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KR20070081767A - 당뇨병 환자에서의 허혈성 질환을 예방하기 위한 의약 - Google Patents

당뇨병 환자에서의 허혈성 질환을 예방하기 위한 의약 Download PDF

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KR20070081767A
KR20070081767A KR1020070014270A KR20070014270A KR20070081767A KR 20070081767 A KR20070081767 A KR 20070081767A KR 1020070014270 A KR1020070014270 A KR 1020070014270A KR 20070014270 A KR20070014270 A KR 20070014270A KR 20070081767 A KR20070081767 A KR 20070081767A
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KR
South Korea
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group
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ischemic
thrombus
embolism
Prior art date
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Withdrawn
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KR1020070014270A
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English (en)
Inventor
미노루 하야까와
가쯔유끼 엔조지
Original Assignee
미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 filed Critical 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
Publication of KR20070081767A publication Critical patent/KR20070081767A/ko
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Abstract

당뇨병 환자에게서 우수한 혈전 또는 색전 형성 억제 작용을 발휘할 수 있는 의약을 제공한다.
하기 화학식 1의 아미노알콕시비벤질류 또는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하고, 당뇨병 환자에게서 혈전 또는 색전의 형성에 의해 야기되는 허혈성 질환을 예방하기 위한 의약을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112007012666316-PAT00001
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 C2 내지 C6의 디알킬아미노기; R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 내지 C5의 알콕시기; R3은 수소 원자, 히드록실기, -O-(CH2)n-COOH(n은 1 내지 5의 정수), 또는 O-CO-(CH2)l-COOH(l은 1 내지 3의 정수); R4는 -N(R5)(R6)(R5 및 R6은 수소 원자 또는 C1 내지 C8의 알킬기) 등; m은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
허혈성 질환, 아스피린, 염산사포그릴레이트

Description

당뇨병 환자에서의 허혈성 질환을 예방하기 위한 의약{A MEDICINE FOR PREVENTING ISCHEMIC DISEASE IN A DIABETIC PATIENT}
[특허 문헌 1] 일본 특허 공개 (평)2-304022호 공보
[특허 문헌 2] 국제 공개 WO 03/26636
본 발명은 당뇨병 환자에게서 우수한 혈전 또는 색전 형성 억제 작용을 발휘할 수 있고, 당뇨병 환자에게서 높은 빈도로 발생하는 뇌경색이나 급성 관증후군 등의 혈전 또는 색전 형성에 의해 야기되는 허혈성 질환의 예방을 위해 유용한 의약에 관한 것이다.
뇌경색에는 주로 동맥경화에서 유래한다고 생각되는 뇌혈전, 및 심장 변막증이나 심방세동 등에 따른 뇌색전이 있다. 뇌혈전은 뇌동맥경화의 진전에 따라 일부의 영역에 혈전이 생겨 혈류가 두절되는 경우나, 혈관강의 현저한 협착 때문에 허혈성 순환 장해를 일으키는 경우 등이 있고, 전구 증상으로서 단시간에 회복 또는 개선되는 일과성 뇌허혈 발작(TIA)을 반복한 후에 대발작에 이르는 경우가 많다. 뇌색전은 뇌 이외의 부분에서 형성된 혈전이 전자(栓子)로서 뇌혈행에 흘러들 어가 뇌혈관의 일부를 폐색함으로써 발생한다. 심근경색은 관동맥의 큰 분지에 폐색이 발생하여 그 관류(灌流) 영역에 광범위한 괴사를 일으키는 질환이고, 관동맥 폐색의 대부분은 혈전에 의해 발생한다. 또한, 급성 심근경색의 치료로서 행해지는 관동맥 바이패스술(CABG)이나 경피 경관 관동맥 형성술(PTCA)의 시술 후에 혈전이나 색전의 형성 경향이 높아지는 것도 알려져 있다.
혈전이나 색전에 의해 야기되는 이러한 허혈성 발작 환자는 대부분의 경우, 고혈압증이나 당뇨병 등의 기초 질환을 수반하는 것으로 알려져 있고, 특히 당뇨병 환자에게서는 높은 비율로 이러한 허혈성 발작이 발병하는 것으로 알려져 있다(일본에서 내당능 이상에 있어서의 뇌경색의 상대적 위험도는 남성 1.60배, 여성 2.97배이고, 당뇨병은 뇌경색 발병의 위험을 2 내지 3배 높게 하는 위험 인자인 것으로 공지되어 있다: 당뇨병, 36, pp.17-24, 1993; 뇌졸중 치료 가이드 라인 2004, "2. 뇌경색 만성기, 2-1. 위험 인자의 관리와 재발 예방 당뇨병"). 실제로 뇌경색 환자의 절반, 심근경색 환자의 약 3분의 1이 당뇨병을 앓고 있으며, 이는 당뇨병에서는 동맥경화가 진행되기 쉬운 것이 원인인 것으로 생각되고 있다. 또한, 당뇨병 환자 중에서는 다발성 뇌경색이나 열공성(lacunar) 뇌경색 등의 작은 뇌경색이 발생하기 쉽다고 공지되어 있고, 이러한 작은 뇌경색은 거의 자각 증상이 없는 상태에서 서서히 진행된다. 따라서, 당뇨병 환자에 대해서는 혈전이나 색전에 의해 야기되는 허혈성 발작을 예방하는 것이 매우 중요하고, 이 때문에 약물 요법이 필요해진다.
뇌경색이나 급성 심근경색의 발작은 혈액 중의 피브리노겐이 응고되어 피브 린이 된 덩어리가 혈전이 되어 야기되는 경우가 많기 때문에, 이러한 허혈성 발작의 긴급시 약물 요법으로서 피브린 용해 효소 활성화제인 우로키나제 등의 혈전 용해제가 사용되고 있다. 한편, 혈전이나 색전이 원인이 되어 야기되는 허혈성 발작을 예방하기 위해서는 항혈소판제 등이 이용되고 있다. 항혈소판제로는, 예를 들면 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 실로스타졸 또는 클로피도그렐 등이 알려져 있지만, 이들은 혈소판의 점착, 응집, 방출 등의 기능의 억제, 토론복산 합성이나 혈전 형성의 억제 등의 작용을 갖고 있다.
대표적인 항혈소판제인 아스피린은 안정성이 높은 의약으로서 이 목적을 위해서 범용되고 있고, 협심증(만성 안정 협심증, 불안정 협심증), 심근경색, 허혈성 뇌혈관 장해(일과성 뇌허혈 발작, 뇌경색)에서의 혈전·색전 형성의 억제, 및 관동맥 바이패스술(CABG) 또는 경피 경관 관동맥 형성술(PTCA)의 시술 후에서의 혈전·색전 형성의 억제 등을 목적으로, 예방적으로 1일당 100 mg 경구 투여되고 있다(아스피린의 상기 효능·효과에 대해서는 항혈소판제 "바이아스피린"(아스피린 장용정, 바이엘 야꾸힝 가부시끼가이샤 제조 판매)의 첨부 문서 참조). 또한,당뇨병 환자에서의 허혈성 심질환 등의 예방에 아스피린을 이용하는 것이 미국 당뇨병 학회(American Diabetes Association)에서 추천하여 장려되고 있다(Diabetes Care, 27, S72, Supplement 1, January 2004).
한편, 하기 화학식 2로 표시되는 염산사포그릴레이트로 대표되는 특정 구조의 아미노 프로폭시비벤질류는 5HT2 수용체에 높은 선택성을 나타내고, 혈압에 거의 영향을 주지 않는 것이 보고되어 있으며, 심각한 부작용도 거의 없고, 높은 안전성을 나타내는 약제이다. 염산사포그릴레이트에 대해서는, 이제까지 뇌순환 장해, 허혈성 심질환, 말초 순환 장해 등의 질환에서의 혈전 생성 및 혈관 수축에 기초하는 여러 가지 미소 순환 장해의 개선에 유효하다는 것이 알려져 있고(일본 특허 공개 (평)2-304022호 공보), 혈전·색전 형성의 억제제로서 유용한 것도 알려져 있다(국제 공개 WO 03/26636). 그러나 상기 국제 공개에는 염산사포그릴레이트에 대해서 당뇨병 환자에서의 혈전·색전 형성의 억제 작용에 대해서는 시사 내지 교시가 없다.
Figure 112007012666316-PAT00002
본 발명의 과제는 당뇨병 환자에게서 우수한 혈전 또는 색전 형성 억제 작용을 발휘할 수 있는 의약을 제공하는 것에 있다. 또한, 본 발명의 과제는 당뇨병 환자에게서 높은 빈도로 발생하는 뇌경색이나 심근경색 등의 혈전 또는 색전 형성에 의해 야기되는 허혈성 질환을 예방할 수 있으며, CABG 또는 PTCA 후에 당뇨병 환자에게서 빈발하는 혈전 또는 색전 형성에 의해 야기되는 허혈성 질환의 재발을 예방할 수 있는 의약을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행하였고, 그 과정에서 뇌경색 예방을 위해 비당뇨병 환자에게 아스피린 또는 염산사포그릴레이트를 투여하면, 아스피린을 투여한 경우에 염산사포그릴레이트보다 뇌경색의 재발 건수가 적다는 지견을 얻었다(아스피린을 투여한 532 증례 중 35예에서 뇌경색의 재발이 인정된 것에 반해, 염산사포그릴레이트를 투여한 548 증례 중 53예에서 뇌경색의 재발이 인정됨). 그러나 놀랍게도, 당뇨병 환자에게는 염산사포그릴레이트 투여군이 아스피린투여군보다도 우수한 예방 효과를 달성할 수 있다는 비당뇨병 환자에게서 얻어진 결과와는 반대의 결과가 얻어지는 것을 본 발명자들은 발견하였다. 본 발명은 상기한 지견을 기초로 하여 완성되었다.
즉, 본 발명에 의해 하기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 약학상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하고, 당뇨병 환자에서의 허혈성 질환을 예방하기 위한 의약이 제공된다.
Figure 112007012666316-PAT00003
식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 C2 내지 C6의 디알킬아미노기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 내지 C5의 알콕시기를 나타내며, R3은 수소 원자, 히드록실기, -O-(CH2)n-COOH(식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타냄), 또는 O-CO-(CH2)l-COOH(식 중, l은 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타내고, R4는 -N(R5)(R6)(식 중, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C8의 알킬기를 나타냄) 또는 화학식
Figure 112007012666316-PAT00004
(식 중, A는 카르복실기로 치환될 수도 있는 C3 내지 C5의 알킬렌기를 나타냄)을 나타내고, m은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
또한, 하기 화학식 2로 표시되는 아미노알콕시비벤질 화합물, 약학상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하고, 당뇨병 환자에서의 허혈성 질환을 예방하기 위한 의약; 및 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노알콕시비벤질 화합물, 약학상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하고, 당뇨병 환자에서의 허혈성 질환을 예방하기 위한 의약; 및 염산염의 형태인 상기 각 의약 이 제공된다.
<화학식 2>
Figure 112007012666316-PAT00005
Figure 112007012666316-PAT00006
상기 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 허혈성 질환이 허혈성 뇌혈관 장해(바람직하게는 일과성 뇌허혈 발작 및 뇌경색 등), 또는 급성 관증후군(acute coronary syndrome: ACS, 바람직하게는 심근경색 및 불안정 협심증 등)인 상기 의약; 허혈성 질환이 뇌경색인 상기 의약; 허혈성 질환이 혈전 또는 색전의 형성에 의해 야기되는 것인 상기 의약; 혈전 또는 색전의 형성이 관동맥 바이패스술(CABG) 또는 경피 경관 관동맥 형성술(PTCA)의 시술 후에서의 혈전 또는 색전 형성인 상기 의약이 제공된다.
별도의 관점에서는, 상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 약학 상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하고, 당뇨병 환자에게서 혈전 또는 색전 형성을 억제하기 위한 의약이 본 발명에 의해 제공된다.
또 다른 관점에서는, 본 발명에 의해 상기 의약의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 약학상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질의 사용; 당뇨병 환자에게서 혈전 또는 색전 형성에 의해 야기되는 허혈성 질환을 예방하는 방법으로, 상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 약학상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질의 예방 유효량을 당뇨병 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 방법; 당뇨병 환자에게서 혈전 또는 색전의 형성을 억제하는 방법으로, 상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 약학상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질의 예방 유효량을 당뇨병 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 의약은 상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 약학상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로 포함한다.
R1은 수소 원자; 염소 원자, 불소 원자 등의 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시 기, 부톡시기 등의 C1 내지 C5의 알콕시기; 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등의 C2 내지 C6의 디알킬아미노기를 나타낸다. R2는 수소 원자; 염소 원자, 불소 원자 등의 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, 부톡시기 등의 C1 내지 C5의 알콕시기를 나타낸다. R3은 수소 원자; 히드록실기; -O-(CH2)2-COOH, -O-(CH2)3-COOH 등의 -O-(CH2)n-COOH(식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타냄); -O-CO-(CH2)2-COOH, -O-CO-(CH2)3-COOH 등의 -O-CO-(CH2)l-COOH(식 중, l은 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타낸다. R4는 아미노기, 또는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 부틸아미노기, 헥실아미노기, 헵틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등의 탄소수 1 내지 8의 알킬기를 1 내지 2개 갖는 아미노기를 나타내거나, 트리메틸렌아미노기, 펜타메틸렌아미노기, 3-카르복시펜타메틸렌아미노기 등의 환에 카르복실기가 치환될 수도 있는 4 내지 6원의 폴리메틸렌아미노기를 나타낸다.
상기 화학식 1에 포함되는 화합물 중에서 본 발명에 바람직하게 이용되는 화합물 몇 가지를 하기 표 1에 나타낸다.
Figure 112007012666316-PAT00007
Figure 112007012666316-PAT00008
이들 중에서도 아미노알콕시기-OCH2C(R3)H-(CH2)m-R4가 페닐기의 2위치에 결합하고 있는 화합물이 바람직하다. 또한, R1은 수소 원자, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 C2 내지 C6의 디알킬아미노기가 바람직하고, R2는 수소 원자가 바람직하며, R4는 하나 이상의 C1 내지 C8의 알킬기를 갖는 아미노기 또는 트리메틸렌기 내지 펜타메틸렌기를 갖는 4 내지 6원의 폴리메틸렌아미노기인 것이 바람직하고, m은 0 내지 2의 정수인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 R1이 메톡시기이고, R2가 수소 원자이며, R3이 수산기이고, R4가 디메틸아미노기인 15번 화합물(이하, 본 명세서에서 이 화합물을 "M-1"이라고도 함) 및 그의 숙신산에스테르인 14번 화합물이다.
화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 산으로는, 예를 들면 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 숙신산, 아디프산, 프로피온산, 타르타르산, 말레산, 옥살산, 시트르산, 벤조산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등이 이용된다. 화학식 1로 표시되는 화합물의 에스테르로는, 예를 들면 숙신산 등의 유기산 에스테르를 들 수 있다. 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 용매화물 또는 수화물도 사용할 수 있다. 이들 중에서도 특히 바람직한 것은 하기 화학식 4로 표시되는 (±)-1-〔O-〔2-(m-메톡시페닐)에틸〕페녹시〕-3-(디메틸아미노)-2-프로필수소숙시네이트의 염산염이다(이하, 본 명세서에서 이 물질을 "염산사포그릴레이트"라고도 함).
Figure 112007012666316-PAT00009
화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 및 약학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르는 공지되어 있고, 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있다. 또한, 상기 화학식 4로 표시되는 염산사포그릴레이트는 미쯔비시 웰파마 가부시끼가이샤로부터 "안플라그(Anplag; 등록상표)"로서 시판되고 있고, 본 발명에서는 시판되고 있는 "안플라그"를 그대로 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 의약을 당뇨병 환자에 대하여 예방적으로 투여함으로써, 당뇨병 환자에게서 혈전 또는 색전의 형성을 매우 유효하게 억제할 수 있다. 일반적으로 혈전이란, 예를 들면 동맥경화를 일으킨 혈관에서 생긴 응혈 덩어리가 그 부위 또는 그 주위의 동맥을 막아서 야기되는 허혈 상태이고, 색전이란, 예를 들면 원격 부위의 혈관에서 생긴 응혈 덩어리가 혈류로 흘러들어가 다른 부위의 혈관에서 전자가 됨으로써 발생하는 허혈 상태로서 이해되고 있다. 특히, 이들 용어를 어떠한 의미에서도 한정적으로 해석하면 안되고, 가장 넓은 의미로 해석해야만 한다.
본 발명의 의약은 당뇨병 환자에게서 항진하고 있는 혈전 또는 색전의 형성경향을 억제하는 작용을 갖고 있고, 상기 억제 작용에 기초하여 당뇨병 환자에게서 혈전 또는 색전의 형성에 의해 야기되는 허혈성 질환을 유효하게 예방할 수 있다. 혈전 또는 색전의 형성에 의해 야기되는 허혈성 질환으로는, 예를 들면 뇌경색(뇌혈전 및 뇌색전을 포함함)이나 일과성 뇌허혈 발작 등의 허혈성 뇌혈관 장해, 또는 급성 관증후군 등을 들 수 있지만, 증상을 수반하지 않는 무증후성 뇌경색 등도 본 명세서에서 사용되는 허혈성 질환이라는 용어에 포함된다. 뇌경색이나 급성 관증후군의 발작을 경험한 당뇨병 환자에서는 높은 비율로 혈전 또는 색전 형성에 의한 뇌경색이나 급성 관증후군이 재발하는 것이 알려져 있지만, 본 발명의 의약은 이러한 허혈성 질환의 재발을 예방하기 위해서도 유효하다. 또한, 급성 관증후군 및 허혈성 뇌혈관 장해 등의 허혈성 심장 발작이 발병한 당뇨병 환자에 대하여 혈류 재개를 위해 관동맥 바이패스술(CABG) 또는 경피 경관 관동맥 형성술(PTCA)을 행하면, 시술 후에 높은 빈도로 혈전 또는 색전 형성이 발생하고, 그 결과 급성 관증후군 및 허혈성 뇌혈관 장해의 재발이 발생한다. 본 발명의 의약은 상기 억제 작용 에 기초하여, 당뇨병 환자에서 CABG 또는 PTCA의 시술 후에 야기되는 허혈성 질환을 유효하게 예방할 수 있다.
어떠한 특정한 이론에 구애받는 것은 아니지만, 본 발명의 의약에 대해서는 이미 혈전·색전 억제 작용을 갖는 것이 알려져 있지만(국제 공개 WO 03/026636), 본 발명자들의 연구에 따르면, 본 발명의 의약은 비당뇨병 환자에게서 혈전 또는 색전 형성에 의해 야기되는 허혈성 질환을 상당 수준 예방할 수 있지만, 그 예방 효과는 아스피린에 비해 경미하다. 한편, 본 발명의 의약을 당뇨병 환자에 대하여 혈전 또는 색전 형성에 의해 야기되는 허혈성 질환의 예방을 위해 투여한 경우에는, 본 발명의 의약은 아스피린에 비해 보다 우수한 예방 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 의약이 당뇨병 환자라는 특정한 질환군에서 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 허혈성 질환에 대하여 특히 우수한 예방 효과를 발휘할 수 있다는 것은 놀라운 일이다. 아스피린이 미국 당뇨병 학회에서 허혈성 질환의 예방을 위해 추천하여 장려되고 있지만(Diabetes Care, 27, S72, Supplement 1, January 2004), 본 발명의 의약은 아스피린을 대체하는 상기 예방을 위한 의약으로서 당뇨병 환자에게 안전히 투여할 수 있다.
본 발명의 의약은 혈소판 응집 조해제, 항응고제, 섬유소 용해제 등의 약제를 이미 투여하고 있는 환자에게 상기 약제와 동시에, 또는 시간을 변경하여 병용 투여하는 것이 가능하다. 또한, 혈소판 응집 조해제, 항응고제 또는 섬유소 용해제 등의 약제의 투여를 중지한 후에 본 발명의 의약을 투여하는 것도 가능하다. 또한, 본 발명의 의약은 당뇨병의 치료를 위한 의약을 투여하고 있는 환자에게 투 여할 수 있고, 당뇨병의 치료를 위한 의약과 동시에, 또는 시간을 변경하여 병용 투여하는 것이 가능하다.
혈소판 응집 조해제의 예로는 아스피린제제(바파린, 바이아스피린 등), 염산티클로피딘(파나르딘 등), 실로스타졸(프리타르 등), 클로피드그렐, 디피리다몰(페르산틴, 앤지날 등), 오자그렐나트륨(카타크로트, 키선본 등), 염산오자그렐(베가, 도메난), 이코사펜트산에틸(에파델 등), 베라프로스트나트륨(도르너, 프로사이린), 리마프로스트알파덱스(오팔몬, 프로레날), 알프로스타딜 제제(리플, 파룩스, 프로스탄딘 등) 등이 있으며, 항응고제로는 월파린칼륨(와파린 등), 알가트로반(노바스탄, 트론논 등), 헤파린 제제(프라그민, 헤파린나트륨 등) 등이 있으며, 섬유소 용해제로는 우로키나아제(우로키나아제 등), 나사루플라제(트롬볼리제(Thrombolyse) 등), 알테플라제(글루토파 등), 티소키나아제(플러스베타 등), 나테플라제(밀라이저), 파미테플라제(소리나제), 몬테플라제(클리액터) 등이 있다. 당뇨병의 치료를 위한 의약으로는 인슐린제제 이외에 술포닐우레아 제제 등의 인슐린 분비 촉진제, 비구아나이드 제제나 인슐린 저항성 개선제(티라졸리딘 유도체 등) 등의 인슐린 작용 증강제, 당질 소화 저해제 등이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 의약을 투여하는 방법은 당업자가 적절하게 선택 가능하다. 예를 들면, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육 주사, 복강내 주사 등의 비경구 투여, 또는 경구 투여 중 어느 하나의 투여 경로를 선택하는 것도 가능하다. 투여량은 환자의 연령, 건강 상태, 체중 등의 조건, 동시에 투여되는 의약이 있는 경우에는 그 종류나 투여 빈도 등의 조건, 또는 원하는 효과의 성질 등에 의해 적절하게 결정할 수 있다. 일반적으로는, 유효 성분의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 0.5 내지 50 mg, 통상적으로는 1 내지 30 mg이고, 1일 1회 또는 그 이상 투여할 수 있다.
본 발명의 의약은 상기 유효 성분과 1종 또는 2종 이상의 제제용 첨가물을 포함하는 의약 조성물을 제조하여 투여하는 것이 바람직하다. 경구 투여에 적합한 의약 조성물로는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 분말제, 액제, 엘릭시르제 등이 있고, 비경구 투여에 적합한 의약 조성물로는, 예를 들면 액제 또는 현탁화제 등의 살균된 액상 형태의 의약 조성물이 있다.
의약 조성물의 제조에 이용되는 제제용 첨가물의 종류는 특별히 제한되지 않고, 여러 가지 의약 조성물의 형태에 따라서 적절한 제제용 첨가물을 선택하는 것이 가능하다. 제제용 첨가물은 고체 또는 액체 중 어느 하나일 수도 있고, 예를 들면 고체 담체나 액상 담체 등을 사용할 수 있다. 고체 담체의 예로는 통상의 젤라틴 타입의 캡슐을 사용할 수 있다. 또한, 예를 들면 유효 성분을 1종 또는 2종 이상의 제제용 첨가물과 함께, 또는 제제용 첨가물을 이용하지 않고 정제화하거나, 분말로서 제조하여 포장할 수 있다. 이러한 캡슐, 정제, 분말은 일반적으로는 제제의 전체 중량에 대하여 5 내지 95 중량％, 바람직하게는 5 내지 90 중량％의 유효 성분을 포함할 수 있고, 투여 단위 형태는 5 내지 500 mg, 바람직하게는 25 내지 250 mg의 유효 성분을 함유한다. 액상 담체로는 물, 또는 석유, 낙화생유, 대두유, 미네랄유, 참기름 등의 동식물 기원의 기름 또는 합성 기름이 사용된다. 또한, 일반적으로 생리 식염수, 덱스트롤 또는 유사한 수크로스 용액, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 글리콜류가 액상 담체로서 바람직하고, 특 히 생리 식염수를 사용한 주사액의 경우에는 통상적으로는 0.5 내지 20％, 바람직하게는 1 내지 10％ 중량의 유효 성분을 포함하도록 제조할 수 있다.
<실시예>
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하에서 사용한 염산사포그릴레이트로는, 미쯔비시 웰파마 가부시끼가이샤에서 시판되고 있는 "안플라그(등록상표)"를 사용하였다.
<실시예 1>
뇌경색 환자 1,499명 중 747명에게 염산사포그릴레이트를 1회 100 mg, 1일 3회(300 mg/일) 투여하고, 752명에게 아스피린을 1회 81 mg, 1일 1회(81 mg/일) 투여하여 이중맹검 군간 비교 시험을 실시하였다. 투여 기간은 각 증례에 따라 다르지만, 최장 투여 기간은 3.5년이었다. 이들 뇌경색 환자 중 당뇨병 합병 환자는 419명이고, 그 중 199명에게 염산사포그릴레이트를 투여하고, 나머지 환자(220명)에게 아스피린을 투여하였다. 비당뇨병 환자는 1080명이고, 그 중 548명에게 염산사포그릴레이트를 투여하고, 나머지 환자(532명)에게 아스피린을 투여하였다.
그 결과, 당뇨병 합병증례에서의 뇌경색 재발예는 염산사포그릴레이트 투여군에서 19예(9.55％)인 것에 반해, 아스피린 투여군에서는 23예(10.45％)로 염산사포그릴레이트 투여군에서 높은 예방 효과가 인정되었다. 당뇨병 합병증례에서의 전신 혈관 질환(뇌졸중, 급성 관증후군, 혈관성 치사)의 발현예는 염산사포그릴레이트 투여군에서 22예(11.06％)인 것에 반해, 아스피린 투여군은 32예(14.55％)였 다. 한편, 비당뇨병 환자에서의 뇌경색 재발예는 염산사포그릴레이트 투여군에서 53예(9.67％)인 것에 반해, 아스피린 투여군에서는 35예(6.58％)였다. 비당뇨병 환자에서의 전신 혈관 질환의 발현예는 염산사포그릴레이트 투여군에서 68예(12.41％)인 것에 반해, 아스피린 투여군에서는 53예(9.96％)였다.
이상의 결과로부터, 아스피린에 비해 염산사포그릴레이트는 당뇨병 합병증례에서 특이적으로 높은 뇌경색 재발 예방 효과를 달성할 수 있다는 것이 나타났다. 또한, 아스피린에 비해 염산사포그릴레이트는 당뇨병 합병증례에서 특이적으로 높은 전신 혈관 질환의 발현을 예방하는 효과를 달성하는 것으로 나타났다.
또한, 상기 시험에서 부작용 발현 빈도의 지표가 되는 출혈성 유해 사상의 비율은 당뇨병 합병증례에서 염산사포그릴레이트 투여군에서 25예(12.6％)인 것에 반해, 아스피린 투여군에서는 34예(15.3％)이고, 비당뇨병 환자에게서 염산사포그릴레이트 투여군에서 64예(11.6％)인 것에 반해, 아스피린 투여군에서는 97예(18.1％)로 당뇨병 합병증례 및 비당뇨병 환자 모두 염산사포그릴레이트 투여군에서 낮았고, 본 발명의 의약이 아스피린과 비교하여 높은 안전성을 갖는 것이 나타났다.
<실시예 2>
실시예 1에서의 뇌경색 환자 1,108명 중 546명에게 염산사포그릴레이트를 1회 100 mg, 1일 3회(300 mg/일) 투여하고, 562명에게 아스피린을 1회 81 mg, 1일 1회(81 mg/일) 투여한 경우에 대해서, 이중맹검 군간 비교 시험을 실시하여 결과를 해석하였다. 투여 기간은 각 증례에 따라 다르지만, 최장 투여 기간은 3.5년이었다. 이들 뇌경색 환자 중 당뇨병 합병 환자는 302명이고, 그 중 145명에게 염산사 포그릴레이트를 투여하고, 나머지 환자(157명)에게 아스피린을 투여하였다. 비당뇨병 환자는 806명이고, 그 중 401명에게 염산사포그릴레이트를 투여하고, 나머지 환자(405명)에게 아스피린을 투여하였다.
그 결과, 당뇨병 합병증례에서의 무증후성 뇌경색소의 발현예는 염산사포그릴레이트 투여군에서 11예(7.59％, 그 중 2증례는 실시예 1에서의 뇌경색 재발 증례임)인 것에 반해, 아스피린 투여군에서는 13예(8.28％)이므로, 염산사포그릴레이트 투여군에서 높은 예방 효과가 인정되었다. 한편, 비당뇨병 환자에서의 무증후성 뇌경색소의 발현예는 염산사포그릴레이트 투여군에서 39예(9.73％)인 것에 반해, 아스피린 투여군에서는 28예(6.9％)였다.
이상의 결과로부터, 아스피린에 비해 염산사포그릴레이트가 당뇨병을 수반하는 환자군에게서 특이적으로 높은 뇌경색 재발 예방 효과를 달성할 수 있다는 것이 나타났다.
본 발명의 의약은 당뇨병 환자에게서 높은 빈도로 발생하는 뇌경색이나 급성 관증후군 등의 혈전 또는 색전 형성에 의해 야기되는 허혈성 질환을 예방할 수 있으며, CABG 또는 PTCA 후에 당뇨병 환자에게서 빈발하는 혈전 또는 색전 형성에 의해 야기되는 허혈성 질환의 재발을 예방할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 약학상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하고, 당뇨병 환자에서의 허혈성 질환을 예방하기 위한 의약.
    <화학식 1>
    Figure 112007012666316-PAT00010
    식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 C2 내지 C6의 디알킬아미노기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 내지 C5의 알콕시기를 나타내며, R3은 수소 원자, 히드록실기, -O-(CH2)n-COOH(식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타냄), 또는 O-CO-(CH2)l-COOH(식 중, l은 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타내고, R4는 -N(R5)(R6)(식 중, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C8의 알킬기를 나타냄) 또는 화학식
    Figure 112007012666316-PAT00011
    (식 중, A는 카르 복실기로 치환될 수도 있는 C3 내지 C5의 알킬렌기를 나타냄)을 나타내고, m은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
  2. 하기 화학식 2로 표시되는 아미노알콕시비벤질 화합물, 약학상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하고, 당뇨병 환자에서의 허혈성 질환을 예방하기 위한 의약.
    <화학식 2>
    Figure 112007012666316-PAT00012
  3. 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노알콕시비벤질 화합물, 약학상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하고, 당뇨병 환자에서의 허혈성 질환을 예방하기 위한 의약.
    <화학식 3>
    Figure 112007012666316-PAT00013
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염산염의 형태인 의약.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 질환이 허혈성 뇌혈관 장해 또는 급성 관증후군인 의약.
  6. 제5항에 있어서, 허혈성 질환이 뇌경색인 의약.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 질환이 혈전 또는 색전의 형성에 의해 야기되는 것인 의약.
  8. 제7항에 있어서, 혈전 또는 색전의 형성이 관동맥 바이패스술 또는 경피 경관 관동맥 형성술의 시술 후에서의 혈전 또는 색전 형성인 의약.
  9. 제1항에 기재된 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 약학상 허용될 수 있는 그의 염 또는 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함하고, 당뇨병 환자에서의 혈전 또는 색전 형성을 억제하기 위한 의약.
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