KR20070121791A

KR20070121791A - 각결막 장애 치료제

Info

Publication number: KR20070121791A
Application number: KR1020077024208A
Authority: KR
Inventors: 게이이치 시바가키; 신이치로 히라이; 마사츠구 나카무라
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2005-04-21
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2007-12-27
Also published as: ES2379580T3; NO20075980L; RU2007143054A; PL1872783T3; WO2006115185A1; CN101163474A; RU2420280C2; CN101163474B; US20090042962A1; DK1872783T3; PT1872783E; EP1872783A4; EP1872783B1; EP1872783A1; CA2605306A1

Abstract

본 발명은 각결막 장애 치료제를 탐색하는 것을 과제로 한다. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 각막 장애 모델에 있어서 우수한 개선 효과를 발휘하며, 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염 등의 각결막 장애 치료제로서 유용하다. 식 중, 고리 Y는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소환을 나타내고; R¹은 카르복시기 또는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소 5원 환을 나타내며; R² 및 R³은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기 또는 치환 또는 비치환 알킬카르보닐기를 나타낸다.

화학식 1

(상기 화학식에서, X는

Description

각결막 장애 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR CORNEAL/CONJUNCTIVAL DISORDER}

본 발명은 비페닐메틸 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 건성안(dry eye), 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각막염 등의 각결막 장애의 치료제에 관한 것이다.

각막은 직경 약 1 ㎝, 두께 약 1 ㎜의 투명한 무혈관의 조직이며, 또한, 결막은 각막 가장자리로부터 후방의 안구 표면과 눈꺼풀의 이면을 덮고 있는 점막이다. 각막이나 결막이 장애를 입으면, 시각 기능에 중요한 영향을 미치는 것이 알려져 있다. 각막 궤양, 각막염, 결막염, 건성안 등의 여러 가지 질환에 의해 야기되는 각결막 장애는 각막 상피나 결막 상피의 정상적인 재구축에 악영향을 주어, 결과적으로 각막 실질이나 각막 내피의 구조나 기능까지 해치게 되는 경우가 있다. 최근, 세포 생물학의 발전에 따라 세포의 분열·이동·접착·신장·분화 등에 관여하는 인자가 해명되고 있고, 이들 인자가 각결막 장애의 수복에 중요한 역할을 담당하고 있는 것이 보고되고 있다(비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2).

한편, 본 발명의 유효 성분인 비페닐메틸 유도체는 안지오텐신 Ⅱ 작용을 억제하여, 고혈압이나 심부전 등의 심혈관계 질환의 치료제로서 유용한 것이 개시되 어 있다(특허 문헌 1, 특허 문헌 2, 특허 문헌 3 등).

그러나, 이들 비페닐메틸 유도체에 대해서, 안질환, 특히 각결막 장애에 대한 약리 작용을 검토하는 보고는 없고, 어떠한 기본 화학 구조를 갖는 비페닐 유도체가 각결막 장애에 대하여 유용한지에 대해서도 전혀 시사되어 있지 않다.

특허 문헌 1: 일본 특허 제2709225호 공보

특허 문헌 2: 일본 특허 제2868313호 공보

특허 문헌 3: 일본 특허 공고 평성 제5-29351호 공보

비특허 문헌 1: 임안(臨眼), 46, 738-743(1992)

비특허 문헌 2: 안과 수술, 5, 719-727(1992)

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

따라서, 이들 다수의 공지 비페닐메틸 유도체 중에서 각결막 장애의 치료제로서 유용한 화합물을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 각막 장애의 치료에 있어서의 비페닐메틸 유도체의 효과를 예의 연구한 결과, 각막 장애 모델을 이용한 각막 장애 치유 효력 시험에 있어서, 특정한 기본 화학 구조를 갖는 비페닐메틸 유도체가 각막 장애에 대하여 우수한 개선 효과를 발휘하는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하기 (1) 내지 (11)에 관한 것이다.

(1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 각결막 장애 치료제.

상기 화학식에서, X는

를 나타내며;

고리 Y는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소환을 나타내고;

R¹은 카르복시기 또는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소 5원 환을 나타내며;

R²및 R³은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기 또는 치환 또는 비치환 알킬카르보닐기를 나타낸다.

(2) 화학식 1에 있어서,

X가

를 나타내고;

고리 Y가

을 나타내며;

R¹이 카르복시기,

을 나타내고;

R⁴가 수소 원자, 히드록시기, 알콕시기 또는 알킬기를 나타내며;

R⁵ 및 R⁶이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 할로겐 원자, 히드록시알킬기 또는 알콕시알킬기를 나타내며;

R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 상기 (1)에 기재한 각결막 장애 치료제.

(3) 화학식 1에 있어서,

X가

를 나타내고;

고리 Y가

을 나타내며;

R¹이 카르복시기 또는

을 나타내고;

R⁴가 알콕시기 또는 알킬기를 나타내며;

R⁵가 할로겐 원자 또는 히드록시알킬기를 나타내고;

R⁶이 할로겐 원자, 히드록시알킬기 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 상기 (1) 또는 (2)에 기재한 각결막 장애 치료제.

(4) 화학식 1에 있어서,

X가

를 나타내고;

고리 Y가

을 나타내며;

R¹이

을 나타내고;

R⁴가 알킬기를 나타내는 상기 (1) 또는 (2)에 기재한 각결막 장애 치료제.

(5) 화학식 1에 있어서,

X가

를 나타내고;

고리 Y가

을 나타내며;

R¹이 카르복시기 또는

을 나타내고;

R⁴가 알콕시기 또는 알킬기를 나타내며;

R⁷이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고;

R⁸이 수소 원자를 나타내며;

R⁹가 수소 원자 또는

을 나타내고;

R¹⁰이 수소 원자 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 상기 (1) 또는 (2)에 기재한 각결막 장애 치료제.

(6) 카르복시기의 에스테르가

인 상기 (3) 또는 (5)에 기재한 각결막 장애 치료제.

(7) 화학식 1에 있어서,

X가

를 나타내고;

R¹이

을 나타내며;

R²및 R³이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 카르복시알킬기 또는 알킬카르보닐기를 나타내는 상기 (1)에 기재한 각결막 장애 치료제.

(8) 화학식 1에 있어서,

X가

를 나타내고;

R¹이

을 나타내며;

R²가 카르복시알킬기를 나타내고;

R³이 알킬카르보닐기를 나타내는 상기 (1) 또는 (7)에 기재한 각결막 장애 치료제.

(9) 4'-[[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-n-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸]-1,1'-비페닐-2-카르복실산, 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-2-이미다졸린-5-온, 2-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸, 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실 산, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트, N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-N-발레릴-L-발린, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-n-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실산 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-n-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 상기 (1)에 기재한 각결막 장애 치료제.

(10) 각결막 장애가 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염 또는 사상 각막염인 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재한 치료제.

(11) 제형이 점안제 또는 안연고제인 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재한 각결막 장애 치료제.

본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 기본 화학 구조를 갖는 비페닐메틸 유도체(이하 「본 화합물」이라 함)로 규정한 기를 더욱 상세히 설명하면, 할로겐이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, 알킬이란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등의 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내며, 알콕시란 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타낸다.

치환 또는 비치환 질소 함유 복소환이란 치환기를 가져도 좋은 질소 함유 복소환을 나타내고, 질소 함유 복소환으로서는 예컨대 피리딘, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 인돌, 퀴놀린, 페난트리딘, 벤즈이미다졸 등을 들 수 있으며, 치환 또는 비치환 질소 함유 복소 5원 환이란 치환기를 가져도 좋은 질소 함유 복소 5원 환이고, 질소 함유 복소 5원 환으로서는 예컨대 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등을 들 수 있다.

또한, 카르복시기의 에스테르란 카르복시기와 치환 또는 비치환 알킬알코올, 치환 또는 비치환 아릴알코올 등으로 이루어진 에스테르를 나타낸다. 알킬알코올의 구체예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있고, 아릴알코올의 구체예로서 페놀, 나프톨 등을 들 수 있다.

화학식 1에 있어서의 R¹의 바람직한 예로서는 카르복시기,

을 들 수 있고,

R²및 R³의 바람직한 예로서는 n-부틸카르보닐기, 1-카르복시-2-메틸-프로필기를 들 수 있으며,

R⁴의 바람직한 예로서는 n-프로필기, n-부틸기, 에톡시기를 들 수 있고,

R⁵의 바람직한 예로서는 염소 원자, 1-히드록시-1-메틸에틸기를 들 수 있으 며,

R⁶의 바람직한 예로서는 카르복시기, 히드록시메틸기,

을 들 수 있고,

R⁷의 바람직한 예로서는 수소 원자, 메틸기를 들 수 있으며,

R⁸의 바람직한 예로서는 수소 원자를 들 수 있고,

R⁹의 바람직한 예로서는 수소 원자,

을 들 수 있으며,

R¹⁰의 바람직한 예로서는 수소 원자, 카르복시기,

을 들 수 있다.

본 화합물의 바람직한 구체예로서 예컨대 4'-[[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-n-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸]-1,1'-비페닐-2-카르복실산, 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-2-이미다졸린-5-온, 2-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸, 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시 -1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트, N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-N-발레릴-L-발린, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-n-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실산, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-n-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트, 2-에톡시-1-[[2'-(5-옥소-2H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실산 등을 들 수 있다.

본 화합물의 염은 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한되지 않고, 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 칼슘 염, 마그네슘 염을 비롯하여, 염산, 질산, 황산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 타르타르산 등의 유기산과의 염 등을 들 수 있으며, 제4급 암모늄 염도 본 발명에 있어서의 염에 포함된다. 보다 바람직한 염은 나트륨 염 및 칼륨 염이다. 또한, 본 화합물은 수화물 및 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다. 또한, 본 화합물의 광학 이성체, 기하 이성체, 호변 이성체, 다형체 등도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 화합물은 일본 특허 제2709225호 공보, 일본 특허 제2868313호 공보, 일본 특허 공고 평성 제5-29351호 공보, 일본 특허 제2853611호 공보, 일본 특허 제2514282호 공보, 일본 특허 제2749458호 공보, 일본 특허 공고 평성 제7-25738호 공보, 일본 특허 제2645962호 공보, 일본 특허 제3465215호 공보에 기재된 방법에 기초하여 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서, 각결막 장애란 여러 가지 요인에 의해 각결막이 손상을 입은 상태에 있는 것을 말하며, 예컨대 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각막염 등을 들 수 있다.

본 발명의 각결막 장애 치료제는 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다.

투여 제형으로서는 점안제, 안연고제, 주사제, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있고, 특히 점안제가 바람직하다. 이들은 범용되고 있는 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 예컨대, 점안제는 염화나트륨, 농축 글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충화제, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아린산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면 활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다. pH는 안과용 제제에 허용되는 범위 내라면 특별히 문제는 없지만, 4∼8의 범위가 바람직하다.

안연고제는 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다. 또한, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 유당, 결정 셀룰로오스, 전분, 식물유 등의 증량제, 스테아린산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 젤라틴 피막 등의 피막제 등을 필요에 따라 첨가하여 조제할 수 있다.

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 치료에 유효한 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 각결막 장애의 치료 방법에 관한 것이기도 하다.

본 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 점안제는 0.00001∼5%(w/v), 바람직하게는 0.001∼3%(w/v)의 것을 1 일 1∼수 회 점안하면 좋다. 또한, 경구제는 통상 1일당 0.1∼5000 ㎎, 바람직하게는 1∼1000 ㎎을 1 회 또는 수 회에 나누어 투여하면 좋다.

발명의 효과

후술하는 바와 같이, 각막 장애의 치유 효력 시험을 실시한 결과, 본 화합물은 모두 각막 장애 모델에 있어서 우수한 개선 효과를 발휘하기 때문에, 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각막염 등의 각결막 장애의 치료제로서 유용하다.

이하에, 약리 시험의 결과 및 제제예를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

[약리 시험]

각막 장애의 치유 효력 시험

웅성 SD 래트를 이용하여 후지하라 연구진의 방법[Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1): 96-100(2001)]에 따라 각막 장애 모델을 제작하였다. 각막 장애 모델을 제작한 후, 무라카미 연구진의 방법[새로운 안과 21(1):87-90(2004)]에 준하여 각막 장애를 스코어 판정하고, 점안 후의 각막 장애의 개선율을 구하였다.

(실험 방법)

웅성 SD 래트에게 넴부탈을 투여하여 전신 마취를 실시한 후, 안와 외측 눈물샘을 적출하여 2개월에 걸쳐 각막 장애를 유발시켰다.

다음에, 4'-[[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-n-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸]-1,1'-비페닐-2-카르복실산(이하 「화합물 A」라 함), 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-2-이미다졸린-5-온(이하 「화합물 B」라고 함), 2-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-칼륨 염(이하 「화합물 C」라고 함), 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산(이하 「화합물 D」라고 함), N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-N-발레릴-L-발린(이하 「화합물 E」라고 함) 및 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-n-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실산 1수화물(이하 「화합물 F」라고 함)을 이하와 같이 투여하였다.

화합물 A 점안군:

화합물 A(0.005%)를 함유하는 생리 식염수를 양 눈에 1 일 6 회, 14 일간 점안하였다(1 군 4 마리 8 눈).

화합물 B 점안군:

화합물 B(0.04%)를 함유하는 생리 식염수를 양 눈에 1 일 6 회, 14 일간 점 안하였다(1 군 4 마리 8 눈).

화합물 C 점안군:

화합물 C(0.5%)를 함유하는 생리 식염수를 양 눈에 1 일 6 회, 14 일간 점안하였다(1 군 3 마리 6 눈).

화합물 D 점안군:

화합물 D(0.004%)를 함유하는 생리적 인산 완충액을 양 눈에 1 일 6 회, 14 일간 점안하였다(1 군 4 마리 8 눈).

화합물 E 점안군:

화합물 E(0.004%)를 함유하는 생리적 인산 완충액을 양 눈에 1 일 6 회, 14 일간 점안하였다(1 군 4 마리 8 눈).

화합물 F 점안군:

화합물 F(0.004%)를 함유하는 생리적 인산 완충액을 양 눈에 하루 6회, 14 일간 점안하였다(1 군 4 마리 8 눈).

또한, 대조군으로서 생리 식염수 또는 생리적 인산 완충액을 양 눈에 1 일 6 회, 14 일간 점안하였다(1 군 4 마리 8 눈).

점안 개시 14 일 후, 각막의 장애 부분을 플루오레세인으로 염색하였다. 각막의 상부, 중간부 및 하부의 각각에 대해서 플루오레세인에 의한 염색의 정도를 하기의 기준에 따라 스코어 판정하고, 상기 각 부에 있어서의 스코어 합계의 평균치로부터 각막 장애의 개선율을 산출하였다. 정상 눈에 대해서도 상기 각 부에 있어서의 스코어 합계의 평균치를 구하였다.

(판정 기준)

0 : 염색되어 있지 않음

1 : 염색이 성기며, 각 점상의 염색 부분은 떨어져 있음

2 : 염색이 중간 정도이며, 점상의 염색 부분의 일부가 인접되어 있음

3 : 염색의 밀도가 높으며, 각 점상의 염색 부분은 인접되어 있음

(결과)

대조군(생리 식염수 또는 생리적 인산 완충액)에 있어서의 스코어 합계의 평균치를 기준(개선율: 0%)으로 하여 하기 계산식에 의해 화합물 A, B 및 C 점안군의 개선율을 각각 산출하였다. 이들을 하기 표 1에 나타낸다. 마찬가지로 하여 구한 화합물 D 및 E 점안군의 각 개선율을 하기 표 2에 나타내고, 화합물 F 점안군의 각 개선율을 하기 표 3에 나타낸다. 또한, 스코어의 평균치는 각 8예 또는 6예의 평균이다.

개선율(%)={(대조군)-(본 화합물)}/장애도×100

장애도=(대조군)-(정상눈)

군	스코어 평균치	개선율(%)
정상안	3.3	-
대조(생리 식염수) 점안군	4.9	-
화합물 A 점안군(0.005%)	3.9	62.5
화합물 B 점안군(0.04%)	3.9	62.5
화합물 C 점안군(0.5%)	3.5	87.2

군	스코어 평균치	개선율(%)
정상안	2.5	-
대조(생리적 인산 완충액) 점안군	4.6	-
화합물 D 점안군(0.004%)	3.6	47.6
화합물 E 점안군(0.004%)	3.9	33.3

군	스코어 평균치	개선율(%)
정상안	2.2	-
대조(생리적 인산 완충액) 점안군	6.3	-
화합물 F 점안군(0.004%)	3.6	65.9

(고찰)

상기 래트를 이용한 약리 시험의 결과(표 1∼3)로부터 밝혀진 바와 같이, 화합물 A∼F는 모두 각막 장애를 현저히 개선시켰다.

[제제예]

이하에 화합물 A∼F를 사용한 대표적인 제제예를 나타낸다.

처방예 1

100 ㎖ 중

화합물 A 10 ㎎

염화나트륨 900 ㎎

멸균 정제수 적량

화합물 A의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.001%(w/v), 0.03%(w/v), 0.1%(w/v), 0.3%(w/v), 1.0%(w/v), 3.0%(w/v)인 점안제를 조제할 수 있다.

처방예 2

100 ㎖ 중

화합물 B 50 ㎎

염화나트륨 800 ㎎

인산수소이나트륨 100 ㎎

인산이수소나트륨 적량

멸균 정제수 적량

화합물 B의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.002%(w/v), 0.01%(w/v), 0.25%(w/v), 1.25%(w/v), 3%(w/v)인 점안제를 조제할 수 있다.

처방예 3

100 g 중

화합물 C 100 ㎎

염화나트륨 800 ㎎

인산수소이나트륨 100 ㎎

인산이수소나트륨 적량

멸균 정제수 적량

화합물 C의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.003%(w/v), 0.01%(w/v), 0.03%(w/v), 0.05%(w/v), 0.3%(w/v), 1%(w/v), 3%(w/v)인 점안제를 조제할 수 있다.

처방예 4

100 ㎖ 중

화합물 D 50 ㎎

염화나트륨 900 ㎎

멸균 정제수 적량

화합물 D의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.002%(w/v), 0.01%(w/v), 0.25%(w/v), 1.25%(w/v), 3%(w/v)인 점안제를 조제할 수 있다.

처방예 5

100 ㎖ 중

화합물 E 100 ㎎

염화나트륨 800 ㎎

인산수소이나트륨 100 ㎎

인산이수소나트륨 적량

멸균 정제수 적량

화합물 E의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.003%(w/v), 0.01%(w/v), 0.03%(w/v), 0.05%(w/v), 0.3%(w/v), 1%(w/v), 3 %(w/v)인 점안제를 조제할 수 있다.

처방예 6

100 ㎎ 중

화합물 F 10 ㎎

염화나트륨 800 ㎎

인산수소이나트륨 100 ㎎

인산이수소나트륨 적량

멸균정제수 적량

화합물 F의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.001%(w/v), 0.03%(w/v), 0.1%(w/v), 0.3%(w/v), 1.0%(w/v), 3.0%(w/v)인 점안제를 조제할 수 있다.

처방예 7

100 g 중

화합물 C 0.3 g

유동 파라핀 10.0 g

백색 바셀린 적량

화합물 C의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 1%(w/w), 3%(w/w)인 안연고제를 조제할 수 있다.

처방예 8

100 g 중

화합물 F 0.3 g

유동 파라핀 10.0 g

백색 바셀린 적량

화합물 F의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 1%(w/w), 3%(w/w)인 안연고제를 조제할 수 있다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 각결막 장애 치료제:

화학식 1

상기 화학식에서, X는
를 나타내며;

고리 Y는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소환을 나타내고;

R¹은 카르복시기 또는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소 5원 환을 나타내며;

R²및 R³은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기 또는 치환 또는 비치환 알킬카르보닐기를 나타낸다.
제1항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내며;

R¹이 카르복시기,
을 나타내고;

R⁴가 수소 원자, 히드록시기, 알콕시기 또는 알킬기를 나타내며;

R⁵ 및 R⁶이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 할로겐 원자, 히드록시알킬기 또는 알콕시알킬기를 나타내며;

R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 것인 각결막 장애 치료제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내며;

R¹이 카르복시기 또는
을 나타내고;

R⁴가 알콕시기 또는 알킬기를 나타내며;

R⁵가 할로겐 원자 또는 히드록시알킬기를 나타내고;

R⁶이 할로겐 원자, 히드록시알킬기 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 것인 각결막 장애 치료제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내며;

R¹이
을 나타내고;

R⁴가 알킬기를 나타내는 것인 각결막 장애 치료제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내며;

R¹이 카르복시기 또는
을 나타내고;

R⁴가 알콕시기 또는 알킬기를 나타내며;

R⁷이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고;

R⁸이 수소 원자를 나타내며;

R⁹가 수소 원자 또는
을 나타내고;

R¹⁰이 수소 원자 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 것인 각결막 장애 치료제.
제3항 또는 제5항에 있어서, 카르복시기의 에스테르가
인 것인 각결막 장애 치료제.
제1항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

R¹이
을 나타내며;

R²및 R³이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 카르복시알킬기 또는 알킬카르보닐기를 나타내는 것인 각결막 장애 치료제.
제1항 또는 제7항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

R¹이
을 나타내며;

R²가 카르복시알킬기를 나타내고;

R³이 알킬카르보닐기를 나타내는 것인 각결막 장애 치료제.
제1항에 있어서, 4'-[[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-n-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸]-1,1'-비페닐-2-카르복실산, 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-2-이미다졸린-5-온, 2-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸, 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트, N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-N-발레릴-L-발린, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-n-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실산 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-n-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 것인 각결막 장애 치료제,
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각결막 장애가 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염 또는 사상 각막염인 것인 치료제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 점안제 또는 안연고제인 것인 각결막 장애 치료제.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 치료에 유효한 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 각결막 장애의 치료 방법:

화학식 1

상기 화학식에서, X는
를 나타내며;

고리 Y는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소환을 나타내고;

R¹은 카르복시기 또는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소 5원 환을 나타내며;

R²및 R³은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기 또는 치환 또는 비치환 알킬카르보닐기를 나타낸다.
제12항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내며;

R¹이 카르복시기,
을 나타내고;

R⁴가 수소 원자, 히드록시기, 알콕시기 또는 알킬기를 나타내며;

R⁵ 및 R⁶이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 할로겐 원자, 히드록시알킬기 또는 알콕시알킬기를 나타내며;

R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 것인 치료 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내며;

R¹이 카르복시기 또는
을 나타내고;

R⁴가 알콕시기 또는 알킬기를 나타내며;

R⁵가 할로겐 원자 또는 히드록시알킬기를 나타내고;

R⁶이 할로겐 원자, 히드록시알킬기 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 것인 치료 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내며;

R¹이
을 나타내고;

R⁴가 알킬기를 나타내는 것인 치료 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내고;

R¹이 카르복시기 또는
을 나타내며;

R⁴가 알콕시기 또는 알킬기를 나타내고;

R⁷이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며;

R⁸이 수소 원자를 나타내고;

R⁹가 수소 원자 또는
을 나타내며;

R¹⁰이 수소 원자 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 것인 치료 방법.
제14항에 있어서, 카르복시기의 에스테르가
인 것인 치료 방법.
제15항에 있어서, 카르복시기의 에스테르가
인 것인 치료 방법.
제12항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

R¹이
을 나타내며;

R²및 R³이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 카르복시알킬기 또는 알킬카르보닐기를 나타내는 것인 치료 방법.
제12항 또는 제19항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

R¹이
을 나타내며;

R²가 카르복시알킬기를 나타내고;

R³이 알킬카르보닐기를 나타내는 것인 치료 방법.
제12항에 있어서, 4'-[[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-n-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸]-1,1'-비페닐-2-카르복실산, 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-2-이미다졸린-5-온, 2-부틸-4-클 로로-5-히드록시메틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸, 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트, N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-N-발레릴-L-발린, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-n-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실산 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-n-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 것인 치료 방법.
제12항에 있어서, 각결막 장애가 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염 또는 사상 각막염인 것인 치료 방법.
제12항에 있어서, 제형이 점안제 또는 안연고제인 것인 치료 방법.
각결막 장애 치료제의 제조를 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 염의 용도:

화학식 1

상기 화학식에서, X는
를 나타내며;

고리 Y는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소환을 나타내고;

R¹은 카르복시기 또는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소 5원 환을 나타내며;

R²및 R³은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기 또는 치환 또는 비치환 알킬카르보닐기를 나타낸다.
제24항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내며;

R¹이 카르복시기,
을 나타내고;

R⁴가 수소 원자, 히드록시기, 알콕시기 또는 알킬기를 나타내며;

R⁵ 및 R⁶이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 할로겐 원자, 히드록시알킬기 또는 알콕시알킬기를 나타내며;

R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 히드록시기, 알콕시기 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 것인 용도.
제24항 또는 제25항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내며;

R¹이 카르복시기 또는
을 나타내고;

R⁴가 알콕시기 또는 알킬기를 나타내며;

R⁵가 할로겐 원자 또는 히드록시알킬기를 나타내고;

R⁶이 할로겐 원자, 히드록시알킬기 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 것인 용도.
제24항 또는 제25항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내며;

R¹이
을 나타내고;

R⁴가 알킬기를 나타내는 것인 용도.
제24항 또는 제25항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

고리 Y가
을 나타내고;

R¹이 카르복시기 또는
을 나타내며;

R⁴가 알콕시기 또는 알킬기를 나타내고;

R⁷이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며;

R⁸이 수소 원자를 나타내고;

R⁹가 수소 원자 또는
을 나타내며;

R¹⁰이 수소 원자 또는 카르복시기 또는 그의 에스테르를 나타내는 것인 용도.
제26항 또는 제28항에 있어서, 카르복시기의 에스테르가
인 것인 용도.
제24항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

R¹이
을 나타내며;

R²및 R³이 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 수소 원자, 카르복시알킬기 또는 알킬카르보닐기를 나타내는 것인 용도.
제24항 또는 제30항에 있어서,

화학식 1에 있어서,

X가
를 나타내고;

R¹이
을 나타내며;

R²가 카르복시알킬기를 나타내고;

R³이 알킬카르보닐기를 나타내는 것인 용도.
제24항에 있어서, 4'-[[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-n-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸]-1,1'-비페닐-2-카르복실산, 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-2-이미다졸린-5-온, 2-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸, 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트, N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]-N-발레릴-L-발린, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-n-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실산 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-n-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 것인 용도.
제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각결막 장애가 건성안, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염 또는 사상 각막염인 것인 용도.
제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 점안제 또는 안연고제인 것인 용도.