KR20070100833A

KR20070100833A - 포진 바이러스가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제

Info

Publication number: KR20070100833A
Application number: KR1020077020012A
Authority: KR
Inventors: 히로시 스즈키; 겐지 스도
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2005-02-02
Filing date: 2006-02-01
Publication date: 2007-10-11
Also published as: WO2006082821A1; CA2596686A1; CN101111247A; DE602006018712D1; EP1857108A1; JPWO2006082821A1; US20090042915A1; ES2355421T3; EP1857108A4; EP1857108B1

Abstract

[과제] 의약, 특히 포진 바이러스과(Herpesviridae family)의 바이러스 감염에 동반되는 각종 질환의 예방 또는 치료에 유용한 의약 조성물의 제공.

[해결수단] 본 발명은 헬리카제 프라이마제 억제제와 폴리머라제 억제제를 조합함을 특징으로 하는 항포진 바이러스제(anti-herpesvirus agent)에 관한 것이다. 본 발명의 항포진 바이러스제는 작용 메카니즘이 상이한 헬리카제 프라이마제 억제제를 폴리머라제 억제제에 조합함으로써, 종래의 폴리머라제 억제제 단독 투여에 비해, 훨씬 우수한 항포진 바이러스 작용을 달성한 것이다. 따라서, 폴리머라제 억제제만으로는 충분한 치료 효과를 달성할 수 없는 증례에 있어서 특히 유효하다. 또한 양 제제의 투여량을 낮게 억제할 수 있기 때문에, 우려되는 바람직하지 못한 작용의 영향을 보다 낮게 하여 치료하는 것도 가능하다.

항포진 바이러스제, 포진 바이러스과, 헬리카제 프라이마제, 폴리머라제 억제제

Description

포진 바이러스가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제{Preventive or therapeutic agent for herpesvirus-related disease}

본 발명은 의약, 특히 포진 바이러스(herpesvirus)가 관여하는 질환의 예방 및 치료에 유용한 의약에 관한 것이다.

포진 바이러스과의 바이러스는 인간 및 동물에 대하여 여러 가지의 감염증을 일으킨다. 예를 들면, 수두 대상 포진 바이러스(varicella zoster virus; VZV)는 수두, 대상 포진을 일으키며 단순 포진 바이러스-1형 및 -2형(herpes simplex virus type 1 및 2; HSV-1 및 HSV-2)은 각각 구순 포진, 성기 포진 등의 감염증을 일으키는 것이 공지되어 있다. 또한 최근, 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus; CMV), EB 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV), 인간 포진 바이러스(human herpesvirus) 6, 7 및 8 등의 포진 바이러스가 원인으로 되는 감염증도 명백하게 되고 있다.

현재, VZV나 HSV의 항포진 바이러스 약제로서, 아시클로비르(ACV), 이의 프로드러그인 발라시클로비르(VCV) 및 판시클로비르(FCV) 등의 폴리머라제 억제제라 고 하는 핵산계 약제가 사용되고 있다. 이들 핵산계 약제는 VZV나 HSV가 암호화하는 바이러스 티미딘 키나제에 의해 뉴클레오시드 모노포스페이트에 모노인산화된 후에 세포의 효소에 의해 트리포스페이트체로 변환된다. 최종적으로, 트리인산화 뉴클레오시드 동족체가 포진 바이러스 DNA 폴리머라제에 의한 바이러스 게놈의 복제중에 도입되고, 바이러스 DNA 쇄의 신장 반응을 억제한다. 이와 같이 기존의 항포진 바이러스제의 작용 메카니즘은 데옥시뉴클레오시드 트리포스페이트에 대한 "경합적 억제" 효과에 기초하고 있으므로, 항바이러스 효과를 발휘시키기 위해서는 고농도의 약제가 필요해진다. 실제, 이들 핵산계 항포진제의 임상 투여량은 1일 수백mg 내지 수g의 고용량이 투여되고 있는 것이 현재 상황이다. 또한, 핵산계 약제는 숙주의 DNA 폴리머라제에 의해 숙주의 게놈 DNA에 도입될 수 있으므로 이의 변이원성이 걱정된다.

한편, 최근에 와서, 비핵산계 약제로 항포진 바이러스 활성을 나타내는 약제가 몇가지 보고되어 있다. 예를 들면, HSV 헬리카제 프라이마제 효소 복합체를 억제함으로써 항 HSV-1 활성 및 항 CMV 활성을 갖는 하기 화학식 G의, N 원자가 티아졸릴페닐카바모일메틸기 등으로 치환된 아미드 또는 설폰아미드 유도체가 개시되어 있다[참조: 국제공개공보 제97/24343호 팜플렛].

상기 화학식 G에서,

R은 수소, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노 등이며,

R²는 수소 또는 저급 알킬이며,

Q는 존재하지 않거나 메틸렌이며,

R³은 수소, 저급 알킬 등이며,

R⁴는 비치환되거나 치환된 페닐(저급)알킬, 1-인다닐, 2-인다닐, (저급 사이클로알킬)-(저급 알킬), (Het)-(저급 알킬) 등이며,

R⁵는 페닐설포닐, 1- 또는 2-나프틸설포닐, (Het)-설포닐, (비치환되거나 치환된 페닐)-Y-(CH₂)_nC(O), (Het)-(CH₂)_nC(O) 등이며,

Y는 O 또는 S이며,

n은 O, 1 또는 2이다(상세한 것은 국제공개공보 제97/24343호 팜플렛 참조).

또한, 항 HSV-1 활성 및 항 CMV 활성을 갖는 하기 화학식 H의, N 원자가 티아졸릴페닐카바모일메틸기로 치환된 아미드 또는 설폰아미드 유도체가 개시되어 있다[참조: 국제공개공보 제00/29399호 팜플렛].

상기 화학식 H에서,

R¹은 NH₂이며,

R²는 H이며,

R³은 H이며,

R⁴는 CH₂Ph, CH₂-(4-피리딜), CH₂-사이클로헥실 등이며,

R⁵는 CO-(치환된 페닐), CO-(비치환되거나 치환된 헤테로환) 등이다(상세한 것은 당해 공보 참조).

본 출원인들은 먼저 양호한 항포진 바이러스 활성을 갖는 하기 화학식의 아미드기의 N 원자에 기 A로서 방향족 환기인 아릴 또는 헤테로아릴기가 직접 치환되어 있는 점에 특징을 갖는 티아졸릴페닐카바모일메틸기로 치환된 아미드 화합물 또는 이의 염을 밝혀내고 특허출원했다[참조: 국제공개공보 제02/38554호 팜플렛 및 국제공개공보 제03/95435호 팜플렛].

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 -H, -저급 알킬, -NRaRb 등이며,

A는 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 등이며,

X는 CO 또는 SO₂이며

R³은 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 헤테로환 등이다.

(상세한 것은 당해 공보 참조).

또한, 본원의 우선일 후에 공개된 본원 출원인 등에 의한 출원[참조: 국제공개공보 제05/014559호 팜플렛]에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다.

상기 식에서,

Z는 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 4-옥사졸릴 등이며,

A는 치환기를 가질 수 있는 아릴 등이며,

X는 CO 또는 SO₂이며,

R³은 치환기를 가질 수 있는 헤테로환 등이다.

(상세한 것은 당해 공보 참조).

그러나, 이러한 화합물과 폴리머라제 억제제와의 병용에 관해서는, 지금까지 구체적인 보고는 없으며, 이의 병용 효과도 전혀 알려져 있지 않다.

한편, 본원과 다른 골격을 갖는 하기 화학식의 헬리카제 프라이마제 억제 작 용을 갖는 화합물에 관한 것이며, 아시클로비르와의 병용 효과에 관한 보고가 있다[참조: 독일 특허출원공개 제10129717호 명세서].

(상기 식중의 기호는 당해 공보 참조)

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

지금 또한 과제를 해결하기 위한 수단 안정성이 높은 항포진 바이러스제의 개발이 갈망되고 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 포진 바이러스가 관여하는 질환의 예방 및 치료제에 관해서 예의 검토한 결과, 헬리카제 프라이마제 억제 작용에 기초하는 항포진 바이러스 활성을 갖는 복수의 화합물을 밝혀내었다. 또한, 이러한 헬리카제 프라이마제 억제를 항포진 바이러스제로서 범용되고 있는 폴리머라제 억제제와 병용한 결과, 예상외로 상승적인 병용 효과를 갖는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은,

(1) 헬리카제 프라이마제 억제제인 하기 화학식 I의 N-{2-[(4-치환된 페닐) 아미노]-2-옥소에틸}테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 화합물과 폴리머라제 억제제를 조합함을 특징으로 하는 항포진 바이러스제.

상기 화학식 I에서,

Z는 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 4-옥사졸릴기이며,

A는 적어도 1개의 메틸기로 치환되고, 또한 메틸기 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 또는 5-인다닐기이다(이하 동일); 및

(2) 상기 항목 (1)에 있어서, 폴리머라제 억제제가 아시클로비르, 발라시클로비르 및 판시클로비르로부터 선택된 약제인 항포진 바이러스제에 관한 것이다.

또한,

(3) (a) 화학식 I의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 제제 및 (b) 당해 제제를 폴리머라제 억제제를 유효성분으로서 함유하는 항포진 바이러스제와 병용하는 것이 표시된 첨부 문서를 포함하여 이루어진, 포진 바이러스 감염증 치료용 의약품에 관한 것이기도 하다.

또한, 본 발명은 이하의 양태도 포함한다.

(4) 유효량의 화학식 I의 화합물과 유효량의 폴리머라제 억제제를 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 포진 바이러스 감염증의 치료방법.

(5) 폴리머라제 억제제와 병용하여 포진 바이러스 감염증의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 사용.

(6) 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 하는, 폴리머라제 억제제의 포진 바이러스 감염증 치료 작용의 증강제.

(7) 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 하는, 폴리머라제 억제제에 의한 포진 바이러스 감염증 치료를 받고 있는 환자의 포진 바이러스 감염증 치료제.

(8) 폴리머라제 억제제와 화학식 I의 화합물을 조합하여 이루어진, 폴리머라제 억제제 단독 투여에 비해 항포진 바이러스 작용이 증강된 포진 바이러스 감염증 치료제.

(9) 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유함을 특징으로 하는, 폴리머라제 억제제를 투여받은 환자에 대한 항포진 바이러스 작용 증강제.

[발명의 효과]

본 발명의 항포진 바이러스제는 기존의 항포진 바이러스제인 폴리머라제 억제제에 작용 메카니즘이 상이한 헬리카제 프라이마제 억제제를 조합함으로써, 폴리머라제 억제제 단독 투여에 비해, 훨씬 우수한 항포진 바이러스 작용을 달성한 것이다. 따라서, 폴리머라제 억제제만으로는 충분한 치료 효과를 달성할 수 없는 증례에 있어서 특히 유효하다. 또한, 병용에 의해 각각 약제의 투여량을 억제할 수 있는 점에서, 각 약제에 우려되는 바람직하지 못한 작용을 보다 낮게 하여 단독 투 여와 동일하거나 보다 우수한 치료 효과를 수득하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 항포진 바이러스제는 특히 안정성이 높은 항포진 바이러스제로서, VZV 감염에 따르는 수두(수포창), 잠복한 VZV의 회귀 감염에 따르는 대상 포진, HSV-1 감염에 따르는 구순 포진이나 포진 뇌염, HSV-2 감염에 따르는 성기 포진 등의 각종 포진 바이러스 감염증의 예방 또는 치료에 유용하다.

본 발명에서의 헬리카제 프라이마제 억제제란 하기 화학식 I의 N-{2-[(4-치환된 페닐)아미노]-2-옥소에틸}테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 화합물이다. 이하, 본 명세서에 있어서 단순히「헬리카제 프라이마제 억제제」라고 표기하는 경우가 있다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z는 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 4-옥사졸릴기이고,

A는 적어도 1개의 메틸기로 치환되고, 또한 메틸기 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 또는 5-인다닐기이다.

또한, 폴리머라제 억제제란, 포진 바이러스의 DNA-폴리머라제 복합체가 갖는 효소 활성을 억제하는 화합물이고, 구체적으로는, 아시클로비르(ACV), 이의 프로드러그인 발라시클로비르(VCV) 및 판시클로비르(FCV) 등의 핵산계 약제이다. 특히 바람직하게는 VCV이다.

본 발명의「헬리카제 프라이마제 억제제와 폴리머라제 억제제를 조합함을 특징으로 하는 항포진 바이러스제」로서는, 유효량의 헬리카제 프라이마제 억제제와 유효량의 폴리머라제 억제제를 함유하여 이루어진, 포진 바이러스가 관여하는 질환의 예방 또는 치료용의 의약 조성물(합제) 및 제1 제제로서, 헬리카제 프라이마제 억제제를 유효성분으로 하는 항포진 바이러스제와, 제2 제제로서, 폴리머라제 억제제를 유효성분으로 하는 항포진 바이러스제의 2종류 제제를 포함하는 키트를 포함한다. 여기에, 2종류 제제는 동일하거나 상이한 투여 경로로 동시에 또는 개별적으로 투여되는 것이다.

상기「2종류 제제를 포함하는 키트」란, 각각의 유효성분을 포함하는 2종류의 제제를 이들의 유효성분의 병용 요법에 사용할 수 있도록 조합하여 포함하는 것이며, 원하는 바에 따라 플라시보제 등의 각각의 투여 시기에 맞춘 투여를 용이하게 하는 추가적인 제제나 표시 부재를 포함할 수 있는 포장품을 들 수 있다. 또한, 「동시에」란, 제1 제제와 제2 제제를 함께 동일한 투여 경로로 투여하는 것을 의미하며, 「개별적」이란, 제1 제제와 제2 제제를 동일하거나 상이한 투여 경로로, 동일하거나 상이한 투여 빈도 또는 투여 간격으로, 개별적으로 투여하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 각 제제의 생물학적 이용 가능성, 안정성 등을 고려하 여, 각각의 제제에 적합한 제제 처방, 투여 경로, 투여 빈도 등의 투여 조건하에서, 동시에 또는 개별적으로 투여된다.

또한,「(a) 헬리카제 프라이마제 억제제를 유효성분으로서 함유하는 제제와, (b) 당해 제제를 폴리머라제 억제제를 유효성분으로서 함유하는 항포진 바이러스 치료제와 병용하는 것이 표시된 첨부 문서를 포함하여 이루어진, 항포진 바이러스 치료용 의약품」이란, (a)로 나타내어지는 유효량의 헬리카제 프라이마제 억제제를 함유하는 제제 및 (b)로 나타내어지는 당해 제제를 폴리머라제 억제제를 유효성분으로서 함유하는 항포진 바이러스 치료제와 병용하는 것이 표시된, 상기 (a)의 제제에 관련된 첨부 문서의 양자를 포함하여 포장된, 항포진 바이러스 치료용의 의약품을 의미한다.

다음에, 본 발명의 의약의 헬리카제 프라이마제 억제제인 화학식 I의 N-{2-[(4-치환된 페닐)아미노]-2-옥소에틸}테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 화합물을 추가로 설명한다.

본 발명에 있어서「할로겐 원자」로서는, F, Cl, Br 및 I 원자를 들 수 있다.

화학식 I의 N-{2-[(4-치환된 페닐)아미노]-2-옥소에틸}테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 화합물은 이의 수화물이나 각종 용매화물 및 결정다형의 물질이라도 양호하다.

특히, 화학식 I의 화합물로서는, 이하의 화합물로부터 선택된 화합물이 바람직하다.

(1) Z가 1,2,4-옥사디아졸-3-일기인 화합물,

(2) Z가 4-옥사졸릴기인 화합물,

(3) A가 적어도 1개의 메틸기로 치환되고, 또한 메틸기 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기인 화합물,

(4) A가 5-인다닐기인 화합물,

(5) N-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(3-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(2-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(3,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(3-플루오로-2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(2,3-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,

N-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드 및

N-(3-플루오로-2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드.

본 발명의 헬리카제 프라이마제 억제제와 폴리머라제 억제제를 조합함을 특징으로 하는 항포진 바이러스제는, 유효량의 헬리카제 프라이마제 억제 화합물의 1종 또는 2종 이상과 유효량의 폴리머라제 억제 화합물의 1종 또는 2종 이상을 당 분야에서 통상 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 사용하여 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해서, 합제로서, 또는 키트용의 개별적인 제제로서 조제함으로써 제조할 수 있다. 이러한 약제의 투여는, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 정맥주사, 근육주사 등의 주사제, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로숀제, 점안제, 안연고 등의 외용제, 좌제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태라도 양호하다.

경구 투여용의 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 하나 이상의 활성물질이 하나 이상의 불활성 부형제, 예를 들면, 락토스, 만니톨, 글루코스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세 결정성 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 등의 활탁제 나 나트륨 카복시메틸 전분 등의 붕해제, 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피복할 수 있다.

경구 투여용의 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하여, 일반적으로 사용되는 불활성 용제, 예를 들면, 정제수, 에탄올 등을 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 불활성 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 교미제(flavoring agent), 방향제, 방부제를 함유하고 있다.

비경구 투여용의 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성 용제로서는, 예를 들면, 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성 용제로서는, 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80(국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 현탁하여 사용할 수 있다.

외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로숀제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로숀 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로숀 기 제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀납, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알콜, 세틸알콜, 라우로마크로골, 세스퀴올레산소르비탄, 카복시비닐 중합체 등을 들 수 있다.

본 발명의 헬리카제 프라이마제 억제제로서, 상기 문헌에서 공지된 화합물을 사용하는 경우는, 당해 문헌 기재의 적합한 투여량·투여 형태를 채용할 수 있다. 바람직하게는, 보다 적은 양으로 충분한 병용 효과를 제공하는 점에서, 문헌 기재의 투여량보다 적은 투여량이 채용된다. 예를 들면, 본 발명의 신규 화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 1일 투여량은 통상적으로 경구 투여의 경우, 체중당 약 O.001 내지 50mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 30mg/kg, 보다 바람직하게는 0.05 내지 10mg/kg, 정맥투여되는 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 1.0mg/kg이 각각 적당하며, 이것을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다. 또한, 외용제로서 사용하는 경우에는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 0.0001 내지 20%, 바람직하게는 0.01 내지 10% 함유하는 외용제가 바람직하다. 이것을 1일 1회 내지 수회, 증상에 따라 국소에 투여한다.

한편, 본 발명의 폴리머라제 억제제의 투여량은 사용하는 폴리머라제 억제제의 활성에 따라서 결정된다. 임상에 적합한 투여량·투여 빈도가 공지된 폴리머라제 억제제에 있어서는, 당해 임상 투여량·투여 빈도로 투여하는 것이 바람직하다. 또는, 헬리카제 프라이마제 억제제와의 상승 효과를 고려하여 그것보다 적은 양이 투여될 수 있다. 예를 들면, ACV, VCV, FCV의 경우, 1일 투여량은 통상적으로 경 구 투여의 경우, 체중당 약 1 내지 300mg/kg, 바람직하게는 5 내지 200mg/kg, 더욱 바람직하게는 10 내지 150mg/kg가, 정맥투여되는 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.01 내지 10mg/kg, 바람직하게는 O.1 내지 1.0mg/kg이 각각 적당하고, 이를 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다. 또한, 외용제로서 사용하는 경우는, 화학식 I의 화합물을 0.0001 내지 20%, 바람직하게는 O.01 내지 10%를 포함하는 외용제가 바람직하다. 이를 1일 1회 내지 수회, 증상에 따라서 국소에 투여한다.

본 발명의 헬리카제 프라이마제 억제제와 폴리머라제 억제제의 양자를 함유하는 의약 조성물에 있어서, 양 성분은 각각 상기 투여량에 상당하는 양을 포함하 도록 조제되어 제조된다.

본 발명의 헬리카제 프라이마제 억제제는 상기 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있고, 또한, 폴리머라제 억제제는 시판중인 것을 사용할 수 있다.

이하, 본 발명의 의약의 헬리카제 프라이마제 억제제인 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조방법을 이하에 설명한다. 또한, 제조법은 이하의 예에 한정되는 것은 아니다.

하기의 제조방법에서 관능기의 종류에 따라서는 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 당해 관능기로 전화(轉化)할 수 있는 기로 치환하는 것이 제조기술상 효과적인 경우가 있다. 한참 후에, 필요에 따라, 보호기를 제거하여 원하는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면, 아미노기, 수산기, 카복실기 등을 들 수 있으며, 이들의 보호기로서는, 예를 들면, 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, T.W. Green 및 P.G.M. Wuts 저, JOHN WILLY & SONS, INC. 발행]에 기재된 보호기를 들 수 있으며, 이들을 반응조건에 따라 적절하게 사용하면 양호하다. 보호기의 도입 및 탈보호는 당해 참고서에 기재된 방법을 적절하게 적용할 수 있다.

제1 제법

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 카복실산 화합물과 화학식 II의 아닐린 유도체를 아미드화 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.

아미드화 반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: 일본화학회편 「실험화학강좌」 제4판(마루젠) 22권 p137 내지 173]에 기재된 방법을 적용할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 III의 카복실산 화합물을 반응성 유도체, 예를 들면, 산 할로겐화물(산 클로라이드 등) 또는 산 무수물로 변환한 다음, 화학식 II의 아닐린 유도체와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 카복실산의 반응성 유도체를 사용하는 경우, 염기[탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기, 또는 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기]를 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 아미드화는 카복실산을 축합제[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(CDI) 등]의 존재하에 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 이때, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 등의 첨가 제를 가할 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 용매는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 피리딘 등의 염기성 용매 등을 들 수 있다. 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라 적절하게 선택되며, 단독 또는 2종류 이상 혼합하여 사용된다.

상기한 각 원료 화합물은 공지된 반응, 예를 들면, 문헌[참조: 일본화학회편 「실험화학강좌」(마루젠)]이나 국제공개공보 제02/38554호 팜플렛에 기재된 반응 등을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 하기에 이의 대표적인 제법을 기재한다.

화학식 III의 화합물의 제법

상기 식에서,

Hal은 할로겐이며,

R은 저급 알킬, 아르알킬 등의 에스테르 잔기를 형성할 수 있는 기이다.

상기 반응 경로도 중에서, 아미드화는 상기 제1 제법에 기재된 방법과 동일 하게 하여 실시할 수 있다.

화학식 VI의 화합물의 N-알킬화는 화학식 VII의 할로겐화 알킬 화합물을 사용하여, 통상적인 방법, 예를 들면, 상기한 문헌[참조:「실험화학강좌」 제4판(마루젠) 20권 p279 내지 318]에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다. 반응온도는 냉각하 내지 가열하에 실시할 수 있으며, 용매는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 제1 제법의 아미드화에 예시되는 용매 등을 들 수 있다. 반응은 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 아미드화는 상기 제1 제법과 동일하게 실시할 수 있다. 또한, 먼저 아미드화를 실시한 후, N-알킬화를 수행할 수 있다.

화학식 III의 카복실산 화합물을 수득하기 위한 탈보호는 에스테르의 종류에 따라 적절한 통상적인 방법을 적용하여 실시할 수 있다. 바람직하게는 에틸 에스테르 등의 알킬 에스테르의 경우에는 수산화나트륨 수용액 등의 염기로 처리함으로써, 벤질 에스테르 등의 아르알킬 에스테르의 경우에는 수소 대기하에 팔라듐-탄소(Pd-C)로 환원함으로써 실시할 수 있다. 반응은 상기 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis 제3판]에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.

또한, 치환기의 종류에 따라서는 당업자에 잘 알려져 있는 치환기 개질 반응으로 처리하여 원하는 원료 화합물을 제조할 수 있다.

이와 같이 제조된 본 발명의 유효성분인 화학식 I의 화합물은 유리된 그대로 또는 통상적인 방법에 따른 조염처리를 실시하여, 이의 염으로서 단리·정제된다. 단리·정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학조작을 적응시켜 실시된다.

실시예

본 발명의 의약의 효과는 이하의 약리시험에 의해 확인되었다.

실시예 1

헬리카제 프라이마제 억제 활성

HSV-1의 헬리카제-프라이마제 복합체를 구성하는 UL5, UL52, UL8의 각 단백질을 발현하기 위한 발현용 바큐로 바이러스[Medical Research Council(UK)의 Dr. Nigel D.Stow로부터 공급]를 사용하여, 크루트(Crute) 등의 논문[참조: JBC, 1991, Vol.266, P21252-21256]에 기재된 방법에 의해 재조합 HSV-1 헬리카제-프라이마제 복합체를 조제하였다. HSV-1 헬리카제-프라이마제 복합체가 갖는 효소 활성인 DNA 의존적 ATPase 활성의 검출은 크루트 등의 논문[참조: JBC, 1991, Vol.266, P4484-4488]에 기재된 방법에 따라서 실시하였다. 개략은, 520ng의 HSV-1 헬리카제-프라이마제 복합체를 20㎍/mL의 열변성 소 정자 유래 DNA 및 2mM ATP를 포함하는 반응액 중에서 30℃, 30분 동안 반응시킨 후에, ATPase 활성에 의해 ATP가 ADP와 1인산에 가수분해되어 생성된 인산 농도를 등량의 마라카이트 그린 시약(0.03% 마라카이트그린, 0.1% 몰리브덴산암모늄, 4.8% 황산)을 첨가하여 650nm의 흡광도를 측정하는 것으로 정량하였다. 피험 화합물의 HSV-1 헬리카제 프라이마제 DNA 의존적 ATPase에 대한 50% 억제 농도(IC₅₀값)는 화합물 비첨가시의 인산 농도를 반감시키는 농도로서 산출하였다. 결과를 하기 표에 기재한다

실시예 2 HSV-1 피부 감염 마우스 모델(생체내 시험)

에이치. 마치다(H. Machida) 등의 방법(참조: Antiviral Res. 1992 17 133-143)에 준해, HSV-1 피부 감염 마우스 모델을 사용하여 본 발명의 의약 조성물의 생체내 작용을 시험하였다. 디에틸 에테르 마취하에 HR-1 무모(無毛) 마우스(암컷, 7주 나이)의 피부를 주사 바늘로 종횡으로 수회 찰과시키고, 당해 부위에 바이러스액(HSV-1 WT-51주 1.5×10⁴pfu/15μL)를 적가하여 침투시킴으로써 HSV-1을 감염시켰다.

피험 화합물은 폴리머라제 억제제로서 VCV를 메틸셀룰로스 현탁액으로 하고, 또한, 헬리카제 프라이마제 억제제로서, 하기 제조예 2의 화합물, N-(4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드를 메틸셀룰로스 현탁액으로 하고, 하기 표의 용량으로 1일 2회 5일간, 감염 3시간 후부터 경구 투여하였다. HSV-1 감염에 의한 피부 병변부의 증상을 이하의 7단계로 점수화하여 17일 동안 평가하였다.

점수 O: 병변 없음

점수 1: 시각(視覺)할 수 있는 1개 내지 2개 정도의 작은 수포 형성

점수 2: 수개의 수포 형성

점수 3: 부분적으로 융합된 큰 수포 형성

점수 4: 대상 포진 모양의 수포 형성

점수 5: 부분적인 궤양 형성

점수 6: 대상 포진 모양의 궤양 형성

점수 7: 뒷다리의 마비 및 사망

각 그룹의 평균 병변 점수로부터 AUC치를 산출하며, 플라시보 투여군에 대한 각 화합물 투여군의 병변 억제율을 구하였다. 결과를 하기 표에 기재한다. VCV와 제조예 2의 화합물의 병용군에서는 VCV 단독 투여군에 비해 양호한 병변 억제 작용을 나타내며, VCV 30mg/kg과 제조예 2의 화합물 3mg/kg의 병용군에서는 거의 완전히 병변을 억제하였다.

상기와 동일하게 하여, 폴리머라제 억제제로서 VCV를, 헬리카제 프라이마제 억제제로서, 하기 제조예 27의 화합물, N-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드를 사용하여 실시한 결과를 하기 표에 기재한다.

VCV 10mg/kg과 제조예 27의 화합물 3mg/kg의 병용군, VCV 30mg/kg과 제조예 27의 화합물 1mg/kg의 병용군 및 VCV 30mg/kg과 제조예 27의 화합물 3mg/kg의 병용군에서는 VCV 단독 투여군에 비해 양호한 병변 억제 작용을 나타내며, VCV 30mg/kg와 제조예 27의 화합물 3mg/kg의 병용군에서는 완전히 병변을 억제하였다.

이상과 같이, 생체내 동물 모델에 있어서, VCV 등의 폴리머라제 억제제에 헬리카제-프라이마제 억제제를 병용함으로써, 항포진 바이러스 작용이 증강되어 종래와 동일한 폴리머라제 억제제 투여량에서도 보다 강한 효과를 기대할 수 있고, 또는 종래보다 적은 폴리머라제 억제제 투여량이라도 동등하거나 보다 우수한 효과를 기대할 수 있는 것이 확인되었다. 한쪽의 메카니즘에서는 충분한 작용이 수득되지 않는 경우라도, 양 제제의 병용에 의해 2개의 메카니즘에 의한 상승 효과에 근거하는 양호한 항포진 바이러스 활성을 달성할 수 있으며, 우수한 임상 효과가 수득되는 것이다.

(제조예)

이하에 본 발명의 헬리카제 프라이마제 억제제인 화학식 I의 화합물의 제조예를 나타낸다. 또한, 이하의 반응에 사용되는 원료 화합물의 대부분은 국제공개공보 제02/38554호 등에 의해 공지되어 있고, 이들 공지 문헌에 기재된 방법에 의해서 용이하게 입수할 수 있다. 원료 화합물중, 신규한 화합물의 제조예를 참고예로서 나타낸다.

참고예 1

4-(4-니트로페닐)-1,3-옥사졸의 에탄올과 테트라하이드로푸란 혼합 현탁액에 5% 팔라듐-탄소 분말을 가하여, 수소 대기하에 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 증류 제거하였다. 수득된 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아민(담황색 고체)을 수득하였다. EI(전자 충격)-MS(M)⁺: 160.

참고예 2

4-메틸아닐린의 DMF 용액에 탄산칼륨과 에틸브로모아세테이트를 가하고 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 에틸 아세테이트를 가한 다음, 유기층을 분액하여, 세정·건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 조생성물을 수득하였다. 이것을 염화메틸렌에 용해시키고, 피리딘, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카보닐클로라이드1,1-디옥사이드를 가하여 교반하였다. 반응 용액을 농축시킨 다음, 1M 염산, 클로로포름을 가하여, 유기층을 분액하고, 세정·건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 {[(1,1-디옥소테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카보닐](4-메틸페닐)아미노}아세테이트(무색 오일상 물질)을 수득하였다. FAB-MS[(M+H)⁺]: 354.

참고예 3 내지 15

참고예 2와 동일하게 처리하여, 하기 표 4에 기재되는 참고예 3 내지 15의 화합물을 수득하였다.

제조예 1

에틸{(2,6-디메틸페닐)[(1,1-디옥사이드테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카보닐]아미노}아세테이트(735mg)의 에탄올(10mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(2.3mL)을 가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산을 가하여 액성을 산성으로 한 다음, 물, 클로로포름을 가하여 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 카복실산 조생성물을 클로로포름(15mL)에 용해시킨 다음, WSC·HCl(422mg), [4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아민(320mg)을 순차적으로 가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 클로로포름을 가한 다음, 유기층을 분액하였다. 다시 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트(= 3/2)로 세정한 다음, 에탄올로부터 재결정하여 N-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드(무색 결정)을 610mg 수득하였다.

제조예 2 내지 40

제조예 1과 동일하게 처리하여, 하기 표 5 내지 12에 기재한 제조예 2 내지 40의 화합물을 수득하였다.

참고예 화합물의 물리화학적 성상을 표 4에, 제조예 화합물의 구조 및 물리화학적 성상을 표 5 내지 12에 기재한다.

표 중의 약호는 각각 다음과 같다: Ref: 참고예, Ex: 제조예, Dat: 물리화학적 성상{F+: FAB-MS[(M+H)⁺]; F-: FAB-MS[(M-H)]; N1: ¹H-NMR(DMSO-d₆, TMS 내부 표준); mp: 융점(℃), 괄호 안은 결정화 용매를 나타낸다}; Ph: 페닐; Me: 메틸; Et: 에틸; 및 iPr: 이소프로필. 또한, 치환기 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내며 예를 들면, 3,4-(Cl)₂-5-F-Ph는 3,4-디클로로-5-플루오로페닐기이다.

본 발명의 항포진 바이러스제는 기존의 항포진 바이러스제인 폴리머라제 억제제에 작용 메카니즘이 상이한 헬리카제 프라이마제 억제제를 조합함으로써, 폴리머라제 억제제 단독 투여에 비해, 훨씬 우수한 항포진 바이러스 작용을 달성한 것이다. 따라서, 폴리머라제 억제제만으로는 충분한 치료 효과를 달성할 수 없는 증례에 있어서 특히 유효하다. 또한, 병용에 의해 각각 약제의 투여량을 억제할 수 있는 점에서, 각 약제에 우려되는 바람직하지 못한 작용을 보다 낮게 하여 단독 투여와 동일하거나 보다 우수한 치료 효과를 수득하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 항포진 바이러스제는 특히 안정성이 높은 항포진 바이러스제로서, VZV 감염에 따르는 수두(수포창), 잠복한 VZV의 회귀 감염에 따르는 대상 포진, HSV-1 감염에 따르는 구순 포진이나 포진 뇌염, HSV-2 감염에 따르는 성기 포진 등의 각종 포진 바이러스 감염증의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims

헬리카제 프라이마제 억제제인 하기 화학식 I의 N-{2-[(4-치환된 페닐)아미노]-2-옥소에틸}테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 화합물과 폴리머라제 억제제를 조합함을 특징으로 하는 항포진 바이러스제(anti-herpesvirus agent).

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z는 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 4-옥사졸릴기이며,

A는 적어도 1개의 메틸기로 치환되고, 또한 메틸기 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 또는 5-인다닐기이다.
제1항에 있어서, 폴리머라제 억제제가 아시클로비르, 발라시클로비르 및 판시클로비르로부터 선택된 약제인 항포진 바이러스제.
(a) 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 제제 및

(b) 당해 제제를 폴리머라제 억제제를 유효성분으로서 함유하는 항포진 바이 러스제와 병용하는 것이 표시된 첨부 문서를 포함하여 이루어진, 포진 바이러스 감염증 치료용 의약품.
유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물과 유효량의 폴리머라제 억제제를 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 포진 바이러스 감염증의 치료방법.
폴리머라제 억제제와 병용하여 포진 바이러스 감염증의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 사용.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 하는, 폴리머라제 억제제의 포진 바이러스 감염증 치료 작용의 증강제.
제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 하는, 폴리머라제 억제제에 의한 포진 바이러스 감염증 치료를 받고 있는 환자의 포진 바이러스 감염증 치료제.
폴리머라제 억제제와 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 조합하여 이루어진, 폴리머라제 억제제 단독 투여에 비해 항포진 바이러스 작용이 증강된 포진 바이러스 감염증 치료제.
유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 함유함을 특징으로 하는, 폴리머라제 억제제를 투여받은 환자에 대한 항포진 바이러스 작용 증강제.