KR20060124696A - 쿠커비트[７-１２]우릴에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된다핵 금속 착물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 다핵 금속 착물을 제공한다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물을 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅(encapsulating)된 다핵 금속 착물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물을 투여함으로써 암을 치료하는 방법, 및 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
쿠커비투릴은 메틸렌 브리지(bridge)를 통한 6개의 글리콜우릴 단위의 결합에 의해 형성된 사이클릭 올리고머에 대한 명칭이다. 그러나, 용어 "쿠커비투릴"이 또한 사용되어 왔고, 화합물족(쿠커비투릴 화합물을 포함하는 족)을 언급하는 것으로 본원에서 사용된다. 혼란을 피하기 위해, 화합물 쿠커비투릴은 본원에서 "비치환된 쿠커비트[6]우릴"로 언급된다.
쿠커비투릴은 사이클릭 화합물족이다. 쿠커비투릴은 하기 화학식(C)의 4개 내지 12개의 단위로 구성된 매크로사이클릭 고리를 포함한다:
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 임의의 기일 수 있고, 쿠커비투릴 내의 화학식(C)의 여러 단위에서 다양할 수 있다. 쿠커비투릴은 중심 공동에 대해 두개의 구멍을 지닌 중심 공동, R3기 (및 R5기)에 의해 둘러싸인 두개의 구멍, 및 상기 두개의 구멍 보다 더 큰 직경을 지니는 중심 공동을 지닌다. 쿠커비투릴은 공동 내에 가스 및 휘발성 화합물을 포함하는 여러 화합물을 인캡슐레이팅할 수 있다.
비치환된 쿠커비트[6]우릴은 1905년에 문헌[R. Behrend, E. Meyer, F. Rusche, Leibigs Ann. Chem., 399, 1, 1905]에 최초로 기술되었다. 비치환된 쿠커비트[6]우릴의 매크로사이클릭 구조는 1981년에 문헌[W.A. Freeman et. al., "Cucurbituril", J. Am. Chem. Soc., 103 (1981), 7367-7368]에 최초로 기술되었다. 비치환된 쿠커비트[6]우릴은 화학식 C36H36N24O12을 지니는, 중심 공동을 지니는 매크로사이클릭 화합물이다.
WO 00/68232에는 다양한 치환된 쿠커비트[n]우릴 및 비치환된 쿠커비트[n]우릴의 합성이 기술되어 있다. US 특허 제 6,365,734호에는 또한 다양한 쿠커비트[n]우릴의 합성이 기술되어 있다.
추가의 쿠커비트[n]우릴, 및 쿠커비트[n]우릴을 제조하는 방법이 공동 계류 중인 국제 특허 출원 번호 PCT/AU2004/001232에 기술되어 있다.
다양한 쿠커비투릴 유사체가 또한 최근 기술되어 있다. 이들 유사체는 상기 기술된 바와 같은 쿠커비투릴의 기본적인 구조를 지니지만, 상기 기술된 화학식(C)의 단위중 하나 또는 일부가 또 다른 기, 예를들어 방향족기(예를들어, 문헌[Lagona J. et al, "Cucurbit[n]uril Analogues", Organic Letters, 2003, Vol 5, No. 20, 3745-3747]에 기술된 방향족기)로 대체된다.
시스플라틴은 항종양 활성을 지니는 단핵 백금 착물이다. 시스플라틴은 고환암, 난소암, 방광암, 두경부암, 폐암 및 자궁경부암을 포함하는 인간의 다양한 암의 치료에 사용되어 왔다. 그러나, 시스플라틴은 다수의 결점을 지닌다. 많은 인간의 암은 시스플라틴에 대한 자연 내성을 지니고, 시스플라틴 치료에 처음 반응하는 많은 암은 후에 약물에 대한 내성을 획득한다. 시스플라틴의 용도는 이의 독성으로 인해 추가로 제한된다. 카보플라틴과 같은 항종양 활성을 지니는 기타 단핵 백금 착물이 개발되었다. 이들 착물중 일부는 시스플라틴보다 약한 독성을 지닌다. 그러나, 시스플라틴에 대한 자연 내성을 지니는 암세포에서 활성을 나타내는 단핵 백금 착물의 발견은 성공하지 못했다.
항종양 활성을 지니는 백금(Ⅱ) 착물의 완전히 새로운 부류가 최근 기술되었다. 상기 착물은 두개 이상의 결합된 백금 중심을 함유하는 다핵 백금(Ⅱ) 착물로서, 이들 착물은 인체 또는 동물 신체에서 착물의 화학적 분해에 내성이어서, 다핵 착물로서 체내의 활성 부위(예를들어, 종양)로 전달된다. 다핵 백금 착물 내의 두개 이상의 백금 중심은 각각 DNA에 결합할 수 있어, 상기 착물은 시스플라틴 및 기 타 단핵 백금 착물에 비해 매우 다양한 범위의 DNA 부가물을 형성할 수 있다. 이들 다핵 백금 착물은 당 분야에서 항종양제의 유일한 부류를 포함하는 것으로 인정된다. 이들 착물은 시스플라틴, 카보플라틴 및 US 특허 제 4,225,529호에 기술된 것과 같은 단핵 백금 착물에 비해 독특한 화학적 및 생물학적 특성을 지닌다. 단핵 백금 착물과는 대조적으로, 대부분의 다핵 백금 착물은 하전된 종이다.
US 특허 제 4,797,393호에는 비스-백금(Ⅱ) 착물로서 활성 부위로 전달되는 비스-백금(Ⅱ) 착물이 기술되어 있다. 이들 비스-백금 착물은 브리징된 디아민 또는 폴리아민 리간드를 지니고, 백금 원자에 배위결합된 일차 아민 또는 이차 아민 또는 피리딘 유형 질소, 및 할라이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 카르복실레이트, 치환된 카르복실레이트 또는 디카르복실레이트일 수 있는 두개의 상이하거나 동일한 리간드를 지닌다.
US 특허 제 5,380,897호에는 디아민 또는 트리아민 브리징 작용제를 통해 결합된 세개의 백금 배위결합 구체를 함유하는 트리-백금(Ⅱ) 착물이 기술되어 있다.
이들 비스-백금(Ⅱ) 및 트리스-백금(Ⅱ) 착물은 유효한 항종양제로 인지되어 있으나, 동물 및 인간에 대한 이들의 독성으로 인해 암의 치료에 대한 이들 착물의 용도가 제한되었다. 기타 다핵 금속 착물은 또한 항종양 또는 기타 치료 활성을 지니지만, 동물 및 인간에 대한 독성도 있다.
비스-백금(Ⅱ) 및 트리스-백금(Ⅱ) 착물 및 기타 다핵 금속 착물의 독성을 감소시키기 위한 방법을 개발하는 것이 요망된다.
발명의 공개
본 발명자들은 쿠커비트[7 내지 12]우릴 및 이의 유사체가 다핵 금속 착물을 부분적으로 인캡슐레이팅시키는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 놀랍게도 다핵 금속 착물이 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 인캡슐레이팅되는 경우에 유리된 착물에 비해 인간 및 동물에게 덜 유독하다는 것을 발견하였다.
첫번째 양태로, 본 발명은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 다핵 금속 착물을 제공한다. 통상적으로, 금속 착물은 이핵 또는 삼핵 금속 착물이다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 금속 착물은 하기 화학식(ⅡA), (ⅡB), (ⅡC) 또는 (ⅡD)의 금속 착물이다:
상기 식에서,
각각의 X는 독립적으로 선택되며, 한자리 리간드이거나, 화학식(ⅡD)의 경우 M 원자에 배위결합된 두 개의 X기는 각각 한자리 리간드이거나 디카르복실레이트 두자리 리간드를 함께 형성할 수 있고;
각각의 B는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 M 원자에 배위결합된 리간드이고;
E는 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 각각의 M 원자에 배위결합된 리간드이고;
각각의 M은 Pt(Ⅱ), Pd(Ⅱ) 및 Au(Ⅱ)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 구체예에서, 금속 착물은 하기 화학식(ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 또는 (ⅢD)의 금속 착물이다:
상기 식에서,
각각의 X는 독립적으로 선택되며, 한자리 리간드이거나, 화학식(ⅢD)의 경우 M 원자에 배위결합된 두 개의 X기는 각각 한자리 리간드이거나 디카르복실레이트 두자리 리간드를 함께 형성할 수 있고;
각각의 B는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 M 원자에 배위결합된 리간드이고;
각각의 E는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 두 개의 M 원자 각각에 배위결합된 리간드이고;
각각의 M은 Pt(Ⅱ), Pd(Ⅱ) 및 Au(Ⅱ)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
X가 한자리 리간드인 경우, X는 통상적으로 할라이드, 설페이트, 포스페이트(즉, H2PO4 - 또는 HPO4 2-), 니트레이트, 카르복실레이트 및 치환된 카르복실레이트로 구성된 군으로부터 선택된다.
통상적으로, B는 아민, 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, 및 하나 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 함유하는 기로부터 선택된 군으로부터 선택된다.
통상적으로, 금속 착물은 쿠커비트[7 내지 12]우릴에 의해 인캡슐레이팅된다. 통상적으로, 쿠커비트[7 내지 12]우릴은 하기 화학식(Ⅰ)의 쿠커비투릴이다:
상기 식에서, n은 7 내지 12의 정수이고,
화학식(Ⅰ)중의 하기 화학식(B)의 각각의 단위에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 일가 라디칼이거나,
R1, R2 및 이들이 결합되는 탄소 원자는 치환되거나 비치환된 사이클릭기를 함께 형성하거나,
화학식(B)의 하나의 단위의 R1 및 화학식(B)의 인접한 단위의 R2는 함께 결합 또는 이가 라디칼을 형성하고,
각각의 R3는 =O, =S, =NR, =CXZ, =CRZ 및 =CZ2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, Z는 전자 끄는 기, 예를들어 -NO2, -CO2R, -COR 또는 -CX3이고, X는 할로이고, R은 H, 치환되거나 비치환된 직쇄, 분지형 또는 고리형인 포화되거나 불포화된 탄화수소 라디칼, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 라디칼이고,
각각의 R5는 H, 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
두번째 양태로, 본 발명은 금속 착물과 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 회합체(association)를 형성시키는 것을 포함하여, 다핵 금속 착물의 생체내 독성을 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서 금속 착물은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된다.
통상적으로, 금속 착물과 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 회합체는 금속 착물과 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체를 접촉시킴으로써 형성된다.
세번째 양태로, 본 발명은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물의 치료학적 유효량을 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 피검체의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 피검체의 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물의 용도를 제공한다.
예를들어, 암은 고환암, 난소암, 방광암, 두경부암, 폐암 또는 자궁경부암일 수 있다. 암은 시스플라틴에 내성을 지니는 암일 수 있다.
네번째 양태로, 본 발명은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명을 수행하기 위한 모드
본원에서 사용되는 용어 "쿠커비트[n]우릴"은 하기 화학식(C)의 n 단위로 구성된 고리를 포함하는 쿠커비투릴을 의미한다:
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R5는 임의의 기일 수 있고, n은 4 내지 12의 정수이다. 통상적으로, R1, R2, R3 및 R5는 화학식(Ⅰ)에 대해 상기에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "비치환된 쿠커비트[n]우릴"은 쿠커비트[n]우릴 중의 화학식(C)의 모든 단위에서 R3가 O이고, R1, R2 및 R5가 모두 H인 쿠커비트[n]우릴을 의미하고, 용어 "치환된 쿠커비트[n]우릴"은 비치환된 쿠커비트[n]우릴이 아닌 쿠커비트[n]우릴을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 쿠커비트[n]우릴의 "유사체"는 쿠커비트[n]우릴과 유사한 사이클릭 구조를 지니지만, 하기 화학식(C)의 하나 또는 일부 단위가 또 다른 기, 예를들어 방향족기로 대체되는 화합물을 의미하고, 유사체는 다핵 금속 착물을 부분적으로 인캡슐레이팅할 수 있다:
본원에서 사용되는 바와 같이, 다핵 금속 착물이 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅되는 것은 금속 착물의 일부가 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 공동 내에 위치되는 것을 의미한다. 통상적으로, 금속 착물은 쿠커비트[n]우릴 또는 이의 유사체에 의해 가역적으로 인캡슐레이팅되고, 이는 특정 조건하에서 금속 착물이 쿠커비트[n]우릴 또는 이의 유사체로부터 방출된다는 것을 의미한다.
단독으로 사용되거나 "알킬아릴"과 같은 복합어로 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄, 분지형 또는 모노- 또는 폴리-사이클릭 알킬, 바람직하게는 C1-30알킬을 의미한다. 직쇄 및 분지형 알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 아밀, 이소아밀, 2차-아밀, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 5-메틸헥실, 1-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸옥틸, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-에틸헵틸, 1-2- 또는 3-프로필헥실, 데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-메틸노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-에틸옥틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-프로필헵틸, 운데실 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-메틸데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-에틸노닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-프로필옥틸, 1-, 2- 또는 3-부틸헵틸, 1-펜틸헥실, 도데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-메틸운데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-에틸데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-프로필노닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-부틸옥틸, 1-2-펜틸헵틸 등이 포함된다. 사이클릭 알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실 등이 포함된다.
단독으로 사용되거나 복합어로 사용되는 용어 "알케닐"은 직쇄, 분지형 또는 사이클릭 알켄, 바람직하게는 C2-30 알케닐을 의미한다. 알케닐의 예에는 비닐, 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 사이클로펜테닐, 1-메틸-사이클로펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 사이클로헥세닐, 1-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 사이클로옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 3-데세닐, 1,3-부타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1,3-사이클로펜타디에닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,3-사이클로헥사디에닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 1,3-사이클로헵타디에닐, 1,3,5-사이클로헵타트리에닐 및 1,3,5,7-사이클로옥타테트라에닐이 포함된다.
단독으로 사용되거나 복합어로 사용되는 용어 "알콕시"는 직쇄 또는 분지형 알콕시, 바람직하게는 C1-30 알콕시를 의미한다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 다양한 부톡시 이성질체가 포함된다.
단독으로 사용되거나 복합어로 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리 구조의 단일한 다핵의 콘쥬게이팅되거나 결합된 잔기를 의미한다. 아릴의 예에는 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 등이 포함된다. 아릴이 헤테로아릴인 경우, 방향족 헤테로사이클릭 고리 구조는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 다핵 금속 착물에 관한 것이다. 금속 착물과 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 이러한 회합체는 착물과 쿠커비트[7 내지 12]우릴(들) 또는 이의 유사체(들)의 "회합체 첨가생성물"로 언급될 수 있다.
금속 착물은 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅되고, 이에 따라 금속 착물의 일부는 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 구멍중 하나 또는 두개 모두로부터 돌출된다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 금속 착물은 두개 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된다.
금속 착물은 임의의 다핵 금속 착물일 수 있다. 착물의 금속 중심은 동일하거나 상이할 수 있다.
통상적으로, 금속 착물은 상기 정의된 바와 같이 화학식(ⅡA), (ⅡB), (ⅡC), (ⅡD), (ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 또는 (ⅢD)의 금속 착물이다. 이들 화학식의 금속 착물은 항종양 활성을 지닌다. 이들 화학식의 금속 착물은 또한 인체 또는 동물 신체에서 다핵 착물의 화학적 분해에 내성이 있어, 착물이 인체 또는 동물 신체에 투여되는 경우에 상기 착물은 다핵 금속 착물로서 신체의 활성 부위(예를들어, 종양)로 전달된다.
그러나, 본 발명은 화학식(ⅡA), (ⅡB), (ⅡC), (ⅡD), (ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 또는 (ⅢD)의 금속 착물에 제한되지 않는다. 예를들어, 금속은 하기 화학식의 착물과 같은 또 다른 다핵 금속 착물일 수 있다:
본 발명의 몇몇 구체예에서, 금속 착물은 화학식 (ⅡA), (ⅡB), (ⅡC), (ⅡD), (ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 또는 (ⅢD)의 착물이고, 여기서 M은 Pt(Ⅱ)이다. 바람직하게는, 금속 착물은 화학식(ⅡA) 또는 (ⅢA)의 금속 착물이고, 여기서 M은 Pt(Ⅱ)이다. 이들 금속 착물이 바람직한데, 이는 X 및 E가 트랜스-형태인 금속 착물이 상기 착물의 기타 이성질체 보다 더욱 유효한 항종양제인 것으로 밝혀졌기 때문이다.
화학식 (ⅡA), (ⅡB), (ⅡC), (ⅡD), (ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 및 (ⅢD)의 금속 착물에 있어서, 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 공동에 위치한 착물의 일부는 통상적으로 E 또는 E의 일부이다.
화학식 (ⅡA), (ⅡB), (ⅡC), (ⅡD), (ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 및 (ⅢD)에서, X가 카르복실레이트 또는 치환된 카르복실레이트인 경우, X는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서, m은 0 내지 5를 포함하는 정수이고, R6기는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를들어, C1-5 알킬), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 알킬아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 할로겐, 유사할로겐, 히드록시, 카르보닐, 포르밀, 니트로, 아미도, 아미노, 알콕시, 아릴옥시 및 설폰산염이거나, (R6)2중 두개의 R6기는 결합하여 (R6)2는 이중 결합된 산소 또는 황일 수 있다. 임의의 치환기는 아릴, 2개 내지 6개의 탄소 원자의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴알킬, 할로겐, 유사할로겐, 히드록실, 알콕시, 아사이클로아미노 또는 카르복실산염 또는 1개 내지 5개 탄소 원자의 에스테르일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유사할로겐"은 문헌["Advanced Inorganic Chemistry" by Cotton and Wilkinson, Interscience Publishers, 1966]의 560 페이지에서 발견되는 의미를 지닌다. 상기 문헌에는 유사할로겐이 유리 상태에서 할로겐을 나타내는 두개 이상의 음전기 원자로 구성된 분자로 기술되어 있다. 이러한 분자의 예는 시아니드, 시아네이트, 티오시아네이트 및 아지드가 있다.
통상적으로, B는 아민(NH3), 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, 및 하나 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 함유하는 기로부터 선택된다. 하나 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리는 방향족기 또는 지방족기일 수 있다. B가 아민인 경우, B는, 예를들어 분지쇄 또는 직쇄 알킬 아민(통상적으로, C1-5 알킬 아민), 아릴 아민, 아릴알킬아민 또는 알케닐 아민(통상적으로, C1-5 알케닐 아민)일 수 있다. B는 또한 사이클로알킬아민, 폴리사이클릭 탄화수소 아민, 누클레오시드, 누클레오티드, 피리딘-타입 질소 함유기 또는 히드록시, 알콕시(통상적으로, C1-5 알콕시), 카르복실산 또는 산 에스테르를 지닌 아민, 니트로 또는 할로 치환기일 수 있다.
바람직한 일차 아민은 화학식 NH2-R10의 알킬-아민이고, 여기서 R10은 선형 또는 분지형 C1-5 알킬, C3-C6 사이클로알킬기(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 또는 -CH2OH이다.
바람직한 이차 아민은 화학식 NH(R10)2의 알킬-아민을 포함하고, 여기서 R10은 독립적으로 선택되고, R10은 상기에 정의된 것과 같다.
단일한 M 원자에 배위결합한 두개의 B 리간드는 디아민과 같은 두자리 리간드일 수 있다. 유사하게, E 및 하나 또는 두개의 B 리간드는 세자리 또는 네자리 리간드의 일부일 수 있다.
E는 고립전자쌍을 지니는 두개 이상의 N 원자를 함유하는 임의의 리간드일 수 있고, 여기서 하나의 N 원자는 하나의 M 원자와 배위결합되고, 또 다른 N 원자는 또 다른 M 원자와 배위결합된다.
E는, 예를들어 하기 화학식을 지닐 수 있다:
상기 식에서, n과 p는 1 내지 6을 포함하는 정수이고, o는 0 또는 1이고;
R7 및 R9기는 수소, 알킬(통상적으로, C1-5 알킬), 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴알킬, 할로겐, 유사할로겐, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 카르복실산 에스테르 및 카르복실산염으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 모든 R7 및 R9기는 H이고;
R8은 알킬(예를들어, C1-5 알킬), 아릴(예를들어, 페닐), 아미노, 알킬아미노, 화학식 -(NH(CH2)qNH)-의 디아미노로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서, q는 1 내지 4를 포함하는 정수, 히드록시알킬, 알콕시, 황 및 산소임);
각각의 D 및 G는 수소, 알킬(통상적으로, C1-5 알킬), 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로겐, 유사할로겐, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시 또는 설폰산 또는 이의 염으로부터 독립적으로 선택된다.
E는, 예를들어 스퍼미딘, 중심 N 원자에서 이중으로 메틸화된 스퍼민, 스퍼미딘, 디피라졸릴메탄 또는 1,6-헥산디아민일 수 있다.
B 및 E가 전하적으로 중성인 경우, 화학식 (ⅡA), (ⅡB) 또는 (ⅡC)의 금속 착물의 전체 전하는 통상적으로 2+이고, 화학식(ⅡD)의 금속 착물은 통상적으로 중성이다. B 및 E가 전하적으로 중성인 경우, 화학식 (ⅢA), (ⅢB) 또는 (ⅢC)의 금속 착물의 전체 전하는 통상적으로 4+이고, 화학식(ⅢD)의 금속 착물은 통상적으로 2+이다.
항종양 활성을 지니는 다양한 다핵 백금(Ⅱ) 착물은 종래 분야에 기술되어 있다. 예를들어, 항종양 활성을 지니는 다양한 다핵 백금(Ⅱ) 착물은 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된 문헌[Wheate NJ and Collins JG, "Multi-nuclear platinum complexes as anti-cancer drugs", Coordinated Chemistry Reviews, 241 (2003), 133-145, and in the chapter by Farrell, N in "Platinum-Based Drugs in Cancer Therapy", Humana Press Totowa, Kellard L.R. and Farrell N.P. (Eds), 2000, pp 321-338]에 기술되어 있다. 본 발명에 사용된 다핵 금속 착물은 상기 참조에 기술된 임의의 다핵 금속(Ⅱ) 착물일 수 있다.
종래에 기술된 항종양 활성을 지니는 특정 다핵 백금(Ⅱ)의 예는 하기와 같다:
상기 식에서,
(a) m=1, n=2 및 o=1(BBR 3535)이거나;
(b) m=3, n=2 및 o=3(BBR 3610)이거나;
(c) m=4, n=0 및 o=4(BBR 3611)이다.
화학식(ⅡA)의 금속 착물의 예는 하기와 같다:
본 발명의 몇몇 구체예에서, 금속 착물은 화학식(ⅡA)의 금속 착물이고, 여기서 X는 염소이고, B는 아민이고, E는 디피라졸릴메탄이다. 반대 이온 클로라이드를 지닌 이러한 착물은 {트랜스-디아민클로로(μ-디피라졸릴메탄)백금(Ⅱ)}클로라이드로 공지되어 있다. 상기 착물은 "Di-Pt"로서 하기에 언급된다.
본 발명의 몇몇 기타 구체예에서, 금속 착물은 화학식(ⅡA)의 금속 착물이고, 여기서 X는 염소이고, B는 아민이고, E는 스퍼미딘이다. 반대 이온 클로라이드를 지닌 이러한 착물은 {트랜스-디아민클로로(μ-스퍼미딘)백금(Ⅱ)}클로라이드로서 공지되어 있다. 이러한 착물은 "BBR3571"로서 하기에 언급된다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 금속 착물은 화학식(ⅢA)의 금속 착물이고, 여기서 X는 염소이고, B는 아민이고, E는 디피라졸릴메탄이다. 클로라이드 반대 이온을 지닌 이러한 착물은 {트랜스-디아민비스{트랜스-디아민클로로(μ-디피라졸릴메탄)백금(Ⅱ)}백금(Ⅱ)}클로라이드로 공지되어 있다. 이러한 착물은 "Tri-Pt"로서 하기에 언급된다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 금속 착물은 화학식(ⅢA)의 금속 착물이고, 여기서 X는 염소이고, B는 아민이고, E는 1,6-헥산디아민이다. 니트레이트 반대 이온을 지니는 이러한 착물은 {트랜스-디아민비스{트랜스-디아민클로로(μ-1,6-헥산디아민)백금(Ⅱ)}백금(Ⅱ)}니트레이트로 공지되어 있다. 이러한 착물은 "BBR3464"로서 하기에 언급된다.
쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체는 금속 착물의 일부를 인캡슐레이팅 할 수 있는 임의의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체일 수 있다. 통상적으로, 쿠커비트[7 내지 12]우릴은 화학식(Ⅰ)의 쿠커비트[7 내지 12]우릴이다. 금속 착물이 두개 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체로 부분적으로 인캡슐레이팅되는 경우, 두개 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체는 동일하거나 상이할 수 있다.
통상적으로, 화학식(Ⅰ)에서, R1 및 R2가 일가 라디칼인 경우, R1 및 R2는 -R, -OR, -SR, -NR2, -NO2, -CN, -X, -COR, -COX, -COOR, 
, 
, -SeR, -SiR3, -SR, -SOR, 
, -SO2R, -S-S-R, -BR2, -PR2, 
, 
, -P+R2 및 금속 또는 금속 착물로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 선택되고, R은 H, 치환되거나 비치환된 직쇄, 분지형 또는 고리형인 포화되거나 불포화된 탄화수소 라디칼 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 라디칼이고, X는 할로이다. R은, 예를들어 H 또는 직쇄 또는 분지형 C1-5 알킬, 또는 C2-5 알케닐일 수 있다.
R1 및 R2가 일가 라디칼인 경우, R1 및 R2는, 예를들어 H, 치환되거나 비치환된 알킬(예를들어, C1-5 알킬, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸 등), 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴(예를들어, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티오페닐), -OR, -SR 또는 -NR2로부터 선택될 수 있다.
몇몇 구체예에서, R1 및 R2가 일가 라디킬인 경우, R1 및 R2는 각각 30개 미만의 탄소 원자를 포함한다. R1 및 R2는, 예를들어 1 내지 30개의 탄소 원자의 알킬기, 2 내지 30개의 탄소 원자의 알케닐기, 5 내지 30개의 탄소 원자의 사이클릭 탄화수소기, 하나 이상의 헤테로원자, 예를들어 O, N 또는 S를 지니는 4 내지 30개의 탄소 원자의 사이클릭기, 6 내지 30개의 탄소 원자의 아릴기, 및 하나 이상의 헤테로원자, 예를들어 O, N 또는 S를 지닌 5 내지 30개의 탄소 원자의 아릴기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R1 및 R2는, 예를들어 알콕시기, 예를들어 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 등일 수 있다. R1 및 R2는 또한 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 알킬티오 라디칼일 수 있다.
R1, R2 및 탄소 원자에 결합되어 형성된 치환되거나 비치환된 사이클릭기의 예는 5 내지 30개의 탄소 원자의 치환되거나 비치환된, 포화되거나 불포화된 사이클릭 탄화수소기, 하나 이상의 헤테로원자, 예를들어 O, N 또는 S를 지닌 3 내지 30개, 통상적으로 4 내지 30개의 탄소 원자의 치환되거나 비치환된, 포화되거나 불포화된 사이클릭기를 포함한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 중의 화학식(B)의 인접한 단위의 R1 및 R2가 결합할 수 있는 이가 라디칼은, 예를들어 1개 이상의 탄소 원자를 포함하는 이가의 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지형인 포화되거나 불포화된 탄화수소 라디칼일 수 있다. 이가 라디칼은 하나 이상의 헤테로원자, 예를들어 O, N 또는 S로 구성되거나 이를 함유할 수 있다.
R이 치환되거나 비치환된 탄화수소 라디칼 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 라디칼인 경우, 탄화수소 라디칼 또는 헤테로사이클릴 라디칼은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 유사하게, R1, R2 및 탄소 원자에 결합되어 함께 치환되거나 비치환된 사이클릭기를 형성하는 경우, 사이클릭기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 선택적 치환기는 임의의 기일 수 있고, 예를들어 치환되거나 비치환된 알킬(예를들어, C1-5 알킬), 치환되거나 비치환된 알케닐(예를들어, C2-5 알케닐), 치환되거나 비치환된 알키닐(예를들어, C2-5 알키닐), 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 할로(예를들어, F, Cl, Br 또는 I), 히드록실, 알콕실, 카르보닐, 아실 할라이드, 니트로, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 아미노, 이미노, 시아노, 이소시아네이트, 티올, 티올-에스테르, 티오-아미드, 티오-우레아, 설폰, 설피드, 설폭시드 또는 설폰산기 또는 금속 또는 금속 착물일 수 있다. 선택적 치환기는 또한 보란, 인 함유 기, 예를들어 포스핀, 알킬 포스핀, 포스페이트 또는 포스포르아미드, 실리콘 함유 기 또는 셀레늄 함유 기일 수 있다.
통상적으로, Z는 -NO2, -C02R, -COR 및 -CX3로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 할로(예를들어, F, Cl, Br 또는 I)이고, R은 H, 알킬(예를들어, C1-5 알킬), 알케닐(예를들어, C2-5 알키닐), 알키닐(예를들어, C2-5 알키닐), 아릴, 헤테로아릴 또는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴이다.
지금까지 제조된 대부분의 쿠커비트[4 내지 12]우릴은 쿠커비투릴을 구성하는 화학식(B)의 모든 단위에서 R3는 O이고, R5는 H인 쿠커비트[4 내지 12]우릴이다. 따라서, 본 발명의 몇몇 구체예에서, 쿠커비트[7 내지 12]우릴은 화학식(Ⅰ)을 구성하는 화학식(B)의 모든 단위에서 R3는 O이고, R5는 H인 화학식(Ⅰ)의 쿠커비트[7 내지 12]우릴이다.
화학식(Ⅰ)의 쿠커비트[7 내지 12]우릴은 WO 00/68232, US 특허 제 6,365,734호 또는 국제특허출원번호 PCT/AU2004/001232에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다. 쿠커비트[7 내지 12]우릴의 유사체는 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된 문헌[Lagona J. et al, "Cucurbit[n]uril Analogue", Organic Letters, 2003, vol 5, no. 20, 3745-3747]에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다.
다핵 금속 착물 및 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 회합체 첨가생성물은 금속 착물과 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체를 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 통상적으로, 금속 착물과 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체를 용매, 통상적으로 물중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 금속 착물은 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체와 접촉된다.
회합체 첨가생성물은, 예를들어 하기의 방법에 의해 형성될 수 있다:
금속 착물에 대해 1 또는 2 몰당량의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체(주 1)를 물(주 2)중에 용해시키거나 현탁시킨 후, 금속 착물을 첨가하고, 주위 온도(≤35℃)에서 혼합물을 교반시킨다. 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체가 수계(주 3)에서 낮은 용해도를 지니는 경우 역순의 첨가가 특히 사용될 수 있다. 몇 시간 후, 모든 용해되지 않은 물질을 여과에 의해 수거하거나 제거한다. 회합체 첨가생성물의 형성은 NMR 분광법에 의해 입증될 수 있다. 이후, 수성 혼합물을 동결 건조(주 4)시켜 미세한 분말로서 회합체 첨가생성물을 생성시킨다.
주
1. 화학양론은 회합체 첨가생성물에서 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체 대 다핵 금속 착물의 2:1, 1:1 또는 임의의 기타 요망되는 조합을 위한 요건에 좌우된다.
2. 몇몇 예에서, 염수가 사용될 수 있다. 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체를 수계에 용해시키기 위해 비등점으로의 가열할 수 있고, 이후 이는 금속 착물의 첨가 전에 주위 온도로 냉각된다.
3. 수계에서 매우 용해성이 아닌 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 대해서, 유기 용매, 예를들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 트리플루오로에탄올 및 포름산이 수계에 첨가될 수 있다. 수계로부터 회합체 첨가생성물을 단리시키기 전에 유기 용매는 진공하에서 제거된다.
4. 염수가 사용되는 경우, 회합체 첨가생성물은 동결 건조에 의해 용액으로부터 단리되지 않고, 염수로부터의 결정화에 의해 단리된다.
본 발명자들은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 다핵 금속 착물이 회합되지 않은 금속 착물 보다 인간 및 동물에 덜 유독하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 다핵 금속 착물의 생체내 독성을 감소시키기 위해, 금속 착물과 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 회합체를 형성시키는 것을 포함하는 방법을 제공하고, 여기서 금속 착물의 일부는 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 인캡슐레이팅된다.
임의의 이론으로 한정하는 바가 없이, 본 발명자들은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅되는 경우에 다핵 금속 착물의 생체내 독성이 감소하는 것은 인체 또는 동물 신체에서 금속 착물과 화합물 사이의 바람직하지 않은 반응을 감소시키는 금속 착물의 인캡슐레이션에 기인한 것으로 생각한다. 다핵 금속 착물의 독성은 일부 또는 전부가 인체 또는 동물 신체의 화합물, 예를들어 티오단백질 및/또는 혈장 단백질과 금속 착물 사이의 반응에 기인하고, 이의 생성물은 독성 반응을 유발하는 것으로 생각된다. 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의한 금속 착물의 부분적인 인캡슐레이션은, 특히 혈류에서 상기 반응을 감소시키는 것으로 생각된다. 바람직하지 않은 생 반응의 감소는 입체적으로 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 벌크에 의하거나 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 전기음성 입구에 의한 반발 작용을 통해 체내의 분자 및 다핵 금속 착물 사이의 반응을 방해하는 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 기인하는 것으로 생각된다.
다수의 다핵 금속 착물은 항종양 활성을 지닌다.
본 발명은 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물의 치료적 유효량을 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 피검체의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다핵 금속 착물의 항종양 활성은 암세포주에 대한 착물 활성의 시험관내 스크리닝으로 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 통상적으로, 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물은 상기에 정의된 바와 같은 화학식(ⅡA), (ⅡB), (ⅡC), (ⅡD), (ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 또는 (ⅢD)의 금속 착물이다. 보다 통상적으로, 다핵 금속 착물은 M이 Pt(Ⅱ)인 화학식(ⅡA), (ⅡB), (ⅡC), (ⅡD), (ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 또는 (ⅢD)의 금속 착물이다. 몇몇 구체예에서, 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물은 하기 화학식의 착물로부터 선택된다:
상기 식에서,
m=1, n=2 및 o=1이거나;
m=3, n=2 및 o=3이거나;
m=4, n=0 및 o=4이다.
피검체는 포유동물, 바람직하게는 사람일 수 있다. 피검체는, 예를들어 동물 모델 시험에 사용되는 비-인간 영장류 또는 비-영장류일 수 있다. 상기 방법은 인간의 의약 치료에 사용하기에 적합하고, 또한 반려동물, 예를들어 개와 고양이, 및 가축, 예를들어 말, 조랑말, 당나귀, 노새, 라마, 알파카, 돼지, 소 및 양, 또는 동물원의 동물, 예를들어 영장류, 고양이과 동물, 개과 동물, 소과 동물, 및 유제 동물의 치료를 포함하는 수의학적 치료에 사용하기에 적용가능한 것으로 생각된다.
적절한 포유동물에는 영장류, 설치류, 토끼류, 고래류, 육식목, 기제류 및 우제목의 목 일원이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은, 예를들어 암세포의 성장 또는 확장의 속도를 감소시킴으로써 암을 치료하기 위해 요망되는 치료 반응을 일으키기에 유효한 양을 의미한다. 특정한 "치료적 유효량"은 치료되는 특정 질환, 피검체의 생리적 상태, 치료되는 피검체의 유형, 치료 지속기간, 동시치료(존재하는 경우)의 특성, 및 사용되는 특정 포뮬레이션과 같은 인자에 따라 명백하게 다양할 것이다. 회합체 첨가생성물은, 예를들어 회합체 첨가생성물의 LD50 값을 고려하여 시스플라틴에 비해 유효한 용량으로 투여될 것이다.
용어 "치료하는", "치료" 등은 요망되는 약리적 및/또는 생리적 효과를 수득하기 위해 피검체, 조직 또는 세포에 영향을 주는 것을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 상기 효과는 질병 또는 이의 증세 또는 증상의 완전한 또는 부분적인 예방과 관련하여 예방적일 수 있고/거나 질병의 부분적 또는 완전한 치료와 관련하여 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "치료하는"은 질환의 임의의 치료, 또는 예방을 포함하고, (a) 질환에 쉽게 감염될 수 있으나, 이의 여부가 진단되지 않은 피검체에서 발생하는 질환을 예방하거나, (b) 질환의 발달을 억제하는 바와 같이 질환을 억제하거나, (c) 질환의 영향을 회귀시키는 바와 같이 질환의 영향을 경감시키거나 개선시키는 것을 포함한다.
금속 착물과 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 회합체 첨가생성물은 효력있는 조합을 생성시키기 위해 기타 치료제와 추가적으로 조합될 수 있다. 이는 조합이 회합체 첨가생성물의 활성을 제거하지 않는 동안, 치료제의 임의의 화학적으로 양립하는 조합을 포함하는 것을 의미한다. 회합체 첨가생성물 및 기타 치료제는 단독으로, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있는 것이 인지될 것이다.
회합체 첨가생성물은 경구 또는 주사에 의한 비경구로 피검체에 투여될 수 있다. 투여는 정맥내, 동맥내, 복막내, 근내, 피하, 강내, 경피 또는 주입, 예를들어 삼투성 펌프로 피검체에 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물과 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 하나 이상의 회합체 첨가생성물과 함께, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 조성물은 또한 기타 치료제를 임의로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 비내, 국소(구강 및 설하를 포함함), 질내 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 및 피내를 포함함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 편리하게는 단위 복용 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분과 약학적으로 허용되는 담체 및 조성물의 임의의 기타 성분의 회합체를 발생시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 담체 및 조성물의 임의의 기타 성분의 회합체를 균일하고 밀접하게 생성시키고, 필요시 생성물을 형태화시킴으로써 제조된다.
본원에서 사용되는 "약학적 담체"는 약학적으로 허용되는 용매, 현탁제 또는 활성 물질을 피검체에 전달하기 위한 비히클이다. 담체는 액체이거나 고체일 수 있고, 원하는 투여의 계획된 방식으로 선택된다. 담체는 생물학적이 않거나 달리 바람직한 의미로 약학적으로 "허용되고", 이는 담체가 임의의 또는 일정한 실질적인 역반응 없이 활성 성분과 함께 피검체에 투여될 수 있는 것을 의미한다.
경구용의 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 풍아하고 풍미가 좋은 제제를 생성하기 위해 감미제, 붕해제, 착향제, 착색제, 보존제, 윤활제 및 시간지연제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 적절한 감미제는 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 아스파탐 또는 사카린을 포함한다. 적절한 붕해제는 옥수수 전분, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 벤토나이트, 알긴산 또는 한천을 포함한다. 적절한 착향제는 페퍼민트 오일, 윈터그린 오일, 체리, 오렌지 또는 라즈베리 착향제를 포함한다. 적절한 보존제는 나트륨 벤조에이트, 비타민 E, 알파토코페롤, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 나트륨 비설파이트를 포함한다. 적절한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 올리에이트, 염화나트륨 또는 활석을 포함한다. 적절한 시간지연제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다.
정제 형태의 본 발명의 약학적 조성물은 (1) 비활성 희석제, 예를들어 칼슘 카르보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; (2) 과립화제 및 붕해제, 예를들어 옥수수 전분 또는 알긴산; (3) 결합제, 예를들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 (4) 윤활제, 예를들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석을 함유할 수 있다. 정제는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 장기간에 걸쳐 지효 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 예를들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간지연물질이 사용될 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 멸균수 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 상기 조성물에 사용될 수 있는 비-수성 담체의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예를들어 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르, 예를들어 에틸 올리에이트가 있다. 수성 담체는 염수 및 완충 매질을 포함하는 물, 알코올용액/수용액, 에멀션 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거의 덱스트로오스, 덱스트로오스 및 염화나트륨을 포함하고, 락테이트화된 링거의 정맥내 비히클은 유동체 및 영양 보충물, 전해질 보충물(예를들어, 링거의 덱스트로오스에 기초한 것) 등을 포함한다. 예를들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 성장 인자 및 비활성 가스등과 같은 보존제 및 기타 첨가제가 또한 존재할 수 있다.
수의학용 조성물이, 예를들어 당 분야에 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 수의학용 조성물의 예는 하기에 적용되는 것을 포함한다:
(a) 경구 투여, 예를들어 정제; 사료와 혼합하기 위한 분말, 과립 또는 펠레트; 설하 적용하기 위한 페이스트;
(b) 예를들어, 멸균수 또는 현탁액의, 예를들어 피하, 근내 또는 정맥내 주사에 의한 비경구 투여; 또는 (적절한 경우) 현탁액 또는 용액이 유두를 통해 유방내로 주입되는 유방내 주사에 의한 비경구 투여;
(c) 국소 적용, 예를들어 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이; 또는
(d) 질내, 예를들어 페서리, 크림 또는 포움.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 참조로 하여 하기에 기술될 것이다.
실시예 1
쿠커비트[7 내지 12]우릴에 의해 인캡슐레이팅된 디백금 착물의 제조, 1:1 회합체 첨가생성물
비치환된 쿠커비트[7]우릴(1 몰당량)을 고온(60-90℃)의 200 mM NaCl 용액(150 ㎖) 또는 H2O(150 ㎖)에 완전히 용해시켰다. 여기에 1 몰당량의 {트랜스-디아민클로로(μ-디피라졸릴메탄)백금(Ⅱ)}클로라이드(Di-Pt)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 천천히 증발시켜 회합체 첨가생성물의 결정을 생성시켰다.
비치환된 쿠커비트[7]우릴 대신에 비치환된 쿠커비트[8]우릴을 이용하여 동일한 과정으로 백색의 분말을 또한 생성시켰다.
금속 착물과 기타 치환되거나 비치환된 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 쿠커비트[7 내지 12]우릴의 유사체의 회합체 첨가생성물을 제조하기 위해 유사한 방법을 사용하였다.
실시예 2
쿠커비트[n]우릴에 의해 인캡슐레이팅된 트리백금 착물의 제조, 1:2 회합체 첨가생성물
물(10 ㎖) 중에 용해된 약 50 ㎎의 비치환된 쿠커비트[7]우릴 또는 비치환된 쿠커비트[8]우릴을 물(10 ㎖)에 용해된 1/2 몰당량의 BBR3464에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 용액을 동결 건조시켰다. 샘플을 1H NMR 분광법으로 분석하였고, 이는 금속 착물이 쿠커비투릴에 의해 인캡슐레이팅되었음을 나타내었다.
금속 착물과 기타 치환되거나 비치환된 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 쿠커비트[7 내지 12]우릴의 유사체의 회합체 첨가생성물을 제조하기 위해 유사한 방법을 사용하였다.
실시예 3
회합체 첨가생성물 형성의 NMR 분석
비치환된 쿠커비트[7]우릴 또는 비치환된 쿠커비트[8]우릴의 용액(5 mM)의 분취량을 D2O중의 BBR3571 또는 BBR3464의 희석된 용액(1.5 mM)을 함유하는 NMR 튜브에 직접 첨가하였고, 각각의 첨가 후에 기록된 1H NMR 스펙트럼은 금속 착물이 쿠 커비투릴에 의해 인캡슐레이팅되었음을 나타내었다.
실시예 4
생물학적 검정을 위한 샘플의 제조
물(10 ㎖)에 용해된 비치환된 쿠커비트[7]우릴 또는 비치환된 쿠커비트[8]우릴의 약 50 ㎎을 물(10 ㎖) 중에 용해된 등몰량의 BBR3571에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 용액을 동결 건조시켰다. 샘플을 1H NMR 분광법으로 분석하였고, 이는 금속 착물이 쿠커비투릴에 의해 인캡슐레이팅되었음을 나타내었다.
BBR3464/비치환된 쿠커비트[7]우릴 및 BBR3464/비치환된 쿠커비트[8]우릴 첨가생성물을 실시예 2와 같이 제조하였다. BBR3464/비치환된 쿠커비트[10]우릴 첨가생성물을 실시예 5와 같이 제조하였다.
실시예 5
난용성 쿠커비트[n]우릴
물(2 ㎖)중에 용해된 BBR3464(6 ㎎)을 5 ㎎의 비치환된 쿠커비트[10]우릴에 첨가하고, 또 다른 4 ㎖의 물을 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 추가의 5 ㎎의 쿠커비트[10]우릴 및 5 ㎖의 물을 첨가하고, 현탁액을 추가의 48시간 동안 교반하였다. 이후, 현탁액을 원심분리시키고, 상층액을 동결건조시켰다. 샘플을 1H NMR 분광법으로 분석하였고, 이는 금속 착물이 쿠커비투릴에 의해 인캡슐레이팅되었음을 나타내었다.
실시예 6
시험관내 생물학적 검정
BBR3571, BBR3571과 상기 실시예 4에 기술된 바에 따라 제조된 비치환된 쿠커비트[7]우릴의 회합체 첨가생성물, Di-Pt, 및 Di-Pt와 상기 실시예 1에 기술된 바에 따라 제조된 비치환된 쿠커비트[7]우릴의 회합체 첨가생성물을 L1210 뮤린 백혈병 세포 및 이들의 매치된 시스플라틴 내성 세포 L1210/DDP에 대해 세포독성 활성을 시험하였다. 시험을 문헌[N. J. Wheate et al in Anti-Cancer Drug Design, 16, 91 (2001)]에 기술된 방법에 따라 시험관내에서 수행하였고, 그 결과를 표(Ⅰ)에 제시하였다. 표(Ⅰ)의 결과를 세포 성장을 50%로 억제시키는데 필요한 착물 또는 회합체 첨가생성물의 최소 농도를 나타내는 IC50으로 나타내었다.
표(Ⅰ)
회합체 첨가생성물이 유리된 착물에 대해 유사한 값을 나타내므로, 회합체 첨가생성물은 상기 백혈병 세포주에 대한 유효한 항종양제로 간주된다. 따라서, BBR3571 및 Di-Pt의 일반적인 세포독성 활성은 BBR3571 및 Di-Pt와 비치환된 쿠커비트[7]우릴의 회합체 첨가생성물에서 유지된다.
BBR3464와 실시예 4 및 5에 기술된 바에 따라 제조된 비치환된 쿠커비트[7] 우릴, 비치환된 쿠커비트[8]우릴 또는 비치환된 쿠커비트[10]우릴의 회합체 첨가생성물을 이용하여 상기 기술된 방법에 이어, 쿠커비트[7 내지 10]우릴을 이용하여 회합체 첨가생성물을 형성시킴으로써 백금 착물의 세포독성 활성을 조절하는 능력을 표(Ⅱ)에서 입증하였다. 시험관내 시험은 인캡슐레이팅하는 쿠커비트[n]우릴의 크기를 감소시킴으로써 착물 BBR3464의 세포독성이 감소되었음을 입증한다.
표(Ⅱ)
실시예 7
생체내 생물학적 검정
A. 최대 내약 용량(MTD)
백금 착물 BBR3571 및 BBR3571과 비치환된 쿠커비트[7]우릴의 회합체 첨가생성물을 암컷 balb/c 누드 마우스에서 생체내 시험하였다.
상기 시험의 결과는 회합체 첨가생성물이 염수액에서 정맥내로 전달되는 경우 유리된 착물보다 1.7배 더 높은 BBR3571의 최대 내약 용량을 지님을 나타내었다.
표(Ⅲ)
쿠커비트[7]우릴/BBR3571 회합체 첨가생성물의 0.45 ㎎/㎏에 비교하여 유리된 백금 착물 BBR3571의 최대 내약 용량은 0.1 ㎎/㎏이었다.
B. 생체내에서의 유리된 금속 착물 대 회합체 첨가생성물의 세포독성 활성
1(등몰량)의 약물 당량에서 BBR3571과 비치환된 쿠커비트[7]우릴의 회합체 첨가생성물의 세포독성 활성을 유리된 금속 착물과 비교하였다. 상기 실험은 유리된 금속 착물의 MTD로 제한하였다. 암컷 balb/c 누드 마우스를 2008 난소 암종 세포주로부터의 세포로 옆구리에 피하 접종시켰다. 종양이 약 100 ㎣의 부피에 도달했을 때, 마우스를 여러 그룹으로 무작위로 나누고, MTD에서의 BBR3571의 염수액 또는 등몰량(0.27 ㎎/㎏의 회합체 첨가생성물)의 비치환된 쿠커비트[7]우릴과 BBR3571의 회합체 첨가생성물의 염수액을 투여하였다. 대조군에 염수 또는 비치환된 쿠커비트[7]우릴의 염수액을 투여하였다. 0, 4 및 8일째에 동량을 투여하였다. 결과를 하기 표(Ⅳ)에 나타내었다.
표(Ⅳ)
a 종양 성장 지수(TGI)는 100 마이너스로 정의된다(100이 곱해진 대조군 그룹 마우스의 정중 상대 종양 부피로 나누어진 치료 그룹 마우스의 정중 상대 종양 부피).
b 성장 지연 지수(GDI)는 대조군(치료되지 않은) 종양의 정중 성장 지연으로 나누어진 치료된 종량의 정중 성장 지연으로 정의된다.
유리된 착물 및 회합체 첨가생성물은 둘 모두 1의 약물 등가에서 동등한 활성을 나타내었다.
실시예 8 - 쿠커비트[n]우릴/금속 착물 회합체 첨가생성물의 일반
1
H NMR 스펙트럼
BBR3571과 실시예 4에서 제조된 비치환된 쿠커비트[7]우릴 또는 비치환된 쿠커비트[8]우릴의 회합체 첨가생성물, Di-Pt와 실시예 1에서 제조된 비치환된 쿠커비트[7]우릴의 회합체 첨가생성물, Tri-Pt와 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조된 비치환된 쿠커비트[7]우릴의 회합체 첨가생성물, BBR3464와 실시예 2에서 제조된 비치환된 쿠커비트[7]우릴 또는 비치환된 쿠커비트[8]우릴의 회합체 첨가생성물, 및 BBR3464와 실시예 5에서 제조된 비치환된 쿠커비트[10]우릴의 회합체 첨가생성물을 1H NMR 분광법으로 분석하였고, 결과를 표(Ⅴ)에 나타내었다.
쿠커비트[n]우릴의 공동의 특징적인 차폐 효과는 대부분의 예에서 유리된 금속 착물의 샘플과 비교하였을 때 회합체 첨가생성물로서 금속 착물의 양성자 공명 이 업 필드(up field)로 변화하였다(마이너스 신호로 표시됨). 이는 연결기 E가 쿠커비트[n]우릴의 공동 내에서 결합된 것을 나타내고, 이에 따라 금속 착물이 쿠커비투릴에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅되는 것을 확증한다.
예
1. BBR3571에서,
2. 착물 Di-Pt 및 Tri-Pt에서,
3. BBR3464에서,
표(Ⅴ)
1H NMR 공명 변화 표. 유리된 금속 착물의 양성자 및 쿠커비트[n]우릴/금속 착물 첨가생성물로서의 동일한 양성자 사이의 화학적 변화에서의 차이 비교.
본 발명의 발명자들은 쿠커비트[7 내지 12]우릴 및 이의 유사체가 다핵 금속 착물을 부분적으로 인캡슐레이팅하고, 생성된 회합체 첨가생성물이 유리된 금속 착물보다 인체 또는 동물 신체에 덜 유독하다는 것을 발견하였다. 다핵 금속 착물의 크기로 보아, 이들은 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체 내에 완전히 인캡슐레이팅되지 않는다. 그럼에도 불구하고, 놀랍게도 본 발명자들에 의해 다핵 금속 착물이 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅되는 경우, 생성된 회합체 첨가생성물이 유리된 착물보다 인간 및 동물에 덜 유독하고, 이에 따라 유리된 착물로 투여될 수 있는 것보다 높은 용량의 착물이 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체와의 회합체 첨가생성물의 일부로서 인간 또는 동물에 투여될 수 있음이 발견되었다. 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물과 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 회합체 첨가생성물은 금속 착물을 이용하여 치료될 수 있는 질환의 치료에 사용할 수 있다.
하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의한 다핵 금속 착물의 부분적인 인캡슐레이션은 또한 다수의 기타 이점을 제공할 수 있다. 예를들어, 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체는 신체의 요망되는 부위로 다핵 금속 착물의 보다 나은 전달 또는 표적화를 제공할 수 있다. 표적화는 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체 상의 적절한 치환기를 통해 달성될 수 있다. 예를들어, 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체 상의 친지질성기는 친지질성 종양 및 간암과 같은 암으로의 다핵 금속 착물의 전달을 원조할 수 있다. 더욱이, 중합체에 결합되거나 포함된 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체는 장기간에 걸친 다핵 금속 착물의 전달을 위한 수단을 제공할 수 있다. 게다가, 다양한 쿠커비트[7 내지 12]우릴은 다핵 금속 착물에 대한 다양한 결합 능력을 지녀, 이에 따라 여러 기간에 걸친 다핵 금속 착물의 특정 방출 속도를 제공하는데 사용할 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 다핵 금속 착물은 의학 및 수의학 분야에서 광범위한 적용성을 지닌다. 본 발명의 다핵 금속 착물의 생체내 독성을 감소시키는 방법은, 예를들어 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물을 포함하는 약학적으로 활성인 다핵 금속 착물의 독성을 감소시키는데 사용될 수 있다.
광범위하게 기술된 바에 따라 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어남이 없이 실시예에 기술된 바에 따라 본 발명에 대해 다수의 변이 및/또는 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다. 따라서, 실시예에 기술된 구체예는 모든 면에서 예시적일 뿐이며 이에 제한되지 않는 것으로 간주되어야 한다.
Claims (26)
- 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅(encapsulating)된 다핵 금속 착물.
- 제 1항에 있어서, 금속 착물이 이핵 또는 삼핵 금속 착물임을 특징으로 하는 다핵 금속 착물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 금속 착물이 하기 화학식(ⅡA), (ⅡB), (ⅡC) 또는 (ⅡD)의 금속 착물임을 특징으로 하는 다핵 금속 착물:
상기 식에서,각각의 X는 독립적으로 선택되며, 한자리 리간드이거나, 화학식(ⅡD)의 경우 M 원자에 배위결합된 두 개의 X기는 각각 한자리 리간드이거나 디카르복실레이트 두자리 리간드를 함께 형성할 수 있고;각각의 B는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 M 원자에 배위결합된 리간드이고;E는 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 각각의 M 원자에 배위결합된 리간드이고;각각의 M은 Pt(Ⅱ), Pd(Ⅱ) 및 Au(Ⅱ)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 금속 착물이 하기 화학식(ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 또는 (ⅢD)의 금속 착물임을 특징으로 하는 다핵 금속 착물:
상기 식에서,각각의 X는 독립적으로 선택되며, 한자리 리간드이거나, 화학식(ⅢD)의 경우 M 원자에 배위결합된 두 개의 X기는 각각 한자리 리간드이거나 디카르복실레이트 두자리 리간드를 함께 형성할 수 있고;각각의 B는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 M 원자에 배위결합된 리간드이고;각각의 E는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 두 개의 M 원자 각각에 배위결합된 리간드이고;각각의 M은 Pt(Ⅱ), Pd(Ⅱ) 및 Au(Ⅱ)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제 3항 또는 제 4항에 있어서, X가 할라이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 카르복실레이트 및 치환된 카르복실레이트로 구성된 군으로부터 선택된 한자리 리간드임을 특징으로 하는 다핵 금속 착물.
- 제 3항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, B가 아민, 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, 및 하나 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 함유하는 기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 다핵 금속 착물.
- 제 3항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, M이 Pt(Ⅱ)임을 특징으로 하는 다핵 금속 착물.
- 제 1항에 있어서, 금속 착물이 하기 화학식의 착물로부터 선택됨을 특징으로 하는 다핵 금속 착물:
상기 식에서,m=1, n=2 및 o=1이거나;m=3, n=2 및 o=3이거나;m=4, n=0 및 o=4이다. - 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, 쿠커비트[7 내지 12]우릴이 하기 화학식(Ⅰ)의 쿠커비투릴임을 특징으로 하는 다핵 금속 착물:
상기 식에서, n은 7 내지 12의 정수이고,화학식(Ⅰ)중의 하기 화학식(B)의 각각의 단위에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 일가 라디칼이거나,R1, R2 및 이들이 결합되는 탄소 원자는 치환되거나 비치환된 사이클릭기를 함께 형성하거나,화학식(B)의 하나의 단위의 R1 및 화학식(B)의 인접한 단위의 R2는 함께 결합 또는 이가 라디칼을 형성하고,각각의 R3는 =O, =S, =NR, =CXZ, =CRZ 및 =CZ2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기서, Z는 전자 끄는 기이고, X는 할로이고, R은 H, 치환되거나 비치환된 직쇄, 분지형 또는 고리형인 포화되거나 불포화된 탄화수소 라디칼, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 라디칼이고,각각의 R5는 H, 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 금속 착물과 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체의 회합 체(association)를 형성시키는 것을 포함하여, 다핵 금속 착물의 생체내 독성을 감소시키는 방법으로서, 금속 착물이 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅되는 방법.
- 제 10항에 있어서, 금속 착물이 하기 화학식(ⅡA), (ⅡB), (ⅡC) 또는 (ⅡD)의 금속 착물임을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서,각각의 X는 독립적으로 선택되며, 한자리 리간드이거나, 화학식(ⅡD)의 경우 M 원자에 배위결합된 두 개의 X기는 각각 한자리 리간드이거나 디카르복실레이트 두자리 리간드를 함께 형성할 수 있고;각각의 B는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 M 원자에 배위결합된 리간드이고;E는 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 각각의 M 원자에 배위결합된 리간드이고;각각의 M은 Pt(Ⅱ), Pd(Ⅱ) 및 Au(Ⅱ)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제 10항에 있어서, 금속 착물이 하기 화학식(ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 또는 (ⅢD)의 금속 착물임을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서,각각의 X는 독립적으로 선택되며, 한자리 리간드이거나, 화학식(ⅢD)의 경우 M 원자에 배위결합된 두 개의 X기는 각각 한자리 리간드이거나 디카르복실레이트 두자리 리간드를 함께 형성할 수 있고;각각의 B는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 M 원자에 배위결합된 리간드이고;각각의 E는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 두 개의 M 원자 각각에 배위결합된 리간드이고;각각의 M은 Pt(Ⅱ), Pd(Ⅱ) 및 Au(Ⅱ)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제 11항 또는 제 12항에 있어서, X가 할라이드, 설페이트, 포스페이트, 니트 레이트, 카르복실레이트 및 치환된 카르복실레이트로 구성된 군으로부터 선택된 한자리 리간드임을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항 내지 제 13항중 어느 한 항에 있어서, B가 아민, 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, 및 하나 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 함유하는 기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항 내지 제 14항중 어느 한 항에 있어서, M이 Pt(Ⅱ)임을 특징으로 하는 방법.
- 제 10항에 있어서, 금속 착물이 하기 화학식의 착물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서,m=1, n=2 및 o=1이거나;m=3, n=2 및 o=3이거나;m=4, n=0 및 o=4이다. - 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물의 치료학적 유효량을 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 피검체의 암을 치료하는 방법.
- 제 17항에 있어서, 금속 착물이 하기 화학식(ⅡA), (ⅡB), (ⅡC) 또는 (ⅡD)의 금속 착물임을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서,각각의 X는 독립적으로 선택되며, 한자리 리간드이거나, 화학식(ⅡD)의 경우 M 원자에 배위결합된 두 개의 X기는 각각 한자리 리간드이거나 디카르복실레이트 두자리 리간드를 함께 형성할 수 있고;각각의 B는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 M 원자에 배위결합된 리간드이고;E는 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 각각의 M 원자에 배위결합된 리간드이고;각각의 M은 Pt(Ⅱ), Pd(Ⅱ) 및 Au(Ⅱ)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제 17항에 있어서, 금속 착물이 하기 화학식(ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 또는 (ⅢD)의 금속 착물임을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서,각각의 X는 독립적으로 선택되며, 한자리 리간드이거나, 화학식(ⅢD)의 경우 M 원자에 배위결합된 두 개의 X기는 각각 한자리 리간드이거나 디카르복실레이트 두자리 리간드를 함께 형성할 수 있고;각각의 B는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 M 원자에 배위결합된 리간드이고;각각의 E는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 두 개의 M 원자 각각에 배위결합된 리간드이고;각각의 M은 Pt(Ⅱ), Pd(Ⅱ) 및 Au(Ⅱ)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제 18항 또는 제 19항에 있어서, X가 할라이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 카르복실레이트 및 치환된 카르복실레이트로 구성된 군으로부터 선택된 한자리 리간드임을 특징으로 하는 방법.
- 제 18항 내지 제 20항중 어느 한 항에 있어서, B가 아민, 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, 및 하나 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 함유하는 기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 18항 내지 제 21항중 어느 한 항에 있어서, M이 Pt(Ⅱ)임을 특징으로 하는 방법.
- 제 17항에 있어서, 금속 착물이 하기 화학식의 착물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서,m=1, n=2 및 o=1이거나;m=3, n=2 및 o=3이거나;m=4, n=0 및 o=4이다. - 하나 이상의 쿠커비트[7 내지 12]우릴 또는 이의 유사체에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된 항종양 활성을 지니는 다핵 금속 착물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
- 제 24항에 있어서, 금속 착물이 하기 화학식(ⅡA), (ⅡB), (ⅡC) 또는 (ⅡD)의 금속 착물임을 특징으로 하는 조성물:
상기 식에서,각각의 X는 독립적으로 선택되며, 한자리 리간드이거나, 화학식(ⅡD)의 경우 M 원자에 배위결합된 두 개의 X기는 각각 한자리 리간드이거나 디카르복실레이트 두자리 리간드를 함께 형성할 수 있고;각각의 B는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 M 원자에 배위결합된 리간드이고;E는 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 각각의 M 원자에 배위결합된 리간드이고;각각의 M은 Pt(Ⅱ), Pd(Ⅱ) 및 Au(Ⅱ)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제 24항에 있어서, 금속 착물이 하기 화학식(ⅢA), (ⅢB), (ⅢC) 또는 (ⅢD)의 금속 착물임을 특징으로 하는 조성물:
상기 식에서,각각의 X는 독립적으로 선택되며, 한자리 리간드이거나, 화학식(ⅢD)의 경우 M 원자에 배위결합된 두 개의 X기는 각각 한자리 리간드이거나 디카르복실레이트 두자리 리간드를 함께 형성할 수 있고;각각의 B는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 M 원자에 배위결합된 리간드이고;각각의 E는 독립적으로 선택되며, 고립 전자쌍을 지니는 질소 원자에 의해 두 개의 M 원자 각각에 배위결합된 리간드이고;각각의 M은 Pt(Ⅱ), Pd(Ⅱ) 및 Au(Ⅱ)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
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