[go: up one dir, main page]

KR20070106578A - 항암 및 항균 활성을 갖는 옥사졸리디논 및 그의 유사체 - Google Patents

항암 및 항균 활성을 갖는 옥사졸리디논 및 그의 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20070106578A
KR20070106578A KR1020077021734A KR20077021734A KR20070106578A KR 20070106578 A KR20070106578 A KR 20070106578A KR 1020077021734 A KR1020077021734 A KR 1020077021734A KR 20077021734 A KR20077021734 A KR 20077021734A KR 20070106578 A KR20070106578 A KR 20070106578A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
formula
compound
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020077021734A
Other languages
English (en)
Inventor
벤카타 라미 레디 마셸라
벤자민 니콜슨
킨 싱 람
Original Assignee
니리어스 파마슈티컬즈, 인코퍼레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니리어스 파마슈티컬즈, 인코퍼레이션 filed Critical 니리어스 파마슈티컬즈, 인코퍼레이션
Publication of KR20070106578A publication Critical patent/KR20070106578A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/40—One oxygen atom attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
    • C07C257/06—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers having carbon atoms of imino-carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms, or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/14—Nitrogen or oxygen as hetero atom and at least one other diverse hetero ring atom in the same ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 다양한 신규의 옥사졸리디논, 이미다졸리디논 및 티아졸리디논 유사체 및 이들 유사체를 이용한 암 및/또는 미생물 감염의 치료방법을 개시한다. 특히 4-옥사졸리디논 화합물이 항암 및 항균 활성을 갖고 있음을 보여준다.
항암, 항균, 옥사졸리디논, 이미다졸리디논, 티아졸리디논

Description

항암 및 항균 활성을 갖는 옥사졸리디논 및 그의 유사체{ANTI-CANCER AND ANTI-MICROBIAL OXAZOLIDINONES AND ANALOGUES}
본 발명은 화학 및 약학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 특정의 옥사졸리디논, 이미다졸리디논 및 티아졸리디논 유사체와 항암 및 항균제로서의 이들 유사체의 용도에 관한 것이다.
암은 미국의 사망 원인 중 수위를 차지하고 있다. 암 치료를 위한 새로운 접근 방법을 찾으려는 수많은 노력에도 불구하고, 초기 치료의 선택 범위는 수술, 화학요법 및 방사선 치료를 단독 혹은 조합하는 것에 불과하다. 그러나, 수술 및 방사선 치료는 보통 뚜렷이 규명된 종류의 암에만 유용할 뿐, 이미 병이 퍼진 상태의 환자를 치료하는 데는 그 사용이 제한된다. 화학요법은 대체로 전이성 암이나, 백혈병처럼 확산성(diffuse) 암에 걸린 환자를 치료하는데 유효한 방법이다. 화학요법이 치료 효과를 제공할 수는 있다고 해도, 환자의 암세포가 화학요법제에 대해 내성을 갖게 되므로 치료에 실패하는 경우가 종종 일어난다. 부분적으로, 암세포 주변이 화학요법제에 내성을 갖게 되는 탓에 이러한 치료제는 조합해서 제공하는 것이 보통이다.
마찬가지로, 예컨대 박테리아에 의한 감염성 질환은 치료 및 치유가 더욱 어 려워지고 있다. 말하자면, 현재의 항균제 및 화학요법제에 대한 내성을 가진 박테리아와 같은 미생물이 점점 더 많아지고 있는 것이다. 그러한 박테리아의 예로는 포도상구균(Staphylococcus), 연쇄상구균(Streptococcus), 마이코박테리아(Mycobacterium), 엔테로코커스(Enterococcus), 코리네박테리아(Corynebacterium), 보렐리아(Borrelia), 바실러스(Bacillus), 클라미디아(Chlamidia), 마이코플라즈마(Mycoplasma) 등을 포함하는 그람 양성 및 그람 음성 박테리아를 포함한다. 진균(fungi)의 예로는 아스페르길루스(Aspergillus), 칸디다(Candida), 트리코데마(Trichoderma) 등을 포함한다. 프로토조아(protozoa)의 예로는 플라스모듐(Plasmodium) 및 가시아메바(Acanthamoeba)를 포함한다.
따라서, 암 및 감염성 질환을 치료하기 위한 또 다른 화학적 치료법 및 항균제가 요구된다. 연구자, 학계 및 기업마다 신규하고 잠재적으로 유용한 화학요법제 및 항균제를 찾기 위한 부단한 노력이 진행되고 있다.
해양 유래의 천연 산물은 새로운 유력한 항암제 및 항균제를 위한 풍부한 공급원이다. 바다는 거대한 복합체이며, 압력, 염도 및 온도의 극단적인 변화 환경에서 발생하는 각종 미생물 집합체를 포함하고 있다. 해양 미생물은 따라서 극단적이고 다변적인 거주환경에서 살아남을 수 있을 뿐 아니라 육지 미생물에서는 관측되지 않는 대사물질을 생성할 수 있는 가능성을 제공할 특이적인 대사성 및 생리학적 능력을 나타내었다(Okami, Y. 1993 J Mar Biotechnol 1:59). 이러한 대사물의 대표적인 구조적 종류는 테르펜, 펩티드, 폴리케티드, 그리고 복합 생합성원을 가진 화합물을 포함한다. 이 분자들은 대부분 항암, 항세균성, 항진균성, 항염증성 또는 면역억제적 활성을 나타내었으며(Bull, A.T. et al. 2000 Microbiol Mol Biol Rev 64:573; Cragg, G.M. & D.J. Newman 2002 Trends Pharmacol Sci 23:404; Kerr, R.G. & S.S. Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9:1207; Moore, B.S. 1999 Nat Prod Rep 16:653; Faulkner D.J. 2001 Nat Prod Rep 18:1; Mayer, A.M. & V.K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21:2489), 매우 귀중한 치료제를 분리하는데 이 공급원이 활용됨을 입증한다. 또한, 역학적 대체종을 나타내는 신규의 항암제 및 항균제를 현재의 시판물과 구분함으로써 바이오테러리즘(bioterrorism)을 목적으로 한 병원체에 대한 메카니즘적 내성을 포함하여 내성 관련의 대처에 도움을 줄 수 있을 것이다.
본 발명의 일 측면은 화학식 I 또는 Ia의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112007068619146-PCT00001
[화학식 Ia]
Figure 112007068619146-PCT00002
식 중, R1 및 R2는 각각 선택되며, R1 및 R2 중 하나는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 분자 단편이고;
[화학식 II]
Figure 112007068619146-PCT00003
여기서, Z는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6 및 R7은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하며;
그리고, R1 및 R2의 나머지 치환기는 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 =O이며;
R1' 및 R2'는 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고;
Y는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 각 R5는 수소, 및 다음의 잔기: C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C2 -6 헤테로알킬, C2 -6 아미노알킬, C2 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시카보닐 및 C2 -6 하이드록시알킬; C3 -8 사이클로알킬; C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴; C5 -6 아릴; C5-6 헤테로아릴; C5 -6 사이클로알킬 및 C5 -6 헤테로사이클로알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고, 단, R4가 화학식 Ia의 화합물 내에는 부재하지 않으며;
점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내고;
단일의 점선으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 결합이 없으며;
탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 III 또는 IIIa의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물이다:
[화학식 III]
Figure 112007068619146-PCT00004
[화학식 IIIa]
Figure 112007068619146-PCT00005
식 중, Y는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2, R6 및 R7은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R2'은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 부재하며;
R4 및 R5는 수소, 및 다음의 잔기: C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C2 -6 헤테로알킬, C2 -6 아미노알킬, C2 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시카보닐 및 C2 -6 하이드록시알킬; C3 -8 사이클로알킬; C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴; C5 -6 아릴; C5 -6 헤테로아릴; C5 -6 사이클로알킬 및 C5 -6 헤테로사이클로알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고, 단, R4가 화학식 IIIa의 화합물 내에는 부재하지 않으며;
R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하며;
점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내고;
단일의 점선으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 결합이 없으며;
탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 IV 또는 IVa의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물이다:
[화학식 IV]
Figure 112007068619146-PCT00006
[화학식 IVa]
Figure 112007068619146-PCT00007
식 중, R2, R6 및 R7은 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R2'은 수소, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2 -6 알케닐 및 직쇄 또는 분지쇄의 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나 부재하고, 단, R4가 화학식 IVa의 화합물 내에는 부재하지 않으며;
점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내는데, 단 화학식 IV의 화합물 내의 이러한 결합은 모두 이중 결합은 아니고;
탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 V 또는 Va의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물이다:
[화학식 V]
Figure 112007068619146-PCT00008
[화학식 Va]
Figure 112007068619146-PCT00009
식 중, Y는 O 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R6 및 R7은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R2'은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 부재하며;
R4 및 각 R5는 수소, 및 다음의 잔기: C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C2 -6 헤테로알킬, C2 -6 아미노알킬, C2 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시카보닐 및 C2 -6 하이드록시알킬; C3 -8 사이클로알킬; C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴; C5 -6 아릴; C5 -6 헤테로아릴; C5 -6 사이클로알킬 및 C5 -6 헤테로사이클로알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고, 단, R4가 화학식 Va의 화합물 내에는 부재하지 않으며;
R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하며;
R6 및 R8은 선택적으로 함께 결합하여 선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내며;
단일의 점선으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 결합이 없으며;
탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 V 또는 Va의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물이다:
[화학식 V]
Figure 112007068619146-PCT00010
[화학식 Va]
Figure 112007068619146-PCT00011
식 중, Y는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R6 및 R7은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R2'은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 부재하며;
R4 및 각 R5는 수소, 및 다음의 잔기: C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C2 -6 헤테로알킬, C2 -6 아미노알킬, C2 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시카보닐 및 C2 -6 하이드록시알킬; C3 -8 사이클로알킬; C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴; C5 -6 아릴; C5 -6 헤테로아릴; C5 -6 사이클로알킬 및 C5 -6 헤테로사이클로알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고, 단, R4가 화학식 Va의 화합물 내에는 부재하지 않으며;
R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하며;
R6 및 R8은 선택적으로 함께 결합하여 선택적으로 치환된 고리를 형성하는데, 단, R6 및 R8이 함께 아릴을 형성하면, R2, R4 및 R11 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내며;
단일의 점선으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 결합이 없으며;
탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I, Ia, III, IIIa, IV, IVa, V 및 Va의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아에 감염된 개체를 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I, Ia, III, IIIa, IV, IVa, V 및 Va의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 개체를 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I, Ia, III, IIIa, IV, IVa, V 및 Va의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 암 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이다.
특정 실시예들의 상세한 설명
일 실시예에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물들이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112007068619146-PCT00012
식 중, R1 및 R2는 각각 선택되며, R1 및 R2 중 하나는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 분자 단편이고;
[화학식 II]
Figure 112007068619146-PCT00013
여기서, Z는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6 및 R7은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 에스터, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 에스터, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카르보일옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하며; 점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합임을 나타낸다.
그리고, R1 및 R2의 나머지 치환기는 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 =O이며;
R1' 및 R2'는 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고;
Y는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 각 R5는 수소, 및 다음의 잔기: C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 직쇄 C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, C2 -6 아미노알킬, C2 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시카보닐 및 C2 -6 하이드록시알킬; C3 -8 사이클로알킬; C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴; C5 -6 아릴; C5 -6 헤테로아릴; C5 -6 사이클로알킬 및 C5 -6 헤테로사이클로알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고;
단일의 점선으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 결합이 없으며;
탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
화학식 I의 화합물 내의 점선 및 실선에 의해 표시되는 결합이 이중 결합인 경우, 원자들의 고유 결합가가 위배되지 않도록 상기 이중 결합 내에 포함된 원자들 상의 일부 치환기들이 없고/없거나 상기 원자들에 결합된 다른 결합들이 단일 결합일 것이라는 사실을 이해할 수 있다. 따라서, 예를 들어, R1에 연결된 점선 및 실선이 이중 결합인 경우, R1'은 없게 되며 질소 원자 및 R1과 이중 결합을 하는 탄소 원자 사이의 결합은 단일 결합이 될 것이다.
일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 내의 Y 및/또는 Z는 O이다. 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 내의 R4는 H이다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물 내의 R4는 질소 원자가 이중 결합을 갖게 하도록 부재한다. 일부 실시예에서, R8, R9, R10 및 R11은 각각 수소 또는 이중 결합을 수용할 필요가 있는 경우에 각각 부재한다. 일부 실시예에서, R2는 C1-C24 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환 변형체이다. 일부 실시예에서, R6 및 R7은 각각 C1-C24 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환 변형체이다.
일 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 고리열림 반응을 통하여 화학식 Ia의 화합물을 생성한다:
[화학식 Ia]
Figure 112007068619146-PCT00014
식 중, 치환기들은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, 단, R4는 부재하지 않는다.
다른 실시예에서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
[화학식 III]
Figure 112007068619146-PCT00015
식 중, Y는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2, R6 및 R7은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 에스터, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R2'은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 에스터, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 부재하며;
R4 및 R5는 수소, 및 다음의 잔기: C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C2 -6 헤테로알킬, C2 -6 아미노알킬, C2 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시카보닐 및 C2 -6 하이드록시알킬; C3 -8 사이클로알킬; C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴; C5 -6 아릴; C5 -6 헤테로아릴; C5 -6 사이클로알킬 및 C5 -6 헤테로사이클로알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 에스터, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하며;
점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내고; 단일의 점선으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 결합이 없으며;
탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
화학식 III의 화합물 내의 점선 및 실선에 의해 표시되는 결합이 이중 결합인 경우, 원자들의 고유 결합가가 위배되지 않도록 상기 이중 결합 내에 포함된 원자들 상의 일부 치환기들이 없고/없거나 상기 원자들에 결합된 다른 결합들이 단일 결합일 것이라는 사실을 이해할 수 있다. 따라서, 예를 들어, R2에 연결된 점선 및 실선이 이중 결합인 경우, R2'은 부재할 것이다.
일 실시예에서, 화학식 III의 화합물 내의 Y는 O이다. 일 실시예에서, 화학식 III의 화합물 내의 R2는 C1-C24 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환 변형체이다. 일 실시예에서, 화학식 III의 화합물 내의 R6 및 R7은 각각 직쇄 C1-C24 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환 변형체이다. 일 실시예에서, 화학식 III의 화합물 내의 R4는 수소이다. 다른 실시예에서, 화학식 III의 화합물 내의 R4는 질소 원자가 이중 결합을 갖게 하도록 부재한다. 일 실시예에서, 화학식 III의 화합물 내의 R2'은 H이다. 다른 실시예에서, 화학식 III의 화합물 내의 R2'은 이중 결합을 갖게 하도록 부재한다. 일부 실시예에서, R8, R9, R10 및 R11은 각각 수소 또는 이중 결합을 수용할 필요가 있는 경우에 각각 부재한다.
일 실시예에서, 화학식 III의 화합물은 고리열림 반응을 통하여 화학식 IIIa의 화합물을 생성한다:
[화학식 IIIa]
Figure 112007068619146-PCT00016
식 중, 치환기들은 상기 화학식 III에서 정의된 바와 같으며, 단 R4는 부재하지 않는다.
다른 실시예에서, 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 4-옥사졸리디논이 제공된다:
[화학식 IV]
Figure 112007068619146-PCT00017
식 중, R2, R6 및 R7은 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R2'은 수소, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2 -6 알케닐 및 직쇄 또는 분지쇄의 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 부재하고;
점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내는데, 단 화학식 IV의 화합물 내의 이러한 결합은 모두 이중 결합은 아니고;
탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
화학식 IV의 화합물 내의 점선 및 실선에 의해 표시되는 결합이 이중 결합인 경우, 원자들의 고유 결합가가 위배되지 않도록 상기 이중 결합 내에 포함된 원자들 상의 일부 치환기들이 없고/없거나 상기 원자들에 결합된 다른 결합들이 단일 결합일 것이라는 사실을 이해할 수 있다.
일 실시예에서, 화학식 IV의 화합물은 고리열림 반응을 통하여 하기 화학식 IVa의 화합물을 생성한다:
[화학식 IVa]
Figure 112007068619146-PCT00018
식 중, 치환기들은 상기 화학식 IV에 정의된 바와 같으며, 단, R4는 부재하지 않는다. 일 실시예에서, 화학식 IV의 화합물 내의 R2는 C1-C24 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환 변형체이다. 일 실시예에서, 화학식 IV의 화합물 내의 R6 및 R7은 각각 직쇄 C1-C24 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환 변형체이다. 일 실시예에서, 화학식 IV의 화합물 내의 R4는 H이다. 다른 실시예에서, 화학식 IV의 화합물 내의 R4는 질소 원자의 이중 결합을 수용하기 위하여 부재한다. 일 실시예에서, 화학식 IV의 화합물 내의 R2'은 H이다. 다른 실시예에서, 화학식 IV의 화합물 내의 R2'은 이중 결합을 수용하기 위하여 부재한다.
다른 실시예에서, 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물들이 제공된다:
[화학식 V]
Figure 112007068619146-PCT00019
식 중, Y는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R6 및 R7은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R2'은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 부재하며;
R4 및 각 R5는 수소, 및 다음의 잔기: C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C2 -6 헤테로알킬, C2 -6 아미노알킬, C2 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시카보닐 및 C2 -6 하이드록시알킬; C3 -8 사이클로알킬; C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴; C5 -6 아릴; C5 -6 헤테로아릴; C5 -6 사이클로알킬 및 C5 -6 헤테로사이클로알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 각각 부재하고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 각각 부재하며;
R6 및 R8은 선택적으로 함께 결합하여 선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내며;
단일의 점선으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 결합이 없으며;
탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
일부 실시예에서, 화학식 V의 화합물 중 Y는 S가 아니다. 화학식 V의 화합물의 다른 실시예에서, R6 및 R8이 아릴을 형성하는 경우, R2, R4 및 R11 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
화학식 V의 화합물 내의 점선 및 실선에 의해 표시되는 결합이 이중 결합인 경우, 원자들의 고유 결합가가 위배되지 않도록 상기 이중 결합 내에 포함된 원자들 상의 일부 치환기들이 없고/없거나 상기 원자들에 결합된 다른 결합들이 단일 결합일 것이라는 사실을 이해할 수 있다. 따라서, 예를 들어, R2에 연결된 점선 및 실선이 이중 결합인 경우, R2'은 없게 될 것이다.
일 실시예에서, 화학식 V의 화합물 내의 Y는 O이다. 일 실시예에서, 화학식 V의 화합물 내의 Z는 O이다. 일 실시예에서, 화학식 V의 화합물 내의 R2는 C1-C24 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환 변형체이다. 일 실시예에서, 화학식 V의 화합물 내의 R6 및 R7은 각각 직쇄 C1-C24 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환 변형체이다. 일 실시예에서, 화학식 V의 화합물 내의 R4는 수소이다. 다른 실시예에서, 화학식 V의 화합물 내의 R4는 질소 원자가 이중 결합을 갖게 하도록 부재한다. 일 실시예에서, 화학식 V의 화합물 내의 R2'은 H이다. 다른 실시예에서, 화학식 V의 화합물 내의 R2'은 이중 결합을 갖게 하도록 부재한다. 일부 실시예에서, R8, R9, R10 및 R11은 각각 수소 또는 이중 결합을 수용할 필요가 있는 경우에 각각 부재한다.
일 실시예에서, 화학식 V의 화합물 내의 R6 및 R8은 함께 결합하여 선택적으로 치환된 아릴을 형성한다. 이러한 일 실시예에서, 화학식 V의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure 112007068619146-PCT00020
여기서, R2, R2', R4, R7, R10 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같다.
일 실시예에서, 화학식 V의 화합물은 고리열림 반응을 통하여 하기 화학식 Va의 화합물을 생성한다:
[화학식 Va]
Figure 112007068619146-PCT00021
여기서, 치환기들은 상기 화학식 V에 정의된 바와 같으며, 단, R4는 부재하지 않는다. 일 실시예에서, 화학식 I, III, IV 또는 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 구조를 갖는다:
[화학식 VI]
Figure 112007068619146-PCT00022
식 중, 교차 표시된 이중 결합은 트랜스 또는 시스 구조 중 어느 하나를 가짐을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 I, III, IV 또는 V의 화합물은 하기 화학식 VII의 구조를 갖는다:
[화학식 VII]
Figure 112007068619146-PCT00023
식 중, 교차 표시된 이중 결합은 트랜스 또는 시스 구조 중 어느 하나를 가짐을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 I, III, IV 또는 V의 화합물은 화학식 VIII의 구조를 갖는다:
[화학식 VIII]
Figure 112007068619146-PCT00024
식 중, 교차 표시된 이중 결합은 트랜스 또는 시스 구조 중 어느 하나를 가짐을 나타낸다.
일부 실시예에서, 화학식 VI, VII 또는 VIII의 화합물들의 호변이성체(tautomer)가 제공된다. 예를 들어, 다음 구조를 갖는 화학식 VI 화합물의 호변이성체가 제공된다:
Figure 112007068619146-PCT00025
일 실시예에서, 화학식 Ia, IIIa, IVa 또는 Va의 화합물은 하기 화학식 IX의 구조를 갖는다:
[화학식 IX]
Figure 112007068619146-PCT00026
일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 화합물들의 전구약물, 대사산물, 입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
"전구약물(prodrug)"은 체내에서 모약물(parent drug)로 전환되는 약제이다. 전구약물은 일부 경우에서, 모약물보다 투여하기 쉽기 때문에 몇가지 경우 종종 유용하다. 예를 들어, 전구약물이 경구투여에 의하여 생물학적 이용가능성이 있는 반면, 모약물은 그러하지 않다. 또한, 상기 전구약물은 모약물에 비해 약제학적 조성물 내에서 개선된 용해도를 갖기도 한다. 전구약물의 예는 제한없이 에스터(전구약물)로서 투여되는 화합물이 될 수 있는데, 이는 수용성이 이동에 불리하게 되는 세포막으로의 전달을 용이하게 하고, 그 후 수용성이 유리한 세포 내로 들어가면 대사적으로 카복시산, 활성체로 가수분해된다. 전구약물의 추가적인 예로는 산기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)를 들 수 있는데, 상기 펩티드는 대사되어 활성 부분을 드러낸다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는 예를 들어, 전구약물 설계(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
"전구약물 에스터"란 용어는 생리학적 조건 하에 가수분해되는 다양한 에스터 형성기 중 어느 하나를 부가하여 형성된 본 명세서에 개시된 화합물들의 유도체를 말한다. 전구약물 에스터기의 예로는 피보일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜(phthalidyl), 인다닐(indanyl) 및 메톡시메틸과 또한, (5-R-2-옥소-1,3-다이옥솔렌-4-일)메틸기를 포함한 다른 공지의 에스터기를 포함한다. 전구약물 에스터기의 다른 예는 예를 들어, T. Higuchi 및 V. Stella의 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems"(Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application"(E.B. Roche 저, Pergamon Press: New York, 14-21(1987)) 등(카르복실기 함유 화합물의 전구약물로 유용한 에스터의 예를 소개함)에서 확인할 수 있다. 상기 언급한 참조문헌들 각각은 그 전체 내용이 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 개시된 화합물들의 대사산물은 생물학적 환경 내로 상기 화합물들이 도입된 후 생성되는 활성종들을 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물들이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 라세미체 또는 에난티오머로서 존재한다. 이러한 이성질체 및 이의 혼합물들이 본 발명의 범주에 포함됨을 유의해야 한다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물들에 대한 결정형 중 일부는 다형(polymorph)으로 존재한다. 이러한 다형들은 본 발명의 일 실시예에 포함된다. 추가로, 본 발명의 화합물들 일부는 물과 용매화물(즉, 수화물)을 생성하거나 통상적인 유기 용매와 용매화물을 생성한다. 이러한 용매화물은 본 발명의 일 실시예에 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 약제가 투여된 유기체에 중대한 자극을 주지않으며 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 화합물의 염을 말한다. 일부 실시예에서, 상기 염은 화합물의 산 부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 할로겐화 수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 반응시켜 수득할 수 있다. 또한, 약제학적 염은 화합물을 아세트산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산 등의 지방족 또는 방향족 카르복실산이나 설폰산과 같은 유기산과 반응시켜 수득할 수 있다. 또한 약제학적 염은 화합물을 암모늄염, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기염기의 염 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성하기 위한 염기와 반응시켜 수득할 수 있다.
만일 약제학적 제형을 제조하는데 있어서 약제학적 부형제와 염 형태의 활성 성분을 혼합시키는 단계를 포함한다면, 비염기성의 약제학적 부형제, 다시 말해 산성이거나 중성의 부형제를 사용하는 것이 바람직하다.
다양한 실시예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 단독으로 사용되거나, 본 명세서에 개시된 다른 화합물들과 조합하여 사용될 수 있으며 또는 본 명세서에 개시된 치료 분야 내의 하나 이상의 다른 활성 제제와 조합하여 사용할 수도 있다.
본 명세서에 사용된 "할로겐 원자"라 함은 원소 주기율표 7족의 방사선 안정 원자들 중 어느 하나를 의미하는데, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며 특히 불소와 염소가 바람직하다.
"에스터"라 함은 화학식 -(R)n-COOR'을 가진 화학적 기를 말하며, 여기에서, R 및 R'은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기에서 n은 0 또는 1이다.
"아미드"는 화학식 -(R)n-C(O)NHR', -(R)n-NHC(O)R'-, -(R)n-C(O)NR'R'' 또는 -(R)n-R'NC(O)R''을 가진 화학적 기이며, 여기에서 R, R' 및 R''은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기에서 n은 0 또는 1이다. 아미드는 본 발명의 분자에 결합된 아미노산 또는 펩티드 분자가 될 수 있어, 이로써 전구약물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 상의 아민, 하이드록시 또는 카르복실기 측쇄는 에스터화 또는 아미드화될 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위하여 사용되는 공정 및 특정 작용기는 당업자에 있어 공지이며, 본 명세서에 그 전체가 포함되는 Greene과 Wuts의 저서인 유기 합성의 보호기(3판, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999)와 같은 참고 문헌에서 쉽게 찾아볼 수 있다.
"방향족(aromatic)"이란 용어는 공액 파이 전자 시스템을 갖는 적어도 하나의 고리를 갖는 방향족 기를 말하며, 카보시클릭 아릴(예컨대, 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴기(예컨대, 피리딘) 모두를 포함한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합된 고리 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소 원자쌍을 공유하는 고리)기를 포함한다. 상기 "카보시클릭"이란 용어는 하나 이상의 공유적으로 결합된 고리 구조를 포함하는 화합물이면서 상기 고리의 골격을 형성하는 원자들은 모두 탄소 원자들인 화합물을 말한다. 따라서, 상기 카보시클릭 용어는 고리의 골격을 이루는 원자 중 적어도 하나가 탄소가 아닌 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리와 구별된다. "헤테로방향족"이란 용어는 적어도 하나의 헤테로시클릭 고리를 함유하는 방향족기를 말한다.
본 명세서에 사용된 "알킬"이란 용어는 분지되거나 분지되지 않고, 치환 또는 치환되지 않은 포화 탄화수소를 말한다. 알킬 부분은 분지쇄, 직쇄 또는 고리일 수 있다. 상기 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자들을 가질 수 있다(본 명세서에 사용되는 경우, "1 내지 20개"와 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 언급하며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자들"은 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자들, 3개의 탄소 원자들 등 20개의 탄소 원자들까지를 포함하며, 또한 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알킬"도 포함된다). 상기 알킬기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 또한 상기 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자들을 갖는 저급 알킬일 수 있다. 상기 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 이와 유사한 표현으로 지정될 수 있다. 예를 들어, "C1-C4 알킬"은 알킬쇄 내에 1 내지 4개의 탄소 원자들이 있음을 말하며, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
알킬기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로옥시, 헤테로알리사이클릴, 하이드록시, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 아실, 티올, 치환되거나 치환되지 않은 티오알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 사이아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, 아실알킬, 아실아미노, 아실옥시, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 케토, 티오케토, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아이소사이아네이토, 티오사이아네이토, 이소티오사이아네이토, 나이트로, 실릴, 트라이할로메탄술포닐, 및 일- 및 이- 치환된 아미노기를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 및 그의 보호된 유도체, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 나이트로, --SO-알킬, --SO-치환된 알킬, --SO-아릴, --SO-헤테로아릴, --SO2-알킬, --SO2-치환된 알킬, --SO2-아릴 및 --SO2-헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다. 통상적인 알킬기는 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터셔리 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 치환기가 "선택적으로 치환된"으로 기술되는 경우마다 치환기는 상기의 치환기 중 하나로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, "사이클로알킬"이란 용어는 탄소 원자만을 포함하는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 및 8개 또는 그 이상의 원자로 구성된 고리를 의미한다. 사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합이 위치할 수 있는데, 그러나 방향족의 파이 전자 시스템은 일어나지 않는다. "사이클로알킬"의 몇 예로는 탄소가 고리를 이루는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타다이엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사다이엔, 1,4-사이클로헥사다이엔, 사이클로헵탄 또는 사이클로헵텐을 들 수 있다.
"알케닐"기는 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 기를 말한다. 알케닐은 분지되지 않거나 분지되고, 치환되거나 치환되지 않은 고도 불포화 탄화수소를 포함하는 불포화 탄화수소이다. 일부 실시예에서, 알케닐은 C1-C6 분지되지 않은, 단일불포화 또는 이불포화의 비치환 탄화수소이다. "사이클로알케닐"이란 용어는 고리를 구성하는 5개 내지 12개의 원자들을 바람직하게 갖는 비방향족의 탄화수소 고리를 말한다.
"알킨"기는 적어도 2개의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 기를 말한다.
자체적으로 수치가 지정되지 않은 치환기 "R", "R'" 또는 "R''"은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통하여 결합된) 및 헤테로알리사이클릴(고리 탄소를 통하여 결합된)로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 말한다.
"알콕시"란 용어는 분지되지 않거나 분지되고, 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화의 에터를 말하며, C1-C6 비분지이고 포화된 비치환의 에터가 바람직하며 특히 메톡시가 바람직하고, 다이메틸, 다이에틸, 메틸-이소부틸 및 메틸-터셔리부틸 에터 또한 바람직하다. "사이클로알콕시"란 용어는 비방향족의 탄화수소 고리를 말하며 특히 5개 내지 12개의 원자가 고리를 형성하는 것이 바람직하다.
"O-카복시"기는 RC(=O)O-기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"C-카복시"기는 -C(=O)OR기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아세틸"기는 -C(=O)CH3기를 말한다.
"트라이할로메탄술포닐"기는 X3CS(=O)2-기를 말하며, X는 할로겐이다.
"사이아노"기는 -CN기를 말한다.
"아이소사이아네이토"기는 -NCO기를 말한다.
"티오사이아네이토"기는 -SCN기를 말한다.
"이소티오사이아네이토"기는 -NCS기를 말한다.
"설피닐"기는 -S(=O)-R기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"S-설폰아미도"기는 -S(=O)2NR기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"N-설폰아미도"기는 RS(=O)2NH-기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"트라이할로메탄설폰아미도"기는 X3CS(=O)2NR-기를 말하며, X와 R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"O-카바밀"기는 -OC(=O)-NR기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"N-카바밀"기는 ROC(=O)NH-기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"O-티오카바밀"기는 -OC(=S)-NR기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"N-티오카바밀"기는 ROC(=S)NH-기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"C-아미도"기는 -C(=O)-NR2기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"N-아미도"기는 RC(=O)NR'-기를 말하며, R 및 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"퍼할로알킬"이라 함은 모든 수소 원자들이 할로겐 원자들로 치환된 알킬기를 말한다.
"아실알킬"이라 함은 RC(=O)R'- 기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같고, R'은 다이라디칼 알킬렌기이다. 아실알킬의 예는 이에 제한되지는 않지만 CH3C(=O)CH2-, CH3C(=O)CH2CH2-, CH3CH2C(=O)CH2CH2-, CH3C(=O)CH2CH2CH2- 등을 들 수 있다.
"아실옥시"라 함은 RC(=O)O-기를 말하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"알킬옥시카보닐옥시"라 함은 알킬-O-C(=O)O-기를 말한다.
"아릴옥시카보닐옥시"라 함은 아릴-OC(=O)O-기를 말한다.
"아릴알콕시카보닐"이라 함은 아릴-알콕시(C=O)-기를 말한다.
"아미노카보닐"이라 함은 아미노(C=O)-기를 말한다.
"아미노카보닐옥시"라 함은 아미노(C=O)O-기를 말한다.
다르게 지시되지 않는 한, 치환기가 "선택적으로 치환된"으로 간주되는 경우, 상기 치환기는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 사이아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아이소사이아네이토, 티오사이아네이토, 이소티오사이아네이토, 나이트로, 실릴, 트라이할로메탄술포닐 및 모노와 다이치환된 아미노기를 포함하는 아미노와 이들의 보호된 유도체로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 치환기임을 의미한다. 상기 치환기들의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지이며 상기 Greene 및 Wuts와 같은 참조 문헌에서 찾을 수 있다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 탄소 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자들이 고리를 구성하는 3, 4, 5, 6, 7 및 8개 이상의 원자들을 가진 고리를 의미한다. 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있는데, 그러나 방향족 파이 전자 시스템은 일어나지 않는다. 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 헤테로사이클릴은 정의상 락탐, 락톤, 시클릭 이미드, 시클릭 티오이미드, 시클릭 카바메이트 등과 같은 옥소 시스템 및 티오 시스템을 포함할 수 있도록 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 포함할 수 있다.
헤테로사이클릴 고리는 또한 정의상 바이시클릭 구조를 포함하도록 아릴 고리가 선택적으로 융합될 수 있다. 통상적으로 이러한 융합된 헤테로사이클릴기는 선택적으로 치환된 벤젠 고리와 하나의 결합을 공유한다. 벤조-융합된 헤테로사이클릴기의 예로는 이에 제한되지는 않지만, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 메틸렌다이옥시벤젠 고리 구조를 포함한다.
"헤테로사이클릴"의 일부 예로서는 이에 제한되지는 않지만, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥신, 1,4-다이옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 히단토인, 다이하이드로우라실, 몰폴린, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-다이옥솔, 1,3-다이옥소레인, 1,3-다이티올, 1,3-다이티오레인, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티오레인을 포함한다. 헤테로사이클과의 결합은 헤테로원자의 위치에서 또는 헤테로사이클의 탄소 원자를 통하여 결합할 수 있으며, 또한 벤조 융합 유도체의 경우에는 벤젠 고리의 탄소를 통하여 결합할 수 있다.
본 명세서에서 "아릴"이란 용어는 카보시클릭 방향족 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 또한, "아릴"은 적어도 2개의 아릴 고리 또는 적어도 하나의 아릴과 적어도 하나의 C3 -8-사이클로알킬이 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합된 고리 시스템을 포함한다. "아릴" 고리의 일부 예로는 선택적으로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 테트라리닐, 플루오레닐, 인데닐 및 인다닐을 포함한다. "아릴"은 예를 들어, 고리 형성 탄소 원자 중 하나를 통해 연결되고 선택적으로 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 나이트로, 알킬아미도, 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C1 -6 아미노알킬, C1 -6 알킬아미노, 알킬술페닐, 알킬설피닐, 알킬 술포닐, 술파모일 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 벤젠기를 포함하는 방향족을 의미한다. 아릴기는 파라 및/또는 메타 위치에서 치환될 수 있다. 다른 실시예에서, 아릴기는 오르토 위치에서 치환될 수 있다. 아릴기의 대표적인 예로는 이에 제한되지는 않지만, 페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트라이플루오로메톡시페닐 3-사이아노페닐, 4-사이아노페닐, 다이메틸페닐, 나프틸일, 하이드록시나프틸일, 하이드록시메틸페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 알콕시페닐, 4-몰폴린-4-일페닐, 4-피롤리딘-1-일페닐, 4-피라졸일페닐, 4-트리아졸일페닐 및 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐을 포함한다.
본 명세서에서, "헤테로아릴"이란 용어는 방향족 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자들이 질소, 황, 인 및 산소를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자들로 치환된 헤테로시클릭 방향족기를 의미한다.
또한, 본 명세서에서, "헤테로아릴"은 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 적어도 2개의 헤테로아릴 고리, 적어도 하나의 헤테로아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로사이클릴 고리 또는 적어도 하나의 헤테로아릴 고리 및 적어도 하나의 사이클로알킬 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합된 고리 시스템을 포함한다.
"헤테로아릴"은 하나의 산소 또는 황 원자 또는 4개까지의 질소 원자, 또는 하나의 산소 또는 황 원자와 2개까지의 질소 원자의 조합 및 고리 형성 탄소 원자들 중 하나를 통하여 결합된 벤조- 및 피리도- 융합 유도체들과 치환기들을 포함하는 방향족, C3 -8 시클릭기를 의미한다. 헤테로아릴기는 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 나이트로, 알킬아미도, 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C1 -6 아미노알킬, C1 -6 알킬아미노, 알킬술페닐, 알킬설피닐, 알킬술포닐, 술파모일 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴기는 상기 리스트로부터 선택된 같거나 서로 다른 0, 1 또는 2개의 치환기를 갖는 5원 및 6원의 방향족 헤테로시클릭 시스템이 될 수 있다. 헤테로아릴기의 대표적인 예로는 이들에 제한되지는 않지만, 퓨란, 벤조퓨란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌, 옥사졸, 벤족사졸, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 인다졸, 테트라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 퓨린 및 피라진, 퓨라잔, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 프테리딘, 페녹사졸, 옥사다이아졸, 벤조피라졸, 퀴놀리진, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀴녹살린의 치환되지 않거나 일- 또는 이- 치환된 유도체들을 포함한다. 일부 실시예에서, 치환기들은 할로, 하이드록시, 사이아노, O-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬 및 아미노-C1 -6-알킬이다.
본 명세서에서 사용된 "정제된", "실질적으로 정제된" 및 "분리된"이란 용어는, 어떤 화합물이 자연 상태로 발견되었을 경우, 이 화합물이 자연 상태에서 결합되는 다른 상이한 화합물들이 없는 화합물을 말하며 따라서 상기 화합물은 해당 시료의 중량 단위를 기초로 0.5%, 1%, 5%, 10% 또는 20% 이상, 가장 바람직하게는 50% 또는 75% 이상을 차지한다.
제조 방법
본 명세서에 개시된 화합물은 괌의 코코스 호수에서 수집된 해양 퇴적물 시료로부터 분리된 해양 방선균 균주를 발효시켜 얻을 수 있는데, 상기 배양균(균주 "NPS008920")은 MD, 락빌에 있는 ATCC(American Type Culture Collection)에 2005년 1월 19일에 기탁되었으며, ATCC 특허 기탁 번호 PTA-6527이 허여되었다. ATCC 기탁은 부다페스트 조약의 모든 요구사항을 충족시킨다. 상기 배양균은 또한 캘리포니아 92121, 샌디에고, 10480 워터리지 서클에 있는 Nereus Pharmaceutical Culture Collection에 보관되어 있으며 그로부터 이용가능하다. 본 명세서에 기술된 특정 미생물에 더하여, X-레이 등을 포함한 화학 또는 물리적 돌연변이 유발 요인의 사용에 의해 생산된 것과 같은 돌연변이체 및 분자 생물학 기술에 의해 유전 체계가 변형된 생물 또한 본 명세서에 개시된 화합물을 생산하도록 배양될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이어 상기 균주에 의해 생산된 화합물들은 정제된다.
본 명세서에 개시된 화합물의 제조는 본 명세서에서 기술된 조건, 바람직하게는 침수 호기 조건하에서, 화합물의 상당량이 발효에서 검출될 때까지 적절한 영양배지에서 상기 균주를 배양하는 단계; 적절한 용매를 사용하여 발효액으로부터 활성 인자를 추출함으로써 수득하는 단계; 바람직한 구성 성분을 포함하는 용액을 농축하는 단계; 이어서 상기 농축 물질을 크로마토그래피 분리하여 배양배지에 존재하는 다른 대사물로부터 상기 화합물을 분리하는 단계에 의해 수행될 수 있다.
화합물 생산은 생산 생물의 만족할 만한 생장에 이바지하는 온도, 예컨대, 16℃ 내지 40℃에서 달성될 수 있지만, 22℃ 내지 32℃에서 발효를 수행하는 것이 바람직하다. 액체 배지는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 관찰되면서, 화합물의 생산을 완수하기에 필요한 시간 동안, 바람직하게는 약 2 내지 10일 동안, 50rpm 내지 300rpm, 바람직하게는 예컨대, 150rpm 내지 250rpm으로 작동되는 회전 진탕기 상에서 배양될 수 있다.
미생물 생장은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 적절한 배지를 사용하여 달성할 수 있다. 대체적으로, 탄소원은 글루코스, 프룩토스, 만노스, 말토스, 갈락토스, 만니톨 및 글리세롤, 다른 당, 당알콜, 전분 및 다른 탄수화물, 또는 귀리가루, 옥수수가루, 기장, 옥수수 등과 같은 복합 영양소 뿐만 아니라 덱스트란, 세렐로스(cerelose)와 같은 탄수화물 유도체를 포함한다. 상기 배지에서 이용되는 상기 탄소원의 정확한 양은 얼마간은 그 배지에서의 다른 구성 요소에 따라 달라지지만, 예컨대, 그 배지의 0.5 내지 25중량%의 탄수화물 양이 만족스럽게 사용될 수 있다. 이들 탄소원은 개별적으로 사용되거나 혹은 예컨대, 동일 배지에서 여러 탄소원을 조합하여 사용될 수 있다. 어떤 탄소원은 하기에서 기술되는 바와 같이 바람직하다.
질소원은 효모추출물, 옥수수 침지액, 가용성 증류수, 대두분, 면실박, 어분, 펩톤 등과 같은 복합원 뿐만 아니라, 글리신, 아르기닌, 트레오닌, 메티오닌 등과 같은 아미노산, 암모늄염을 포함한다. 여러가지 질소원은 단일로 또는 예컨대, 배지의 0.5 내지 25중량% 범위의 양으로 조합되어 사용될 수 있다.
배양 배지에 통합될 수 있는 영양 무기염 중에는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 포스페이트, 설페이트, 염소, 카보네이트 등과 같은 이온을 생성할 수 있는 전형적인 염이 있다. 또한, 코발트, 망간, 철, 몰리브덴, 아연, 카드뮴 등과 같은 미량 금속을 포함한다.
당업자들은 본 명세서에 개시된 화합물을 생성하는데 유용한 다수의 적절한 발효방법 및 정제방법을 인지할 것이다. 이와 같이 수득된 화합물들은 반합성 공정에 의하여 추가로 수식되어 본 명세서에 개시된 화합물을 생성할 것이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 화학식 Ia, IIIa, IVa 또는 Va의 화합물들은 화학식 I, III, IV 또는 V의 화합물들을 적절한 수준으로 pH를 조정함으로써(예컨대, 약 7.4), 적절한 고리열림 반응이 일어나도록 하여 생성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 또한 하기에 기술된 방법 또는 이들 방법의 변형에 의하여 합성될 수 있다. 방법을 변형하는 길은 다른 변수들 중 당업자에게 자명하듯이 온도, 용매, 시약 등을 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물의 제조를 위한 공정 중 어느 하나 동안, 관련 분자 중 어느 하나의 민감하거나 반응성이 있는 작용기를 보호하는 것이 필수적이고/이거나 바람직하다. 이는 통상적인 보호기를 사용하여 달성할 수 있는데, 예를 들어 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있는 Protective Groups in Organic Chemistry(ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973) 및 Protective Groups in Organic Synthesis(Greene & Wuts, John Wiley & Sons, 1991)에 보호기에 대해 기술되어 있다. 상기 보호기는 본 기술 분야의 공지의 방법을 사용하여 간편한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 적용 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형은 본 기술 분야에서 공지이며 예컨대 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있는 Comprehensive Organic Transformation(R. Larock, VCH Publishers, 1989) 또는 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(L. Paquette, John Wiley & Sons, 1995)에 기술되어 있는 바를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 하기 반응식 1에 의해 합성될 수 있다:
Figure 112007068619146-PCT00027
상기 반응식 A 중, R2, R2', R6, R7, Y 및 Z는 화학식 I, III 및 IV에 기술된 바와 같다. R은 수소 또는 직쇄나 분지쇄의 C1 -6 알킬이다.
본 명세서에 개시된 화합물의 제조를 위한 공정이 입체 이성질체의 혼합물을 수득하게 하는 경우에 이러한 이성질체들은 예비 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 상기 화합물은 라세미 형태로 제조되거나 각각의 에난티오머들은 입체 선택성 합성 또는 분리에 의해 제조된다. 화합물들은 표준 방법에 의하여 그들의 성분 에난티오머들로 분리되는데, 예컨대 (-)-다이-p-톨루오 일-d-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-1-타르타르산과 같은 광학적으로 활성인 산과 염을 형성하여 다이아스테레오머 쌍을 형성하고 이어 분획 결정화 및 유리 염기의 재생성에 의해 분리된다. 또한 화합물들은 에스터, 아미드 또는 케탈과 같은 다이아스테레오머 유도체의 형성에 의한 키랄 보조물을 사용하고 이어 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거를 통하여 분리될 수 있다.
사용 방법
일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 화합물들은 암 및/또는 미생물 감염의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 명세서에 개시된 화합물들은 암세포의 치료, 암세포 형성의 예방, 암세포 성장의 둔화 또는 암세포의 사멸에 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 화합물을 암으로 고통받는 개체에 투여하였다. 일 실시예에서, 상기 개체는 인간이다. 일부 실시예에서, 암세포를 본 명세서에 개시된 화합물 중 하나 이상과 접촉시켰다. 일 실시예에서, 상기 암은 흑색종(melanoma)이다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 박테리아 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 화합물은 박테리아 형성을 방지하고, 성장을 둔화시키거나 박테리아를 사멸시킨다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 박테리아 감염으로 고통받는 개체에 투여된다. 일 실시예에서, 상기 개체는 인간이다. 일부 실시예에서, 박테리아를 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물과 접촉시켰다. 일부 실시예에서, 상기 박테리아는 그람-양성 박테리아이다. 일 실시예에서, 상기 박테리아는 포도상구균(Staphylococcus aureus, 메티실린 민감성), 포도상구균(Staphylococcus aureus, 메티실린 내성), 폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumonia, 페니실린 민감성), 폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumonia, 페니실린 내성), 표피포도상구균(Staphylococcus epidermis, 다중 약물 내성), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis, 반코마이신 민감성) 또는 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium, 반코마이신 내성)이다. 일부 실시예에서, 그람-음성 박테리아는 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)이다.
약제학적 조성물
다른 측면에서, 본 발명은 생리학적으로 허용가능한 표면 활성제, 담체, 희석제, 부형제, 평활제, 현탁제, 막 형성 물질 및 코팅 보조제 또는 이들의 조합과 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 치료 용도의 허용 가능한 담체 또는 희석제는 제약 분야에 공지이며, 예컨대, 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있는 Remington's Pharmaceutical Sciences(18판, Mack Publishing Co., Easton, PA(1990))에 기술되어 있다. 보존제, 안정제, 염료, 감미제, 방향제, 향료 등이 약제학적 조성물에 제공된다. 예를 들어, 벤조산 나트륨, 아스코르브산 및 p-하이드록시벤조산 에스터 등을 보존제로서 첨가할 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁제도 사용할 수 있다. 다양한 실시예에서, 알콜, 에스터, 설페이티드(sulfated) 지방족 알콜 등이 표면 활성제로서 사용될 수 있고; 수크로스, 글루코스, 락토스, 전분, 결정화된 셀룰로스, 만니톨, 경질무수규산, 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 나트륨산 카보네이트, 칼슘하이드로겐 포스페이트, 칼슘 카복시 메틸 셀룰로즈 등이 부형제로서 사용될 수 있으며; 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 경화된 오일 등이 평활제로서 사용될 수 있고; 코코넛 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 땅콩 오일, 소야(soya) 등이 현탁제 또는 윤활제로서 사용될 수 있으며; 셀룰로즈 또는 슈거와 같은 탄수화물의 유도체로서 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐의 유도체로서 메틸아세테이트-메타크릴레이트 공중합체가 현탁제로서 사용될 수 있으며; 에스터 프탈레이트 등과 같은 성형화제가 현탁제로서 사용될 수 있다.
"약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대 희석제나 담체와의 혼합물을 의미한다. 상기 약제학적 조성물은 생체에 상기 화합물의 투여를 용이하게 하며, 다수의 화합물 투여 방법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에 제한되지는 않지만, 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함한다. 또한 약제학적 조성물은 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
"담체(carrier)"는 화합물의 세포 또는 조직 내로의 혼입을 용이하게 하는 화학적 화합물로 정의된다. 예를 들어, 다이메틸술폭사이드(DMSO)는 많은 유기 화합물들을 생물체의 세포 또는 조직 내로 흡착시키는데 유용하므로 통상적으로 사용된다.
"희석제(diluent)"는 화합물의 생물학적으로 활성인 형태를 안정화할 뿐만 아니라 목적 화합물을 용해시키는, 물에 희석되는 화학적 화합물을 의미한다. 완충 용액에 용해된 염은 본 기술 분야에서 희석제로 사용된다. 통상적으로 사용되는 완충 용액은 인산 완충 식염수인데, 이는 인간 혈액의 염 조건을 모방하기 때문이다. 완충염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있기 때문에 완충 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 바꾸지 않는다.
"생리학적으로 허용가능한"이란 말은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 인간 환자에 그 자체로 투여될 수 있거나, 다른 활성 성분과 함께 혼합되어 복합 용법으로서 또는 적절한 담체나 부형제와 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제형 및 투여방법은 "Remington's Pharmaceutical Sciences"(Mack Publishing Co., Easton, PA, 18판, 1990)에서 찾아볼 수 있다.
투여 경로의 적절한 예는 경구, 직장, 경피, 국소 또는 장내 투여를 포함하며; 비경구 투여로서 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사 및 척수강내, 직접적인 심실내, 복강내, 비강내 또는 안내 주사를 포함한다. 또한, 화합물은 장시간 및/또는 정해진 시간 동안 예정된 속도로 규칙적인 투여를 위하여 데포(depot) 주사, 삼투압 펌프, 환제, 피부 부착(전기이동을 포함) 패치 등을 포함하는 지속 또는 조절 방출 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 공지의 방법, 예컨대, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 연화, 유화, 캡슐화, 봉입화 또는 정제화 공정에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 만드는 공정을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 비롯한 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 알맞은 제형은 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다. 공지의 방법, 담체 및 부형제는 적절하게, 본 기술 분야, 예컨대 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 설명되는 바와 같이 사용될 수 있다.
주사제는 액상 용액이나 현탁액 같은 종래의 형태, 주사를 놓기 전에 액체에 용해시켜 용액 또는 현탁액으로 만들기에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼 형태 등으로 제조할 수 있다. 적절한 부형제는 예를 들어, 물, 식염수, 포도당, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산 나트륨, 염화수소 시스테인 등이다. 추가로, 필요시 주사형 약제 조성물은 소량의 무독성 보조제 예컨대, 습윤제, pH 완충제 등도 포함할 수 있다. 생리학적으로 혼화가능한 완충액으로는 특별히 제한되지는 않지만, 행크액(Hank's solution), 링거액 또는 생리 식염수 완충액을 포함한다. 필요한 경우, 흡수 개선제(예, 리포좀)도 활용할 수 있다.
점막내 투여의 경우, 투과될 장벽에 적절한 침투제를 제형에 첨가시킬 수 있다.
볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입과 같은 비경구 투여용 약제학적 제형은 활성 화합물을 수용성 형태로 만든 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유상(oily) 주사 현탁액으로 제조할 수 있다. 적절한 친지질성 용매나 비히클은 참기름 또는 콩, 그레이프후르츠나 아몬드 오일 같은 기타 유기성 오일, 또는 에틸 올레이트나 트라이글리세리드 같은 합성 지방산 에스터, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사용 현탁액은 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 소르비톨 또는 덱스트란 같이, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 현탁물은 또한 고농축 용액을 제조할 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정제나 작용제도 함유할 수 있다. 주사용 제형은 예컨대, 보존제가 추가된 앰풀 또는 복수회 투여용 용기의 단위 투약 제형으로 제공된다. 상기 조성물은 현탁액, 용액 또는 유상이나 수상 비히클 내의 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형 제제를 포함할 수 있다. 또한, 활성 성분이 사용 전, 발열원이 없는 멸균수와 같은 적절한 비히클과 한데 조성되도록 분말 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여를 위하여, 화합물은 활성 화합물을 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 결합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 치료환자가 경구 섭취하도록 본 발명의 화합물을 정제, 환제, 당의정, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로 제형화되게 한다. 경구용 약제학적 조제물은 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 필요에 따라 얻어진 혼합물을 분쇄한 후, 필요시, 정제나 당의정 코어를 얻기 위해 적절한 보조제를 첨가한 후, 이 입자 혼합물을 가공처리함으로써 수득할 수 있다. 적절한 부형제는 특히, 락토스, 수크로스, 만니톨이나 소르비톨을 포함하는 당류 등의 충전제; 및, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등과 같은 셀룰로오스 제제가 있다. 필요한 경우, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산이나 알긴산 나트륨 같은 그의 염류 등의 분해제를 첨가할 수 있다. 당의정 코어에는 적절한 피복물을 입힌다. 이를 위해, 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커액, 및 적절한 유기 용매나 용매 혼합물 등을 선택적으로 포함할 수 있는 농축 당 용액을 사용하기도 한다. 염료나 안료를 정제 또는 당의정에 첨가하여 활성 화합물의 상이한 조합을 규정 또는 특징화 하기도 한다. 이를 위해, 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커액, 및 적절한 유기 용매나 용매 혼합물 등을 선택적으로 포함할 수 있는 농축 당 용액을 사용하기도 한다. 색소나 안료를 정제 또는 당의정에 첨가하여 활성 화합물의 성분들을 구별하거나 또는 이들 여러가지 조합을 특징화하기도 한다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 글리세롤이나 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 제조된 밀봉형 연질 캡슐을 들 수 있다. 상기 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크나 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정제와의 혼합물 형태로 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌글리콜과 같은 적절한 액체 내에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 추가될 수 있다. 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적합한 조제 형태를 취해야 한다.
구강 투여를 위하여, 상기 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제나 로 젠지의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여시, 본 발명에 따른 화합물은 적절한 추진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 사용하는 압축 팩이나 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 용이하게 전달된다. 압축형 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량화된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위한 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 락토스나 전분과 같은 적절한 분말 베이스와의 분말 혼합을 포함하여 제조될 수 있다.
또한 약제학 분야에 널리 공지된 각종 약제학적 조성물은 안구내, 비강내 및 귀내 전달을 포함하는 용도로 사용된다. 이러한 용도의 적절한 침투제는 본 기술 분야에 있어 공지이다. 안구내 전달을 위한 약제학적 조성물은 안약 같은 수용성 형태나 젤란 검(Shedden et al., Clin. Ther., 23(3):440-50(2001)) 또는 하이드로겔(Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2):101-3(1996)); 점안 연고; 미세립, 액상 담체 매질에 현탁된 약물-함유 소형 고분자 입자(Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1):29-45(1994)), 지질 용해성 제형(Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58(1989)) 및 소구체(microsphere)(Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6(1999)) 등의 점안 현탁액; 및 안구 삽입물 등을 포함한다. 상기 모든 인용 문헌은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다. 이러한 적절한 약제학적 제형은 가장 빈번하게 및 바람직하게 안정성 및 편리함을 위해 멸균, 등장성 및 완충화된 제형으로 만들어진다. 약제학적 조성물은 또한 정상의 섬모 운동을 지속하기 위해 종종 여러 가지 점에서 비강 분비물과 유사한 형태로 제조되는 점적물 및 스프레이물을 포함한다. 참고로서 그 전체가 여기에 인용되어 있는 Mack 출판사의 Remington's Pharmaceutical Sciences(18판)에 개시되고, 당업자에게 널리 알려진 바와 같이, 적절한 제형은 가장 빈번하게 및 바람직하게는 등장성이고, pH 5.5 내지 6.5를 유지하도록 약간 완충 처리되며, 또한 가장 빈번하게 및 바람직하게는, 항균 방부제 및 적절한 약물 안정제를 포함한다. 귀내 전달을 위한 약제학적 제형은 귓속에 국소 도포할 현탁액 및 연고를 포함한다. 이러한 귀 용도의 제형을 위한 통상의 용매는 글리세린과 물을 포함한다.
또한 상기 화합물은 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약 또는 정제관장과 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
전술한 제형에 추가하여, 상기 화합물은 데포 제제로 제형화될 수 있다. 장기간 작용하는 제형은 이식(예를 들어, 피하나 근육내) 또는 근육 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 화합물은 적절한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어, 적절한 오일 내의 에멀전 형태로) 또는 이온 교환 수지 또는 난용해성 유도체, 예를 들어 난용해성 염으로 제형화될 수 있다.
소수성 화합물 용으로 적절한 약제학적 담체는 벤질 알콜, 무극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 폴리머 및 수상을 포함하는 공용매계이다. 통상적으로 사용되는 공용매계는 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v 무극성 계면활성제 Polysorbate 80TM 및 65% w/v 폴리에틸렌글리콜 300을 절대 알콜로 매스업한 VPD 공용매계이다. 공용매계의 비율은 용해도 및 독성 특성을 현저하게 파괴함 없이 변화시킬 수 있다. 또한, 공용매 성분을 변경할 수도 있다: 예를 들어, 다른 저독성의 무극성 계면활성제가 POLYSORBATE 80TM 대신에 사용될 수 있고; 폴리에틸렌글리콜의 분획 크기도 변경될 수 있으며; 폴리비닐 피롤리돈과 같은 다른 생체 적합성의 폴리머가 폴리에틸렌글리콜을 대신할 수 있고; 및 다른 당류 또는 다당류가 덱스트로스 대신으로 사용될 수 있다.
또한, 소수성 약제학적 화합물을 위한 다른 전달계가 사용될 수 있다. 리포좀 및 에멀전은 소수성 약물을 위한 전달 매체 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 또한 다이메틸술폭사이드와 같은 특정 유기 용매는 그 독성이 대개 더 크긴 하지만 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 치료제를 포함하는 고체의 소수성 폴리머의 반투과성 기질과 같은 서방형계를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 물질을 예로 들 수 있으며 이는 당업자에 있어 공지이다. 서방형 캡슐은 그 화학적 특성에 따라 화합물을 수주 내지 100일 이상 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라 단백질 안정화를 위한 추가적인 대책이 필요할 수 있다.
세포내 투여를 위한 작용제를 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 이러한 작용제는 리포좀에 캡슐화될 수 있다. 리포좀 형태일 때 수성액에 존재하는 모든 분자는 수성 내부에 함유된다. 리포좀 내용물은 외부의 미세한 환경으로부터 보호받으며, 또한 리포좀이 세포막에 융해되기 때문에 세포질 속에 효율적으로 전달된다. 상기 리포좀은 조직 특이성 항체로 코팅될 수 있다. 상기 리포좀은 목적 기관으로 유도되고, 선택적으로 흡수될 수 있다. 또한, 소형의 소수성 유기 분자가 세포내로 직접 투여될 수 있다.
추가적인 치료 또는 진단제가 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있다. 대체용으로 또는 부가적으로 약제학적 조성물은 다른 치료제 또는 진단제를 포함하는 다른 조성물과 결합될 수 있다.
투여 방법
화합물 또는 약제학적 조성물은 적절한 수단에 의해 환자에 투여될 수 있다. 투여 방법의 비제한적인 예는 여럿 중에서 (a) 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽 또는 기타 형태의 투여를 포함하는 경구 경로를 통한 투여; (b) 수성 현탁액, 유성 조제물 등이나 또는 점적제, 좌제, 고약, 연고 등의 투여를 포함하는, 직장, 질, 요도내, 안내, 비강내 또는 귀내와 같은 비경구 경로를 통한 투여; (c) 주입펌프 전달을 포함하여, 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 피부내, 안내, 피막내, 척수내, 흉골내 등의 주사를 통한 투여; (d) 신장 또는 심장부에 직접적인 주사, 예를 들어 데포 이식과 같은 국부 투여; 및 (e) 국소 투여 등과 같이 본 발명의 화합물을 생체조직과 접촉시키기 위해 당업자에게 있어 적절한 것으로 간주되는 투여 경로를 포함한다.
투여에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 의도하는 목적을 달성하기 위한 유효량으로 포함되어 있는 조성물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물의 1회 투여량으로 요구되는 치료적 유효량은 투여 경로, 치료될 인간을 포함하는 동물 의 종류 및 특정 동물의 물리적 특성에 따라 이를 고려하여 좌우된다. 약량은 원하는 효과를 달성하기 위한 양으로 정할 수 있으나 체중, 식이요법, 함께 투여하는 의약 등의 요인 및 의약 분야의 당업자라면 이해할 수 있는 다른 요인들에 따라 달라질 것이다. 보다 구체적으로, 치료 유효량은 질환 증상을 예방, 경감 또는 개선에 효과적이거나 치료될 개체의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 유효량은 당업자의 능력 내에서 특히, 본 명세서에서 제공된 자세한 개시의 관점에서 타당하게 결정된다.
당업자라면 쉽게 이해할 수 있는 바와 같이, 유용한 체내 투약 및 특정의 투여 형태는 나이, 체중 및 치료할 포유 동물의 종류, 사용할 특정 화합물, 및 이 화합물이 사용될 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 원하는 결과를 얻기에 필요한 약량 수준인 유효 약량 수준은 당업자라면 전형의 약리학적 방법을 이용하여 달성할 수 있다. 통상적으로, 인간에 대한 산물의 임상적 응용은 적은 약량 수준에서 시작하여 그 약량 수준이 원하는 효과를 달성할 때까지 증가되어 간다. 이와는 달리, 타당한 체외 연구는 상용의 약리학적 방법을 이용하여 본 발명에서 특정한 조성물의 효과적인 투약량 및 투여 경로를 확립하는데 응용할 수 있다.
인간 외 동물 연구에서, 고 약량 레벨로 잠재적인 생성물 제공을 시작하고, 그 약량을 원하는 효과가 더 이상 달성되지 않거나 부작용이 사라질 때까지 감소시킨다. 이 약량은 원하는 효과 및 치료 증거에 따라 그 범위가 넓다. 통상적으로 상기 약량은 체중당 10㎍/㎏ 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 100㎍/㎏ 내지 10㎎/㎏의 범위이다. 또는, 당업자라면 이해할 수 있는 바와 같이, 환자의 표면적을 근거 로 상기 약량을 계산할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적절한 제형, 투여 경로 및 약량은 의사에 따라 환자의 상태에 근거하여 선택할 수 있다(예를 들면, 참고로서 그 전체가 본 명세서에 인용되어 있는 Fingl 등의 The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975), 특히 Ch.1, p.1을 참고하라). 통상적으로, 환자에 투여될 조성물의 약량 범위는 환자 체중 1㎏당 약 0.5 내지 1000㎎일 수 있다. 투약은 환자의 필요에 따라 단일 또는 1일 이상의 기간 동안 1회 또는 2회 이상 투여될 수 있다. 적어도 일부 증상에 대해 확립된 화합물의 인간 투여량의 경우, 본 발명은 확립된 인간 투여량과 동일한 투여량 또는 그 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 보다 바람직하게는 약 25% 내지 250%의 투여량을 사용할 것이다. 인간 투여량이 확립되지 않은 경우, 신규하게 발견된 약제학적 조성물에 대한 경우와 마찬가지로, 적절한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50값, 또는 동물을 대상으로 한 독성 연구 및 효능 연구에 의해 검증된 체외 또는 체내 연구로부터 얻어진 기타 적절한 값으로부터 유추될 수 있다.
독성이나 기관의 기능 부전에 기인하여 투여 종료, 중지 또는 조절 등에 대한 방법이나 시기는 의사의 재량임을 주목해야 한다. 역으로, 숙련된 의사라면, 임상 반응에서 적합지 않았을 경우(독성을 제외한) 더 높은 약량 레벨로 치료를 조정하는 것도 알 수 있을 것이다. 해당 질환을 관리함에 있어서 투여량의 크기는, 치료할 증상의 심각성과 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 질병 상태의 심각성은, 예를 들어 통상의 표준 진단 평가 방법으로 평가할 수 있다. 또한, 약량과 투약 빈도 역시, 환자 개인별 나이, 체중, 또는 반응에 따라 달라질 것이다. 상기의 검토 결과에 대한 비교 프로그램을 수의학적 의약 분야에서 이용할 수 있다.
정확한 투여량은 약물마다 일일이 결정할 것이지만, 대부분의 경우, 투여량에 관한 일반론을 확립할 수 있다. 예를 들어, 성인 환자에 대한 일일 투여량 처방 계획은 각 유효 활성 성분을 0.1㎎ 내지 2000㎎, 바람직하게는 1㎎ 내지 500㎎, 예컨대 5 내지 200㎎로 경구 투여할 수 있다. 다른 실시예에서, 유효 활성 성분을 0.01㎎ 내지 100㎎, 바람직하게는 0.1㎎ 내지 60㎎, 예컨대 1 내지 40㎎으로 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 경우, 투여량은 유리 염기로 계산될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 하루에 1 내지 4번 투여된다. 또한, 상기 조성물은 연속적인 정맥내 주입으로 각 활성 성분이 하루 1000㎎까지의 양으로 바람직하게 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 경우에 있어 특히 공격적인 질환 또는 감염을 효과적으로 또는 적극적으로 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 화합물을 상술한 바람직한 투여량 범위보다 초과하게 또는 훨씬 초과하도록 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 화합물은 계속적인 치료 주기 동안, 예를 들어 1주 이상 또는 수개월이나 수년간 투여될 수 있다.
투여량 및 간격은 조절 효과를 유지하기에 충분한 활성 성분의 혈장 농도, 즉 최소 유효 농도(MEC)를 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. 상기 MEC는 각 화합물 마다 변경되지만 체외 데이터로부터 어림할 수 있다. 상기 MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개별적 특성 및 투여 경로에 따라 좌우된다. 그러나, HPLC 분석이나 생물학적 정량이 혈장 농도를 졀정하는데 사용될 수 있다.
또한 투약 간격 역시 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 치료 처방 계획을 이용하여, 기간의 10~90%, 바람직하게는 30~90% 및 가장 바람직하게는 50~90%의 기간 동안 혈장 농도를 MEC 이상으로 유지하도록 투여된다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관계가 없을 수 있다.
조성물의 투여량은 물론, 치료되는 개체에 따라 개체의 체중, 질병의 위중도, 투여 방식 및 담당 처방의의 판단에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 공지의 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물의 독성 또는 특정 화학 성분을 공유하는 한 벌의 화합물들의 독성은 포유동물 등의 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대한 체외 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 이러한 조사 결과는 때로 포유류와 같은 동물, 보다 구체적으로 인간에 대한 독성을 예측한다. 또한, 쥐, 랫, 토끼 또는 원숭이와 같은 동물 모델에서의 특정 화합물의 독성은 공지의 방법으로 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 체외 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험과 같은 다수의 공인된 방법을 이용하여 확립될 수 있다. 공인된 체외 모델은 거의 모든 종류의 증상, 특별히 제한되지는 않지만, 암, 심혈관 질환 및 다양한 면역 기능 장애를 포함하는 증상에 대해 존재한다. 마찬가지로, 허용가능한 동물 모델은 이러한 증상들을 치료하는 화합물의 효능을 확립하는데 사용될 수 있다. 효능을 결정하기 위한 모델을 선택하는 경우, 당업자는 적절한 모델, 투여량, 투여 경로 및 처방 계획을 선택하기 위하여 기술 상태에 의해 안내될 수 있다. 물론, 인간 임상 시험 또한 인간에 대한 화합물의 효능을 결정하는데 사용될 수 있다.
조성물은 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 단위 투여 제형을 하나 이상 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 형태로 제공될 수 있다. 상기 팩은 예컨대 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여용 지침서가 첨부될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 약물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국이 제정한 주의문을 부착할 수 있으며, 이러한 주의문은 관련 당국이 인간 또는 수의용으로 투여되는 약물 형태로 인가하였음을 반영해주는 것이다. 이러한 주의문은 예컨대, 처방약 또는 인가된 상품 동봉물에 대해 미국식품의약청에 의해 인가된 것임을 표시할 수 있다. 혼화가능한 약제학적 담체로 제형화된 본 발명에 개시된 화합물을 함유하는 조성물을 적절한 용기 중에 포장하여 역시 치료하고자 하는 증상을 표시한 라벨을 부착할 수 있다.
실시예 1: NPS-008920의 발효
균주 NPS008920을 해수 1리터당 다음의 성분들로 이루어진 접종 배지 10㎖를 함유하는 40㎖ 튜브에서 성장시켰다: 전분 10g, 효모추출물 4g 및 펩톤 2g. 상기 배양액을 28℃에서 250rpm으로 작동되는 회전식 쉐이커에서 3일간 배양하였다. 생장한 배양액을 탈염수 1리터당 500g 글리세롤을 포함하는 동결방지 용액 2㎖과 혼합하였다. 상기 혼합액 중 1.5㎖을 멸균 저온 튜브(1.8㎖ 용량)로 옮겼다. 상기와 같이 하여 수득된 배양액을 냉동하여 -80℃에서 저장하였다.
2개의 동결방지 배양액 1.5㎖을 상기와 동일한 조성을 갖는 100㎖의 멸균 접종 배지를 포함하는 100㎖ 플라스크로 옮겨 시드 배양액을 제조하였다. 상기 시드 배양액을 28℃에서 250rpm으로 작동되는 회전식 쉐이커에서 4일간 배양하였다. 상기 시드 배양액 5㎖을 각각 100㎖의 시드 배지를 포함하는 9개의 500㎖ 플라스크 내로 접종하였다. 두번째 시드 배양액을 28℃에서 250rpm으로 작동되는 회전식 쉐이커에서 2일간 배양하였다. 각각 5 내지 6㎖의 두번째 시드 배양액을 동일한 조성의 시드 배지를 갖는 제조 배지에 접종하였다. 상기 제조 배양액을 28℃에서 250rpm으로 작동되는 회전식 쉐이커에서 5일간 배양하였다. 배양 배지(5L)를 5L의 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 진공 건조하였다.
실시예 2: 화학식 VI 및 VII 화합물 수득을 위한 정제
실시예 1에서 기술된 바와 같이 수득된 NPS008920 조추출물(0.38g)을 MeOH(19㎖)에 용해시키고, 다음 조건을 사용하는 분취용 역상 HPLC에 950㎕ 분주액(각 19㎎)으로 주사하였다.
컬럼: Ace 5um C18-HL
수치: 15㎝ × 21㎜ ID
유속: 14.5㎖/분
검출: UV DAD
용매: 20% ACN/H2O에서 80% ACN/H2O로 12분간 구배; 80%에서 100% ACN/H2O로 1분간 구배 후 100% ACN으로 9분간 흘려줌
2개의 화합물이 상기 조건을 이용하여 분리되었다. 첫째 화합물(화학식 VI의 화합물로 동정)이 21분에서 전개되었다. 두번째 화합물(화학식 VII의 화합물로 동정)이 23분에서 전개되었다. 이들 화합물은 추가로 다음 조건을 사용하는 역상 반-분취용 HPLC를 이용하여 정제되었다.
컬럼: 해밀턴 10um PRP-1(중합 역상)
수치: 25㎝ × 10㎜ ID
유속: 3㎖/분
검출: UV DAD
용매: 40% ACN/H2O에서 80% ACN/H2O로 8분간 구배; 80%에서 100% ACN으로 1분간 구배 후 100% ACN으로 15분간 흘려줌
실시예 3: NPS-008920의 발효
균주 NPS008920을 해수 1리터당 다음의 성분들로 이루어진 접종 배지 10㎖를 함유하는 100㎖ 플라스크에서 성장시켰다: 전분 10g, 효모추출물 4g 및 펩톤 2g. 상기 배양액을 28℃에서 250rpm으로 작동되는 회전식 쉐이커에서 6일간 배양하였다. 생장한 배양액을 탈염수 1리터당 500g 글리세롤을 포함하는 동결방지 용액과 혼합하여 최종 10% 글리세롤 농도가 되게 하였다. 상기 혼합액 중 1.5㎖을 멸균 저온 튜브(1.8㎖ 용량)로 옮겼다. 상기와 같이 하여 수득된 배양액을 냉동하여 -80℃에서 저장하였다.
2개의 동결방지 배양액 1.5㎖을 상기와 동일한 조성을 갖는 100㎖의 멸균 접종 배지를 포함하는 100㎖ 플라스크로 옮겨 시드 배양액을 제조하였다. 상기 시드 배양액을 28℃에서 250rpm으로 작동되는 회전식 쉐이커에서 3일간 배양하였다. 상기 시드 배양액 5㎖을 각각 100㎖의 시드 배지를 포함하는 9개의 500㎖ 플라스크 내로 접종하였다. 두번째 시드 배양액을 28℃에서 250rpm으로 작동되는 회전식 쉐이커에서 2일간 배양하였다. 각각 5 내지 6㎖의 두번째 시드 배양액을 동일한 조성의 시드 배지를 갖는 제조 배지에 접종하였다. 상기 제조 배양액을 28℃에서 250rpm으로 작동되는 회전식 쉐이커에서 5일간 배양하였다. 배양 배지(10ℓ)를 10ℓ의 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 진공 건조하였다.
실시예 4: 화학식 VIII의 화합물 수득을 위한 정제
실시예 3에서 기술된 바와 같이 수득된 NPS008920 조추출물(1.2g)을 물(100㎖)에 용해시키고 헥산으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 약 570㎎의 화학식 VI을 다량으로 포함한 용액을 수득하고 이를 다음 조건을 사용하는 분취용 역상 HPLC로 정제하였다(1회 인젝션당 ~50㎎).
컬럼: Ace 5um C18-HL
수치: 15㎝ × 21㎜ ID
유속: 14.5㎖/분
검출: UV DAD
용매: 50% ACN/H2O에서 100% ACN으로 12분간 구배 후 100% ACN으로 13분간 흘려줌
화학식 VIII의 화합물은 마이너 화합물로서 약 18분에 전개되었다. 상기 화합물을 다른 용매계를 갖는 다음의 조건을 사용하는 역상 분취용 HPLC로 추가 정제하였다.
컬럼: Ace 5um C18-HL
수치: 15㎝ × 21㎜ ID
유속: 14.5㎖/분
검출: UV DAD
용매: 20% MeOH/H2O에서 80% MeOH/H2O로 12분간 구배; 80%에서 100% MeOH/H2O로 1분간 구배 후 100% MeOH로 9분간 흘려줌
순수한 화학식 VIII의 화합물이 약 18.5분에서 전개되었다.
실시예 5: 화학식 IX의 화합물의 제조
아세토니트릴 용매 내의 화학식 XIII(4.2㎎)의 화합물 용액 내로 pH 7.4 완충액(2㎖)을 가하고 이를 실온에서 약 4일간 방치함으로써 화학식 IX의 화합물을 수득하였다. 상기 아세토니트릴을 회전식 증발기로 제거하고 잔존하는 수용액층을 메틸클로라이드(3×20㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 화학식 IX의 화합물을 수득하였다(3.2㎎).
실시예 6: 구조 결정
상기 화학식 VI, VII, VIII 및 IX의 화합물을 다음과 같이 특성화하였다.
화학식 VI: [α]21.2 D-30.99(c0.0002, MeOH); UV(MeOH)λmax310(ε22,700), 253(9,100)㎚; UV(아세토니트릴/H2O) λmax310,255㎚. HRESIMS m/z 322.2372 [M+H] Δc a lc C19H32NO3(322.2382)=3.3ppm.
화학식 VII: UV(아세토니트릴/H2O) λmax310,255㎚. HRESIMS m/z 336.2527 [M+H] Δcalc C20H34NO3(336.2539)=3.5ppm.
화학식 VIII: UV(아세토니트릴/H2O) λmax310,255㎚. HRESIMS m/z 308.2234 [M+H] Δcalc C18H30NO3(308.2226)=2.8ppm.
화학식 IX: UV(아세토니트릴/H2O) λmax245㎚. LRESIMS m/z 340 [M+H].
4개 화합물의 구조를 밝히기 위하여 1H-NMR 및 13C-NMR을 수행하였다. 상기 결과를 표 1 내지 4에 나타내었고 하기 도면에 각각의 구조들을 표시하였다.
[화학식 VI]
Figure 112007068619146-PCT00028
[화학식 VII]
Figure 112007068619146-PCT00029
[화학식 VIII]
Figure 112007068619146-PCT00030
[화학식 IX]
Figure 112007068619146-PCT00031
C-1'과 C-2의 이중 결합 구조가 화학식 VI, VII 및 VIII에는 입증되지 않았다.
Figure 112007068619146-PCT00032
Figure 112007068619146-PCT00033
Figure 112007068619146-PCT00034
Figure 112007068619146-PCT00035
실시예 7: 뮤린 흑색종, B16-F10 세포의 성장 억제
뮤린 흑색종 세포주 B16-F10(ATCC; CRL-6475)을 완전 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)(DMEM은 10%(v/v) 태아소혈청, 2mM 글루타민, 10mM HEPES 및 페니실린/스트렙토마이신 각각 100IU/㎖, 100㎍/㎖이 보충되어 있다)에서 보존하였다. 상기 세포를 5% CO2 및 95% 습윤 공기하에서 37℃의 배양기에 배양하였다.
세포 성장 억제 분석에서, B16-F10 세포는 코닝 3904 블랙-월형 투명 바닥 조직 배양 플레이트에 담긴 90㎕의 완전 배지 내에 1.25 x 103 세포/웰의 농도로 시드하고 상기 플레이트를 하룻밤 동안 배양하여 세포가 고정 및 로그상 성장하도록 하였다. 화학식 VI의 화합물을 함유한 각각의 20mM 원액을 100% DMSO를 이용해서 조제하였다. 화학식 VI의 화합물을 완전 배지에 10배 농도로 순차 희석하였다. 상기 순차 희석한 용액 10㎕를 시험 웰에 3회 중복 첨가하여 최종 농도 범위가 20μM 내지 6.32nM이 되게 하였다. 상기 플레이트를 배양기로 복귀시키고 48시간 동안 두었다. DMSO의 최종 농도는 모든 시료에서 0.25%이었다.
약물 노출 48시간 후에, Mg2 +, Ca2 + 무함유 인산염 완충 염수 내의 0.2㎎/㎖ 레사주린(Sigma-Aldrich Chemical사에서 수득함) 10㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 배양기에 복귀시켜 3 내지 6시간 동안 두었다. 생체 세포는 레사주린을 대사하므로, λex=535㎚ 및 λem=590㎚의 필터가 장착된 퓨전 마이크로플레이트 형광계(Packard Bioscience)를 이용하여 레사주린의 환원 산물의 형광성을 측정하였다. 세포가 없는 배지 내의 레사주린 염료을 이용하여 배경을 측정하고 이것을 모든 실험 웰의 데이터로부터 제하였다. 데이터를 배지 + 0.25% DMSO(100% 세포 증식)로 처리한 세포의 평균 형광성에 대해 표준화하고 EC50 값(최고 관측된 성장 억제율의 50%에 도달했을 때의 약물 농도)을 표준 S자형 약량 반응 곡선 작성 알고리즘을 이용하여 결정하였다(Business Solutions 사의 XLfit 3.0 으로 작성함).
표 5의 데이터는 뮤린 흑색종 B16-F10 세포주에 대한 화학식 VI의 화합물의 평균 성장 억제 효과를 요약한 것이다.
B16-F10 세포주에 대한 화학식 VI의 화합물의 EC50 값
화학식 VI EC50(μM) B16-F10
6.0±2.6*
* 데이터는 3개의 독립적인 실험의 평균±표준편차로 제공된다.
EC50 값은 화학식 VI의 화합물이 B16-F10 종양 세포의 성장을 억제함을 암시한다.
실시예 8: 항균성 분석
국립병리실험실표준협회(NCCLS) 감수성 검사 가이드라인 M7-A5(Ferraro, M.2001 호기 성장하는 박테리아에 대한 희석 항균 감수성 검사 방법; 승인 표준(NCCLS). 국립병리실험실표준협회(NCCLS), Villanova, 이는 모두 참고로 본 명세서에 포함된다)에 따라 최소 저해 농도(MICs)를 측정하였다. 화학식 VI의 화합물은 DMSO 내에서 시험하고, 화학식 VII의 화합물은 수용성 MeOH 내에서 시험하였다. 화학식 VI 및 VII의 화합물에 대한 항균 데이터를 표 6에 나타내었다. 화학식 VIII 및 IX의 화합물은 DMSO 내에서 시험하였다. 화학식 VIII 및 IX의 화합물에 대한 항균 데이터를 표 7에 나타내었다.
항균 데이터
미생물 MIC(㎍/㎖)
화학식 VI 화학식 VII
Staphylococcus aureus - MSSA 0.88 6
Staphylococcus aureus - MRSA 1.04 1.5
S. epi.700578 0.54 1.25
S. epi.700582 0.54 0.75
PSSP 2.58 8
PRSP 4.67 6
VSE 3.67 3
VRE 1.83 1.5
E.c.imp >32 >32
E.c.MCR106 >32 >32
E.c.25922 >32 >32
H. inf.49247 12 12
H. inf.49766 12 16
Candida albicans >32 >32
항균 데이터
미생물 MIC(㎍/㎖)
화학식 VIII 화학식 IX
Staphylococcus aureus - MSSA 4 24
Staphylococcus aureus - MRSA 3 >32
PSSP 10 >32
H. inf.49247 16 >32
H. inf.49766 5 >32
화학식 VI, VII 및 VIII의 화합물들은 검사된 그람-양성 미생물에 대해 항 박테리아 활성을 가지며, 또한 그람-음성 미생물 헤모필루스 인플루엔자에 대하여 약하게 활성을 가짐을 보여주었다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I 또는 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure 112007068619146-PCT00036
    [화학식 Ia]
    Figure 112007068619146-PCT00037
    식 중,
    R1 및 R2는 각각 선택되며, R1 및 R2 중 하나는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 분자 단편이고:
    [화학식 II]
    Figure 112007068619146-PCT00038
    Z는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6 및 R7은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테 로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하며;
    R1 및 R2의 나머지 치환기는 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 =O이며;
    R1' 및 R2'는 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고;
    Y는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    R4 및 각 R5는 수소, 및 다음의 잔기: C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C2 -6 헤테로알킬, C2 -6 아미노알킬, C2 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시카보닐 및 C2 -6 하이드록시알킬; C3 -8 사이클로알킬; C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴; C5 -6 아릴; C5 -6 헤테로아릴; C5 -6 사이클로알킬 및 C5 -6 헤테로사이클로알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고, 단, R4가 화학식 Ia의 화합물 내에는 부재하지 않으며;
    점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내고;
    단일의 점선으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 결합이 없으며;
    탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
  2. 하기 화학식 III 또는 IIIa의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물:
    [화학식 III]
    Figure 112007068619146-PCT00039
    [화학식 IIIa]
    Figure 112007068619146-PCT00040
    식 중,
    Y는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2, R6 및 R7은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로 겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R2'은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 부재하며;
    R4 및 R5는 수소, 및 다음의 잔기: C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C2 -6 헤테로알킬, C2 -6 아미노알킬, C2 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시카보닐 및 C2 -6 하이드록시알킬; C3 -8 사이클로알킬; C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴; C5 -6 아릴; C5 -6 헤테로아릴; C5 -6 사이클로알킬 및 C5 -6 헤테로사이클로알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고, 단, R4가 화학식 IIIa의 화합물 내에는 부재하지 않으며;
    R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케 닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 알콕시 카보닐아실, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하며;
    점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내고;
    단일의 점선으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 결합이 없으며;
    탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 Y는 O인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 Z는 O인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 R4는 H인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 R4는 부재하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 R8, R9, R10 및 R11은 각각 수소 또는 부재하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 R2는 C1-C24 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환 변형체인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 R6 및 R7은 각각 C1-C24 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환 변형체인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
  10. 하기 화학식 IV 또는 IVa의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물:
    [화학식 IV]
    Figure 112007068619146-PCT00041
    [화학식 IVa]
    Figure 112007068619146-PCT00042
    식 중,
    R2, R6 및 R7은 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R2'은 수소, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2 -6 알케닐 및 직쇄 또는 분지쇄의 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나 부재하고, 단, R4가 화학식 IVa의 화합물 내에는 부재하지 않으며;
    점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내는데, 단 화학식 IV의 화합물 내의 이러한 결합은 모두 이중 결합은 아니고;
    탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
  11. 하기 화학식 V 또는 Va의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물:
    [화학식 V]
    Figure 112007068619146-PCT00043
    [화학식 Va]
    Figure 112007068619146-PCT00044
    식 중,
    Y는 O 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R6 및 R7은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R2'은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 부재하며;
    R4 및 각 R5는 수소, 및 다음의 잔기: C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C2 -6 헤테로알킬, C2 -6 아미노알킬, C2 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시카보닐 및 C2 -6 하이드록시알킬; C3 -8 사이클로알킬; C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴; C5 -6 아릴; C5 -6 헤테로아릴; C5 -6 사이클로알킬 및 C5 -6 헤테로사이클로알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고, 단, R4가 화학식 Va의 화합물 내에는 부재하지 않으며;
    R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술 포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하며;
    R6 및 R8은 선택적으로 함께 결합하여 선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
    점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내며;
    단일의 점선으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 결합이 없으며;
    탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
  12. 하기 화학식 V 또는 Va의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물:
    [화학식 V]
    Figure 112007068619146-PCT00045
    [화학식 Va]
    Figure 112007068619146-PCT00046
    식 중,
    Y는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 O, S 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R6 및 R7은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R2'은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 부재하며;
    R4 및 각 R5는 수소, 및 다음의 잔기: C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C2 -6 헤테로알킬, C2 -6 아미노알킬, C2 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시카보닐 및 C2 -6 하이드록시알킬; C3 -8 사이클로알킬; C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴; C5 -6 아릴; C5 -6 헤테로아릴; C5 -6 사이클로알킬 및 C5 -6 헤테로사이클로알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하고, 단, R4가 화학식 Ia의 화합물 내에는 부재하지 않으며;
    R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 및 다음의 잔기: C1-C24 알킬, C2-C24 알케닐 또는 C2-C24 알키닐, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 에스터, 아릴알콕시 카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 아미드, 아미 노카보닐옥시, 나이트로, 아지도, 페닐, 하이드록시, 알킬티오, 아릴티오, 옥시술포닐, 카복시, 사이아노, 및 폴리할로겐화 알킬을 포함하는 할로겐화 알킬의 단일치환, 다중치환 또는 비치환의 직쇄 또는 분지쇄 변형체로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는 각각 부재하며;
    R6 및 R8은 선택적으로 함께 결합하여 선택적으로 치환된 고리를 형성하는데, 단, R6 및 R8이 함께 아릴을 형성하면, R2, R4 및 R11 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
    점선 및 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합임을 나타내며;
    단일의 점선으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 결합이 없으며;
    탄소-탄소 이중 결합은 시스 및 트랜스로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성을 가진다.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물:
    Figure 112007068619146-PCT00047
    .
  14. 제 1항, 제 2항, 제 10항, 제 11항 및 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물:
    Figure 112007068619146-PCT00048
    식 중, 교차 표시된 이중 결합은 트랜스 또는 시스 구조 중 어느 하나를 가짐을 나타낸다.
  15. 제 1항, 제 2항, 제 10항, 제 11항 및 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VII의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물:
    Figure 112007068619146-PCT00049
    식 중, 교차 표시된 이중 결합은 트랜스 또는 시스 구조 중 어느 하나를 가짐을 나타낸다.
  16. 제 1항, 제 2항, 제 10항, 제 11항 및 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 하 기 화학식 VIII의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물:
    Figure 112007068619146-PCT00050
    식 중, 교차 표시된 이중 결합은 트랜스 또는 시스 구조 중 어느 하나를 가짐을 나타낸다.
  17. 제 1항, 제 2항, 제 10항, 제 11항 및 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물:
    Figure 112007068619146-PCT00051
    .
  18. 제 1항, 제 2항, 제 10항, 제 11항 및 제 12항의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염된 개체의 치료방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 박테리아는 그람-양성 박테리아인 치료방법.
  20. 제 18항에 있어서, 상기 박테리아는 포도상구균(메티실린 민감성), 포도상구균(메티실린 내성), 폐렴연쇄구균(페니실린 민감성), 폐렴연쇄구균(페니실린 내성), 표피포도상구균(다중 약물 내성), 엔테로코커스 패칼리스(반코마이신 민감성), 엔테로코커스 패시움(반코마이신 내성) 및 헤모필루스 인플루엔자 중 하나 이상으로부터 선택되는 치료방법.
  21. 제 1항, 제 2항, 제 10항, 제 11항 및 제 12항 중 어느 한 항의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 개체의 치료방법.
  22. 제 1항, 제 2항, 제 10항, 제 11항 및 제 12항 중 어느 한 항의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 암세포에 접촉시키는 단계를 포함하는 암 치료방법.
  23. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, 상기 암은 흑색종인 치료방법.
  24. 제 1항, 제 2항, 제 10항, 제 11항 및 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아에 감염된 개체를 치료하는 데 이용하기 위한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 박테리아는 그람-양성 박테리아인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 박테리아는 포도상구균(메티실린 민감성), 포도상구균(메티실린 내성), 폐렴연쇄구균(페니실린 민감성), 폐렴연쇄구균(페니실린 내성), 표피포도상구균(다중 약물 내성), 엔테로코커스 패칼리스(반코마이신 민감성), 엔테로코커스 패시움(반코마이신 내성) 및 헤모필루스 인플루엔자 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
  27. 제 1항, 제 2항, 제 10항, 제 11항 및 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 암에 걸린 개체를 치료하는 데 이용하기 위한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 암은 흑색종인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 전구약물.
KR1020077021734A 2005-02-22 2006-02-22 항암 및 항균 활성을 갖는 옥사졸리디논 및 그의 유사체 Ceased KR20070106578A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65560505P 2005-02-22 2005-02-22
US60/655,605 2005-02-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070106578A true KR20070106578A (ko) 2007-11-01

Family

ID=36580024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077021734A Ceased KR20070106578A (ko) 2005-02-22 2006-02-22 항암 및 항균 활성을 갖는 옥사졸리디논 및 그의 유사체

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7378530B2 (ko)
EP (1) EP1856066B1 (ko)
JP (1) JP2008531573A (ko)
KR (1) KR20070106578A (ko)
CN (1) CN101160294A (ko)
AT (1) ATE503748T1 (ko)
AU (1) AU2006216708A1 (ko)
BR (1) BRPI0607974A2 (ko)
CA (1) CA2597667A1 (ko)
DE (1) DE602006020992D1 (ko)
IL (1) IL185266A0 (ko)
MX (1) MX2007009990A (ko)
WO (1) WO2006091669A1 (ko)
ZA (1) ZA200707855B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7378530B2 (en) * 2005-02-22 2008-05-27 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer and anti-microbial 5-membered heterocyclic compounds
WO2009026579A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Cornell Research Foundation, Inc. Proteasome inhibitors and their use in treating pathogen infection and cancer
FR2948940B1 (fr) * 2009-08-04 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SG11201500585XA (en) * 2012-10-29 2015-04-29 Hoffmann La Roche 3,4-disubstituted oxazolidinone derivatives and their use as inhibitors of the calcium activated potassium channel
AU2016290425A1 (en) * 2015-07-03 2018-01-18 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-(tetrazole-5-yl)- and N-(triazole-5-yl)aryl carboxamide derivatives with herbicidal action
ES2747753T3 (es) * 2015-07-03 2020-03-11 Bayer Cropscience Ag Derivados de N-(1,3,4-oxadiazol-2-il)arilcarboxamida con acción herbicida
US10844025B2 (en) 2016-08-22 2020-11-24 North Carolina State University 4-oxazolidinone antimicrobial agents
WO2018039244A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 North Carolina State University 5-benzylidene-4-oxazolidinones

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2915527A (en) * 1959-12-01 Oxazolidone compounds and means for
US2971958A (en) * 1959-03-17 1961-02-14 Union Carbide Corp Cyanoethylated oxalactams
US3129222A (en) * 1960-12-01 1964-04-14 Merck & Co Inc 2, 2, 5-trisubstituted-4-oxazolidinone compounds
US3182063A (en) * 1961-03-06 1965-05-04 Warner Lambert Pharmaceutical Substituted 4-thiazolidinones and process therefor
DE1917615U (de) 1963-02-15 1965-06-10 Kloeckner Humboldt Deutz Ag Rotationskolbenmaschine.
DE1916715A1 (de) 1969-04-01 1970-10-08 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolidon-(4)-Derivaten
US4049816A (en) * 1975-03-24 1977-09-20 Beecham Group Limited Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones
US4769232A (en) * 1984-03-22 1988-09-06 Pfizer Inc. Parenteral formulations of indolmycin
US4584385A (en) * 1984-03-22 1986-04-22 Pfizer Inc. Antibacterial 2-amino-oxazolinones and process therefor
US4650512A (en) * 1984-09-27 1987-03-17 Stauffer Chemical Company Oxazolidone herbicides and methods of use
US4629794A (en) * 1985-02-04 1986-12-16 Pfizer Inc. Antibacterial 2-amino-oxazolinones and process therefor
US5677463A (en) 1996-11-20 1997-10-14 Abbott Laboratories Process for the preparation of 2-imino-5-phenyl-4 oxazolidinone and its intermediates
EP1103600A4 (en) * 1998-07-30 2002-11-06 Takeda Chemical Industries Ltd PROCESS FOR PRODUCING INDOLEMYCIN
US7378530B2 (en) 2005-02-22 2008-05-27 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer and anti-microbial 5-membered heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20080221182A1 (en) 2008-09-11
US7378530B2 (en) 2008-05-27
BRPI0607974A2 (pt) 2010-08-17
EP1856066A1 (en) 2007-11-21
DE602006020992D1 (de) 2011-05-12
IL185266A0 (en) 2008-02-09
MX2007009990A (es) 2007-09-26
ZA200707855B (en) 2008-09-25
CA2597667A1 (en) 2006-08-31
WO2006091669A1 (en) 2006-08-31
US7879892B2 (en) 2011-02-01
JP2008531573A (ja) 2008-08-14
AU2006216708A1 (en) 2006-08-31
ATE503748T1 (de) 2011-04-15
US20080221183A1 (en) 2008-09-11
EP1856066B1 (en) 2011-03-30
US20060205799A1 (en) 2006-09-14
CN101160294A (zh) 2008-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230127294A (ko) 코로나 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법 및 변형된뉴클레오사이드
KR20070106578A (ko) 항암 및 항균 활성을 갖는 옥사졸리디논 및 그의 유사체
US7375129B2 (en) Bis-indole pyrroles useful as antimicrobials agents
US7098186B2 (en) Depsipeptide compound
US7250438B2 (en) Anti-bacterial and anti-cancer spiro beta-lactone/gamma-lactams
WO2005121148A9 (en) Anti-bacterial and anti-cancer spiro beta-lactone/gamma-lactams
SK15602002A3 (sk) Cyclipostin, spôsob jeho výroby a farmaceutický prípravok s jeho obsahom
US6380257B1 (en) Aromatic di-keto derivatives, processes for their production and their use as a pharmaceutical
CN119390686B (zh) 吡咯烷-2,4-二酮类化合物及其制备方法和在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用
US7550604B2 (en) Pyrroloterpenes and use of the same as antimicrobial and anticancer agents
JP7057945B2 (ja) 上皮間葉転換誘導細胞阻害剤
JPH10182627A (ja) 新規化合物Ｓ−１５１８３ａ及びＳ−１５１８３ｂ
US7112581B2 (en) Macrocyclic lactams
JP2005023048A (ja) ３−アシル−４−アルキル−５−ヒドロキシメチルテトロン酸誘導体及びこれを有効成分とする医薬
EP0812327A1 (en) Protein phosphatase inhibitor
JP2004269456A (ja) 新規発酵生産物
JPH11255756A (ja) ４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘導体及び抗癌剤

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20070921

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20110117

Comment text: Request for Examination of Application

PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20121029

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20130430

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20121029

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I