KR20080021046A - 정신증적 장애 치료 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
정신증적 장애 치료용 약제학적 조성물은 제 1 성분 및 제 2 성분을 함유하는데, 여기서 제 1 성분은 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항정신병약을 포함하며, 제 2 성분은 조니사마이드 및 토피라메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항경련제를 포함한다. 정신증적 장애, 정신증적 장애와 연합된 증상 및 항정신병 약제와 연합된 부작용의 치료 방법은 제 1 성분 및 제 2 성분을 투여하는 것을 포함하는데, 여기서 제 1 성분은 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항정신병 약제를 포함하며, 제 2 성분은 조니사마이드 및 토피라메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항경련제를 포함한다. 조성물 및 방법의 제 2 성분은 추가로 항우울제를 포함할 수 있다. 각종 구현예에서, 항정신병 약제와 항경련제의 조합은 정신증적 장애와 연합된 증상 및/또는 부작용의 완화 및 치료에 상승적으로 작용한다.
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2005년 5월 31일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제60/686,128호를 우선권으로 청구하며, 그의 내용 전부는 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 정신증적 장애 치료를 위한 개선된 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
정신병은 망상 (그릇된 믿음) 및/또는 환각 (감각 오인) 을 특징으로 하는 임상적 상태를 일컫는다. American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders (DSM-IVTR) 에서 인식하는 상기 장애의 더욱 일반적인 것에는 양극성 장애 및 정신분열병이 포함된다. 조울병으로도 공지된 양극성 장애는 조증/경조증, 우울증의 되풀이되는 삽화, 또는 이들 둘의 복합 (혼합 삽화) 이 나타난다. 각각의 상기 단계들은 정신병에서 나타날 수 있거나 또는 정신병 발생 위험을 야기할 수 있다. 정신분열병은 정신병 소견, 종종 우울 인자, 및 개인의 인격 구조의 기본적 인자의 혼란을 포함하여 이루어진다. 상기 증 상은 전형적으로는 양극성 장애의 전형적인 순환적 특성(재발)보다도 더욱 지연되는 기간에 걸쳐 지속된다. 기타 정신증적 장애에는: 경계성 인격장애, 망상장애, 단기(brief) 반응성 정신병, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신증적 주요 우울증, 약물 남용으로 인한 정신병, 및 의학적 상태와 연합된 정신병, 예를 들어, 치매, 섬망 등이 포함된다.
정신병적 장애 관리를 위해 지난 수십년간 다수의 신규한 치료 대안들이 나왔지만, 그의 치료는 임상에서 극히 어려운 과제로 남아있다. 전통적인 항정신병 약제(antipsychotic agents) (예를 들어, 할로페리돌) 는 중간 정도로 유효하나, 대다수의 연합된 증상들, 예컨대 기분 변화를 완화하는데 있어서 실패한다. 사실상, 상기 약제는 환자의 우울증 수준을 높일 수 있다. 더욱 신규한 "비정형(atypical)" 항정신병약(antipsychotics)은 좀더 효과적이나 (정신분열병 또는 급성 조증에서), 치료될 대다수의 환자에서의 완전한 소강 (심각한 징후 및 증상의 해소) 달성에는 실패한다. 더욱이, 상기 약제들은 우울한 기분에서의 핵심 교란 치료에 실패한다. 대조적으로, 항우울제가 기분의 하강 (예컨대 주요 우울증) 을 치료하지만, 이들은 양극성 환자들의 기분을 우울증에서 조증으로 전환시키거나 또는 조증/경조증과 우울증의 빠른 순환 패턴을 유발하는 잠재성 때문에 주의깊게 사용되어야만 한다. 정신분열병에서, 항우울제는 병의 가장 특징적인 측면의 치료에 실패한다. 요약하면, 항우울제 약물들은 단독으로 사용되는 경우 정신병적 증상에 유효하지 않다. 이러한 제한점으로, 임상의들은 종종 기분 안정화제, 예컨대 리튬, 발프로에이트 또는 카르바마제핀을 시도해 볼 필요가 있다는 것을 발견했다. 올란자핀이 또한 정신분열병, 급성 조증 및 양극성 유지에 대해 두각을 나타내어, 대중적인 대안이었다. 그러나, 이는 일반적인 정신병 또는 우울증에 대해 승인되진 않았다. 마지막으로, 대부분의 상기 언급된 약물들은 만성적으로 사용되는 경우 안전성 문제가 있다. 그러한 한가지 예시는 체중 증가인데, 이는 치료 동안 상당하게 증가할 수 있다. 상기 환자군에서의 달성되지 않은 의학적 수요의 범위를 반영하여, 시장 조사는 일반적 환자가 언제든 서너가지 약물을 취한다는 것을 밝혀냈다. 이에 따라, 체중 증가와 같은 장기간 부작용의 위험이 덜하면서, 정신병 및 기분 증상(mood symptoms) 모든 범위에 걸쳐 상승적인 효능을 부여할 더 나은 치료 대안의 발견에 대한 수요가 증대하고 있다.
조니사마이드는 일본에서 최초로 개발된 신규한 항경련제이다. 이는 정신병 및 기분 장애(mood disorder)을 포함하여 다수의 정신병 상태에 연관된 중심적인 인돌아민 신경전달물질인 세로토닌과 구조적으로 유사하다. 더욱이, 이는 소정의 약학적 작용, 예컨대 나트륨 및 칼슘 채널 길항작용을 갖는다. 조니사마이드는 몇가지 기분 안정화제의 것과 매우 유사한 약학적 프로파일을 갖는다. 이에 따라, 조니사마이드의 유효성은 24 명의 "정신병" 환자에서 시험했다: 15 명은 양극성 조증 상태였고, 6 명은 분열정동형 조증 상태였고, 3 명은 Kanba 및 동료들이 지정한 (1994) 정신분열성 흥분이 있었다. 모든 환자들 중 약 25% 및 양극성 조증 환자의 33% 가 조니사마이드 추가시 현저한 전반적 개선을 나타냈다. 모든 환자의 약 71% 및 양극성 군의 80% 가 보통보다 월등한 전반적 개선이 있었다. 더욱 최근에는, 조니사마이드가 양극성 우울증이 있는 소정의 환자에 대해 유용한 보조 치료임이 보고되었다 (Baldassono 등, 2004).
Gadde 등은 조니사마이드가 비만한 개인에서의 체중 감소와 연관된다는 것을 보고했다 (Gadde 등, JAMA, 2003). McElroy 및 동료들 (2005) 은 최근, 기분 장애 및 비만의 중복을 증명하는 데이터가 일치하며, 그 두 상태가 연관성이 있다는 것을 대안적으로 제안한 것으로 나타났다. 주목하자면, 이들은 보조적인 조니사마이드가 양극성 장애가 있는 일부 환자들에서 기분 및 체중에 대한 유익한 유효성과 연관될 뿐 아니라, 기분 증상 악화로 인한 높은 불연속 비율과도 연관된다는 것을 발견했다. 미국특허공개 제2005/0181070호 A1 는 체중 증가 예방을 위한 항경련제 및 정신병 치료제의 조성물을 개시한다. 미국특허공개 제2005/0181070호 A1 은 또한 환자에 대한 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온의 동시 투여, 및 상이한 환자에 대한 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴의 동시 투여를 개시한다.
미국특허 제6,323,235호는 충동 조절 장애 치료를 위한 술파메이트 유도체, 예컨대 토피라메이트의 용도를 개시한다. 미국특허공개 제2005/0181070호 A1 는 포유류에서의 치료-저항 불안장애, 정신증적 장애 또는 상태, 또는 기분 장애 치료용의, (i) 비정형 항정신병약인 제 1 치료제 및 (ii) GABA 조절제, 항경련제 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 치료제의 조합을 개시한다. 미국특허공개 제2004/0002462호 A1 는 교감신경유사 작용제 및 항경련제 술파메이트 유도체의 조합을 대상체에게 투여하는 것을 수반하는, 체중 감소에 유효한 병용 요법을 개시한다.
체중 증가와 같은 바람직하지 않은 부작용을 피하면서 정신증적 장애와 연합된 증상을 효능적으로 치료하는 신규한 병용 요법이 필요하다.
개요
본원에 개시된 구현예들은 정신증적 장애 치료를 위한 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물에는 제 1 성분 및 제 2 성분이 포함되는데, 여기서 제 1 성분에는 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로부터 선택되는 항정신병약이 포함되며, 제 2 성분에는 조니사마이드 및 토피라메이트로부터 선택되는 항경련제가 포함된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물에는 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온의 조합이 포함되지 않는다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물에는 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴의 조합이 포함되지 않는다.
바람직한 구현예에서, 항정신병약은 지프라시돈일 수 있고, 항경련제는 조니사마이드일 수 있다. 기타 바람직한 구현예에서, 항정신병약은 지프라시돈일 수 있고, 항경련제는 토피라메이트일 수 있다. 또다른 바람직한 구현예에서, 항정신병약은 올란자핀일 수 있고, 항경련제는 조니사마이드일 수 있다. 더욱더 바람직한 구현예에서, 항정신병약은 올란자핀일 수 있고, 항경련제는 토피라메이트일 수 있다. 또다른 바람직한 구현예에서, 항정신병약은 리스페리돈일 수 있고, 항경련제는 조니사마이드일 수 있다. 더욱더 바람직한 구현예에서, 항정신병약은 리스페리돈일 수 있고, 항경련제는 토피라메이트일 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물에는 또한 항우울제가 포함된다. 예를 들 어, 바람직한 구현예에서, 항우울제는 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제일 수 있다. 기타 바람직한 구현예에서, 항우울제는 삼환계 항우울제일 수 있다. 더욱더 바람직한 구현예에서, 항우울제는 MAO 저해제일 수 있다. 또다른 바람직한 구현예에서, 항우울제는 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증강시키는 화합물일 수 있다.
일부 구현예는 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제 1 성분 및 제 2 성분을 투여하는 것을 포함하는 정신증적 장애 치료 방법에 관한 것으로, 여기에서 제 1 성분에는 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로부터 선택되는 하나 이상의 항정신병 약제가 포함되며, 제 2 성분에는 조니사마이드 및 토피라메이트로부터 선택되는 하나 이상의 항경련제가 포함된다. 일부 구현예에서, 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온은 환자에게 동시에 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴은 환자에게 동시에 투여되지 않는다.
바람직한 구현예에서, 방법에는 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로부터 선택되는 항정신병약으로 치료를 받고 있는 환자 식별이 포함된다. 기타 바람직한 구현예에서, 방법에는 치료가 필요한 하나 이상의 증상이 연합된 정신증적 장애를 겪는 환자 식별이 포함된다. 또다른 바람직한 구현예에서, 방법에는 기분 안정화가 필요한 정신증적 장애를 겪는 환자 식별이 포함된다.
본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 정신증적 장애는 양극성 장애, 정신분열병, 경계성 인격장애, 분열성/정신분열형/편집성 인격장애, 망상장애, 단기 반응성 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신증적 주요 우울증, 약물 남 용으로 인한 정신병, 발달 장애와 연합된 정신병 및 의학적 상태와 연합된 정신병으로부터 선택된다. 예시로서, 의학적 상태와 연합된 정신병은 치매, 섬망, 정신 지체 등일 수 있다.
본원에는 정신증적 장애 치료를 위한 제 1 성분 및 제 2 성분의 조합의 용도에 관한 구현예가 제공되는데, 여기에서 제 1 성분 및 제 2 성분은 그의 치료를 필요로 하는 개인에게 투여되며, 제 1 성분에는 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로부터 선택되는 항정신병약이 포함되며, 제 2 성분에는 조니사마이드 및 토피라메이트로부터 선택되는 항경련제가 포함된다. 바람직하게는, 올란자핀 및 조니사마이드는 발프로에이트 및 부프로피온과 함께 사용되지 않으며, 리스페리돈 및 조니사마이드는 파록세틴과 함께 사용되지 않는다. 일부 구현예에서, 제 1 성분 및 제 2 성분은 동시에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 제 1 성분 및 제 2 성분은 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 성분은 치료가 필요한 하나 이상의 증상과 연합된 정신증적 장애를 겪는 개인 치료에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 성분은 기분 안정화가 필요한 정신증적 장애를 겪는 개인 치료에 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 제 1 및 제 2 성분은 정신증적 장애, 예컨대 양극성 장애, 정신분열병, 경계성 인격장애, 분열성/정신분열형/편집성 인격장애, 망상장애, 단기 반응성 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신증적 주요 우울증, 약물 남용으로 인한 정신병, 발달 장애와 연합된 정신병, 및 의학적 상태와 연합된 정신병 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 제 1 및 제 2 성분은 의학적 상태와 연합된 정신병, 예컨대 치매, 섬망 및 정신 지체 치료에 사용될 수 있다.
본원에는 또한 정신증적 장애 치료용 의약 제조에서의 본원에 기재된 구현예의 약제학적 조성물의 용도에 관한 구현예가 제공된다. 일부 구현예에서, 의약은 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로부터 선택되는 하나 이상의 항정신병약으로 치료중인 개인 치료에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 의약은 치료가 필요한 하나 이상의 증상과 연합된 정신증적 장애를 겪는 개인 치료에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 의약은 기분 안정화가 필요한 정신증적 장애를 겪는 개인 치료에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 의약은 정신증적 장애, 예컨대 양극성 장애, 정신분열병, 경계성 인격장애, 분열성/정신분열형/편집성 인격장애, 망상장애, 단기 반응성 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신증적 주요 우울증, 약물 남용으로 인한 정신병, 발달 장애와 연합된 정신병, 및 의학적 상태와 연합된 정신병 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 의약은 치매, 섬망 및 정신 지체 치료에 사용될 수 있다.
상기 및 기타 구현예들은 하기에서 더욱 상세하게 기재된다.
바람직한
구현예의
상세한 설명
본원에 사용되는 경우, 하기 용어 및 그의 문법적 상당어구는 그의 원래의 관습적인 의미에 추가하여 하기 제시된 정의를 갖는다.
용어 "치료" 또는 그의 문법적 상당어구는 반드시 완전한 치유를 의미하는 것은 아니다. 임의의 정도까지의 질환의 임의의 바람직하지 않은 징후 또는 증상의 임의의 완화 또는 질환 진행의 서행화가 치료로서 간주될 수 있다. 더욱이, 치료에는 환자의 행복감(well being) 또는 외모의 전반적인 느낌을 악화시킬 수 있는 작용이 포함될 수 있다. 치료에는 또한, 증상이 완화되지 않거나, 질환 상태가 경감되지 않거나, 또는 환자의 행복감의 전반적인 느낌이 개선되지 않는 경우라 하더라도 환자 수명 연장이 포함될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염" 은 투여되어 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않고, 유기체에 현저한 자극을 유발하지 않는 화합물의 제형을 지칭한다. 약제학적 염은 개시된 화합물을 무기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시켜 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 개시된 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기의 염, 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민, 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산과 그의 염을 형성함으로써 수득될 수 있다.
용어 "에스테르" 는 화학식 -(R)n-COOR' [식 중, R 및 R' 은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합) 으로부터 선택되며, n 은 0 또는 1 이다] 을 가진 화학물질 부분을 지칭한다.
"아미드" 는 화학식 -(R)n-C(O)NHR' 또는 -(R)n-NHC(O)R' [식 중, R 및 R' 은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합) 으로 구성되는 군으로부터 선택되며, n 은 0 또는 1 이다] 을 가진 화학물질 부분을 지칭한다. 아미드는 본원에 개시된 분자에 결합되어 프로드러그를 형성하는 펩티드 분자 또는 아미노산일 수 있다.
상기 화합물의 대사중간체, 에스테르 또는 아미드 상의 임의의 아민, 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화되거나 또는 아미드화될 수 있다. 상기 말단 수득에 이용되는 과정 및 특별한 기들은 당업자에게 공지되어 있으며, 본원에 참고문헌으로 포함되는 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999] 와 같은 참고문헌 출처에서 쉽게 찾을 수 있다.
용어 "대사중간체" 는 본원에 개시된 구현예의 활성 화합물이 포유류의 세포 내에서 전환되는 화합물을 지칭한다. 본원에 개시된 약제학적 조성물에는 본원에 기재된 화합물의 하나 이상의 대사중간체가 포함될 수 있다. 본원에 개시된 구현예의 방법의 범위에는, 본원에 개시된 화합물이 환자에게 투여되어 화합물의 대사중간체가 여전히 생물활성이 온전한 경우가 포함된다.
"프로드러그" 는 생체 내에서 모(母) 약물로 전환되는 약제를 지칭한다. 프로드러그는 종종 유용한데, 이는 일부 상황에서, 이들이 모 화합물보다 투여하기에 더욱 용이할 수 있기 때문이다. 이들은, 예를 들어, 모 화합물은 그렇지 않은 경우라도, 경구 투여에 의해 생물에서 이용가능할 수 있다. 프로드러그는 또한 모 약물을 능가하여 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있거나, 또는 강화된 구미를 나타낼 수 있거나, 또는 제형화하기에 더욱 용이할 수 있다. 프로드러그의 한 예시는, 이에 제한되지 않으나, 수용성이 운동성을 방해하는 세포막을 통과하는 투과성을 증강시키는 에스테르 ("프로드러그") 로 투여된 후, 일단 수용성이 유리한 세포 내부에서는 대사로써 활성 본체인 카르복실산으로 가수분해되는 화합물일 수 있다. 프로드러그의 추가 예시는, 펩티드가 대사되어 활성 부분을 제공하는, 산성 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산) 일 수 있다.
본 개시를 통틀어, 특정 화합물이 명칭, 예를 들어, 부프로피온으로 언급되는 경우, 본 개시의 범위는 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 대사중간체 또는 프로드러그를 포괄하는 것으로 이해된다. 또한, 언급된 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 개시의 범위는 또한 나머지 거울상 이성질체가 실질적으로 없는, 각각의 거울상 이성질체를 개별적으로 포함하는 조성물 뿐만 아니라 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물도 포함한다. 이에 따라, 예를 들어, 본원에서는 R 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 S 거울상 이성질체를 함유하는 조성물, 또는 S 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 R 거울상 이성질체를 함유하는 조성물이 고려된다. "실질적으로 없는" 은, 조성물이 10% 미만, 또는 8% 미만, 또는 5% 미만, 또는 3% 미만, 또는 1% 미만의 부(副) 거울상 이성질체를 포함한다는 것을 의미한다. 언급된 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 경 우, 본 개시의 범위는 또한 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없는 각각의 부분입체이성질체를 함유하는 조성물 뿐만 아니라 각종 부분입체이성질체의 혼합물을 함유하는 조성물도 포함한다. 이에 따라, 예를 들어, 시판되어 입수가능한 부프로피온은 2 가지 별개의 거울상 이성질체를 함유하는 라세미 혼합물이다. 본 개시를 통틀어 "부프로피온" 이라는 언급에는 부프로피온의 라세미 혼합물을 함유하는 조성물, (-) 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 (+) 거울상 이성질체를 함유하는 조성물 및 (+) 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 (-) 거울상 이성질체를 함유하는 조성물이 포함된다.
용어 "약제학적 조성물" 은 기타 화학 성분들, 예컨대 희석제 또는 담체와 본원에 개시된 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 이에 제한되지 않으나, 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하는 다중적인 화합물 투여 기술이 당업계에 존재한다. 약제학적 조성물은 또한 화합물들을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시켜 수득될 수 있다.
용어 "담체" 는 세포 또는 조직에 대한 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 는 다수의 유기 화합물들이 유기체의 세포 또는 조직에 흡수되도록 촉진하므로, 일반적으로 담체로서 이용된다.
용어 "희석제" 는 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라 관심대상 화합물을 용해시킬 물에 희석된 화합물을 정의한다. 완충화된 용액에 용 해된 염들은 당업계에서 희석제로서 이용된다. 한 가지 일반적으로 이용되는 완충화 용액은 포스페이트 완충화 식염수인데, 이는 이것이 인간 혈액의 염 상태를 모방하기 때문이다. 완충 염들은 낮은 농도로 용액의 pH 를 제어할 수 있으므로, 완충화 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변경시키지 않는다.
용어 "생리학적으로 허용되는" 은 화합물의 생물학적 활성 및 특징을 방해하지 않는 담체 또는 희석제를 정의한다.
한 국면에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 함유하는 정신증적 장애의 치료 조성물로서, 제 1 성분이 하나 이상의 항정신병 약제를 포함하며, 제 2 성분이 하나 이상의 항경련제를 포함하는 조성물이 제공된다. 각종 구현예에서, 제 1 성분 및 제 2 성분의 조합은 정신증적 장애 및/또는 정신증적 장애와 연합된 하나 이상의 증상 치료에서 증강된 효능을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 제 1 성분은 정신증적 장애 및/또는 정신증적 장애와 연합된 하나 이상의 증상 치료에 있어서 제 2 성분과 상승적 효력을 발휘할 수 있다.
일부 국면에서, 본원에 개시된 조성물은 정신증적 장애 치료를 위한 자가-투여 의약에서 환자 순응성을 개선시킬 수 있다. 추가 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 기분 안정화 효과를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 항정신병 약제는 "전형적인 항정신병약" 이다. 전형적인 항정신병약의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 몰린돈, 티오틱센, 티오리다진, 트리플루오페라진, 페르페나진 및 록사핀이 포함된다.
다른 구현예에서, 항정신병 약제는 "비정형 항정신병약" 이다. 비정형 항정신병약은 전통적인 항정신병약에 비해 신경학적 부작용, 예컨대 파킨슨씨병 증상, 지연 운동이상증 및 정좌불능과 연합될 가능성이 더 적은 더욱 새로운 세대의 항정신병약이다. 이에, 비정형 항정신병약은 본원에 개시된 구현예에서의 사용에서 바람직하다. 현재 시판중인 비정형 항정신병약에는, 이에 제한되지 않으나, 올란자핀 (예를 들어, Zyprexa
), 리스페리돈 (예를 들어, Risperdal
), 퀘티아핀 (예를 들어, Seroquel
), 지프라시돈 (예를 들어, Geodon
), 아리피프라졸 (예를 들어, Abilify
), 및 세르틴돌 (예를 들어, Serdolect
) 이 포함되며, 올란자핀 및 리스페리돈이 특히 바람직하다. 클로자핀 (예를 들어, Clozaril
) 도 또한 비정형 항정신병약으로 간주되지만, 과립구결핍증의 높은 빈도와 연관되므로 제 1 선의 치료책은 아니다.
바람직한 구현예에서, 항정신병 약제는 지프라시돈이다. 지프라시돈은 하기의 화학적 구조를 갖는다:
지프라시돈은 도파민, 세로토닌 및 알파-아드레날린계 수용체에 대해서는 높은 친화성을 갖고, 히스타민계 수용체에 대해서는 중간 정도의 친화성을 갖는다. 지프라시돈은 또한 세로토닌 및 노르에피네프린의 상승적인 재흡수의 일부 저해를 나타낸다. 임의의 이론에 구애됨이 없이, 지프라시돈의 항정신병약 활성은 세로토닌 안타고니스트로서의 그의 활성 뿐만 아니라, 도파민 수용체 (구체적으로는, 도파민 D2 수용체) 에서의 길항작용에 의해 주로 매개되는 것으로 여겨진다.
기타 바람직한 구현예에서, 항정신병약은 올란자핀이다.
올란자핀은 하기의 화학 구조를 갖는다:
올란자핀은 티에노벤조디아제핀으로 분류된다. 올란자핀은 도파민 및 세로토닌 수용체에 대한 높은 친화성을 갖고, 히스타민, 콜린성 무스카린성 및 알파 아드레날린계 수용체에 대해서는 더 낮은 친화성을 갖는다. 임의의 특정 이론에 구애됨이 없이, 올란자핀의 항정신병약 활성은 도파민 수용체(구체적으로는, 도파민 D2 수용체)에서의 길항작용 및 세로토닌 안타고니스트로서의 그의 활성에 의해 주로 매개되는 것으로 여겨진다.
일부 구현예에서, 제 1 성분은 또한, 이에 제한되지 않으나, 리튬, 발프로산, 발프로에이트, 디발프로엑스, 카르바메제핀, 옥시카르바메제핀, 라모트로긴, 티아가빈 및 벤조디아제핀을 포함하는 항양극성 약물(antibipolar drug)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 나트륨 채널 차단 활성이 있는 항경련제는 화학식 I 의 구조의 화합물, 또는 그의 알칼리 금속염이다:
[화학식 I]
[식 중, R1 는 수소 또는 할로겐 원자이며, R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬이며, X 및 Y 중 하나는 탄소 원자이며, 나머지는 질소 원자이나, 단, 기 -CH2SO2NR2R3 는 X 및 Y 중 하나의 탄소 원자에 결합되어 있다].
일부 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 조니사마이드이다. 조니사마이드는 부분성 간질 (partial onset seizure) 이 있는 성인에 대한 보조 요법으로서 두각을 나타내는 시판되는 항경련제이다. 항간질 활성의 메카니즘은 하기와 관련된 것으로 여겨진다: 1) 나트륨-채널 차단; 및/또는, 2) 내향성 T-유형 칼슘 유동 (inward T-type calcium current) 의 감소. 그의 항간질 활성에 더하여, 본 발명의 발명가들은 조니사마이드와 항정신병 의약의 조합이 정신증적 장애 및 그의 연합된 증상 치료에 매우 유효하다는 것을 발견했다. 임의의 특별한 이론에 구애됨 이 없이, 조니사마이드의 정신병치료 효과는 세로토닌성 및 도파민성 신경전달을 촉진하는 조니사마이드의 능력과 연관될 수 있다. 예를 들어, 조니사마이드가 세로토닌 및 도파민 합성 속도를 증가시킨다는 증거가 있다 (Hashiguti 등, J Neural Transm Gen Sect. 1993;93:213-223; Okada 등, Epilepsy Res. 1992;13:113- 119, 이들 모두는 본원에 참고문헌으로 포함됨). 조니사마이드가 도파민 D2 수용체를 자극한다는 것을 시사하는 증거도 있다 (Okada 등, Epilepsy Res. 1995;22: 193-205, 본원에 참고문헌으로 포함됨). 추가로, 조니사마이드는 염소 유입 변화 없이 GABA/벤조디아제핀 수용체 복합체에 결합하며, 탄산탈수효소에 대한 약한 저해 효과도 갖는다. 조니사마이드의 약동학과 관련하여, 그의 신장 배설 및 간 미세소체 효소의 저해 또는 유도에 대한 최소한의 잠재성이 항정신병약의 병용을 위해 바람직한 품질이다. 조니사마이드는 신체에서 잘 받아들일 수 있고, 위약 처리(placebo treatment)에 비해 더욱 빈번한 피로감이 유일한 부작용이다.
일부 구현예에서, 나트륨 채널 차단 활성이 있는 항경련제는 화학식 II 의 화합물이다:
[화학식 II]
[식 중, X 는 CH2 또는 산소이며, R4 는 수소 또는 C1 -6 알킬이며, R5, R6, R7 및 R8 은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이며, X 가 CH2 인 경우, R7 및 R8 은 알켄기와 함께 벤젠 고리를 형성할 수 있으며, X 가 산소인 경우, R5 및 R6 및/또는 R7 및 R8 은 함께 하기 화학식 III 의 메틸렌디옥시기일 수 있다:
[화학식 III]
[식 중, R9 및 R10 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 C6 -10 아르알킬이다. R9 및 R10 은 함께 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다]].
일부 구현예에서, 화학식 II 의 항경련제는 토피라메이트이다. 그의 항간질/나트륨 채널 차단 활성에 추가하여, 본 발명의 발명자들은 토피라메이트와 항정신병 의약의 조합이 정신증적 장애 및 그와 연합된 증상 치료에 매우 효과적이라는 것을 발견했다.
일부 구현예에서, 항경련제는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 의 화합물, 조니사마이드, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 의 화합물, 토피라메이트, 넴부탈, 로라제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트, 티아가빈, 가바펜틴, 포스페니토인, 페니토인, 카르바마제핀, 발프로에이트, 펠바메이트, 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 라모트리진, 메트숙시마이드, 에토숙스마이드, 및 기타 체중 감소 촉진 항경련제 (카이네이트/AMPA (D,L-α-아미노-3-히드록시-5-메틸-이속사졸 프로피온산) 서브타입 글루타메이트 수용체를 차단하는 약제 포함) 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
추가 구현예에서, 조니사마이드 및 토피라메이트에 추가하여, 기타 메탄-술폰아미드 유도체, 예컨대 본원에 참고문헌으로 포함되는 U.S. 특허 제 4,172,896 호에 기재된 것 또는 기타 술파메이트 (술파메이트-치환 단당류 포함), 예컨대 본원에 참고문헌으로 포함되는 U.S. 특허 제 4,513,006 호에 기재된 것이 체중 감소 촉진 항경련제로서 사용된다.
본 발명의 발명자들은 항정신병약과 항경련제의 조합이 항정신병 약제의 약효를 상승적으로 증강시킬 수 있다는 것을 발견했다. 상기 조합으로 치료한 환자들은 항정신병 약제만으로 치료한 환자들에서는 관찰되지 않는 정도로, 그의 정신적 증상에서의 현격한 개선을 나타낼 수 있다. 본원에 기재된 약제학적 조성물을 사용함으로써 수득되는 더 나은 결과는 환자들이 그의 요법을 지속하도록 독려함으로써 환자의 순응성을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 제 2 성분은 제 1 성분의 항정신병 약제(들)의 투여와 연합되는 하나 이상의 부작용을 완화시킴으로써 정신증적 장애 치료에서 본원에 개시 된 조성물의 효능을 증강시킨다. 예를 들어, 대다수의 항정신병 약제의 투여는 부작용으로서 현저한 체중 증가를 유도한다. 대다수의 비정형 항정신병약과 연합된 체중 증가 위험은, 만성적인 요법을 필요로 하는 환자에게 특히 주된 근심거리이다 (Allison 등, Am. J. Psych. 156:1686-1696 (1999)). 체중 증가는 올란자핀으로 치료하는 환자에서 가장 심각한 부작용으로서 보고되어 있으며, 이러한 문제점은 투여량과는 상관성이 없어보인다 (Wirshing 등, J. Clin. Psych. 60:358-363 (1999)). 한 연구에서, 올란자핀 치료 환자에서 1 년째의 평균 체중 증가는 12 kg 였고, 투여기간을 달리한 4 가지 연구의 분석에서는, 할로페리돌 투여군에서는 12% 이고, 위약군에서는 3% 인 것에 비해, 올란자핀 치료 환자의 40% 에서 7% 를 초과하는 체중 증가를 보여줬다 (Weiden 등, J. Clin. Psych. 57:S53-S60 (1996), Beasley 등, J. Clin. Psych. 60:767-770 (1997)). 올란자핀-유도성 체중 증가는 치료 제 1 개월째에 두드러지며, 약 9 개월째에 정점을 이룬다. 올란자핀-치료 환자에서는 트리글리세리드 수준 증가도 또한 보고되었다 (Osser 등, J. Clin. Psych. 60:767-770(1998); Sheitman 등, Am. J. Psych. 156:1471-1472 (1999)). 체중 증가는 또한 리스페리돈 및 퀘티아핀을 사용한 치료와 연합된다. 더욱 근심이 되는 것은, 비정형 항정신병약으로 치료한 환자에서 관찰된, 체중 증가와 연합되는 상태, 예컨대 제 II 형 당뇨병의 발병 증가이다 (Ebenbichler 등, J. Clin. Psych. 64:1436-1439 (2003), Hedenmalm 등, Drug Saf. 25: 1107-1116 (2002), Sernyak 등, Am. J. Psych. 159:561-566 (2002)).
이에 따라, 체중 증가 및 항정신병 약제를 이용한 치료와 연합된 기타 바람 직하지 않은 부작용은 많은 비율의 환자에서 발생할 수 있으며, 현저히 늘어나고 있고, 심지어 치료 중단 후에도 반전하기 어렵다. 그러한 부작용은 정신치료에 대한 비순응성의 주된 이유일 수 있다 (참고문헌은, 예를 들어, Cash 등, Percep. Motor Skills 90:453-456 (2000); Deshmukh 등, Cleveland Clinic J. Med. 70:614- 618 (2003)).
일부 구현예에서, 나트륨 채널-차단 활성이 있는 항경련제는 체중 감소 촉진 효과를 갖는다. 특정 구현예에서, 나트륨 채널-차단 활성이 있는 항경련제는 포유류에서의 체중 감소 촉진에 유효하다. 포유류는 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 나트륨 채널-차단 활성이 있는 체중 감소 촉진 항경련제는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 항정신병 약제의 투여와 연합된 체중 감소를 완화시켜, 예를 들어 본원에 개시된 조성물을 자가-투여하는 환자의 순응성 증가를 유도한다. 추가 구현예에서, 나트륨 채널-차단 활성이 있는 체중 감소 촉진 항경련제는 정신증적 장애를 겪는 과체중 또는 비만한 개인 (예를 들어, 체질량 지수 (BMI) 가 25, 30, 35, 또는 40 을 초과하는 개인) 의 더욱 유효한 치료를 가능하게 한다.
특정 구현예에서, 나트륨 채널-차단 활성이 있는 체중 감소 촉진 항경련제는조니사마이드이다. 조니사마이드의 항경련제 및 정신병치료 효과에 추가하여, 상기 기재된 바와 같이, 조니사마이드는 또한 원발성 비만을 나타내는 환자에서 (시판되는 체중 감소 의약에 비해) 현저한 체중 감소를 야기하는 것으로 나타났다 (Gadde 등, JAMA 289:1820-1825 (2003), 본원에 참고문헌으로 포함됨). 특정 구현예에서, 체중 감소 촉진 항경련제는 토피라메이트인데, 이는 또한 항비만제로서의 유효성을 나타낸다. 유리하게는, 항정신병 의약과 병용되는 조니사마이드 또는 토피라메이트의 투여는 항정신병 의약과 연합되는 바람직하지 않은 체중 증가 및/또는 추가적인 부작용을 방지 또는 감소시켜, 본원에 개시된 조성물 투여를 수반하는 치료에 대한 환자 순응성을 증가시킨다. 바람직하게는, 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온은 환자에게 동시에 투여되지 않는다. 바람직하게는, 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴은 환자에게 동시에 투여되지 않는다.
체중 증가와 같은 각종 부작용 유발에 추가하여, 현재 이용가능한 항정신병 약제들은 기분 장애 및 우울증과 같은 다수의 심리학적 증상 치료에 있어서 제한된 효능을 갖는다. 이에 따라, 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 성분 중 하나 또는 두가지 모두는 항우울제를 포함한다. 예를 들어, 한 구현예에서, 제 2 성분은 나트륨 채널-차단 활성이 있는 항경련제 및 항우울제의 조합을 포함한다. 유리하게는, 나트륨 채널-차단 활성이 있는 항경련제 및 항정신병 약제의 조합은 정신증적 장애 및 그의 증상 치료에 있어서 본원에 개시된 조성물의 유효성을 증강시킨다. 일부 구현예에서, 나트륨 채널-차단 활성이 있는 항경련제 및 항정신병 약제와 항우울제의 조합은 정신증적 장애를 겪는 환자에서 기분 장애 및/또는 우울증을 완화시킨다. 추가 구현예에서, 기분 장애 및/또는 우울증은 정신증적 장애의 병인의 일부이며, 또다른 구현예에서 이들은 치료가 필요한 추가적인 상태를 포함한다. 또다른 추가 국면에서, 기분 장애 및/또는 우울증은 하나 이상의 항정신병 약제 투여의 부작용이다.
일부 구현예에서, 항우울제와 나트륨 채널-차단 활성이 있는 항경련제 및 항정신병 약제의 조합은 정신증적 장애를 겪는 환자에서 기분 안정화 효과를 갖는다. 소정 국면에서, 기분 안정화 효과는 정신증적 장애의 증상을 직접적으로 치료하며, 소정 국면에서, 기분 안정화 효과는 환자 순응성 개선으로 치료의 효능을 간접적으로 증강시킨다.
특정 이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 발명자들은 나트륨 채널-차단 활성이 있는 항경련제를 항우울제 또는 항정신병약 요법에 추가하는 것은 특정한 생리학적 및 생화학적 장점을 갖는다고 여긴다. 예를 들어, 조니사마이드 또는 토피라메이트와 같은 항경련제의, 항우울제 요법에 대한 추가는 비정형 항정신병약에 연합된 특정 세로토닌성 활성 증가 효과를 갖는다. 추가로, 항경련제의 추가는 5-HT2C 길항작용과 연합된 체중 증가를 경감시킨다. 추가로, 나트륨 채널-차단 활성이 있는 항경련제 및 항정신병약의 조합은 이온 채널 조절/제 2/제 3 수준의 세포간 전달자 시스템 (예를 들어, cAMP, cGMP 등) 에서의 세포내 사건을 통한 상승적 유효성을 도입하고, 이어서 유전자 매개 단백질 합성의 발현/영양 인자 생성, 세포 안팎의 이온 흐름에 영향을 미친다.
일부 구현예에서, 조성물에 유용한 항우울제에는, 이에 제한되지 않으나, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (예를 들어, 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 및 에스시탈로프람), 삼환계 항우울제 (예를 들어, 이미프라민, 데시프라민, 트리미프라민, 노르트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 아미트립 틸린, 마프로틸린, 프로트립틸린, 도티아펜, 및 마프로틸린), MAO 저해제 (예를 들어, 페넬진 (예를 들어, Nardil
), 트라닐시프로민 (예를 들어, Parnate
), 이소카르복사지드 (예를 들어, Marplan
) 및 모클로베마이드 (예를 들어, Aurorix
), 노르에피네프린 재흡수 저해제 (예를 들어, 아토목세틴, 부프로피온, 티오니속세틴 및 레복세틴), 혼합된 도파민/노르에피네프린 재흡수 저해제 (예를 들어, 부프로피온), 네파조돈, 미안세린 세티프틸린, 비쿠알린 트라조돈, 시아노프라민, 및 혼합된 세로토닌/노르에피네프린 흡수 저해제 둘록세틴 (예를 들어, Cymbalta
), 벤라팍신 (예를 들어, Effexor
), 및/또는 미르타자핀이 포함된다. 본원에 개시된 조성물에 유용한 추가적인 항우울제는 본원에 참고문헌으로 포함되는 미국특허 제3,819,706호 및 제3,885,046호에 개시되어 있다.
바람직한 국면에서, 나트륨 채널-차단 활성이 있는 하나 이상의 항경련제와 조합하여 제 2 성분을 함유하는 항우울제는 부프로피온이다. 부프로피온은 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해의 이중적 메카니즘을 통해 그의 항우울제 유효성을 발휘한다. 부프로피온은 세로토닌 또는 직접적으로는 시냅스후 수용체에 영향을 주지 않는다는 점에서, 현재 시판 중인 다른 항우울제들에 비해 독특한 약학적 프로파일을 갖는다. 부프로피온의 독특한 약학적 특징은 그것이 기타 일반적으로 처방되는 항우울제의 이용시 두드러지는, 성기능장애, 체중 증가 및 진정과 같은 부작용을 최소화하며 우울증 및 기타 기분 장애의 치료에 이용되도록 한다. 더욱이, 본 발명의 발명가들은 비만 치료에 있어서, 부프로피온은 조니사마이드 및 토 피라메이트 모두와 상승적 유효성을 갖는다는 것을 보여줬다. 이에 따라, 부프로피온, 및 나트륨 채널-차단 활성이 있는 항경련제 및 본원에 기재된 항정신병 약제의 배합이 과체중 또는 비만한 환자 (예를 들어, BMI 가 25 을 초과) 에 있어서 정신증적 장애 치료에서 특히 유효하다. 부프로피온의 이용이 또한 바람직한 가운데, 흡수 저해 또는 기타 메카니즘을 통해 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증강시키는 기타 화합물 (예를 들어, Atomoxetine
또는 Reboxetine
) 과 마찬가지로 USP 3,819,706 및 3,885,046에 개시된 화합물이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 흡수 저해 또는 기타 메카니즘을 통해 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증강시키는 화합물은 부프로피온의 대사유도체이다. 본원에 개시된 방법 및 조성물에 투입하기에 적합한 부프로피온의 대사물에는 부프로피온의 에리트로- 및 트레오-아미노 알콜, 부프로피온의 에리트로-아미노 디올, 및 부프로피온의 모르폴리놀 대사유도체가 포함된다. 일부 구현예에서, 부프로피온의 대사유도체는 (±)-(2R*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-3,5,5-트리메틸-2-모르폴리놀이다. 일부 구현예에서, 대사유도체는 (-)-(2R*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-3,5,5-트리메틸-2-모르폴리놀이며, 다른 구현예에서, 대사유도체는 (+)-(2S,3S)-2-(3-클로로페닐)-3,5,5-트리메틸-2-모르폴리놀이다. 바람직하게는, 부프로피온의 대사유도체는 (+)-(2S,3S)-2-(3-클로로페닐)-3,5,5-트리메틸-2-모르폴리놀인데, 이는 라다팍신이라는 일반명으로 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 부프로피온의 대사유도체는 (+)-(2S,3S)-2-(3-클로로페닐)-3,5,5-트리메틸-2-모르폴리놀 히드로클로라이드이다. 상기 대사유도체는, 모 든 도면을 포함하며 본원에 참고문헌으로 포함되는, 2001년 8월 14일에 Morgan 등에게 허여된 미국특허 제6,274,579호에 기재되어 있다.
또다른 국면에서, 본원에 개시된 조성물이 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 제 1 성분 및/또는 제 2 성분은 화학적 연결, 예컨대 공유 결합에 의해 함께 결합된 2 가지 이상의 화합물을 함유하는데, 이로써 제 1 및 제 2 성분을 함유하는 2 가지 이상의 화합물은 동일한 분자의 별개의 부분들을 형성하게 된다. 화학적 연결은 바람직하게는 신체 진입 후에는 효소적 작용, 산 가수분해, 염기 가수분해 등에 의해 연결이 파괴되어 두 개의 별개 화합물이 형성되도록 선택된다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 자체로, 또는 병용 요법으로서 기타 활성 성분, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합되어 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물의 제형화 및 투여 기법은 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990] 에서 찾을 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물에는 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온의 조합이 포함되지 않는다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물에는 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴의 조합이 포함되지 않는다.
적합한 투여 경로에는, 예를 들어 경구, 직장내, 점막관통 또는 장내 투여; 경막내, 직접적인 뇌실내, 복막내, 비강내 또는 안내 주사 뿐만 아니라, 점막내, 피하, 정맥내, 골수내 주사를 포함하는 비경구 전달이 포함될 수 있다.
대안적으로, 예를 들어, 종종 저장성(depot) 또는 서방성 제형물인, 신장 또는 심장 영역에 대한 화합물의 직접적인 주사를 통해, 전신적 수단보다는 국소적으로 화합물을 투여할 수도 있다. 더욱이, 예를 들어, 조직 특이적 항체로 코팅된 리포좀 내의, 표적화된 약물 전달 시스템에서 약물을 투여할 수 있다. 리포좀은 장기에 의해 선택적으로 표적화되어 취해질 것이다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 자체로 공지된 방식, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 환제 제조, 분말화, 에멀전화, 캡슐화, 트랩핑 또는 타정 가공으로 제조될 수 있다.
이에 따라, 본원에 개시된 구현예에 따라 사용되는 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 함유하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 이용하는 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형물은 선택되는 투여 경로에 따라 좌우된다. 임의의 널리 공지된 기술, 담체 및 부형제가, 당업계, 예를 들어 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 공지된 바와 같이 적합하게 사용될 수 있다.
주사용으로, 본원에 개시된 조성물의 약제가 수용액 또는 액체 에멀전, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충액, 예컨대 Hanks's 용액, Ringer's 용액, 또는 생리적 식염수 중에 제형화될 수 있다. 점막통과 투여를 위해, 침투할 장벽에 적합한 침투제가 제형화에 이용된다. 상기 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여용으로, 화합물들은 당업계에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 화합물을 조합하여 쉽게 제형화될 수 있다. 상기 담체들은 본원에 개시된 화합물들로 하여금 치료할 환자에 의한 경구적 섭취를 위한 정제, 필, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구용의 약제학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 약제학적 배합물과 혼합하고, 임의로는 수득한 혼합물을 분쇄한 후, 원하는 경우 정제 또는 당의정 코어를 수득하도록 적합한 보조제 첨가 후 과립의 혼합물로 가공될 수 있다. 적합한 부형제는, 특히 필러, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 셀룰로오스 제제, 검 트라라칸트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 과 같은 셀룰로오스 제제이다. 원하는 경우, 가교-결합 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 상기 목적으로, 농축된 당 용액이 사용될 수 있는데, 이는 임의로는 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티탄 디옥시드, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 활성 화합물 분량의 상이한 배합을 특징화하거나 또는 식별을 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 환제에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제에는 연질 뿐만 아니라 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐, 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 밀봉 캡슐이 포함된다. 푸쉬-핏 캡슐은 필러, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로는 안정화제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제가 첨가될 수 있다. 추가로, 본원에 개시된 구현예의 제형물은 장용 중합체로 코팅될 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형물은 상기 투여에 적합한 투약량이어야 한다.
협측 투여(buccal administration; 뺨과 잇몸 사이 투여)를 위해서는, 조성물은 통상적 방식으로 제형화된 정제 또는 마름모제의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서는, 본원에 개시된 구현예용의 화합물은 통상적으로 적합한 추진체, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하는, 압축 포장 또는 분무기로 제공되는 에어로졸 스프레이의 형태로 전달될 수 있다. 압축 에어로졸의 경우, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 주입기용인 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 믹스를 포함하도록 제형화될 수 있다.
화합물들은 주사, 예를 들어 일시 주사 (bolus injection) 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형물은 보존제를 첨가하여, 단위 투약량 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회용 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀전의 형태를 취할 수 있으 며, 제형화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형물에는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액이 포함된다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액이 적절한 오일성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 지방 오일, 예컨대 참기름 또는 합성 지방 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드가 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로는, 현탁액은 또한 제제가 더욱 농축된 용액이 되도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 사용 직전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열물질제거수 (sterile pyrogen-free water)로 채우게 되는 분말 형태일 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드를 포함하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체관장제로 제형화될 수 있다.
상기 기재된 제형물에 추가하여, 화합물들은 또한 저장 제제(depot preparation)로 제형화될 수 있다. 상기의 장기간 작용 제형물은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 이에 따라, 예를 들어 화합물들은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 수용가능한 오일 중의 에멀전) 또는 이온 교환 수지, 또는 거의 녹지 않는 유도체, 예를 들어 거의 녹지 않는 염과 함게 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 소수성 화합물을 위한 약제학적 담체는 벤질 알콜, 무극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수상을 포함하는 공용매계일 수 있다. 사용되는 일반적인 공용매계는 VPD 공용매계인데, 이는 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v 의 무극성 계면활성제 Polysorbate 80TM 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300 의, 무수 에탄올로 부피를 맞춘 용액이다. 원래, 공용매계의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 해치지 않으면서 상당히 가변적일 수 있다. 더욱이, 공용매 성분들의 특성은 가변적일 수 있는데, 예를 들어 기타 저독성 무극성 계면활성제가 POLYSORBATE 80TM 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 가변적일 수 있으며; 기타 생물상용성인 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있으며; 기타 당 또는 다당류가 덱스트로오스를 대체할 수 있다.
대안적으로, 소수성 약제학적 화합물을 위한 기타 전달계가 채용될 수 있다. 리포좀 및 에멀전이 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 널리 공지된 예시이다. 일반적으로 더 큰 독성을 감수하고, 특정 유기 용매, 예컨대 디메틸술폭시드가 또한 채용될 수 있다. 추가적으로, 화합물들은 서방성 시스템, 예컨대 치료제를 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 이용하여 전달될 수 있다. 각종 서방성 시스템 물질이 확립되어 있으며, 당업자에게 공지되어 있다. 서방성 캡슐은, 그의 화학적 특징에 따라서 화합물을 수주 내지 100 일에 걸쳐 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 특징 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가적인 전략이 채용될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물에 사용되는 대다수의 화합물은 약제학적으로 상용성인 카운터이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 상용성인 염은, 이에 제한되지 않는 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하는 대다수의 산으로 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리된 산 또는 염기 형태에 비해 더욱 가용성인 경향이 있다.
본원에 개시된 구현예에 사용되기에 적합한 약제학적 조성물에는 활성 성분이 그의 의도하는 목적 달성에 유효한 양으로 포함된 조성물이 포함된다. 더 구체적으로는, 치료 유효량은 질환의 증상을 방지, 완화 또는 경감시키거나 또는 치료될 대상체의 생존을 연장시키기에 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시의 견지에서, 당업자의 재량이다.
본원에 개시된 약제학적 조성물에 대한 정확한 제형, 투여 경로 및 투약량은 환자의 상태에 따라 개별 담당의에 의해 선택될 수 있다 (참고문헌은, 예를 들어, Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1). 일반적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 투여량 범위는 약 0.5 내지 1000 mg/환자 체중 kg 이다. 투약량은 환자의 필요에 따라, 단 1 회 또는 1 일 이상의 과정에서 연속하여 2 회 이상으로 제공될 수 있다. 본원 개시에서 언급된 구체적인 화합물의 거의 대부분은, 일정 조건 이상의 치료를 위한 인간 투약량이 확립되어 있음을 주지한다. 이에 따라, 대부분의 경우, 본원에 개시된 구현예는 상기와 동일한 투약량 또는 확립된 인간 투약량의 약 0.1% 내지 500%, 더욱 바람직하게는 약 25% 내지 250% 인 투약량이다. 신규하게 발견된 약제학적 화합물의 경우와 같이 인간 투 약량이 확립되지 않는 경우, 적합한 인간 투약량은, 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 정량된, ED50 또는 ID50 값, 또는 시험관내 또는 생체내 연구로부터 나오는 기타 적당한 값들을 참조할 수 있다.
정확한 투약량은 약물 대 약물 기준으로 결정되겠지만, 대부분의 경우, 소정의 일반화된 관련 투약량을 이용할 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1 일 투약량 처방은, 예를 들어 본원에 개시된 약제학적 조성물 또는 유리된 염기로서 환산된 그의 약제학적으로 허용되는 염의, 예를 들어 0.1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg 의 경구 투여량, 또는 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 60 mg, 예를 들어 1 내지 40 mg 의 의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량일 수 있으며, 조성물은 1 일 1 내지 4 회 투여된다. 대안적으로, 본원에 개시된 조성물은 바람직하게는 1 일 400 mg 이하의 투여량으로 연속 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 이에 따라, 경구 투여에 의한 총 1 일 투약량은 1 내지 2000 mg 의 범위이며, 비경구 투여에 의한 총 1 일 투약량은 0.1 내지 400 mg 의 범위이다. 적합하게는, 화합물들은 연속적인 요법의 기간, 예를 들어 1 주 이상, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 경구 투여를 위한 조니사마이드의 투여량 범위는 1 일 약 25 내지 800 mg 의 범위이다. 바람직하게는, 투여량은 1 일 약 100 mg 내지 600 mg, 더욱 바람직하게는 1 일 약 200 mg 내지 400 mg 이다. 또다른 구현예에서, 투약량은 1 일 25 mg, 1 일 50 mg, 또는 1 일 100 mg 이다. 토피라메이트 에 대한 1 일 투약량은 약 25 mg 내지 1600 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 600 mg, 더욱 바람직하게는 약 100 mg 내지 400 mg 일 수 있다. 부프로피온에 대한 1 일 투여량은 약 25 mg 내지 600 mg, 바람직하게는 약 50 mg 또는 약 150 mg 내지 450 mg 일 수 있다. 상기 투여량은 일반적으로 1 일 1 회 또는 여러 분량으로 (예를 들어, 동등하게) 나누어 제공된다. 조니사마이드 또는 토피라메이트가 부프로피온과 병용되는 경우, 조니사마이드 또는 토피라메이트 대 부프로피온은, 예를 들어, 약 2:1 내지 1:2 이다. 상기 범위는 비제한적인 예시이며, 이는 필요에 따라 인용된 범위를 벗어나는 투여량으로 사용될 수 있다.
기타 예시에서, 성인 인간 환자에 대한 항정신병 약제 리스페리돈의 1 일 투약 처방은 예를 들어, 경구 투여량으로, 유리된 염기로서 계산된 0.1 mg 내지 10 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 5 mg 의 본원에 개시된 약제학적 조성물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이며, 조성물은 1 일 1 내지 4 회 (예를 들어, 동등하게 나눈 투여량으로) 투여된다. 적합하게는, 리스페리돈은 연속 요법 기간, 예를 들어 수주 이상 또는 수개월 또는 수년간 투여된다. 또다른 예시에서, 성인 인간 환자에 대한 항정신병약 올란자핀의 1 일 투약량 처방은 경구 투여량으로, 유리된 염기로서 계산된 1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 2.5 mg 내지 50 mg 의 본원에 개시된 약제학적 조성물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이며, 조성물은 1 일 1 내지 4 회 (예를 들어, 동등하게 나눈 투여량으로) 투여된다. 올란자핀은 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 또는 그 이상의 투여량으로 투여된다. 적합하게는, 올란자핀은 연속 요법의 기간, 예를 들어 수수간 또는 그 이상, 또는 수개월 또는 수년동안 투여된다. 상기 범위는 비제한적인 예시이며, 이는 필요에 따라 인용된 범위를 벗어나는 투여량으로 사용될 수 있다.
추가적인 예시로서, 올란자핀을 조니사마이드와 조합하여 투여하는 경우, 바람직한 투약량 형태는 5 mg 올란자핀/60 mg 조니사마이드, 및 10 mg 올란자핀/ 120 mg 조니사마이드이며, 일반적으로 올란자핀/ 조니사마이드 비율은 1:12 이다. 리스페리돈 및 조니사마이드의 혼합물에 대해서, 바람직한 투약량 형태는 0.5 mg 리스페리돈 /30 mg 조니사마이드, 1 mg 리스페리돈 /60 mg 조니사마이드, 및 2 mg 리스페리돈/120 mg 조니사마이드이며, 리스페리돈/조니사마이드 비율은 1:60 이다. 또다른 예시로서, 지프라시돈에 대한 1 일 투약량은, 경구 투여량에 대해서, 1 일 약 20 mg 내지 약 100 mg 의 범위이다. 일부 구현예에서, 지프라시돈을 조니사마이드와 조합하여 투여하는 경우, 바람직한 조제 형태는 20 mg 지프라시돈/60 mg 조니사마이드, 및 40 mg 지프라시스돈/120 mg 조니사마이드이다. 그러나, 상기 범위는 비제한적 예시이며, 이는 필요에 따라 인용된 범위를 벗어나는 투여량으로 사용될 수 있다.
본원에 개시된 조성물에 대한 투약량 및 간격은 조절 효과 또는 최소 유효 투여량 (MEC) 유지에 충분한 활성 부분의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC 는 각 화합물에 대해 가변적이나, 시험관내 데이터로부터 추산될 수 있다. MEC 달성에 필요한 투약량은 개인의 특성 및 투여 경로에 따라 좌우된다. 그러나, HPLC 검정 또는 바이오검정이 혈장 농도 결정에 이용될 수 있다.
투약량 간격은 또한 MEC 값을 이용하여 결정될 수 있다. 조성물은 MEC 를 상회하는 혈장 수준을 전체 시간의 10 내지 90% 동안, 바람직하게는 30 내지 90% 동안, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 유지하는 처방을 이용하여 투여되어야 한다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 상관관계가 없을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 물론 치료할 대상체, 대상체의 체중, 고통의 심각성, 투여 방식 및 처방하는 내과의의 판단에 따라 좌우될 것이다.
조성물은, 원하는 경우 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투약량 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 제시될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 지시사항을 동반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 약제학물의 제조, 사용 또는 판매를 제제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 주의사항을 동반할 수 있는데, 여기서 지시사항은 인간 또는 동물 투여에 대한 약물 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 상기 지시사항은, 예를 들어 처방 드래그 (prescription drag) 또는 승인된 제품 삽입에 대한 미국 식약청에 의해 승인된 라벨표시일 수 있다. 상용성 약제학적 담체 중에 제형화된, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 조성물은 또한 적당한 용기에 위치하도록 하여, 표시된 상태의 치료에 대한 라벨표시를 하여 제조될 수 있다.
또다른 국면에서, 본원은 정신증적 장애를 겪는 환자 식별을 포함하는, 제 1 성분 및 제 2 성분을 환자에게 투여하는 정신증적 장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 제 1 성분 및 제 2 성분은 상기 기재된 바와 같다. 상기 기재된 바와 같이, 제 1 및 제 2 성분의 조합은 정신증적 장애 및/또는 그의 관련 증상의 치료에서 상승된 효능을 갖는다. 일부 구현예에서, 제 1 성분은 정신증적 장애 및/또는 정신증적 장애와 연관된 증상의 치료와 관련하여 제 2 성분과 상승적인 유효성을 발휘한다.
또다른 국면에서, 본원은 하나 이상의 항정신병 약제로 치료가 진행 중인 환자 대상체를 식별하는 것을 포함하며, 환자에게 기존 치료 과정에 추가하여 상기 기재된 바와 같은 제 2 성분을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 항정신병 약제를 사용하는 기존 치료 과정의 효능을 증강하는 방법을 제공한다.
또다른 국면에서, 본원은 BMI 가 25 를 초과하는 환자를 식별하고, 제 1 성분 및 제 2 성분을 그 환자에게 투여하는 것을 포함하는 과체중 또는 비만 환자에서의 정신증적 장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 제 1 성분 및 제 2 성분은 상기 기재된 바와 같다. 다른 구현예에서, 개인의 BMI 가 30 을 초과한다. 또다른 구현예에서, 개인의 BMI 가 40 을 초과한다. 또다른 국면에서, 상기 방법은 체질량 지수와 무관하게 정신증적 장애를 겪는 개인의 치료를 수반한다.
또다른 국면에서, 본원은 치료가 필요한 하나 이상의 증상과 연합된 정신증적 장애를 겪는 환자를 식별하고, 제 1 성분 및 제 2 성분을 그 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신증적 장애와 연합된 하나 이상의 증상의 치료 방법을 제공하며, 여기서 제 1 성분 및 제 2 성분은 상기 기재된 바와 같다.
또다른 국면에서, 본원은 기분 안정화가 필요한 정신증적 장애를 겪는 환자 를 식별하고, 제 1 성분 및 제 2 성분을 그 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신증적 장애를 겪는 환자의 기분 안정화 방법을 제공하며, 여기서 제 1 및 제 2 성분은 상기 기재된 바와 같다.
각종 구현예에서, 상기 방법의 정신증적 장애는 양극성 장애, 정신분열병, 경계성 인격장애, 분열성/정신분열형/편집성 인격장애, 망상장애, 단기 반응성 정신병, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신증적 주요 우울증, 약물 남용으로 인한 정신병, 발달 장애와 연합된 정신병, 및 의학적 상태와 연합된 정신병, 예를 들어, 치매, 섬망, 정신 지체 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 국면에서, 본원은 전반적인 건강 성과, 유병률 감소 (예를 들어, 자살율 감소, 종종 정신병, 기분 장애, 또는 이들 두가지의 상호작용과 연합되는 성과를 통해), 또는 정신증적 장애를 겪는 환자의 사망율 감소, 정신증적 장애와 연합된 증상들, 및/또는 정신증적 장애의 치료와 연합되는 부작용 개선 방법을 제공한다. 전반적인 건강 성과는 당업계의 다양한 수단으로 결정된다. 예를 들어, 유병률 및/또는 사망율 개선, 환자의 일반적인 감정의 개선, 생활의 질 개선, 생의 마감시 안락한 수준의 개선 등이, 전반적인 건강 성과 결정시 고려된다. 사망율은 일정 기간 동안 특별한 치료 중에 사망하는 환자의 숫자를 동일 기간 동안 동일하거나 또는 유사한 치료 중인 환자의 전체 숫자와 비교한 것이다. 유병률은 입원 빈도, 입원 기간, 내원 빈도, 투여된 의약의 투약량 등과 같은 각종 기준을 이용하여 결정된다.
각종 구현예에서, 제 1 성분 및 제 2 성분은 거의 동시에 투여된다. 또다른 구현예에서, 제 1 성분은 제 2 성분에 앞서 투여된다. 다른 구현예에서, 제 1 성분은 제 2 성분에 후속하여 투여된다. 특정 구현예에서, 제 1 성분 및 제 2 성분은 개별적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제 1 성분 및 제 2 성분은 별도의 투여가능한 조성물로 투여되나, 환자로 하여금 그 별도의 조성물들을 거의 동시에 섭취하도록 하는데, 즉 1 개의 필을 또다른 것 바로 다음에 섭취하도록 하거나, 또는 한 화합물의 주사 후 또다른 화합물을 주사하도록 하는 등이다. 또다른 구현예에서, 투여 단계는 제 1 성분 또는 제 2 성분 중 하나는 먼저 투여한 후, 제 1 성분 또는 제 2 성분 중 나머지 것을 투여하는 것을 포함한다. 상기 구현예에서, 환자에게 성분들 중 한가지를 함유하는 조성물을 투여한 후, 소정의 시기에, 예를 들어 수분 후 또는 수시간 후, 성분들 중 나머지 하나를 함유하는 또다른 조성물을 투여할 수 있다. 상기 구현예에는, 또다른 성분을 함유하는 조성물을 가끔 수용하면서, 주기적 또는 연속적으로 해당 성분들 중 하나를 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것도 포함된다. 추가 구현예에서, 환자는, IV 라인을 통해 화합물을 연속 주입하듯이, 주기적 또는 연속적으로 두 성분들을 수용할 수 있다.
다른 구현예에서, 제 1 성분 및 제 2 성분은 동일한 투여가능한 조성물, 예를 들어 두 화합물을 모두 포함하는, 단독 정제, 필 또는 캡슐에, 또는 정맥내 주사를 위한 단독 용액으로, 또는 단독 당의정 제형물 또는 팻치로 존재한다. 일부 구현예에서, 제 1 성분 및 제 2 성분은 서로 공유결합되어, 이들이 단일한 화학물 실체를 형성한다. 이어서, 단일한 화학물 실체는 예컨대 효소 작용, 산 가수분해, 염기 가수분해 등에 의해 소화 및 대사되어, 제 1 성분인 하나 및 제 2 성분인 나 머지 하나인 2 가지의 별개의 생리학적 활성 화학물 실체로 된다. 유리하게는, 동일한 투여가능한 조성물 중에서의 제 1 성분 및 제 2 성분의 조합은 환자의 순응도를 개선함으로써 본원에 개시된 조성물 및 방법의 효능을 증강시킨다.
특정 구현예에서, 환자는 포유류일 수 있다. 포유류는 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본원에 개시된 조성물 및 방법은 이에 제한되지 않으나, 정신분열병, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 경계성 인격장애, 망상장애, 단기 반응성 정신병, 양극성 장애, 클리니칼 우울증 (clinical depression), 정신증적 주요 우울증, 약물 남용으로 인한 정신병, 및 의학적 상태와 연합된 정신병, 예를 들어, 노인성 치매, 알츠하이머 치매, 섬망, 등을 포함하는, 치료를 받을 수 있는 임의의 정신증적 장에에 적용가능하다.
본 발명의
구현예
본 발명의 소정의 구현예는 하기와 같다:
제 1 구현예에서, 본 발명은 제 1 성분 및 제 2 성분을 함유하는 정신증적 장애 치료 조성물에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 하나 이상의 항정신병약을 포함하며, 제 2 성분은 하나 이상의 항경련제를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온의 조합은 포함하지 않는다. 바람직하게는, 조성물은 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴의 조합은 포 함하지 않는다.
제 2 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 하나 이상의 항정신병 약제는 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 몰린돈, 티오틱센, 티오리다진, 트리플루오페라진 및 록사핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 3 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 하나 이상의 항정신병 약제는 올란자핀 (예를 들어, Zyprexa
), 리스페리돈 (예를 들어, Risperdal
), 퀘티아핀 (예를 들어, Seroquel
), 지프라시돈 (예를 들어, Geodon
), 아리피프라졸 (예를 들어, Abilify
) 및 세르틴돌 (예를 들어, Serdolect
) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 4 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 하나 이상의 항정신병 약제는 리스페리돈이다.
제 5 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 하나 이상의 항정신병 약제는 올란자핀이다.
제 6 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 하나 이상의 항정신병 약제는 리튬, 발프로에이트, 카르바메자핀, 옥시카르바메자핀, 라모트로긴, 티아가빈 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 7 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 하나 이상의 항경련제는 상기 기재된 화학식 I 의 화합물을 함유한다.
제 8 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 화학식 I 의 화합물은 조니사마이드이다.
제 9 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 하나 이상의 항경련제는 상기 기재된 화학식 II 의 화합물을 함유한다.
제 10 구현예에서, 본 발명은 제 9 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 화학식 II 의 화합물은 토피라메이트이다.
제 11 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 하나 이상의 항경련제는 조니사마이드, 토피라메이트, 네마부탈, 로라제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트, 티아가빈, 가바펜틴, 포스페니토인, 페니토인, 카르바마제핀, 발프로에이트, 펠바메이트, 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 라모트리긴, 메트숙시마이드 및 에토숙스마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 12 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 하나 이상의 항경련제는, 화학식 I 의 화합물, 조니사마이드, 화학식 II 의 화합물, 토피라메이트, 넴부탈, 로라제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트, 티아가빈, 가바펜틴, 포스페니토인, 페니토인, 카르바마제핀, 발프로에이트, 펠바메이트, 레베티라아세탐, 옥스카르바제핀, 라모트리긴, 메트숙시마이드 및 에토숙스마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 감소 촉진 항경련제이다.
제 13 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 제 2 성분은 추가로 항우울제를 함유한다.
제 14 구현예에서, 본 발명은 제 12 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제이다.
제 15 구현예에서, 본 발명은 제 14 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 선택적 세로토닌 재흡수 저해제는 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람 및 에스시탈로프람으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 16 구현예에서, 본 발명은 제 13 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 항우울제는 삼환계 항우울제이다.
제 17 구현예에서, 본 발명은 제 16 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 삼환계 항우울제는 이미프라민, 데시프라민, 트리미프라민, 노르트리프틸린, 클로미프라민, 독세핀, 아미트리프틸린, 마프로틸린, 프로트리프틸린, 도티아펜 및 마프로틸린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 18 구현예에서, 본 발명은 제 13 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 항우울제는 MAO 저해제이다.
제 19 구현예에서, 본 발명은 제 18 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 MAO 저해제는 페넬진 (예를 들어, Nardil
), 트라닐시프로민 (예를 들어, Parnate
), 이소카르복사지드 (예를 들어, Marplan
) 및 모클로베마이드 (예를 들어, Aurorix
) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 20 구현예에서, 본 발명은 제 13 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 항우울제는 둘록세틴, 벤라팍신, 네파조돈, 미아세린 세티프틸린, 비쿠알린 트라조돈, 시아노프라민 및 미르타자핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 21 구현예에서, 본 발명은 제 13 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 항우울제는 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증강시키는 화합물이다.
제 22 구현예에서, 본 발명은 제 21 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증강시키는 화합물은 아토목세틴, 부프로피온, 티오니속세틴 및 레복세틴으로 이루어진 구으로부터 선택된다.
제 23 구현예에서, 본 발명은 제 22 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증강시키는 화합물은 부프로피온이다.
제 24 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서제 1 성분은 리스페리돈이며, 제 2 성분은 조니사마이드이다.
제 25 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 리스페리돈이며, 제 2 성분은 토피라메이트이다.
제 26 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 올란자핀이며, 제 2 성분은 조니사마이드이다.
제 27 구현예에서, 본 발명은 제 1 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 올란자핀이며, 제 2 성분은 토피라메이트이다.
제 28 구현예에서, 본 발명은 제 13 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 리스페리돈이며, 제 2 성분은 조니사마이드이고, 항우울제는 부프로피온이다.
제 29 구현예에서, 본 발명은 제 13 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 리스페리돈이며, 제 2 성분은 토피라메이트이고, 항우울제는 부프로피 온이다.
제 30 구현예에서, 본 발명은 제 13 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 올란자핀이며, 제 2 성분은 조니사마이드이고, 항우울제는 부프로피온이다.
제 31 구현예에서, 본 발명은 제 13 구현예의 조성물에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 올란자핀이며, 제 2 성분은 토피라메이트이고, 항우울제는 부프로피온이다.
제 32 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 제 1 성분 및 제 2 성분을 투여하는 것을 포함하는 정신증적 장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 하나 이상의 항정신병 약제를 함유하며, 제 2 성분은 하나 이상의 항경련제를 함유한다. 바람직하게는, 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온은 동시에 환자에게 투여되지 않는다. 바람직하게는, 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴은 동시에 환자에게 투여되지 않는다.
제 33 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 제 1 성분 및 제 2 성분을 투여하는 것을 포함하는, 정신증적 장애 치료용 항정신병 약제의 투여와 연합된 하나 이상의 부작용을 최소화하는 방법에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 하나 이상의 항정신병 약제를 함유하며, 제 2 성분은 하나 이상의 항경련제를 함유한다. 바람직하게는, 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온은 동시에 환자에게 투여되지 않는다. 바람직하게는, 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴은 동시에 환자에게 투여되지 않는다.
제 34 구현예에서, 본 발명은 기분 안정화가 필요한 정신증적 장애를 겪는 환자를 식별하고, 그 환자에게 제 1 성분 및 제 2 성분을 투여하는 것을 포함하는, 정신증적 장애를 겪는 환자의 기분을 안정화시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 하나 이상의 항정신병 약제를 함유하며, 제 2 성분은 하나 이상의 항경련제를 함유한다. 바람직하게는, 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온은 동시에 환자에게 투여되지 않는다. 바람직하게는, 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴은 동시에 환자에게 투여되지 않는다.
제 35 구현예에서, 본 발명은 항정신병 약제로 치료 중인 환자를 식별하고, 항정신병 약제에 추가하여 그 환자에게 제 1 성분 및 제 2 성분를 포함하여 투여하는 것을 포함하는, 항정신병 약제 치료 과정에 존재하는 효능을 증강시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 하나 이상의 항정신병 약제를 함유하며, 제 2 성분은 하나 이상의 항경련제를 함유한다. 바람직하게는, 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온은 동시에 환자에게 투여되지 않는다. 바람직하게는, 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴은 동시에 환자에게 투여되지 않는다.
제 36 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 제 1 성분 및 제 2 성분을 투여하는 것을 포함하는, 정신증적 장애와 연합된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 하나 이상의 항정신병 약제를 함유하며, 제 2 성분은 하나 이상의 항경련제를 함유한다. 바람직하게는, 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온은 동시에 환자에게 투여되지 않는다. 바람직하게는, 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴은 동시에 환자에게 투여되지 않는다.
제 37 구현예에서, 본 발명은 제 36 구현예의 방법에 관한 것으로, 여기서 정신증적 장애와 연합된 하나 이상의 증상은 환각, 망상, 조증, 경조병, 공격성, 편집증, 청각 또는 시각 인지에서의 부전, 착란, 운동실조, 기분 장애, 자살경향성 및 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 38 구현예에서, 본 발명은 제 37 구현예의 방법에 관한 것으로, 여기서 정신증적 장애는 정신분열병, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 경계성 인격장애, 망상장애, 단기 반응성 정신병, 양극성 장애, 클리니칼 (clinical) 우울증, 정신증적 주요 우울증, 약물 남용으로 인한 정신병, 및 의학적 상태와 연합된 정신병 (예를 들어, 노인성 치매, 알츠하이머 치매, 및 섬망) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 39 구현예에서, 본 발명은 제 32 내지 제 38 구현예 중 임의의 한 방법에 관한 것으로, 여기서 환자의 BMI 가 25 를 초과한다.
제 40 구현예에서, 본 발명은 제 32 내지 제 38 구현예 중 임의의 한 방법에 관한 것으로, 여기서 환자의 BMI 가 30 을 초과한다.
제 41 구현예에서, 본 발명은 제 32 내지 제 40 구현예 중 임의의 한 방법에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분 및 제 2 성분은 실질적으로 동시에 투여된다.
제 42 구현예에서, 본 발명은 제 32 내지 제 40 구현예 중 임의의 한 방법에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 제 2 성분 전에 투여된다.
제 43 구현예에서, 본 발명은 제 32 내지 제 40 구현예 중 임의의 한 방법에 관한 것으로, 여기서 제 2 성분은 제 1 성분 전에 투여된다.
제 44 구현예에서, 본 발명은 제 32 내지 제 40 구현예 중 임의의 한 방법에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분 및 제 2 성분이 제 1 내지 제 31 구현예 중 임의의 한 조성물로서 투여된다.
제 45 구현예에서, 본 발명은 제 32 내지 제 43 구현예 중 임의의 한 방법에 관한 것으로, 여기서 제 1 성분은 제 2 내지 제 6 구현예 중 임의의 한 조성물에서 정의된 바와 같다.
제 46 구현예에서, 본 발명은 제 32 내지 제 45 구현예 중 임의의 한 방법에 관한 것으로, 여기서 제 2 성분은 제 7 내지 제 23 구현예 중 임의의 한 조성물에서 정의된 바와 같다.
제 47 구현예에서, 본 발명은 제 32 내지 제 43 구현예 중 임의의 한 방법에 관한 것으로, 여기서 제 1 및 제 2 성분은 제 24 내지 제 31 구현예 중 임의의 한 조성물에서 정의된 바와 같다.
제 48 구현예에서, 본 발명은 제 32 내지 제 47 구현예 중 임의의 한 방법에 관한 것으로, 여기서 제 1 및 제 2 성분의 혈장 농도 수준은 유사한 시간 프로파일에 따른다.
실시예
하기의 실시예는 비제한적인 것으로, 단지 본 발명의 각종 국면의 대표일 뿐이다.
뇌의 전두엽 피질은 정신분열병 및 양극성 장애를 포함하는 정신과적 장애에 관련되어 있다. 유사하게, 시상하부는 기분 장애에 관련되어 있다. 모노아민 화합물에는 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린이 포함되며, 도파민은 각성, 감정 및 인지에 있어서 중요한 역할을 갖는 것으로 여겨진다. 모노아민의 합성 및 방출 속도 뿐만 아니라 표적 조직에 대한 그의 영향을 변경시키는 약물을 불안, 우울증 및 정신분열병과 같은 정신증적 장애 치료에 사용한다. 예시로서, 비정형 항정신병약, 예컨대 올란자핀은 도파민 및 노르에피네페린의 방출을 증가시키며, 정신과적 장애 치료에 긍정적인 효과를 갖는다. 세로토닌 길항작용은 비정형 항정신병약의 또다른 특징이다. 기타 약물들, 예컨대 세로토닌 재흡수 저해제 및 모노아민 옥시다아제 저해제는, 정신과적 장애에 대한 긍정적인 효과 (예를 들어, 기분 상승, 인지 성능 개선, 충동성 감소) 와 상관성이 있는 뇌내 모노아민의 농도에 유효한 증가를 제공한다.
하기의 실시예 1 내지 4 는 항정신병약 및 항경련제를 여러가지로 조합하여 치료 후, 치료 처방의 효능 측정으로 내측 전전두엽 피질 및 시상하부 모두에서의 모노아민 (세로토닌 (5HT-2), 도파민 (DA), 및 노르에피네프린 (NE)) 의 생체내 농도를 측정한 실험을 기재한다. 실시예 5 내지 8 은 항정신병약 및 항경련제의 여러가지 조합 이용에 대한 프로토콜을 기재한다. 실시예 9 는 실시예 5 내지 8 에 예시된 프로토콜 중 임의의 것을 이용한 비만 환자의 치료를 기재한다.
하기의 실시예 1 은, 미세투석 실험 수행을 위해, 설치류에서 뇌 가이드 캐뉼라 및.또는 미세투석 프로브를 이식하는 과정을 기재한다.
실시예
1: 가이드
캐뉼라
및/또는 뇌 미세투석
프로브의
성체 수컷
래 트(rats)로의
이식
300 내지 35O g 로 칭량되는 62 마리의 성체 Sprague-Dawley 수컷 래트 (Harland, Indianapolis) 를 하기의 연구에서 사용했다. 래트를 군별로 묶어 5 일 이상 검역했다. 검역 과정에 이어서, 래트를 개별 케이지에 있게 했다. 뇌내 가이드를 외과적으로 이식하기 위해, 가이드를 시상하부 (HT) (31 마리의 래트), 또는 내측 전전두엽 피질 (mPFC) (31 마리의 래트) 상에 직접 삽입했다. 하기에 제시한 입체정위적 배치 (Paxinos and Watson, 1986) 를 가이드 캐뉼라 및/또는 프로브의 위치추적에 이용했다:
| 입체정위적 배치 (Stereotaxic coordinates) | |
| mPFC 정면/후면 = +3.2mm 측면/중앙 = 0.8 mm 등면/복면 = - 1.4 mm 뇌막으로부터 4.7 mm 까지 연장 | HT 정면/후면 = 1.5 mm 측면/중앙 = 1.3 mm 등면/복면 = -7.2 mm 뇌막으로부터 9.0 mm 까지 연장 |
동물들을 표준 과정에 따라 안락사시켰다. 각 동물의 두부는 눈의 앞쪽부터 두개골의 뒷부분까지 면도했다. 면도한 영역은 소독하고, 동물들은 뇌정위술 장치 귀고정 장치에 위치시켰다. 동물들을 앞니 고정장치로 고정시켰다. 동물의 두피를 날카로운 #15 외과용 칼날을 이용하여 도려냈다. 뼈에서 출혈이 시작된다면, 뼈 왁스 (bone wax) 를 절개부위에 발랐다. 골막 조직을 면봉을 사용하여 두개골로부터 측면 이랑으로 발라내고, 클램프를 사용하여 피부를 당겨줬다. 클램프 내에 프로브 또는 가이드를 위치시켜, 미세투석 프로브의 각진 출구 캐뉼라를 동물의 꼬리쪽으로 향하게 했다. 표적 좌표를 계산하고, 그 지점을 두개골에 표시했다.
뼈 고정 나사 및 나사산 나사를 위해 두개골 뼈에 서로 반대방향의 2 개의 구멍을 드릴로 뚫었다. 뇌막을 날카롭고 끝이 뾰족한 물체로 찢었다. 가이드 캐뉼라를 등면/복면 영점에 위치시켰다. 가이드 캐뉼라를 등면/복면 지점으로부터 상대적인 등면/복면 프로브 표적까지 뇌내로 정위적으로 낮췄다. 치과용 아크릴을 이용하여, 캐뉼라를 뼈 고정 나사에 굳혔다. 굳힌 것을 고화시키고, 설치동물을 정위법 프레임(stereotaxic frame)에서 치웠다. 절개부위의 두개골 및 미골부를 봉합했다.
동물들을 3 내지 5 일째에 회복하도록 했다. 가이드 내의 탐침은 연구 전 저녁때 투석 프로브로 교체하여, 동물이 새 환경에 순응하고 혈액 뇌관문의 완결성을 재확립하도록 했다. 하기의 실시예에서의 연구를 수용하도록 하기 위해, 래트는 외과적 수술전 체중에서 7% 이내로만 감량되어 있어야 하며, 임상적 질병의 징후가 없어야 하고, 정상적인 물 및 사료 소비를 나타내야 한다. 래트는 외과수술 전, 외과수술 후에는 미세투석을 할 때까지 매 1 내지 2 일마다, 그리고 사후에 칭량했다.
하기의 실시예는 실시예 3 및 4 에 기재된 연구에 사용된 미세투석 프로토콜을 상세하게 설명한다.
실시예
2: 미세투석 연구
하기에 기재된 실험에서 사용된 미세투석 프로브는 먼저 표준 Ringer's 관류 배지에 30 분 동안 담궈뒀다. 입구 및 출구 배관은 테두리진 연결소를 이용하여 각각의 프로브에 연결했다. 출구 배관은 분획 수집기에 연결했고, 입구는 엠프리 스 (Empris) 주사기 구동장치에 연결했다. 프로브는 새로운 Ringer's 용액에 침잠시키고, Ringer's 관류 배지로 2 ㎕/분의 속도로 1 시간 동안 흘러나오게 했다. 이어서, 프로브는 래트 두개골 상의 대뇌내 가이드로 옮겼다.
하기의 제형물이 하기 기재된 미세투석 실험에서의 투여에 사용되었다.
올란자핀은 래트에게 최종 농도 1 mg/kg 로 복강내 투여했다. 2.1 ml 의 물을 단일 바이알의 ZYPREXA
(분말 형태로 11.0 mg 올란자핀을 포함) 을 첨가하고, 내용물이 용해될 때까지 바이알을 회전시켰다. 물을 첨가하여 최종 농도 0.3 mg/ml 을 수득했다.
지프라시돈은 래트에게 최종 농도 3 mg/kg 로 복강내 투여했다. 1.2 ml 의 물을 단일 바이알의 GEODON
(20 mg 의 지프라시돈 및 4.7 mg 의 메탄술폰산이 294 mg 의 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린 나트륨에 용해되어 포함). 물을 첨가하여 최종 농도 3 mg/ml 의 지프라시돈을 수득했다.
조니사마이드는 래트에게 13.4% EtOH, 20.1% 프로필렌 글리콜, 66.5% 식염수의 비히클 중에 최종 농도 25 mg/kg 로 복강내 투여했다. 조니사마이드는 DMSO 에 용해시켰다. 용해된 조니사마이드는 60℃ 내지 90℃ 까지 가열한 비히클 용액에 최종 농도 10% 으로 배합했다. 조니사마이드의 최종 농도는 7.5 mg/ml 였다. 약물 용액은 주사 전에 37℃ 로 유지했다.
래트를 10 개의 시험 군으로 나누었다. 각각의 시험군에 대해 5 마리의 동물을 분석했다. 시험군은 하기와 같다:
1: 조니사마이드의 단독 IP 투여량; 시상하부로부터 투석물 수집 (n=5)
2. 조니사마이드의 단독 IP 투여량; mPFC 로부터 투석물 수집 (n=5)
3. 올란자핀의 단독 IP 투여량, 1 mg/kg; 시상하부로부터 투석물 수집 (n=5)
4. 올란자핀의 단독 IP 투여량, 1 mg/kg; mPFC 로부터 투석물 수집 (n=5)
5. 지프라시돈의 단독 IP 투여량, 3 mg/kg; 시상하부로부터 투석물 수집 (n=5)
6. 지프라시돈의 단독 IP 투여량, 3mg/kg; mPFC 로부터 투석물 수집 (n=5)
7. 조합 조니사마이드 및 올란자핀의 단독 IP 투여량, 1 mg/kg; 시상하부로부터 투석물 수집 (n=5)
8. 조합 조니사마이드 및 올란자핀의 단독 IP 투여량, 1 mg/kg; mPFC 로부터 투석물 수집 (n=5)
9. 조합 조니사마이드 및 지프라시돈의 단독 IP 투여량, 3mg/kg; 시상하부로부터 투석물 수집 (n=5)
10. 조합 조니사마이드 및 지프라시돈의 단독 IP 투여량, 3mg/kg; mPFC 로부터 투석물 수집 (n=5)
미세분석 실험을 위해, 관류는 멸균 표준 Ringer's 용액의 2 ㎕/분 전달로 20 분의 간격으로 이루어졌다. 최종 수집 부피는 40 ㎕ 였다. 30 ㎕ 시료는 각각의 분석물에 대해 분석했다: DA, NE, 5HT. 12 개의 투여전 시료 및 12 개의 투여후 시료를, 투여전 시료 및 투여후 시료 모두에 대해 4 시간의 기간동안 매 20 분마다 수집했다. 투여전 시료 및 투여후 시료 수집물 중 6 개의 시료를 노르에피네프린에 대해 분석했다. 투여전 시료 및 투여후 시료 수집물 중 나머지 6 개의 시 료는 도파민 및 세로토닌 모두에 대해 분석했다.
시료는 수집 직후 -80℃ 로 냉각시켰다. 시료를 통상적 기술을 이용하는 전기화학적 탐지를 이용한 액체 크로마토그래피를 이용하여 분석했다. 참고문헌은, 예를 들어, [Huang, T., R. et al. (1994) New SepStik Microbore Columns for Liquid Chromatography. Current Separations 12(4): 191-195].
하기의 실시예는 조니사마이드 및 지프라시돈의 조합이 뇌에서의 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌의 수준에 상승적으로 영향을 준다는 것을 증명한다.
실시예
3:
지프라시돈
및
조니사마이드의
조합은
뇌내
모노아민에서 예상치않은 증가를 제공한다:
실시예 2 에서 논의한 연구군 1, 2, 5, 6, 9 및 10 을 지프라시돈 및 조니사마이드 조합의 효능 평가에 이용했다. 각 화합물의 농도는 % 기준선으로서 표시한다. 기준선 숫자는, 시험 물질의 첨가 전 (t=0) 3 개의 시점에서의 모노아민 화합물 (예를 들어, 5-HT2, DA, NE) 농도의 평균으로 측정했다. 실험으로부터의 데이터는 하기 표 1 내지 6 에 제시한다. 각각의 데이터 지점은 연구군에서의 5 마리 동물로부터의 값들의 평균을 나타낸다.
상기 데이터는 조니사마이드 및 지프라시돈의 조합이 각 화합물을 단독으로 한 것에 비해 시상하부 및 내측 전전두엽 피질에서의 세로토닌 및 도파민 농도의 상승적 증가를 제공한다는 것을 증명한다. 더욱이, 조니사마이드 및 지프라시돈의 조합은 각 화합물을 단독으로 한 것에 비해 내측 전전두엽 피질 내 노르에피네프린 농도의 상승적 증가를 야기한다.
하기의 실시예들은 조니사마이드 및 올란자핀의 조합이 뇌내 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌 수준에 상승적으로 영향을 준다는 것을 증명한다.
실시예
4:
올란자핀
및
조니사마이드의
조합은
뇌내
모노아민에서의 예상치않은 증가를 제공한다:
실시예 2 에서 논의된 연구군 1, 2, 3, 4, 9 및 10 을 올란자핀 및 조니사마이드의 조합의 효능 평가에 이용했다. 각 화합물의 농도는 실시예 3 에 기재된 바와 같이 % 기준선으로서 표시한다. 실험으로부터의 데이터는 하기 표 7 내지 12 에 제시한다. 각각의 데이터 지점은 연구군에서의 5 마리 동물로부터의 값들의 평균을 나타낸다.
상기 데이터는 조니사마이드 및 올란자핀의 조합이 각 화합물을 단독으로 한 것에 비해 시상하부 및 내측 전전두엽 피질에서의 세로토닌 농도의 상승적 증가를 제공한다는 것을 증명한다. 더욱이, 조니사마이드 및 지프라시돈의 조합은 각 화합물을 단독으로 한 것에 비해 내측 전전두엽 피질 내 도파민 및 노르에피네프린 농도의 상승적 증가를 야기한다.
하기의 실시예는 개인들의 치료를 위한 항정신병약 및 항경련제의 여러가지 조합의 이용을 설명한다.
실시예
5:
조니사마이드
및,
리스페리돈
또는
올란자핀의
사용:
리스페리돈 또는 올란자핀을 섭취하는 개인, 또는 리스페리돈 또는 올란자핀을 섭취할 예정이며, 항정신병 약제 사용의 결과로서 체중 증가, 우울증 또는 기타 기분 장애와 같은 부작용을 경험한 개인, 또는 항정신병 약제 사용의 결과로서 상기 부작용의 여지가 있는 개인을 식별해냈다. 각 개인들에게 항정신병 약제 요법에 추가하여, 매일 기준으로 1 개의 25 mg 조니사마이드 정제를 섭취하도록 지시한다.
개인들은 정신증적 장애 하의 치료 효능의 표식이 되는 증상 및 관련 부작용을 측정하며 수개월 동안 모니터링한다. 투약량은 정신증적 장애의 증상 및 부작용을 최소화하도록 조정된다. 체중 증가의 경우, 투약량은 일반적으로 환자가 매 6 개월마다 최초 체중의 10% 의 비율로 체중을 감소시키도록 조정된다. 그러나, 각 개인의 체중 감소 속도는 개인의 특별한 요청을 기준으로 치료 담당의에 의해 조정될 수 있다.
조니사마이드의 투약량은 1 일 1 일 1 회 또는 다중 투여량으로 (예를 들어 동등하게) 나누어서, 약 25 mg 내지 약 800 mg 일 수 있다. 바람직하게는, 투여량은 1 일 약 100 mg 내지 약 600 mg, 더욱 바람직하게는 1 일 약 200 mg 내지 약 400 mg 이다. 조니사마이드 정제는 일반적으로 25 mg, 50 mg 및 100 mg 투여량으로 제조 및 시판된다. 리스페리돈은 일반적으로 1 일 1 회 또는 다중 투여량으로 (예를 들어 동등하게) 나누어서, 약 0.1 mg 내지 10 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 5 mg 의 1 일 투약량으로 제공된다. 리스페리돈은 일반적으로 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg 및 4 mg 의 경구 투여 단위로 이용가능하다. 올란자핀은 1 일 1 회 또는 다중 투여량으로 (예를 들어 동등하게) 나누어서, 약 5 mg 내지 30 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 15 mg 의 1 일 투약량으로 제공된다. 올란자핀은 일반적으로 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 의 투여량으로 이용가능하다. 개별 정제, 또는 정제들의 조합이 원하는 투여량 달성을 위해 사용될 수 있다. 일부의 경우, 상기 범위를 벗어나는 투약량을 이용할 필요가 있을 수도 있다.
실시예
6:
토피라메이트
및,
리스페리돈
또는
올란자핀의
사용:
리스페리돈 또는 올란자핀을 섭취하는 개인, 또는 리스페리돈 또는 올란자핀을 섭취할 예정으로, 항정신병 약제 사용의 결과로서 체중 증가, 우울증 또는 기타 기분 장애와 같은 부작용을 경험한 개인, 또는 항정신병 약제 사용의 결과로서 상기 부작용의 여지가 있는 개인을 식별해냈다. 각 개인들에게 항정신병 약제 요법에 추가하여, 매일 기준으로 1 개의 25 mg 토피라메이트 정제를 섭취하도록 지시한다.
개인들은 정신증적 장애 하의 치료 효능의 표식이 되는 증상 및 관련 부작용을 측정하며 수개월 동안 모니터링한다. 투약량은 정신증적 장애의 증상 및 부작용을 최소화하도록 조정된다. 체중 증가의 경우, 투약량은 일반적으로 환자가 매 6 개월마다 최초 체중의 10% 의 비율로 체중을 감소시키도록 조정된다. 그러나, 각 개인의 체중 감소 속도는 개인의 특별한 요청을 기준으로 치료 담당의에 의해 조정될 수 있다.
토피라메이트의 투약량은 약 25 mg 내지 약 1600 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 600 mg, 더욱 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 400 mg 일 수 있다. 리스페리돈은 일반적으로 1 일 1 회 또는 다중 투여량으로 (예를 들어 동등하게) 나누어서, 약 0.1 mg 내지 10 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 5 mg 의 1 일 투약량으로 제공된다. 리스페리돈은 일반적으로 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 및 4 mg 의 경구 투약량 단위로 이용가능하다. 올란자핀은 일반적으로 1 일 1 회 또는 다중 투여량으로 (예를 들어 동등하게) 나누어서, 약 5 mg 내지 30 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 15 mg 의 1 일 투약량으로 제공된다. 올란자핀은 일반적으로 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 의 투여량으로 이용가능하다. 개별 정제, 또는 정제들의 조합이 원하는 투여량 달성을 위해 사용될 수 있다. 일부의 경우, 상기 범위를 벗어나는 투약량을 이용할 필요가 있을 수도 있다.
실시예
7:
조니사마이드
또는
토피라메이트
및 부프로피온 및,
리스페리돈
또는
올란자핀의
조합:
리스페리돈 또는 올란자핀을 섭취한 개인, 또는 리스페리돈 또는 올란자핀을 섭취할 예정으로, 항정신병 약제 사용의 결과로서 체중 증가, 우울증 또는 기타 기분 장애와 같은 부작용을 경험한 개인, 또는 항정신병 약제 사용의 결과로서 상기 부작용의 여지가 있는 개인을 식별해냈다. 각 개인들에게 항정신병 약제 요법에 추가하여, 매일 기준으로 1 개의 25 mg 토피라메이트 또는 조니사마이드 정제와 함께 200 mg 의 부프로피온을 섭취하도록 지시한다.
개인들은 정신증적 장애 하의 치료 효능의 표식이 되는 증상 및 관련 부작용을 측정하며 수개월 동안 모니터링한다. 투약량은 정신증적 장애의 증상 및 부작용을 최소화하도록 조정된다. 체중 증가의 경우, 투약량은 일반적으로 환자가 매 6 개월마다 최초 체중의 10% 의 비율로 체중을 감소시키도록 조정된다. 그러나, 각 개인의 체중 감소 속도는 개인의 특별한 요청을 기준으로 치료 담당의에 의해 조정될 수 있다.
토피라메이트의 투약량은 약 25 mg 내지 약 1600 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 600 mg, 더욱 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 400 mg 일 수 있다. 리스페리돈은 일반적으로 1 일 1 회 또는 다중 투여량으로 (예를 들어 동등하게) 나누어서, 약 0.1 mg 내지 10 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 5 mg 의 1 일 투약량으로 제공된다. 리스페리돈은 일반적으로 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 및 4 mg 의 경구 투약량 단위로 이용가능하다. 올란자핀은 1 일 1 회 또는 다중 투여량으로 (예를 들어 동등하게) 나누어서 약 5 mg 내지 30 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 15 mg 의 1 일 투약량으로 제공된다. 올란자핀은 일반적으로 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 의 투여량으로 이용가능하다. 부프로피온의 1 일 투약량은 약 25 mg 내지 600 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 450 mg 일 수 있다. 개별 정제, 또는 정제들의 조합이 원하는 투여량 달성을 위해 사용될 수 있다. 일부의 경우, 상기 범위를 벗어나는 투약량을 이용할 필요가 있을 수도 있다.
실시예
8 :
조니사마이드와
지프라시돈의
조합:
지프라시돈을 섭취한 개인, 또는 지프라시돈을 섭취할 예정이며, 항정신병 약제 사용의 결과로 체중 증가, 우울증 또는 기타 기분 장애와 같은 부작용을 경험한 개인, 또는 항정신병 약제 사용의 결과로서 상기 부작용의 여지가 있는 개인을 식별한다. 각 개인들에게 항정신병 약제 요법에 추가하여, 매일 기준으로 1 개의 25 mg 조니사마이드 정제를 섭취하도록 지시한다.
개인들은 정신증적 장애 하의 치료 효능의 표식이 되는 증상 및 관련 부작용을 측정하며 수개월 동안 모니터링한다. 투약량은 정신증적 장애의 증상 및 부작용을 최소화하도록 조정된다. 체중 증가의 경우, 투약량은 일반적으로 환자가 매 6 개월마다 최초 체중의 10% 의 비율로 체중을 감소시키도록 조정된다. 그러나, 각 개인의 체중 감소 속도는 개인의 특별한 요청을 기준으로 치료 담당의에 의해 조정될 수 있다.
조니사마이드의 투약량은, 일반적으로 1 일 1 회 또는 다중 투여량으로 나누어 (예를 들어, 동등하게) 제공되는, 약 25 mg 내지 약 800 mg 일 수 있다. 바람직하게는, 투여량은 1 일 약 100 mg 내지 약 600 mg, 더욱 바람직하게는 투여량은 1 일 약 200 mg 내지 약 400 mg 이다. 조니사마이드 정제는 일반적으로 25 mg, 50 mg 및 100 mg 투여량으로 제조되어 시판된다. 지프라시돈은 매일 약 100 내지 400 mg 의 1 일 투약량으로 제공되며, 일반적으로 1 일 1 회 또는 2 회 제공된다. 개별 정제, 또는 정제들의 조합이 원하는 투여량 달성을 위해 사용될 수 있다. 일부 예시에서 이는 상기 범위를 벗어나는 투여량으로 사용되어야 할 수도 있다.
실시예
9: 비만한 개인의 치료:
BMI 가 25 를 초과하는, 정신증적 장애를 겪는 개인들을 식별해낸다. 대안적으로, BMI 가 30 을 초과하는 환자들을 식별해낸다. 각 개인들을 실시예 5 내지 8 의 임의의 프로토콜을 이용하여 상기 기재된 바와 같이 치료 및 모니터링하는데, 특히 체중 감소 및 체중 감소와 연합된 증상, 예컨대 고혈압, 고혈당증 등의 모니터링에 중점을 둔다. 일반적으로, 환자가 매 6 개월마다 초기 체중의 10% 의 속도로 체중을 감소시키도록 투약량을 조정한다. 그러나, 각 개인의 체중 감소 속도는 개인의 특별한 요청을 기준으로 치료 담당의에 의해 조정될 수 있다.
Claims (37)
- 제 1 성분 및 제 2 성분을 함유하는 정신증적 장애 치료용 약제학적 조성물로서, 제 1 성분이 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항정신병약을 포함하며, 제 2 성분이 조니사마이드 및 토피라메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 항경련제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 항정신병약이 지프라시돈인 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 항정신병약이 올란자핀인 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 항정신병약이 리스페리돈인 약제학적 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 항경련제가 조니사마이드인 약제학적 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 항경련제가 토피라메이트인 약제학적 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 항경련제가 조니사마이드인 약제학적 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 항경련제가 토피라메이트인 약제학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 항경련제가 조니사마이드인 약제학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 항경련제가 토피라메이트인 약제학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 항우울제를 함유하는 약제학적 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 항우울제가 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제인 약제학적 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 항우울제가 삼환계 항우울제인 약제학적 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 항우울제가 MAO 저해제인 약제학적 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 항우울제가 노르에피네프린 및 도파민의 하나 이상의 활성을 증강시키는 화합물인 약제학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제 1 성분 및 제 2 성분을 투여하는 것을 포함하는 정신증적 장애 치료 방법으로서, 제 1 성분이 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항정신병 약제를 포함하며, 제 2 성분이 조니사마이드 및 토피라메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항경련제를 포함하며; 단, 올란자핀, 조니사마이드, 발프로에이트 및 부프로피온은 환자에게 동시에 투여되지 아니하며; 리스페리돈, 조니사마이드 및 파록세틴은 환자에게 동시에 투여되지 아니하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항정신병약으로 치료중인 환자를 식별해내는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 치료가 필요한 하나 이상의 증상과 연합된 정신증적 장애를 겪는 환자를 식별해내는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 기분 안정화가 필요한 정신증적 장애를 겪는 환자를 식별해내는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 정신증적 장애가 양극성 장애, 정신분열병, 경계성 인격장애, 분열성/정신분열형/편집성 인격장애, 망상장애, 단기 반응성 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신증적 주요 우울증, 약물 남용으로 인한 정신병, 발달 장애와 연합된 정신병, 및 의학적 상태와 연합된 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 상기 의학적 상태와 연합된 정신병이 치매, 섬망(delirium) 및 정신 지체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로, 제 1 성분 및 제 2 성분을 실질적으로 동시에 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 함유하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 정신증적 장애 치료를 위한 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 조합물(combination)의 용도로서, 제 1 성분 및 제 2 성분이 그것을 필요로 하는 개인에게 투여되며, 제 1 성분은 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항정신병약을 포함하며, 제 2 성분은 조니사마이드 및 토피라메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 항경련제를 포함하며; 단, 올란자핀 및 조니사마이드는 발프로에이트 및 부프로피온과는 함께 사용되지 않으며; 리스페리돈 및 조니사마이드는 파록세틴과는 함께 사용되지 않는 용도.
- 제 25 항에 있어서, 상기 제 1 성분 및 제 2 성분이 동시에 투여되는 용도.
- 제 25 항에 있어서, 상기 제 1 성분 및 제 2 성분이 순차 투여되는 용도.
- 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 성분 및 상기 제 2 성분이 치료를 필요로 하는 하나 이상의 증상과 연합된 정신증적 장애를 겪는 개인 치료에 사용되는 용도.
- 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 성분 및 상기 제 2 성분이 기분 안정화가 필요한 정신증적 장애를 겪는 개인 치료에 사용되는 용도.
- 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정신증적 장애가 양극성 장애, 정신분열병, 경계성 인격장애, 분열성/정신분열형/편집성 인격장애, 망상장애, 단기 반응성 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신증적 주요 우울증, 약물 남용으로 인한 정신병, 발달 장애와 연합된 정신병 및 의학적 상태와 연합된 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 제 30 항에 있어서, 상기 의학적 상태와 연합된 정신병이 치매, 섬망 및 정신 지체로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 정신증적 장애 치료용 의약 제조에서의 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
- 제 32 항에 있어서, 상기 의약이 지프라시돈, 올란자핀 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항정신병약으로 치료 중인 개인 치료에 사용되는 용도.
- 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서, 상기 의약이 치료를 필요로 하는 하나 이상의 증상과 연합된 정신증적 장애를 겪는 개인 치료에 사용되는 용도.
- 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 기분 안정화가 필요한 정신증적 장애를 겪는 개인 치료에 사용되는 용도.
- 제 32 항에 있어서, 상기 정신증적 장애가 양극성 장애, 정신분열병, 경계성 인격장애, 분열성/정신분열형/편집성 인격장애, 망상장애, 단기 반응성 장애, 정신분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신증적 주요 우울증, 약물 남용으로 인한 정신 병, 발달 장애와 연합된 정신병 및 의학적 상태와 연합된 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 제 36 항에 있어서, 상기 의학적 상태와 연합된 정신병이 치매, 섬망 및 정신 지체로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
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