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KR20080007046A - 멜라노코틴 수용체의 항진제 - Google Patents

멜라노코틴 수용체의 항진제 Download PDF

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KR20080007046A
KR20080007046A KR1020060066598A KR20060066598A KR20080007046A KR 20080007046 A KR20080007046 A KR 20080007046A KR 1020060066598 A KR1020060066598 A KR 1020060066598A KR 20060066598 A KR20060066598 A KR 20060066598A KR 20080007046 A KR20080007046 A KR 20080007046A
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South Korea
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amino
alkyl
carbonyl
compound
formula
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Application number
KR1020060066598A
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English (en)
Inventor
안인애
최성필
이상협
이상대
신미숙
구 이
최덕영
심동섭
임현주
억 박
이현민
정수용
김연화
Original Assignee
주식회사 엘지생명과학
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Abstract

본 발명은 멜라노코틴 수용체에 대한 항진활성이 우수한 하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체, 및 이를 유효성분으로 함유하는 멜라노코틴 수용체의 기능항진제 조성물에 관한 것이다:
Figure 112006050598502-PAT00001
상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

멜라노코틴 수용체의 항진제{Melanocortin receptor agonists}
본 발명은 멜라노코틴 수용체에 대한 항진활성이 우수한 하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112006050598502-PAT00002
상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5 는 명세서에 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 멜라노코틴 수용체의 기능항진제 조성물, 특히 구체적으로는 비만, 당뇨, 염증 및 발기부전증에 대한 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
프로-오피오멜라노코틴(pro-opiomelanocortin, POMC)은 POMC 유전자에서 유래하며, 뇌의 시상하부, 하수체, 뇌간 등에서 주로 발현되고 번역 후 효소적 수식 에 의해 α-멜라닌 세포 자극 호르몬(melanocyte stimulating hormone, MSH), β-MSH, γ-MSH, 부신피질 자극 호르몬(adrenocorticotrophic hormone) 등의 신경 펩티드가 되어 생리효과를 나타낸다. 멜라노코틴 펩티드들은 MCR들 각각에 대한 친화력에 따라 여러 가지 생리현상을 조절하며, 이러한 생리현상으로는 피부색소침착, 체온, 염증, 식욕, 행동조절기능 등이 알려져 있다(참조: Mountjoy KG, et al., Mol Cell Endocrinol 1997, 128, 171; Haskell-Luevano C. et al., Drug News Perspect 1999, 12, 197; Wikberg, JES, et al., Pharmacol Res 2000, 42, 393).
멜라노코틴 수용체(melanocortin receptor, MCR)들은 G-단백질 짝지움 수용체에 속하며 현재까지 모두 5가지 종류가 밝혀져 있다. MC1R은 멜라닌 세포, 대식세포에서 발현되며 멜라닌 세포에서는 멜라닌 색소를 조절함으로써 피부와 모발의 색을 결정한다. MC2R는 부신과 지방조직에서 발현되며 부신에서의 부신피질 자극 호르몬에 의한 부신호르몬 분비조절의 매개기능이 잘 알려져 있다. MC3R, 4R 및 5R은 신경 말단뿐만 아니라 뇌에서도 발현되어 행동, 학습, 기억, 식욕, 신경의 발생과 재생 등에 대한 효과로 나타나는 멜라노코틴 펩티드들에 의한 중추 신경 작용을 매개하는 것으로 생각되고 있다. 현재까지 MC3R은 발기부전 및 염증반응, MC4R는 비만 및 당뇨병에 관여한다고 알려져 있고, 각 수용체의 작용 특이성에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다 (참조: MacNeil DJ, et al., Eur J Pharmacol 2002, 450, 93). 그 결과, 비만이 활발히 진행된 사람에서의 유전학적 연구에서 MC4R가 깊이 관여됨을 알았고, MC4R이 제거된 유전자 변이 쥐 (knockout mice)가 과식에 의해 비만으로 발전함을 보여주어 이 수용체가 식욕조절에서 중요한 역할을 한다는 것을 증명해주고 있다 (참조: Lu D, Willard D, et al., Nature 1994, 371(6500), 799; Huszar D et al., Cell 1997, 88(1), 131; Hinney A, et al., J Clin Endocrinol Metab 1990, 84(4), 1483; O' Rahilly, SO et al., Nature Medicine 2004, 10, 351; Coll, AP et al., Curr opin Endocrinol Diabetes 2005, 12, 205).
이처럼 MCR들이 여러 가지 중요한 생리현상의 조절에 관련되어 있음이 밝혀지면서 항진 물질 또는 길항 물질에 대한 탐색이 활발히 이루어졌고, 주로 아미노산의 조합을 변화시킨 펩티드들의 구조활성 상관관계를 통해 연구 되었다. 대표적인 MCR 항진제 펩티드로는 NDP-MSH (Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Lys-Po-Val-NH2)와 MTII (Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2)를 들 수 있고, 이들은 MC1R, 3R, 4R, R5에 대해 알파-MSH (Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Po-Val-NH2) 보다 강력한 효력을 나타낸다 (참조: Haskell-Luevano C, et al., J Med Chem 1997, 40, 1738). 특히 상기 MCR 항진 펩티드 MTII는 피하주사 경로로 흡수된 후 Blood Brain Barrier (BBB)를 통과하여 중추신경계에 대한 효과도 나타내었으며(참조: Dorr RT, et al., Life Sci 1996, 58(20), 1777), 뿐만 아니라 이 물질은 발기를 유발하는 효능을 지니고 있어 최근에 정신적 발기부전을 겪고 있는 남성을 대상으로 한 임상실험에서 효능이 있는 것으로 보고되었다 (참조: Wessels, et al. Urology, 2000, 56, 641: Wessels, et al. J. Urol., 1998, 160, 389). 최근에는 소분자형 펩티드도 MC4R에 대해 우수한 항진 효능을 보였으며, 이 물질이 동물실험에서 식욕을 억제하는 효능을 가진다고 보고되었다(참조: Benoit, SC, et al. J. Neuroscience 2000, 20, 3442).
비펩티드성 소분자 MCR 항진제에 대한 다양한 구조의 발굴과 이들의 생리학적 연구도 최근에 보고되었다. (Review 참조: Expert Opin Ther Patents 2004, 14, 327, Curr Opin Investig Drugs 2004, 5, 1063, Peptides 2005, 26, 2026). 특히, 머크(Merck)사는 성장호르몬 촉진제로서의 활성을 지닌 소분자 물질로부터 적절한 구조변화 연구를 통해 발굴된 MC4R에 선택적인 우수한 항진제 물질을 처음으로 보고하였는데 (참조: WO 99/64002, WO 00/74679), 이 물질을 쥐 (rat)에 주사로 투여한 동물시험에서 발기를 유발하는 효능이 입증되었다 (참조: Sebhat, IK, et al., J Med Chem 2002, 45, 4589). 머크사는 그 후 유사한 구조의 우수한 소분자 MC4R 항진제들을 발굴하였으며 이들이 쥐에서 식욕저해 및 체중감소 효능이 있다는 것을 보고하였다 (참조: Bioorg Med Chem Lett 2004, 15, 171, Bioorg Med Chem Lett 2005, 15, 3501). 이 외에도 머크사는 다양한 화합물의 MCR 항진제들을 특허 출원하였다 (참조: WO 01/55109, WO 01/70337, WO 01/70708, WO 02/081443, WO 02/15909, WO 02/067869, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 2004/087159, WO 2004/078716, WO 2004/078717). 다른 여러 연구 그룹들에 의해서도 다양한 소분자 MCR 항진제들이 최근에 특허로 보고되었다 (참조: WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059117, WO 02/059108, WO 02/085925, WO 03/009847, WO 03/009850, WO 02/018327, WO 2005/040109, WO 2005/047251, WO 2005/077935). 또한, MC1R 에 선 택적인 소분자 항진제는 쥐(mouse)를 사용한 동물시험에서 항감염 효능이 나타나는 것으로 보고되었다 (참조: Herpin, TF, et al., J Med Chem 2003, 46, 1123).
전술한 펩티드성 MCR 항진제는 그 분자적 특성으로 인해 경구용 제제로서 사용할 수 없는 커다란 한계를 지니고 있다. 또한, 머크사의 물질뿐 아니라 현재까지 보고된 대부분의 소분자 MCR 항진제도 경구흡수성, 뇌투과성, 및 그 효능에 있어서 개선되어야만 의약으로서 사용될 가치를 지닐 것이다. 따라서 본 발명의 목적은 새로운 구조의 소분자 MCR 항진제를 제공하는 것이며 이들은 비만, 당뇨 및 성기능 장애에 대한 예방 및 치료 목적으로 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 MCR들에 대한 항진 효능, 특히 MC4R에 대한 선택적인 항진 효능이 뛰어난 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 함유함을 특징으로 하는 멜라노코틴 수용체의 기능항진제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 비만, 발기부전증, 당뇨병, 및 염증에 대한 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112006050598502-PAT00003
상기 식에서
R1은 수소, C1-C10-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C1-C6-알킬카보닐, 카바모일, 티오카바모일, C1-C4-알킬카바모일 또는 C1-C4-알킬티오카바모일을 나타내고,
여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, 아미노, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-C4-알콕시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며,
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 C6-C10-아릴을 나타내고,
R3은 C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, 모노사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 헤테로아릴, 카복시, C1-C4-알킬옥시카보닐, C1-C4-알킬카보닐, 시아노, 카바모일, 티오카바모일, C1-C4-알킬카바모일, (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)카바모일, C1-C4-알킬티오카바모일 또는 (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)티오카바모일을 나타내며,
여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시이미노, 아미노, (C1-C4-알킬)아미노 및 (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고,
R4는 C3-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴 또는 헤테로사이클을 나타내며,
여기서, C6-C10-아릴은 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환되고,
사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일 치환 또는 이치환되거나 비치환되며,
R5는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알콕시, 아미노, 카바모일, 하이드록시이미노 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며,
여기서, 헤테로아릴은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8-사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3 내지 6원 환을 나타내고,
헤테로사이클은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8-사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2개의 이중결합을 포함하는 4 내지 8원 환을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 치환기에 대한 정의에서 용어 알킬은 단독으로 또는 알킬옥시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 직쇄 또는 측쇄 탄 화수소 라디칼을 의미하며, 용어 사이클로알킬은 사이클로헥실을 포함한 불포화 지방족 환을 의미한다.
용어 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함하는 6- 내지 10-원 방향족 그룹을 의미한다.
용어 헤테로아릴은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8-사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3 내지 6원 환을 의미하고, 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니며, 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 헤테로사이클은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8-사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2개의 이중결합을 포함하는 4 내지 8원 환을 의미하고, 그 예로는 피페리딘, 모폴린, 티아모폴린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 테트라하이드로퓨란, 피페라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에서도 바람직한 화합물은
ⅰ) R1이 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬카보닐, 카바모일, 티오카바모일, C1-C4-알킬카바모일 또는 C1-C4-알킬티오카바모일을 나타내거나,
특히 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 아세틸, 프로피오닐, 이소부틸일, 피발로일, 카바모일, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, t-부틸카바모일, 메틸티오카바모일 또는 에틸티오카바모일을 나타내는 화합물,
ⅱ) R2가 플루오린, 클로린 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나,
특히 바람직하게는 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내는 화합물,
ⅲ) R3이 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 옥사졸일, 티아졸일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 카복시, C1-C4-알킬옥시카보닐, 아세틸, 시아노, 카바모일, 티오카바모일, C1-C4-알킬카바모일, (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)카바모일, C1-C4-알킬티오카바모일 또는 (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)티오카바모일을 나타내며, 여기서 알킬은 하이드록시, 하이드록시이미노, 아미노, (C1-C4-알킬)아미노 및 (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환되거나,
ⅳ) R4가 플루오린, 클로린, 하이드록시, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 C5-C6-사이클로알킬 또는 헤테로사이클, 또는 플루오린, 클로린, 하이드록시, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나,
특히 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4,4-디메틸사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 또는 플루오린, 클로린 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 페닐을 나타내는 화합물,
v) R5가 프로펜-2-일, 퓨란일, 티오펜일, 디하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일을 나타내거나, 또는 플루오린, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내거나,
특히 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로펜-2-일, 이소프로필, t-부틸, 하이드록시부틸, 퓨란일, 티오펜일, 디하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로피란일을 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염, 특히 바람직하게는 황산, 메탄설폰산 또는 할로겐화수소산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
한편, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 아미드 커플링시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 2]
Figure 112006050598502-PAT00004
[화학식 3]
Figure 112006050598502-PAT00005
[화학식 1]
Figure 112006050598502-PAT00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 2'의 화합물을 화학식 3의 화합물과 아미드 커플링시켜 화학식 1의 화합물을 형성시키고, 형성된 화학식 1'의 화합물을 탈보호기 시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 2']
Figure 112006050598502-PAT00007
[화학식 1']
Figure 112006050598502-PAT00008
[화학식 1]
Figure 112006050598502-PAT00009
상기 식에서, R1은 수소이고, R2, R3, R4 및 R5는 앞에서 정의된 바와 같으며, P는 아미노보호기, 바람직하게는 t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 또는 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 방법에서, 화학식 1’화합물을 탈보호기 시킨 후, (i) C1-C6-알킬-CO2H와 아미드 커플링시키거나, (ii) 이소시아네이트, C1-C4-알킬이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 C1-C4-알킬이소티오시아네이트와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1']
Figure 112006050598502-PAT00010
[화학식 1]
Figure 112006050598502-PAT00011
상기 식에서, R1은 C1-C6-알킬카보닐, 카바모일, 티오카바모일, C1-C4-알킬카바모일 또는 C1-C4-티오카바모일이고, 여기에서 알킬은 할로겐, 아미노, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-C4-알콕시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며; R2, R3, R4 및 R5는 앞에서 정의된 바와 같다.
상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 끼치지 않는 통상적인 용매중에서 수행될 수 있으며, 특히 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름중에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있으나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.
아미노 그룹의 탈보호기화 반응은 염산(HCl), 트리플루오로아세트산(TFA) 등과 같은 강산 존재하에 수행하거나, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등과 같은 아민 염기의 존재하에 수행하거나, 수소첨가반응을 사용하여 수행할 수 있다. 구체적인 반응조건은 문헌(참조: T.W. Green & G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis , Chapter 7, pp 309-405)에 기재된 내용을 참조할 수 있다.
또한, 커플링반응에 사용될 수 있는 공지의 커플링제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸(CDI) 등의 카보이미드류를 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)과 혼합된 상태로 사용하거나, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), N-[디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄(HATU) 등을 사용할 수 있으나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
상기한 본 발명의 방법에 따른 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수있다.
본 발명의 화합물은 멜라노코틴 수용체에 대하여 우수한 항진작용을 나타내므로 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 멜라노코틴 수용체의 기능항진제 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 비만, 발기부전증, 당뇨병 및 염증에 대한 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타내나 이들 질병에만 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여 시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 0.01 내지 10㎎의 범위가 바람직하나, 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 어떠한 경로로도 투여될 수 있다. 주사, 경구 및 비강 투여가 바람직하나, 피부, 복강, 후강 및 직장을 통하여 투여할 수도 있다.
주사용 제재, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 따른 화학식 1의 대표적인 화합물에는 다음 표 1에 표시된 것과 같은 화합물이 포함된다.
Figure 112006050598502-PAT00012
Figure 112006050598502-PAT00013
Figure 112006050598502-PAT00014
Figure 112006050598502-PAT00015
Figure 112006050598502-PAT00016
Figure 112006050598502-PAT00017
Figure 112006050598502-PAT00018
Figure 112006050598502-PAT00019
Figure 112006050598502-PAT00020
Figure 112006050598502-PAT00021
Figure 112006050598502-PAT00022
본 발명은 하기 실시예 화합물에 의해 보다 구체적으로 설명되지만 이들로 국한되는 것은 아니다.
하기 제조예 및 실시예에서 화합물의 명칭에 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다.
Ac: 아세틸
AcOH: 아세트산
Bn: 벤질
BOP: (벤조트리아졸-1-일-옥시)트리스(디메틸아미노_포스포늄 헥사플루오로 포스페이트
Bu: 부틸
CBZ(Cbz): 벤질옥시카보닐
BOC(Boc): t-부톡시카보닐
CDI: N,N`-카보닐디이미다졸
c-Hex: 사이클로헥실
c-Pen: 사이클로펜틸
c-Pr: 사이클로프로필
DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DCC: 디사이클로헥실카보디이미드
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
DPPA: 디페닐포스포릴아지드
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염
EDTA: 에틸렌 디아민테트라아세트산
Et: 에틸
EtOAc: 에틸아세테이트
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카보닐
Hex: 노르말 헥산
HATU: N-[(디메틸아미노)(3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸렌메탄암모늄 헥사플루오로포스페이트
HOAT: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT: 하이드록시벤조트리아졸
HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로 포스페이트.
i-Pr: 이소프로필
i-Bu: 이소부틸
KOCN: 포타슘시아네이트
LiBH4: 리튬 보로하이드라이드
Me: 메틸
MTBE: 메틸 t-부틸 에테르
MgSO4: 마그네슘 설페이트
NaBH4: 소디움 보로하이드라이드
NaBH(OAc)3: 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드
NaOH: 수산화나트륨
NaN3: 소디움 아지드
Ph: 페닐
Pr: 프로필
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
TFAA: 트리플루오로 안하이드라이드
THF: 테트라하이드로퓨란
t-Bu: 터셔리부틸
하기 제조예는 본 발명에 따른 실시예 화합물의 합성에 필요한 중간체 제조를 보다 구체적으로 설명한다.
제조예 1: 메틸 (2S,4S)-1- Boc -4- 아미노피롤리딘 -2- 카복실레이트
단계 A: (4R)-1- Boc -4- 하이드록시 -L-프롤린
(4R)-하이드록시-L-프롤린(5.08 g, 38.77 mmol)을 1N NaOH 40 ml와 1,4-디옥산 40 ml에 녹인 후, 디-t-부틸 디카보네이트(9.3 g, 42.6 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 상온에서 8시간 동안 교반한 후 감압 농축하여 1N 염산으로 산성화 시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 용액을 소금물로 씻어낸 후 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하여 표제 화합물(8.8 g, 99 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 232 (M+1)
단계 B: 메틸 (2S,4R)-1- Boc -4- 하이드록시피롤리딘 -2- 카복실레이트
단계 A에서 얻은 (4R)-1-Boc-4-하이드록시-L-프롤린(8 g, 34.63 mmol)을 DMF에 녹인 후 메틸아이오다이드(2.6 ml, 51.9 mmol)를 넣었다. 반응물을 상온에서 5시간 교반 한 후 감압 농축하여 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어낸 후 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하여 표제 화합물(8.0 g, 95 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 246 (M+1)
단계 C: 메틸 (2S,4R)-1- Boc -4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 피롤리딘 -2- 카복실레이트
단계 B에서 얻은 메틸 (2S,4R)-1-Boc-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(8 g, 32.65 mmol)를 DCM에 녹인 후 TEA(11.99 ml, 81.56 mmol)와 메탄술포닌 클로라이드(3.77 ml, 48.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반한 후 유기 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1N 염산과 소금물로 씻어낸 후 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하여 표제 화합물(9.4 g, 90 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 324 (M+1)
단계 D: 메틸 (2S,4S)-1- Boc -4- 아지도피롤리딘 -2- 카복실레이트
단계 C에서 얻은 메틸 (2S,4R)-1-Boc-4-[(메틸술포닐)옥시]피롤리딘-2-카복실레이트(9 g, 27.86 mmol)을 DMF에 녹인 후 NaN3(2.7 g, 41.79 mmol)을 넣어 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 뒤 EtOAc로 추출하고 추출한 유기 용액을 소금물로 씻어낸 후 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(6 g, 80 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 271 (M+1)
단계 E: 메틸 (2S,4S)-1- Boc -4- 아미노피롤리딘 -2- 카복실레이트
단계 D에서 얻은 메틸 (2S,4S)-1-Boc-4-아지도피롤리딘-2-카복실레이트(6 g, 22.22 mmol)를 디옥산(10 mL)에 녹인 후 Pd/C(800 mg)를 적가하였다. 반응물을 수소 조건 하에서 24시간 동안 교반한 후 셀라이트로 여과하고 감압 농축하여 오일 형태의 표제 화합물(5.34 g, 98.5 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 245(M+1)
제조예 2: (2S,4S)-1- Boc -2-알릴-4- 아미노피롤리딘
단계 A: (2S,4R)-1-Boc-2-알릴-4-하이드록시피롤리딘
(3R)-1-BOC-3-하이드록시피롤리딘(1 g, 5.34 mmol)을 디에틸에테르 50ml에 녹인 후 질소 충전을 해준다. 반응 온도를 -78℃로 낮춘 후 N,N,N',N'테트라메틸에틸렌디아민(620mg, 5.34 mmol)을 넣고 sec-부틸리튬(1.4M 사이클로헥산 용액 4.45 ml, 6.23 mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 유지하며 30분 동안 교반한 뒤 디메틸설페이트(1.44 g, 10.68 mmol)를 디에틸에테르 10ml에 녹여 넣어주었다. 온도를 서서히 상온으로 높인 후 물 12ml을 넣어 희석하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기용액을 K2CO3로 건조 후 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(840 mg, 70 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 228(M+1)
단계 B: (2S,4S)-1-Boc-2-알릴-4-아지도피롤리딘
단계 A에서 얻은 (2S,4S)-1-Boc-2-알릴-4-하이드록시피롤리딘으로 부터 제조예 1의 단계 C~D와 같은 방법으로 만들었다. MS[M+H] = 253(M+1)
단계 C: (2S,4R)-1-Boc-2-알릴-4-아미노피롤리딘
단계 B에서 얻은 (2S,4R)-1-Boc-2-알릴-4-아지도피롤리딘(450mg, 1.78mmol)을 물(0.03ml)과 함께 THF에 녹인 후 트리페닐포스핀(0.46mg, 1.78mmol)을 적가하였다. 18시간 동안 상온에서 교반 한 후 반응액을 감압 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(용리액, MeOH/DCM = 1/9)로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 70 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 227(M+1)
제조예 3: (2S,4S)-1- Boc -2-프로필-4- 아미노피롤리딘
제조예 2에서 만들어진 (2S,4S)-1-Boc-2-알릴-4-아미노피롤리딘(450mg, 1.78mmol)을 디옥산(5 mL)에 녹인 후 Pd/C(40 mg)를 적가하였다. 반응물을 수소 조건 하에서 24시간 동안 교반한 후 셀라이트로 여과하고 감압 농축하여 오일 형태의 표제 화합물(390 mg, 98.5 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 229(M+1)
제조예 4: (2R,4S)-1- Boc -2-프로필-4- 아미노피롤리딘
(2R,4R)-1-Boc-2-알릴-4-하이드록시피롤리딘을 이용해서 제조예 2~3번과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS[M+H] = 229(M+1)
제조예 5: (2S,4S)-1- Boc -4-( 사이클로헥실아미노 )-2- 프로필피롤리딘
DCE(20 mL)에 녹인 (2S,4S)-1-Boc-4-아미노-2-프로필피롤리딘(1 g, 4.38 mmol)과 사이클로헥사논에 NaBH(OAc)3(1.39 g, 6.57 mmol)를 상온에서 적가하였다. 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 유기물을 DCM(50 mL X 2)과 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 용액을 소금물로 씻어낸 후 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(용리액, EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(1 g, 75 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 311 (M+1)
제조예 6: 4,4-디메틸- 사이클로헥사논
4,4-디메틸-사이클로헥센-1-온(5 g, 52 mmol)을 수소 반응 용기에 넣고 메탄올(50 mL)을 첨가 한 다음 Pd/C(300 mg)을 첨가 하였다. 수소 반응기에 수소로 가압(45 psi)한 후 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결 되면 셀라이트를 이용하여 고체성 물질을 제거하고 표제 화합물을 수득하였다. MS[M+H] = 127 (M+1)
제조예 7: 메틸 (2S,4S)-1-Boc-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]피롤리딘-2-카복실레이트
제조예 1에서 얻은 메틸 (2S,4S)-1-Boc-4-아미노피롤리딘-2-카복실레이트(1.3 g, 5.36 mmol)을 톨루엔(20 ml)에 녹이고 소디움 t-부틸옥사이드(618 mg, 6.43 mmol)와 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(144 mg, 0.48 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(293 mg, 0.32 mmol), 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(1.24 g, 6.43 mmol)을 넣고 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 셀라이트를 이용하여 고체성 물질을 제거하고 물과 EtOAc로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(용리액, EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(1.48 g, 78%)을 얻었다. MS[M+H] = 357 (M+1)
제조예 8: 메틸 (2S,4S)-1-CBZ-4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]피롤리딘-2-카복실레이트
단계 A: (4R)-1-CBZ-4-하이드록시-L-프롤린
(4R)-하이드록시-L-프롤린(3.87 g, 26.9 mmol)과 TEA(7.54 mL, 53.8 mmol)를 60 mL의 DCM 에 녹인 후 CbzCl(5.50 g, 29.6 mmol)을 상온에서 적가하였다. 반응물을 상온에서 4시간 교반시킨 후 포화 암모늄클로라이드 수용액을 넣고 유기물을 DCM과 EtOAc로 추출하였다. 추출해낸 유기 용액을 소금물로 씻어내고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하여 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(용리액, EtOAc/n-헥산 = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(9.06 g, 96.1 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 266 (M+1)
단계 B: 메틸 (2S,4S)-1- CBZ -4- 아지도피롤리딘 -2- 카복실레이트
단계 A에서 얻은 (4R)-1-CBZ-4-하이드록시-L-프롤린을 제조예 1의 단계 C~D까지와 동일한 방법으로 반응하여 표제 화합물을 얻었다. MS[M+H] = 305 (M+1)
단계 C: 메틸 (2S,4S)-1- CBZ -4- 아미노피롤리딘 -2- 카복실레이트
단계 B에서 얻은 메틸 (2S,4S)-1-CBZ-4-아지도피롤리딘-2-카복실레이트를 제조예 2번의 단계 C와 동일한 방법으로 반응하여 표제 화합물을 얻었다. MS[M+H] = 279(M+1)
단계 D: 메틸(2S,4S)-1-CBZ-4-(1,4-디옥사스파이로[4,5]데크-8-일아미노)피롤리딘-2-카복실레이트
단계 C에서 얻은 메틸 (2S,4S)-1-CBZ-4-아미노피롤리딘-2-카복실레이트(4.44 g, 16.0 mmol)와 1,4-사이클로헥사디온 모노에틸렌 케탈(2.99 g, 19.2 mmol)을 DCE(50 mL)에 녹인 후 NaBH(OAc)3(6.78 g, 32.0 mmol)를 상온에서 적가하였다. 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화 수용액을 넣고 유기물을 DCM(50 mL X 2)과 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 용액을 소금물로 씻어낸 후 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(용리액, MeOH/DCM = 5/95)로 정제하여 표제 화합물(5.8 g, 87 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 419 (M+1)
단계 E: 메틸 (2S,4S)-1-CBZ-4-[(4-옥소사이클로헥실)아미노]피롤리딘-2-카복실레이트
단계 D에서 얻은 메틸 (2S,4S)-1-CBZ-4-(1,4-디옥사스파이로[4,5]데크-8-일아미노)피롤리딘-2-카복실레이트(1.48 g, 3.55 mmol)를 THF 6ml에 녹인 후, 3N HCl 6ml를 상온에서 적가하였다. 반응이 종결 될 때까지 70℃로 교반한 후 3N NaOH를 넣어 염기화하여 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 용액을 소금물로 씻어낸 후 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(용리액, MeOH/DCM = 5/95)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 85.1 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 375(M+1)
단계 F: 메틸 (2S,4S)-1-CBZ-4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]피롤리딘-2-카복실레이트
단계 E에서 얻은 메틸(2S,4S)-1-CBZ-4-[(4-옥소사이클로헥실)아미노]피롤리딘-2-카복실레이트(1.1 g, 2.91 mmol)를 DCM에 녹인 후, DAST(0.29g, 1.8mmol)를 -78℃ 에서 적가하였다. 반응온도를 서서히 상온으로 올린 후 반응이 종결 될 때까지 교반하였다. 반응물이 모두 사라진 것을 확인 한 후 암모늄비카보네이트 포화 용액으로 후 반응을 종결시키고 DCM으로 추출하였다. 추출한 유기물을 NaHCO3 포화 수용액과 소금물로 씻어낸 후 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(용리액, MeOH/DCM = 5/95)로 정제하여 표제 화합물(0.59 g, 60%)을 수득하였다. MS[M+H] = 339(M+1)
제조예 9~19
위 제조예들로부터 아미노피롤리딘 화합물과 상업적으로 구입가능한 케톤 화합물들로부터 제조예 5와 동일한 방법으로 다음 화합물들을 수득하였다.
Figure 112006050598502-PAT00023
Figure 112006050598502-PAT00024
제조예 20: 2,2-디메틸-3- 아세틸옥시프로피온산
2,2-디메틸-3-하이드록시프로피온산(11.8 g, 100 mmol)을 피리딘(30 mL)에 녹이고 반응용액의 온도를 0℃로 낮추었다. 아세틸 클로라이드(11.8 g, 15.0 mmol)를 천천히 적가한 후 반응 용액의 온도를 상온으로 올린 다음 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 1N 염산(30 mL)을 넣어 pH를 3-4 정도로 맞춘 후 EtOAc로 유기물을 추출하였다. 추출한 유기물을 1N 염산으로 4-5회 씻어 주고 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 표제 화합물(15.2 g, 95.0 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 161(M+1)
제조예 21: 2,2-디메틸-3- 아세틸옥시프로피오닐 클로라이드
제조예 20에서 수득한 2,2-디메틸-3-아세틸옥시프로피온산(11.76 g, 80 mmol)을 벤젠(100 mL)에 녹이고 반응용액의 온도를 0℃로 낮춘 다음　 옥살릴 클로라이드(15.0 g, 120 mmol)를 천천히 적가하였다. 3시간 후 감압하에 용매를 제거하고 감압 증류하여 표제 화합물을 수득하였다. MS[M+H] = 179(M+1)
제조예 22~27
상업적으로 구입 가능한 카복시산을 이용하여 제조예 21과 같은 방법으로 하여 다음과 같은 아실클로라이드를 합성하였다.
Figure 112006050598502-PAT00025
Figure 112006050598502-PAT00026
제조예 28: (2S,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-프로필피롤리딘
(2S,4S)-1-Boc-4-(사이클로헥실아미노)-2-프로필피롤리딘(1 g, 2.84 mmol)과 TEA(1.67 mL, 11.36 mmol)를 녹인 DCM(20 mL)에 아세틸클로라이드(0.2 mL, 2.84 mmol)를 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응이 종결되면 감압 하에 용매를 제거하고 남은 여액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후 유기물을 EtOAc로 추출하였다. 추출된 유기 용액을 1N 염산으로 씻어 주고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하고 칼럼 크로마토그라피(용리액: EtOAc/Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(0.69 g, 70 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 353(M+1)
제조예 29~42
제조예 5, 7, 8 및 9~19에서 얻어진 아민과 제조예 21~27에서 얻어졌거나 상업적으로 구입 가능한 아실 클로라이드를 제조예 28과 동일한 방법으로 반응하여 다음 화합물을 얻었다.
Figure 112006050598502-PAT00027
제조예 43: (2S,4S)-1-Boc-4-{3-아세틸옥시-2,2-디메틸프로파노일} (사이클로헥실)아미노}-2-프로필피롤리딘
(2S,4S)-1-Boc-4-(사이클로헥실아미노)-2-프로필피롤리딘(1.28 g, 2.84 mmol)을 THF(5 mL)에 녹이고 TEA(5 mL)와 DMAP(0.34 g, 2.84 mmol)를 적가한 다음 제조예 21에서 수득한 2,2-디메틸-3-아세틸옥시프로피오닐 클로라이드(1.01 g, 5.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 온도를 90℃로 올려서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압하에 용매를 제거하고 남은 여액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후 유기물을 EtOAc로 추출하였다. 추출된 유기 용액을 1N 염산으로 씻어 주고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하고 칼럼 크로마토그라피(용리액: EtOAc/Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(0.81 g, 62.9 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 453(M+1)
제조예 44~50
제조예 5, 7, 8 및 9~19에서 얻어진 아민과 제조예 21~27에서 얻어졌거나 상업적으로 구입 가능한 아실 클로라이드를 제조예 28과 동일한 방법으로 반응하여 다음 화합물을 얻었다.
Figure 112006050598502-PAT00028
Figure 112006050598502-PAT00029
제조예 61: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(아미노카보닐)피롤리딘
단계 A: (4R)-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-1-(Boc)-L-프롤린
(2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]피롤리딘-2-카복실레이트(1.5 g, 2.71 mmol)를 메탄올(10 ml)과 물(10 ml)에 녹이고 LiOH(0.19 mg, 8.13 mmol)을 넣었다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후 감압 농축하고 EtOAC로 추출하였다. 추출한 유기용액을 소금물로 씻어 주고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 표제 화합물(0.91 g, 95 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 453(M+1)
단계 B: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(아미노카보닐)피롤리딘
단계 A에서 얻은 (4R)-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-1-Boc-L-프롤린(0.91g, 2.57 mmol)을 THF에 녹이고 TEA(0.41ml, 2.84 mmol)를 적가하였다. 여기에 에틸클로로포메이트(0.3 g, 2.84 mmol)을 0℃에서 천천히 적가한 후 온도를 유지하며 1시간 교반하였다. 28% 암모니아수 1당량을 0℃에서 천천히 적가하고 온도를 유지하며 다시 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하고 EtOAC로 추출하였다. 추출한 유기용액을 소금물로 씻고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하고 칼럼 크로마토그라피(용리액: EtOAc/Hex = 1/1)로 정제하여 표제 화합물(0.72 g, 80 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 354(M+1)
제조예 62: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-[(디메틸아미노)카보닐]피롤리딘
(4R)-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-1-Boc-L-프롤린(0.91g, 2.57 mmol)을 DMF(10 ㎖)에 녹이고 DIPEA(1.15 ㎖, 6.70 mmol)를 적가한 뒤 2M 디메틸아민-THF 용액(1.5ml, 3mmol), HOBT(399 mg, 3 mmol) 및 EDC(588 mg, 3 mmol)를 차례로 적가하였다. 반응물을 상온에서 12시간 교반한 후 용액을 감압 농축하였다. 잔류물에 EtOAc를 넣어 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 1N 염산으로 씻어주었다. 남은 유기용액을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(910mg, 93 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 382(M+1)
제조예 63: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-[(에틸아미노)카보닐]피롤리딘
디메틸아민 대신 에틸아민을 사용한 점을 제외하고는 제조예 62와 동일한 방법으로 표제 화합물을 만들었다. MS[M+H] = 382(M+1)
제조예 64: (2S,4S)-1-Boc-2-{[(2-{cbz-아미노}에틸)아미노]카보닐}-4-[(2,2-디메틸프로파노일)( cis -4-메틸사이클로헥실)아미노]피롤리딘
디메틸아민 대신 1-cbz-에틸렌디아민을 사용한 점을 제외하고는 제조예 62와 동일한 방법으로 표제 화합물을 만들었다. MS[M+H] = 587(M+1)
제조예 65: (2R,4S)-1-Boc-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-[(t-부틸아미노)카보닐]피롤리딘
디메틸아민 대신 t-부틸 아민을 사용한 점을 제외하고는 제조예 62와 동일한 방법으로 표제 화합물을 만들었다. MS[M+H] = 410(M+1)
제조예 66: (2S,4S)-1-Boc-2-(4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일)-4-[이소부티릴(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]피롤리딘
단계 A: (2S,4S)-1-Boc-2-{[(2-하이드록시에틸)아미노]카보닐}-4-[이소부티릴(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]피롤리딘
디메틸아민 대신 하이드록시 에틸 아민을 사용한 점을 제외하고는 제조예 62와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. MS[M+H] = 440 (M+1)
단계 B: (2S,4S)-1-Boc-2-(4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일)-4-[이소부티릴(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]피롤리딘
단계 A에서 얻은 (2S,4S)-1-Boc-2-{[(2-하이드록시에틸)아미노]카보닐}-4-[이소부티릴(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]피롤리딘(176 mg, 0.4 mmol)을 DMAP(48.8 mg, 0.4 mmol)와 DIPEA(0.27 ml, 1.6 mmol)와 함께 톨루엔(3 ml)에 녹인후 20% 포스젠/톨루엔 용액(0.31 ml, 0.60 mmol)을 적가하였다. 30~40℃에서 48시간 동안 교반한 뒤 용액을 감압 농축하였다. 잔류물에 EtOAc를 넣어 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 1N 염산으로 씻어주었다. 남은 유기용액을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(130mg, 78 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 422(M+1)
제조예 67: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(아미노티오카보닐)피롤리딘
(2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(아미노카보닐)피롤리딘(500 mg, 1.41 mmol)을 벤젠(3 ml)에 녹인 후, 로슨스 시약(570 mg, 1.47 mmol)을 넣었다. 온도를 80℃까지 올리고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 용액을 감압 농축하였다. 잔류물에 EtOAc를 넣어 희석시키고 소금물로 씻어주었다. 남은 유기용액을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(480 mg, 93 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 370(M+1)
제조예 68: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘
(2R,4R)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]피롤리딘-2-카복실레이트(1.5 g, 2.71 mmol)를 THF(10 ml)에 녹이고 LiBH4(177 mg, 8.13 mmol)를 넣었다. 70℃에서 2시간 교반한 후 감압 농축하고 EtOAC로 추출하였다. 추출한 유기용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 표제 화합물(0.74 g, 81 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 341(M+1)
제조예 69: (2S,4S)-1- Boc -4-[아세틸( 사이클로헥실 )아미노]-2- 메틸피롤리딘
단계 A: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘
(2R,4S)-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]피롤리딘-2-카복실레이트(1 g, 2.71 mmol)를 THF(5 ml)에 녹이고 LiBH4(172 mg, 8.15 mmol)를 적가하였다. 상온에서 5시간 동안 교반한 후 감압 농축하고 EtOAC로 추출하였다. 추출한 유기용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(755m g, 82%)을 수득하였다. MS[M+H] = 341(M+1)
단계 B: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}피롤리딘
단계 A에서 얻어진 (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘을 제조예 1의 단계 C와 동일한 방법으로 반응하여 표제 화합물을 수득하였다. MS[M+H] = 419 (M+1)
단계 C: (2S,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-메틸피롤리딘
단계 B에서 얻은 (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}피롤리딘(500 mg, 1.19 mmol)을 THF(5 ml)에 녹이고 LiBH4(77mg, 3.57 mmol)를 70℃에서 적가하였다. 70℃에서 5시간 동안 교반한 후 감압 농축하고 EtOAC로 추출하였다. 추출한 유기용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(204 mg, 53 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 325(M+1)
제조예 70: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-[( E )-(하이드록시아미노)메틸]피롤리딘
단계 A: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-포밀피롤리딘
(2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘(500 mg, 1.47 mmol)을 DCM(5 ml)에 녹이고 15 wt% 데스-마틴 / DCM 시약(2.2 mmol)을 70℃에서 적가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후 감압 농축하고 EtOAC로 추출하였다. 추출한 유기용액을 물과 소금물로 씻어 주고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:Hex = 1/4)로 정제하여 표제 화합물(298 mg, 60 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 354 (M+1)
단계 B: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-[( E )-(하이드록시아미노)메틸]피롤리딘
단계 A에서 얻은 (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-포밀피롤리딘(298 mg, 0.88 mmol)을 TEA(0.64 ml, 4.4 mmol)와 함께 메탄올(5 ml)에 녹이고 하이드록실아민 염산염(305 mg, 4.4 mmol)을 넣어 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결된 뒤에 감압 농축하고 EtOAC로 추출하였다. 추출한 유기용액을 물과 소금물로 씻어 주고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 78%)을 수득하였다. MS[M+H] = 354 (M+1)
제조예 71: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(아미노메틸)피롤리딘
(2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘을 제조예 1의 단계 C~E와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. MS[M+H] = 340 (M+1)
제조예 72: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-[(디메틸아미노)메틸)피롤리딘
제조예 71에서 얻어진 (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(아미노메틸)피롤리딘과 포름알데히드를 가지고 제조예 5와 동일한 방법으로 환원성 아민화 반응을 하여 합성하였다. MS[M+H] = 368 (M+1)
제조예 73: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-시아노피롤리딘
제조예 61에서 얻어진 (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(아미노카보닐)피롤리딘(500 mg, 1.41 mmol)을 DCM(5 ml)에 녹인 후 TFAA(0.2 ml, 1.41 mmol)를 적가하였고, 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결되면 용액을 감압 농축하였다. 잔류물에 EtOAc를 넣어 희석시키고 소금물로 씻어주었다. 남은 유기용액을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:Hex = 1/2)로 정제하여 표제 화합물(439 mg, 93 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 336 (M+1)
제조예 74: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
단계 A: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(4-하이드록시-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
(2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(아미노티오카보닐)피롤리딘(740 mg, 2 mmol)을 디메톡시에탄(10 ml)에 녹인 후 50 wt% 클로로아세트알데히드(0.38 ml , 3 mmol)와 탄산수소나트륨(504 mg, 6 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하고 EtOAC로 추출하였다. 추출한 유기용액을 물과 소금물로 씻어 주고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:Hex = 1/1)로 정제하여 표제 화합물(509 mg, 62%)을 수득하였다. MS[M+H] = 412 (M+1)
단계 B: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘
단계 A에서 얻은 (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(4-하이드록시-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘(509 mg, 1.24 mmol)을 피리딘(0.9 ml, 11.1 mmol)에 녹이고 TFAA(1.0 g, 4.96 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 온도를 유지하며 1.5시간 동안 교반한 뒤 감압 농축하고 유기물을 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기액을 0.5N 염산 용액과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시켜 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/Hex = 2/1)로 정제하여 표제 화합물(249 mg, 51.0 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 394(M+1)
제조예 75: (2R,4S)-1-Boc-2-아세틸-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]피롤리딘
단계 A: (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-{[메톡시(메틸)아미노]카보닐}피롤리딘
(4R)-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-1-(Boc)-L-프롤린 (0.91g, 2.57 mmol)을 DMF(10 ㎖)에 녹이고 DIPEA(1.15 ㎖, 6.70 mmol)를 적가한 뒤 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(292 mg, 3 mmol)과 HBTU(1.1 g, 3 mmol)를 차례로 적가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 용액을 감압 농축하였다. 잔류물에 EtOAc를 넣어 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 1N 염산으로 씻어주었다. 남은 유기용액을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:Hex = 3/1)로 정제하여 표제 화합물(510 mg, 50 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 398(M+1)
단계 B: (2R,4S)-1-Boc-2-아세틸-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-피롤리딘
단계 A에서 얻은 (2R,4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-{[메톡시(메틸)아미노]카보닐}피롤리딘(510 mg, 1.44 mmol)을 THF(5 ml)에 녹이고 메틸마그네슘 브로마이드 3M의 에테르 용액(1.2 ml, 3.66 mmol)을 넣고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결 된 후 용액을 감압 농축하고 잔류물에 EtOAc를 넣어 희석시켜 물과 소금물로 씻어주었다. 남은 유기용액을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:Hex = 3/1로 정제하여 표제 화합물(233 mg, 46 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 353(M+1)
제조예 76: (4S)-1-Boc-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-2-(1-하이드록시에틸)피롤리딘
(2R,4S)-1-Boc-아세틸-4-[아세틸(사이클로헥실)아미노]-피롤리딘(233 mg, 0.66 mmol)을 메탄올(5 ml)에 녹이고 NaBH4(49.9 mg, 1.32 mmol)를 넣었다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 감압 농축하고 EtOAC로 추출하였다. 추출한 유기용액을 소금물로 씻고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 표제 화합물(185 mg, 80 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 355(M+1)
제조예 77~125
제조예 46~60 및, 30~42에서 얻어진 화합물을 위 제조예 61~76과 같은 방법을 써서 수득하였다.
Figure 112006050598502-PAT00030
Figure 112006050598502-PAT00031
Figure 112006050598502-PAT00032
제조예 126: (3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카복실산
이 화합물들은 특허 번호 WO 2004/09126에 의해 제조되었다.
Figure 112006050598502-PAT00033
제조예 132: (3S,4R)-1- Boc -4-(2,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카복실산
단계 A: (4R)-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카보니트릴
(4R)-1-t-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카보니트릴(4 g, 15.15 mmol)을 DCE(10 ml)에 녹인 후 1-클로로에틸 클로로포메이트(2.45 ml, 22.68 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 온도를 70℃로 높인 후 이 온도룰 유지하며, 1.8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(4.87 g, 22.72 mmol)을 DCE(10 ml)에 녹여 2시간 동안 적가 하였다. 반응이 종결 된 후 메탄올(10 ml)을 넣고 온도를 유지하며 1시간 더 교반한 뒤 감압 농축 하여 별도의 정제 없이 표제 화합물을 얻었다. MS[M+1] = 209(M+1)
단계 B: (4R)-1-BOC-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카보니트릴
단계 A에서 얻은 (4R)-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카보니트릴과 DMAP(1.8 g, 15.15 mmol), TEA(5.56 ml, 15.15mmol)을 DCM(10 ml)에 녹인 후, 디-t-부틸 디카보네이트(4.9 g, 22.7 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 상온에서 8시간 동안 교반한 후 감압 농축하여 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 용액을 1N 염산과 소금물로 씻어낸 후 MgSO4로 건조 뒤 감압 농축하고 칼럼 크로마토그라피(용리액: EtOAc/Hex = 1/6)로 정제하여 표제 화합물(3.3 g, 단계 A,B 2단계 수율 72 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 309 (M+1)
단계 C: (3S,4R)-1-Boc-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산
단계 B에서 수득한 (4R)-1-BOC-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카보니트릴(3.3 g, 10.6 mmol)을 에탄올(10 ml)에 녹이고 6N NaOH 용액 5 ml을 넣어 4시간 동안 70℃로 교반하였다. 반응이 종결되면 용매를 제거하고 에테르로 희석한 다음 유기용액을 6N 염산으로 충분히 산성화하여 씻어냈다. 이 유기용액은 소금물로 씻은 후 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하여 표제 화합물(3.43 g, 99.0 %)을 수득하였다. MS[M+1] = 328(M+1)
제조예 133~136
제조예 127~130에서 얻어진 화합물을 제조예 132와 동일한 방법으로 반응시켜 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050598502-PAT00034
제조예 137~139
제조예 13,17 및 18에서 얻어진 화합물을 제조예 28과 동일한 방법으로 반응하여 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050598502-PAT00035
제조예 140~157
제조예 29~60까지의 화합물과 제조예 137~139에서 얻어진 화합물을 제조예 61~76번과 동일한 방법으로 반응하여 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050598502-PAT00036
Figure 112006050598502-PAT00037
실시예 1: (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-4-[(2,2-디 메틸프로 파노일)( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L- 프롤린아미드 TFA 염
Figure 112006050598502-PAT00038
단계 A:(4S)-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )(cis-4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L-프롤린아미드 TFA 염
1-BOC-(4S)-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-L-프롤린아미드(500 mg, 1.22 mmol)를 DCM(5 ㎖)에 녹이고 TFA(5 ㎖)를 적가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 교반한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 감압 농축하여 표제 화합물(420mg, 99.9 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 310(M+1)
단계 B: N- Boc -(2S,4S)-2-( 아미노카보닐 )-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4-메틸사이클로헥실)아미노]- 피롤리딘
단계 A에서 얻은 (4S)-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-L-프롤린아미드 TFA염(420 mg, 1.21 mmol)을 DMF(5 ㎖)에 녹이고 DIPEA(0.84 ㎖, 4.84 mmol)를 적가하여 용액을 염기화시킨 뒤, (3S,4R)-1-Boc-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카복실산(390 mg, 1.21 mmol)과 HBTU(459 mg, 1.21 mmol)를 차례로 적가하였다. 반응물을 상온에서 2시간 교반한 후 용액을 감압 농축하였다. 잔류물에 EtOAc를 넣어 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 1N 염산으로 씻어주었다. 남은 유기용액을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:Hex = 1/1)로 정제하여 표제 화합물(586 mg, 93.9 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 617(M+1)
단계 C: (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-4-[(2,2-디메틸프로파노일)( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L- 프롤린아미드 TFA 염
단계 B에서 수득한 N-Boc-(2S,4S)-2-(아미노카보닐)-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-피롤리딘(586 mg, 1.13 mmol)을 단계 A과 동일한 방법으로 반응하였고 감압 농축한 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물(677 mg, 95.0 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 517(M+1)
실시예 2~21
제조예 28~125에서 합성된 보호화된 피롤리딘 화합물과 제조예 132~136에서 얻어진 카복시산을 선택적으로 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 하기 화합물들을 수득하였다.
Figure 112006050598502-PAT00039
Figure 112006050598502-PAT00040
실시예 22: (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 카보 닐}-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L- 프롤린아미드 TFA염
Figure 112006050598502-PAT00041
실시예 1에서 수득한 (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-L-프롤린아미드 TFA염(100 mg, 0.15 mmol)을 DMF(3 ㎖)에 녹인 후 포르말린과 함께 제조예 5와 동일한 방법으로 환원성 아미노 반응을 실행하였다. HPLC로 정제하여 표제 화합물(82 mg, 85.3 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 531(M+1)
실시예 23~27
실시예 1~21에서 얻은 화합물들은 실시예 22와 동일한 방법으로 반응하여 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050598502-PAT00042
실시예 28: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(4- 클로로페닐 )- 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L- 프롤린아미드 TFA염
Figure 112006050598502-PAT00043
제조예 89에서 얻은 (4S)-1-BOC-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-L-프롤린아미드 및 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법을 이용하여 얻은 화합물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS[M+H] = 574(M+1)
실시예 29: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(4- 클로로페닐 )- 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-5- 프로필피롤리딘 -3-일]-3- 하이드록시 -2,2-디메틸-N-(cis-4- 메틸사이클 로헥실) 프로판아미드 TFA 염
Figure 112006050598502-PAT00044
단계 A: 3-{[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(4- 클로로페닐 )- 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-5- 프로필피롤리딘 -3-일](cis-4- 메틸사이클로헥실 )아미노}-2,2-디메틸-3-옥 소프로 필 아세테이트
제조예 44에서 얻은 (2S,4S)-1-Boc-4-{[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로파노일](cis-4-메틸사이클로헥실)아미노}-2-프로필피롤리딘-1-카복실레이트를 이용하여 실시예 1과 동일한 방법을 반복하여 표제 화합물을 얻었다. MS[M+H] = 630(M+1)
단계 B: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(4- 클로로페닐 )- 피롤리딘 -3-일]카보닐}-5- 프로필피롤리딘 -3-일]-3- 하이드록시 -2,2-디메틸-N-(cis-4- 메틸사이클로헥실 ) 프로판아미드 TFA 염
단계 A에서 얻은 3-{[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3-일]카보닐}-5-프로필피롤리딘-3-일](cis-4-메틸사이클로헥실)아미노}-2,2-디메틸-3-옥소프로필 아세테이트(200 mg, 0.31 mmol)를 메탄올(5 ml)과 물(5ml)에 녹인 후 LiOH(22 mg, 0.93 mmol)를 적가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 감압 농축하고 메탄올에 녹여 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS[M+H] = 588(M+1)
실시예 30: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(4- 클로로페닐 )- 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-5- 프로필피롤리딘 -3-일]-N- 사이클로헥실 -3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로 판아미드 TFA 염
Figure 112006050598502-PAT00045
제조예 43에서 얻은 (2S,4S)-1-Boc-4-{3-아세틸옥시-2,2-디메틸프로파노일}(사이클로헥실)아미노}-2-프로필피롤리딘을 실시예 29와 동일한 방법으로 반응하여 표제 화합물을 얻었다. MS[M+H] = 575(M+1)
실시예 31: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4- 디플루오로페닐 )-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-4-[( 이소부티릴 )(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )아미노]-L- 프롤린 아미드 TFA 염
Figure 112006050598502-PAT00046
단계 A: (2S,4S)-2-( 아미노카보닐 )-4-[(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )( 이소부티릴 )아미노] 피롤리딘 -1- 카복실레이트
제조예 81에서 얻은 1-cbz-(2S,4S)-2-(아미노카보닐)-4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)(이소부티릴)아미노]피롤리딘(450 mg, 0.99 mmol)을 1,4-디옥산(10 ml)에 녹인 후 Pd/C(40 mg)를 적가하였다. 반응물을 수소 조건 하에서 8시간 동안 교반한 후 셀라이트로 여과하고 감압 농축하여 오일 형태의 표제 화합물(310 mg, 99.5 %)을 수득하였다. MS[M+H] = 318(M+1)
단계 B: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4- 디플루오로페닐 )-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-4-[( 이소부티릴 )(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )아미노]-L- 프롤린아미드 TFA 염
단계 A에서 얻은 (2S,4S)-2-(아미노카보닐)-4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)(이소부티릴)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트를 실시예 1와 동일한 방법으로 반응하여 표제 화합물을 얻었다. MS[M+H] = 583(M+1)
실시예 32~77
제조예 28~125에서 합성된 보호화된 피롤리딘 화합물과 제조예 132~136에서 얻어진 카복시산을 선택적으로 이용하여 실시예 28과 동일한 방법으로 반응하여 하기 화합물들을 수득하였다.
Figure 112006050598502-PAT00047
Figure 112006050598502-PAT00048
Figure 112006050598502-PAT00049
Figure 112006050598502-PAT00050
실시예 78: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-( 아미노카보닐 )-4-(4- 클로로페닐 )-1- 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L- 프 롤린아미드
Figure 112006050598502-PAT00051
실시예 1에서 얻은 (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-L-프롤린아미드 TFA염(100 mg, 0.15 mmol)을 DMF에 녹인 후, KOCN(24 mg, 0.3 mmol)과 촉매량의 아세트산을 적가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 반응물을 EtOAc로 추출하여 과량의 물과 소금물로 씻어주고 유기용액을 MgSO4로 건조하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS[M+H] = 560(M+1)
실시예 79: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-( 아미노카보닐 )-4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L-프롤린
Figure 112006050598502-PAT00052
단계 A: 메틸 (4S)-1-{[(3S,4R)-1-( 아미노카보닐 )-4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )(cis-4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L-프롤 리네이트
제조예 47에서 얻은 화합물을 이용하여 실시예 78과 동일한 방법으로 반응하여 표제 화합물을 수득하였다. MS[M+H] = 575(M+1)
단계 B: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-( 아미노카보닐 )-4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L- 프롤린아미드
단계 A에서 얻은 메틸(4S)-1-{[(3S,4R)-1-(아미노카보닐)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-L-프롤리네이트(100 mg, 0.17 mmol)를 메탄올(5ml)과 물(5ml)에 녹인 후 LiOH(12.2 mg, 0.51 mmol)를 넣었다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 반응물을 감압 농축하고 1N 염산액으로 산성화 한 후 EtOAc로 추출하였다. 과량의 물과 소금물로 씻어주고 유기용액을 MgSO4로 건조한 뒤, 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS[M+H] = 561(M+1)
실시예 80~86
실시예 2~21에서 얻은 화합물들은 실시예 78과 동일한 방법으로 반응하여 하기 화합물을 수득하였다
Figure 112006050598502-PAT00053
실시예 87: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-( 아미노카보닐 )-4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-N-(2- 아미노에틸 )-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4- 메틸사이클로헥 실)아미노]-L- 프롤린아미드 TFA 염
Figure 112006050598502-PAT00054
단계 A: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-( 아미노카보닐 )-4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-N-(2- CBZ - 아미노에틸 )-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L- 프롤린아미드
제조예 64에서 얻은 (2S,4S)-1-Boc-2-{[(2-{cbz-아미노}에틸)아미노]카보닐}-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]피롤리딘으로 실시예 78과 동일한 방법으로 반응하여 표제 화합물을 얻었다. MS[M+H] = 737(M+1)
단계 B: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-( 아미노카보닐 )-4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-N-(2- 아미노에틸 )-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L- 프롤린아미드 TFA 염
단계 A에서 얻은 (4S)-1-{[(3S,4R)-1-(아미노카보닐)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-N-(2-CBZ-아미노에틸)-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-L-프롤린아미드(150 mg, 0.20 mmol)를 6N 염산(5ml)에 녹인 후 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응액을 감압 증류한 후 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS[M+H] = 603(M+1)
실시예 88 및 89
제조예 64 및 110을 이용하여 실시예 87과 동일한 방법으로 반응하여 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112006050598502-PAT00055
실시예 90: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-( 에틸아미노카보닐 )-4-(4- 클로로페닐 )-1- 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L-프 롤린아미 드
Figure 112006050598502-PAT00056
실시예 1에서 얻은 (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-L-프롤린아미드 TFA염(100 mg, 0.15 mmol)을 TEA(0.04 ml, 0.3 mmol)와 함께 DCM에 녹인 후, 에틸이소시아네이트(16 mg, 0.22 mmol)를 적가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 반응물을 EtOAc로 추출하여 과량의 물과 소금물로 씻어주고 유기용액을 MgSO4로 건조하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS[M+H] = 588(M+1)
실시예 91-101
실시예 2~21에서 얻은 화합물들과 상업적으로 구입 가능한 이소시아네이트와 이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 90과 동일한 방법으로 하여 다음 화합물들을 합성하였다.
Figure 112006050598502-PAT00057
Figure 112006050598502-PAT00058
실시예 102: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-아세틸-4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카 보닐}-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L- 프롤린아미드
Figure 112006050598502-PAT00059
실시예 1에서 얻은 (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-L-프롤린아미드 TFA염(80 mg, 0.12 mmol)과 AcOH로 실시예 1과 동일한 방법으로 아미드 커플링 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다. MS[M+H] = 559(M+1)
실시예 103~105
실시예 2~21에서 얻은 화합물들과 상업적으로 구입 가능한 카복시산을 이용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 하여 다음 화합물들을 합성하였다.
Figure 112006050598502-PAT00060
실시예 106: (4S)-1-{[(3S,4R)-1- 사이클로프로필 -4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카보닐 }-4-[(2,2- 디메틸프로파노일 )( cis -4- 메틸사이클로헥실 )아미노]-L-프롤린아미드 TFA 염
Figure 112006050598502-PAT00061
실시예 1에서 얻은 (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-L-프롤린아미드 TFA염(120 mg, 0.18 mmol)을 DCE(5 ml)에 녹이고 1-에톡시사이클로프로폭시트리메틸실란(47 mg, 0.27 mmol)과 소디움시아노보로하이드라이드(23 mg, 0.36 mmol)을 넣고 촉매량의 아세트산을 가한 후 80℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액과 EtOAc로 추출하고 유기 용액을 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS[M+H] = 557(M+1)
실시예 107~151
제조예 140~157에서 합성된 보호화된 피롤리딘 화합물과 제조예 132~136에서 얻어진 카복시산을 선택적으로 이용하여 실시예 1, 2, 28, 78, 90, 102 및 106과 동일한 방법으로 반응하여 하기 화합물들을 수득하였다.
Figure 112006050598502-PAT00062
Figure 112006050598502-PAT00063
Figure 112006050598502-PAT00064
Figure 112006050598502-PAT00065
본 발명의 화합물은 하기 설명하는 A 및 B 의 방법에 따라 멜라노코틴 수용체(MCR)의 활성에 대한 항진능력(agonistic activity)과 MCR에 대한 결합능력을 측정하여 그 생리 활성 정도를 평가하였다.
A. 루시퍼라제(Luciferase) 발현도 측정
본 발명에 따른 화합물의 MCR 항진제로서의 활성을 측정하는 방법 중의 하나로서 세포내 cAMP 함량의 증가에 비례하는 표지 유전자(예, 루시퍼라제)의 발현양을 측정하였다.
먼저 각 서브타입(subtype)의 MCR 유전자와 CRE(cAMP Response Element) 조절하의 루시퍼라제 유전자(CRE-LUC)를 동시에 발현시키는 영구 발현 HEK(Human Embryonic Kidney) 세포주(HEK MC1R-Luc, MC3R-Luc, MC4R-Luc 또는 MC5R-Luc)들을 구축하였다. 상기 세포주들을 6% CO2가 존재하는 37℃ 항온배양기에서 선택 배지(10% 열-불활성화된 소 태자 혈청(Gibco/BRL), 100unit/㎖ 페니실린(Gibco/BRL), 100unit/㎖ 스트렙토마이신(Gibco/BRL) 및 200㎍/㎖ 제네티신(G418)(Gibco/BRL)을 함유한 DMEM(Dulbecco's Modified Eagles Medium)을 사용하여 배양하였다. 직경 100mm 배양접시에 세포가 전체면적의 70% 정도가 되었을 때 10㎖의 Ca++와 Mg++이 함유되지 않은 인산완충액(Phosphate Buffered Saline; PBS)으로 1회 세척한 다음, 0.05% 트립신과 0.53mM EDTA를 함유한 PBS 용액 3㎖를 가하였다. 상기 트립신/EDTA 용액을 제거하고 37℃ 항온 배양기에서 1분간 배양한 뒤 10㎖의 선택배지에 다시 현탁시키고 1500rpm에서 5분간 원심분리하였다. 상층액을 제거한 뒤 침전된 세포들을 5㎖의 페놀레드(Phenol Red)가 함유되지 않은 선택배지로 다시 현탁시켰다. 상기 세포현탁액을 96-웰 발광측정기(Luminometer)용 세포 배양 판(Costar)의 각 웰에 100㎕의 배양액에 5X104 세포가 되도록 첨가한 뒤 6% CO2가 존재하는 37℃ 항온 배양기에서 18시간 동안 배양하였다. 상기 배양액을 사용하여 각 단계별 농도로 희석시킨 MCR 항진제(실시예 화합물)를 최종 DMSO 농도가 1%를 넘지 않게 처리한 다음 6% CO2가 존재하는 37℃ 항온 배양기에서 5시간 동안 배양하였다. 각 웰에 50㎕의 Bright-Glo 루시퍼라제 시약(Promega)을 처리한 다음 15분간 상온에 방치한 뒤 발광측정기(Luminometer, Victor)를 사용하여 각 웰의 발광 정도(Luminescence)를 측정하였다. 각 단계별 농도로 희석된 항진제에 의해 유도되는 Luminescence양은 10μM의 NDP-MSH 처리에 의해 나타나는 양에 대한 상대적인 % 값으로 환산하였다. EC50는 각 항진제에 의해 유도될 수 있는 최대 Luminescence양의 50%를 유도시키는 농도로 표시하였고 이 측정치는 통계 소프트웨어(Prizm)를 사 용하여 측정하였다.
B. cAMP 측정
본 발명에 따른 화합물의 MCR 항진제로서의 활성을 측정하는 또 다른 방법으로서 세포내 cAMP 함량의 증가를 측정하였다.
먼저 상기 각 서브타입의 MCR 유전자를 발현시키는 영구 발현 HEK(Human Embryonic Kidney) 세포주(HEK MC1R, MC3R, MC4R 또는 MC5R)들을 24-웰 세포 배양 판(Costar)의 각 웰당 1㎖의 배양액에 2X105 세포가 되도록 첨가한 뒤 6% CO2가 존재하는 37℃ 항온 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 각 웰의 배지를 제거하고 0.5㎖의 차가운 DMEM으로 1회 세척해 주었다. 500μM IBMX(이소부틸메틸잔틴)를 함유한 DMEM 200㎕를 사용하여 단계별 농도로 희석시킨 MCR 항진제(실시예 화합물)를 최종 DMSO 농도가 1%를 넘지 않게 처리한 다음 6% CO2가 존재하는 37℃ 항온 배양기에서 30분 동안 배양하였다. 각 세포 내 cAMP의 함량은 아머샴(Amersham) cAMP 측정 키트(TRK432)를 사용하여 측정하였다.
좀 더 상세하게 서술하면, 각 웰에 14.4㎕의 6M PCA(60%)를 가하고 10분 동안 얼음에 방치한 다음 200㎕씩을 취하여 미세원심분리튜브로 옮겼다. 여기에 11㎕의 5M KOH/1M 트리스를 가하여 중화시킨 뒤 12,000rpm으로 1분간 원심 분리하였다. 상층액 50㎕를 취한 후 50㎕의 3H로 표지된 cAMP(0.9pmol, 0.025μCi)를 가하 고 100㎕의 흡착 단백질(binding protein)을 첨가해 준 다음 5초간 흔들어 주었다. 2시간 동안 얼음에 방치한 후 100㎕의 활성탄(charcoal)을 가하고 4℃에서 12,000rpm으로 3분간 원심 분리하였다. 상층액 200㎕를 취한 후 신틸레이션(scintillation) 바이알에 넣고 5㎖의 신틸런트(scintillant)를 가한 다음 방사능을 측정하였다.
각 단계별 농도로 희석된 항진제에 의해 유도되는 cAMP의 양은 10μM의 NDP-MSH 처리에 의해 나타나는 양에 대한 상대적인 % 값으로 환산하였다. EC50은 각 항진제에 의해 유도될 수 있는 최대 cAMP양의 50%를 유도시키는 농도로 표시하였고 이 측정치는 통계 소프트웨어(Prizm)를 사용하여 측정하였다.
이상 설명한 방법에 따라 측정한 결과, 본 발명의 실시예 화합물은 각 MCR 에 대한 항진효능을 나타내는 것으로 확인되었다. 이들은 특히 MC4R에 대해 우수한 항진 효능과 결합 효과를 보였으며 0.001μM 내지 10μM의 EC50값을 나타내었다. 구체적으로 예를 들면, 실시예 화합물 1, 7, 10, 18, 22, 28, 42, 63, 79 및 121은 하기 표에 나타난 바와 같이 MC4R에 대해 0.005μM 내지 0.180μM의 우수한 항진 EC50 값을나타내었다.
Figure 112006050598502-PAT00066

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:
    [화학식 1]
    Figure 112006050598502-PAT00067
    상기 식에서
    R1은 수소, C1-C10-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C1-C6-알킬카보닐, 카바모일, 티오카바모일, C1-C4-알킬카바모일 또는 C1-C4-알킬티오카바모일을 나타내고,
    여기서, 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, 아미노, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-C4-알콕시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며,
    R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 C6-C10-아릴을 나타내고,
    R3은 C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, 모노사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 헤테로아릴, 카복시, C1-C4-알킬옥시카보닐, C1-C4-알킬카보닐, 시아노, 카바모일, 티오카바모일, C1-C4-알킬카바모일, (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)카바모일, C1-C4-알킬티오카바모일 또는 (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)티오카바모일을 나타내며,
    여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시이미노, 아미노, (C1-C4-알킬)아미노 및 (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R4는 C3-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴 또는 헤테로사이클을 나타내며,
    여기서, C6-C10-아릴은 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환되고,
    사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환되며,
    R5는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
    여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알콕시, 아미노, 카바모일, 하이드록시이미노 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며,
    여기서, 헤테로아릴은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8-사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3 내지 6원 환을 나타내고,
    헤테로사이클은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8-사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2개의 이중결합을 포함하는 4 내지 8원 환을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬카보닐, 카바모일, 티오카바모일, C1-C4-알킬카바모일 또는 C1-C4-알킬티오카바모일을 나 타내는 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  3. 제2항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 아세틸, 프로피오닐, 이소부틸일, 피발로일, 카바모일, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, t-부틸카바모일, 메틸티오카바모일 또는 에틸티오카바모일을 나타내는 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  4. 제1항에 있어서, R2가 플루오린, 클로린 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 페닐을 나타내는 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  5. 제4항에 있어서, R2가 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내는 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  6. 제1항에 있어서, R3은 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 옥사졸일, 티아졸일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 카복시, C1-C4-알킬옥시카보닐, 아세틸, 시아노, 카바모일, 티오 카바모일, C1-C4-알킬카바모일, (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)카바모일, C1-C4-알킬티오카바모일 또는 (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)티오카바모일을 나타내며,
    여기서, 알킬은 하이드록시, 하이드록시이미노, 아미노, (C1-C4-알킬)아미노 및 (C1-C4-알킬)(C1-C4-알킬)아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환되는 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  7. 제1항에 있어서, R4가 플루오린, 클로린, 하이드록시, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 C5-C6-사이클로알킬 또는 헤테로사이클, 또는 플루오린, 클로린, 하이드록시, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 페닐을 나타내는 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  8. 제7항에 있어서, R4가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4,4-디메틸사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 또는 플루오린, 클로린 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 페닐을 나타내는 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  9. 제1항에 있어서, R5가 프로펜-2-일, 퓨란일, 티오펜일, 디하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일을 나타내거나, 또는 플루오린, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내는 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  10. 제9항에 있어서, R5가 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로펜-2-일, 이소프로필, t-부틸, 하이드록시부틸, 퓨란일, 티오펜일, 디하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로피란일을 나타내는 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  11. 제 1항에 있어서, 하기 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:
    (4S)-1-{[(4R)-1-메틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-L-프롤린아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4디메틸사이클로헥실)(이소부티릴)아미노]-L-프롤린아미드;
    N-[(3S,5R)-5-(아미노카보티오닐)-1-{[(4R)-1-tert -부틸-4-(2,4-디플로오로 페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피롤리딘-3-일]-2,2-디메틸-N-(cis-4-메틸사이클로헥실)프로판아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(이소부티릴)아미노]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(2,4-디플루로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-L-프롤린아미드;
    N-{(3S,5S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(2,4-디플로오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-5-[(디메틸아미노)카보티오닐]피롤리딘-3-일}-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2-메틸프로판아미드;
    N-{(3S,5S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(2,4-디플로오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-5-[(디메틸아미노)카보티오닐]피롤리딘-3-일}-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2,2-디메틸프로판아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-사이클로프로필-4-(2,4-디플로오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-사이클로펜틸-4-(2,4-디플로오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-N,N-디메틸-L-프 롤린아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-4-(2,4-디플로오로페닐)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드;
    N-{(3S,5S)-1-{[(4R)-4-(2,4-디플로오로페닐)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-5-[(디메틸아미노)카보티오닐]피롤리딘-3-일}-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2,2-디메틸프로판아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(테트라하이드로퓨란-3-일카보닐)아미노]-N,N-디메틸l-L-프롤린아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-N-에틸-L-프롤린아미드;
    N-[(3S,5R)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-3-일]-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2,2-디메틸프로판아미드;
    N-[(3S,5S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-5-(4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일]-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2,2-디메틸프로판아미드;
    N-[(3S,5R)-5-아세틸-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피롤리딘-3-일]-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2,2-디메틸프로판아미 드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-(아미노카보닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-L-프롤린아미드;
    (4S)-1-({(4R)-4-(4-클로로페닐)-1-[(메틸아미노)카보티오닐]피롤리딘-3-일}카보닐)-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-1-({(4R)-4-(4-클로로페닐)-1-[(에틸아미노)카보티오닐]피롤리딘-3-일}카보닐)-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-아세틸-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(2,2-디메틸프로파노일아미노]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-4-(4-클로로페닐)-1-이소부티릴피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-L-프롤린아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(4,4-디메틸사이클로헥실)(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드;
    (4S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-[(2,2-디메틸프로파노일)(cis-4-메틸사이클로헥실)아미노]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드;
    N-{(3S,5S)-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(2,4-디플로오로페닐)피롤리딘-3-일]카 보닐}-5-[(Z)-(하이드록시이미노)메틸피롤리딘-3-일}-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2,2-디메틸프로판아미드; 및
    N-[(3S,5S)-5-아세틸-1-{[(4R)-1-tert-부틸-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}피롤리딘-3-일]-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2,2-디메틸프로판아미드.
  12. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 아미드 커플링시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112006050598502-PAT00068
    [화학식 3]
    Figure 112006050598502-PAT00069
    [화학식 1]
    Figure 112006050598502-PAT00070
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  13. 화학식 2'의 화합물을 화학식 3의 화합물과 아미드 커플링시켜 화학식 1'의 화합물을 형성시키고, 형성된 화학식 1'의 화합물을 탈보호기 시키는 단계를 포함하는 하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 2']
    Figure 112006050598502-PAT00071
    [화학식 1']
    Figure 112006050598502-PAT00072
    [화학식 1]
    Figure 112006050598502-PAT00073
    상기 식에서, R1은 수소이고, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같으며, P는 아미노보호기를 나타낸다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 1'의 화합물을 탈보호기 시킨 후, (i) C1-C6-알킬-CO2H와 아미드 커플링시키거나, (ii) 이소시아네이트, C1-C4-알킬이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 C1-C4-알킬이소티오시아네이트와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112006050598502-PAT00074
    상기 식에서, R1은 C1-C6-알킬카보닐, 카바모일, 티오카바모일, C1-C4-알킬카바모일 또는 C1-C4-티오카바모일이고, 여기에서 알킬은 할로겐, 아미노, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-C4-알콕시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며; R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 함유함을 특징으로 하는 멜라노코틴 수용체의 기능항진제 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 비만의 예방 및 치료용 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 당뇨의 예방 및 치료용 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 염증의 예방 및 치료용 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 발기부전증의 예방 및 치료용 조성물.
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