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KR20060123482A - 신장 기능을 개선하기 위한 트레프로스티닐의 용도 - Google Patents

신장 기능을 개선하기 위한 트레프로스티닐의 용도 Download PDF

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KR20060123482A
KR20060123482A KR1020067013987A KR20067013987A KR20060123482A KR 20060123482 A KR20060123482 A KR 20060123482A KR 1020067013987 A KR1020067013987 A KR 1020067013987A KR 20067013987 A KR20067013987 A KR 20067013987A KR 20060123482 A KR20060123482 A KR 20060123482A
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KR
South Korea
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treprostinil
pharmaceutically acceptable
derivative
acceptable salt
kit
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Ceased
Application number
KR1020067013987A
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English (en)
Inventor
마이클 웨이드
로저 앤드류 제프스
캐스린 브론스타인
데보라 스트루트만
Original Assignee
유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of KR20060123482A publication Critical patent/KR20060123482A/ko
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Abstract

본 발명은 소변 배출과 같은 신장 기능의 개선 및 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상의 치료를 위한 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염의 신규한 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 포함하는, 신장 기능의 개선 및 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상의 치료를 위한 키트에 관한 것이다.

Description

신장 기능을 개선하기 위한 트레프로스티닐의 용도{USE OF TREPROSTINIL TO IMPROVE KIDNEY FUNCTIONS}
본 발명은 소변 생성과 같은 신장의 기능을 개선하고, 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상을 치료하기 위한, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 목적에 사용하는 키트에 관한 것이다.
UT-15로도 알려져 있는 트레프로스티닐은 미국 특허 제4,306,075호의 실시예 33에 개시된 공지 화합물이다. 트레프로스티닐은 프로스타글란딘 F1의 합성 유사체인 에포프로스테놀이다. 이 특허의 각종 화합물들에 기인하는 활성들에는 민무늬근 세포 증식의 억제, 혈소판 응집의 억제, 사이토킨 분비의 억제, 위장 분비의 감소, 혈관 확장 및 기관지 확장이 포함된다.
미국 특허 제5,153,222호는 폐 고혈압의 치료를 위한 트레프로스티닐 및 관련 화합물의 용도를 개시한다. 미국 특허 제6,054,486호는 말초혈관 질병, 예컨대 말초동맥 폐색 질병 및 간헐적 파행의 치료를 위한 트레프로스티닐 및 관련 화합물의 용도를 개시한다. 문헌[Patterson et al., Amer. J. of Cardiology, 75: 26A- 33A (1995)]은 III류 또는 IV류 심부전이 있는 환자에게 있어 트레프로스티닐의 혈관 확장 효과를 보여주었다.
문헌[Clapp et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 26(2): 194-201(2002)]은 트레프로스티닐이 인간 폐동맥 민무늬근 세포의 증식을 억제함을 보여주었다. 문헌[Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 277(36): 33344-8(2002)]은 트레프로스티닐이 염증성 사이토카인(종양 괴사 인자-α, 인터류킨-1β, 인터류킨-6 및 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자) 분비 및 인간 폐포 대식세포에 의한 유전자 발현을 억제함을 개시하였다.
건강한 신장 기능은 소변 생성, 신체로부터의 과량의 체액의 제거에 의한 수분 균형의 유지, 혈액으로부터의 폐생성물(예, 요소 및 크레아티닌)의 제거, 정상 혈액 화학(예, 세포외액에서의 나트륨, 칼륨, 염화물, 칼슘, 마그네슘, 황산, 인산 및 수소의 적절한 농도)의 유지 및 레닌(혈압 조절을 도움), 적혈구 생성 인자(적혈액 세포의 생성을 자극하여 적절한 혈액량의 유지를 도움) 및 칼시트리올(식품으로부터의 칼슘 흡수의 촉진을 도움)과 같은 호르몬의 생성을 포함한다.
혈관사이(mesangial) 증식 사구체신염은 소변 중 혈액 및 신체의 종창(부종)에 특징이 있는 흔하지 않은 신장 질환이다. 이는 혈관사이 세포로 공지된 사구체 모세혈관의 특정 세포의 수의 증가를 수반하는, 내부 신장 구조(사구체)의 염증에 의해 유발된다. 질환을 유발하는 기전은 알려져 있지 않지만, 사구체의 염증은 항체의 침착과 관련이 있기 때문에, 이는 특정 유형의 면역 반응으로 여겨진다(예컨대 www.nlm. nih.gov/medlineplus/ency/article/000821.htm 참조). 이러한 신장 기 능 장애 중에, 혈관사이 세포의 크기 및 수가 증가하는데, 이로써 사구체의 외형이 덩어리로 보인다(예컨대 www.nlm.nih.gov/ medlineplus/ency/article/000487.htm 참조).
당뇨병성 신병증은 미국 및 다른 개발국에서 가장 흔한 신장 기능 상실의 원인이다. 혈관사이 팽창은 사구체 경화증을 초래하는 당뇨병성 신병증에서 사구체 기저막 비대의 원인이 된다. 이러한 생리적 변화를 일으키는 기전은 고혈당증 및 미세혈관 부전과 직접 관련이 있다. 문헌(Van Dijk, C. & Berl, T., 2004 "Pathogenesis of Diabetic Nephrophathy"). 문헌(Endocrine and Metabolic Disorders; 5: 237-248)에서 재검토. 예컨대 www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000494.htm 참조.
개요
트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염의 투여는 신장 기능을 개선시키고, 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상을 경감시킨다. 트레프로스티닐은 화합물이 프로스타글란딘의 안정한 유사체이고, 정맥내 투여에 사용 가능하며, 폐 통과시 분해되지 않고, 긴 생물학적 반감기를 갖기 때문에, 이러한 용도에 적합하다.
따라서, 본 발명은 유효량의 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을, 신장 기능의 개선 및/또는 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 신장 기능의 개선 및/또는 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상의 치료를 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 목적을 달성하기 위한 키트를 제공한다.
상세한 설명
본 발명자들은 신장으로의 혈류를 강화하는 요법이, 신장의 기능 장애 또는 기능 상실을 갖는 개체에서 신장 기능을 개선하고, 이러한 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상 또는 질환을 치료하기 위한 효과적인 효법이라고 믿는다. 본 발명자들은 혈관사이 세포의 부적절한 증식을 억제하는 요법이, 혈관사이 증식 사구체신염 또는 당뇨병성 신병증과 같은 신장 질환을 갖는 개체에서 개선된 신장 기능을 유도할 수 있다고 믿는다.
프로스타시클린은 대혈관의 확장, 민무늬근의 이완, 민무늬근 증식의 억제 뿐 아니라, 혈소판 응집의 억제를 유발하는 것으로 이전부터 증명된 소분자이다. 신장내 미세혈관 및 모세혈관 상의 트레프로스티닐에 의한 유사한 작용은, 신장 기능을 개선하는, 신장으로의 혈류의 강화를 돕는 것으로 믿는다. 본 발명자들은 또한 트레프로스티닐에 의한 작용은 혈관사이 증식 사구체신염과 같은 신장 질환에서 나타나는 혈관사이 세포의 부적절한 증식을 감소시키거나 또는 억제한다고 믿는다. 작용의 추가 양상이 존재할 수 있지만, 개체에의 트레프로스티닐의 투여는, 혈관사이 세포 상에서 항증식 효과를 갖거나 신장 혈류를 강화시킴으로써, 또는 양쪽 모두의 작용에 의해, 신장 기능을 개선하고/하거나 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상을 치료한다.
본 발명은 또한 신장 기능의 개선, 또는 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상의 치료를 필요로 하는 개체, 바람직하게는 인간에게 유효량의 트레프로스티닐 및/또는 이의 유도체 및/또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 신장 기능의 개선, 또는 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 적절한 유도체는 미국 특허 제6,521,212호 및 공동 계류 중인 일련 제60/472,407호에 개시된 것들을 비롯하여, 트레프로스티닐의 산 유도체, 프로드러그, 지속 방출 형태, 흡입 형태 및 경구 형태를 포함한다.
본 발명은 1 이상의 신장 기능의 개선을 필요로 하는 개체에게 유효량의 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 투여하는 것을 포함하는, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태를 갖는 개체에서 1 이상의 신장 기능을 개선하는 방법을 포함한다. 일구체예에서, 신장 기능은 소변 생성, 과량의 체액의 제거, 혈액으로부터의 폐생성물의 제거, 정상 혈액 화학의 유지 또는 호르몬 생성을 포함한다. 다른 구체예에서, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태는 혈관사이 세포의 증식의 증가를 포함한다. 다른 구체예에서, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태는 혈관사이 증식 사구체신염을 포함한다. 본 발명은 또한 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태를 갖는 개체에서 혈관사이 세포의 증식을 감소시키거나 또는 억제하는 방법을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 (i) 유효량의 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염, (ii) 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제, 및 (iii) 신장 기능의 개선, 또는 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상의 치료에 사용하기 위한 지시문을 포함하는, 이러한 신장 개선 또는 증상 치료를 달성하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (i) 유효량의 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염, (ii) 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제, 및 (iii) 1 이상의 신장 기능의 개선을 위한 지시문을 포함하는, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태를 갖는 개체에서 1 이상의 신장 기능을 개선하기 위한 키트에 관한 것이다. 일구체예에서, 신장 기능은 소변 생성, 과량의 체액의 제거, 혈액으로부터의 폐생성물의 제거, 정상 혈액 화학의 유지 또는 호르몬 생성을 포함한다. 다른 구체예에서, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태는 혈관사이 세포의 증식의 증가를 포함한다. 다른 구체예에서, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태는 혈관사이 증식 사구체신염을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용된 "하나"는 "1 이상"을 의미할 것이다.
본원에서 사용되는 바의 "사용 지시문"이라는 용어는, 신장 기능의 개선, 또는 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상의 치료를 목적으로, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염의 투여와 관련된 임의의 포장 삽입물, 지시문, FDA-명령 라벨링을 의미할 것이다. 예컨대, 사용 지시문은 신장 기능 장애 또는 기능 상실에 대한 지시문, 감소된 신장 기능과 관련된 특정 증상에 대한 지시문, 예컨대 비정상적으로 낮은 배뇨량, 증가된 혈액 농도의 크레아티닌 및 요소 질소, 소변에서의 단백질 누출 및/또는 트레프로스티닐에 의해 개선 가능한 통증, 및 신장 기능 장애를 앓고 있는 개체에 대한 권유 투여량을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "산 유도체"는 C1-4 알킬 에스테르, 및 질소가 1 또는 2 개의 C1-4 알킬기로 임의 치환되는 아미드를 포함한 아미드를 기술한다.
본 발명은 또한 트레프로스티닐의 생물학적 전구체 또는 "프로드러그", 즉 트레프로스티닐로 생체내 전환되는 화합물 또는 그의 약학적 활성 유도체를 포함한다.
본 발명의 다른 측면들은 포유 동물에서 신장 기능을 개선하거나, 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염의 사용 방법도 포괄한다. 일구체예에서, 방법은 상표명 레모둘린(REMODULIN)®으로 현재 시판되는 트레프로스티닐 나트륨을 사용한다. FDA는 1.0 mg/mL, 2.5 mg/mL, 5.0 mg/mL 및 10.0 mg/mL의 투여 농도의 주사에 의해 폐동맥 고혈압의 치료에 대해 트레프로스티닐 나트륨을 승인하였다. 트레프로스티닐 나트륨에 대한 화학 구조식은 다음과 같다:
Figure 112006049671580-PCT00001
트레프로스티닐 나트륨은 종종 하기의 화학명들로 명명된다:
(a)[(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-2-히드록시-1-[(3S)-3-히드록시옥틸]-1H-벤즈[f]-인덴-5-일]옥시]아세트산; 또는 (b) 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인테르페닐렌)-13,14-디히드로-프로스타글란딘 F1. 트레프로스티닐 나트륨은 또한 UT-15; LRX-15; 15AU81; 유니프로스트(UNIPROST)TM; BW A15AU; 및 U-62,840으로도 알려져 있다. 트레프로스티닐 나트륨의 분자량은 390.52이고, 그의 실험식은 C23H3405이다.
본 발명은 본 발명의 약리적 활성 화합물의 제조에 사용될 수 있는 트레프로스티닐의 생리학적으로 허용가능한 염 뿐 아니라, 트레프로스티닐의 생리학적으로 허용가능하지 않은 염을 사용하는 방법까지 확장된다.
트레프로스티닐의 생리학적으로 허용가능한 염에는 염기로부터 유도된 염들이 포함된다. 염기 염에는 암모늄 염(예컨대, 4급 암모늄 염), 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염, 유기산, 예컨대 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 라이신과의 염이 포함된다.
4급 암모늄 염은, 예컨대 저급 알킬 할로겐화물, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물을 디알킬 설페이트, 장쇄 할로겐화물, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물, 및 아르알킬 할로겐화물, 예컨대 벤질 및 페네틸 브롬화물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
원하는 효과를 달성하기 위해 본 발명에 따른 약제 및 진단 조제에 필요한 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염의 양은 수많은 인자들, 예컨대 특정 용도, 사용되는 특별한 화합물의 성질, 투여 방식, 사용되는 화합물의 농도 및 환자의 체중 및 상태에 의존할 것이다. 신장 기능을 개선하고/하거나 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상을 치료하기 위한 환자 당 1 일 투여량은, 체중 kg 당, 1 일 25 ㎍ 내지 250 mg, 0.5 ㎍ 내지 2.5 mg, 또는 7 ㎍ 내지 285 ㎍의 범위일 수 있다. 예컨대, 체중 kg 당, 1 일 0.5 ㎍ 내지 1.5 mg 범위의 정맥내 투여량은 분당 체중 kg 당, 0.5 ng 내지 1.0 ㎍의 주입으로 편리하게 투여될 수 있다. 하나의 가능한 투여량은 목표 투여량, 예컨대 15 ng/kg/분에 도달할 때까지 2.5 ng/kg/분이며, 이는 매주 2.50 ng/kg/분의 양만큼 12주에 걸쳐 증가하였다. 이 목적을 위해 적절한 주입액은 예컨대, 10 ng 내지 1 ㎍/ml을 함유한다. 주사용 앰플은 예컨대, 0.1 ㎍ 내지 1.0 mg을 함유하고, 경구 투여가능한 단위 투여 제제, 예컨대 정제 또는 캡슐은 예컨대, 0.1 내지 100 mg, 전형적으로는 1 내지 50 mg을 함유한다. 진단 목적을 위해, 단일 투여 제제가 투여될 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 염의 경우, 상기 나타낸 중량은 활성 화합물 이온, 즉 트레프로스티닐로부터 유도된 이온의 중량을 가리킨다.
이후 "제제"로도 칭해지는, 본 발명에 따른 약제 또는 진단 조제의 제조 시에, 트레프로스티닐 및/또는 그의 유도체, 및/또는 그의 약학적 허용염은, 특히 허용가능한 담체와 함께 혼합될 수 있다. 물론 담체는 제제 내 임의의 다른 성분들과 상용성이라는 관점에서 허용가능해야 하고, 개체에게 해로워서는 안된다. 담체는 고체, 액체 또는 양자 모두일 수 있고, 바람직하게 0.05% 내지 95중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는, 단위 투여 제제, 예컨대 정제로서 화합물과 함께 제제화된다. 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염 중 1 이상은 성분들을 혼합하는 제약의 공지 기술들 중 임의의 기술에 의해 제조될 수 있는, 본 발명의 제제에 혼입될 수 있다.
트레프로스티닐에 부가하여, 다른 약학적 활성 물질이 포유동물에서 신장 기능을 개선하거나, 신장 기능 장애 또는 기능 상실과 관련된 증상을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있는 본 발명의 제제 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 제제에는 비경구(예컨대, 경피, 근육내, 피부내 또는 정맥내), 경구, (고체 및 액체 형태의) 흡입(inhalation), 직장, 국소, 볼(예컨대, 설하) 및 경피 투여에 적절한 제제들이 포함되나, 임의의 소정의 경우들에서 가장 적절한 경로는 치료되는 병태의 성질 및 중도, 및 사용되고 있는 트레프로스티닐 뿐 아니라, 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염의 특별한 형태의 성질에 의존할 수 있다.
비경구 투여에 적절한 본 발명의 제제는 편리하게 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염의 무균 수성 제제를 포함하고, 여기에서 제제는 의도된 수령자의 혈액과 등장성일 수 있다. 이 제제는 경피 주사에 의해 투여될 수 있으나, 투여는 정맥내, 또는 근육내 또는 피하내 주사에 의해 수행될 수도 있다. 그러한 제제는 화합물을 물, 또는 글리신 또는 시트레이트 완충제와 혼합하고, 수득된 용액을 무균성이면서 혈액과 등장성이 되도록 함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 주사용 제제는 0.1 내지 5% w/v의 활성 화합물을 함유할 수 있고, 0.1 ml/분/kg의 속도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명은 0.625 내지 50 ng/kg/분의 속도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명은 10 내지 15 ng/kg/분의 속도로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적절한 제제는 구분된 단위, 예컨대 소정량의 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 각각 함유하는, 캡슐, 교갑, 로젠지 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 유화액으로서 존재할 수 있다. 그러한 제제는 활성 화합물, 및 (1 이상의 부속 성분을 함유할 수 있는) 적절한 담체와 연합시키는 단계를 포함하는 임의의 적절한 제약 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 제제는 활성 화합물을 액체 담체 또는 미분 고체 담체, 또는 양자 모두와 균일하게 또한 밀접하게 혼합한 후, 필요에 따라 수득된 혼합물을 형상화함으로써 제조된다. 예컨대, 정제는 임의로 1 이상의 부속 성분과 함께, 활성 화합물을 함유하는 분말 또는 과립을 압착하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착된 정제는 적절한 기계에서, 예컨대 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 계면활성제/분산제(들)과 임의적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은, 자유 유동 형태의 화합물을 압착함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적절한 기계에서, 불활성 액체 결합제로 보습된 분말화 화합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
볼(설하) 투여에 적절한 제제에는 향미부여된 기재, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 포함하는 로젠지; 및 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아에 화합물을 포함하는 향정이 포함된다.
직강 투여에 적절한 제제는 바람직하게 단위 투여 좌약으로서 제공된다. 이는 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 1 이상의 통상적 고체 담체, 예컨대 코코아 버터와 혼합한 후, 수득된 혼합물을 형상화함으로써 제조될 수 있다.
피부에 대한 국소 적용에 적절한 제제는 바람직하게 연고, 크림, 로션, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체에는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 중 2종 이상의 조합물이 포함된다. 활성 화합물은 일반적으로 0.1 내지 15% w/w, 예컨대 0.5 내지 2% w/w의 농도로 존재한다. 경피 투여용 제제는 이온도입치료에 의해 전달될 수 있고[예컨대, 문헌(Pharmaceutical Research, 3(6): 318(1986)) 참조), 전형적으로는 트레프로스티닐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 임의로 완충된 수용액의 형태를 취한다. 적절한 제제는 시트레이트 또는 비스/트리스 완충액(pH 6) 또는 에탄올/물을 포함하고, 0.1 내지 0.2 M 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물은 미국 특허 제4,306,075호, 미국 특허 제6,528,688호 및 미국 특허 제6,441,245호에 기재된 것들과 동일하거나 유사한 방법에 의해 편리하게 제조된다.
부가적 구체예들이 본 발명의 범주 내에 속한다. 예컨대, 일구체예에서, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태를 갖는 (인간과 같은) 개체에서 1 이상의 신장 기능을 개선하는 방법은, 1 이상의 신장 기능의 개선을 필요로 하는 개체에게 유효량의 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태를 갖는 (인간과 같은) 개체에서 1 이상의 신장 기능을 개선하기 위한 키트는 (i) 유효량의 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염, (ii) 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제, 및 (iii) 1 이상의 신장 기능을 개선하기 위한 지시문을 포함한다.
특정 구체예에서, 신장 기능은 소변 생성, 과량의 체액의 제거, 혈액으로부터의 폐생성물의 제거, 정상 혈액 화학의 유지, 호르몬 생성 또는 그의 조합 중에서 선택된다. 다른 구체예에서, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태는 혈관사이 세포의 증식의 증가를 포함한다. 다른 구체예에서, 방법은 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태를 갖는 개체에서 혈관사이 세포의 증식을 감소시키거나 또는 억제하는 것을 포함한다.
특정 방법의 구체예에서, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염은 경피, 연속 경피 주입, 정맥내, 정제 및 캡슐로 구성되는 군에서 선택되는 경구로 이용가능한 형태, 및/또는 흡입에 의해 투여된다. 다른 구체예에서, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염의 유효량은 1.0 ng/체중 kg/분 이상이다.
특정 키트의 구체예에서, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염은 경피 투여, 연속 경피 주입, 정맥내 투여 또는 흡입에 적절한 형태이다. 다른 키트의 구체예에서, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염은 정제 및 캡슐로 구성되는 군에서 선택되는 경구로 이용가능한 형태이다. 다른 키트의 구체예에서, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염의 유효량은 1.0 ng/체중 kg/분 이상이다.
신장 기능 장애/기능 상실을 앓고 잇는 인간에의 트레프로스티닐의 투여
불량한 신장 기능을 앓고 있는 환자에게 0.625 내지 1.25 ng/kg/분에서 시작하는 투여량으로 트레프로스티닐을 투여하는데, 이를 표적 투여량에 도달할 때까지 또는 환자가 더 이상 투여량을 수용할 수 없을 때까지, 경시적으로 점진적으로 증가시킨다. 표적 투여량은 임상 효과에 대한 환자의 적정에 의해 결정한다. 피부 아래에 놓인 도관에 연결된 소펌프로 투약을 전달한다. 이러한 방식으로, 만성 연속 경피 주입에 의해 환자에게 증가된 투여량의 트레프로스티닐을 투여한다. 정점 투여량에서의 일반적인 부작용이 예상되는데, 이는 두통 및 구역질을 포함한다. 표적 투여량의 일례는 10 ng/kg/분이다.
한 연구에서, 불량한 신장 기능을 앓고 있으며, 투석도 앓고 있는 2 이상의 환자는 수주에 걸친 트레프로스티닐로의 치료시 개선된 소변 생성을 나타냈다.
트레프로스티닐 치료를 받는 환자는 소변 생성과 같은 개선된 신장 기능을 경험한다. 트레프로스티닐의 투여는 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 앓고 있거나, 또는 혈관사이 증식 사구체신염 또는 당뇨병성 신병증과 같은 신장 질환과 관련된 증상을 나타내는 환자에서 신장 기능을 개선시킨다.
다양한 변형 및 변경이 본 발명의 조성물 및 방법에 이루어질 수 있음이 당업자에게는 명백하다. 본 발명은 이러한 변형 및 변경이 특허 청구 범위 및 이의 등가물의 범위에 들어가는 한, 이러한 변형 및 변경을 포괄한다.
상기 기재된 모든 공개 문헌의 개시는 이들 각각이 개별적으로 참고로 인용되는 것과 같이, 동일한 정도로 이들 전체를 본 명세서에서 특별히 참고로 인용한다.

Claims (26)

1 이상의 신장 기능의 개선을 필요로 하는 개체에게 유효량의 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 투여하는 것을 포함하는, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태를 갖는 개체에서 1 이상의 신장 기능을 개선하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 유도체가 트레프로스티닐의 산 유도체, 트레프로스티닐의 프로드러그, 트레프로스티닐의 지연 방출 형태, 트레프로스티닐의 흡입 형태, 트레프로스티닐의 경구 형태, 트레프로스티닐의 다형태 또는 트레프로스티닐의 이성체인 것인 방법.
제1항에 있어서, 신장 기능은 소변 생성, 과량의 체액의 제거, 혈액으로부터의 폐생성물의 제거, 정상 혈액 화학의 유지, 호르몬 생성 또는 그의 조합 중에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 신장 기능은 소변 생성을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태는 혈관사이 세포의 증식의 증가를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태를 갖는 개체에서의 혈관사이 세포의 증식의 감소 또는 억제를 더 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 트레프로스티닐의 약학적 허용염을 투여하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 개체는 인간인 것인 방법.
제1항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 경피 투여하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 연속 경피 주입에 의해 투여하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 정맥내 투여하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 정제 및 캡슐로 구성되는 군에서 선택되는 경구로 이용가능한 형태로 투여하 는 것인 방법.
제1항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염을 흡입에 의해 투여하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 유효량이 1.0 ng/체중 kg/분 이상인 것인 방법.
(i) 유효량의 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염, (ii) 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제, 및 (iii) 1 이상의 신장 기능의 개선을 위한 지시문을 포함하는, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태를 갖는 개체에서 1 이상의 신장 기능을 개선하기 위한 키트.
제15항에 있어서, 신장 기능은 소변 생성, 과량의 체액의 제거, 혈액으로부터의 폐생성물의 제거, 정상 혈액 화학의 유지, 호르몬 생성 또는 그의 조합 중에서 선택되는 것인 키트.
제15항에 있어서, 신장 기능은 소변 생성을 포함하는 것인 키트.
제15항에 있어서, 신장 기능 장애 또는 기능 상실을 유발하는 질병 또는 병태는 혈관사이 세포의 증식의 증가를 포함하는 것인 키트.
제15항에 있어서, 성분 (i)이 트레프로스티닐의 약학적 허용염인 것인 키트.
제15항에 있어서, 개체가 인간인 것인 키트.
제15항에 있어서, 성분 (i)이 경피 투여에 적절한 형태의, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염인 것인 키트.
제15항에 있어서, 성분 (i)이 연속 경피 주입에 의한 투여에 적절한 형태의, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염인 것인 키트.
제15항에 있어서, 성분 (i)이 정맥내 투여에 적절한 형태의, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염인 것인 키트.
제15항에 있어서, 성분 (i)이 정제 및 캡슐로 구성되는 군에서 선택되는 경구로 이용가능한 형태의, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염인 것인 키트.
제15항에 있어서, 성분 (i)이 흡입에 적절한 형태의, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체, 또는 그의 약학적 허용염인 것인 키트.
제15항에 있어서, 유효량이 1.0 ng/체중 kg/분 이상인 것인 키트.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005099680A2 (en) * 2004-04-12 2005-10-27 United Therapeutics, Inc. Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers
JP5797376B2 (ja) 2006-05-15 2015-10-21 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション 定量吸入器を用いたトレプロスチニル投与
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
EP2252570B1 (en) 2007-12-17 2017-04-05 United Therapeutics Corporation An improved process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin ®
CA2723540C (en) * 2008-05-08 2016-01-05 United Therapeutics Corporation Treprostinil monohydrate
KR101587071B1 (ko) 2008-07-23 2016-01-20 도레이 카부시키가이샤 만성 신부전 처치제
RU2011132125A (ru) * 2008-12-30 2013-02-10 Тромбологик Апс Способы идентификации критических пациентов с повышенным риском развития органной недостаточности и соединения для их лечения
CA2760499C (en) * 2009-05-07 2015-11-03 United Therapeutics Corporation Solid formulations of prostacyclin analogs
EP3108888B1 (en) 2010-03-15 2020-02-12 United Therapeutics Corporation Treatment for pulmonary hypertension
US8481782B2 (en) 2010-06-03 2013-07-09 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
EP2681204B1 (en) 2011-03-02 2016-04-27 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediate for treprostinil production
AU2012296954B2 (en) * 2011-08-12 2016-09-15 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked treprostinil prodrugs
CN103193627B (zh) 2012-01-10 2016-04-20 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
CN103193626B (zh) * 2012-01-10 2016-05-11 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
WO2014110491A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Theratrophix Llc Prodrugs of treprostinil
CA2905720C (en) * 2013-03-14 2021-10-19 United Therapeutics Corporation Solid forms of treprostinil
US20140275616A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 United Therapeutics Corporation Salts of treprostinil
EP2978313B1 (en) 2013-03-25 2018-02-21 United Therapeutics Corporation Process of making prostacyclin compounds with linker thiol and pegylated forms
PL3060041T3 (pl) 2013-10-25 2021-08-02 Insmed Incorporated Związki prostacykliny
US20170095432A1 (en) 2014-06-13 2017-04-06 United Therapeutics Corporation Treprostinil formulations
ES2778274T3 (es) 2014-10-20 2020-08-10 United Therapeutics Corp Síntesis de productos intermedios para producir derivados de prostaciclina
ES2873873T3 (es) 2014-11-18 2021-11-04 Insmed Inc Métodos de fabricación de treprostinilo y profármacos derivados de treprostinilo
EP3226838A1 (en) 2014-12-03 2017-10-11 Steadymed Ltd. Preservative-free treprostinil formulations and methods and devices for use with same
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
WO2017192993A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Liquidia Technologies, Inc. Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension
CA3038276A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
MX2021003090A (es) 2018-09-18 2021-05-12 Lilly Co Eli Sal de erbumina de treprostinil.
CN114072136B (zh) 2019-04-29 2024-11-29 英斯梅德股份有限公司 曲前列素前药的干粉组合物及其使用方法
WO2020236748A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 NXT Biomedical Urine collecting system interventions for improving kidney function
WO2021041320A1 (en) 2019-08-23 2021-03-04 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
CN115916212A (zh) 2020-04-17 2023-04-04 联合治疗公司 曲前列尼尔用于治疗间质性肺病
CA3180230A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Hitesh Batra Fumaryl diketopiperidine prodrugs of treprostinil
KR20230134480A (ko) 2020-12-14 2023-09-21 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 트레프로스티닐 프로드러그로 질환을 치료하는 방법
EP4301372A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 United Therapeutics Corporation A dry powder composition of trestinil and its prodrug thereof and further comprising comprising (e)-3,6-bis[4-(n-carbonyl-2-propenyl)amidobutyl]-2,5-diketopiperazine (fdkp)
KR20240141319A (ko) 2022-02-08 2024-09-26 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 트레프로스티닐 일로프로스트 조합 치료 요법
EP4516297A1 (en) 2022-04-29 2025-03-05 Zhaoke Pharmaceutical (Guangzhou) Co., Ltd Treprostinil soft mist inhalant
WO2024155751A1 (en) 2023-01-18 2024-07-25 United Therapeutics Corporation Treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2024155752A1 (en) 2023-01-19 2024-07-25 United Therapeutics Corporation Treprostinil analogs

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4306075A (en) * 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
GB8814438D0 (en) * 1988-06-17 1988-07-20 Wellcome Found Compounds for use in medicine
US6441245B1 (en) * 1997-10-24 2002-08-27 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
CA2312729C (en) * 1997-11-14 2006-05-23 United Therapeutics Corporation Use of 9-deoxy-2', 9-.alpha.-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f1 to treat peripheral vascular disease
US6521212B1 (en) * 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
JP5043433B2 (ja) * 2003-05-22 2012-10-10 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション プロスタサイクリン類似体の送達のための化合物及び方法
JP2005120069A (ja) * 2003-10-13 2005-05-12 Anges Mg Inc 炎症性疾患治療薬
CA2549724C (en) * 2003-12-16 2014-02-11 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions

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Publication number Publication date
EP1696932B1 (en) 2009-09-02
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CN1917883A (zh) 2007-02-21

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