지 않는 것으로 나타났다.
일부 화합물은 시그마 (σ) 수용체 (리간드: 할로페리돌) 또는 무스카린성(M) 수용체에 대한 친화력을 나타내었으며 이것은 무의미하지 않다.
표 III
Figure 112008009346925-PCT00042
실시예 C : 혈-뇌 장벽 (BBB)의 횡단 예상
물질들을 이중 컨테이너의 상부 구획에서 20μM로 인큐베이션하였고, 상부 구획은 폴리카르보네이트 필터 또는 소 모세관으로부터의 융합 내피 세포로 덮힌 동일한 필터에 의해 단독으로 하부 구획으로부터 분리되어 있다. 투과 동력학의 평가는 10, 20, 30, 40 및 60분 후에, 하부 구획에서 변화되지 않은 물질의 LC-MS-MS 정량에 의해 수행되었다.
시험된 화합물은 일반적으로 BBB의 높은 횡단 정도를 나타내었고, 이는 신경학적 표적으로의 접근을 촉진한다. 결과는 높음, 중간, 낮음의 카테고리 형태로 제시된다. 따라서, 실시예 1, 7 및 24는 높은 정도의 BBB 횡단을 나타내었다.
실시예 D : 대사 안정성 예상
화합물을 마우스, 래트 또는 인간 간 마이크로솜의 존재하에 10-7M의 농도로 인큐베이션시켜 예상되는 대사 안정성을 시험하였다 (0.33 mg 단백질/ml). NADPH (니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트, 환원된 형태)를 첨가한 후, 샘플을 0, 5, 15, 30 및 60분에 취하였다. 효소적 반응을 메탄올 (V/V)을 이용하여 정지시켰다. 단백질을 원심분리에 의해 침전시키고, 상청액을 LC-MS-MS에 의해 분석하였다.
화합물의 양호한 대사 안정성은 이것이 경구 치료용으로 구상될 수 있도록 한다.
표 IV
Figure 112008009346925-PCT00043
실시예 E : 약제학적 조성물
10 mg의 용량을 각각 함유하는 1000개의 정제를 위한 제조 포뮬러
실시예 1의 화합물.................................................10 g
히드록시프로필셀룰로오스...........................................2 g
밀 전분...........................................................10 g
락토오스.........................................................100 g
마그네슘 스테아레이트..............................................3 g
탤크...............................................................3 g

Claims (21)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008009346925-PCT00044
    상기 식에서, A는 하기의 이가 라디칼이고:
    Figure 112008009346925-PCT00045
    여기에서, Z는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은
    수소 원자,
    선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, C(O)-AA (여기서, AA는 아미노산 라디칼이다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, CHR'-O-C(O)-R" (여기서, R'는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R"는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬기이다),
    선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 아릴기, 아릴-(C1-C6)알킬기 (여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기이고,
    고리 B에서,
    Figure 112008009346925-PCT00046
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    고리 C에서,
    Figure 112008009346925-PCT00047
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 고리 C는 많아야 단 하나의 이중 결합을 함유하며,
    R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로
    수소 또는 할로겐 원자,
    선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기 (하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 및/또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기에 의해 치환되거나 비치환되며, 알킬 및 알케닐기는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
    하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬이고,
    R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아미노알킬기 (여기서, 알킬 부분은 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형 사슬이다), 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이고,
    X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로
    수소 또는 할로겐 원자,
    선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다), 또는
    할로겐, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및 아미노 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬이고,
    A가 치환기 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Y 중 하나를 지니는 탄소 원자에서 고리 C에 결합되고 결합되는 탄소 원자가 이중 결합도 지니는 경우, 상응하는 치환기 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Y는 존재하지 않으며,
    Re는 수소 원자,
    선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기; 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기; 히드록시, 아미노 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 및 NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않고 헤테로사이클 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않으며 시클릭계 내에 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 제2의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성한다)으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬; 또는 알킬 사슬과 동일한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 사슬 또는 알킬 사슬과 동일한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 사슬이고,
    치환되거나 치환되지 않고 헤테로사이클 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않으며 시클릭계 내에 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 제2의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 4- 내지 8-원 헤테로사이클로는 피롤 리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 및 모르폴린이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않으며, 이러한 헤테로사이클은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, CO2-Rv, CO2-RW-NRVR'V, CO2-Rw,-ORv (여기서, Rv는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R'v는 Rv에 대해 정의된 바와 같고, Rw는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬이다), 아릴, 아릴옥시카르보닐, 선형 또는 분지형 아릴-(C1-C6)알콕시-카르보닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 및 알킬 부분이 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형 사슬이고 아미노 부분이 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 아미노알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 (피페라진의 두 번째 질소 원자에 대한 것을 포함한다) 치환되거나 비치환되고,
    아릴은 페닐 또는 나프틸기이고, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기에 의해 치환되거나 비치환되고,
    시클로알킬은 포화된 4- 내지 8-원의 모노시클릭기이고,
    시클로알킬알킬은 시클로알킬-알킬기이고, 여기서 알킬기는 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형 사슬이고 시클로알킬기는 포화된 4- 내지 8-원의 모 노시클릭기이며,
    헤테로시클로알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 4- 내지 8-원의 모노시클릭기이고,
    헤테로시클로알킬알킬은 헤테로시클로알킬-알킬기이고, 여기서 알킬기는 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형 사슬이고 헤테로시클로알킬기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 4- 내지 8-원의 모노시클릭기이며,
    시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬기에 대해 언급된 "치환되거나 비치환된"이라는 표현은 이들 기가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 카르복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카르보닐, 및 알킬 부분이 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형 사슬이고 아미노 부분이 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 아미노알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 m이해 치환될 수 있음을 의미하고,
    아미노산 라디칼은 라디칼 알라닐, 아르기닐, 아스파라기닐, α-아스파르틸, 시스테이닐, α-글루타밀, 글루타미닐, 글리실, 히스티딜, 이소류실, 류실, 라이실, 메티오닐, 페닐알라닐, 프롤릴, 세릴, 트레오닐, 트립토필, 티로실 및 발릴을 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, A가 하기의 이가 라디칼인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008009346925-PCT00048
    상기 식에서, R6은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, Z는 산소 원자이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R6이 수소 원자인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 원자 또는 선형 또 는 분지형 (C1-C6)알킬기인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소 원자인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, Re가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IA)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또 는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008009346925-PCT00049
    상기 식에서,
    Figure 112008009346925-PCT00050
    , X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IB)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008009346925-PCT00051
    상기 식에서,
    Figure 112008009346925-PCT00052
    , X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IC)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008009346925-PCT00053
    상기 식에서,
    Figure 112008009346925-PCT00054
    , X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (ID)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008009346925-PCT00055
    상기 식에서,
    Figure 112008009346925-PCT00056
    , X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IE)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008009346925-PCT00057
    상기 식에서,
    Figure 112008009346925-PCT00058
    , X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IF)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008009346925-PCT00059
    상기 식에서,
    Figure 112008009346925-PCT00060
    , X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IG)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008009346925-PCT00061
    상기 식에서,
    Figure 112008009346925-PCT00062
    , X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IH)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008009346925-PCT00063
    상기 식에서,
    Figure 112008009346925-PCT00064
    , X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IJ)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008009346925-PCT00065
    상기 식에서,
    Figure 112008009346925-PCT00066
    , X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  18. 제 1항에 있어서,
    N-(1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
    1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
    N-(1H-인돌-1-일)-1-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-3-피페리딘카르복스아미드,
    N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
    4-(2-{3-[(1H-인돌-1-일아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}에틸)-피페라진-1-카르복실레이트 3차-부틸,
    1-[3-(디메틸암모늄)프로필]-3-[(1H-인돌-1-일아미노)카르보닐]피페리디늄,
    N-(1H-인돌-1-일)-1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-3-피페리딘카르복스아미드,
    N-(1H-인돌-1-일)-1-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-3-피페리딘카르복스아미드,
    N-(인돌-1-일)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
    (±)-N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)]에틸]피페리딘-3-카르복스아미드,
    (±)-N-(인돌-1-일)-1-[3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)]프로필]피페리딘-3-카르복스아미드,
    (±)-N-(인돌-1-일)1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸]피페리딘-3-카르복스아미드,
    (±)-N-(인돌-1-일)-1-알릴피페리딘-3-카르복스아미드,
    (±)-N-(인돌-1-일)-1-[4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-일]-피페리딘-3-카르복스아미드,
    (R 또는 S) (-)-N-(인돌-1-일)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피페리딘-3-카르복스아미드 거울상이성질체 1,
    (R 또는 S) (+)-N-(인돌-1-일)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피페리딘-3-카르복스아미드 거울상이성질체 2인 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  19. 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 화학식(II)의 화합물 을 디페닐포스피닐히드록실아민의 존재하에 두어 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고, 화학식(III)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 화합물과 축합시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하며,
    본 발명의 화합물의 전체를 형성하는 화학식(I/a)의 화합물을 필요한 경우 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 요망되는 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 상이한 이성질체로 분리할 수 있으며, 요망되는 경우 이들의 N-옥사이드로 전환시키고, 적절한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008009346925-PCT00067
    Figure 112008009346925-PCT00068
    Figure 112008009346925-PCT00069
    Figure 112008009346925-PCT00070
    Figure 112008009346925-PCT00071
    상기 식에서,
    Figure 112008009346925-PCT00072
    , A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 제 1항의 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, A1은 화학식 -C(=Z)-, -CH2- 또는 -SO2-의 기이며, Z1은 히드록시, 에톡시 및 메톡시로부터 선택된 기를 나타낸다.
  20. 하나 이상의 비활성 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 활성 성분으 로서 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 티로신 히드록실라아제의 유도제인 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 우울증, 불안, 노화 및/또는 신경퇴행성 질환 동안의 기억 장애의 치료, 또는 파킨슨병의 임시 치료 또는 스트레스에 대한 적응에 사용되기 위한 약제학적 조성물.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2926077A1 (fr) * 2008-01-04 2009-07-10 Servier Lab Nouveaux derives d'1h-indol-1-yl uree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP3202758A1 (de) * 2016-02-03 2017-08-09 Evonik Degussa GmbH Reduktive alkylierung von aminen mit orthocarbonsäureestern

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4204998A (en) * 1974-03-28 1980-05-27 Siegfried Aktiengesellschaft N-Amino indole derivatives having pharmacological activity
ES2065324T3 (es) * 1987-04-24 1995-02-16 Hoechst Roussel Pharma N-(piridinil)-1h-indol-1-aminas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
CA2017621A1 (en) * 1989-06-23 1990-12-23 Masayuki Kato Indole derivatives and processes for preparation thereof
US5102891A (en) * 1990-07-23 1992-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates
US5319096A (en) * 1992-04-03 1994-06-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
FR2713644B1 (fr) * 1993-12-14 1996-02-09 Adir Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9710523D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-16 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6084098A (en) * 1999-02-26 2000-07-04 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands

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