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KR20070068658A - 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법 - Google Patents

암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20070068658A
KR20070068658A KR1020050130531A KR20050130531A KR20070068658A KR 20070068658 A KR20070068658 A KR 20070068658A KR 1020050130531 A KR1020050130531 A KR 1020050130531A KR 20050130531 A KR20050130531 A KR 20050130531A KR 20070068658 A KR20070068658 A KR 20070068658A
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이홍기
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Abstract

본 발명은 암로디핀 캠실레이트와 심바스타틴을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 복합제제는 암로디핀 캠실레이트, 심바스타틴 및 안정화제를 포함하여, 1일 1회 투여로 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 심혈관계 질환 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제, 및 이의 제조방법 {COMPLEX FORMULATION COMPRISING AMLODIPINE CAMSYLATE AND SIMVASTATIN, AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF}
도 1은 본 발명에 따른 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제의 모식도이고,
도 2는 암로디핀 베실레이트 및 암로디핀 캠실레이트의 광안정성 시험 중 일광 노출시 암로디핀 함량변화를 나타낸 그래프이고,
도 3은 암로디핀 베실레이트 및 암로디핀 캠실레이트의 광안정성 시험 중 일광 노출시 암로디핀의 분해산물이 생성되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 4는 암로디핀 베실레이트 및 암로디핀 캠실레이트의 광안정성 시험 중 백열등 노출시 암로디핀의 분해산물이 생성되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 5는 비교예 1 및 실시예 1 내지 4에서 제조한 고체분산체의 안정성 시험 중 암로디핀의 함량변화를 나타낸 그래프이고,
도 6은 비교예 1 및 실시예 1 내지 4에서 제조한 고체분산체의 안정성 시험 중 암로디핀의 분해산물이 생성되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 7은 비교예 2 및 실시예 5 내지 7에서 제조한 복합제제의 안정성 시험 중 암로디핀의 함량변화를 나타낸 그래프이고,
도 8은 비교예 2 및 실시예 5 내지 7에서 제조한 복합제제의 안정성 시험 중 암로디핀의 분해산물이 생성되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 9는 실시예 7 및 8에서 제조한 복합제제의 안정성 시험 중 암로디핀의 함량변화를 나타낸 그래프이고,
도 10은 실시예 7 및 8에서 제조한 복합제제의 안정성 시험 중 암로디핀의 분해산물이 생성되는 정도를 나타낸 그래프이고,
도 11은 비교예 2 및 실시예 5 내지 8에서 제조한 복합제의 안정성 시험 중 심바스타틴의 함량변화를 나타낸 그래프이고,
도 12는 실시예 7에서 제조한 복합제제와 대조제제 카두에트와의 비교안정성 시험 중 암로디핀의 함량변화를 나타낸 그래프이며,
도 13은 실시예 7에서 제조한 복합제제와 대조제제 카두에트와의 비교안정성 시험 중 암로디핀의 분해산물이 생성되는 정도를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 칼슘 채널 차단제 (calcium channel blocker) 계열의 고혈압 치료제인 암로디핀 캠실레이트 및 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제인 심바스타틴을 포함하는 복합제제, 및 이의 제조방법에 관한 것이 다.
고지질혈증 또는 혈청내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도 증가와 관련이 있으며, 이러한 고지질혈증에는 고콜레스테롤혈증, 가족성 이상베타지단백혈증, 당뇨병 이상지질혈증, 신증 이상지질혈증, 및 가족성 복합고지질혈증 등이 있다. 이중 고콜레스테롤혈증은 혈청내 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤 및 혈청내 총콜레스테롤의 상승을 특징으로 하는데, 혈청내 지질, 특히 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추면 심혈관 질환의 발병 가능성이 저하될 수 있으며, 동맥경화증의 진행이 지연되거나 또는 동맥경화증의 퇴행을 유도할 수 있다 (American diabetes association, Diabetic care, 23 (suppl.) S57-S65, 2000). 따라서, 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증으로 진단된 개체의 심혈관 질환, 특히 관상동맥질환의 위험을 감소시키기 위해 동맥경화증의 진행을 지연시키거나 또는 동맥경화증의 퇴행을 유도하는 지질 저하 치료법이 연구되고 있다.
고혈압은 고지질혈증과 공존하는 경우가 많으며 이들 모두는 협심증과 같은 심장질환을 진행시키는 주요 위험인자로 간주되고 있다. 관상심장질환의 위험을 유의적인 수준으로 감소시키기 위해서는 전체적인 위험 범위를 관리하는 것이 중요하므로 관상동맥 질환을 갖는 환자든 갖지 않는 환자든 고혈압 조정 뿐 아니라, 콜레스테롤 합성 억제제를 함께 투여하는 것이 심혈관의 병적상태 및 치사율의 위험을 훨씬 감소시킨다.
한편, 동맥경화증을 치료하기 위해 고혈압 치료제인 암로디핀과 같은 칼슘채널 차단제를 지질 강하제와 함께 투여하여 큰 상승 효과를 얻을 수 있음이 알려져 있으며 (Kramsch et. al., Journal of Human Hypertention, Suppl. 1, 53-59, 1995), 사람에서도 칼슘채널 차단제가 초기 동맥경화성 병소의 치료에 유리한 효과를 가져올 수 있음이 알려져 있다(Lichtlen P.R. et. al., Lancet, 335, 1109-1139, 1990; 및 Waters D. et. al., Circulation, 82, 1940-1953, 1990).
또한, 미국특허 제4,681,893호에는 우수한 고지혈성 제제로 알려진 아트르바스타틴을 비롯한 특정 스타틴계 약물이 동맥경화증의 치료에도 유용하다는 것이 개시되어 있으며, 여러 문헌에 스타틴계 약물(프라바스타틴 또는 로바스타틴)에 암로디핀 등의 칼슘채널 차단제를 배합 사용하면 동맥경화증 등에 상승적 치료효과를 나타냄이 개시되어 있다 (Jukema et. al., Circulation, Suppl. 1, 1-197, 1995; 및 Orekhov et. al., Cardiovescular Drug and Theraphy, 11, 350, 1997). 그러나 현재 미국에서 시판되고 있는 HMG-CoA 환원효소 억제제인 아토르바스타틴 및 고혈압 치료제인 암로디핀 베실레이트의 복합제인 카두에트(Caduet®, Pfizer)의 경우, 칼슘 채널 차단제인 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate)가 주성분으로 이 물질은 광학 안정성이 좋지 못한 단점이 있으며 아토르바스타틴과 복합제제로 제조할시 분해가 촉진될 수 있다.
이에, 본 발명자들은 칼슘 채널 차단제 계열의 암로디핀 캠실레이트가 암로디핀 베실레이트에 비해 광학 안정성이 우수한 것에 착안하여, 암로디핀 캠실레이트를 주성분으로 사용하는 경우 복합제제의 분해를 감소시킬 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 고혈압 치료제인 암로디핀 캠실레이트 및 고지혈증 치료제인 심바스타틴을 포함하는 복합제제, 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 암로디핀 캠실레이트, 심바스타틴 및 안정화제를 포함하는 경구용 복합제제를 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 복합제제는 도 1에 나타낸 바와 같이, 고혈압 치료용 약물로서 암로디핀 캠실레이트 및 고지혈증 치료용 약물로서 심바스타틴을 포함하는 것을 특징으로 하며, 보다 구체적으로 각 구성 성분들을 살펴보면 하기와 같다.
1) 약리학적 활성성분
본 발명에 따른 복합제제의 활성성분은 칼슘 채널 차단제 계열의 고혈압 치료용 암로디핀 캠실레이트, 및 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 혈중 지단백질 또는 지질의 농도를 저하시켜 고지혈증 및 동맥경화증을 치료할 수 있는 약물인 심바스타틴(미국특허 제4,448,784호 및 제4,450,171호)이다.
상기 암로디핀 캠실레이트는 기존에 암로디핀 염으로서 가장 적합하다고 알 려진 암로디핀 베실레이트에 비해 광안정성면에서 매우 우수한 물질이다.
본 발명에서, 암로디핀 캠실레이트는 복합제제의 총량을 기준으로 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 이때, 암로디핀 캠실레이트의 함량이 0.5 중량% 미만이면 약효를 기대하기 힘들고, 20 중량%를 초과하는 경우에는 일일 허용량을 초과할 수 있으므로 안전성에 문제가 된다.
상기 심바스타틴은 복합제제의 총량을 기준으로 0.5 내지 50 질량, 바람직하게는 1 내지 40 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 이때, 심바스타틴의 함량이 0.5% 중량% 미만이면 약물의 치료효과를 기대할 수 없고, 50 중량%를 초과하는 경우에는 약물의 일일 허용량을 초과할 수 있으므로 안전성에 문제가 된다.
2) 안정화제
본 발명의 복합제제에는 약리학적 활성물질로 사용되는 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴의 산화를 방지하기 위해서 안정화제가 사용된다.
상기 안정화제로는 제약분야에서 통상적으로 사용되는 것이라면 어느 것이나 사용가능하며, 그 구체적인 예로는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 에리소르브산(Erythorbic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 토코페롤(tocopherol) 등이 있다.
본 발명에서, 안정화제는 약리학적 활성성분 중 암로디핀 캠실레이트의 질량을 기준으로 0.001 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.002 내지 50 중량%로 함유될 수 있다. 이때, 안정화제의 함량이 암로디핀 캠실레이트의 0.001 중량% 미만이면 약물의 안정화 효과를 기대할 수 없고, 암로디핀 캠실레이트 보다 과량으로 사용되는 경우에는 안정화제의 일일 허용량을 초과할 수 있으므로 안전성에 문제가 된다.
3) 약학적 첨가제
본 발명의 복합 제제는 경구 투여에 적용하기 위한 것이며, 그에 따라 경구 투여용 고형 제제를 제조하는데 필요한 분산제, 결합제, 활택제, 감미제, 부형제 등의 약학적으로 허용가능한 첨가제들을 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 코포비돈 등을 포함하여 제약분야에서 일반적으로 사용되는 결합제는 어느 것이나 사용할 수 있으며, 유동성을 증가시키기 위한 활택제로는 자당지방산 에스테르, 탈크, 경질 무수규산, 스테아린산의 아연 또는 마그네슘 염 등 제약분야에서 일반적으로 사용되는 활택제는 어느 것이나 사용될 수 있다.
상술한 바와 같은 성분들을 포함하는 본 발명의 경구용 복합제제는,
1) 암로디핀 캠실레이트 및 안정화제를 유기용매에 용해시킨 후 사용된 유기용매를 제거하여 고체분산체를 형성하는 단계; 및
2) 단계 1)에서 얻어진 고체분산체에 심바스타틴 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하고, 생성된 혼합물을 과립화한 후 제제화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.
상기 단계 1)에서, 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 사용할 수 있으며, 사용된 유기용매를 분무건조법, 용매증발법, 미분쇄습식 법, 용융법, 동결건조법 등을 통하여 제거함으로써 고체분산체를 얻을 수 있다.
단계 2)에서는 복합제제의 두 약리 활성성분을 포함하는 과립의 제조 동안에 결합액의 형성을 위해 물, 에탄올, 디클로로메탄 등의 용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 수득된 제제에 대해서 빛 또는 수분 등의 안정성 저해 요인을 차단하고 복용 편의성(예를 들면, 쓴맛 차폐)을 증대시키기 위해, 제제의 외부 표면상에 필름층을 형성하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 외부 필름층은 예를 들어, 차광 필름층, 방습 필름층 또는 당 필름층일 수 있다.
상기 외부 필름층은 수용성 물질로 형성되는 것이 바람직하며, 수용성 필름층 형성 물질로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시 프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀루로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타아크릴레이트, 콜리코트(Kollicoat®; BASF, Germany) 및 오파드라이(Opadry®; Colorcon, USA) 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, 수용성 필름층은 복합제제 총량의 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%를 차지할 수 있다. 이때, 수용성 필름층의 함량이 0.5 중량% 미만이면 필름이 너무 얇아 안정성 확보가 힘들고, 20 중량%를 초과하는 경우에는 약물 용출을 느리게 할 수 있어 바람직하지 않다.
추가로, 상기 외부 필름층은 폴리에틸렌글리콜(PEG), 글리세롤트리아세테이트(glycerol triacetate), 아세틸-치환된 모노글리세라이드(acetylated monoglyceride)과 같은 가소제를 포함할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 암로디핀 캠실레이트-심바스타틴 복합제제는 생체 투여시, 약리 활성 성분을 신속하게 방출하여 그 효과를 높일 수 있고, 안정화제를 포함함으로써 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴의 안정성을 향상시킬 수 있다. 이러한 복합제제는 단일 투여량으로서 1일 1회 경구로 투여되어 환자의 복용 편의성을 증대시키고, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 심혈관계 질환 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 : 암로디핀 캠실레이트 및 안정화제의 고체 분산체 제조
고혈압 치료의 활성성분인 암로디핀 캠실레이트 및 안정화제로서 부틸화된 하이드록시 아니솔(BHT)(UENO Fine Chemical, USA)을 하기 표 1에 나타낸 함량으로 에탄올/디클로로메탄(2/8(w/w)) 혼합 용액 100㎖에 용해시킨 후 하기의 조건으로 분무건조법으로 건조시켜 고체분산체를 제조하였다.
Figure 112005076694405-PAT00001
<분무건조 조건>
1) 실험 기기 : Buchi Mini Spray Dryer B-191
2) 온도 : 유입구 온도 80℃, 유출구 온도 52℃
3) 기류(Air Flow) : 500 NI/h
4) 펌프(%) : 12% (시간당 약 120 mL 분무)
실시예 5 내지 7 및 비교예 2: 경구용 암로디핀 캠실레이트-심바스타틴 복합제제의 제조
하기 표 2에 나타낸 조성 및 과립부를 갖는 경구용 복합제제를 제조하였다. 상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1에서 제조한 고체분산체에 고지질혈증 치료의 활성성분인 심바스타틴과 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 인산일수소칼슘, 글리콜산전분 나트륨을 혼합한 다음, 여기에 포비돈(BASF, Germany) 3mg을 약 50㎖의 정제수에 녹인 결합액을 가한 후 습식밀링하여 과립화하였다. 생성된 과립을 건조한 후 직경 750㎛ 체로 걸러낸 다음, 활택제로서 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 잘 혼합한 후 통상적인 타정법에 의해 경구용 암로디핀 캠실레이트-심바스타틴 복합제제를 제조하였다.
Figure 112005076694405-PAT00002
비교예 3: 경구용 암로디핀 캠실레이트-심바스타틴 복합제제의 제조
하기 표 3에 나타낸 조성 및 과립부를 갖는 경구용 복합제제를 제조하였다. 우선, 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 인산일수소칼슘, 글리콜산전분 나트륨을 혼합한 다음, 여기에 포비돈(BASF, Germany) 3mg을 약 50㎖의 정제수에 녹인 결합액을 가한 후 습식밀링하여 과립을 형성하고 건조하여 직경 750㎛ 체로 걸러내었다. 여기에, 실시예 5 내지 7과 동일한 방법으로 얻은 암로디핀 캠실레이트와 BHT의 고체분산체를 첨가한 후, 활택제로서 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 잘 혼합한 후 통상적인 타정법에 의해 경구용 암로디핀 캠실레이트-심바스타틴 복합제제를 제조하였다.
Figure 112005076694405-PAT00003
참조예 : 암로디핀 캠실레이트 및 암로디핀 베실레이트의 비교안정성 실험
암로디핀 캠실레이트와 암로디핀 베실레이트를 40℃, 75% 상대습도하에 일광 및 백열등(Incandescent lamp 220V, 100W)에 노출시켜 암로디핀의 함량과, 암로디핀의 분해산물로 알려져 있는 하기 화학식 1의 불순물의 함량 변화를 하기 표 4에 제시된 조건으로 측정하였으며, 그 결과를 도 2 내지 4에 나타내었다.
Figure 112005076694405-PAT00004
Figure 112005076694405-PAT00005
도 2는 일광에 의한 시간별 암로디핀 활성물질의 분해정도를 나타낸 것이고, 도 3은 일광에 의한 시간별 불순물의 생성정도를 나타낸 것이며, 도 4는 백열등에 의한 시간별 불순물의 생성정도를 나타낸 것으로서, 암로디핀 캠실레이트가 암로디핀 베실레이트에 비해서 광 안정성이 우수함을 확인할 수 있다.
시험예 1: 암로디핀 캠실레이트-안정화제 고체분산체의 안정성 시험
비교예 1 및 실시예 1 내지 3에서 얻어진 고체 분산체를 40℃, 75% 상대습도하에 일광 및 백열등(Incandescent lamp 220V, 100W)에 노출시킨 후, 암로디핀의 함량과, 암로디핀의 분해산물로 알려져 있는 화학식 1의 불순물의 함량 변화를 상기 표 4에 제시된 조건으로 측정하였으며, 그 결과를 각각 도 5 및 도 6에 도시하였다.
도 5 및 도 6으로부터 볼 수 있는 바와 같이, 안정화제인 BHT의 양이 증가할수록 암로디핀의 안정성이 향상되는 것으로 나타났다.
시험예 2: 암로디핀 캠실레이트-심바스타틴 복합제제의 안정성 시험
비교예 2 및 실시예 5 내지 8에서 얻어진 복합제제를 약 5g의 실리카겔을 포함하는 HDPE병에 넣은 후, 60℃, 75% 상대습도에서 심바스타틴 및 암로디핀의 함량과, 암로디핀의 분해산물(화학식 1의 불순물)의 함량 변화를 분석하였다. 암로디핀 및 그의 분해산물에 대한 분석은 상기 시험예 2와 동일한 방법으로 수행하였으며, 심바스타틴의 함량은 USP 28개정 '심바스타틴 정제(simvastatin tablet)' 항의 함량 분석 방법에 따라 측정하였다.
도 7 및 도 8은 각각 암로디핀 및 그의 분해산물 함량변화를 나타낸 것으로서, 안정화제인 BHT의 양이 증가함에 따라 암로디핀 캠실레이트의 안정성이 향상됨을 알 수 있다.
또한, 도 9 및 도 10으로부터는, 본 발명과는 다르게 심바스타틴 함유 과립을 먼저 형성한 후 암로디핀 캠실레이트를 혼합한 경우(비교예 3), 암로디핀의 안정성이 좋지 않음을 볼 있다. 이는 암로디핀 캠실레이트가 활택제인 스테아린산 마그네슘과 직접 접촉하는 기회가 증가하여 그 안정성에 영향을 주기 때문이다. 반면에, 실시예 7과 같이, 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 함께 과립화할 경우에는 암로디핀 캠실레이트가 스테아린산 마그네슘 활택제와 접촉할 기회가 상대적으로 감소함에 따라 활택제의 영향을 거의 받지 않아서 안정성이 저하되지 않는다.
도 11은 심바스타틴의 함량변화를 나타낸 것으로서, 안정화제인 BHT가 심바스타틴의 안정성도 향상시키는 것을 볼 수 있다.
시험예 3: 복합제제의 대조제제에 대한 비교안정성 시험
상기 실시예 7에서 수득된 암로디핀 캠실레이트-심바스타틴 복합제제, 및 대조제제로서 현재 미국에서 시판중인 암로디핀 베실레이트-아토르바스타틴의 복합제제 카두에트(Caduet®, Pfizer)를 약 5g의 실리카겔을 포함하는 HDPE병에 넣은 후, 40℃, 75% 상대습도에서 6개월간 보관하고 일정 시간이 지난 후, 상기 시험예 2와 동일한 방법으로 암로디핀 및 그의 분해산물의 함량변화를 비교관찰하였으며, 그 결과를 각각 도 12 및 도 13에 나타내었다.
도 12 및 도 13으로부터, 본 발명의 복합제제가 대조제제에 비해, 암로디핀의 안정성이 크게 향상되었음을 볼 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 암로디핀 캠실레이트-심바스타틴 복 합제제는 안정성이 우수하여, 1일 1회 투여로 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 심혈관계 질환 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 암로디핀 캠실레이트, 심바스타틴 및 안정화제를 포함하는 경구용 복합제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    암로디핀 캠실레이트가 복합제제 총량을 기준으로 0.5 내지 20 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    심바스타틴이 복합제제 총량을 기준으로 0.5 내지 50 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    안정화제가 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 에리소르브산, 아스코르브산, 토코페롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    안정화제가 암로디핀 캠실레이트의 중량을 기준으로 0.001 내지 100 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    미결정 셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 글리콜산전분나트륨, 스테아린산 마그네슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  7. 1) 암로디핀 캠실레이트 및 안정화제를 유기용매에 용해시킨 후 사용된 유기용매를 제거하여 고체분산체를 형성하는 단계; 및
    2) 단계 1)에서 얻어진 고체분산체에 심바스타틴 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하고, 생성된 혼합물을 습식밀링하여 과립화한 후 제제화하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 복합제제의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    단계 1)에서의 유기용매 제거가 분무건조법, 용매증발법, 미분쇄습식법, 용융법 또는 동결건조법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    복합제제의 외부 표면에 필름층을 피복하는 공정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    외부 필름층이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시 프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀루로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타아크릴레이크, 콜리코트(Kollicoat®; BASF, Germany), 오파드라이(Opadry®; Colorcon, USA) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 물질로 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    외부 필름층이 차광 필름층, 방습 필름층 또는 당 필름층인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    외부 필름층이 복합제제 총량의 0.5 내지 20 중량%를 차지하는 것을 특징으로 하는 방법.
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