KR20060052931A

KR20060052931A - 경피용 와파린-포함 전달 시스템

Info

Publication number: KR20060052931A
Application number: KR1020067002005A
Authority: KR
Inventors: 로버트 엠. 게일
Original assignee: 알자 코포레이션
Priority date: 2003-07-28
Filing date: 2004-07-27
Publication date: 2006-05-19
Also published as: US7323191B2; JP2007500711A; CA2534238A1; EP1651197A1; WO2005011644A1; US20050025818A1

Abstract

치료학적으로 유효한 속도로 투여하고자 하는 와파린을 단독으로 또는 침투 증진체와의 배합물, 또는 혼합물을 포함하는, 신체 표면 또는 막을 통한 침투에 의해 와파린을 투여하기 위한 신체 표면 또는 막에 적용시키는 물질 조성물. 또한 와파린 또는 와파린 및 증진체 조성물을 포함하는 약물 전달 장치 및 와파린 및 와파린/증진제 조성물의 경피 투여 방법에 관한 것이다.

Description

경피용 와파린-포함 전달 시스템{TRANSDERMAL WARFARIN-CONTAINING DELIVERY SYSTEM}

본 발명은 혈전색전성 질환의 예방 및 치료를 위한 와파린의 안전하고 효율적인 경피 투여에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 장기간에 걸쳐 신체 표면 또는 막을 통해 대상자에게 와파린을 투여하기 위한 신규한 방법, 조성물, 및 장치에 관한 것이다.

와파린, 3-((알파)-아세토닐벤질)-4-하이드록시쿠마린은 혈전용해제(blood thinning)로서의 유용성이 입증된 항응고제 및/또는 혈액의 응고를 저해하는 항혈전제이다. 와파린은 사망, 재발 심근경색증, 및 혈전색전성 이벤트 예로서, 뇌졸증 또는 심근경색증후의 전신성 색전형성의 위험을 감소시키기 위한 심정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증을 포함하는 정맥 혈전색전증(VE)의 예방 및/또는 치료; 심방세동 및/또는 심장판막 치환 심방세동과 관련된 혈전색전성 합병증의 예방 및/또는 치료에 대하여 규제 승인을 받았다(참조, 예: Physicians Desk Reference, 56th Edition, 2002, pages 1243-1248).

와파린은 상대적으로 범위가 좁은 치료적 인덱스를 갖는 효능있는 항응고제이다(International Normalized Ratio(INR) of 2-4). 효능이 있다는 것은 혈액내의 상대적으로 낮은 농도의 약물도 원하는 효능을 가져오기에 충분하다는 것을 의미한다. 상대적으로 범위가 좁은 치료적 인덱스를 갖다는 것은 낮은 범위의 농도하에서만 치료적 효능을 얻을 수 있고; 와파린의 경우, 범위 미만 또는 초과의 농도는 심각하고 잠재적인 치명적 부작용과 관련된다. 와파린을 사용하는 항응고 요법과 관련된 가장 심각한 위험성은 어느 조직 또는 장기에서의 출혈 및, 피부 및 다른 조직의 괴저 및/또는 괴사로서 이들은 사망 또는 영구적 불능을 초래한다.

추가로 원하는 항응고적 효능이 개시되기 수일 전 지연됨으로써 와파린의 사용은 추가로 복잡화된다. 와파린은 은 안전하고 효능이 있는 사용을 가능하게 하는(challenge) 복합성 투여 반응과 관련성을 갖는다. 각 환자의 치료는 고도고 개체적인 문제이다. 일단 요법이 시작되면, 과소량 및 과량 사이의 조화를 이루게 하기 위하여 주의깊에 모니터할 필요가 있다. 대체의 조치에 있어, 투여량은 프로트롬빈시간(PT)의 주기적 측정, 국제정상화비율(INR) 또는 다른 적절한 응고 시험에 의해 조절된다. 와파린에 대한 환자-대-환자의 변화과 관련된 이러한 특징들의 조합은 와파린 투여에 있어 극도의 주의를 언급하는 것이다.

최근까지 항응고적 요법과 관련되는 위험성이 높기 때문에 재발성 정맥혈전색전증을 예방 또는 치료하기 우한 장기관의 관리에서 효능이 있는 치료제는 없었다. 최근 연구(PREVENT)를 통해 주 출혈 또는 와파린의 다른 잠재적 부작용과 같이 환자에게 현저한 부작용을 일으키지 않으면서, 심정맥 혈전증(DVT) 폐색전증을 포함하는 정맥혈전색전증(VTE)을 장기간동안 예방하기 위한 경구용의 저용량의 와라핀 사용이 효능이 있는 것으로 입증되었다.(참조, Ridker etal., The New England Journal of Medicine(NEJM),348(15), pages 1425-1434).

와파린의 경구 투여로 구성된 현 요법에는 수개의 단점이 존재한다. 예를 들면, 잦은 정기적 투여는 혈액 농도의 피크 및 골(C_피크 ~ 4hr)을 초래하고, 표준 오차는 통상 혈액 농도 변화와 관련된다. 추가로, 개체 적합성이 부족하고, 부적절하게 치료 스케줄을 고수하고 있기 때문에 처방 용량 미만 또는 초과의 와파린 농도가 심각하고, 잠재된 치명적 부작용을 일으킬 수 있도록 한다. 따라서, 혈전색전성 질환의 예방 및 치료를 위한 개선되고 효능이 있는 방법에 요구되고 있다.

와파린의 경피적 투여는 수개의 잇점을 제공한다. 와파린의 잦은 정기적 투여로부터 초래되는 혈액 농도의 피크 및 골은 실질적으로 일정한 혈장 농도에 의해 대체되거나 제거될 수 있다. 이는 개체 적합성을 개선시킬 뿐만 아니라 높은 부작용 및 투여 기간과 관련된 효능이 없는 혈액 농도의 교대 기간을 제거할 것이다. 혈류내로 직접 피부를 통하여 약제를 투여하는 것 또한 경구적으로 투여된 와파린의 1차-투여 대사를 제거시킬 수 있다. 그러나, 다량의 와파린을 경피 투여할 경우 허용되지 않는 피부 자극 및 민감화를 초래할 것이다.

앞서 기술된 도전에 대한 반응으로 와파린을 투여하기 위하여 앞서 기술된 경피용 시스템이 개발되었다. 예로서, U. S. Patent No. 6,365, 178에는 소수성 압력 민감성 접착제의 수성 분산액에 용해된 소수성 약물의 친유성 염을 포함하는 경피용 시스템이 기술되어 있다. 몇몇 성공에도 불구하고, 앞서 기술된 시스템은 저용량 와파린의 경피적 투여에 대하여 전반적으로 만족스럽지는 못한다. 저용량의 와파린의 경피 투여는 항응고적 요법과 고도로 관련된 것에 기인하는 장기간의 재발성 정맥 혈전색전증의 예방 또는 치료 관리를 위한 유효한 요법을 제공한다. 저용량의 와파린을 경피 투여할 수 있는 경피용 장치는 7일 이하, 바람직하게 약 3일 내지 약 7일간의 기간동안 혈액중 항정상태의 와파린 농도를 유지시킴으로써 개선된 요법을 제공할 것이다.

본 발명의 요약

본 발명은 혈전색전성 질환의 예방 및 치료를 위한 저용량의 와파린의 안전하고 효능이 있는 경피 투여를 제공한다. 특히, 본 발명은 장기간동안 신체 표면 또는 막을 통해 대상자에게 저용량의 와파린을 투여하기 위한 신규한 방법, 조성물, 및 장치를 제공한다. 바람직한 일면에서, 와파린은 비-염 형태, 바람직하게, 비-이온화 염기 형태로 존재한다. 비-염 형태의 와파린은 이온화 형태보다 더욱 용이하게 인간 피부로 침투될 것으로 예상되기 때문에 비-염 형태의 와파린이 바람직한다. 특히, 소수성 접착제에서 고도로 가용성인 와파린(바람직하게 비이온화 와파린)을 소수성 접착제에서 분산/용해시킨다. 본 발명의 경피용 와파린 시스템에는 결정이 없고, 와파린은 포화 농도 이하로 존재한다.

본 발명에 따라, 부작용은 감소시키고 개체 적합성을 개선시키면서, 항응고적 요법과 고도로 관련된 것에 기인하는 장기간의 재발성 정맥 혈전색전증의 예방 또는 치료 관리를 위한 유효한 요법을 제공하기 위하여 저용량의 와파린을 안전하고 유효하게 경피 투여할 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 추가로 개선된 적합성 및 실질적으로 일정하게 유지되는 혈장 농도는 합병증을 감소시키고 모니터 횟수를 감소시킴으로써 요법의 비용효과를 개선시킬 것이다.

추가로, 본 발명은 바람직하게 장기간 요법을 위해 개체내에서 치료적 혈장 수준의 와파린을 얻고 유지시키기 위하여 신체 표면 또는 막을 통해 연속적으로 저용량의 와파린을 투여하기에 적절한, 저용량의 와파린의 경피 전달 방법 및 동 효과를 갖는 전달 시스템을 제공한다. 특히, 본 발명의 잇점은

장기간동안 개체내에서 와파린의 혈장 수준을 실질적으로 유지시키는 능력이다.

도면의 간단한 설명

본 발명의 상기 및 다른 목적, 특성 및 잇점은 하기 도면과 관련하여 하기의 상세한 설명을 통해 더욱 용이하게 이해될 것이다:

도 1은 본 발명에 따른 경피용 치료 시스켐의 한 일면의 투시도면에 따른 횡단면을 도시한다.

도 2는 본 발명의 또다른 일면을 통한 횡단면을 도시한다.

도 3은 본 발명의 또다른 일면을 통한 횡단면을 도시한다.

도 4는 본 발명의 또다른 일면을 통한 횡단면을 도시한다.

개요 및 정의

본 발명은 혈전색전성 질환의 예방 및 치료를 위한 저용량 와파린의 안전하 고 효능있는 경피적 투여에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 장기간동안 신체 표면 또는 막을 통해 대상자에게 저용량의 와파린을 투여하기 위한 신규한 방법, 조성물, 및 장치를 제공한다.

달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 실시는 본 분야의 기술내 의약품을 개발하는 기술자에 의해 사용되는 통상의 방법을 이용할 것이다. 상기 기술은 문헌에서 전체적으로 설명된다. 상기 또는 하기의 모든 특허, 특허 출원, 및 공개문헌은 전체적으로 참고문헌으로서 인용된다.

본 발명을 기술하고 청구할 때, 하기 기술하는 정의에 따라 하기 용어를 사용할 것이다.

단수 형태, "하나," "한개" 및 "그"는 문맥에서 달리 명확하게 언급하지 않는 한 복수의 지시물을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "용매"에 대한 언급은 단일 용매 및 2개 이상의 상이한 용매의 혼합물을 포함하고, "염"에 대한 언급은 단일 염 및 2개 이상의 배합된 상이한 염, "폴리머"에 대한 언급은 1개의 폴리머 및 2개 이상의 상이한 폴리머의 혼합물 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "경피적"은 경피적 및 점막통과성 투여, 즉, 본래의 손상되지 않은 피부 또는 점막 조직을 통해 전신 순환계내로의 와파린의 전달을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 " 와파린"은 기본 와파린 형태뿐만 아니라, 와파린의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "염"은 제한하는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "와파린 요법"은 사망, 재발 심근경색증, 및 혈전색전성 이벤트 예로서, 뇌졸증 또는 심근경색증후의 전신성 색전형성의 위험을 감소시키기 위한 심정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증을 포함하는 정맥 혈전색전증(VE)의 예방 및/또는 치료; 심방세동 및/또는 심장판막 치환 심방세동과 관련된 혈전색전성 합병증의 예방 및/또는 치료와 같은, 제한하는 것은 아니지만, 폐쇄로부터 유발되거나, 원 기점으로부터 제거된 혈전 물질 또는 혈액 응고에 의한 혈관을 차단하는 혈전색전성 질환을 포함하는 와파린이 지시되거나, 지시되는 모든 의학적 상태를 위함이다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "저용량 와파린 요법"은 1.25-2, 바람직하게 1. 5-2의 INR을 얻기 위하여 1일당 약 0.5 mg 내지 약 2 mg의 와파린을 투여하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "개체"는 살아있는 포유동물을 의미하고, 제한하는 것은 아니지만, 인간 및 다른 영장류, 가축 및 경기용 동물 예로서, 소, 돼지 및 말, 및 애완동물, 예로서, 고양이 및 개를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "치료적 혈장 수준"은 치료적 효능을 얻기 위한 혈장내 와파린 수준을 의미하고, 통상 약 1-2ng/mL-cm²; 약 0.5-3ng/mL-cm²; 및 약 0.1-4ng/mL-cm² 범위인 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "치료학적 유효 속도"는 투여 기간동안 개 체내에서 와파린의 치료적 혈장 수준에 도달하게 하고, 1.25-2, 바람직하게 1.5-2의 INR에 도달하게 함에 유효한 와파린 전달 속도를 언급한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 어구 "지효성 시간 간격" 또는 "투여 간격"은 적어도 약 8시간을 의미하고, 통상 약 1 내지 약 7일, 바람직하게 약 3일 내지 약 7일간의 적용 범위 기간을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 어구 "미리 규정된 피부 면적"는 본래의 손상되지 않은 피부 또는 점막조직의 지정 면적을 언급한다. 상기 면적은 통상 약 1cm² 내지 약 100cm²의 범위일 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "침투 증진제"는 와파린에 대한 피부의 침투성을 증가시키는 약제 또는 그의 혼합물을 언급한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "침투 증진"은 침투 증진제의 부재하에서의 와파린에 대한 피부의 침투성과 비교하여 침투 증진제의 존재하에서의 와파린에 대한 피부의 침투성을 증가시키는 것을 의미한다.

본 발명을 수행하기 위한 모드

상기 기술한 바와 같이, 본 발명은 유효한 치료적 결과를 제공하기 위한 미리 결정된 지속적인 기간동안 장기간에 걸쳐 신체 표면 또는 막을 통해 대상자에게 치료학적 유효 속도로 저용량의 와파린을 투여하기 위한 신규한 방법, 조성물, 및 장치를 제공한다. 본 발명의 또다른 일면은 적절한 침투 증진제 또는 증진제의 혼합물과 함께 저용량의 와파린을 경피 투여하는 것에 관한 것이다. 적절한 경피용 전달 장치의 예를 도 1-4에 도시한다. 도면에서, 동일하거나 유사한 구성 요소를 지정하기 위하여 동일한 참조 번호를 상이한 도면에도 사용한다. 도는 일정비율로 도시화된 것은 아니다.

도 1 및 2와 관련하여 본 발명에 따른 경피용 장치 10의 바람직한 일례는 받침층 2, 받침층 2상에 배치된 와파린 저장소 3(와파린 저장소 3 의 피부 접착면은 적어도 접착성이다), 및 벗겨낼수 있는 보호층 4를 포함한다. 와파린 저장소 3은 와파린을 포함하고, 와파린은 포화 농도 이하의 농도로 존재하여 와파린 저장소 3에는 와파린 결정은 존재하지 않는다. 특정 일면으로, 하기에 더욱 상세하게 설명되는 바, 와파린 저장소는 침투 증진제를 임의로 포함한다. 바람직한 일면에서,와파린 저장소 3은 약제학적으로 허용가능한 접착제로부터 형성된다.

도 2와 관련하여, 와파린 저장소 3은 적절한 접착 성질을 갖지 않는 물질로부터 형성된다. 경피용 장치 20의 일례에서, 와파린 저장소 3의 피부 접착면은 얇은 접착층으로 제조될 수 있다. 와파린 저장소 3으로부터 피부로의 와파린 방출 속도를 조절하기 위한 속도 조절막(도 1 및 2에 나타내지 않음)은 임의로 와파린 저장소 3의 피부 접착면상에서 배치될 수 있고, 여기에서, 적어도 진통제 속도 조절 수단 피부 접촉면은 접착성이다.

도 3에서, 경피용 전달 장치 30은 실질적으로 도 1과 관련하여 기술된 것과 같은 와파린 저장소 3, 와파린을 포함하는 와파린 저장소 및 침투 증진제를 포함한다. 경피용 장치는 추가로 침투 증진제가 그를 통해 분산되는 침투 증진제 저장소("증진제 저장소")를 포함하고, 침투 증진제는 포화 이하이고 와파린은 포화 이상이다. 증진제 저장소 6은 바람직하게 와파린 저장소 3을 형성하기 위하여 사용된 것과 실질적으로 동일한 물질로 제조된다. 증진제 저장소 6으로부터 와파린 저장소 3으로의 침투 증진체의 방출 속도를 조절하기 위한 속도-조절막 7은 2개의 저장소 사이에 배치된다. 장치로부터의 와파린 및/또는 침투 증진제 방출을 조절하기 위한 속도-조절막(도 3에 나타내지 않음) 또한 임의로 사용할 수 있고 접착층 5 및 와파린 저장소 3 사이에 존재할 수 있다.

받침층 2는 장치 30의 침투 증진제 저장소 6상에 포개져 위치하고 있다. 접착층 5 및 피부에 장치 30을 적용하기 전에 제거될 수 있는 벗겨낼수 있는 보호층 4가 와파린 저장소 3의 피부로부터 근접한 표면상에 위치한다.

도 1,2 및 3의 일례에서, 저장소의 캐리어 또는 매트릭스 물질은 새어나오거나 흘러나오지 않고 그의 형태를 유지시키기에 충분한 점성을 갖는다. 그러나, 매트릭스 또는 캐리어가 액체 또는 겔과 같은 낮은 점성의 유동성 물질인 경우, U. S. Patent No. 4,379, 454로부터 본 분야에 공지된 것과 같이, 예로서, 도 4에 도식된 바와 같이 조성물은 전체적으로 파우치 또는 포켓에서 둘러싸일 수 있다. 도 4에 도식한 바와 같은 장치 40은 장치용 보호 커버로서 작용하고, 구조 받침을 제공하고, 실질적으로 장치 40내 구성 요소가 빠져나가지 못하도록 하는 받침층 2를 포함한다. 장치 40은 또한 침투 증진제와 함께 또는 침투 증진제 없이 와파린을 포함하고 지지막 2로부터 먼거리에 위치하는 그의 표면에 받쳐 있는 와파린 저장소 3 및 장치 40으로부터 와파린 및/또는 침투 증진제의 방출을 조절하기 위한 속도-조절막 7을 포함한다. 받침층 2의 바깥쪽 가장자리는 와파린 저장소 3의 가장자리를 오버레이하고 유동-치밀성 배열로 속도-조절막 5의 바깥쪽 가장자리와 함께 주변(perimeter)을 따라 연결된다. 이 실링된 저장소는 압력, 융합, 접착, 및 가장자리에 적용되는 접착제, 또는 본 분야에 공지되어 있는 다른 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이 방식으로 와파린 저장소 3은 받침층 2 및 속도-조절막 7 사이에 전체적으로 포함된다. 접착층 5 및 피부에 장치 30을 적용하기 전에 제거될 수 있는 벗겨낼수 있는 보호층 4는 속도-조절막 7의 피부 근위부상에 위치한다.

도 4의 장치 40의 다른 일례에서, 와파린 저장소 3은 침투 증진제 및 와파린을 포함하고, 와파린은 포화 이하이다. 와파린 및 추가량의 침투 증진제는 분리 저장소로서 작용하는 접착층 5에 존재한다. 받침층 2는 직물, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA), 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 코팅지 제품, 알루미늄 시트 등, 그의 배합물을 포함하는 통기성 또는 차단성 물질일 수 있다. 바람직한 일면에서, 받침층은 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 물질, 중간 밀도의 폴리에틸렌(MDPE) 물질 또는 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 물질, 예로서, SARANEX(Dow Chemical, Midland, MI)을 포함한다. 받침층은 단일층 또는 다중층(multilaminate)일 수 있다. 바람직한 일면에서, 받침층은 비선형 LDPE 층/선형 LDPE층/비선형 LDPE 층을 포함하는 다중층이다. 받침층의 두께는 약 0.012 mm(05 mil) 내지 약 0.125 mm(5 mil); 바람직하게 0.025 mm(1 mil) 내지 약 0.1 mm(4 mil); 더욱 바람직하게 0.0625 mm(1.5 mil) 내지 약 0.0875 mm(3.5mil)이다.

와파린 저장소 3은 받침층상에 배치되고, 적어도 저장소의 피부 접촉면은 접착성이다. 와파린 저장소 3은 본 분야에 공지된 바와 같은 표준 물질로부터 형성될 수 있다. 예를 들면, 와파린 저장소는 폴리우레탄, 에틸렌/비닐 아세테이트 코폴리머(EVA), 폴리아크릴레이트, 스티렌 차단 코폴리머 등과 같이 와파린이 원하는 범위내로 전달되도록 하는 와파린이 적절한 용해도를 갖는 폴리머 물질로부터 형성된다. 바람직한 일면에서, 와파린 저장소 3은 약제학적으로 허용가능한 압력 민감성 접착제, 바람직하게 하기에 더욱 상세하게 기술되는 바와 같은 폴리아크릴레이트, 또는 스티렌 차단 코폴리머로부터 형성된다.

와파린 저장소 3 또는 접착층 5는 본 분야에 공지된 표준 인-라인 접촉 접착제 및 압력 민감성 접착제로부터 형성된다. 압력 민감성 접착제의 예로서, 제한하는 것은 아니지만, 폴리아크릴레이트, 폴리실록산, 폴리이소부티렌(PIB), 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 스티렌 차단 폴리머 등을 포함한다. 스티렌 차단 코폴리머-베이스 접촉제의 예는 제한하는 것은 아니지만 스티렌-이소프렌-스티렌 차단 코폴리머(SIS), 스티렌-부타디엔-스티렌 코폴리머(SBS), 스티렌-에틸렌 부텐-스티렌 코폴리머(SEBS), 및 그의 디-차단 유사체를 포함한다.

본 발명자는 또한 특정 접착제는 경피용 치료 와파린 시스템에 사용될 때 인라인 접촉성 접착제로서 바람직하다는 것을 발견하게 되었다. 더욱 특히, 다른 접착제, 예로서, 폴리이소부틸렌 접착제를 사용할 때보다 인라인 접촉성 접착제로서 아크릴레이트 접착제를 사용하는 시스템은 피부를 통해 와파린을 더 많이 플럭스한다는 것을 발견하게 되었다.

아크릴 폴리머는 아크릴산, 알킬 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 코폴리머성 2차 모노머 또는 작용 그룹을 포함하는 모노모로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 두개 이상의 성분을 포함하는 코폴리머 또는 테르폴리머(terpolymer)로 구성된다. 제한하는 것은 아니지만, 모노머의 예는 아크릴산, 메타크릴산, 메톡시에틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 2-에틸부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 하이드록실프로필 아크릴레이트, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, t-부틸아미노에틸 아크릴레이트, t-부틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 아크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트 등을 포함한다. 본 발명의 실시에 적절한 아크릴성 접촉제의 추가의 예는 Satas,"acryl adhesives, "Handbook of Pressure-Sensitive adhesives Technology, 2nd ed. , pp. 396- 456(D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York(1989)]에 기술되어 있다. 아크릴 접촉제는 상업적으로 이용가능하다(National Starch and Chemical Corporation, Bridge물, NJ; Solutia, MA). 추가로 폴리아크릴레이트-기초 접촉제의 예는 하기와 같다: National Starch(Product Bulletin, 2000)사에서 제조된 제품 번호: 87-4098,87-2287, 87-4287,87-5216, 87-2051,87-2052, 87-2054,87-2196, 87-9259,87-9261, 87-2979,87-2510, 87-2353,87-2100, 87-2852,87-2074, 87-2258, 87-9085,87-9301 및 87-5298.

아크릴 폴리머는 가교 결합 및 비가교결합 폴리머를 포함한다. 폴리머는 바람직한 폴리머를 제공하기 위하여 공지된 방법에 의해 가교 결합한다. 바람직한 일면으로, 접촉제는 유리 전이 온도(Tg)가 -10℃미만 더욱 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 -35℃인 폴리아크릴레이트 접촉제이다. 평균 질량으로 표시하는 바, 가교 결합 반응이전의 폴리아크릴레이트 접촉제의 분자량은 가교 결합 반응이전의통상 25,000 내지 10,000,000, 바람직하게 50,000 내지 약 3,000,000 및 더욱 바람직하게 100,000 내지1,000,000 범위이다. 폴리머 화학분야에 관여하는 기술자에게는 공지되어 있는 바 가교 결합시 MW는 무한대에 도달한다.

바람직한 일면에서, 와파린 저장소는 약 1 wt% 내지 약 30 wt%의 와파린; 바람직하게 약 2.5 wt% 내지 약28 wt%의 와파린; 바람직하게 약 4 wt% 내지 약 26 wt%의 와파린; 더욱 바람직하게 약 5 wt% 내지 약 24 wt%의 와파린; 더욱 바람직하게 약 6 wt% 내지 약 22.5 wt%의 와파린; 및 더욱더 바람직하게 약 7 wt% 내지 약 21 wt%의 와파린을 포함한다.

와파린 저장소 3을 형성하는 물질은 총 폴리머 조성물중 와파린에 대하여 약 약 0.1 wt% 내지 약 22 wt%의 용해도; 바람직하게 약 0.5 wt% 내지 약 20 wt%; 더욱 총 폴리머 조성물중 바람직하게 약 1.0 wt% 내지 약15 wt%; 및 더욱더 바람직하게 총 폴리머 조성물중 약 2 wt% 내지 약 15 wt%의 용해도를 갖는다. 접착층 5를 포함하거나, 포함하지 않는 와파린 저장소 3의 두께는 약 0.025 mm 내지 약 0.2 mm; 바람직하게 약 0.035 mm 내지 약 0.15 mm; 더욱 바람직하게 0.045 mm 내지 약 0. 125 mm; 및 더욱더 바람직하게 약 0.05 mm 내지 약 0.125 mm이다.

증진제 저장소 6은 와파린 저장소 형성을 위해 상기 기술된 바와 같은 물질로부터 형성된다. 바람직한 일례로, 증진제 저장소는 약 5 wt% 내지 약 25 wt%의 침투 증진제; 바람직하게 약 10 wt% 내지 약 20 wt%의 침투 증진제를 포함한다. 증진제 저장소 6의 두께는 약 0.025 mm 내지 약 0.2 mm; 바람직하게 약 0.035 mm 내지 약 0.15 mm; 더욱 바람직하게 0.045 mm 내지 약 0.125 mm; 및 더욱더 바람직하게 약 0.05 mm 내지 약 0.125 mm이다.

본 발명에서 유용한 침투 증진제는 와파린과 적합성이고, 사용자의 피부에 약물과 함께 투여되었을 때 약물의 피부 침투를 증진시키는 화합물로부터 선택된다. 추가로, 침투 증진제는 존재하는 경우, 인-라인 접촉 접착층의 접착제와 부작용을 유발해서는 안된다. 또한 본 발명의 일면은 와파린의 경피 전달을 돕기 위하여 상기 언급한 침주 증진제중 적어도 하나를 전달하는 것에 관한 것이다.

침투 증진제의 예는 제한하는 것은 아니지만 글리세린의 지방산 에스테르, 예로서 카프리산, 카프릴산, 도데실산 올레산; 이소소르비드, 수크로스, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르; 카프로일 락틸산; 라우레트-2; 라우레트-2 아세테이트; 라우레트-2 벤조에이트; 라우레트-3 카복실산; 라우레트-4; 라우레트-5 카복실산; 올레트-2; 글리세릴 피로글루타메이트 올레이트; 글리세릴 올레이트; N-라우릴 사르코신; N-미리스토일 사르코신; N-옥틸-2-피롤리돈; 라우르아미노프로피온산; 폴리프로필렌 글리콜-4-라우레트-2; 폴리프로필렌 글리콜-4-라우레트-5디메틸 라우르아미드; 라우르아미드 디에탄올아미드(DEA)를 포함한다. 바람직한 증진제는 제한하는 것은 아니지만 라우릴 피로글루타메이트(LP), 글리세릴 모노라우레이트(GML), 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노올레이트(GMO), 및 소르비탄 모노라우레이트를 포함한다. 적절한 침투 증진제의 추가의 예는 예를 들면, U. S. 특허 제: 5,785, 991; 5, 843,468; 5,882, 676; 및 6,004, 578에 기술되어 있다.

통상, 모노글리세리드는 주 성분인 하나의 모노글리세리드와 지방산의 모노글리세리드 혼합물로서 이용될 수 있고, 혼합물의 명칭은 그의 성분으로부터 유도된다. 예로서, 시판중인 모노글리세리드의 예로서 Emerest 2421 글리세롤모노올레이트(EmeryDivision, Quantum Chemical Corp.)이고, 이는 함량 58%의 글리세롤모놀레이트 및 총 함량 58%의 모노에스테르와 글리세롤 올레이트 혼합물이다. 다른 시판중인 모노글리세리드의 예로서 Myverol 1899K 글리세롤모노올레이트(Eastman Chemical Products)로서, 이는 함량 61%의 글리세롤모놀레이트 및 총 함량 93%의 모노에스테르를 갖고, Myverol 1892K 글리세롤 모노리놀레이트는 함량 68%의 글리세롤 모노리놀레이트 및 최소 총 함량 90%의 모노에스테르를 갖는다. 모노에스테르는 10 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것으로부터 선택된다. 지방산은 포화 또는 불포화일 수 있고, 예로서, 라울산, 미리스트산, 스테아르산, 올레산, 리놀렌산 및 팔미트산을 포함한다. 모노글리세리드 침투 증진제는 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤모노라울레이트 및 글리세롤 모노리놀레이트를 포함한다. 본 발명의 바람직한 일면에서 침투 증진제 모노글리세리드로서 글리세롤모노라울레이트를 포함한다.

총 함량 약 65% 미만의 모노에스테를 포함하는 글리세롤모노올레이트는 공지된 접착성 물질과 부작용을 유발하여 접착제가 피부상에서 전달 장치를 유지시키는 작용을 할 수 없도록 하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 인-라인 접착제가 본 발명의 장치의 일부로서 존재하는 경우, 침투 증진제는 접착제를 통해 통과하여야 하고, 침투 증진제로서 글리세롤 모노올레이트를 사용하는 경우, 글리세롤 모노올레이트는 총 함량이 적어도 65%가 되도록 모노에스테를 포함하여야 한다.

침투-증진 혼합물은 매트릭스 또는 담체를 통해 바람직하게 예상되는 투여 기간내내 저장소중 침투 증진량의 증진제를 제공하기에 충분한 농도로 분산된다. 추가의 분리형 침투 증진제 매트릭스 층도 존재하는 경우 일반적으로 침투 증진제는 과포화로 분리형 저장소에 존재한다.

추가의 일면으로, 와파린 저장소 3 및 증진제 저장소 6은 임의로 추가의 성분 예로서, 첨가제, 침투 증진제, 안정화제, 염료, 희석제, 가소화제, 점착제, 색소, 담체, 불활성 충진제, 항산화제, 부형제, 겔화제, 항-자극제, 혈관 수축제 및 경피 분야에 통상 공지되어 있는 다른 물질을 포함할 수 있다.

특정 일면으로 와파린 저장소 3 및/또는 증진제 저장소 6은 급속 점착은 감소시키고, 점성을 증가시키고/거나 매트릭스 구조를 경화시킬 수 있는 희석제 물질, 예로서 폴리메틸 메타크릴레이트 또는 폴리부틸 메타크릴레이트(ELVACITE, ICI 아크릴사 제조, 예: ELVACITE 1010, ELVACITE 1020, ELVACITE 20), 고분자 아크릴레이트, 즉, 평균 분자량이 적어도 500,000인 아크릴레이트 등을 포함한다.

특정 일면으로, 특히 스티렌 차단 공폴리머 접촉제 시스템과 함께, 가소화제 또는 점착제를 접촉제 조성물에 혼입시켜 접촉제 특성을 향상시켰다. 적절한 검착제의 예는 제한하는 것은 아니지만, 지방족 탄화수소; 방향족 탄화수소; 수소화 에스테르; 폴리테르펜; 수소화 울 수지; 점착화 수지 예로서 ESCOREZ, 석유화학 원료의 양이온 폴리머화 또는 석유화학 원료의 열적 폴리머화 및 연속된 수소화를 통해 제조된 지방족 탄화수소 수지, 로신 에스테르 점착제 등; 광유 및 그의 배합물을 포함한다.

사용하는 점착제는 폴리머 혼합물과 호환성이어야 한다. 예를 들면, 스티렌 차단 공폴리머는 호환성 고무 점착 수지, 엔드-블락 호환성 수지 예로서, 폴리메틸 스티렌, 또는 가소화제 예로서 광유로 제조될 수 있다. 통상 폴리머는 총 접착제 조성물중 약 5-50%이고, 점착제는 총 접착제 조성물중 약 30-85%이고 광유는 총 접착제 조성물중 약 2-40%이다.

도 1-4에 도시한 경피용 장치는 추가로 벗겨낼수 있는 보호층 4을 포함한다. 보호층 4는 임의로 금속화될 수 있는 폴리머 물질로 제조된다. 폴리머 물질의 예는 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리이미드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 종이 등, 및 그의 배합물을 포함한다. 바람직한 일면으로, 보호층은 실리콘화된 폴리에스테르 쉬트를 포함한다.

특정 일면으로, 도 1-4에 도시한 경피용 장치는 속도-조절막을 포함한다. 속도-조절막은 본 분야에서 전달 장치내로, 및 그 장치외로의 약제의 속도를 조절하는 것으로 공지되어 있고, 와파린 저장소 3의 것보다 침투 증진제에 대한 침투성이 낮은, 침투성, 반침투성 또는 다공성 물질로부터 제작될 수 있다. 제한하는 것은 아니지만, 적절한 물질은 폴리에틸렌, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 n-부틸 아세테이트 및 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다.

본 발명에 따른 경피용 전달 패취의 다양한 층을 제작하기 위하여 사용될 수 있다는 다양한 물질은 상기 기술된 바와 같다. 그러므로, 본 발명은 이후 필요한 기능을 수행할 수 있는 것으로 본 분야에 공지될 수 있는 것을 포함하여 본 명세어세 구체적으로 기술된 것이외의 물질의 사용에 주시하고 있다.

와파린 투여

침투 증진제와 함께, 또는 침투 증진제없이 와파린을 연고, 겔, 크림 또는 로션 형태로 피부 또는 점막층에 직접 적용시켜 인간 피부 또는 점막에 투여할 수 있거나, 예로서, 포화 또는 불포화된 형태의 와파린 또는 와파린 및 증진제 제제를 포함하는 다른 공지된 경피용 전달 장치 또는 피부 패치로부터 바람직하게 투여된다.

치료 장치에 존재하고 효능이 있는 치료 효능을 얻기 위해 필요한 와파린의 양이 다수의 인자, 예로서, 치료하고자 하는 특정 징후에 대한 와파린의 최조 필요량; 침투 증진제가 존재한다는 것을 고려할 때, 접착층 및 존재하는 경우, 속도 조절막의 매트릭스의 가용성 및 침투성; 장치를 피부에 부착시키는 기간에 따라 다르다. 와파린의 최소량은 지정된 적용 기간동안 원하는 방출 속도를 유지시키기 위해서는 충분한 양의 와파린이 존재하여야 한다는 조건에 의해 결정된다. 안전성 목적을 위한 최대량은 존재하는 와파린의 양이 독성 수준에 도달하는 방출 속도를 초과할 수 없다는 조건에 의해 결정된다.

바람직하게, 와파린은 원하는 치료 결과를 제공하는 치료적으로 유효량의 와파린을 전달하기에 충분한 기간동안 치료 속도로 피부 또는 점막 부위에 연속 투여하기 위한 포화 미만의 수준으로 저장소에 존재한다. 다르게는, 와파린은 과포화의 농도로 매트릭스 또는 담체에 존재할 수 있고, 과량이 시스템의 원하는 전달 기간의 인자가 된다.

피부에 적용시킬 때, 도 1-4에 도시한 경피용 장치의 와파린 저장소 3내 와파린은 피부내로 확산되고, 혈류내로 흡착되어 전신성 항응고 효능을 일으킨다. 반복적 및 순차적으로 적용시킬 때, 패취의 적용 부위에 남아있는 와파린은

새 패취로부터의 와파린이 새로운 적용 부위내로 흡착되는 것과 대략적으로 동일한 속도로 신체에 흡착된다. 따라서, 환자는 항응고적 활성이 저해되어서는 안된다.

장기간의 저용량 와파린 요법이 바람직한 경우, 소모된 패취를 제거하고 새로운 패치를 새로운 위치에 적용시켰다. 예로서, 투여 기간 말기에 패취를 순차적으로 제거하고 새로운 패취로 대체하여 장기간의 저용량 와파린 요법을 제공한다. 신체에 의한 패취의 이전 적용 부위내 남아 있는 와파린의 흡착과 실질적으로 동일한 속도로 일반적으로 와파린이 새로운 패취로부터 새로운 적용 부위내로 흡착되기 때문에 혈액 수준은 실질적으로 일정하게 유지된다.

투여는 적어도 3일동안, 7일 이하의 기간동안 유지되고, 3-4일 요법이 바람직한 것으로 판단된다. 바람직한 일면으로 패취중 와파린 총량의 적어도 3%, 단 40% 이하를 대략 처음 사용 24시간동안 투여하고; 와파린 총량의 적어도 6%, 단 50% 이하를 대략 처음 사용 48시간동안 투여하고; 와파린 총량의 적어도 10%, 단 75% 이하를 투여 기간동안 투여한다.

본 발명에 따라 약 1-2 ng/mL-cm²; 약 0.5-3 ng/mL-cm²; 및 약 0.1-4 ng/mL-cm²의 치료적 혈장 수준을 얻을 수 있다. 저용량의 와파린 투여를 위한 바람직한 속도는 흐름(flux)에 영향을 주지 않으면서 경피 전달 장치의 표면적을 감소시키거나 증가시키면서 얻을 수 있다. 예로서, 6μg/h-cm²의 와파린 피부 플럭스의 경우, 약 20 cm²의 표면적을 갖는 패취는 24시간동안에 걸쳐 대략 2.4 mg의 와파린을 전달할 것이다.

개체로부터 개체, 및 동일 신체에서 부위에서 부위로의 피부 침투성이 광범위하게 다양하기 때문에 와파린은 침투 증진제와 함께 또는 와파린만이 속도 조절용 경피용 전달 장치로부터 투여될 수 있다. 속도 조절막 또는 접착제 또는 그 둘 모두 및 다른 수단을 통해 속도 조절될 수 있다.

특정량의 와파린이 피부에 가역적으로 결합할 것이고, 따라서 장치의 피부 접촉층은 로딩량에 따라 상기 양의 와파린을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 장치의 표면적은 약 1-200 cm²으로 다양할 수 있다. 그러나, 통상의 장치의 면적은 약 1-50 cm², 바람직하게 약 20 cm²의 범위이다.

수 시간 내지 7일 이하 또는 그 이상의 장기간동안 와파린을 효과적으로 전달하기 위하여 본 발명의 장치를 디자인할 수 있다.

피부 부위의 폐색과 같은 부작용은 시간에 따라 증가하고 피부 세포의 딱지 형성 및 대체에 대한 정상 사이클은 약 7일이기 때문에 단일 장치 적용에 대한 최대 시간 한도는 통상 7일이다.

바람직하게, 경피적 약물 전달 장치는 치료적 혈장 수준을 제공하기 위하여 투여 기간동안 치료학적 유효한 속도로 피부를 통해 와파린을 전신 투여하기 위하여 배합된 상기 기술된 바와 같은 충분량의 침투 증진제 및 와파린을 포함한다.

상기 언급한 특허에는 본 발명에 따른 경피용 와파린 전달 시스템의 다양한 층 또는 구성 요소를 제작하기 위하여 사용될 수 있는 다양한 물질이 기술되어 있다. 따라서, 본 발명은 필요한 기능을 수행할 수 있는 본 분야에 공지된 것을 포함하는 본 명세서에 구체적으로 기술된 것외의 다른 물질의 사용에도 주시하고 있다.

본 발명은 또한 개체에서 실질적으로 일정한 치료적 혈장 수준의 와파린을 제공하기 위하여 투여 기간동안 치료학적 유효 속도로 개체에 와파린을 연속 투여하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 방법은 와파린과 침투 증진제를 신체 표면 또는 막에 공투여하되, 와파린은 개체에서 실질적으로 일정한 치료적 혈장 수준의 와파린을 제공하기 위하여 투여 기간동안 치료학적 유효 속도로 전달되는 것을 포함하는, 개체에서 치료적 혈장 수준의 와파린에 도달하고 그를 유지시키기 위하여 피부 침투 증진량의 침투 증진제와 함께 유효 속도로 와파린을 경피적으로 공투여하는 방법에 관한 것이다. 와파린 및 침투 증진제는 상기 기술된 바와 같은 장치 및 조성물을 통해 신체 표면 또는 막에 투여될 수 있다.

본 발명의 바람직한 일면은 상기 상세힌 설명된 바와 같은 혈전색전성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 와파린의 정확한 치료학적 용량은 나이, 크기, 성별 및 대상의 상태, 치료하고자 하는 질환의 성질 및 중증도 등에 따라 다르고; 따라서, 정확한 유효량은 미리 구체적으로 언급할 수 없고 의료인에 의해 결정될 것이다. 그러나, 적정량은 일반적 실험에 의해 결정될 수 있는 바, 이는 1.25-2, 바람직하게 1.5-2의 INR이다.

와파린 존재 시간 및 혈장내 와파린의 총량은 상이한 치료 요법을 제공하기 위한 본 발명의 교시에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 외인 와파린이 개체 또는 동물에 경피 전달되는 시간 동안의 양에 의해 조절될 수 있다.

제조 방법

경피용 장치는 공지 방법에 따라 제조한다. 상기 기술된 바와 같은 폴리머 저장소 물질 용액을 이중 행성형(planetary) 믹서에 가한 후, 원하는 양의 와파린, 바람직하게 15W% 고체, 및 임의로 침투 증진제를 가한다. 바람직하게, 폴리머 저장소 물질은 접촉성 폴리머로서, 이는 에탄올, 에틸, 아세테이트, 헥산 등과 같은 유기 용매에 용해된다. 이어서, 믹서를 닫고 일정 기간동안 활성화시켜 허용가능한 균일한 성분들을 수득한다. 연결기를 사용하여 믹서를 캐스팅/필름 건조 라인의 한쪽 끝에 위치하는 적절한 캐스팅 다이에 부착시켰다. 믹서에 질소를 사용하여 압입시켜 캐스팅 다이에 용액을 피딩한다. 이동식 실리콘화된 폴리에스테르 웹상에 습성 필름으로서 용액을 캐스팅한다. 웹을 라인을 통해 드로잉하고 일련의 오븐을 사용하여 캐스팅 용매를 허용가능한 잔여 한도까지 증발시켰다. 건조된 저장소 필름을 선택된 지지막(지지 필름 membrane)에 적층하고 라미네이트를 테이크 업 롤상에서 감는다. 다음 작업에서, 각개 경피용 패취를 다이-커팅하고 분리하고 적절한 파우치스톡(pouchstock)을 사용하여 단위-포장한다(unit-packaged). 경피용 장치를 통상의 장치를 사용하여 상자에 넣는다. 다른 공정에서, 본 분야에 공지된 장비를 사용하여 건조-혼화법 및 열 필름-형성법을 사용하여 와파린 저장소를 형성할 수 있다. 바람직하게, 물질을 건조 혼화시키고 슬롯 다이를 사용하여 압출시킨 후 적절한 두께로 캘린더한다.

실험

본 발명을 수행하기 위한 구체적인 일례는 하기와 같다. 단지 설명하기 위하여 예들을 제공하고, 어느 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.

사용된 숫자(예: 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 위해 확실하게 하기 위하여 노력하였으나, 일부 실험상의 오차 및 편차는 허용되어야 한다.

장기간동안 와파린을 투여할 수 있는 본 발명의 다양한 경피용 패취의 구체적인 예를 이하 기술하는 실시예에서 기재할 것이다. 하기 실시예에서 퍼센트는 달리 언급하지 않는 한 중량 퍼센트이다.

실시예 1

에틸렌-비닐 아세테이트 코-폴리머(1 Kg, 40W% 비닐 아세테이트)를 Ross 인터널 믹싱 보울(Model PVM-2 or PD-2,Charles Ross & Sons Co. , Hauppauge, NY)의 호퍼내에서 측량하였다. 보울을 Brabender Mixing 보울(Model R. E.O.-6)(C. W. Brabender Instruments,Inc., South Hackensack, NJ)의 드라이브 유니트에 연결시켰다. 보울의 상단을 닫고 첨가된 펠릿으로부터 고른 멜트가 수득될 때까지(약 0.5h) 열을 가하지 않고 믹서를 작동시켰다. 끝에 유니트를 정지시키고 뚜껑을 연다. 와파린 아세테이트(150 gm)를 보울에 가하였다. 뚜껑을 닫은 후 유니트에 전압을 가하여 코폴리머중 고른 와파린 분산액을 수득하였다(0.5 h). 혼합물을 믹서로부터 제거하고 추가의 사용을 위해 저장하였다.

Brabender 압출기(지름: 0.75인치, 4 피트, 싱글 스크류 머신, Model 2503)(C. W. Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, NJ)을 상기 기술된 바와 유사한 분취용 추진기에 부착시켰다. 가열할 수 있는 너비가 4인치인 가요성-닙(flex-nip) 다이를 압출 배럴의 끝에 부착시켰다. 압출물을 하나의 인터리빙 실리콘화된 폴리에스테르 필름 및 하나의 폴리에스테르/EVA 지지 필름 사이에 끼워 넣었다. 압출기로부터 나올 때 너비 6인치의 와파린-포함 층의 크기가 되도록 한 세트의 3개 카렌더 롤을 셋업시켰다. 카렌더 롤을 적절하게 조절하여 표적 와파린 저장소 필름의 두께가 0.1 +/-0.01 mm인 것을 얻었다. 추가의 제작에 사용하기 위하여 조이개(take-up) 롤상에 3중층을 감았다.

에틸 아세테이트중 아크릴레이트 접착제(product number 87-4287, National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ;Solutia, MA) 용액을 주물 기기를 사용하여 주조하여 접착층을 형성하였다. 상대적으로 저속(easy) 방출 실리콘화 폴리에스테르 필름상의 슬롯 다이를 통해 저장소 팟으로부터 용액에 압력을 가하였다. 에틸 아세테이트를 500μg/gm 수준 미만으로 제거하기 위하여 동적 오븐상의 가열 단계를 통해 필름/접착제 이중층을 만들어 내었다. 필름이 건조 오븐의 최종 단계를 빠져나올 때 벗겨낼수 있는 층을 와파린 저장소 필름으로부터 제거하고 접착제 층을 라미네이트의 이용가능한 표면에 적층시켰다. 4-층의 필름(PET/EVA 층, 와파린 저장소, 아크릴레이트 접착제 & 벗겨낼수 있는 라이너)을 추가의 공정을 위해 조이개 롤상에 감았다.

개체 경피용 시스템의 면적이 20 cm²이 되도록 다이 컷팅하였다. 제조의 최종 단계에서 시스템을 슬릿하고 최종 열-봉합 단계를 사용하여 Surlyn/Al/Kraft 라미네이트 파우치스톡Alcoa Flexiable Packaging,Richmond, VA)에 패킹하였다. 상기 장치는 7일 이하, 바람직하게 약 3-7일동안 2-15μg/h-cm²로 와파린을 전달할 수 있다.

실시예 2

연속형 공급기-압출기(예: Kneader 압출기(Model MKS 30) Coperion Corp. , Ramsey NJ)의 사용을 본 실시예에서 설명한다. 와파린 베이스를 압출기상의 제 2 호퍼에 제공하면서 고체 접착제(예: 멜트-가공형 아크릴레이트, 예로서, SEBS(스티렌-에틸렌/부틸렌-스티렌) 폴리머 Kraton SEBS G1657(Kraton Polymers, Houston, TX))를 연속하여 호퍼에 제공하였다. 접착제 대 폴리머의 비는 4: 1이었다. 압출형 필름을 실리콘화 폴리에스테르(3 mil) 및 폴리에스테르/폴리에틸렌으로 구성된 지지 필름(2mil) 사이의 압출 다이로부터 하류 부문에서 두께 0.125, +/-0.0125 mm, 너비 대략 6.5 인치로 캘린더시켰다. 상기 시스템의 면적을 약 5 cm² 내지 약 50cm²의 범위로 다이 컷팅하였다. 표준 2면 피부 플러스 세포를 사용하여 측정할 때 30cm²의 시스템에 대한 시험관내 경피적 와파린 베이스는 일반적으로 7μg/h-cm²이다. 상기 시스템의 존속 시간은 약 3일 내지 약 7일이다.

더욱 다량의 경피적 와파린 플럭스가 바람직한 경우 와파린 저장소는 15W% 침투 증진제(예: 라우릴 프롤린 에스테르, 글리세로모노라우릴레이트 또는 올레산)를 포함하도록 제조하였다. 침투 증진제를 사용할 경우 침투 증진제를 포함하는 유사 장치보다 플럭스를 2-3배로 증가시킬 것이다.

실시예 3

와파린 혈액 수준 변화를 개선시키기 위하여 속도 조절막을 제작할 수 있고 와파린 저장소 및 아크릴레이트 층 사이에 배치함으로써 와파린 방출을 조절할 수 있다. 원하는 속도에 따라 약 0.05mm 두께의 6-18.8 % 비닐 아세테이트의 EVA 필름을 삽입할 수 있다.

실시예 4

40% 함량의 비닐 아세테이트를 갖는 에틸렌 비닐 아세테이트("EVA 40", USI Chemicals, Illinois)를 와파린 베이스, GML(Grindsted Products, Braband, Denmark) or LDEA(Lonza,Inc.), 및 광유(Witco Corp.)와 함께 혼합하여 와파린/침투 증진제 저장소를 제조하였다. 혼합물을 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 블렌딩한 후, 혼합물을 손으로 주조하고 두께 0.12 mm 의 필름이 되도록 건조시켰다.

이어서 필름을 한쪽면상의 색소 처리된 중밀도의 폴리에틸렌/알루미늄 호일/PET/EVA(Medpar^R) 지지 필름 및 반대쪽 면상의 아크릴레이트 접촉 접착제(3M, St. Paul, MN)에 필름을 적층시켰다. 라미네이트를 면적 1.6cm²으로 펀칭시켰다.

원형의 인간 표피 조각을 각질층과 함께 위로 향하도록 위치시켰다. 라미네이트의 방출 라이너를 제거하고 시스템을 표피의 각질층면의 중앙에 위치시켰다. 표피의 가장자리를 시스템 주위에서 접었다. 이 어셈블리를 Teflon 막대에 탑재시켰다. 테스트 튜브에 공지 용량의 수용체 용액을 넣고 35℃에서 평형화시켰다. 시스템이 부착된 표피를 포함하는 Teflon 막대를 35℃에서 수조에 넣었다. 일정하게 수직으로 혼합시키는 모터에 부착시켜 혼합시켰다.

일정 시간 간격으로 전체 수용체 용액을 테스트 튜브로부터 제거하고 35℃에서 미리 평형화된 동량의 신선한 수용체 용액으로 대체하였다. HPLC에 의해 와파린의 함량으 분석할 때까지 실온에서 뚜껑있는 바이알에서 수용체 용액을 저장하였다. 수용체 용액의 용량 및 와파린의 농도, 침투 면적 및 시간 간격으로부터 표피를 통한 와파린의 플럭스를 하기와 같이 산출하였다:(와파린 농도 X 수용체 용량)/(면적 x 시간) =플러스(μg/cm²-hr).

실시예 5

실시예 4에 따라 와파린/침투 증진제 저장소를 제조하였다. 한쪽면상의 Medpar 지지 필름 및 다른 면상의 2.5중량%의 와파린을 포함하는 폴리이소부틸렌 접착제에 필름을 적층시켰다. 헵탄중 19. 8%의 1.2M 폴리이소부틸렌, 24.7% 35K 폴리이소부틸렌 및 55.5% 경유를 용해시켜 접착제를 제조하였다. 2.5%의 와파린을 가하고 전체 혼합물을 주조하여 건 두께가 0.5 mm가 되도록 하였다. 필름은 스테인리스 스틸 펀치를 사용하여 면적 1.6cm²의 원형 모양으로 컷팅하였다.

60초동안 60℃에서 침지시킨 후 피부 기증자의 진피로부터 표피를 분리하였다. 디스크(직경 7/8-인치)를 표피로부터 컷팅하고 디스크를 사용시까지 4℃에서 수화 상태에서 유지시켰다.

시험하고자 하는 각 장치에 대하여 방출 라이너를 제거하고 와파린-방출면을 사용직전 블랏팅 건조된 표피 디스크의 각질층면 반대쪽에 놓았다. 과량의 표피를 장치 주위에서 둘러쌈으로써 장치 가장자리 어느 부분도 수용체 용액에 노출되지 못하도록 하였다. 표피로 커버링된 장치를 나일론 투망 및 니켈 철사를 사용하여 방출 속도 막대의 Teflon 홀더의 평평한 면에 부착시켰다. 일정량의 수용체 용액에서 막대를 왕복운동시켰다. 각 샘플링 시간마다 전체 수용체 용액을 교체하였다. 수조내 수용체 용액의 온도를 35℃으로 유지시켰다.

실시예 6

와파린, EtOH, GML, 및 카프로일 락트산(CLA)(R. I. T. A. Corp., Woodstock, IL)을 혼합하여 와파린/침투 증진제 저장소를 제조하였다(R. I. T. A. Corp., Woodstock, IL).

추가의 3중량%의 하이드록시프로필셀룰루오스 및 물을 가하고 혼합물을 적절한 용기에 놓고 겔화시켰다. 원하는 양의 혼합물을 속도 조절막으로서 사용하기 위한 함량 18%의 비닐 아세테이트를 포함하는 0.5mm 두께의 에틸렌 비닐 아세테이트 필름; 2.5중량%의 와파린을 포함하는 폴리이소부틸렌 접촉 접착제; 및 방출 라이너로서 사용하기 위한 실리콘으로 코팅된 폴리에틸렌 에틸렌 테레프탈레이트 필름으로 구성된 미리 형성된 3중층 표면에 적용시켰다. Medpar 지지 필름를 혼합물 상부에 적용시키고 전체 시스템을 열 봉입시켰다. 시스템은 실시예 4 및 5에 기술된 시험관내 시험 방법에 사용하기 위해 요구되는 크기로 다이-컷팅하였다.

실시예 7

실시예 6에서 형성된 원하는 양의 혼합물을 속도 조절막으로서 사용하기 위한 함량 28%의 비닐 아세테이트를 포함하는 0.5mm 두께의 에틸렌 비닐 아세테이트 필름; 2.5중량%의 와파린을 포함하는 폴리이소부틸렌 접촉 접착제; 및 방출 라이너로서 사용하기 위한 실리콘으로 코팅된 폴리에틸렌 에틸렌 테레프탈레이트 필름으로 구성된 미리 형성된 3중층 표면에 적용시켰다. Medpar 지지 필름를 혼합물 상부에 적용시키고 전체 시스템을 열 봉입시켰다. 시스템은 실시예 2-4에 기술된 시험관내 시험 방법에 사용하기 위해 요구되는 크기로 다이-컷팅하였다.

실시예 8

다양한 공용매와 함께 GML의 침투 증진제 대한 광유의 효과를 연구하였다. 와파린/침투 증진제 저장소는 함량 40%의 비닐 아세테이트를 갖는 에틸렌 비닐 아 세테이트("EVA 40", USI Chemicals, Illinois), 와파린 메실레이트, GML, 및 라우레트-4(L-4)(Heterene Chemical Co. , Inc., Paterson, N. J.), 메틸 라울레이트(Sigma), 라우릴 락테이트(ISP Van Dyk Inc., Belleville, NJ) 및 도데실 아세테이트(Penta)로부터 선택되는 공용매를 혼합하여 제조하였다. 혼합물을 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 블렌딩한 후, 혼합물을 손으로 주조하고 두께 0.12 mm 의 필름이 되도록 건조시켰다. 광유를 포함하지 않는 각 공용매에 대한 다양한 조성물을 메실레이트/GML/라우레트-4/EVA 10/20/12/58를 포함하는 대조군 조성물과 비교하였다.

필름을 한쪽면에 PET/EVA(3M Corp. , St. Paul, MN) 지지 필름에 적층시켰다. 시스템은 실시예 5-7에 기술된 시험관내 시험 방법에 사용하기 위해 요구되는 크기로 다이-컷팅하였다.

실시예 9

물 단독, 물 및 에탄올, 또는 광유만이 혼합된 와파린을 포함하는 도너 비히클로부터 시체의 표피를 통한 와파린의 플럭스를 측정하기 위하여 수개의 시험 샘플을 제조하였다. 경피적 플럭스는 표준 확산 세포에서 35℃에서 인간 표피를 사용하여 수득하였따.

본 출원인이 본 발명의 실시를 위해 최상으로 생각하는 일례를 포함하여, 본 발명을 일반적으로 기술하고 그의 특정의 구체적인 일례를 설명함과 동시에 하기 청구 범위만으로 제한하지 않고, 본 발명의 범쥐를 벗어나지 않는 한 본 분야의 기술자에 의해 본 발명은 다양하게 수정될 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims

받침층, 받침층 상에 배치되고, 피부 접촉면을 갖는 소수성 저장소, 및 소수성 저장소중 배치된 일정량의 와파린을 갖는 전달 장치를 포함하는, 환자에 와파린을 경피 투여하기 위한 전달 시스템.
제 1항에 있어서, 소수성 저장소중 와파린의 양이 와파린의 포화 농도를 초과하지 않고, 소수성 저장소에는 실질적으로 와파린 결정이 존재하지 않는 시스템.
제 1항에 있어서, 소수성 저장소가 대략 1-30 wt.% 범위의 와파린을 포함하는 시스템.
제 1항에 있어서, 소수성 저장소가 대략 7-21 wt.% 범위의 와파린을 포함하는 시스템.
제 1항에 있어서, 소수성 저장소중 와파린의 용해도가 대략 0.1-22 wt.% 범위인 시스템.
제 1항에 있어서, 소수성 저장소중 와파린의 용해도가 대략 2.0-15 wt.% 범위인 시스템.
제 1항에 있어서, 소수성 저장소가 제 1 침투 증진제를 포함하는 시스템.
제 7항에 있어서, 제 1 침투 증진제가 글리세린 지방산 에스테르, 이소소르바이드 지방산 에스테르, 수크로오스, 폴리에틸렌 글리콜; 카프로일 락트산; 라우레트-2; 라우레트-2 아세테이트; 라우레트-2 벤조에이트; 라우레트-3 카복실산; 라우레트-4; 라우레트-5 카복실산; 올레트-2; 글리세릴 피로글루타메이트 올레이트; 글리세릴올레이트; N-라우릴 사코신; N-미리스토일 사코신; N-옥틸-2-피롤리돈; 라우르아미노프로피온산; 폴리프로필렌 글리콜-4-라우레트-2; 폴리프로필렌 글리콜-4-라우레트-5디메틸 라우르아미드; 라우르아미드 디에탄올아민(DEA), 모노글리세리드 예로서, 글리세롤 모노라울레이트(GML), 글리세롤 모노올레이트(GMO) 또는 글리세롤모노리놀레이트, 글리세릴모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 락테이트에스테르, 예로서, 라우릴 락테이트, 메틸 락테이트, 카프로일 락트산, 라우르아미드디에타놀아민(LDEA), 디메틸라우르아미드, 폴리에틸렌 글리콜-4 라우릴 에테르(라우레트-4), 라우릴 피로글루타메이트(LP), 소르비탄 모노라울레이트 및 에탄올로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
제 1항에 있어서, 소수성 저장소의 피부 접촉면이 실질적으로 접착성인 시스템.
제 1항에 있어서, 소수성 저장소가 접착제 멤버로부터 형성되는 시스템.
제 1항에 있어서, 장치가 소수성 저장소의 피부 접촉면상에 배치된 접착층을 포함하는 시스템.
제 1항에 있어서, 장치가 소수성 저장소의 피부 접촉면상에 배치되고, 피부 접촉면을 갖는 제 1 속도-조절막을 포함하는 시스템.
제 12항에 있어서, 제 1 속도-조절막의 피부 접촉면이 실질적으로 접착성인 시스템.
제 7항에 있어서, 장치는 침투 저장소에 배치된 제 2 침투 증진제를 갖는 침투 증진제 저장소를 포함하는 시스템.
제 14항에 있어서, 제 2 침투 증진제는 글리세린 지방산 에스테르, 이소소르바이드 지방산 에스테르, 수크로오스, 폴리에틸렌 글리콜; 카프로일 락트산; 라우레트-2; 라우레트-2 아세테이트; 라우레트-2 벤조에이트; 라우레트-3 카복실산; 라우레트-4; 라우레트-5 카복실산; 올레트-2; 글리세릴 피로글루타메이트 올레이트; 글리세릴올레이트; N-라우릴 사코신; N-미리스토일 사코신; N-옥틸-2-피롤리돈; 라우르아미노프로피온산; 폴리프로필렌 글리콜-4-라우레트-2; 폴리프로필렌 글리콜- 4-라우레트-5디메틸 라우르아미드; 라우르아미드 디에탄올아민(DEA), 모노글리세리드 예로서, 글리세롤 모노라울레이트(GML), 글리세롤 모노올레이트(GMO) 또는 글리세롤모노리놀레이트, 글리세릴모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 락테이트에스테르, 예로서, 라우릴 락테이트, 메틸 락테이트, 카프로일 락트산, 라우르아미드디에타놀아민(LDEA), 디메틸라우르아미드, 폴리에틸렌 글리콜-4 라우릴 에테르(라우레트-4), 라우릴 피로글루타메이트(LP), 소르비탄 모노라울레이트 및 에탄올로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
제 15항에 있어서, 침투 증진제 저장소가 대략 5-25 wt.% 범위의 침투 증진제를 포함하는 시스템.
제 15항에 있어서, 침투 증진제 저장소가 대략 10-20 wt.% 범위의 침투 증진제를 포함하는 시스템.
제 14항에 있어서, 장치가 침투 증진제 저장소 및 소수성 저장소 사이에 배치된 제 2 속도-조절막을 포함하는 시스템
제 1항에 있어서, 소수성 저장소는 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌(PIB), 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 에틸렌/비닐 아세테이트 코폴리머(EVA), 폴리아크릴레이트, 스티렌 차단 코폴리머, 스티렌-이소프렌-스티렌 차단 코폴리머 (SIS), 스티렌-부타디엔-스티렌 코폴리머(SBS), 스티렌-에틸렌부텐-스티렌 코폴리머(SEBS), 및 그의 디-차단 유사체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 물질로부터 형성되는 시스템.
소수성 저장소에 배치된 와파린을 갖는 소수성 저장소를 포함하는 전달 장치를 제공하고;

적어도 8hrs의 투여 기간동안 환자의 피부에 전달 장치를 적용시키되, 와파린은 치료학적 유효 속도로 환자에 전신 전달되는 단계를 포함하는, 환자에 와파린을 경피 투여하는 방법.
제 20항에 있어서, 소수성 저장소가 대략 1-30 wt.% 범위의 와파린을 포함하는 방법.
제 20항에 있어서, 소수성 저장소가 대략 7-21 wt.% 범위의 와파린을 포함하는 방법.
제 20항에 있어서, 투여 기간이 대략 3-7일 범위인 방법.
제 20항에 있어서, 투여 기간이 대략 3-4일 범위인 방법.
제 20항에 있어서, 와파린 전달이 대략 0.1-4ng/mL-cm² 범위의 와파린 혈장 수준을 나타내는 방법.
제 20항에 있어서, 와파린 전달이 대략 1.0-2.0ng/mL-cm² 범위의 와파린 혈장 수준을 나타내는 방법.
제 24항에 있어서, 와파린 전달이 상기 투여 기간동안 실질적으로 일정한 와파린 혈장 수준을 제공하는 방법.
제 24항에 있어서, 소수성 저장소에 배치된 적어도 3% 내지 40% 미만의 와파린이 1차의 24hrs의 투여 기간동안 환자에 전달되는 방법.
제 24항에 있어서, 소수성 저장소에 배치된 적어도 6% 내지 50% 미만의 와파린이 1차의 48hrs의 투여 기간동안 환자에 전달되는 방법.
제 24항에 있어서, 소수성 저장소에 배치된 적어도 10% 내지 75% 미만의 와파린이 투여 기간동안 환자에 전달되는 방법.
제 20항에 있어서, 와파린 전달이 대략 1.25-2 범위의 국제정상화비율 (International Normalized Ratio)을 나타내는 방법.
제 20항에 있어서, 적어도 0.5-2mg의 와파린이 24hrs에 걸쳐 환자에 전달되는 방법.
제 20항에 있어서, 소수성 저장소에 배치된 침투 증진제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제 33항에 있어서, 침투 증진제가 글리세린 지방산 에스테르, 이소소르바이드 지방산 에스테르, 수크로오스, 폴리에틸렌 글리콜; 카프로일 락트산; 라우레트-2; 라우레트-2 아세테이트; 라우레트-2 벤조에이트; 라우레트-3 카복실산; 라우레트-4; 라우레트-5 카복실산; 올레트-2; 글리세릴 피로글루타메이트 올레이트; 글리세릴올레이트; N-라우릴 사코신; N-미리스토일 사코신; N-옥틸-2-피롤리돈; 라우르아미노프로피온산; 폴리프로필렌 글리콜-4-라우레트-2; 폴리프로필렌 글리콜-4-라우레트-5디메틸 라우르아미드; 라우르아미드 디에탄올아민(DEA), 모노글리세리드 예로서, 글리세롤 모노라울레이트(GML), 글리세롤 모노올레이트(GMO) 또는 글리세롤모노리놀레이트, 글리세릴모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 락테이트에스테르, 예로서, 라우릴 락테이트, 메틸 락테이트, 카프로일 락트산, 라우르아미드디에타놀아민(LDEA), 디메틸라우르아미드, 폴리에틸렌 글리콜-4 라우릴 에테르(라우레트-4), 라우릴 피로글루타메이트(LP), 소르비탄 모노라울레이트 및 에탄올로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.