KR20070083679A - 약학적으로 순수한 비정질 도네페닐 염산염의 제조를 위한정제된 도네페질 말레산염의 용도 - Google Patents
약학적으로 순수한 비정질 도네페닐 염산염의 제조를 위한정제된 도네페질 말레산염의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070083679A KR20070083679A KR1020077008513A KR20077008513A KR20070083679A KR 20070083679 A KR20070083679 A KR 20070083679A KR 1020077008513 A KR1020077008513 A KR 1020077008513A KR 20077008513 A KR20077008513 A KR 20077008513A KR 20070083679 A KR20070083679 A KR 20070083679A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- donepezil
- maleate
- organic solvent
- separating
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 142
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 32
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 claims description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- -1 phenyl hexyl Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 도네페질 염산염의 제조에 있어서 중간체로 사용되는 결정질 도네페질 말레산염을 제공한다. 또한, 이를 실질적으로 순수한 형태로 제조하는 신규한 공정, 및 그로부터 약학적으로 순수한 비정질 도네페질 염산염을 제조하는 방법이 제공된다.
도네페질, 염산염, 말레산염, 결정질, 비정질
Description
본 발명은 통상 도네페질로 알려져 있는 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인단온)-2-일)메틸]피페리딘의 말레산염, 및 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
도네페질 염산염 (I)은 하기 구조를 갖는 가역적 아세틸콜린에스터라제 저해제이다:
도네페질 염산염 (I)
도네페질 (1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인단온-2-일)메틸]피페리딘으로 알려짐) 염산염은 치매 및 알츠하이머병의 치료에 효과적인 약물이다. 상기 약물은 5 및 10 mg 필름 코팅된 정제, 캡슐 및 과립과 같은 경구용 고체 제형의 형태로 투여되며, 환자에게 하루 한 번 주어진다.
도네페질의 제조는 여러 특허에 기술되어 있는데, 예를 들면: 미국특허 제 4,895,841 호, 미국특허 제 6,252,081, PCT 국제특허출원 공개 제 WO 97/22584 호, 유럽특허 제 1386607 호 및 기타에 기술되어 있다.
본원에 온전히 기재된 바와 같이 참조로서 인용된, 미국특허 제 5,985,864 호, 제 6,140,321 호, 제 6,245,911 호, 미국특허출원 공개 제 2004/0034057 호 및 제 2004/0229914 호, PCT 국제특허출원 공개 제 WO2004/087660 호, 및 Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry including Medicinal Chemistry, 44B(6), 1231-1235, 2005에 공표된 논문은 도네페질 염산염의 다양한 비정질 및 결정 형태에 대해 기술한다.
미국특허 제 5,985,864 호 및 제 6,140,321 호는 도네페질 염산염 (수화물 포함)의 다섯 가지 상이한 결정 형태를 비롯하여 하나의 비정질 도네페질 염산염에 대해 기술한다. 이들 특허에 기술된 도네페질 염산염의 상이한 결정 형태는, 상기 염을 극성 용매 (예컨대 메탄올) 중에 가열하면서 용해시키고, 냉각 시에 덜 극성인 용매 (예컨대 이소프로필 에테르)를 첨가한 후, 분리된 결정을 여과함으로써, 또는 상기 염기를 극성 용매 (예컨대 메탄올) 중에 가열하면서 용해시키고, 진한 염산의 알코올 용액을 첨가한 후, 분리된 결정을 여과함으로써 제조될 수 있다.
미국특허 제 6,245,911 호는 도네페질 염산염의 세 가지 신규한 결정 형태 (A, B 및 C) 및 그의 제조 방법을 기술한다.
미국특허출원 공개 제 2004/0034057 호는 도네페질 염산염의 한 결정 형태의 공업적 제조 방법을 개시한다.
미국특허출원 공개 제 204/0229914 호는 도네페질 염산염의 신규한 결정 형태 VI, 및 그의 제조 방법을 개시한다.
미국특허출원 공개 제 2005/0107613 호는 도네페질의 세 가지 결정질 옥살산염 및 그의 제조 방법을 개시한다.
PCT 국제특허출원 공개 제 WO2004/099142 호는 도네페질의 브롬산염의 결정 형태 및 그의 제조 방법을 개시한다.
명시한 선행기술은 도네페질 염산염이 하나가 넘는 결정 형태로 나타나는 경향이 있고, 각각 상이한 특징적 거동이 있음을 보여준다. 이러한 상이한 결정 형태는 다형체(polymorph)로 알려져 있다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 가지지만, 충전 및 기하학적 배열이 상이하며, 용융점, 모양, 색상, 경도, 벌크 밀도, 가변형성, 안정성, 용해성 등과 같은 물리적 특성이 상이하다.
각각의 다형체는 상이한 특징적 거동을 하므로, 결정질 다형체 약물의 사용에 있어 중요한 문제는 활성 약학적 성분의 재현가능한 고체 형태를 수득하는 것과 관련이 있다. 다형체와 관련된 한계의 일례는 항-간질 약물인 카바마제핀은 단 하나의 특정 결정 형태가 허용되는데, 그 이유는 미국 약전이 그 단행본에 단 하나의 특정 결정 형태 (X-선 회절 패턴에 의해 특징지어짐)의 약학적 용도를 지시하기 때문이다. 또한, 다른 보건 당국에서도 사용되는 약물의 올바른 결정 형태의 보장을 요구한다.
활성 약학적 성분의 재현가능한 고체 형태를 수득하는 문제를 경감시키는 한 방법은 이러한 물질의 비-결정 형태를 사용하는 것이다. 한편으로는, 다양한 결정 형태를 갖는다는 문제가 존재하지 않게 된다. 다른 한편으로는, 비-결정성 비정질 고체는 더 나은 용해성을 갖는 것으로 알려져 있다. 그 결과, 활성 성분의 양호하고 일관된 입수가능성을 예상할 수 있게 된다. 따라서 비-결정성 물질이 상기 문제에 대한 해결책으로서 제공될 수 있는데, 그 이유는 물질이 비정질인 경우에는 다형체가 될 수 없기 때문이다.
보통 그러한 비-결정 형태는 더 나은 용해성 및 더 빠른 용해 속도를 가지므로, 양호한 생체이용가능성을 보장한다.
약학적 제제에서의 안정한 비정질 도네페질 염산염의 사용은 미국특허 제 6,734,195 호 (본 출원인에게 허여됨)에서 제공된다. 비정질 도네페질 염산염을 함유하는 안정한 약학적 제제는 본 출원의 교시에 따라 용이하게 수득된다. 또한, 75%의 상대습도에서 3 개월 및 6 개월의 보관 후에 40℃에서 보관된 비정질 물질의 불순물 함량에는 변화가 없었고, 불순물의 최고 수준은 0.1%이며, 총 불순물 수준은 0.4%이다. 이러한 수준은 정확히 초기 값이다. 제조된 비정질 도네페질 염산염의 화학적 분해에 대한 조짐은 없었다.
결정질 도네페질을 사용하는 것과 관련된 또 다른 문제는, 문헌에 교시된 바와 같이 상기 염기 또는 염산염을 결정화함으로써 상기 화합물을 정제하는 것은 약학적으로 순수한 생성물을 얻기 위해 몇 가지의 결정화 단계를 필요로 할 수 있고, 따라서 그 방법은 비교적 낮은 수율을 초래한다는 것이다.
기존의 도네페질 염기 및 도네페질 염산염의 결정화 방법은 수율이 비교적 낮고 불안정한 다형체를 가지므로, 약학적 등급의 순도를 갖는 안정한 비정질 도네 페질 염산염을 수득하기 위해 간단하고 효율적인 정제 방법에 대한 상당한 필요성이 있다. 반면, 도네페질 말레산염의 결정화는 훨씬 더 양호한 수율로 진행되고, 더 낫고 일관된 품질을 제공한다.
따라서 본 발명은 고순도의 미정제 도네페질 말레산염의 결정화를 통해 약학적으로 순수한 비정질 도네페질 염산염을 수득하는 방법으로서, 약학적으로 순수한 비정질 도네페질 염산염을 산출하는 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 실질적으로 순수한 비정질 도네페질 염산염을 수득하는, 저렴하고 효율적이며 간단한 방법을 제공한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에 따르면, 도네페질 말레산염은, 예를 들면 유럽특허출원 제 1386607 호 (본 출원인에 의해 출원됨)에 기재된 바와 같이 수득될 수 있는 도네페질 유리 염기를, 고순도 및 고수율로 용이하게 침전되는 도네페질 말레산염으로 전환시킴으로서 제조된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 도네페질 말레산염은 유기 용매로부터 결정화되어 고순도 생성물로 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 도네페질 말레산염을 비정질의 약학적으로 순수한 도네페질 염산염으로 전환시키는 신규한 방법으로서, 동결건조 또는 분무 건조 기법을 이용하는 투여 형태의 제조에서의 사용에 적당한 방법이다.
본 발명은 고순도의 도네페질 염산염을 수득하기 위해 반복된 결정화를 사용할 필요가 없다는 것과 도네페질 말레산염 (선택적으로 결정화에 의해 정제된 것)을 도네페질 염산염으로 전환시킴으로써 고순도 생성물이 수득된다는 놀라운 발견을 근거로 한 것이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 도네페질 말레산염의 제조 방법에서 사용되는 도네페질 염기는 유럽특허출원 제 1386607 호에 기재된 것을 포함하는 도네페질 합성 방법 중 임의의 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 임의의 공지된 방법에 의해 반응 혼합물로서 수득된 도네페질 염기가, 말레산을 첨가하고 침전된 생성물을 도네페질 말레산염으로서 분리함으로써 본 발명의 방법에 의해 분리된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 톨루엔에 용해된 도네페질 염기가 말레산 수용액으로 처리되고, 수득된 말레산염이 도네페질 말레산염으로서 선택적으로 침전한다. 상기 염은 수성 매질 및 톨루엔에 불용성인 반면, 불순물의 대부분은 수성상 또는 유기상에 잔존하므로, 따라서 침전은 거의 정량적임과 동시에 선택적이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 도네페질 말레산염이 분리되고, 이어서 결정화된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 도네페질 말레산염을 수득하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 유기 용매 중 도네페질 염기의 용액을 마련하는 단계;
b) 말레산을 첨가하고, 미정제 도네페질 반응 생성물을 도네페질 말레산염으로서 침전시키는 단계;
c) 반응 생성물을 냉각시키고, 수득된 고체를 분리하는 단계;
d) 경우에 따라 상기 고체를 물 및 제 2 유기 용매로 세척하고, 생성물을 분리하는 단계.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 도네페질 염기를 용해시키는 데 사용되는 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 자일렌, 및 톨루엔으로 이루어진 군, 또는 이들의 혼합물에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 상기 용매는 톨루엔이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 수득된 고체를 분리하는 기법은 여과, 진공 여과, 경사 분리 및 원심분리로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 여과 또는 원심분리이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 도네페질 말레산염을 세척하는 데 사용되는 제 2 유기 용매는 아세톤, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디이소부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 헥산, 또는 이들의 임의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 아세톤이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 도네페질 말레산염은 유기 용매로부터 결정화되어, 고순도 생성물이 수득될 수 있다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 도네페질 말레산염을, 경우에 따라 환류 조건 하에서 유기 용매에 용해시키는 단계;
b) 냉각시키고 혼합하여 결정을 수득하는 단계;
c) 수득된 고체를 여과하고 세척하는 단계.
본 발명의 한 측면에 따르면, 도네페질 말레산염을 결정화시키기 위한 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 디에틸 케톤, 메틸프로필 케톤, 메틸이소프로필 케톤, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 아세톤이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 결정화된 도네페질 말레산염은 99.5% 초과, 바람직하게는 99.9% 이상의 순도를 갖도록 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 제공된 방법을 이용함으로써, 도네페질 말레산염이 불순물의 형성 없이 용이하게 도네페질 염산염으로 전환될 수 있고, 이어서 약학적 투여 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 도네페질 말레산염을 비정질 도네페질 염산염으로 전환시키는 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 순수한 도네페질 말레산염을 유기 용매와 물의 혼합물에 현탁시키는 단계;
b) 무기 염기 수용액을 첨가하는 단계;
c) 상기 상을 추출 및 분리하는 단계;
d) 유기 상을 물로 세척하고, 상을 분리하는 단계;
e) 등몰량의 염산 수용액을 상기 유기 상에 첨가하고, 상을 분리하는 단계 (도네페질 염산염은 물에 자유롭게 용해가능하다);
f) 경우에 따라, 불활성 약학적 성분을 상기 수성상에 첨가하고, 용해되도록 교반하는 단계; 및
g) 동결 건조 또는 분무 건조에 의해 물을 증발시키는 단계.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 자일렌 및 톨루엔으로 이루어진 군, 또는 이들의 혼합물에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 상기 용매는 톨루엔이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 염기는 수산화소듐, 수산화포타슘, 탄산소듐 및 탄산포타슘으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 바람직한 염기성 용액은 수산화소듐 용액이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 정제된 도네페질 말레산염이 톨루엔과 물의 혼합물에 현탁된다. 수성 NaOH가 첨가되고, 상이 분리된다 (도네페질 염기는 톨루엔에 용해된다). 도네페질 염기 용액을 함유하는 유기상이 물로 세척되고, 상이 분리된다. 등몰량의 염산 수용액이 첨가되고, 상이 분리된다 (도네페질 HCl은 물에 용해된다). 불활성 약학적 성분이 경우에 따라 첨가되고; 용액이 교반된 후, 동결건조되거나 분무건조된다.
또 다른 측면에 따르면 본 발명은, 안정하고, 비-흡습성이며, 실질적으로 비정질인 도네페질 염산염에 관한 것으로서, 자체 또는 희석물로서 그의 고체 투여 형태 제형물에 사용될 수 있는 것에 관한 것이다. 활성 약학적 성분은 약학적으로 허용가능한 부형제로 희석될 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, 본 발명은 경우에 따라 락토오스와 같이 약학적으로 불활성인 성분을 함유하는 수용액을 동결건조 또는 분무건조함으로써, 비정질 도네페질 염산염을 제조하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 "비정질"은 장거리 결정질서가 없는 고체를 의미하고; "희석된 비정질"은 하기에 기재된 바와 같이, 활성 약학적 성분과 하나 이상의 첨가제의 비정질 혼합물을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 불활성 약학적 성분은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 만니톨 및 락토오스와 같은 단당류 및 이당류; 전분 및 말토덱스트린, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 제한 없이 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 첨가제는 락토오스이며, 더욱 바람직하게는 락토오스 일수화물로서, 이는 광범위하게 사용되는 불활성 성분이고 안전한 것으로 알려진 것이다. 그의 양호한 물에서의 용해도로 인해 제형물에 매우 적합하다.
본 발명의 또 다른 특징은, 불활성 성분의 첨가 없이도 본 발명을 사용할 수 있는 가능성 외에도, 사용되는 불활성/활성 성분의 양의 폭넓은 범위이다. 이 비율은 약 10/1 내지 0.1/1 중 아무것일 수 있다. 수득된 생성물은 그의 양호한 기계적 거동 및 낮은 흡습성으로 인해 약학적 제형물을 제조하는 데 항상 적합하다. 바람직한 불활성/활성 성분의 비는 약 6/1 내지 약 1/1이고, 더욱 바람직하게는 불활성/활성 성분의 비는 3/1이다.
하기 실시예는 본 발명의 실시를 일부 실시양태로 예시하지만, 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다. 본 명세서 및 실시예를 고려하면 다른 실시양태는 당업자에게 명백할 것이다. 실시예를 포함하여 본 명세서는 예시적일 뿐이며, 본 발명의 범위 및 사상은 하기의 청구범위에 의해 나타내어지도록 의도되었다.
도네페질 말레산염 시료의 HPLC 측정은, Phenomenex Luna 페닐 헥실 칼럼, 5 ㎛, 250x4.6 mm, 및 318 nm에서 작동하는 UV 검출기가 장착된 HPLC JASCO LC-1500 시리즈를 사용하여 수행되었다. 분석은 하기의 이동상, 1.0 ml/분의 유속, 40℃의 온도, 및 50 분의 수행시간을 이용하여 수행되었다.
이동상:
용액 A: 940 ml의 물 + 50 ml의 THF + 14 ml의 TEA, pH는 H3PO4로써 2.0으로 조정됨.
용액 B: 950 ml의 메탄올 + 50 ml의 THF.
용출액 A: 75%의 A + 25%의 B
용출액 B: 25%의 A + 75%의 B
기울기 표
| 시간 (분) | % 용출액 A | % 용출액 B |
| 0 | 100 | 0 |
| 20 | 100 | 0 |
| 30 | 0 | 100 |
| 50 | 0 | 100 |
실시예 1: 미정제 도네페질 말레산염의 제조
유럽특허출원 EP 1386607 호에 기재된 바와 같이 수득된, 톨루엔 (42 ml)에 용해된 도네페질 염기 (3.5 g)의 용액을 500 ml 플라스크에 채웠다. 물 (22.5 ml)을 첨가하여 현탁액을 만들고, 교반을 15 분간 유지하였다. 교반을 중지하여, 15 분간 두 층이 침강하게 하였다. 상을 분리하고, 유기층을 물 (22.5 ml)로 세척하였다. 혼합물을 25℃ 내지 30℃에서 교반하고, 말레산 (1.92 g)을 동일 온도에서 첨가하였다. 첨가의 종료 시, 도네페질 말레산염이 상기 2-상 용액으로부터 침전하였다. 혼합을 25℃에서 1 시간 동안 계속한 후, 혼합물을 5℃ 내지 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 혼합을 1 시간 동안 계속하였다. 상기 액체를 여과하여 고체를 수득하고, 수득된 케이크를 냉수 (2x10 ml)에 이어 냉 아세톤 (2x10 ml)으로 세척하였다. 순도 99.4% (HPLC로 측정) 및 용융점 125-131℃의 미정제 도네페질 말레산염 3.9 g을 90% 수율 (건조 생성물 3.8 g과 대등)로 수득하였다.
실시예 2: 미정제 도네페질 말레산염의 제조
미국특허 제 6,252,081 호에 기재된 바와 같이 수득된, 톨루엔 (42 ml)에 용해된 도네페질 염기 (3.5 g)의 용액을 500 ml 플라스크에 채웠다. 물 (22.5 ml)을 첨가하여 현탁액을 만들고, 교반을 15 분간 유지하였다. 교반을 중지하여, 15 분간 두 층이 침강하게 하였다. 상을 분리하고, 유기층을 물 (22.5 ml)로 세척하였다. 혼합물을 25℃ 내지 30℃에서 교반하고, 말레산 (1.92 g)을 동일 온도에서 첨가하였다. 첨가의 종료 시, 도네페질 말레산염이 상기 2-상 용액으로부터 침전하였다. 혼합을 25℃에서 1 시간 동안 계속한 후, 혼합물을 5℃ 내지 10℃로 냉각시 키고, 이 온도에서 혼합을 1 시간 동안 계속하였다. 상기 액체를 여과하여 고체를 수득하고, 수득된 케이크를 냉수 (2x10 ml)에 이어 냉 아세톤 (2x10 ml)으로 세척하였다. 순도 99.4% (HPLC로 측정) 및 용융점 125-131℃의 미정제 도네페질 말레산염 3.9 g을 90% 수율 (건조 생성물 3.8 g과 대등)로 수득하였다.
실시예 3: 미정제 도네페질 말레산염의 제조
특허 WO 97/22584 호에 기재된 바와 같이 수득된, 톨루엔 (42 ml)에 용해된 도네페질 염기 (3.5 g)의 용액을 500 ml 플라스크에 채웠다. 물 (22.5 ml)을 첨가하여 현탁액을 만들고, 교반을 15 분간 유지하였다. 교반을 중지하여, 15 분간 두 층이 침강하게 하였다. 상을 분리하고, 유기층을 물 (22.5 ml)로 세척하였다. 혼합물을 25℃ 내지 30℃에서 교반하고, 말레산 (1.92 g)을 동일 온도에서 첨가하였다. 첨가의 종료 시, 도네페질 말레산염이 상기 2-상 용액으로부터 침전하였다. 혼합을 25℃에서 1 시간 동안 계속한 후, 혼합물을 5℃ 내지 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 혼합을 1 시간 동안 계속하였다. 상기 액체를 여과하여 고체를 수득하고, 수득된 케이크를 냉수 (2x10 ml)에 이어 냉 아세톤 (2x10 ml)으로 세척하였다. 순도 99.4% (HPLC로 측정) 및 용융점 125-131℃의 미정제 도네페질 말레산염 3.9g을 90% 수율 (건조 생성물 3.8 g과 대등)로 수득하였다.
실시예 4: 미정제 도네페질 말레산염의 결정화
습윤 미정제 도네페질 말레산염 (4.6 g, 건조 물질 4.0 g과 대등)을 250 ml 플라스크에 채우고, 아세톤 (60 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고 환류 하에 가열하여, 맑은 용액을 수득하였다. 상기 용액을 25℃로 냉각시키고, 현탁액을 상기 온도에서 1 시간 동안 혼합하여 결정을 수득하였다. 이어서 혼합물을 5℃ 내지 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 교반을 추가로 1 시간 동안 계속하였다.
상기 액체를 여과하여 고체를 수득하고, 수득된 케이크를 냉 아세톤 (2x5 ml)으로 세척하였다. 순도 99.9% (HPLC로 측정)의 결정화된 습윤 도네페질 말레산염 (건조 생성물 3.2 g과 대등) 3.8 g을 80% 수율로 수득하였다.
실시예
5:
도네페질
말레산염으로부터
도네페질
염산염의 제조
500 ml 플라스크 내에서 도네페질 말레산염 (10.8 g)을 톨루엔 (80 ml)에 현탁시키고, 물 (70 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 47% 수산화소듐 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 35 내지 40℃로 가온하고, 이 온도에서 2 시간 동안 혼합하였다. 교반을 중지하여, 15 분간 두 층이 침강하게 하였다. 상을 분리하고, 수성상의 pH를 확인하였다 (측정된 pH 값은 7.7이었다). 톨루엔 용액 1.8 ml 분을 회수하고 따로 두었다. 물을 첨가하고 (160 ml), 혼합물을 1 N HCl 용액 (17 ml, 계산된 양의 85%에 해당함)과 함께 교반하고, 교반을 실온에서 15 분간 계속하였다. 수성상의 pH를 확인하였다 (측정된 pH 값은 5.4 였다). 나머지 1 N HCl 용액 (3 ml)를 0.5 ml 씩 첨가한 후, 각각의 첨가 후에 5 분간 교반하였다. pH가 5 미만이 되면 첨가를 중지하였다. 따로 둔 도네페질 염기의 절반을 톨루엔 층에 첨가하였다. 교반을 실온에서 5 분간 계속하고, 도네페질 염기의 두 번째 절반을 첨가하였다. 교반을 중지하여, 15 분간 두 층이 침강하에 하고, 상을 분리하였다. 도네페질 염산염을 함유하는 수용액을 0.5 μ 필터로 여과하여 임의의 불용 성 물질을 제거하고, 락토오스 일수화물 (15 g)을 수용액에 첨가하였고, 이를 동결건조 트레이에 붓고, -50℃에서 4 시간까지 동결시키고, 50 milliTorr의 진공 하에 약 50 시간 동안 동결건조시켜, 8.0 g의 약학적으로 순수한 도네페질 염산염을 88%의 수율로 수득하였다.
Claims (20)
- 순도가 98.5% 초과인 도네페질 말레산염.
- 순도가 99.8% 이상인 도네페질 말레산염.
- 하기 단계를 포함하는, 도네페질 말레산염의 제조 방법:a) 유기 용매 중 도네페질 염기의 용액을 마련하는 단계;b) 말레산을 첨가하고, 미정제 도네페질 반응 생성물을 도네페질 말레산염으로서 침전시키는 단계;c) 반응 생성물을 냉각시키고, 수득된 고체를 분리하는 단계; 및d) 경우에 따라 상기 고체를 물 및 제 2 유기 용매로 세척하고, 생성물을 분리하는 단계.
- 제 3 항에 있어서, 유기 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 자일렌, 및 톨루엔으로 이루어진 군, 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것인 방법.
- 제 4 항에 있어서, 유기 용매가 톨루엔인 방법.
- 제 3 항에 있어서, 수득된 고체를 분리하는 기법이 여과, 진공 여과, 경사 분리 및 원심분리로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제 6 항에 있어서, 수득된 고체를 분리하는 기법이 여과 또는 원심분리인 방법.
- 제 3 항에 있어서, 세척에 사용되는 제 2 유기 용매가 아세톤, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디이소부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 헥산, 또는 이들의 임의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제 8 항에 있어서, 제 2 유기 용매가 아세톤인 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 도네페질 말레산염을 결정화하는 방법:a) 도네페질 말레산염을, 경우에 따라 환류 조건 하에서 유기 용매에 용해시키는 단계;b) 냉각시키고 혼합하여 결정을 수득하는 단계; 및c) 수득된 고체를 여과하고 세척하는 단계.
- 제 10 항에 있어서, 도네페질 말레산염을 결정화하기 위한 용매가 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 디에틸 케톤, 메틸프로필 케톤, 메틸이소프로필 케톤, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 용매가 아세톤인 방법.
- 제 10 항에 있어서, 용융점이 125-131℃이고, 순도가 98.5% 초과, 바람직하게는 99.8% 이상인 도네페질 말레산염이 수득되는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 도네페질 말레산염을 약학적 순도의 비정질 도네페질 염산염으로 전환시키는 방법:a) 순수한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 도네페질 말레산염을 유기 용매와 물의 혼합물에 현탁시키는 단계;b) 무기 염기 수용액을 첨가하는 단계;c) 상을 추출하고 분리하는 단계;d) 유기상을 물로 세척하고, 상을 분리하는 단계;e) 등몰량의 염산 수용액을 유기상에 첨가하고, 상을 분리하는 단계 (도네페질 염산염은 물에 자유롭게 용해가능하다);f) 경우에 따라 불활성 약학적 성분을 수성상에 첨가하고, 용해될 때까지 교반하는 단계; 및g) 동결건조 또는 분무건조에 의해 물을 증발시키는 단계.
- 제 14 항에 있어서, 유기 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 자일렌, 및 톨루엔으로 이루어진 군, 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 유기 용매가 톨루엔인 방법.
- 제 14 항에 있어서, 무기 염기 수용액이 수산화소듐, 수산화포타슘, 탄산포타슘, 및 탄산소듐 용액으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제 17 항에 있어서, 염기성 무기 용액이 수산화소듐 용액인 방법.
- 제 14 항에 있어서, 불활성 약학적 성분이 셀룰로오스 유도체, 단당류 및 이당류, 전분 및 말토덱스트린, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는데, 상기 셀룰로오스 유도체가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스이고, 상기 단당류 및 이당류가 만니톨 및 락토오스인 방법.
- 제 19 항에 있어서, 불활성 성분이 락토오스, 바람직하게는 락토오스 일수화물인 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61370704P | 2004-09-29 | 2004-09-29 | |
| US60/613,707 | 2004-09-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070083679A true KR20070083679A (ko) | 2007-08-24 |
Family
ID=36119276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077008513A Ceased KR20070083679A (ko) | 2004-09-29 | 2005-09-27 | 약학적으로 순수한 비정질 도네페닐 염산염의 제조를 위한정제된 도네페질 말레산염의 용도 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7592459B2 (ko) |
| JP (1) | JP2008514691A (ko) |
| KR (1) | KR20070083679A (ko) |
| AU (1) | AU2005288521A1 (ko) |
| CA (1) | CA2581926A1 (ko) |
| IL (1) | IL171137A (ko) |
| WO (1) | WO2006035433A2 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20120000754A (ko) * | 2010-06-28 | 2012-01-04 | 주식회사 대희화학 | 도네페질 염산염 결정형 ⅰ의 제조방법 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080076928A1 (en) * | 2004-06-29 | 2008-03-27 | Tarur Venkatasubramanian Radha | Novel pharmaceutical salts of 1-benzyl-4-[ (5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine ( Donepezil) |
| HU227474B1 (en) * | 2005-12-20 | 2011-07-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i. |
| US20100113793A1 (en) * | 2006-03-20 | 2010-05-06 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the Preparation of Highly Pure Donepezil |
| GB0609835D0 (en) * | 2006-05-18 | 2006-06-28 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Impurities of a pharmaceutical product |
| EP2204364B1 (en) * | 2007-09-28 | 2013-03-20 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. | Polymorphs of donepezil salts, preparation methods and uses thereof |
| US20100105916A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-04-29 | Sterling Biotech Limited | Processes for Preparing Donepezil |
| EP2366378A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Sustained-release donepezil formulations |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| US10301281B2 (en) | 2014-12-11 | 2019-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystal forms of a CCR5 antagonist |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| JP2777159B2 (ja) * | 1988-12-22 | 1998-07-16 | エーザイ株式会社 | 環状アミン誘導体を含有する医薬 |
| DE4439822A1 (de) | 1994-11-08 | 1996-08-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen |
| DE19515972A1 (de) | 1995-05-02 | 1996-11-07 | Bayer Ag | Arzneizubereitungen mit kontrollierter Freisetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5900425A (en) | 1995-05-02 | 1999-05-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation |
| KR20000064387A (ko) | 1995-12-15 | 2000-11-06 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체 |
| WO1997046526A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Eisai Co., Ltd. | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production |
| TW513409B (en) | 1996-06-07 | 2002-12-11 | Eisai Co Ltd | Polymorphs of donepezil hydrochloride |
| JPH1053576A (ja) * | 1996-06-07 | 1998-02-24 | Eisai Co Ltd | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 |
| PT1048653E (pt) | 1997-12-05 | 2004-07-30 | Eisai Co Ltd | Policristais de donepezil e processo para a sua producao |
| EP1047674B1 (en) | 1998-01-16 | 2005-03-30 | Eisai Co., Ltd. | Process for production of donepezil derivatives |
| DE60039802D1 (de) | 1999-02-10 | 2008-09-25 | Pfizer Prod Inc | Vorrichtung mit matrixgesteuerter Wirkstofffreisetzung |
| EP1086706B1 (en) * | 1999-03-31 | 2003-11-26 | Eisai Co., Ltd. | Stabilized compositions containing nootropic drugs |
| US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| EP1120109A3 (en) | 2000-01-24 | 2002-07-10 | Pfizer Products Inc. | Rapidly disintegrating and fast dissolving solid dosage form |
| WO2002026709A1 (fr) | 2000-09-25 | 2002-04-04 | Eisai Co., Ltd. | Procede servant a preparer un cristal multiforme d'hydrochlorure de donepezil |
| KR20050037405A (ko) * | 2001-10-17 | 2005-04-21 | 히사미쯔 제약 주식회사 | 경피 흡수형 제제 |
| CA2465597A1 (en) | 2001-11-14 | 2003-06-12 | Ben Zion Dolitzky | Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation |
| SI21223A (sl) | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom |
| IL150509A (en) | 2002-07-01 | 2007-07-04 | Joseph Kaspi | Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride |
| IL150982A (en) | 2002-07-30 | 2007-02-11 | Ori Lerman | Process for making Donafzil |
| IL151253A0 (en) | 2002-08-14 | 2003-04-10 | Finetech Lab Ltd | Process for production of highly pure donepezil hydrochloride |
| AU2003278422A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
| IL154370A0 (en) | 2003-02-10 | 2003-09-17 | Chemagis Ltd | Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US7439365B2 (en) | 2003-11-17 | 2008-10-21 | Usv, Ltd. | Pharmaceutical salt of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine (Donepezil) |
| US6953856B2 (en) * | 2003-02-12 | 2005-10-11 | Usv, Limited | Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI) |
| US20040229914A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-11-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline form-VI of donepezil hydrochloride and process for the preparation thereof |
| AU2003230195A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-10-25 | Hetero Drugs Limited | A novel process for amorphous form of donepezil hydrochloride |
| WO2004099142A1 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Hydrobromide salt of benzyl-piperidylmethyl-indanone and its polymorphs |
| MXPA05012086A (es) * | 2003-05-12 | 2006-02-22 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de benzamida del receptor p2x7. |
| US20080076928A1 (en) | 2004-06-29 | 2008-03-27 | Tarur Venkatasubramanian Radha | Novel pharmaceutical salts of 1-benzyl-4-[ (5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine ( Donepezil) |
| WO2006015338A2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline form of donepezil hydrochloride |
| HUP0401850A3 (en) * | 2004-09-15 | 2008-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Donepezil salts for producing pharmaceutical composition |
| US7168751B2 (en) | 2004-09-20 | 2007-01-30 | Lear Corporation | Automotive center stack panel with contact-less switching |
-
2005
- 2005-09-27 CA CA002581926A patent/CA2581926A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-27 US US11/235,106 patent/US7592459B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-27 KR KR1020077008513A patent/KR20070083679A/ko not_active Ceased
- 2005-09-27 WO PCT/IL2005/001034 patent/WO2006035433A2/en active Application Filing
- 2005-09-27 IL IL171137A patent/IL171137A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-27 JP JP2007534173A patent/JP2008514691A/ja active Pending
- 2005-09-27 AU AU2005288521A patent/AU2005288521A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20120000754A (ko) * | 2010-06-28 | 2012-01-04 | 주식회사 대희화학 | 도네페질 염산염 결정형 ⅰ의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060069125A1 (en) | 2006-03-30 |
| CA2581926A1 (en) | 2006-04-06 |
| JP2008514691A (ja) | 2008-05-08 |
| WO2006035433A2 (en) | 2006-04-06 |
| WO2006035433A3 (en) | 2006-07-27 |
| IL171137A (en) | 2012-01-31 |
| AU2005288521A1 (en) | 2006-04-06 |
| US7592459B2 (en) | 2009-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100629825B1 (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JP2012246316A (ja) | エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法 | |
| EP3023416B1 (en) | Preparation of (-)-huperzine a | |
| US7592459B2 (en) | Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride | |
| CA2433366C (en) | Amlodipine free base | |
| EP1940790B1 (en) | Polymorphic form of lercanidipine hydrochloride and process for the preparation thereof | |
| EP1507531B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine | |
| CA2528192A1 (en) | Cristalline ziprasidone hcl and processes for preparation thereof | |
| WO2006090263A1 (en) | Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| BRPI0622286A2 (pt) | composições fermacêuticas estáveis de desloratadina e processos para a preparação de formas polimorfas de desloratadina | |
| KR101648468B1 (ko) | 도네페질 염산염 결정형 ⅰ의 제조방법 | |
| US20070299123A1 (en) | Amorphous frovatriptan succinate and process for the preparation thereof | |
| EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
| KR20070094230A (ko) | 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물 | |
| CA2641668A1 (en) | Desloratadine crystalline forms mixtures having a low level of residual solvents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20070413 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20100906 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20120727 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20121221 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20120727 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |