KR20060135796A - 3-피리디늄 메틸세펨 화합물 - Google Patents
3-피리디늄 메틸세펨 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20060135796A KR20060135796A KR1020067017921A KR20067017921A KR20060135796A KR 20060135796 A KR20060135796 A KR 20060135796A KR 1020067017921 A KR1020067017921 A KR 1020067017921A KR 20067017921 A KR20067017921 A KR 20067017921A KR 20060135796 A KR20060135796 A KR 20060135796A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- lower alkyl
- amino
- compound
- group
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 146
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 151
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 97
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 74
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005124 aminocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxy, amino, aminosulfonyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 33
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 0 CC(C)(C(O)=O)ON=C(C(NC(C1SCC(C*2cccc3c2cc(N)[n]3)=C(C(O)=O)N11)C1=O)=O)c1n[s]c(N)n1 Chemical compound CC(C)(C(O)=O)ON=C(C(NC(C1SCC(C*2cccc3c2cc(N)[n]3)=C(C(O)=O)N11)C1=O)=O)c1n[s]c(N)n1 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CUWHXIJMTMMRTI-UHFFFAOYSA-N thiadiazol-4-amine Chemical group NC1=CSN=N1 CUWHXIJMTMMRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPXFRSKOOIELF-UHFFFAOYSA-N 1-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=NC(CC)N(C)C WEPXFRSKOOIELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUIZEYJZXEIJW-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;iodomethane Chemical compound IC.ClC1=CC=CC=N1 ZKUIZEYJZXEIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 102100025142 Beta-microseminoprotein Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101100185029 Homo sapiens MSMB gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNKHIRFTIGKJPT-UHFFFAOYSA-N diethoxy hydrogen phosphate Chemical class CCOOP(O)(=O)OOCC WNKHIRFTIGKJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXQMIXBVXHWDPX-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylpropan-2-amine Chemical compound CN(C)C(C)(C)C OXQMIXBVXHWDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZDCUGWXKHESN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CC1=CC=CC=C1 WYZDCUGWXKHESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
- C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
[화학식 1] (I) 의 식으로 표시되는 화합물 {여기서 A 는 임의 치환된 저급 알킬렌 [치환기: 모노- 또는 디(저급 알킬), 저급 알킬리덴, 또는 C2 또는 고급 (저급 알킬렌)]; 및 Z+ 는 하기의 기 중 어느 하나임: [화학식 2] (Z-1) (Z-2) [여기서 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 아미노(저급 알킬), 임의 치환된 아미노시클로알킬, 임의 치환된 (환형 아미노)저급 알킬; R9 는 수소 또는 저급 알킬이며, 단 R1 및 R9 는 인접한 질소 원자와 협력하여 임의 치환된 환형 아미노를 형성할 수 있으며; R3 은 수소 또는 아미노; X 는 질소 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬임) 임]}, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 중 어느 하나의 용매화물.
Description
본 발명은 다양한 병원성 박테리아에 대한 넓은 항균 범위를 갖는 광범위 세펨 화합물 및 그를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
수도모나즈 애루지노사 (Pseudomonas aeruginosa) 를 포함하는 여러 그람-음성 및 그람-양성 박테리아에 대한 강력한 항균 활성을 갖는 광범위 세펨 화합물의 연구는 최근에 세펨 골격의 7-말단이 아미노티아졸 또는 아미노티아디아졸로 치환되고 3-위치가 환형 4차 암모늄메틸기로 치환된 화합물에 집중되어 왔다. 예를 들어, 3-측쇄에 이미다조피리디늄메틸기를 갖는 세펨 화합물이 공지되어 있다 (특허 문헌 1 참조). 특히, 수도모나즈 애루지노사와 같은 그람-음성 박테리아에 대해 효과적인 세펨 화합물, 7-측쇄 상에 카르복시-치환된 알콕시이미노 구조를 갖는 화합물이 공지되어 있다 (특허 문헌 2, 3 참조). 특허 문헌 2 는 7-위치가 치환된 아미노티아졸 유형이며, 3-위치에 여러 4차 암모늄 메틸기를 갖는, 세펨 화합물을 개시한다. 특허 문헌 3 은 7-위치가 아미노티아디아졸 유형이며 3-위치의 헤테로사이클이 피라졸 고리인 세펨 화합물을 개시한다. 추가적으로, 7-측쇄 상에 카르복시-치환된 알콕시이미노 구조를 갖는 화합물이 공지되어 있다 (특허 문헌 4, 5 참조).
[특허 문헌 1] WO 00/32606
[특허 문헌 2] WO 03/07440
[특허 문헌 3] WO 02/090364
[특허 문헌 4] JP-A 57-131795
[특허 문헌 5] JP-A 60-231684
[본 발명의 개시]
[본 발명에 의해 해결될 문제]
통상적인 세펨 화합물과 비교하여 상이한 항균 패턴을 나타내거나 더욱 강력한 항균 활성을 갖는 신규한 광범위 세펨 화합물을 개발하는 것이 목적되어 왔다. 또한, 저항성 수도모나즈 애루지노사에 효과적인 항생제의 개발이 목적되어 왔다.
[문제 해결 방법]
본 발명자들은 집약적인 연구로, 아미노티아디아졸 고리 및 7-측쇄 상에 카르복시-치환된 알콕시이미노 구조 및 아미노티아디아졸 고리, 및 3-측쇄 상에 헤테로 고리로서 치환 또는 축합된 피리디늄 고리를 갖는 세펨 화합물이 우수한 항균 활성을 나타내는 것을 밝혔고, 하기에 나타나 있는 본 발명을 달성하였다.
(1) 화학식 1 의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
(식 중, A 는 임의 치환된 저급 알킬렌 (치환기: 모노- 또는 디- 저급 알킬, 저급 알킬리덴, 또는 2개 이상의 탄소를 갖는 저급 알킬렌) 이며; Z+ 는 하기에 나타나 있는 기 중 어느 하나이다:
(식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 아미노 저급 알킬, 임의 치환된 아미노시클로알킬, 임의 치환된 환형 아미노, 또는 임의 치환된 환형 아미노 저급 알킬; R9 는 수소 또는 저급 알킬 또는 R1 및 R2 는 인접한 N 원자와 함께 취해져 임의 치환된 환형 아미노를 형성할 수 있고; R3 는 수소 또는 아미노이 며; X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬임) 임).
(2) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 3 의 기인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
(식 중, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 함께 취해져 2개 이상의 탄소를 갖는 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴을 형성함).
(3) 상기 1 에 있어서, A 가 -C(CH3)2- 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(4) 상기 1 에 있어서, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬), 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 3- 내지 6-원 환형 아미노 저급 알킬이며; R9 가 수소 또는 저급 알킬, 또는 R1 및 R9 가 인접한 N-원자와 함께 취해져 임의 치환된 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 (치환기: 임의 치환된 아미노 또는 저 급 알킬) 이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(5) 상기 1 에 있어서, R1 및 R2 이 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 또는 CH 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(6) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; R1 및 R2 가 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(7) 상기 1 에 있어서, Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 임의 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬을 포함함) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(8) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 임의 치환된 아미노로 치환된 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬을 포함함) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(9) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1); 및 R1 이 -(CH2)mNHCH3 (m 은 1 내지 5 의 정수임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(10) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 -(CH2)2NHCH3 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(11) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(12) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 3- 내지 6-원 환형 아미노 저급 알 킬인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(13) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 및 R9 가 인접한 N 원자와 함께 취해져 임의 치환된 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 (치환기: 임의 치환된 아미노 또는 저급 알킬) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(14) 상기 1 에 있어서, Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R3 이 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(15) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R3 이 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(16) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R2 가 수소, -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수), -(CH2)pCH(CH3)NH2 (p 는 1 내지 5 의 정수임) 또는 하기에 나타나 있는 기 중 어느 하나이며:
R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 이 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
(17) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수임) 이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(18) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 -(CH2)3NHCH3 이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(19) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(20) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 또는 CH 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(21) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 수소이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 CR4 (R4 는 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(22) 상기 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 약학 조성물.
(23) 상기 22 에 있어서, 항생제인 약학 조성물.
(24) 상기 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 카르복시 및/또는 아미노-보호된 화합물.
[본 발명의 효과]
본 발명의 화합물은 여러 종류의 박테리아에 대해 강력한 항균 작용을 나타낸다. 바람직한 화합물은 특히 내성 수도모나즈 애루지노사 및 에셔리샤 콜라이 (Escherichia coli) 를 포함하는 그람-음성 박테리아에 대한 매우 강력한 항균 작용을 갖는다. 기타 바람직한 화합물은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대한 안정된 활성을 나타낸다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 특히 주입가능 한 제제에 적합하여, 이는 체내동태 (體內動態) 및 수용성에 있어서 우수하기 때문이다.
[본 발명을 수행하기 위한 최적의 방법]
달리 언급되지 않는 한, 각 용어는 그 자체로서, 또는 다른 것의 일부로서, 공통의 의미를 갖는다.
저급 알킬의 예는 선형 또는 분지형 C1 내지 C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
저급 알킬렌은 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 손실되는 경우 생성되는 2성분기 또는 메틸렌을 의미하며, 바람직하게는 -(CH2)m- (m 은 1 내지 6 의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 3임) 으로 표현된다.
저급 알킬리덴은 저급 알킬 중 단일 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 손실되는 경우 생성되는 2성분기이며, 예는 =CH2, =CHCH3, =CHCH2CH3, =C(CH3)2, =CH(CH2)2CH3, 및 =CHC(CH3)3 를 포함한다.
아미노시클로알킬은 아미노로 치환된 시클로알킬을 의미한다.
시클로알킬은 C3-C7, 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬을 의미하며, 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
A 는 화합물 (I) 의 체내동태 및 항균 작용에 악영향을 미치지 않는 2성분기인 한, 특히 제한되지 않으며, 바람직하게는 저급 알킬렌으로 임의로 치환되며, 더욱 바람직하게는 임의 치환된 메틸렌이다. 치환기의 예는 모노- 또는 디- 저급 알킬 (예를 들어, 모노 또는 디메틸), 저급 알킬리덴 (예를 들어, =CH2), 또는 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌 (예를 들어, -(CH2)m-(m: 2 또는 3)) 을 포함하며, 모노- 또는 디- 저급 알킬이 바람직하며, 디저급 알킬 (예를 들어, 디메틸) 이 더욱 바람직하다.
A 는 더욱 바람직하게 화학식 5 의 기이다:
(식 중, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 함께 취해져 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴을 형성한다).
Ra 및 Rb 는 모두 바람직하게 저급 알킬이며, 더욱 바람직하게는 C1-C3 알킬이며, 특히 바람직하게는 메틸이다. 즉, A 는 특히 바람직하게 "=C(CH3)2" 이다. Ra 및 Rb 이 함께 취해져 2개 이상의 탄소를 갖는 저급 알킬렌을 형성하는 경우, 그들은 인접한 탄소 원자와 함께 3-원 이상의 탄소 고리 (예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄) 를 형성한다.
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 아미노 저급 알킬, 임의 치환된 아미노시클로알킬, 임의 치환된 환형 아미노 또는 임의 치환된 환형 아미노 저급 알킬이다.
"임의 치환된 아미노 저급 알킬" 및 "임의 치환된 아미노시클로알킬" 의 치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필), 히드록시, 아미노, 아키노술포닐 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하며, 저급 알킬이 바람직하다. 이러한 치환기는 아미노 저급 알킬 중 어느 위치에나 치환될 수 있다. 용어 "임의 치환된 아미노" 는 환형 아미노 또는 4차 양이온이 형성되는 경우를 포함한다.
상기 "임의 치환된 저급 알킬" 에 대한 치환기의 예는 히드록시, 이미노 및 아미노를 포함한다.
R1 이 "임의 치환된 아미노 저급 알킬" 인 경우, 이는 특히 바람직하게 -(CH2)mNHCH3 (m 은 1 내지 5 의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 3 의 정수, 특히 바람직하게는 2 임) 로 표현되는 기이다.
R2 가 "임의 치환된 아미노 저급 알킬" 인 경우, 이는 특히 바람직하게 -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수, 바람직하게는 1 내지 3, 특히 바람직하게는 3 임) 로 표현되는 기, 또는 -(CH2)pCH(CH3)NH2 (p 는 1 내지 5 의 정수, 바람직하게는 1 내지 3 의 정수, 특히 바람직하게는 2 임) 로 표현되는 기이다.
"환형 아미노" 는 포화, 불포화 또는 방향족 모노시클릭 (예를 들어, 3- 또는 7-원) 또는 축합 환형 (예를 들어, 8- 내지 10-원) 기를 포함하며, 이는 그 고리의 구성 원자인 아미노의 N 원자 옆의 O, S 및 N 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자(들) 을 추가적으로 포함할 수 있다. "환형 아미노" 는 바람직하게 포화 모노사이클 (바람직하게는 3- 내지 6-원) 이다. 더욱 바람직하게는, 이는 아제티딜, 피롤리딜, 피페리딜 등이다. 환형 아미노의 N 원자의 위치는 특히 제한되지 않는다.
R1 또는 R2 가 환형 아미노인 경우, 결합 위치는 바람직하게 질소 원자에 대해 3- 또는 4-위치에서 탄소 원자이다. 더욱 바람직한 예는 하기의 기를 포함한다:
R1 이 환형 아미노인 경우, 이는 바람직하게 피롤리딜 (더욱 바람직하게는 (b) 임) 이다.
R2 가 환형 아미노인 경우, 이는 바람직하게 피페리딜 (더욱 바람직하게는 (c) 임) 이다.
바람직하게는, "임의 치환된 환형 아미노 저급 알킬" 의 환형 아미노 중 질소 원자는 저급 알킬에 결합한다.
R9 는 수소 또는 저급 알킬이며, 바람직하게는 수소이다.
R1 및 R9 은 인접한 N 원자와 함께 취해져 상기에 정의된 바와 같은 임의 치환된 환형 아미노를 형성할 수 있다. 환형 아미노의 바람직한 예는 피페리딜, 피레라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다. "임의 치환된 환형 아미노" 및 "임의 치환된 환형 아미노 저급 알킬" 에 대한 치환기의 예는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필), 아미노, 저급 알킬 아미노를 포함하며, 저급 알킬 (예를 들어, 메틸) 이 특히 바람직하다.
R3 은 수소 또는 아미노이며, 바람직하게는 아미노이다.
X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬임) 이며, 바람직하게는 N 이다. X 가 CR4 인 경우, "임의 치환된 저급 알킬" 에 대한 치환기의 예는 저급 알킬, 히드록시 등으로 치환될 수 있는 아미노를 포함하며, 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 (예를 들어, NH2, NHCH3) 가 바람직하다. R4 는 바람직하게 수소, 저급 알킬 (예를 들어, 메틸), 저급 알킬 아미노 저급 알킬 (예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH3) 등이며, 더욱 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸) 이다.
Z+ 는 상기 (Z-1) 또는 (Z-2) 에 의해 나타나는 기이다. (Z-1) 유형의 Z+ 로서, 하기에 나타나 있는 피리미딘 고리의 4차 양이온, 및 하기-기술된 실시예 1, 3, 4, 5, 7, 14, 16, 18 에 기술된 기가 예시된다.
(Z-2) 유형의 Z+ 로서, 하기에 나타난 축합 피리딘의 4차 양이온 및 하기-기술된 실시예에 기술된 기가 예시된다.
화학식 (I) 의 바람직한 구현예의 예는 하기에 나타나 있다.
(1) R1 및 R2 이 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노 또는 아미노술포닐을 포함함), 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 또는 저급 알킬 로 치환될 수 있는 포화 3- 내지 6-원 환형 아미노 저급 알킬이며; R9 는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R1 및 R9 는 인접한 N 원자와 함께 취해져 임의 치환된 포화 4- 내지 6-원 아미노 (치환기: 임의 치환된 아미노 또는 저급 알킬) 를 형성할 수 있으며; R3 은 수소 또는 아미노이며; 그리고 X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급알킬임) 이다.
(2) R1 및 R2 는 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬이거나, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R9 는 수소이며; R3 은 아미노이며; X 는 N 또는 CH 이다.
(3) A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기인 경우: R1 및 R2 는 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R9 는 수소 또는 저급 알킬이며; R3 은 수소 또는 아미노이며; X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 이다.
(4) Z+ 가 (Z-1) 으로 나타나는 기인 경우, R1 은 바람직하게 임의 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노 또는 아미노술포닐을 포함함) 이며, 더욱 바람직하게는 A 는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이 다. 더욱 바람직하게는, R1 은 -(CH2)mNHCH3 (m 은 1 내지 5 의 정수임) 이며, 특히 바람직하게는 m 은 2 이다.
(5) Z+ 가 (Z-1) 로 나타나는 기인 경우, A 는 바람직하게는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; R1 은 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이다.
(6) Z+ 가 (Z-2) 로 나타나는 기인 경우, R3 은 바람직하게는 아미노이며, 더욱 바람직하게는, A 는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이다.
(7) Z+ 가 (Z-2) 로 나타나는 기인 경우, A 는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; R2 는 수소, -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수임), -(CH2)pCH(CH3)NH2 (p 는 1 내지 5 의 정수임) 또는 하기에 나타난 기 중 어느 하나이다:
R3 은 수소 또는 아미노이며; X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 이다. 더욱 바람직 하게는, R2 은 -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수임) 이며; R3 은 아미노이며; 그리고 X 는 N 이다. 특히 바람직하게는, R2 는 -(CH2)3NHCH3 이며; R3 은 아미노이며; X 는 N 이다.
(8) Z+ 이 (Z-2) 로 나타나는 기인 경우, A 는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며, R2 는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이다. 바람직하게는, R3 은 수소 또는 아미노이며; X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 또는 저급 알킬임) 이다. 더욱 바람직하게는, R3 은 아미노이며; X 는 N 또는 CH 이다.
(9) Z+ 이 (Z-2) 로 나타나는 기인 경우, A 는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; R2 는 수소; R3 은 수소 또는 아미노이며; X 는 CR4 (R4 는 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 이다.
본 발명의 화합물의 제조 방법의 예는 하기에 나타나 있다.
(식 중, R5 는 수소 또는 카르복시 보호기이며; R6 은 수소 또는 아미노 보호기이며; R7 은 수소 또는 카르복시 보호기이며; R8 는 수소 또는 아미노 보호기이며; Ra 는 수소 또는 카르복시 보호기이며; Y 는 이탈기 (예를 들어, 히드록시, 할로겐 (Cl, Br, I 등), 카르바모일옥시, 치환된 카르바모일옥시, 아실옥시, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시 등) 이며; Q- 는 할로겐의 상대 이온 등임).
(1) 화합물 (IV) 의 제조 방법
화합물 (IV) 는 화합물 (II) 및 화합물 (III) 의 반응으로 수득되거나, 예를 들어 WO02/090364 에 기술된 바와 같이 공지된 화합물이다. 이러한 경우, 바람직하게 R5 는 수소이며; R6 은 아미노 보호기이며; R7 은 카르복시 보호기이다.
화합물 (III) 의 사용량은 화합물 (II) 의 1 mol 당, 보통 약 1 내지 10 몰이며, 바람직하게는 약 1 내지 2 mol 이다.
반응에 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠 및 톨루엔), 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드 및 물을 포함한다. 이러한 용매는 단독으로, 또는 2 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
반응 온도는 보통 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃ 이다.
(2) 화합물 (VII) 및 (VIII) 의 제조 방법
1) 7-위치에서의 아실화
화합물 (VI) 와 화합물 (IV) 의 반응에 의해, 화합물 (VII) 가 수득된다. 이러한 경우, 바람직하게는 Ra 는 카르복시 보호기이며; R5 는 수소이며; R6 은 아 미노 보호기이며; R7 은 카르복시 보호기이며; R8 는 수소이다.
화합물 (IV) 의 사용량은 화합물 (VI) 의 1 mol 당, 보통 약 1 내지 5 mol, 바람직하게는 약 1 내지 2 mol 이다.
반응에 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 및 톨루엔), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 및 물을 포함한다.
반응 온도는 보통 약 -40 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 30℃ 이다.
화합물 (VI, VII, VIII, T=SO) 는 또한 화합물 (VI, VII, VIII, T=S) 를 산화시켜 수득될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (VII, T=SO) 은 화합물 (VII, T=S) 를 산화시켜 수득된다.
산화제의 예는 m-Cl 퍼벤조산 (m-CPBA), 과산화수소 및 퍼아세트산을 포함한다.
화합물 (VI) 는 문헌 (예를 들어, JP-A 60-231684, JP-A 62-149682 등) 에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다.
상기 아미드화는 카르복실 부분을 반응성 유도체 (예를 들어, 무기 염기 염, 유기 염기 염, 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물, 혼합산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르 및 활성 티오에스테르) 로 전환시킨 후 수행될 수 있다. 무기 염기는 예를 들어, 알칼리성 금속 (예를 들어, Na 및 K) 및 알칼리성 토금속 (예를 들어, Ca 및 Mg) 을 포함하며; 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, tert-부틸디메틸아민, 디벤질메틸아민, 벤질디메틸아민, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민을 포함하며; 산 할라이드는 산 클로리드 및 산 브로미드를 포함하며; 혼합산 무수물은 혼합 모노알킬카르복시산 무수물, 혼합 지방족 카르복시산 무수물, 혼합 방향족 카르복시산 무수물, 혼합 유기 술폰산 무수물을 포함하며; 활성 아미드는 N 원자를 함유하는 헤테로환형 화합물로 형성된 아미드를 포함한다. 활성 에스테르의 예는 유기 포스페이트 에스테르 (예를 들어, 디에톡시 포스페이트 에스테르 및 디페녹시 포스페이트 에스테르), p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르를 포함한다. 활성 티오에스테르는 방향족 헤테로시클릭티올 화합물로 형성된 에스테르 (예를 들어, 2-피리딜티올 에스테르) 를 포함한다. 상기 반응은 필요에 따라 적절한 축합제를 사용하여 수행될 수 있다. 축합제의 예는, 예를 들어, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드 (WSCD·HCl), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-티오카르보닐디이미다졸, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 포스포러스 옥시클로리드, 알콕시아세틸렌, 2-클로로피리디늄메틸 요오다이드, 2-플루오로피리디늄메틸 요오다이드, 및 트리플루오로아세트산 무수물을 포 함한다.
2) 3-측쇄의 형성
화합물 (VII) 과 Z (Z+ 에 상응하는 헤테로시클릭 화합물) 의 반응에 의해, 화합물 (VIII) 이 수득된다. 이러한 경우, 바람직하게 R6 는 아미노 보호기이며; R7 은 카르복시 보호기이며; Ra 는 카르복시 보호기이다. 아미노와 같은 관능기가 화합물 (VIII) 의 Z 상에 치환기로 존재하는 경우, 이는 보호기에 의해 보호될 수 있다.
Z 의 사용량은 화합물 (VII) 의 1 mol 당, 보통 약 1 내지 10 mol; 바람직하게는 약 1 내지 2 mol 이다.
반응 중 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 및 톨루엔), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 및 물을 포함한다.
반은 온도는 보통 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 30℃ 이다.
반응 촉진제로서, NaI, KI 등이 사용될 수 있다.
(3) 화합물 (IX) 및 (VIII) 의 제조 방법.
1) 3-측쇄의 형성
화합물 (VI) 와 Z 의 반응에 의해, 화합물 (IX) 이 수득되었다. 이러한 경우, 바람직하게 R8 는 수소이며; Ra 는 카르복시 보호기이다. 아미노와 같은 관능기가 화합물 (IX) 의 Z 상에 치환기로 존재하는 경우, 이는 보호기에 의해 보호될 수 있다.
Z 의 사용량은 화합물 (VI) 의 1 mol 당, 보통 약 1 내지 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 2 mol 이다.
반응 중 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 및 톨루엔), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 및 물을 포함한다.
반은 온도는 보통 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 30℃ 이다.
반응 촉진제로서, NaI, KI 등이 사용될 수 있다.
2) 7-위치에서의 아실화
화합물 (IX) 와 화합물 (IV) 의 반응에 의해, 화합물 (VIII) 이 수득된다. 이러한 경우, 바람직하게는 Ra 는 카르복시 보호기이며; R5 는 수소이며; R6 은 아미노 보호기이며; R7 은 카르복시 보호기이며; R8 는 수소이다.
화합물 (IV) 의 사용량은 화합물 (IX) 의 1 mol 당, 보통 약 1 내지 5 mol, 바람직하게는 약 1 내지 2 mol 이다.
반응에 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 및 톨루엔), 아미드류 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 및 물을 포함한다.
반응 온도는 보통 약 -40 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 30℃ 이다.
아미드화는 카르복실 부분을 상기와 같이 반응성 유도체 (예를 들어, 무기 염기 염, 유기 염기 염, 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물, 혼합산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르 및 활성 티오에스테르) 로 전환시킨 후 수행될 수 있으며, 적절한 축합제가 필요에 따라 사용될 수 있다.
(4) 탈보호
화합물 (VIII) 을 당업계에 잘 알려진 기법에 따라 탈보호시킴으로써, 화합물 (I) 이 수득된다.
반응에 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 및 톨루엔), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 니트로 (예를 들어, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 및 물을 포함한다. 이러한 용매는 단독으로, 또는 2 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
반응 온도는 보통 약 -70 내지 50℃, 바람직하게는 약 -50 내지 0℃ 이다.
촉매로서, 루이스산 (AlCl3, SnCl4, 및 TiCl4), 양성자산 (예를 들어, HCl, H2SO4, HClO4, HCOOH, 페놀) 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 아니솔도 사용될 수 있다.
수득된 화합물 (I) 은 나아가 화합물 (I) 의 기타 형태, 그의 약학적으로 허 용되는 염 또는 용매화물을 합성하도록 화학적으로 개질될 수 있다.
본 발명은 또한 화합물 (I) 의 카르복시 및/또는 아미노 보호 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 구체적으로, 상기 화합물 (VIII) 이 예시된다. 이러한 화합물은 합성 중간체로 유용하다.
화합물 (I) 의 카르복시 보호 화합물은 바람직하게는 7-측쇄 상의 카르복시가 에스테르 구조 (COOR7) 를 갖고/갖거나 4-위치의 카르복시가 에스테르 구조 (COORa) 를 갖는 화합물을 의미한다. 이러한 에스테르는 체내에서 쉽게 대사되어 카르복시 상태가 되는 에스테르를 포함한다.
R7 또는 Ra 로 나타나는 카르복시 보호기의 예는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸), (치환된) 아르알킬 (예를 들어, 벤질, 벤즈히드릴, p-메톡시벤질, p-니트로벤질) 및 실릴기 (t-부틸디메틸실릴, 디페닐 t-부틸실릴) 을 포함한다.
화합물 (I) 의 아미노 보호된 화합물은 3-측쇄 상의 아미노 및/또는 7-위치의 아미노티아디아졸 고리가 보호된 화합물 (예를 들어, NHR6)을 의미한다. R6 로 나타나는 아미노 보호기는 체내에서 쉽게 대사되어 아미노가 되는 기를 포함하며, 그 예는 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), (치환된)아르알카노일 (예를 들어, p-니트로벤조일), 및 아실 (예를 들어, 포르밀, 클로로아세틸) 을 포함한다.
상기 카르복시 및/또는 아미노 보호 화합물은 제조 방법 (4) 에 기술된 방법 에 따라 탈보호될 수 있다.
화합물 (I) 의 약학적으로 허용되는 염의 예는 무기염기, 암모니아, 유기염기, 무기산, 유기산, 염기성 아미노산, 할로겐 이온 등, 및 분자내염을 포함한다. 무기염기의 예는 알칼리 금속 (Na 및 K) 및 알칼리성 토금속 (예를 들어, Mg) 을 포함하며, 유기염기의 예는 프로카인, 2-페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 폴리히드록시알킬아민, 및 N-메틸 클루코사민을 포함한다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 유기산의 예는 p-톨루엔 술폰산, 메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산 및 말레산을 포함한다. 염기성 아미노산의 예는 라이신, 알긴, 오르니틴 및 히스티딘을 포함한다.
화합물 (I) 의 용매화물에 대한 용매로서, 물 및 알코올이 예시된다.
본 발명의 화합물은 광범위 항균 활성을 가지며, 인간을 포함하는 여러 포유류 내의 병원성 박테리아에 의해 초래되는 여러 질병, 예컨대 공기관 감염, 요로 감염, 기도 감염, 패혈증, 신장염, 담낭염, 구강내 감염, 심장내막염, 폐렴, 수막염, 중이염, 장염, 상악 농흉 (maxillary empyema), 상처 감염, 기회감염 등의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수도모나즈 애루지노사, 에셔리샤 콜라이 및 히모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 를 포함하는 그람-음성 박테리아에 대한 특히 높은 항균 활성을 갖는다. 부가적으로, 상기는 세펨 내성 수도모나즈 애루지노사에 의해 생성된 β-락타마제 (특히 C 형 β-락타마제) 에 대해 안정성이기 때문에, 내성 수도모나즈 애루지노사에 대해 효과적이다. 따라서, β-락타마제 억제제를 또한 사용하기 보다는, 단독 적용에 의해 우수한 치료 효과가 발효된다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 또한 스태필로코커스 오리어스 (Staphylococcus aureus), 페니실린-내성 스태필로코커스 뉴모니애 (Staphylococcus pneumoniae, PRSP) 및 뉴모코커스 (pneumococcus) 를 포함하는 그람-양성 박테리아에 대해 항균 활성을 갖는다. 특히 바람직한 화합물은 수도모나즈 애루비노사와 같은 그람-음성 박테리아에 대해 높은 항균 작용을 나타내며, 그람-양성 박테리아에 대해 안정된 항균 작용을 나타낸다. 상기는 또한 높은 혈액 농도, 효과의 연장된 지속지간, 및 조직으로의 현저한 전달과 같은 체내동태의 특성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 주사, 캡슐, 정제, 과립 등의 형태로 비경구 또는 경구적으로 투여될 수 있으며, 화합물의 높은 수용성 때문에 주사가 바람직한 형태이다. 1일 투여량은 환자 또는 동물의 체중 1 kg 당, 보통 약 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 mg 의 범위로 변화할 수 있으며, 이는 필요에 따라 2 내지 4 분할로 투여된다. 주사를 위한 담체는, 예를 들어 증류수, 염수 및 염기와 같은 pH 조절제를 포함한다. 캡슐, 과립, 및 정제 제조용 담체는 당업계에 공지된 부형제 (예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스), 및 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크) 일 수 있다.
실시예는 하기에 나타나 있다.
(약자)
Me=메틸; Et=에틸; iPr=이소프로필; But=t-부틸; Ac=아세틸; DMF=디메틸포름아미드; THF=테트라히드로푸란; Boc=t-부톡시카르보닐; PMB=p-메톡시벤질; BH=벤즈히드릴
[실시예 1]
(1) 질소 대기하, 디메틸포름아미드 (2.6 mL) 중 화합물 2 (425 mg, 1.2 mmol) 의 용액을 화합물 1 (877 mg, 1.1 mmol) 및 소듐 브로미드 (229 mg, 2.2 mmol) 에 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에, 디메틸포름아미드 (8 mL) 및 포타슘 요오다이드 (1.28 g, 7.7 mmol) 를 첨가하고, -40℃ 로 냉각시킨 후, 아세틸 클로리드 (0.31 mL, 4.4 mmol) 를 적가하였다. 온도를 0℃ 로 승온시킨 후, 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 교반하고, 결과적으 로 수득되는 반응 용액을 5% 염수 (100 mL) 에 적가하여, 침전물을 수득하였다. 빙냉하에서 추가적인 30 분간 교반한 후, 침전물을 여과로 수집하고, 감압 하 포스포릭 클로리드 상에서 건조하여, 황토색 분말의 형태로 3 을 함유하는 미정제 생생물을 수득하였다 (1.33 g). 상기 미정제 생성물을 질소 대기하, 메틸렌 클로리드 (13 mL) 및 니트로메탄 (13 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 아니솔 (1.41 mL, 12.9 mmol) 을 첨가하고 -40℃ 으로 냉각시켰다. 알루미늄 클로리드 (2.0M 니트로메탄 용액, 6.5 mL, 12.9 mmol) 를 -40℃ 에서 적가한 후, 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 용액을 빙냉하에서 교반된 1 N 염산 수용액 (30 mL) 및 디에틸에테르 (80 mL) 의 혼합물에 붓고, 수성상의 분리 후, 유기상을 0.5 N 염산 수용액 (30 mL) 으로 2회 추출하였다. 혼합된 수성상을 감압하에서 농축시킨 후, HP 크로마토그래피를 통해 수집된 분획물을 동결건조시켜, 화합물 4 (무색의 분말, 568 mg) 를 수득하였다.
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.76 (3H,s), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 3.22 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.83 및 5.10 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.19 (2H, brd-유사).
IR (KBr) cm-1: 3387, 3066, 1771, 1650, 1598, 1557, 1523, 1467, 1398, 1361, 1289, 1217, 1167, 1065.
MS(ESI): 620+ (M+H)+
원소 분석 C26H29N11O7S2ㆍ3.4 H2O
계산: C,42.61 ; H,4.92 ; N,21.02 ; S,8.75 (%)
발견: C,42.67 ; H,4.68 ; N,21.05 ; S,8.55 (%)
[실시예 2]
(1) 질소 대기하에서, 디메틸포름아미드 (1.7 mL) 중 화합물 5 (389 mg, 0.77 mmol) 의 용액을 화합물 1 (558 mg, 0.7 mmol) 및 소듐 브로미드 (144 mg, 1.40 mmol) 에 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 용액에, 디메틸포름아미드 (6 mL) 및 KI (813 mg, 4.90 mmol) 를 첨가하고, -40℃ 으로 냉각 후, 아세틸 클로리드 (0.20 mL, 2.8 mmol) 를 적가하였다. 온도를 0℃ 로 승온시킨 후, 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 교반하고, 결과적으로 수득되는 반응 용액을 빙냉하에서 소듐 티오술페이트 (1.0 g) 첨가된 5% 염수 (100 mL) 에 적가하여, 침전물을 수득하였다. 빙냉하에서 추가적인 30 분간 교반 후, 침전물을 여과로 수집하고, 감압하, 포스포릭 클로리드 상에서 건조하여, 황토색 분말의 형태로 6 을 함유하는 미정제 생생물을 수득하였다 (944 mg). 상기 미정제 생성물을 질소 대기하, 메틸렌 클로리드 (10 mL) 및 니트로메탄 (10 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 아니솔 (0.88 mL, 8.13 mmol) 을 첨가하고 -40℃ 으로 냉각시켰다. 알루미늄 클로리드 (4.1 mL, 8.2 mmol, CH3NO2 중 2.0 M 용액) 를 -40℃ 에서 적가한 후, 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 용액을 빙냉하에서 교반된 1 N 염산 수용액 (30 mL) 및 디에틸에테르 (80 mL) 의 혼합물에 붓고, 수성상의 분리 후, 유기상을 0.5 N 염산 수용액 (30 mL) 으로 2회 추출하였다. 혼합된 수성상을 감압하에서 농축시킨 후, HP 크로마토그래피를 통해 수집된 분획물을 동결건조시켜, 화합물 7 (무색의 분말, 360mg) 를 수득하였다.
1H-NMR (D2O) d: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.15 - 2.26 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.10 - 3.15 (2H, m), 3.26 및 3.51 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.23 (2H, t-유사), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.24 및 5.57 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 6.8, 7.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 0.7, 7.7), 8.11 (1H, dd, J = 0.7, 6.8).
IR (KBr) cm-1: 3377, 1770, 1651, 1601, 1566, 1495, 1469, 1398, 1362, 1320, 1223, 1162, 1067.
MS(ESI): 674+ (M+H)+
원소분석 C26H31N11O7S2ㆍ4.2 H2O
계산: C,41.67 ; H,5.30 ; N,20.56 ; S,8.56 (%)
발견: C,41.68 ; H,5.16 ; N,20.46 ; S,8.67 (%)
하기의 화합물을 실시예 1 또는 2 에 따라 합성하였다.
[실시예 3]
1H-NMR (D2O) d: 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.75 (3H, s), 3.17 및 3.58 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 3.32 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.73 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.88 및 5.08 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.55 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, brd-유사).
IR (KBr) cm-1: 3396, 3065, 1771, 1650, 1601, 1557, 1523, 1453, 1397, 1358, 1287, 1218, 1169, 1095, 1065, 1035.
MS(ESI): 606+ (M+H)+
원소분석 C23H27N9O7S2ㆍ3.6 H2O
계산: C,41.20 ; H,5.14 ; N,18.80 ; S,9.56 (%)
발견: C,41.16 ; H,4.74 ; N,18.79 ; S,9.13 (%)
[실시예 4]
1H-NMR (D2O) d: 1.60 (6H, s), 3.29 및 3.66 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 4.20 - 4.27 (2H, m), 4.50 - 4.57 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.99 및 5.34 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.31 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.91 (2H, brd-유사), 8.22 (2H, brd, J = 7.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3398, 3060, 1769, 1649, 1601, 1553, 1468, 1400, 1362, 1291, 1217, 1166, 1065.
MS(ESI): 618+ (M+H)+
원소 분석 C24H27N9O7S2ㆍ4.5H2O
계산: C,41.25 ; H,5.19 ; N,18.04 ; S,9.18 (%)
발견: C,41.13 ; H,4.91 ; N,18.06 ; S,9.19 (%)
[실시예 5]
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.09 - 2.20 (1H, m), 2.42 - 2.54 (1H, m), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 4.2, 12.9 Hz), 3.48 - 3.55 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 6.6, 12.9 Hz), 4.45 - 4.52 (1H, m), 4.83 및 5.11 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3399, 2986, 1772, 1650, 1600, 1553, 1467, 1396, 1361, 1288, 1217, 1166, 1065.
MS(ESI): 632+ (M+H)+
기초 분석 C25H29N9O7S2ㆍ3.9 H2O
계산: C,42.78 ; H,5.28 ; N,17.96 ; S,9.14 (%)
발견: C,42.53 ; H,4.99 ; N,18.04 ; S,9.23 (%)
[실시예 6]
1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.43 (3H, s), 1.44 (3H, s), 3.00 및 3.31 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.21 및 5.33 (2H, ABq, J = 14.1 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 4.8, 8.56 Hz), 5.91 (1H, s), 6.86 (1H, t-유사), 7.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (2H, brs), 8.15 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.18 (2H, brs), 9.65 (1H, brs), 12.8 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3345, 3198, 2938, 1773, 1638, 1581, 1525, 1473, 1427, 1396, 1364, 1284, 1160, 1061.
MS(ESI): 602+ (M+H)+
원소분석 C23H23N9O7S2ㆍ3.1 H2O
계산: C,42.02 ; H,4.48 ; N,19.17 ; S,9.75 (%)
발견: C,42.37 ; H,4.33 ; N,18.74 ; S,9.82 (%)
[실시예 7]
1H-NMR (D2O) d: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.61 - 2.70 (2H, m), 3.26 및 3.51 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.51 - 3.61 (1H, m), 3.67 - 3.95 (3H, m), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.24 및 5.60 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.22 - 5.35 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 6.8, 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3361, 1770, 1666, 1601, 1559, 1491, 1439, 1398, 1362, 1322, 1221, 1165, 1112, 1066.
MS(ESI): 672+ (M+H)+
원소분석 C26H29N11O7S2ㆍ3.4 H2O
계산: C,42.61 ; H,4.92 ; N,21.02 ; S,8.75 (%)
발견: C,42.44 ; H,4.83 ; N,20.97 ; S,9.16 (%)
[실시예 8]
1H-NMR (D2O) d: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.11 및 3.47 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.35 - 3.42 (4H, m), 5.28 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.03 (1H, brs), 8.50 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3398, 1771, 1660, 1528, 1448, 1396, 1360, 1288, 1226, 1157, 1119, 1066.
MS(ESI): 630+ (M+H)+
원소분석 C25H27N9O7S2ㆍ3.4 H2O
계산: C,43.46 ; H,4.93 ; N,18.25 ; S,9.28 (%)
발견: C,43.37 ; H,4.67 ; N,18.41 ; S,9.20 (%)
[실시예 9]
1H-NMR (D2O + DCl) d: 1.58 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.26 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.60 - 2.75 (2H, m), 3.21 및 3.47 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.24 - 3.34 (1H, m), 3.72 (2H, d, J = 13.2 Hz), 4.66 - 4.78 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 및 5.53 (2H, ABq, J = 15.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 6.6, 7.8 Hz), 7.93 (2H, t-유사).
IR (KBr) cm-1: 3382, 3183, 1770, 1594, 1559 1469, 1434, 1399, 1360, 1283, 1160, 1065.
MS(ESI): 685+ (M+H)+
원소분석 C28H31N10O7S2ㆍ4.2 H2O
계산: C,44.23 ; H,5.36 ; N,18.42 ; S,8.43 (%)
발견: C,44.16 ; H,5.08 ; N,18.69 ; S,7.88 (%)
[실시예 10]
1H-NMR (d6-DMSO) d 1.43 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.98 및 3.53 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.39 (2H, t-유사), 5.76 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 6.78 (1H, t-유사, J = 7.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (2H, brs), 8.18 (3H, m), 9.64 (1H, brs), 12.7 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3351, 3197, 1773, 1635, 1567, 1523, 1477, 1397, 1364, 1284, 1224, 1162, 1092, 1060, 1016.
MS(ESI): 616+ (M+H)+
원소분석 C24H25N9O7S2ㆍ3.5 H2O
계산: C,42.47 ; H,4.75 ; N,18.57 ; S,9.45 (%)
발견: C,42.50 ; H,4.18 ; N,18.31 ; S,9.36 (%)
[실시예 11]
1H-NMR (D2O + DCl) d 1.60 (6H, s), 2.68 (2H, q, J = 8.7 Hz), 3.35 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.53 -3.64 (2H, m), 3.70 -3.97 (3H, m), 5.25 -5.40 (2H, m), 5.49 및 5.70 (2H, ABq, J = 14.9 Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.33 (1H, t-유사), 8.05 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3374, 1769, 1666, 1601, 1560, 1491, 1440, 1400, 1362, 1322, 1222, 1165, 1113, 1092, 1066.
MS(ESI): 672+ (M+H)+
원소분석 C26H29N11O7S2ㆍ3.4 H2O
계산: C,42.61 ; H,4.92 ; N,21.02 ; S,8.75 (%)
발견: C,42.67 ; H,4.68 ; N,21.05 ; S,8.55 (%)
[실시예 12]
1H-NMR (D2O + DCl) d: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.31 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.49 -2.62 (2H, m), 3.19 - 3.29 (3H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.70 (2H, d, J = 12.5 Hz), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.24 및 5.59 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.28 (1H, t-유사), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3374, 3179, 1771, 1602, 1557, 1491, 1438, 1397, 1362, 1320, 1224, 1165, 1091, 1066, 1000.
MS(ESI): 686+ (M+H)+
원소분석 C27H31N11O7S2ㆍ4.0 H2O
계산: C,42.79 ; H,5.19 ; N,20.33 ; S,8.46 (%)
발견: C,42.49 ; H,5.38 ; N,20.62 ; S,8.51 (%)
[실시예 13]
1H-NMR (D2O) d: 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.13 및 3.57 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.72 및 5.85 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.72 (1H, t-유사), 8.31 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.1 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3397, 1771, 1609, 1528, 1450, 1398, 1363, 1291, 1157, 1066.
MS(ESI): 630+ (M+H)+
원소분석 C25H27N9O7S2ㆍ7.1 H2O
계산: C,39.64 ; H,5.48 ; N,16.64 ; S,8.47 (%)
발견: C,39.73 ; H,4.81 ; N,16.66 ; S,9.28 (%)
[실시예 14]
1H-NMR (D2O) d: 2.76 (3H, s), 3.15 및 3.55 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.86 및 5.08 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.21 - 5.23 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.16 (2H, brd-유사).
IR (KBr) cm-1: 3398, 3064, 1770, 1650, 1600, 1557, 1523, 1455, 1397, 1357, 1290, 1201, 1170, 1065, 1065, 1020.
MS(ESI): 604+ (M+H)+
원소분석 C23H25N9O7S2ㆍ3.9 H2O
계산: C,40.99 ; H,4.91 ; N,18.71 ; S,9.52 (%)
발견: C,41.05 ; H,4.94 ; N,18.51 ; S,9.48 (%)
[실시예 15]
1H-NMR (D2O) d: 2.15 - 2.25 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.09 - 3.15 (2H, m), 3.21 및 3.48 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.20 - 5.25 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.56 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.27 (1H, t-유사), 7.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3375, 3179, 1769, 1650, 1601, 1565, 1528, 1494, 1471, 1397, 1355, 1320, 1200, 1167, 1113, 1067, 1022.
MS(ESI): 658+ (M+H)+
원소분석 C25H27N11O7S2ㆍ3.2 H2O
계산: C,41.98 ; H,4.71 ; N,21.54 ; S,8.97 (%)
발견: C,42.19 ; H,4.84 ; N,21.24 ; S,8.97 (%)
[실시예 16]
1H-NMR (D2O) d: 1.82 - 2.03 (2H, m), 2,26 - 2.58 (4H, m), 2.76 (3H, s), 3.17 및 3.60 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.11 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.19 (2H, brd-유사).
IR (KBr) cm-1: 3377, 1770, 1666, 1602, 1566, 1494, 1471, 1397, 1319, 1233, 1162, 1145, 1067, 1022.
MS(ESI): 686+ (M+H)+
원소분석 C25H29N9O7S2ㆍ2.4 H2O
계산: C,44.49 ; H,5.05 ; N,18.68 ; S,9.50 (%)
발견: C,44.42 ; H,4.96 ; N,18.78 ; S,9.34 (%)
[실시예 17]
1H-NMR (D2O) d: 1.81 - 2.02 (2H, m), 2.15 - 2.40 (4H, m), 2.45 - 2.54 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.10 - 3.15 (2H, m), 3.25 및 3.52 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.25 및 5.56 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.28 (1H, t-유사), 7.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3377, 1770, 1666, 1602, 1566, 1494, 1471, 1397, 1319, 1233, 1162, 1145, 1067, 1022.
MS(ESI): 686+ (M+H)+
원소분석 C27H31N11O7S2ㆍ3.3 H2O
계산: C,43.52 ; H,5.09 ; N,20.68 ; S,8.61 (%)
발견: C,43.49 ; H,5.06 ; N,20.66 ; S,8.68 (%)
[실시예 18]
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.17 및 3.58 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.24 - 3.37 (1H, m), 3.62 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.95 (2H, dd, J = 7.4, 11.7 Hz), 4.19 - 4.25 (2H, m), 4.84 및 5.07 (2H, ABq, J = 15.3 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, brs), 8.20 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3395, 3066, 2986, 1771, 1650, 1598, 1557, 1523, 1467, 1398, 1362, 1290, 1216, 1165, 1065.
MS(ESI): 632+ (M+H)+
원소분석 C25H29N9O7S2·3.6 H2O
계산: C,43.11 ; H,5.24 ; N,18.10 ; S,9.21 (%)
발견: C,43.04 ; H,5.04 ; N,18.37 ; S,8.92 (%)
[실시예 19]
1H-NMR (D2O) d: 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.09 - 2.11 (1H, m), 2.15 - 2.27 (1H, m), 3.25 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.41 - 3.54 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 8.1 Hz), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.25 및 5.57 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30 (1H, t-유사), 7.89 (1H, d, J = 7.8), 8.12 (1H, d, J = 6.6).
IR (KBr) cm-1: 3368, 3180, 1770, 1651, 1566, 1495, 1469, 1399, 1362, 1320, 1222, 1162, 1066.
MS(ESI): 674+ (M+H)+
원소분석 C26H31N11O7S2ㆍ3.1 H2O
계산: C,42.80 ; H,5.14 ; N,21.12 ; S,8.79 (%)
발견: C,42.96 ; H,5.26 ; N,20.93 ; S,8.35 (%)
[실시예 20]
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.97 및 3.22 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.32 및 4.53 (2H, ABq, J = 15.6 Hz),5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.43 및 5.61 (2H, ABq, J = 15.6 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 6.0, 7.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3381, 3189, 1768, 1577, 1526, 1469, 1399, 1362, 1284, 1227, 1158, 1066.
MS(ESI): 645+ (M+H)+
원소분석 C25H28N10O7S2ㆍ5.2 H2O
계산: C,40.67 ; H,5.24 ; N,18.97 ; S,8.69 (%)
발견: C,40.57 ; H,4.76 ; N,18.65 ; S,9.12 (%)
[실시예 21]
1H-NMR (D2O) d: 1.48 (6H, s), 2.31 (2H, m), 2.69 (3H, s), 3.03 - 3.09 (2H, m), 3.17 및 3.38 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.55 및 5.69 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 6.0, 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64 (1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3420, 2985, 1774, 1611, 1525, 1498, 1467, 1393, 1361, 1286, 1158, 1122, 1062.
MS(ESI): 658+ (M+H)+
원소분석 C27H31N9O7S2ㆍ5.3 H2O
계산: C,43.05 ; H,5.57 ; N,16.74 ; S,8.51 (%)
발견: C,42.98 ; H,5.37 ; N,16.69 ; S,8.59 (%)
실시예 A
본 발명은 또한 하기 화합물을 포함한다.
Z 은 하기에 나타난 치환 또는 축합 피리딘 고리이다.
실시예 A 의 화합물의 물리적 특성의 예가 하기에 나타나 있다.
[실시예 22]
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.0), 3.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.82 및 5.25 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.25 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3397, 3067, 1770, 1650, 1595, 1558, 1523, 1467, 1399, 1361, 1289, 1217, 1167, 1065.
MS(ESI): 606+ (M+H)+
원소분석 C23H27N9O7S2ㆍ3.5 H2O
계산: C,41.31 ; H,5.12 ; N,18.85 ; S,9.59 (%)
발견: C,41.24 ; H,4.92 ; N,19.05 ; S,9.42 (%)
[실시예 23]
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.95 (6H, s), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.3), 3.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.83 및 5.10 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.22 (2H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3399, 1771, 1650, 1601, 1557, 1523, 1468, 1397, 1360, 1289, 1218, 1167, 1065.
MS(ESI): 634+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O7S2ㆍ3.6 H2O
계산: C,42.98 ; H,5.51 ; N,18.05 ; S,9.18 (%)
발견: C,42.93 ; H,5.35 ; N,18.29 ; S,9.15 (%)
[실시예 24]
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (6H, s), 2.18 (3H, s), 3.16 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.55 - 3.65 (5H, m), 4.82 및 5.07 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.23 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3374, 1771, 1649, 1597, 1556, 1454, 1398, 1361, 1289, 1217, 1168, 1065.
MS(ESI): 647+ (M+H)+
원소분석 C25H30N10O7S2ㆍ3.7 H2O
계산: C,42.09 ; H,5.28 ; N,19.63 ; S,8.99 (%)
발견: C,42.11 ; H,5.18 ; N,19.61 ; S,8.86 (%)
[실시예 25]
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.18 및 3.61 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.45 (2H, t, J = 5.4), 3.95 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.88 및 5.13 (2H, ABq, J = 8.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.28 (2H, d, J = 7.8).
IR (KBr) cm-1: 3408, 2479, 1771, 1649, 1549, 1453, 1398, 1361, 1283, 1238, 1157, 1065, 1016.
MS(ESI): 632+ (M+H)+
원소분석 C25H24N9O7S2ㆍ3.3 H2O
계산: C,43.45 ; H,5.19 ; N,18.24 ; S,9.28 (%)
발견: C,43.46 ; H,5.09 ; N,18.32 ; S,9.12 (%)
[실시예 26]
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.18 및 3.59 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.21 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.6), 3.83 - 4.01 (2H, m), 4.85 및 5.10 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3419, 2463, 1771, 1650, 1557, 1467, 1401, 1361, 1288, 1235, 1164, 1065.
MS(ESI): 634+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O7S2ㆍ3.9 H2O
계산: C,42.65 ; H,5.56 ; N,17.91 ; S,9.11 (%)
발견: C,42.68 ; H,5.48 ; N,17.96 ; S,9.09 (%)
[실시예 27]
1H-NMR (D2O) d: 1.51 (6H, s), 2.09 (4H, d-유사), 3.15 - 3.21 (3H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.57 - 3.79 (5H, m), 4.83 및 5.11 (2H, ABq, J = 14.1 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.16 (1H, brs), 8.24 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3398, 3066, 2986, 1773, 1650, 1601, 1557, 1523, 1458, 1396, 1360, 1288, 1217, 1167, 1065.
MS(ESI): 660+ (M+H)+
원소분석 C27H33N9O7S2ㆍ4.2 H2O
계산: C,44.10 ; H,5.67 ; N,17.14 ; S,8.72 (%)
발견: C,44.03 ; H,5.51 ; N,17.03 ; S,8.26 (%)
[실시예 28]
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (6H, s), 1.98 - 2.08 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.09 - 3.19 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 6.9), 3.57 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.81 및 5.05 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.02 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3389, 3067, 1772, 1650, 1596, 1557, 1524, 1467, 1397, 1360, 1289, 1216, 1166, 1065.
MS(ESI): 634+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O7S2ㆍ3.1 H2O
계산: C,43.55 ; H,5.44 ; N,18.28 ; S,9.30 (%)
발견: C,43.59 ; H,5.54 ; N,18.16 ; S,9.13 (%)
[실시예 29]
1H-NMR (D2O) d: 1.51 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.23 - 3.26 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.3), 3.75 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.84 -3.87 (2H, m), 4.83 및 5.10 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.13 (1H, brs), 8.25 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3383, 3067, 1771, 1650, 1599, 1557, 1523, 1454, 1398, 1361, 1289, 1218, 1168, 1066, 1014.
MS(ESI): 650+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O8S2ㆍ3.7 H2O
계산: C,41.92 ; H,5.40 ; N,17.60 ; S,8.95 (%)
발견: C,41.75 ; H,5.15 ; N,17.56 ; S,9.67 (%)
[실시예 30]
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.94 - 2.05 (2H, m), 3.16 및 3. 58 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.42 -3.50 (3H, m), 3.68 (1H, dd, J = 6.3, 12.3), 3.86 (2H, dd, J = 3.6, 12.3 Hz), 4.81 및 5.06 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3377, 1771, 1650, 1592, 1558, 1523, 1468, 1398, 1362, 1289, 1216, 1168, 1063.
MS(ESI): 650+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O8S2ㆍ3.5 H2O
계산: C,42.13 ; H,5.37 ; N,17.69 ; S,9.00 (%)
발견: C,42.02 ; H,5.27 ; N,17.62 ; S,9.21 (%)
[실시예 31]
1H-NMR (D2O) d: 1.49 (6H, s), 1.63 - 1.75 (2H, m), 2.18 - 2.22 (2H, m), 3.13 - 3.30 (3H, m), 3.55 - 3.64 (2H, m), 4.20 - 4.30 (2H, m), 4.83 및 5.06 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3398, 2121, 1771, 1650, 1600, 1552, 1467, 1398, 1362, 1287, 1237, 1160, 1065.
MS(ESI): 646+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O7S2 4.3 H2O
계산: C,43.18 ; H,5.52 ; N,17.43 ; S,8.87 (%)
발견: C,43.07 ; H,5.42 ; N,17.19 ; S,9.07 (%)
[실시예 32]
1H-NMR (D2O) d: 1.14 (3H, t, J = 7.5), 1.50 (6H, s), 2.44 (2H, q, J= 7.5), 3.14 (1H, d, J = 17.7), 3.55 - 3.65 (5H, m), 4.81 및 5.08 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.09 (1H, brs), 8.24 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3275, 1770, 1649, 1597, 1557, 1467, 1399, 1362, 1290, 1217, 1168, 1066.
MS(ESI): 661+ (M+H)+
원소분석 C26H32N10O7S2ㆍ4.7 H2O
계산: C,41.89 ; H,5.60 ; N,18.79 ; S,8.60 (%)
발견: C,41.90 ; H,5.21 ; N,18.81 ; S,8.45 (%)
[실시예 33]
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (6H, s), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.23 (9H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.9), 3.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.87 및 5.11 (1H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.93 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.14 (1H, brs), 8.29 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3409, 1771, 1650, 1601, 1557, 1523, 1471, 1397, 1360, 1289, 1219, 1167, 1065.
MS(ESI): 648+ (M+H)+
원소분석 C26H33N9O7S2ㆍ4.4 H2O
계산: C,42.95 ; H,5.80 ; N,17.34 ; S,8.82 (%)
발견: C,43.00 ; H,5.74 ; N,17.35 ; S,8.64 (%)
실험예 1
화합물 (I) 의 항균 활성을 실험하였다.
(실험 방법)
Japanese Society of Chemotherapy 에 의해 확립된 표준 방법에 따라 1000 cfu/점 (spot) 의 접종 양으로, 민감성 디스크 배지를 시험 배지로 사용한 아가 플레이트 희석 방법에 의해 최소 억제 농도 (MIC: ㎍/ml) 를 측정하였다.
| (MIC: ㎍/ml) | ||||||
| 실시예 | 1 | 2 | 5 | 10 | 12 | 19 |
| S. 누모니애 유형 I | 0.125 | 0.25 | 0.125 | 0.125 | 0.25 | 0.125 |
| E. 콜라이 NIHJ JC-2 | 0.125 | 0.125 | 0.125 | 0.25 | 0.125 | 0.125 |
| P. 애루지노사 SR24 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.25 | 0.5 |
| H. 인플루엔자 ATCC49766 | 0.063 | 0.032 | 0.063 | 0.016 | 0.032 | 0.032 |
본 발명의 화합물은 그람-양성 박테리아 및 그람-음성 박테리아에 대한 강력한 항균 활성을 나타내었다.
제형예 1
실시예 1의 발명의 화합물의 분말을 채워 주사가능한 제제를 제조한다.
Claims (24)
- 화학식 1 의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:[화학식 1]
(식 중, A 는 임의 치환된 저급 알킬렌 (치환기: 모노- 또는 디- 저급 알킬, 저급 알킬리덴, 또는 2개 이상의 탄소를 갖는 저급 알킬렌) 이며; Z+ 는 하기에 나타나 있는 기 중 어느 하나임:[화학식 2]
(식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 아미노 저급 알킬, 임의 치환된 아미노시클로알킬, 임의 치환된 환형 아미노, 또는 임의 치환된 환형 아미 노 저급 알킬이며; R9 는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R1 및 R2 는 인접한 N 원자와 함께 취해져 임의 치환된 환형 아미노를 형성할 수 있으며; R3 는 수소 또는 아미노이며; X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬임) 임). - 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 3 의 기인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:[화학식 3]
(식 중, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 함께 취해져 2개 이상의 탄소를 갖는 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴을 형성함). - 제 1 항에 있어서, A 가 -C(CH3)2- 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬을 포함함), 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 3- 내지 6-원 환형 아미노 저급 알킬이며; R9 가 수소 또는 저급 알킬, 또는 R1 및 R9 가 인접한 N-원자와 함께 취해져 임의 치환된 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 (치환기: 임의 치환된 아미노 또는 저급 알킬) 이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 이 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 또는 CH 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; R1 및 R2 가 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 임의 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬을 포함함) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 임의 치환된 아미노로 치환된 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬을 포함함) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1); 및 R1 이 -(CH2)mNHCH3 (m 은 1 내지 5 의 정수임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 -(CH2)2NHCH3 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 3- 내지 6-원 환형 아미노 저급 알킬인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 및 R9 가 인접한 N 원자와 함께 취해져 임의 치환된 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 (치환기: 임의 치환된 아미노 또는 저급 알킬) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R3 이 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R3 이 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R2 가 수소, -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수), -(CH2)pCH(CH3)NH2 (p 는 1 내지 5 의 정수임) 또는 하기에 나타나 있는 기 중 어느 하나이며:[화학식 4];
R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 이 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물: - 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수임) 이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 -(CH2)3NHCH3 이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이 며; R2 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 또는 CH 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 수소이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 CR4 (R4 는 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 약학 조성물.
- 제 22 항에 있어서, 항생제인 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 카르복시 및/또는 아미노-보호된 화합물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004061506 | 2004-03-05 | ||
| JPJP-P-2004-00061506 | 2004-03-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060135796A true KR20060135796A (ko) | 2006-12-29 |
Family
ID=34918070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067017921A Withdrawn KR20060135796A (ko) | 2004-03-05 | 2005-03-03 | 3-피리디늄 메틸세펨 화합물 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070219191A1 (ko) |
| EP (1) | EP1721906A4 (ko) |
| JP (1) | JPWO2005085258A1 (ko) |
| KR (1) | KR20060135796A (ko) |
| CN (1) | CN1922190A (ko) |
| AU (1) | AU2005219718A1 (ko) |
| CA (1) | CA2557988A1 (ko) |
| TW (1) | TW200530255A (ko) |
| WO (1) | WO2005085258A1 (ko) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101719556B1 (ko) * | 2011-03-30 | 2017-03-24 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규한 세파로스포린 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
| DK3616695T3 (en) | 2011-09-09 | 2025-01-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | Ceftolozan/tazobactam til behandling af intrapulmonale infektioner |
| TWI547496B (zh) * | 2011-10-04 | 2016-09-01 | 葛蘭素集團公司 | 抗菌化合物 |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| FI2893929T3 (fi) | 2013-03-15 | 2025-06-16 | Merck Sharp & Dohme Llc | Keftolotsaani-antibioottikoostumukset |
| US20140274990A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| EP3043797B1 (en) | 2013-09-09 | 2020-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3069364D1 (en) * | 1979-10-12 | 1984-11-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4431642A (en) * | 1980-12-01 | 1984-02-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| JPS5841887A (ja) * | 1981-08-19 | 1983-03-11 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤 |
| GB8817653D0 (en) * | 1988-07-25 | 1988-09-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds & processes for preparation thereof |
| KR940000112B1 (ko) * | 1990-07-05 | 1994-01-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법 |
| GB9111406D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| JPH05222058A (ja) * | 1992-02-17 | 1993-08-31 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物およびその塩 |
| KR100194994B1 (ko) * | 1993-06-05 | 1999-06-15 | 손경식 | 새로운 세펨 화합물 |
| TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| WO2002090364A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| TW200305422A (en) * | 2002-03-18 | 2003-11-01 | Shionogi & Co | Broad spectrum cefem compounds |
-
2005
- 2005-03-03 WO PCT/JP2005/003565 patent/WO2005085258A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2005-03-03 AU AU2005219718A patent/AU2005219718A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-03 TW TW094106429A patent/TW200530255A/zh unknown
- 2005-03-03 CA CA002557988A patent/CA2557988A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-03 JP JP2006510701A patent/JPWO2005085258A1/ja active Pending
- 2005-03-03 KR KR1020067017921A patent/KR20060135796A/ko not_active Withdrawn
- 2005-03-03 EP EP05719869A patent/EP1721906A4/en not_active Withdrawn
- 2005-03-03 US US10/591,398 patent/US20070219191A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-03 CN CNA2005800057812A patent/CN1922190A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2557988A1 (en) | 2005-09-15 |
| US20070219191A1 (en) | 2007-09-20 |
| WO2005085258A1 (ja) | 2005-09-15 |
| TW200530255A (en) | 2005-09-16 |
| EP1721906A1 (en) | 2006-11-15 |
| EP1721906A4 (en) | 2008-02-27 |
| AU2005219718A1 (en) | 2005-09-15 |
| CN1922190A (zh) | 2007-02-28 |
| JPWO2005085258A1 (ja) | 2007-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4433383B2 (ja) | 広域セフェム化合物 | |
| ES2602969T3 (es) | Cefalosporinas que tienen un grupo catecol | |
| JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
| DK2706062T3 (en) | Hitherto unknown cephalosporine derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0893446B1 (en) | Cephem compounds and drugs containing the compounds | |
| CN102918047A (zh) | 具有假儿茶酚基团的头孢烯类化合物 | |
| KR20060135796A (ko) | 3-피리디늄 메틸세펨 화합물 | |
| HU207088B (en) | Process for producing 3-propenylcefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPWO2013051597A1 (ja) | カテコール基を有するセフェム誘導体 | |
| MXPA06009675A (es) | Compuesto de 3-piridinio-metil-cefem | |
| KR100559494B1 (ko) | 신규한 1-베타메틸카바페넴 유도체, 그의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학 조성물 | |
| JPH07179474A (ja) | 新規セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物 | |
| JPH07206868A (ja) | セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物 | |
| JPH06293775A (ja) | セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物 | |
| HK1213896B (en) | Cephalosporin having catechol group | |
| HK1213896A1 (en) | Cephalosporin with catechol group | |
| HK1154242A (en) | Cephalosporin having catechol group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20060904 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |