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KR20060030480A - 플루바스타틴 및 카르멜로스 칼슘을 포함하는 정제 - Google Patents

플루바스타틴 및 카르멜로스 칼슘을 포함하는 정제 Download PDF

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KR20060030480A
KR20060030480A KR1020057024682A KR20057024682A KR20060030480A KR 20060030480 A KR20060030480 A KR 20060030480A KR 1020057024682 A KR1020057024682 A KR 1020057024682A KR 20057024682 A KR20057024682 A KR 20057024682A KR 20060030480 A KR20060030480 A KR 20060030480A
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South Korea
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fluvastatin
tablet
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sodium
calcium
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KR1020057024682A
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Inventor
도모유끼 우에하라
겐지 다구찌
게니찌 기따오까
Original Assignee
노파르티스 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 플루바스타틴-함유 정제, 특히 붕해성이 탁월하고 생체이용률이 우수한 플루바스타틴-함유 정제에 관한 것이다. 플루바스타틴-함유 정제는 붕해제로서 카르멜로스 칼슘을 포함함을 특징으로 한다.
플루바스타틴, 카르멜로스 칼슘, 붕해제, 알칼리성 매질, 탄산염

Description

플루바스타틴 및 카르멜로스 칼슘을 포함하는 정제 {TABLET COMPRISING FLUVASTATIN AND CARMELLOSE CALCIUM}
본 발명은 플루바스타틴-함유 정제, 특히 붕해성이 탁월하고 생체이용률이 우수한 플루바스타틴-함유 정제에 관한 것이다.
플루바스타틴은 R*,S*-(E)-(±)-7-[3-(플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산이라는 일반명을 가지며, HMG-CoA 환원효소-억제 활성을 나타내는 화합물, 즉 콜레스테롤 생합성 억제제로서 공지되어 있다. 실제로, 캡슐 형태로 제제화된 이의 나트륨염이 고지단백혈증 및 죽상동맥경화증의 치료제로서 현재 시판되고 있다.
플루바스타틴은 맛이 보다 좋고, 흡습성이 높고, 산성 매질에서의 용해도가 낮고, 열, 수분 또는 광에 대한 안정성이 낮고, 산성 수성 매질에서 불안정함 등을 특징으로 한다. 플루바스타틴을 활성 성분으로서 포함하는 제약 제제의 제제화시에는, 예를 들면 코팅 필름을 도포함으로써 플루바스타틴이 대기와 직접 접촉하는 것을 방지해야 할 뿐만 아니라, 플루바스타틴을 안정화시키는 임의의 적당한 단계를 수행해야 한다. 후자의 목적을 위해서는, 플루바스타틴의 수용액 또는 분산액을 최소한 pH 8로 유지할 수 있는 알칼리성 매질과 함께 플루바스타틴을 제제화하 여 적당한 제제로 만들 것이 권장된다(특허문헌 1을 참고).
특허문헌: 일본 특허 제2,774,037호
위에서 언급된 바와 같이, 플루바스타틴은 캡슐 형태로 시판되고 있다. 산업적 관점에서 보면, 플루바스타틴을 캡슐 형태보다는 정제 형태로 제제화하는 것이 좋은데, 왜냐하면 정제 제제는 캡슐 제제보다 보다 쉽고 보다 저렴한 비용으로 제조될 수 있기 때문이다. 또한, 일반적으로 일본에서는 환자들이 캡슐 제제보다는 정제 제제를 더 좋아하는 경향이 있다. 따라서 플루바스타틴을 포함하는 정제에 대한 강한 요구가 있으나, 이러한 요구는 현재까지 충족되지 않고 있다. 그 이유중 하나는 현재 시판되는 플루바스타틴-포함 캡슐 제제는 정제 제제를 통해서는 거의 달성되기 어려운 우수한 생체이용률을 갖는다는 것일 수 있다.
즉 캡슐 또는 정제와 같이 경구 투여되는 제약 제제는 소화 기관에서 붕해, 분산, 용해 등이 되고, 소화 점막을 통해 혈관계로 흡수됨으로써, 제제내 활성 성분이 작용 부위에 도달하게 된다. 활성 성분이 동일할 경우, 이것의 생체이용률은 제제의 붕해성에 의해 크게 영향받는다. 캡슐의 붕해율과 정제의 붕해율을 동일하게 만드는 것은 일반적으로 어려우며, 플루바스타틴의 경우도 예외가 아니다. 따라서 붕해율의 차이는 생체이용률의 차이를 초래하고, 활성 성분 및 투여 경로가 동일한 경우에서 조차도 캡슐과 정제는 동일하게 간주될 수 없다. 이는 임상적 관점에서 크게 불리한 점이다.
해결되어야 할 기술적 과제
본 발명의 목적은, 현재 시판되는 플루바스타틴-포함 캡슐 제제와 적어도 동 일한 우수한 생체이용률 및 탁월한 붕해성을 나타내는, 플루바스타틴-포함 정제 제제를 제공하는 것이다.
기술적 과제의 해결 방안
플루바스타틴-포함 정제 제제의 제제화시 붕해제로서 카르멜로스 칼슘(카르복시메틸셀룰로스 칼슘)을 사용함으로써, 본 발명의 상기 목적을 달성할 수 있다.
카르멜로스 칼슘은 전분, 아가 분말, 카르멜로스 나트륨, 결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 아밀로스, 알긴산나트륨, 디알킬술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노지방산 에스테르, 탄산칼슘, 중탄산나트륨 등을 포함하는 수많은 붕해제들 중 하나로 공지되어 있으며, 실제로 다양한 활성 성분의 제약 제제에 사용되고 있다. 그러나, 구체적으로 어떤 붕해제를 사용할 것인지는 각 제약 제제 및 각 활성 성분에 대한 다른 붕해제와의 비교 시험을 통해서만 결정될 수 있다.
예를 들면, 카르멜로스 나트륨은 흔히 사용되는 붕해제중 하나이다. 실제로 이것을 사용하는 것도 본 발명을 달성하는 과정에서 연구되었다. 카르멜로스 나트륨은 구조 및 물성이 카르멜로스 칼슘과 유사하지만, 이것의 사용은 만족스러운 붕해성을 갖는 정제를 제공하지 못했으므로 본 발명에서 사용될 수 없다. 따라서 카르멜로스 칼슘을 사용하는 것이 본 발명에서 필수적이다.
그러나, 카르멜로스 셀룰로스 외에 임의의 기타 적당한 붕해제의 사용이 배제되는 것은 아니다.
본 발명의 정제는 이러한 정제에 함유된 활성 성분인 플루바스타틴의 신속하 고 실질적으로 완벽한 장내 흡수를 달성할 수 있다. 장시간 동안의 플루바스타틴의 안정화를 보장하기 위해, 정제의 제조시 탄산염과 같은 알칼리성 매질을 첨가하는 것이 유리하다.
본 발명의 실시양태
본 발명의 정제에서, 활성 성분(즉 약물)은 플루바스타틴이고, 이것은 제약상 허용되는 한 유리 형태 또는 염 형태로서 사용될 수 있다. 염 형태로서는, 알칼리금속염, 특히 나트륨염이 통상적으로 사용된다. 정제내 플루바스타틴의 함량은 통상적으로 약 0.1 내지 60 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 40 중량％이다.
플루바스타틴 및 그 자체로 통상적인 부형제를 포함하는 조성물에 그 자체로 통상적인 정제화 공정을 적용하여 정제 코어를 만든 후, 바람직하게는 이 정제 코어에 그 자체로 통상적인 공정을 적용함으로써, 본 발명의 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 정제는 바람직하게는 정제 코어 및 이것의 표면에 제공된 코팅층으로 이루어져 있다. 정제 코어의 제조는 간접 정제화 방법 또는 직접 정제화 방법으로 수행될 수 있다. 간접 정제화 방법은 습식 또는 건식 과립화 공정에 의해 수득된 활성 성분-함유 과립을, 윤활제(들), 붕해제(들) 등과 혼합하고, 이렇게 수득된 혼합물을 정제화하여 정제를 만드는 것을 포함한다. 직접 정제화 방법은 활성 성분과 희석제와 윤활제(들)와 붕해제(들) 등의 혼합물을 정제화하여 정제를 만드는 것을 포함한다.
활성 성분에 첨가되는 부형제로서는, 충전제(들), 붕해제(들), 결합제(들), 윤활제(들) 등이 통상적으로 사용된다. 본 발명에 따른 정제 코어 제조용 조성물 은 붕해제로서 카르멜로스 칼슘을 사용함을 특징으로 한다. 카르멜로스 칼슘의 양은 조성물의 중량을 기준으로 약 1 내지 10 중량％, 바람직하게는 3 내지 8 중량％이다. 정제 코어는 안정화제로서의 몇몇 특정 알칼리성 매질과 함께 혼입되며, 그 양은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 60 중량％, 바람직하게는 15 내지 50 중량％임이 특징이다.
본원에서 사용된 "알칼리성 매질"(또는 "염기")이라는 용어는 본 발명의 정제 코어 제조용 조성물의 수용액 또는 분산액에 8 이상, 바람직하게는 약 9 내지 10의 pH를 부여할 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 물질을 의미한다. 플루바스타틴 20㎎을 함유하는 조성물의 단위 투여량을 취하고 이러한 조성물을 물 10 내지 100 ㎖에 분산 또는 용해시킴으로써 pH를 결정할 수 있다. 알칼리성 매질로 하여금 보다 높은 안정성을 발휘하도록 하기 위해서, 조성물내 플루바스타틴과 알칼리성 매질이 잘 회합하도록 이것들을 혼합한다. 당연히 알칼리성 매질은 활성 성분으로서의 플루바스타틴에 대해 불활성이어야 한다.
알칼리성 매질로서 사용되는 알칼리성 물질은 수용성 또는 수-난용성 또는 실질적 수-불용성일 수 있다. 수용성 알칼리성 물질의 예는 무기 탄산염(예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨), 알칼리금속 또는 알칼리토금속 2가 인산염(예를 들면 2가 인산나트륨, 2가 인산칼륨, 2가 인산칼슘), 인산삼나트륨 등 및 이것들의 혼합물이다.
수-난용성 또는 실질적 수-불용성인 알칼리성 물질의 예는 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산수소마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산 화마그네슘알루미늄, 3가 인산칼슘 등 및 이것들의 혼합물이다.
위에서 예시된 알칼리성 물질 중에서, 무기 탄산염 및 무기 수소 탄산염, 특히 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘 등 및 이것들의 혼합물이 바람직하다. 수용성 알칼리성 물질(들) 및 수-난용성 또는 실질적 수-불용성 물질(들)을 포함하는 것, 특히 수용성 탄산염과 실질적 수-불용성 탄산염의 조합, 예를 들면 탄산수소나트륨 및(또는) 탄산나트륨과 탄산칼슘의 조합이 특히 바람직하다.
알칼리성 매질은, 8 이상, 바람직하게는 약 10 이상의 pH를 조성물의 수용액 또는 분산액에 제공하기에 충분한 양으로 정제 코어의 조성물내에 함유된다. 일반적으로, 조성물내 알칼리성 매질의 함량은 약 0.1 내지 60 중량％, 특히는 15 내지 50 중량％이다. 예를 들면, 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨과 같은 수용성 탄산염(들)은 약 0.1 내지 35 중량％, 바람직하게는 1 내지 15 중량％의 양으로 함유될 수 있다. 수용성 탄산염(들) 대 실질적 수-불용성 탄산염(들)의 중량비는 통상적으로 약 2:1 내지 1:40이고, 예를 들면 탄산수소나트륨 대 탄산칼슘의 중량비는 약 2:1 내지 1:2이다.
정제 제조용 조성물은 활성 성분으로서 플루바스타틴, 붕해제로서 카르멜로스, 안정화제로서 알칼리성 매질 및 임의적으로 가공의 편의를 위한 통상적인 첨가제(들)를 포함할 수 있다.
희석제의 예는 탄수화물(예를 들면 락토스), 호화 전분(예를 들면 전분 1500(등록상표); 컬러콘 코포레이션(Colorcon Corp.)), 옥수수 전분, 인산이칼슘, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 당, 염화나트륨 등이다. 이것들 중에서, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 호화 전분 및 이것의 혼합물, 특히 미세결정질 셀룰로스가 바람직하다.
정제의 붕해성 및 압축성을 보장하기 위해서, 붕해제로서 카르멜로스 칼슘을 사용하는 것이 본 발명에서는 필수적이다. 원한다면, 전술된 바와 동일한 목적을 위해 결정질 셀룰로스(아비셀(Avicel, 등록상표); 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)), 호화 전분 등을 추가로 첨가할 수 있다.
일반적으로, 결합제(들)는 적당한 결합성을 정제 제조용 조성물에 부여하기 위해 사용된다. 결합제의 예는 전분, 덱스트린, 아라비아 검, 알긴산나트륨, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 락트산칼슘 등이다. 본 발명에서 결합제를 사용하는 것이 필수적인 것은 아닌데, 왜냐하면 원하는 결합성은 기타 성분의 사용에 의해서 달성되기 때문이다.
유동화제(들)로서, 합성 이산화규소, 활석 등이 약 0.1 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 6 중량％의 양으로 사용될 수 있다. 윤활제(들)로서, 전분, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 수크로스, 염 등과 같은 통상적인 윤활제 중에서 임의적으로 선택된 임의의 윤활제를 사용할 수 있고, 본 발명에서는 스테아르산마그네슘을 사용하는 것이 가장 적합하다. 윤활제의 양은 통상적으로 약 0.1 내지 3 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량％이다.
플루바스타틴 및 첨가제를 포함하는 조성물을 사용함으로써, 5㎎, 10㎎, 20㎎, 30㎎ 등과 같은 경구 투여를 위한 표준 단위 투여량의 정제 코어를 제조한다.
정제 코어를 바람직하게는 임의의 적당한 코팅으로 도포한다. 예를 들면 장용성 코팅을 도포함으로써, 플루바스타틴이 소장의 흡수 부위쪽으로 이동하는 동안 위액에 의해 분해되지 않게 할 수 있다. 장용성 코팅에 사용될 수 있는 물질의 예는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체(유드라지트(Eudragit, 등록상표); 롬 파마(Rohm Pharma))이다. 장용성 코팅을, 정제 코어의 중량을 기준으로 약 5 내지 12 중량％, 바람직하게는 8 내지 10 중량％의 중량 증가를 초래하는 정도로, 도포할 수 있다.
수분 및 광에 의한 변색으로부터 본 발명의 정제를 보호하고 활성 성분의 쓴 맛을 감추기 위해서, 정제의 표면에 코팅을 도포하는 것이 바람직하다. 이를 위해서, 장용성 코팅 조성물은 추가로 혼탁제(clouding agent) 또는 착색제를 포함할 수 있다. 또 다르게는, 장용성 코팅으로 도포된 후의 정제를 추가로 코팅함으로써, 표면에 통상적인 불투명 필름을 형성할 수 있다.
본 발명의 정제에 도포될 수 있는 필름 코팅 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등 중에서 선택된 필름형성제를 포함할 수 있다. 이 중에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스(오파드라이(Opadry, 등록상표); 컬러콘 코포레이션)가 바람직하다. 유기 용매 비히클을 사용하여 도포될 수 있는 친수성 필름 형성제의 예는 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐 알콜/말레산 무수물 공중합체 등이다. 필름 코팅 조성물을, 정제 코어의 중량을 기준으로 약 1 내 지 10 중량％, 바람직하게는 2 내지 6 중량％의 중량 증가를 초래하는 양으로 도포할 수 있다.
장용성 또는 필름 코팅 조성물에 사용될 수 있는 기타 성분의 예는 가소제, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 6000), 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤, 부틸 프탈레이트, 혼탁제, 예를 들면 이산화티탄, 착색제, 예를 들면 산화철 및 알루미늄 박편 등을 포함한다. 이러한 성분을 통상적인 범위내에서 사용할 수 있다.
물 및(또는) 유기 용매, 예를 들면 알콜(예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 케톤(예를 들면 아세톤, 메틸에틸케톤), 염화 탄화수소(예를 들면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄) 등을 사용하여 적당한 코팅팬 또는 유동화 장치에서 그 자체로 통상적인 공정을 사용하여 장용성 또는 필름 코팅을 수행할 수 있다.
정제 코어 제조용 조성물은 통상적으로 다음 물질들을 포함할 수 있다(중량％는 조성물의 중량을 기준으로 함): 활성 성분으로서의 플루바스타틴 약 0.1 내지 60 중량％(바람직하게는 0.5 내지 40 중량％); 붕해제로서의 카르멜로스 약 1 내지 10 중량％(바람직하게는 3 내지 8 중량％); 안정화제로서의 탄산염(들)(예를 들면 탄산수소나트륨 + 침강 탄산칼슘) 약 0.1 내지 60 중량％(바람직하게는 10 내지 40 중량％); 희석제로서의 미세결정질 셀룰로스 약 1 내지 65 중량％(바람직하게는 50 내지 60 중량％); 유동화제로서의 활석 약 0.1 내지 10 중량％(바람직하게는 0.5 내지 6 중량％); 윤활제로서의 스테아르산마그네슘 약 0.1 내지 3 중량％(바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량％).
정제 제조용 조성물을 제조하기 위해서는, 우선 플루바스타틴과 알칼리성 매질을 건식 공정 또는 (소량의 물 또는 임의의 액체 매질을 사용하는) 습식 공정에 의해 혼합한다. 이렇게 수득된 혼합물을 추가로 기타 첨가제와 혼합하여 균일한 혼합물을 만든다. 이러한 균일한 혼합물을 직접 또는 간접 공정에 의해 정제화한다. 상기 공정 동안에, 원한다면 건조를 수행할 수 있다.
특정 실시양태는 활성 성분, 알칼리성 매질 및 임의적으로는 임의의 기타 혼합물을 소량의 물과 혼합하여 과립을 만든 후 건조시키는 것이다. 건조된 과립을, 별도로 취급되는 또는 잔여 기타 첨가제, 특히 희석제와 혼합하여 정제화에 적합한 혼합물을 만든다.
유동층에서의 건조를 돕는 용매를 사용하는 공정의 또다른 예에서는, 활성 성분과 알칼리성 매질을 그 자체로 통상적인 공정에 따라 습윤 상태에서 혼합하고, 특정량의 희석제를 사용하여 습식 과립화한다. 이렇게 제조된 과립을 건조시키고, 잔여 희석제 및 임의의 기타 성분, 예를 들면 윤활제와 혼합하고, 정제화한다.
편리하게는, 건조를 트레이 건조 또는 유동층 건조, 바람직하게는 유동층 건조에 의해 수행한다. 전형적으로는 건조를 약 50 ℃의 유입 온도 및 50％ 이하의 RH에서 수행한다.
조성물을 제조할 때에는, 습식 과립화 전에, 윤활제를 제외한 첨가제 및 활성 성분을 30 내지 40 메시의 필터로 체질하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 활성 성분을 먼저 체질하고 체질된 희석제와 혼합한다. 건조된 과립을 18 내지 20 메시의 필터로 체질하고 별도로 취급되는 첨가제와 혼합한다.
정제화될 조성물을 전형적으로는 보다 미세한 필터, 예를 들면 24 메시의 필터로 체질하고, 윤활제와 혼합하고 압축한다. 상기 체질 단계는 일반적으로, 과립화에 의해 수득된 습윤 과립을 6 내지 8 ％ L.O.D.로 건조시키는 추가의 건조 단계를 필요로 한다. 그 결과의 과립을 12 내지 14 메시의 필터로 체질하고 다시 2 내지 3 ％ L.O.D.로 건조시킨다.
상기 습식 과립화 기법을 위한 별도의 공정은, 이러한 수용액으로부터 활성 성분과 알칼리성 매질을 함께 동결건조함을 포함한다.
전술된 바와 같이, 장용성 코팅 및(또는) 필름 코팅 조성물을 임의의 특정 효과를 위해 전술된 바와 같은 제형에 도포할 수 있다.
미세결정질 셀룰로스를 포함하는 정제 코어를 수-기재의 필름 코팅 조성물로 장용성 또는 필름 코팅하는 작업을 바람직하게는 30 내지 50 ℃의 층 온도, 50 내지 80 ℃의 유입 온도, 50％ 이하의 상대습도(RH)에서 수행한다. 최종 생성물로서의 정제의 최적 안정성을 달성하기 위해서, 장용성 및(또는) 필름 코팅으로 도포된 후의 제형을 수분 함량이 4％ 이하, 바람직하게는 3％ 이하가 되도록 건조시키는 것이 중요하다.
제조된 정제의 제형을 열 또는 광에 의해 유도된 산화 또는 저장 동안 수분에 의한 오염으로부터 보호해야 한다.
본 발명의 조성물을 사용하여 제조된 정제는 우수한 저장 안정성을 갖는다.
본 발명에 따라 필름 코팅된 정제는 약 10 내지 30분의 붕해 시간을 갖는다. 장용성 코팅된 정제는 일반적으로 약 60분 내지 6시간의 붕해 시간을 갖는다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예를 통해 예시되지만, 이러한 실시예가 본 발명의 기술적 범위를 제한하는 것으로 생각해서는 안 된다.
실시예 1
(1) 플루바스타틴을 포함하는 정제 코어의 제조
(a) 약 600,000 플루바스타틴-함유 정제(각 정제는 플루바스타틴 30㎎을 함유)를 제조하기 위해서, 플루바스타틴 나트륨, 침강 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 결정질 셀룰로스(아비셀 PH101) 및 카르멜로스 칼슘(ECG-505)을 표 1a 또는 표 1b에 명시된 바와 같이 칭량하고 함께 혼합한다. 그 결과의 혼합물을 분쇄하여 분말 혼합물을 수득한다.
성분 정제당 중량(㎎) 칭량된 양(㎏)
플루바스타틴 나트륨 31.59 18.594
침강 탄산칼슘 42.00 25.200
탄산수소나트륨 19.800 19.800
결정질 셀룰로스 36.540 36.540
카르멜로스 칼슘 5.400 5.400
성분 정제당 중량(㎎)
플루바스타틴 나트륨 31.59
침강 탄산칼슘 42.00
탄산수소나트륨 33.00
결정질 셀룰로스 60.90
카르멜로스 칼슘 9.00
(b) 위에서 수득된 분말 혼합물을 수직 과립화기를 사용하여 혼합함과 동시에 1분 동안 교반하고, 여기에 정제수(16㎏)를 약 3 분 동안 첨가하고, 혼련을 위해 교반을 추가로 1분 동안 수행한다. 혼련된 물질을 분쇄기로 조쇄하고, 조쇄된 물질을 유동층 건조기에 흡입 이동시키고, 이어서 수분 활성값이 0.2 미만이 될 때까지 건조시킨다(60℃의 공기 공급 온도에서 약 50분 동안 건조 및 55℃의 공기 공급 온도에서 약 30분 동안 건조). 건조된 과립을 진동 체질기(30 메시)로 체질하고, 체 위의 잔여 물질을 분쇄기(30 메시)로 조쇄하고, 이어서 진동 체질기(30 메시)로 다시 체질한다. 잔여 물질을 분쇄기(30 메시)로 추가로 조쇄하고, 조쇄된 물질을 체질하여(30 메시) 과립화물을 수득한다.
(c) (b)에서 수득된 과립화물, 활석 및 스테아르산마그네슘을 표 2에 명시된 바와 같이 칭량한다(580,000 정제에 해당). 이어서 42 메시 체를 통과한 활석 및 스테아르산마그네슘을 과립화물 5㎏에 첨가하고, 폴리에틸렌제 백에서 예비혼합한다. 이렇게 수득된 혼합물 및 과립화물의 잔여물을 이중 원추(double conical) 혼합기(570ℓ)에 채우고 21 rpm에서 3분 동안 혼합하여 과립을 얻고 이것을 회전 정제화기로 정제화하여, 플루바스타틴 나트륨을 함유하는, 표 3에 명시된 특성을 갖는 정제 코어를 수득한다.
성분 정제당 중량(㎎) 칭량된 양
정제화용 과립 176.49 102.36 ㎏
활석 2.55 1479.0 g
스테아르산마그네슘 0.96 556.8 g
정제의 특징
직경 7.5㎜
곡률 반경 15㎜
정제당 중량 180㎎
경도 35N 이상
붕해율 10분 이내
(2) 정제 코어의 필름 코팅
(a) 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910, 폴리에틸렌 글리콜(마크로골(Macrogol) 6000), 산화티탄, 활석, 및 황색 산화제이철을 표 4에 명시된 바와 같이 칭량한다.
성분 정제당 중량(㎎) 칭량된 양(g)
히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 7.2 5760
마크로골 6000 0.8 640
산화티탄 1.4 1120
활석 1.2 960
황색 산화제이철 0.2 160
(b) 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 및 마크로골 6000을 정제수(60.8 ㎏)에 첨가하고 교반 용해시킨다. 이렇게 수득된 용액에 활석을 첨가하고 교반하여 현탁액(기본 현탁액)을 만들고, 이것을 용기에 넣는다. 산화티탄 및 황색 산화제이철을 정제수(4.8 ㎏)에 분산시키고, 이렇게 수득된 현탁액(내광성 현탁액)을 200 메시 체를 통해 여과한 후, 기본 현탁액에 첨가하여 혼합물을 수득한다. 용기 및 체를 정제수(6.4 ㎏)로 세척하고, 세척액을 상기 혼합물에 첨가한 후, 교반하여, 밑코팅용 필름-형성액을 수득한다.
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910, 폴리에틸렌 글리콜(마크로골 6000), 산화티탄, 활석 및 황색 산화제이철을 표 5에 명시된 바와 같이 칭량한다. 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 및 마크로골 6000을 정제수(20.0 ㎏)에 첨가하고, 교반 용해시켜, 표면 코팅액을 수득한다.
성분 정제당 중량(㎎) 칭량된 양(g)
히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 1.0 800
마크로골 6000 0.2 160
(d) 코팅 장치(하이코터(Hicoater) HC-130)에, (1)-(c)에서 수득된 정제 코어를 채우고, 간헐적으로 배기 온도에 도달시키면서 50℃로 예열한다. 상기 (b)에서 수득된 밑코팅용 필름-형성액을 후술된 조건하에서 정제 코어에 분무한다(코팅량: 10.8 ㎎/정제). 코팅을 완결한 후, 밑코팅된 정제를 코팅팬에서 15시간 동안 건조시킨다. 건조를 완결한 후, 후술된 바와 동일한 조건에서, 단 45℃의 건조시 공기 공급 온도, 75㎖/분(×2)의 분무 속도 및 1.2㎎/정제의 코팅량을 사용하여, 표면 코팅액을 도포한다. 코팅을 완결한 후, 코팅팬에서 15시간 동안 건조를 수행하여, 플루바스타틴 30㎎/정제를 함유하는 목표 정제를 얻는다.
코팅 조건:
분무 공기압: 5㎏/㎠
분무 속도: 75㎖/분(×2)
공기 공급 온도: 70℃(분무용); 45℃(건조용)
배기 온도: 45℃
실시예 2
실시예 1과 동일한 방식으로, 플루바스타틴 10㎎ 또는 20㎎을 함유하는 정제를 표 6에 명시된 바와 같이 제조한다.
성분 정제(20㎎) (㎎) 정제(10㎎) (㎎)
정제코어 플루바스타틴 나트륨 21.06 10.53
침강 탄산칼슘 22.00 11.00
탄산수소나트륨 28.00 14.00
결정질 셀룰로스 40.60 20.30
카르멜로스 칼슘 6.00 3.00
활석 1.70 0.85
스테아르산마그네슘 0.64 0.32
코팅 필름 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 6.15 4.10
마크로골 6000 0.75 0.50
산화티탄 1.05 0.70
활석 0.90 0.60
황색 산화제이철 0.15 0.10
총 합 129.00 66.00
실험 1
인간의 경우 정제와 캡슐의 생물학적 동등성에 대한 시험:
본 발명의 정제(실시예 1; 플루바스타틴 30㎎을 함유) 하나 또는 "로콜(Lochol, 등록상표)" 캡슐(노바티스 파마(Novartis Pharma)에 의해 시판되는 상품; 플루바스타틴 30㎎을 함유) 하나를, 금식한 건강한 남성 성인 자원자 24명에게, 교차 방법에 따라 약물 현탁액과 함께 1주일에 걸쳐 각각 경구투여하였다. 이어서 혈장내 플루바스타틴의 거동을 비교하였다.
평균 AUCo-sh(로그 변환값)의 차이의 90％ 신뢰도 범위는 log(0.88821) 내지log(1.18200)이었고, 이것은 표준 범위(log(0.8) 내지 log(1.25))에 속한다. Cmax는 크게 변동하였고, 90％ 신뢰도 범위 방법에 따라, 상기 표준 범위를 벗어났다. 평균 Cmax의 차이는 log(1.09089)였고, 이것은 표준 범위(log(0.90) 내지 log(1.11))에 속한다. Cmax에 있어서 상기 큰 변동은 아마도 플루바스타틴에 의한 강한 초회통과 효과로 인한 것이며, 제제의 성질로 인한 것이 아니라 플루바스타틴 자체의 성질로 인한 것일 수 있다. 상기 시험 결과 및 이전에 수득된 용해 시험 결과로부터, 정제와 캡슐은 생물학적으로 동등하다고 결론지어졌다.
실험 2
용해에 있어서 정제와 캡슐의 생물학적 동등성에 대한 시험
문헌["Guideline for examination of biological equivalency of generic product", Deliberative Council of Medicine에 의해 발행된 Notice 제 487 호에 첨부됨, 1997년 12월 22일]에 따라, 실험을 하기 조건하에서 50rpm에서((ii)의 경우, 추가로 100ppm에서) 수행하였다: i) pH 1.2(붕해 시험에서 첫번째 액체); (ii) pH 5.5(희석된 매클바인(Mcllvaine) 완충액); (iii) pH 6.8(붕해 시험에서 두번째 액체) 및 (iv) 물을 사용.
(1) pH 1.2
pH 1.2의 시험 용액의 경우, 플루바스타틴은 안정성이 낮고 나빴다. 따라서 시험 제제(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 본 발명의 정제) 및 표준 제제(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 "로콜" 캡슐)의 용해율은 약 30％였으며, 평균 용해 곡선에서 물질 차이가 관찰되지 않았다. 또한, 싱커(sinker)에 의한 어떤 영향도 관찰되지 않았다. 가이드라인내 판단 기준에 따르면, 5분 및 120분에서의 시험 제제의 평균 용해율은 표준 제제 ± 8％ 이내이며, 양 제제는 동등하다고 판단되었다(도 1을 참고).
(2) pH 5.5(50rpm)
(i) 각각 40％ 및 85％의 표준 제제의 평균 용해율에 상응하는 5분 및 60분에서, 싱커를 사용하는 표준 제제와 싱커를 사용하지 않는 시험 제제를 비교하였다. 상기 제제들은 동등하지 않은 것으로 결정되었는데, 왜냐하면 60분에서의 시험 용액의 평균 용해율은 표준 용액의 평균 용해율 ± 15％의 범위를 벗어났기 때문이다.
(ii) 실험 과정에서 싱커를 제거한 표준 용액과 싱커를 사용하지 않는 시험 제제를 비교하였다. 상기 제제들은 동등하다고 결정되었는데, 왜냐하면 각각의 경우에서 15분 이내에 85％ 이상의 용해가 관찰되었기 때문이다.
(iii) 싱커를 사용하는 표준 용액과 싱커를 사용하는 시험 용액을 비교하였다. 상기 제제들은 동등하다고 결정되었는데, 왜냐하면 각각 40％ 및 85％의 표준 제제의 평균 용해율에 상응하는 5분 및 60분에서 시험 용액의 평균 용해율은 각각 표준 제제의 평균 용해율 ± 15％의 범위내에 있었기 때문이다.
상기 결과로부터, 표준 제제 및 시험 제제의 용해 거동은 동등하다고 간주할 수 있는데, 왜냐하면 싱커의 사용 유무를 포함하는 동일한 조건에서 비교를 수행하는 것이 타당하기 때문이다(도 2를 참고).
(3) pH 6.8, 물(50rpm), pH 5.5(100rpm)
표준 제제 및 시험 제제는 동등하다고 결정되었는데, 왜냐하면 두 경우에서 15분 이내에 85％ 이상의 용해가 관찰되었기 때문이다(도 3 내지 5를 참고).
실험 3
(방법)
실시예 1(1) 및 (2)에서와 동일한 방식으로, 표 7에 명시된 바와 같은 플루바스타틴 나트륨(플루바스타틴 30㎎) 및 카르멜로스 칼슘(ECG505) 또는 크로스카르멜로스 나트륨(AcDiSol; 에프엠씨 바이오폴리머 코포레이션(FMC BioPolymer Corp.)을 사용하여 정제 코어(각 코어의 중량은 180㎎임)를 제조하였다. 각 정제 코어를 물(37℃)을 사용하여 패들 방법(회전 속도, 50rpm)에 따라 용해 시험하였다.
시험 코어 (A), (B), (C) 및 (D)를 건조기에서 수분 처리하였다(실온, 100％ RH, 1.5 시간). 이어서, 전술된 바와 같은 동일한 조건하에서 상기 시험 코어를 사용하여 용해 시험을 수행하였다.
붕해제 본 발명의 정제 코어 대조용 정제 코어
(A) (B) (C) (D)
ECG505(중량％)* 5.4㎎(3％) 9.0㎎(5％) -- --
AcDiSol(중량％)* -- -- 5.4㎎(3％) 9.0㎎(5％)
*는 정제 코어당 양임
(결과)
도 6의 용해 곡선을 보고 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 정제 코어(A) 및 (B)(수분 처리 전)는 우수한 용해율(실험 개시로부터 15분 이내에 85％ 이상의 용해율)을 제공하였다. 도 7의 용해 곡선을 보고 알 수 있는 바와 같이, 대조용 정제 코어(C)(수분 처리 전)는 본 발명의 정제 코어와 유사한 용해 거동을 보였지만, 대조용 정제 코어(D)는 용해율이 85％ 이상에 도달할 때까지 30분 이상이 소요되었다.
또한 도 6에서 보는 바와 같이, 본 발명의 정제 코어(A) 및 (B)는 우수한 용해율(실험 개시로부터 15분 이내에 85％ 이상의 용해율)을 보였다. 이와 대조적으로, 도 7에서 보는 바와 같이, 대조용 정제 코어(C) 및 (D)는 수분 처리 전의 용해에 비해 수분 처리 후의 용해가 상당히 지연됨을 보여주었다.
기술적 효과
상기 내용을 보고 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 시판되는 플루바스타틴-함유 캡슐의 생물학적 유용성과 동등하게 우수한 생물학적 유용성을 갖는 플루바스타틴-함유 정제를 제공할 수 있다. 일반적으로, 정제 제제는 캡슐 제제에 비해 보다 효율적이고 보다 경제적으로 제조될 수 있다. 또한 정제 제제는 캡슐 제제보다 환자들에게 더 선호된다. 따라서 본 발명은 보다 경제적이고 보다 편리하게 플루바스타틴을 인간에게 경구투여할 수 있게 한다.
도 1은 "로콜"(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 캡슐)(표준 제제)의 평균 용해 곡선 및 본 발명의 정제(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 정제)(시험 제제)의 평균 용해 곡선을 보여준다(패들 방법: 50rpm; 시험 용액: pH 1.2, 900㎖; n = 12).
도 2는 "로콜"(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 캡슐)(표준 제제)의 평균 용해 곡선 및 본 발명의 정제(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 정제)(시험 제제)의 평균 용해 곡선을 보여준다(패들 방법: 50rpm; 시험 용액: pH 5.5, 900㎖; n = 12).
도 3은 "로콜"(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 캡슐)(표준 제제)의 평균 용해 곡선 및 본 발명의 정제(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 정제)(시험 제제)의 평균 용해 곡선을 보여준다(패들 방법: 50rpm; 시험 용액: pH 6.8, 900㎖; n = 12).
도 4는 "로콜"(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 캡슐)(표준 제제)의 평균 용해 곡선 및 본 발명의 정제(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 정제)(시험 제제)의 평균 용해 곡선을 보여준다(패들 방법: 50rpm; 시험 용액: 물, 900㎖; n = 12).
도 5는 "로콜"(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 캡슐)(표준 제제)의 평균 용해 곡선 및 본 발명의 정제(플루바스타틴 30㎎을 함유하는 정제)(시험 제제)의 평균 용해 곡선을 보여준다(패들 방법: 100rpm; 시험 용액: pH 5.5, 900㎖; n = 12).
도 6은 실시예 1(1) 및 (2)(수분 처리 전 및 후)에서 제조된 바와 같은 본 발명의 정제 코어의 용해 시험 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 실시예 1(1) 및 (2)(수분 처리 전 및 후)에서 제조된 바와 같은 대조용 정제 코어의 용해 시험 결과를 보여주는 그래프이다.

Claims (10)

  1. 카르멜로스 칼슘을 붕해제로서 포함함을 특징으로 하는 플루바스타틴-함유 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 정제의 수용액 또는 분산액에 8 이상의 pH를 부여할 수 있는 제약상 허용되는 알칼리성 매질을 포함하는 정제.
  3. 제2항에 있어서, 알칼리성 매질이 탄산염인 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제로서 결정질 셀룰로스를 포함하는 정제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 도포된 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 나트륨 약 31.59㎎, 침강 탄산칼슘 약 42.00㎎, 탄산수소나트륨 약 19.800㎎, 결정질 셀룰로스 약 36.540㎎ 및 카르멜로스 칼슘 약 5.400㎎을 포함하는 플루바스타틴 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 나트륨 약 31.59 ㎎, 침강 탄산칼슘 약 42.00㎎, 탄산수소나트륨 약 19.800㎎, 결정질 셀룰로스 약 36.540㎎, 카르멜로스 칼슘 약 5.400㎎, 활석 약 2.55㎎ 및 스테아르산마그네슘 약 0.96㎎을 포함하는 플루바스타틴 정제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 나트륨 약 21.06㎎, 침강 탄산칼슘 약 22.00㎎, 탄산수소나트륨 약 28.00㎎, 결정질 셀룰로스 약 40.60㎎, 카르멜로스 칼슘 약 6.00㎎, 활석 약 1.70㎎, 스테아르산마그네슘 약 0.64㎎, 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 약 6.15㎎, 마크로골(Macrogol) 6000 약 0.75㎎, 산화티탄 약 1.05㎎, 활석 약 0.90㎎ 및 황색 산화제이철 약 0.15㎎을 포함하는 플루바스타틴 정제.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어 성분으로서 플루바스타틴 나트륨 약 10.53㎎, 침강 탄산칼슘 약 11.00㎎, 탄산수소나트륨 약 14.00㎎, 결정질 셀룰로스 약 20.30㎎, 카르멜로스 칼슘 약 3.00㎎, 활석 약 0.85㎎, 스테아르산마그네슘 약 0.32㎎; 코팅 필름 성분으로서 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 약 4.10㎎; 마크로골 6000 약 0.50㎎, 산화티탄 약 0.70㎎, 활석 약 0.60㎎ 및 황색 산화제이철 약 0.10㎎을 포함하는 플루바스타틴 정제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해 시간이 약 10 내지 30 분인 것을 특징으로 하는 플루바스타틴 정제.
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