KR20080021139A

KR20080021139A - 편두통을 위한 드로나비놀 치료

Info

Publication number: KR20080021139A
Application number: KR1020087000934A
Authority: KR
Inventors: 로우 바아바토
Original assignee: 유니메드 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2005-06-20
Filing date: 2006-06-20
Publication date: 2008-03-06
Also published as: AU2006262195A1; US20070099989A1; US20120252885A1; EP1898877A1; WO2007002186A1; MX2007015838A; BRPI0612085A2; CA2612019A1; CN101203208A; RU2008101363A; JP2008543883A; US20110155130A1

Abstract

다양한 구체예에서, 본 발명은 델타-9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 약학적 조성물 및 그러한 조성물을 투여하여 편두통을 치료하는 방법을 제공한다.

드로나비놀, 카나비놀, 편두통, 검체, 계량형 흡입기

Description

편두통을 위한 드로나비놀 치료{DRONABINOL TREATMENT FOR MIGRAINES}

본 발명은 편두통을 위한 치료제로서 델타-9-테트라하이드로카나비놀("델타-9-THC" 또는 "THC")를 함유하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

마리화나 식물은 이의 약용 특성 때문에 오랜 기간동안 이용되어 왔다. 마리화나의 유리한 의약적 효과는 대부분 카나비노이드(cannabinoid)에 기인하는데, 카나비노이드는 카나비스 식물의 독특한 성분이다. 델타-9-THC는 정신작용성 특성을 나타내는 주된 활성 카나비노이드이다. THC의 몇몇 보고된 치료 효과는 진통성, 항-발작성(anti-spasmodic), 항-경련성(anti-convulsant), 항-떨림성, 항-정신병성, 항-염증성, 항-구토성 및 식욕 자극성 효과이다.

2가지 선택적 카나비노이드 수용체 아형인, CB1 및 CB2가 확인되었다. CB1 수용체는 중추신경계("CNS")에, 특히 변연계(limbic system) 및 뇌간 영역의 기저핵 회로(basal ganglia circuit)에 널리 분포되어 있다. 풍부하지는 않지만, CB1 수용체는 또한 말초신경계, 생식계, 면역 세포, 및 위장관계에 위치되어 있다. CNS 내의 CB2 수용체는 항염증 반응 및 면역억제 반응과 관련된 미세아교세포(microglia), 비만 세포, 및 CNS 세포에만 존재한다.

편두통은 증상의 발현 시에 신속하게 진통제를 투여하여 치료되어야 한다. 편두통의 급성 치료에 이용되는 제1선의 약물에는 비특이적 및 편두통-특이적 약제가 포함된다. 아스피린, 아세타미노펜, 비스테로이드계 항염증제("NSAIDs"), 진정제, 및 복합 진통제와 같은 비-특이적 약품이 넓은 범위의 통증 질환을 치료하는데 이용된다. 편두통-특이적 약품에는 에르고타민(ergotamine), 디하이드로에르고타민, 및 트립탄(triptan)이 포함된다. 에르고타민-함유 제품은 한때 약물요법의 주요 제품이었지만, 대부분 트립탄(예, 수마트립탄(sumatriptan))으로 교체되었다. 세로토닌 1B/1D 수용체 작용제(agonist)인 트립탄은 고통스럽게 팽창된 대뇌 혈관을 부분적으로 수축하는 작용을 하지만, 관상동맥 경련을 유발할 잠재성이 있다.

트립탄을 주입함에도 불구하고, 편두통으로 고생하는 환자는 여전히 부적절한 효능 및 빈번하게 문제가 되는 부작용, 특히 심혈관계에 관계되는 부작용을 경험한다. 이외에도, 관상동맥 질병을 앓고 있는 검체에 트립탄을 이용하는 것은 금기시 되어있다. 맥각(ergot) 유도체로 치료받는 환자는 종종 혈관에 대한 역효과와 관계된 엉뚱하고 유력한 혈관수축신경 효과를 경험할 뿐만 아니라, 과다증후군(overuse syndrome) 및 두통의 재발병을 경험한다. 편두통 치료법의 다른 문제점에는 동일한 약제를 처방받는 개인 그룹에서의 반응의 차이, 및 동일한 개인에서 ㄷ두통과 두통간의 차이뿐만 아니라, 전조 증상의 부존재 또는 존재, 두통의 지속시간, 심각성, 및 두통의 강도와 같은 상이한 임상적 징후 대한 치료제 효능의 다양성이 포함된다. 따라서, 다른 뇌 수용체 시스템(예, CB1 수용체)에 영향을 미치고 편두통의 급성 치료를 위한 약품으로서 존재할 수 있는 보다 양호한 대안을 제공하는 약제에 대한 요구가 존재한다.

발명의 개요

일 구체예에서, 본 발명은 델타-9-THC를 함유하는 약학적 조성물 및 델타-9-THC 치료가 필요한 환자에게 상기 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 델타-9-THC를 함유하는 약학적 조성물 및 편두통을 치료하기 위해 상기 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, CB1 수용체 작용제를 투여함으로써 급성 편두통이 치료될 수 있다. 그러한 작용제는, 예컨대 드로나비롤로서 알려진 델타-9-테트라하이드로카나비놀과 같은 카나비노이드계 화합물 중 하나일 수 있다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통은 폐를 통한 경로, 계량형 흡입기(metered dose inhaler) 또는 분무기와 같은 흡입제 기술의 이용을 통해 드로나비놀을 투여하여 치료될 수 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명이 다양한 형태로 구체화될 수 있지만, 몇몇 구체예에 관한 하기의 설명은 본 발명의 예시적인 것으로 생각되어야하고, 예시된 특정 구체예로 본 발명을 한정하려는 의도가 아니라는 것이 이해되어야 한다. 표제는 오직 편의적인 목적으로만 제공된 것이고, 어떠한 방법으로든 본 발명을 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다. 임의의 표제 하에 예증된 구체예는 임의의 다른 표제 하에 예증된 구체예와 조합될 수 있다.

본 명세서에 특정된 다양한 범위의 수치적 값의 사용은, 달리 표현하지 않는 한, 진술된 범위 내에 최대값 및 최소값에 모두 "약"이라는 단어가 선행된 것처럼 근사값으로 진술된 것이다. 이러한 방법으로, 진술된 범위의 위아래로 약간의 변형이 이용되어 진술된 범위 내에 존재하는 값과 실질적으로 동일한 결과가 달성될 수 있다. 수치적 값을 언급할 경우 본 명세서에서 사용하는, "약" 및 "대략"이라는 용어는 약학 기술분야 또는 관련된 기술 분야에 있어서 숙련된 자(이하 '당업자'라 한다)에게는 일반적인 보통의 의미를 갖는다. 엄격한 수치적 한계로부터 확대되는 양은 많은 요인에 좌우된다. 예를 들어, 고려된 요인 중 몇몇은 요소의 임계성을 포함 할 수 있고/있거나 청구된 주제의 수행에 대한 주어진 변화량의 효과 및 당업자에게 공지된 기타 고려사항에 대한 효과를 갖게 될 것이다. 따라서, 일반적인 문제로서, "약" 또는 " 대략"은 수치적 값을 확장시킨다. 예를 들어, 어떤 경우에는 "약" 또는 "대략"은 관련 기술에 따라 ±5%, 또는 ±10%, 또는 ±20%, 또는 ±30%를 의미할 수 있다. 또한, 범위에 대한 설명은 인용된 최소값 및 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속적인 범위로서 의도된 것이다.

본 명세서에 제시된 임의의 숫자 또는 데이터에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위, 비율 및 비율의 범위는 본 발명의 추가적인 구체예를 나타낸다는 것은 이해될 것이다. 이에는 상한선 및/또는 하한선을 포함 또는 포함하지 않도록 형성될 수 있는 범위가 포함된다. 따라서, 당업자는 그러한 비율, 범위 및 값이 본 명세서에 제시된 데이터에서 명백하게 유도될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 명세서에 사용되는 "예방"이라는 용어는 당업자에게는 일반적인 보통의 의미를 갖는다. 또한, "예방"이라는 용어는 편두통을 중지시키거나 방지하는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 "감소"라는 용어는 당업자에게는 일반적인 보통의 의미를 갖는다. 또한, "감소"는 편두통의 발병 횟수, 지속시간, 또는 강도를 줄이거나 감소시키는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "치료법" 및 "치료"라는 용어는 당업자에게는 일반적인 보통의 의미를 갖는다. 또한, "치료법" 및 "치료"는 편두통을 예방 또는 감소시키는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "델타-9-THC" 또는 "THC"는 천연 및 합성의 델타-9-테트라하이드로카나비놀(예, 드로나비놀(dronabinol))을 모두 언급하는 것으로 이해되어야 하며, 델타-9-THC의 모든 염, 이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 전구약물(prodrug) 및 유도체가 포함된다.

편두통을 완화시키는데 있어서 마리화나의 잠재력을 나타내는 일화적인 보고(Anecdotal reports)가 있다. 편두통에 대한 카나비노이드의 효과에 대한 결정적인 임상 데이터 또는 공개된 조사가 없을 지라도, 뇌의 중뇌 수도관 주위 회색질(periaqueductal gray("PAG")) 부위에 풍부한 카나비노이드 수용체가 암시하는 바와 같이 카나비노이드와 편두통 사이의 연결 가능성이 있다. PAG 부위는 통증을 억제하는 신경계의 일부이고, 편두통의 발생에 관계하는 것으로 생각된다. 카나비노이드-유도 항침해수용(antinociception)에 있어서 PAG가 관련되어 있다는 증거가 쥐에서 예증되었다.

이외에도, 무작위 제어 임상 실험의 체계적 고찰은 THC 5mg 내지 20mg 경구 복용량이 코데인 50mg 내지 120mg만큼 효과적이었다는 것을 나타냈다. 진정 작용제/길항제인 부토파놀 타르트레이트(butorphanol tartrate)(예, Stadol®)이 15분 내에 급성 편두통 발병의 통증의 완화에 유리한 것으로 나타났다. 오피오이드(opioid) 및 카나비노이드 사이의 약리학적 및 생화학적 상호작용을 모두 나타냈다는 연구가 있다. 따라서, 엔도카나비노이드(endocannabinoid)와 드로나비놀에 대한 진정 시스템(opiate system) 사이의 잠재적 상호작용이 편두통의 급성 치료에 부토파놀 타르트레이트와 동일한 효과를 제공할 수 있다.

몇몇 가설 중에서, 혈소판의 초응집성(hyperaggregability) 및 혈소판 세로토닌의 방출이 편두통의 병인에 관련되어 있다. 혈관확장의 결과 방출되는 브래디키닌(bradykinin), 이스타민, 포스타글랜딘(postaglandin), 루코트리엔(leukotriene) 등과 같은 염증 매개물질은 강력한 혈소판 수용체 작용제인데, 이는 응집 및 세로토닌("5HT")의 방출을 위한 혈소판의 활동에 기인한 것이다. 세로토닌은 신경 말단에서 통각수용기(nociceptor)의 5HT3 수용체 상에 흥분 작용이 매개물질의 염증성 효과를 강력하게 하는 강력한 통증성 물질이다. 카나비노이드는 혈소판 응집 및 세로토닌의 방출을 억제하는 것으로 나타났다.

델타-9-THC의 합성 변형물인, 드로나비놀(dronabinol)은 약용 목적으로 개발되어왔으며, 미국 및 다른 국가에서 상표명 MARINOL®하에 판매된 경구용 제형으로서 판매되었다. MARINOL® 은 1985년부터 미국에서 암 화학요법 후에 메스꺼움 및 구토의 치료 용도로 승인되었다.

급성 편두통(관련 전조(前兆) 증상이 있는 편두통 및 관련 전조 증상이 없는 편두통을 포함) 및 관련 증상의 치료, 및 검체에서 관련 증상을 완화시키는 방법은, 카나비노이드, 예컨대 드로나비놀과 같은 CB1 수용체의 유효량을 주입하여 달성될 수 있다. 그러한 양에는, 예를 들어, 상, 중 및/또는 하 복용량이 포함될 수 있다. 투약 계획은 초기 증상의 발현 시, 또는 편두통의 발생 후 2시간 이내일 수 있고, 예컨대 매 2시간마다 또는 필요한 경우 매 4시간, 6시간, 또는 8시간마다와 같이 단일 투약 또는 다중 투약일 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 방법에 따라 환자에 투여되는 델타-9-THC의 복용량은, 예를 들어 1일에 약 1 내지 약 50mg, 약 2mg 내지 약 20mg, 또는 약 2mg 내지 약 10mg일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 환자에게 델타-9-THC가 1일에 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, 11.9, 12.0, 12.1, 12.2, 12.3, 12.4, 12.5, 12.6, 12.7, 12.8, 12.9, 13.0, 13.1, 13.2, 13.3, 13.4, 13.5, 13.6, 13.7, 13.8, 13.9, 14.0, 14.1, 14.2, 14.3, 14.4, 14.5, 14.6, 14.7, 14.8, 14.9, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0 또는 50.0mg이 투여될 수 있다. 본 명세서에 기술된 복용량은 1일에 1회 내지 적은 횟수, 예컨대 1일에 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6회로 투여될 수 있다.

일 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 통증의 강도 등급이 0보다 큰, 예컨대 통증 강도 등급 1, 2 또는 3을 나타내는 검체에 드로나비놀을 투여하여 급성 편두통과 관계된 통증의 강도를 치료하는 방법을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 0보다 큰 통증 등급, 예컨대 1 또는 2, 및 보다 바람직하게는 3 또는 4와 같은 등급을 효과적으로 완화하여 또는 이 상태를 유지함으로써 통증을 최소화 또는 제거하기 위해 드로나비놀을 투여함으로써 검체에 편두통과 관련된 통증 완화를 제공하는 방법을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 드로나비놀을 투여하여 효과적인 메스꺼움 강도 등급, 예컨대 2보다 작은, 즉 1 또는 바람직하게는 0의 메스꺼움 강도 등급을 달성 또는 유지함으로써 검체에서 급성 편두통과 관련된 구토를 치료하는 방법을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 드로나비놀을 투여하여 효과적인 광선공포증(photophobia) 등급, 예컨대 0의 광선 공포증 등급을 달성 또는 유지함으로써 검체에서 급성 편두통과 관련된 광선공포증을 치료하는 방법을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 드로나비놀을 투여하여 효과적인 소리공포증(phonophobia) 등급, 예컨대 0의 광선 공포증 등급을 달성 또는 유지함으로써 검체에서 급성 편두통과 관련된 소리공포증을 치료하는 방법을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 드로나비놀을 투여하여 효과적인 기능 장애(functional disability) 등급, 예컨대 3 미만, 즉 2, 보다 바람직하게는 1, 또는 심지어 0까지의 기능성 장애 등급을 달성 또는 유지함으로써 검체에서 급성 편두통과 관련된 기능 장애를 치료하는 방법을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 드로나비놀을 투여하여 효과적인 환자의 전반적 인상(globa impression) 개선 등급, 예컨대, 4 미만, 즉 3 또는 2, 보다 바람직하게는 1의 환자의 전반적 인상 개선 등급을 달성 또는 유지함으로써, 급성 편두통의 치료에 대한 환자의 전반적 인상을 개선하는 것을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 드로나비놀을 투여하여 치료 만족도에 대한 환자의 전반적 인상 등급, 예컨대 3 미만, 즉 2 또는 보다 바람직하게는 1의 치료 만족도에 대한 환자의 전반적 인상 등급을 달성 또는 유지함으로써 급성 편두통의 치료에 대한 환자의 전반적인 만족도를 제공하는 것을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 드로나비놀을 투여하여 급성 편두통을 앓고있는 환자의 구급약물의 이용 횟수의 효과적인 감소, 예컨대 1회 이상의 이용을, 0회 이용과 같은 1회 이하의 이용 횟수로 감소시키는 것을 달성 또는 유지함으로써, 급성 편두통을 앓고 있는 검체에 구급약물의 이용 횟수를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 드로나비놀을 투여하여 급성 편두통을 앓고 있는 검체에 유의적인 완화 효과가 발생하기까지의 효과적인 시간, 예컨대, 2시간 이하, 즉 1.5시간, 또는 1시간, 또는 0.5시간의 유의적인 완화의 발생 시간을 달성 또는 유지함으로서 금성 편두통을 앓고 있는 검체에 유의적인 완화의 발생까지의 시간을 단축시키는 것을 포함할 수 있다.

또 다른 구체에에서, 급성 편두통의 치료는 드로나비놀을 투여하여 환자가 인식한 전조 증상의 제거 또는 감소를 달성함으로써 급성 편두통에 관계된 전조 증상의 치료를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 드로나비놀을 유효량으로 투여하여 검체의 뇌의 PAG 영역의 치료를 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 급성 편두통의 치료는 드로나비놀을 유효량으로 투여하여 혈소판 응집 및 세로토닌의 방출을 감소 또는 억제하는 것을 포함한다.

일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 경구 전달가능한 투약 유닛의 형태로 존재한다. 본 명세서에서 "경구 투여" 또는 "경구 전달성"은 치료제 또는 조성물이 삼켜지는지 여부와 관계없이, 치료제 또는 조성물이 검체의 구강에 위치되는, 검체에 대한 치료제 또는 치료제 조성물의 임의의 형태의 전달을 포함한다. 따라서 "경구 투여"에는 식도경 투여뿐만 아니라 협측(buccal) 및 혀및샘의 투여를 포함한다.

본 발명의 조성물은 고형물, 액상 또는 반-고형 투약 형태로서 제형화될 수 있다. 일 구체예에서, 그러한 조성물은 별도의 복용 유닛 또는 투약 유닛의 형태로 존재한다. 본 명세서에서 사용하는 "복용량", "복용 유닛", 및/또는 "투약 유닛"이라는 용어는 치료효과를 제공하기 위해 단일의 투여에 적합한 치료제의 양을 함유하는 약학적 조성물의 함유분을 의미한다. 그러한 투약 유닛은 1일에 적은 횟수(예 1 내지 약 4회)로 투여될 수 있거나, 또는 치료 반응을 유도하는데 필요한 만큼 많은 횟수로 투여될 수 있다. 특정의 투약 형태가 특정의 1일 복용량을 달성하기 위한 임의의 원하는 횟수의 투여를 공급하기 위해 선택될 수 있다. 전형적으로 한 복용 유닛, 또는 적은 횟수(예, 약 4회 이하)의 복용 유닛은 원하는 반응 또는 효과를 나타내는 충분한 양의 활성 약물을 제공한다.

대안적으로, 본 발명의 조성물은 또한 직장 전달, 국소 전달, 경피 전달, 또는 장관외(예, 피하, 근육내, 정맥내 및 피내 또는 주입)전달을 위해 제형화될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 패치(patch), 겔, 로션, 연고, 크림 또는 스프레이로서 제형화될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 고형물 또는 액상일 수 있는 단일 투약 유닛은 치료적 및/또는 예방적 유효량의 드로나비놀을 함유한다. 본원에서 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "치료적 및/또는 예방적 유효량"이라는 용어는, 특정 치료 상황이 요구될 수 있는 경우, 요구되는 또는 원하는 치료적 및/또는 예방적 반응을 도출하기에 충분한 화합물 또는 dir제의 양을 의미한다.

환자에 대하여 치료적 및/또는 예방적 유효량의 약물은 특히 환자의 체중에 좌우된다는 것은 이해될 것이다. 본 명세서에서, 치료제 또는 이의 조성물이 주입될 수 있는 "환자"에는 성별 및 연령에 관계없는 사람 검체가 포함되며, 또한 사람 아닌 임의의 동물, 특히 집안에서 키우는 또는 친화적 동물, 예컨대 고양이, 개, 또는 말도 포함된다.

다양한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 고형 투약 형태 또는 투약 유닛의 형태로 존재한다. 적절한 고형 투약 형태의 비-제한적 예에는 정제(예, 현탁 정제, 씹는 현탁 정제(bite suspension tablets), 급속 확산 정제, 저작성 정제(chewable tablet), 비등성 정제, 이중층 정제 등), 캐플릿, 캡슐(예, 연질 또는 경질의 젤라틴 캡슐), 파우더(예, 포장된 파우더, 분배 가능 파우더, 또는 비등성 파우더), 마름모꼴 정제(lozenges), 봉지(sachet), 교갑(troche), 펠릿, 과립, 세립, 캡슐화된 세립, 파우더 에어로졸 제형, 또는 경구 투여에 합리적으로 적합한 기타 고형물 투약 형태가 포함된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 액상 투약 형태 또는 유닛의 형태로 존재할 수 있다. 적절한 액상 투약 형태의 비-제한적 예에는 용액, 현탁액, 엘릭시르(elixir), 시럽, 액상 에어로졸 제형 등이 포함된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 계량형 흡입기(metered dose inhaler)("MDI")의 형태로 존재할 수 있는데, 그러한 계량형 흡입기는 본원에 참고인용된 동시계속 출원 제11/361,463호에 기술되어있다. 구체적으로 본 발명은 델타-9-THC 약 0.5%, 에탄올(무수 에탄올) 약 10%, 및 추진제 HFA-134a(1,1,1,2 테트라플루오로에탄) 약 89.5%를 함유하는 계량형 흡입기의 형태로 존재할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 델타-9-THC 약 2.0%, 에탄올(무수 에탄올) 약 10%, 및 추진제 HFA-134a(1,1,1,2 테트라플루오로에탄) 약 88.0%를 함유하는 계량형 흡입기의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경우에 따라 1 이상의 추가적인 약학적 허용성의 부형제를 함유한다. 본 명세서에서 "부형제(excipient)"라는 용어는 그 자체가 치료제가 아니고, 검체에 치료제를 운반하기 위한 담체 또는 운반체로서 이용되거나, 치료제의 조작성 또는 저장성의 개선 또는 조성물의 복용 유닛의 형성을 촉진하는 약학적 조성물에 첨가되는 임의의 물질을 의미한다.

예시적인 부형제에는 항산화제, 계면활성제, 결합제, pH 및 삽투압 조절제, 방부제, 비후제(thickening agent), 착색제, 완충제, 정균제, 안정화제, 및 투과 증진제가 포함된다. 일반적으로 말해서, 만약 존재한다면, 첨가된 부형제는 약 0.001중량% 내지 약 95중량%, 약 0.01중량% 내지 약 80중량%, 약 0.02중량% 내지 약 25중량%, 또는 약 0.3중량% 내지 약10중량%의 양으로 존재할 것이다.

본 발명에 이용되는 예시적인 항산화제에는, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 칼륨 메타비설파이트(potassium metabisulfite) 및 이들의 유사체가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 원한다면, 1 이상의 항산화제가 전형적으로는 약 0.01중량% 내지 약 2.5중량%의 양으로, 예컨대 약 0.01중량%, 약 0.05중량%, 약 0.1중량%, 약0.5중량%, 약 1중량%, 약 1.5중량%, 약 1.75중량%, 약 2중량%, 약 2.25중량%, 또는 약 2.5중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다.

다양한 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 방부제를 함유한다. 적절한 방부제에는 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸파라벤, 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 벤즈에토니움(benzeethonium), 또는 이들의 조합이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 전형적으로 선택적 방부제는 약 0.01중량% 내지 약 0.5중량% 또는 약 0.01중량% 내지 약 2.5중량%의 양으로 존재한다.

일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 경우에 따라 완충제를 함유한다. 완충제에는 pH의 변화를 감소시키는 제제가 포함된다. 본 발명의 다양한 구체예에 이용하기 위한 예시적인 그룹의 완충제는 IA족 금속의 염, 예컨대 IA족 금속의 이탄산염, IA족 금속의 탄산염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 완충제, 알루미늄 완충제, 칼슘 완충제, 나트륨 완충제, 또는 마그네슘 완충제를 함유한다. 적절한 완충제에는 상기 임의의 원소의 탄산염, 인산염, 이탄산염, 구연산염, 붕산염, 아세트산염, 프탈산염, 타르타르산염, 석신산염, 예컨대 인산나트륨 또는 인산칼륨, 구연산나트륨 또는 구연산칼륨, 붕산나트륨 또는 붕산칼륨, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 이탄산나트륨 또는 이탄산칼륨 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 포함된다.

적절한 완충제의 비-제한적인 예에는 알루미늄, 수산화마그네슘, 알루미늄 글리시네이트(glycinate), 아세트산칼슘, 이탄산칼슘, 붕산칼슘, 탄산칼슘, 구연산칼슘, 글루콘산칼슘, 글리세로인산칼슘, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 프탈산칼슘, 인산칼슘, 석신산칼슘, 타르타르산칼슘, 제2인산나트륨(dibasic sodium phosphate), 인산수소이칼륨(dipotassium hydrogen phosphate), 인산이칼륨, 인산수소이나트륨, 석신산이나트륨, 무수 수산화알루미늄 겔, 아세트산마그네슘, 알루민산마그네슘, 붕산마그네슘, 이산탄마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 수산화마그네슘, 락트산마그네슘, 알루민산 메타규산마그네슘(magnesium metasilicate aluminate), 산화마그네슘, 프탈산마그네슘, 인산마그네슘, 규산마그네슘, 석신산마그네슘, 타르타르산마그네슘, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 이탄산칼륨, 붕산칼륨, 구연산칼륨, 메타인산칼륨, 프탈산칼륨, 인산칼륨, 폴리인산칼륨, 피로인산칼륨, 석신산칼륨, 타르타르산칼륨, 아세트산나트륨, 이탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 구연산나트륨, 글루콘산나트륨, 인산수소나트륨, 수산화나트륨, 락트산나트륨, 프탈산나트륨, 인산나트륨, 폴리인산나트륨, 피로인산나트륨, 세스퀴탄산나트륨(sodium sesquicarbonate), 석신산나트륨, 타르타르산나트륨, 트리폴리인산나트륨(sodium tripolyphospate), 합성 하이드로탈사이트(synthetic hydrotalcite), 피로인산사칼륨(tetraphotassium pyrophosphate), 피로인산사나트륨, 인산삼칼륨, 인산삼나트륨, 및 트로메타르놀(trometarnol)이 포함된다.(문헌[The Merck Index, Merck & CO. Rahway, N.J.(2001)]에서 제공된 목록의 일부에 기초함). 또한, 상기 언급된 완충제 중 임의의 2가지 이상의 화합물 또는 혼합물이 본 명세서에 설명된 약학적 조성물에 이용될 수 있다. 원한다면, 1가지 이상의 완충제가 본 발명의 조성물에, 약 0.01중량% 내지 약 5중량% 또는 약 0.01중량% 내지 약 3중량%의 양으로 존재한다.

상기 부형제는 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 다중적인 역할을 가질 수 있다. 예를 들어, 어떤 착향료가 착향료뿐만 아니라 감미제로서 작용할 수 있다. 따라서, 상기 부형제의 분류는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다.

본 발명의 여러 양태는 하기에 설명된 실시예의 견지에서 당업자에게는 완전하게 자명하게 될 것이다. 본 명세서에 제공된 실시예는 예시적인 것이고 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다.

연구 목적

본 연구의 기본적인 목표는 단일의 경미한 내지 심각한 편두통의 급성 치료를 위한 위약(placebo)에 대한 드로나비놀 MDI의 효능, 안전성 및 내약성(tolerability)을 평가하는 것이다. 주된 효능 변수는 임의의 구급약물의 이용 없이 투약 후 2시간 경과시에 통증 반응(pain responce)(통증 강도 점수, 경미 = 1 또는 없음 = 0)을 경험하는 검체의 비율로서 정의했다.

제2 목표는 편두통의 급성 치료를 위한 드로나비놀 MDI의 잠재적 유효 복용량(들)을 측정하는 것 및 단일 복용량의 주관적 효과 및 편두통을 앓고 있는 검체에서 드로나비놀 MDI의 예비적인 남용 위험성 경향(abuse liability)을 평가하는 것이다.

안전성

안정성 평가에는 병력, 신경학적 이력 및 약물사용 이력, 신체 검사, 임상 혈액학 실험 및 생화학 평가, 소변 및 알콜 약물 검사, 소변검사, 흉부 X-선, 바이탈 사인(vital sign)(맥박, 혈압 및 체온), 감금(confinement) 동안 지속적 텔레메트리(telemetry) 모니터링, 심전도("ECG"), 동시적 약물치료 및 유해증상의 모니터링이 포함된다. 이외에도, 1회 투약량의 검체에 대한 효과 및 드로나비놀 MDI의 남 용 위험성 경향을 또한 평가했다.

연구의 설계

전조 증상을 수반한 또는 수반하지 않는 편두통의 급성 치료를 위한 다기관(multicenter), 무작위 분류, 이중 맹검(double-blind), 위약-조절, 효능, 안전성 및 내약성 연구로서 설계했다. 연구에 참가하는데 동의하고 검진 방문(들)(SV1 또는 SV2) 시에 포함/배제 기준을 만족한 검체에게 자격을 주었다.

적격의 검체에게 편두통 발병 후 2시간 이내에 치료 방문(treatment visit)("TV1")을 위해 병원에 보고하도록 요구했는데, 치료방문은 투약 후 최소 10시간의 의무적 관찰 기간을 포함했다. 중증도의 편두통을 앓고 있고, 치료 기준을 만족하는 병원에 출석한(TV1) 총 240명의 적격 검체를 드로나비놀 MDI 투약량 상(3.6mg) 또는 중(2.4mg) 또는 하(1.2mg) 또는 위약을 복용하는 검체로 하여 1:1:1:1의 비율로 무작위 분류했다. 압축 MDI를 이용하여 폐를 경유한 전신 전달을 달성했다. 검체에게 연구 약물의 복용량을 자체-투여(self-administration)하는 방법을 지도했고, 이후 중증도의 편두통의 치료를 위해 현장 조사원 또는 보조-조사원의 직접적인 감독 하에 투약-후(post-dose) 2시간까지 면밀히 관찰하였다. 투통의 통증 강도는 통증 없음 또는 정상(0), 경미(1), 보통(2) 및 심각(3)의 4-점 척도를 이용하여 정의했다. 이외에도, 의료 자격이 있고 훈련된 현장 직원이 투약-후 2시간에서 최소 10시간까지 검체를 면밀히 모니터링했다.

연구 약물의 투여 후 2시간 이상 경과시 구급약을 허용했다. 의학적으로 안정한 검체에게는 사전에 지정된 클리닉 퇴원 기준에 따라 조사원의 판단으로 치료 후 10시간이 되자마자 클리닉에서 퇴원할 자격을 부여했다. 퇴원 기준의 확인사항으로서 조사원들에게는 심혈관 변수가 현저히 비정상 범위에 속하는지, 임의의 ECG 변화가 정상으로 돌아왔는지, 임의의 심각한 유해 증상("SAE")이 적절하게 치료되었는지, 및 모든 유해 증상("AE") 및 향정신적 효과의 징후가 퇴원 전에 적절하게 평가되었는지를 확인하게 했다. 퇴원한 검체에게는 추적-치료 방문("FV1")을 위해 투약 후 24 내지 72시간에 클리닉으로 복귀하라고 지시했다.

안전성 평가에는 병력, 신경학적 이력 및 약물사용 이력, 신체 검사, 임상 혈액학 및 생화학 평가, 소변 및 알콜 약물 검사, 소변검사, 흉부 X-선, 바이탈 사인(맥박, 혈압 및 체온), ECG, 감금 동안 지속적 텔레메트리 모니터링, 유해 증상의 모니터링 및 검진 시, 기준 시, 약물 치료 및/또는 추적-치료 방문 시에 동시 약물치료가 포함된다.

클리닉에 감금된 동안, 투약-후 0(투약-전(pre-dose), 기준시), 5, 10, 15, 30, 45분 및 투약-후 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6 및 10시간에 ECG 변화 또는 현저한 바이탈 사인 변화에 대하여 지속적 텔레메트리를 통해 중앙 실험실의 심장전문의에 의한 실시간 측정으로써 면밀히 관찰했다.

투약 이전(기준시) 및 투약-후 특정 시에서 24시간까지 주기적으로 검체의 일지를 이용하여 발병의 치료에 대한 효능 및 주관적인 효과를 자체-등급화(self-rating)했다. 또한, 유해 증상, 심혈관 및 향정신 안전성 변수도 면밀하게 모니터하고 기록했다. 동시 약물치료의 이용도 또한 검체 일지에 기록했다. 추적-치료 평가도 FV1 시에 클리닉에서 완료하였다. 완료한 일지를 FV1에 조사원이 수집했다.

검진 방문(들)(SV1 또는 SV2) 후 6주 내에 치료 방문(TV1)을 위해 클리닉에 돌아오지 않은 적격의 검체들에게 절차 훈련을 반복하기 위해 조사원이 이들과 연락을 취했다. 치료를 위한 자격 부여 후 3월 이내에 연구에 참여하지 않은 검체에 대해서는 연구를 종료하고 다시 연구에 참여시키지 않을 수도 있다.

검체의 선발

연구 평가 및 수행

전반적인 평가 스케쥴을 도 1에 요약했다. 하기의 리스트는 도 1의 스케쥴 내에 특정 정보를 제공하는 것이다: a) 검진 방문(SV1)은 비정상적 실험 또는 기타 시험(SV2)의 반복을 위해 14일까지 지속될 수 있다; b) 검체는 치료 기준이 확정된 후에만 치료 방문(TV1) 시에 연구 약물을 복용하도록 무작위 분류했다; c) 투약 후 24 내지 72시간의 연구-종료 후 추적-치료 방문(FV1); d) 전조증상 수반 또는 비수반 편두통에 대하여 IHS 기준에 기초한 진단적 평가; e) 신장(오직 검진 시에만) 및 체중 포함한 신체 검사; f) 바이탈 사인에는 앙와위 맥박 속도(supine pulse rate) 및 혈압, 및 체온(검진 및 후속 방문 시에만)을 포함했다; g) 검진 방문 또는 검진 이전 14일 내에 수행했다; h) 예비-기준 증상의 평가가 TV1 동안 임의의 시간에 수행될 수 있었다―검진시부터 치료시까지의 기간 동안에 경험된 발병 횟수를 또한 수집했다; i) 연구 약물 이전에 수행한 평가; j) 발병의 치료를 위해 편두통 예방 약물을 두통 발생시까지 허용했다; k) 편두통 예방 중단의 확정; l) 연구 약물 투여 후 수행한 평가; m) 깨어있을 때 수행한 평가; n) 무작위 분류 및 투약 이전에 기준시(투약-전)에서 소변에 의한 임신 진단은 음성이어야 한다; 및 o) 퇴 원 24간 이내에 클리닉으로 돌아오지 않은 검체는 클리닉 직원이 연락을 취했다.

효능 평가

연구 약물의 효능은 일지 카드를 이용하여 연구 검체에 의해 자체-평가하였다. 효능의 측정에는: 1) 통증 강도; 2) 구급약물의 이용); 3)통증의 완화; 4) 유의적인 완화의 발생까지의 시간; 5) 기능 장애; 6) 메스꺼움 강도; 7) 구토; 8) 광선공포증; 9) 소리공포증; 10) 개선에 대한 환자의 전반적인 인상("PGI"); 및 11) 치료 만족도에 대한 환자의 전반적인 인상("PGS")이 포함된다.

유의적인 완화까지의 시간, PGI 및 PGS를 제외한 모든 효능 측정은 투약-후 0(투약전, 기준시), 5, 10, 15, 30 및 45분, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간(깨어 있는 동안)에 평가했다.

통증 강도는 0 = 통증 없음, 1 = 정상적 활동이 가능한 경미한 통증, 2 = 어지럽기는 하지만 정상 활동을 저해하지 않고 침대에서의 휴식을 요구하지는 않는 보통 통증, 3 = 심한 통증, 정상 활동을 방해하고 침대에서의 휴식이 필요한 통증의 척도로 등급화 했다.

기준시와 비교한 통증의 완화는 0 = 완화 없음, 1 = 경미한 완화, 2 = 보통 완화, 3 = 상당한 완화, 및 4 = 완전한 완화로서 등급화했다. 메스꺼움 강도는 0 = 메스꺼움 없음, 1 = 약한 메스꺼움, 2 = 보통 메스꺼움, 및 3 = 심각한 메스꺼움으로 등급화했다. 구토, 광선공포증 및 소리공포증은 0 = 없음 및 1 = 있음으로 등급화했다.

기능 장애는 0 = 기능 장애 없음: 정상적 기능 가능, 1 = 일상 활동의 수행 에 약간 지장 : 어려운 일을 제외하고는 모든 일을 할 수 있음, 2 = 일상 활동의 수행에 보통 정도로 지장 : 어떤 일은 수행 불가 및 3 = 일상 활동에 심각한 지장 : 모든 또는 대부분의 일을 할 수 없음, 침대에서의 휴식이 요구됨의 척도로 등급화했다.

유의적인 통증 완화를 수득하는데 걸린 시간은 스톱워치 방법을 이용하여 검체에 의해 주관적으로 정의했다. 검체에게는 "유의적인 완화"에 도달하였다고 느낄 때의 투약-후 상대적 시간을 일지 카드에 표시하도록 지도했다. 평가 기간은 연구 약물의 투여 후 최초 2시간 동안이었다.

PGI는 전반적인 경험 및 치료로 인한 기대감을 평가하기 위해 두통의 발병시부터 투약 후 1, 2, 및 24시간에 나타나는 변화로서 평가했다. PGI 평가는 1 = 매우 개선, 2= 상당히 개선됨, 3 = 약간 개선됨, 4 = 변화 없음, 5 = 약간 나빠짐, 6 = 상당히 나빠짐, 및 7 = 매우 나빠짐으로서 등급화했다.

PGS는 치료에 대한 만족도 또는 약물을 다시 사용하게 될 경우 선호도의 일반적 등급 점수로서 투약 후 1, 2, 및 24시간 경과시에 평가했다. PGS는 1 = 매우 만족, 2 = 다소 만족, 3 = 만족스럽지 않지만 불만족스럽지도 않음, 4 = 다소 불만족, 및 5 = 매우 불만족으로서 등급화했다.

24시간의 평가 기간 동안 투약-후 2 시간 이상 경과시 구급약이 필요할 경우에는, 구급약물을 이용한 각각의 시간 및 약물의 명칭을 기록하도록 검체에게 지시했다.

남용 위험성 경향 평가

0(효과 없음/전무) 내지 100(최대치/매우 많음)의 범위에 증가하는 값의 8개 시각적 상사 척도(visual analog scale)("VAS")를 이용하여 드로나비놀 MDI의 주관적 효과를 평가했다. 검체에게 하기의 질문을 했다: (1) 약물이 얼마나 효과적이라고 느꼈습니까?; (2) 약물을 얼마나 선호하십니까?; (3) 약물을 얼마나 싫어하십니까?; (4) 기분이 얼마나 좋아지셨습니까?; (5) 보다 많은 약물을 복용하시길 원합니까?; (6) 자극을 받았다고 느끼십니까?; (7) 불안함을 느끼십니까?; (8) 침착해졌다고 느끼십니까?. 일한 평가는 투약-후 0(투약-전, 기준시), 45분 및 2, 4, 10, 및 24시간에 수행했다.

드로나비놀 MDI의 향정신적 효과를 평가하는데 중독연구기관 목록(Addiction Research Center Inventory)("ARCI")의 축약 폼이 또한 이용했다. ARCI는 특별히 약물-유발 다행증(euphoria), 진정 작용 및 정신 불안을 측정하기 위해 개발된 "참-거짓" 질문사항이다. 이러한 평가는 투약-후 0(투약-전, 기준시), 45분 및 2, 4, 10, 및 24시간 경과시에 수행했다.

ARCI 및 VAS 평가를 동일한 시간대에 수행할 경우에는, ARCI를 VAS 후에 완료한다. 이러한 평가 중에 클리닉 직원에 의한 구두 보조(verbal assistance)는 허용했다.

안전성 평가

하기의 안정성 평가를 본 연구에 포함시켰다: (1) 병력, 신경학적 이력 및 약물사용 이력, (2) 신장(검진 시에만) 및 체중을 포함한 신체 검사, (3) 임상 실 험적 평가(혈액학 및 생화학 및 소변분석; 및 모든 여성에 대하여 소변 및 β-HCG); (4) 소변 약물 및 혈중 알콜 검사; (5) 흉부 X-선, (6) 앙와위 상태로 5분간 휴식 후에 맥박 속도 및 혈압, 및 체온을 포함한 바이탈 사인, (7) 검진 및 추적-치료시에 심전도(12-리드 ECG), 및 기준시 및 감금 동안 투약 후 10시간에 걸친 지속적 텔레메트리; (8) 치료를 통한 유해 증상의 모니터링; (9) 검진 방문 이래로 기준시-이전 증상 평가; (10) 기준시의 불평; (11) 동시 약물치료의 이용; 및 (12) 검진 내지 기준시의 증상에 대한 업데이트.

병력, 신경학적 이력 및 약물사용 이력, 신체 검사, 12-리드 ECG, 흉부 X-선, 여성에게만 해당되는 β-HCG를 포함한 임상 실험적 평가, 약물 및 알콜 검사, 및 바이탈 사인은 최초 검진 방문(SV1) 시에 수행했다. 비정상 실험적(또는 기타) 시험의 반복은 필요한 경우 제2 검진 방문(SV2)시에 수행했다. 기준시 및 10시간 치료-후 지속적 텔레메트리로, 연구 약물 투여 후 및 남은 연구 기간에 대한 유해 증상을 모니터 했다. 흉부 X-선, 12-리드 ECG, 신체 검사, 바이탈 사인, 임상 실험적 평가, 약물 및 알콜 검사 및 여성에게만 해당하는 β-HCG를 추적-치료 방문시에 수행했다.

조사원 또는 보조-조사원이 투약시 및 투약 후 2시간까지 검체의 안정성을 모니터하기 위해 상주했다. 의료 자격이 있고 훈련된 현장 인력(예, 조사원, 보조-조사원 또는 연구 협력자)이 투약 후 2시간 후 및 최소 10시간까지 검체를 면밀하게 모니터했다. 검체가 퇴원하기에 적합하려면 투약 후 10시간에 미리 지정된 퇴원 기준에 따라 의료적으로 안정해야 한다.

퇴원 후에, 검체에게 예정된 추적-치료 방문 이전에 의료적 도움이 필요할 경우를 대비한 24시간 직통전화 번호를 제공했다. 현장 인력은 퇴원 후 24시간 이내에 클리닉에 돌아오지 않는 검체에게 전화를 했고, 이들에게 예정된 추적-치료 방문(퇴원 72시간 이내)을 상기시켰다.

투약을 위해 클리닉까지 왕복하고, 투약-후 평가를 위해 클리닉까지 왕복하는 24-시간 대기용의 준비된 운송수단을 모든 검체에 제공했다. 이외에도, 연구에 참가가 확정될 시에 모든 검체에게는 고용자 및 경비 인력에 교부되었던 신분증을 제공하였다.

병력 및 신체 검사

검진시에 완벽한 병력 및 신경학적 이력 및 신체 검사를 각 검체에 대하여 수행하여 임상 연구에 대한 적격성을 결정했다. 평가한 병력 및 신체검사는 하기에 표 1 및 표 2에 각각 열거된 것을 포함했다.

바이탈 사인

바이탈 사인(혈압, 맥박 속도 및 체온)은 검체가 적어도 5분간 앙와위로 휴식할 때에 측정했다. 검체의 체온은 검진 및 추적-치료시에만 측정했다.

심전도/지속적 텔레메트리

자동 장치를 이용하여 앙와위로 5분간 휴식한 후 표준 12-리드 ECG를 기록했다. ECG 간격(PQ, QRS, QT)와 HR의 차이를 측정했다. QT-간격은 심박동수에 대하여 보정했다.

모든 ECG를 중앙 실험실로 전송하여 자격이 있는 심장전문의가 고찰할 수 있게 하였다. 10시간 감금 기간 동안 지속적 텔레메트리는 중앙 실험시에서 심장전문의에 의해 실시간으로 평가되었고, 2시간 내에 현장에서 조사원에게 신속한 피드백이 가능했다.

이외에도, 데이터의 경향을 위해 중앙 실험실에서 공인 심장전문의 위원회가 주기적으로 모든 ECG를 고찰했다. 주해가 달린 ECG 트래이싱(tracing)뿐만 아니라 표준 보고서, 데이타 디스플레이, 그래프 및 챠트를 포함한 데이터가 암호화된 포 털사이트에서 이용가능게 했다..

약동학적 평가

본 연구에서 약동학적 평가는 계획하지 않았다.

실험적 평가

검진 및 추적-치료 방문 시에 실험적 평가를 수행했다. 중앙 실험실을 통해 모든 실험적 표본을 처리했다. 실험적 평가의 목록은 표 3에 제공했다. 조사원은 시기적절한 방식으로 중앙 실험실에 의해 제공된 보고서를 초기화 및 자료화함으로써 실험실의 관찰 결과를 기록했다. 범위를 벗어난 수치는 조사원이 임상적으로 중요하지 않음("NCS")이란 코멘트 또는 예정된 추적-치료에 대하여 임상적으로 중요함("CS")이란 코멘트로로써 판단한다. 임상적으로 중요한 비정상적 실험값은 반복되어야 하며, 그렇지 않으면 연구 약물 치료법과의 상관관계와는 무관하게 이들이 안정화 되거나 또는 허용 범위 내로 복귀할 때까지 조사원은 임상적 추적-치료를 예정하고 실험 보고서로 문서화해야 한다. 종료시에 진행중인 임의의 임상학적으로 중요한 이상(abnormality)은 30일까지 또는 상기 이상이 해결될 때까지 허용된 의료 표준에 따라 계속 추적했다.

검진 방문(SV1/SV2)

검진 기간은 비정상 실험실 또는 기타 테스트의 반복이 가능하도록 14일까지 지속될 수 있다. 제1 검진 방문은 SV1으로 나타냈다. 반복 실험적 평가를 위한 제2 검진 방문은 SV2로 나타냈다. 검진시 면접사항에는: (1) 고지에 입각한 동의; (2) 편두통 진단의 확정; (3) 포함/배제 기준의 재검토; (4) 완전한 병력, 신경학적 이력 및 마리화나 이용의 이력을 포함한 약물사용 이력; (5) 바이탈 사인(앙와위 맥박 속도 및 혈압, 및 체온), 신장 및 체중을 포함한 신체검사; (6) 2-리드 ECG; (7) 흉부 X-선(검진 받기 전 14일 이내에 수행된 평가); (8) 모든 여성에 대한 혈청 임신 진단, 혈중 알콜 및 소변 약물 검사(표 3의 특별 검사 항목 참조)를 포함한 임상 실험적 평가; 및 (9) 과거 3개월 내에 사전 및 동시 약물치료를 포함했고; 치료적 결과 이외에도 사전 및 현재 약물치료의 투약 계획을 보고하게 했다.

검진 방문시에, 편두통의 진단은 하기의 증거서류 중 하나에 의해 확정했다: (1) 조사원의 의료 기록; (2) 검체의 주치의로부터 받은 의료기록의 사본; (3) 검체의 주치의에게 받은 서신; (4) 검체의 주치의에게서 받은 전화의 기록; (5) 검체의 편두통 진단이 IHS 기준에 적합하다는 것을 확인하는 자격보유 전문가에 의한 서신; 또는 (6) 최소 1년의 병력을 지지할 만한 충분한 문서를 이용하여 연구 현장에서 검진 방문 동안 새롭게 진단된 검체.

검진 방문시에 연구 참가 자격을 보유한 검체에게 효능 평가 일지 및 남용 위험성 경향 평가의 축어적 보고(verbatim) 및 연구 절차의 확인사항과 함께 MDI의 이용 방법을 훈련시켰다.

자격부여 후 3개월 이내에 치료 방문(TV1)

중증도 편두통의 치료는, 연구에 참여하기 위한 자격보유 후 3개월 이내에 완료되어야만 한다.

적격의 검체에게 편두통 발병 후 2시간 이내에 클리닉 현장에 보고하도록 지 시했다. 검체를 무작위로 분류하고, 검체에게 중증도 편두통의 발병시에 표 4에 정의한 바와 같은 자체-투여 활동을 하도록 지시했다. 복용량의 투여는 조사원 또는 보조-조사원의 직접적 감독 하에 수행했는데, 이들은 투약 후 2시간까지 계속하여 검체를 직접적으로 관찰했다.

검체에게 질병 치료를 위한 자체-등급 효능 및 남용 위험성 평가를 완료하도록 지시했다. 이외에도, 질병 치료 전 2일 내에 복용한 동시 약물치료의 보고서와 함께 연구 절차의 확인사항을 완료하도록 지시했다. 검진 방문부터 기준시까지 증상의 업데이트는 클리닉 방문 동안 완료했다.

의료적으로 필요한 경우, 연구 약물의 투여 후 2시간 이상에서 검체가 구급약물을 복용하는 것을 허용했다. 24-시간의 기간 동안 구급약물의 이용 시간 및 각 시간에 이용한 구급약물의 명칭을 기록했다. 이외에도, 유해증상을 또한 24시간의 치료 기간 동안 일지에 기록했다.

추적-치료 방문(FV1)

각 검체는 투약 후 24시간 내지 72시간에 클리닉에 복귀하게 했다. 퇴원 후 24시간 이내에 클리닉으로 복귀하지 않은 검체에게는 클리닉 직원이 전화로 추적했고, 이들에게는 48시간 이내에 추적-치료 방문을 완료하여야 한다는 사실을 상기시켰다. 본 방문에서 임의의 유해 증상을 확인해야 했으므로, 조사원은 검체 추적을 계속했다.

수행된 안전성 평가에는 흉부 X-선, 12-리드 ECG, 바이탈 사인, 신체 검사, 유해 증상의 모니터링, 동시 약물치료, 여성만을 위한 β-HCG, 소변 약물 및 혈중 알콜 검사를 포함하는 임상 실험적 평가를 포함했다. 완성된 검체의 일지 및 확인사항은 수집했다.

연구 약물

약물 공급

본 연구에는 솔베이 파마세티칼즈, 인크(Solvay Pharmaceuticals, Inc.)가 충분한 양의 드로나비놀 MDI 및 위약 MDI를 제공했다. 드로나비놀 내의 활성 성분은 THC이다. 화학명은 (6a R-트랜스)-6a,7,8,10a-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-3-펜틸-6H-디벤조[b,d]피란-1-올이다.

맹검을 유지하기 위하여, 검체는 각 3개의 MDI(이중-더미(double-dummy) 디자인)에서 유래한 폐를 경유하는 복용량을 자체-투여한다. 위약을 받도록 무작위 분류된 검체에는 활성 연구 약물을 받는 검체와 정확히 같은 수의 발동작용(actuation)으로 투여했다. 게다가, 모든 검체는 맹검 절차를 보호하기 위해 활성 및/또는 위약 그룹에 동일한 개수의 MDI로부터 동일한 흡입 횟수를 수취했다. 각각의 치료 그룹에 대하여 각 MDI에서의 투여를 위한 발동작용의 횟수는 표 4에 제공했다.

드로나비놀 MDI

본 연구에 이용된 드로나비놀 MDI는 1회 발동작용에 50㎕ 당 1.2mg의 드로나비놀을 전달하도록 제조했다. MDI는 압축(추진제를 통한) 용기 10ml 및 계량형-투약 밸브 50㎕를 포함했다. 이용된 추진제 및 용매는 각각, 1,1,1,2 테트라플루오로에탄 134a(HFA 134a) 및 에탄올이었다. 각 MDI는 100회의 발동작용이 가능했다. 드로나비놀 MDI의 조성은 표 5에 제공했다. 유닛(unit)은 마우스피스(취구, 또는 "작동기(actuator)") 내에 위치시켰고, 발동작용 시에, 정확한 양의 약물이 적당한 입자 크기 분포로 추진된다.

맹검 상태를 유지하기 위해서, 알맞은 위약 MDI를 이용했다. 위약 MDI도 100회의 발동작용을 통한 전달이 가능했다. 위약 MDI의 조성은 표 6에 나타냈다.

투약 정보

각 검체를 무작위 분류하고, 심각한 중증도 편두통 발병 후 2시간 이내에 드로나비놀 MDI 및/또는 위약 MDI(표 4에서 정의한 치료그룹에 좌우됨)의 1회 폐를 경유한 복용량(3회의 발동작용과 상응)을 자체-투여하도록 지시했다. 모든 투약 과정은 조사원 또는 보조-조사원의 직접적 감독 하에 수행했고, 클리닉에서 한정했다.

의료적으로 필요한 경우, 연구 약물의 투여 후 2시간 이상에서 구급약물의 이용을 허용했다. 검체는 조사원이 지정한 구급약물을 이용했다. 구급약물의 선택에 대한 결정에 있어서 조사원은 임상적으로 중요한 심혈관적 부작용을 유발할 잠재력이 있는 약물, 특히 트립탄 계열의 경우 특히 주의를 기울였다. 솔베이 파마세티칼즈, 인크.는 구급약물을 공급하지는 않았다.

순응도

연구 약물은 조사원 또는 보조-조사원의 감독 하에 연구 검체가 자체-투여했 다. 검체의 일지에 기록된 연구 약물 이용에 대한 문서에 의해 치료 순응도를 평가했다. 이외에도, 순응도 및 약물의 책임을 확실하게 하기 위해서 치료 전후에 연구 인력들이 MDI의 무게를 쟀다. 각 MDI는 또한 연구 약물 포장시에 무게를 쟀다. 회수된 MDI의 무게는 최종 회수시에 맞추어 확인했다.

흡입기를 이용하기 전에는 프라이밍(priming)이 필요했다. 따라서, 프라이밍 샷(shot)의 횟수도 또한 기록했고, 횟수에 산입했다.

유해 증상

유해 증상의 정의

유해 증상(AE)이란 약학적 제품이 투여된 환자 또는 임상 조사 검체에 있어서 임의의 부적당한 의료적 사건이고, 치료과정과 반드시 인과관계에 있어야 하는 것은 아니다.

따라서, AE는 조사 약물과 관련되었는지 여부와는 상관없이 조사 약물의 이용과 일시적으로 관계된, 임의의 부적당 및 부적절한 징후(예컨대 비정상인 실험적 발견을 포함), 증상 또는 질병일 수 있다. 보고서식 및 원문서(source document)의 경우에 임의의 AE를 기록해 놓았다.

심각성

AE의 심각성은 하기의 정의에 따라 "경미, 보통 또는 심각"으로 분류했다: (1) 경미한 증상은 일반적으로 일시적인 것이고 검체의 일상 활동을 방해하지 않는다; (2) 보통 증상은 검체에 대하여 불편 또는 걱정을 주는 정도의 낮은 수준이고 일상 활동을 방해할 수 있다; (3) 심각한 증상은 검체의 일상 활동을 방해한다.

관계

연구 약물 및 AE 사이의 인과관계는 무관, 가능성 없음, 가능성 있음 또는 유망으로 특정되어야만 한다. 하기에 제공된 범주에 따라 AE를 분류하기 위해 많은 노력을 기울여야 한다.

연구약물이 AE를 유발했다는 합리적인 가능성이 없다면, 증상은 "무관"으로 분류될 수 있다.

"가능성 없음"이란 관계는 연구 약물과 보고된 AE 사이에 단지 미약한 관계가 존재함을 나타내는 것이다. 다른 조건, 예컨대 만성 질병, 질병 상태의 진행 또는 발현 또는 동시 약물치료와의 반응이 보고된 AE의 원인일 수도 있다.

"가능성 있음"이란 관계는 본 약물과 AC의 관계가 알려지지 않았으나, AE가 다른 조건에 의해서 합리적으로 지지되지 않는 경우를 나타내는 것이다.

"유망함"이란 관계는 약물 투여와 현재 연속되는 AE와의 합리적인 관계가 존재하고, 조사원의 임상적 판단에 따르면, 약물 투여와 AC와의 인과관계가 존재할 가능성이 많으며, 다른 조건(수반된 질병, 질병 상태의 진행 또는 발현 또는 동시 약물치료 반응)은 AE를 설명하지 못하는 것으로 증명된 것을 나타낸다.

통계적 분석

효능 정의

본 연구에 사용된 효능 평가는 광범위하게 이용되고, 일반적으로 편두통 치료에 대한 반응 및 내성을 평가하는데 신뢰할 수 있고, 정확하며 적절한 것으로 인식되는 것이다. 하기의 용어를 효능 분석에 이용했다:

통증 반응은 특정 시점까지 구급약물의 이용 없이 투약-후 상기 특정 시점에 통증 점수 0(없음) 또는 1(경미)할 경우로 정의했다.

무통증(pain free)은 특정 시점까지 구급약물의 이용 없이 투약-후 상기 특정 시점에서 통증 점수가 0(통증 없음)일 경우로 정의했다.

통증 강도 차이("PID")는 기준시의 통증 강도 점수에서 임의의 시점의 통증 강도의 점수를 차감한 점수의 차이로서 정의했다.

통증 강도 차이의 합계("SPID")는 평가 사이의 간격에 대하여 조정된 기준시로부터 다른 기간에 통증 강도의 차이를 가중한 합으로서 정의했다.

통증 완화는 기준시와 비교하여 평가한 검체의 상대적 통증 완화로서 정의했다.

유의적인 완화 발생 시간은 스톱워치 방법으로 평가한, 기준시부터 유의적인 통증 완화의 발생 시간까지의 시간 간격으로서 정의했다.

재발(재발병)은 투약-후 최초 2시간 이내에 통증 반응(없음 또는 경미)이지만, 24시간 평가 기간의 나머지 시간 내에 통증이 보통 또는 심각으로 악화되는 것으로 정의했다.

재발 시간은 투약-후 2시간부터 통증 점수가 2 또는 3이된 시간 또는 구급약물을 이용한 시간까지의 시간 간격으로서 정의했다.

구급 시간은 기준시부터 구급약물이 이용된 시간까지의 시간으로서 정의했다.

효능 변수

효능의 근본적 척도는 임의의 구급약물을 이용하지 않고 투약-후 2시간에 통증 반응(통증 강도 점수, 경미 또는 없음)을 경험한 환자의 비율이다.

중요한 부차적 효능 변수에는 하기의 것들이 포함된다: (1) 1시간째에 통증 반응을 보인 비율; (2) 1시간째에 무통증 비율 및 2시간째에 무통증 비율; (3) 1시간째 및 2시간째에 메스꺼움을 보인 비율; (4) 1시간째 및 2시간째에 광선공포증을 보인 비율; (5) 1시간째 및 2시간째에 소리공포증을 보인 비율; (6) 유의적인 통증 완화 발생까지의 시간; (7) 기준시 대비 2시간째의 통증 완화; (8) 1시간째에 SPID; 및 (9) 2시간 이내에 구급약물을 이용한 비율.

추가적인 부차적 효능 변수에는 하기의 것들이 포함된다: (1) 시점에 따른 통증 반응의 비율; (2) 시점에 따른 무통증 비율; (3) 시점에 따른 메스꺼움의 비율; (4) 시점에 따른 광선공포증의 비율; (5) 시점에 따른 소리공포증의 비율; (6) 2시간째에 SPID; (7) 시점에 따른 통증 강도 점수의 변화, 단 1시간 및 2시간째의 시점을 강조함; (8) 재발 비율; (9) 재발 시간; (10) 구급약물 이용 시간; (11) 시점에 따른 통증 완화; (12) 1시간째 및 2시간째에 0 또는 1의 기능 장애 비율; (13) 시점에 따른 메스꺼움 강도의 변화, 단 1시간 및 2시간째의 시점을 강조함; (14) 시점에 따른 구토 비율, 단 1시간 및 2시간째의 시점을 강조함; (15) 개선된 PGI 점수(1 또는 2)를 나타낸 검체의 비율; (16) 개선된 PGS(1 또는 2)를 나타낸 검체의 비율; (17) 각 특정 시점에 PGI 점수(개별적 7점을 이용); 및 (18) 각 특정 시점에 PGS(개별적 5점을 이용).

안전성

바이탈 사인에 대한 비정상적 또는 범위를 벗어나는 수치, 임상 실험적 측정값, ECG/지속적 텔레메트리, 및 신체 검사와 함께 각 검체에 대한 수치의 목록을 나타냈다. 모든 연속적인 안전성 변수에 대하여 기술통계학(평균, SD, 최소값, 정중값, 최대값)을 제공했다. ECG, 흉부 X-선 및 신체검사는 정상과 비정상 결과 사이의 기준시로부터의 변화를 보여주는 쉬프트 테이블(shift table)에 요약했다. 동시 약물치료의 이용, 병력 및 약물사용 이력에 대한 목록도 제공했다.

이외에도, 투약-후 10시간까지 투약시부터 예정된 시점에서의 앙와위 맥박 속도 및 혈압에 있어서 기준시로부터의 최대 변화에 대한 기술적 통계(N, 평균, SD, 최소값, 정중값, 최대값)을 제공했다.

본 발명이 특정 구체예 및 실시예에 관하여 기술되었지만, 본 발명의 사상을 이용하는 다른 구체예도 본 발명의 벗어남이 없이 가능하다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명은 청구된 요소, 및 실질적 사상 및 내재적 원리의 범주 내에 포함되는 임의의 및 모든 개조물, 변형물, 또는 균등물에 의해 한정된다.

Claims

계량형 흡입기(metered dose inhaler)를 통해 유효량의 드로나비놀을 이를 필요로 하는 검체에 투여하는 것을 포함하는 편두통의 치료방법.
제1항에 있어서, 상기 계량형 흡입기가 델타-9-THC 약 0.5%, 무수 알콜 약 10%, 및 1,1,1,2 테트라플루오로에탄 약 89.50%를 함유하는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 상기 계량형 흡입기가 델타-9-THC 약 2.0%, 무수 알콜 약 10%, 및 1,1,1,2 테트라플루오로에탄 약 88.0%를 함유하는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 상기 계량형 흡입기가 내과의사로부터 수득되는 것이 특징인 방법.
경구 전달성 투약 유닛(dosage unit)을 통해 유효량의 드로나비놀을 이를 필요로 하는 검체에 투여하는 것을 포함하는 편두통의 치료방법.
제5항에 있어서, 상기 경구 전달성 투약 유닛이 캡슐인 것이 특징인 방법.
경피 전달 시스템을 통해 유효량의 드로나비놀을 이를 필요로 하는 검체에 투여하는 것을 포함하는 편두통의 치료방법.
제7항에 있어서, 상기 경피 전달 시스템이 패치(patch)인 것이 특징인 방법.
유효량의 드로나비놀을 이를 필요로 하는 검체에 투여함으로써 뇌의 수도 주위 부위(periaqueductal region)를 치료하는 것을 포함하는 급성 편두통의 치료방법.
유효량의 드로나비놀을 이를 필요로 하는 검체에 투여함으로써 검체 내에 혈소판 응집을 감소시키는 것을 포함하는 급성 편두통의 치료방법.