KR20060028695A - 고분자 스텐트 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
루멘의 팽창 및 하나 이상의 치료제의 인 시튜 수송에 유용한 고분자 물질로 형성된 스텐트가 개시된다. 상기 스텐트는 다중층으로 이루어지고, 상기 층들을 형성하는 물질에 의하여 결정되는 상태 전이 온도에서 형상을 변화시킬 수 있다. 사용 및 제조 방법이 또한 개시된다.
Description
본 발명은 환자에 이식하기 위한 의료용 장치에 관한 것이고, 구체적으로는, 자가 팽창 (self expanding)하고, 치료제 (therapeutic agent)를 수송할 수 있는 스텐트 (stent)에 관한 것이다.
흔히 스텐트로 불리는, 팽창성 의료용 보철물(expandable medical prostheses)은 공지되어 있고, 상업적으로 구입가능하다. 예를 들면, 이들은 일반적으로 미국 특허 제 4,655, 771호 (Wallsten), 미국 특허 제 5,061,275호 (Wallsten et al.) 및 미국 특허 제 5,645, 559호 (Hachtmann et al.)에 개시되어 있다. 스텐트는 다양한 의료용도를 위해 사람의 체관 (body vessels) 내에서 사용된다.
그 예로는 협착증 (stenoses) 치료용 혈관내 스텐트 (intravascular stents), 비뇨기 (urinary), 담즙 (biliary), 기관기관지 (tracheobronchial), 식도 (oesophageal), 신장 (renal)의 관 (tract)들 및 하대정맥 (inferior vena cava)의 개구부를 유지하기 위한 스텐트들이 있다.
통상적으로, 압축된 상태로 상기 스텐트를 유지하는 수송 장치를 사용하여 상기 스텐트를 체관을 통하여 치료 위치로 수송한다. 스텐트는 상대적으로 작고 굴곡진 관을 통한 수송을 가능케 하기 위해, 축소된 반경을 갖고 유연성 있게 고안되는 경향이 있다. 경피경관 혈관성형술 (percutaneous transluminal angioplasty)에서, 이식 가능한 관내인공삽입물 (endoprosthesis)은 작은 경피 천자 (percutaneous puncture) 위치, 기로 또는 포트 (port)를 통하여 도입되고, 다양한 체관을 통하여 치료 위치로 전해진다. 상기 스텐트가 상기 치료 위치에 자리잡은 후, 상기 수송 장치는 상기 스텐트를 방출하도록 작동되고, 상기 스텐트는 통상 팽창성 풍선 (inflatable balloon)의 도움으로, 기계적으로 팽창되어서 상기 체관 내부에서 팽창된다. 이후 상기 수송 장치는 상기 스텐트로부터 분리되고 환자로부터 제거된다. 상기 스텐트는 이식물으로서 상기 치료 위치의 관 내부에 존재한다.
통상적으로 사용되는 공지된 스텐트 필라멘트용 재료로는 엘질로이 (Elgiloy ™) 파이녹스 (Phynox™) 금속 스프링 합금이 있다. 팽창성 스텐트 필라멘트로 사용될 수 있는 다른 금속 재료로는 316 스테인레스 스틸, MP35N 합금 및 초탄성 니티놀 (Nitinol) 니켈-티탄이 있다. 또 다른 팽창성 스텐트는 미국 특허 제 5,630, 840호 (Mayer)에 개시된 바와 같은 방사선 불투과성 피복 콤포지트 (radiopaque clad composite) 구조를 가진다. 팽창성 스텐트는 또한 티탄 합금으로 제조될 수 있다.
관내 스텐트의 이식은 그 기능을 수행하는 동안 관 벽에 약간의 급성 또는 만성 외상을 일으킬 수 있다. 상기 벽에 완만한 반경 방향의 힘을 가하고 루멘 (lumen) 운동에 잘 따르고 유연한 스텐트는, 병에 걸리고, 약하고 또는 부서지기 쉬운 루멘에 사용되기에 바람직하다. 스텐트는 바람직하게는 종양 (tumours), 플라크 (plaque) 및 관 반동 (luminal recoil)으로부터의 반경 방향의 폐색성 압력 (occlusive pressure)을 견디고 리모델링할 수 있다.
어떤 스텐트 고안은 루멘 내에 삽입시 자가-팽창하는 경향이 있다. 예를 들면, EP 1287790 (Schmitt & Lentz)는 편조형 고분자 섬유 (braided polymer fibres)의 탄성 기억에 의하여 자가-팽창성인 축 방향으로 유연한 편조형 스텐트를 개시한다. 상기 편조형 섬유는 상기 고분자의 용융점 또는 바로 아래에서 튜브로 성형되고, 이후 냉각시 길이 방향으로 신장된다. 상기 스텐트는 신장시 삽입되고, 일단 삽입된 후, 상기 신장 장력은 풀리고, 삽입될 때 상기 튜브의 반경 방향의 팽창을 가능케 한다.
그러나, 공지된 자가 팽창 스텐트는 통상적으로 억지로 삽입된다. 게다가, 이들의 제거는 불가능하지 않다면, 대개 곤란하다.
따라서, 삽입을 간이하게 하고, 제거를 용이하게 하는 개선된 팽창성 의료용 스텐트에 대한 요구가 있다.
비정질 또는 적어도 부분적으로 비정질인 고분자는, 유리 전이 온도 (Tg)라고 불리는 특정 온도를 거치는 때, 유연하고, 탄성인 상태 (고온에서)에서 부서지기 쉬운 유리상 상태 (저온에서)로 전이할 수 있다. 소정의 고분자에 대한 유리 전이 온도는 주쇄 연결기의 유연성 및 상기 고분자 주쇄 내로 통합된 작용기의 크기 뿐만아니라, 측쇄의 크기 및 유연성에 따라서 변화할 수 있다. Tg 미만에서, 상기 고분자는 소정의 유연성을 유지할 수 있고, 새로운 형상으로 변형될 수 있다. 그러나, 상기 고분자가 변형될 때 Tg 아래의 온도로 갈수록, 성형하기 위해 요구되는 힘은 더 커지게 된다.
게다가, 비정질 또는 부분 비정질 고분자는, 고온에서 특정 형상으로 세팅될 때, 탄성 기억 (elastic memory) 또는 형상 기억 (shape memory)을 가지고, 냉각되거나 더 작은 형상으로 압축될 때는, 상기 고분자는 상태 전이 온도 위에서 가열시 최초의 형상으로 다시 팽창될 수 있다. 고분자에 관하여 본원에 사용된 "형상 기억", "탄성 기억" 및 "기억 효과"는 교환될 수 있고, Tg 미만에서 유지된 일 형상으로 부터 Tg 초과에서 가열될 때 제2의 형상으로 변환되는 Tg를 갖는 고분자의 특성을 말하고, 상기 고분자는 Tg 초과에서 제2 형상으로 미리 세팅된다.
비정질 또는 반 결정성 고분자의 특성은 본 발명의 자가-팽창 스텐트에 채용된다. 따라서 본 발명은 일 태양으로 스텐트를 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 스텐트라는 용어는 일반적으로 길이 방향 팽창 스텐트, 스텐트-그라프트 (stent-grafts), 그라프트, 필터, 폐색 장치, 밸브 등을 포함하는, 팽창성 의료용 보철물을 말한다. 상기 스텐트는 의료용 보철물로서 바람직한 작용을 하기위해 필요한 임의의 바람직한 형상일 수 있다. 예를 들면, 상기 스텐트는 일반적으로 튜브형 또는 나선형일 수 있다.
예시된 바와 같이, 상기 스텐트는 적어도 하나의 고분자 층을 갖는 축방향으로 유연하고 반경 방향으로 자가-팽창성 구조인 이식가능한, 나선형의 튜브형 부재일 수 있다. 상기 스텐트는 팽창되거나 비팽창된 상태로 실질적으로 튜브 형상을 가진다.
이러한 스텐트는 치료제, 더 구체적으로는 다중 확산 속도를 갖는 다중 치료제를 수송하는데 유용할 수 있다. 상기 스텐트는 생물학적으로 안정하거나 (biostable) 또는 생체흡수성 (bioabsorbable)일 수 있다.
따라서 본 발명은 일 태양으로 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg를 갖는 고분자, 및 상기 고분자에 포함된 치료제를 갖는 지지체를 포함하는 스텐트를 제공한다. 상기 스텐트는 저온 T2에서 제1 형상을 갖고, 고온 T1에서 제2 형상을 갖도록 성형되고, 전이 온도 T3 이상의 온도에서 제1 형상에서 제2 형상으로 변화도록 구성된다.
예시적인 스텐트는 다중 층을 갖도록 성형될 수 있다. 상기 층들은 나선형의 폭에 대하여, 연속적으로 배열되고, 그 결과 외부 및 하나 이상의 내부 층을 형성한다. 일 구현예에서, 다중 적층된 스텐트는 하나 이상의 내부 층을 형성하는 고분자의 Tg 보다 작은 유리 전이 온도 (Tg)를 갖는 비정질 고분자로부터 형성된 일 외부층을 가진다.
따라서, 일 태양에서, 본 발명은 적어도 제1 및 제2 층들을 포함하는 스텐트를 제공한다. 제1 층은 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg1을 갖는 제1 고분자를 포함한다. 제2 층은 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg2를 갖는 제2 고분자를 포함한다. 상기 스텐트는 저온 T2에서 제1 형상 및 고온 T1에서 제2 형상을 갖도록 형성되고, Tg1 및 Tg2 중 적어도 하나에 적어도 부분적으로 의존하여, 전이 온도 T3 이상의 온도에서 제1 형상에서 제2 형상으로 변화도록 구성된다.
다른 태양에서, 적어도 제1 및 제2 층들을 포함하는 스텐트를 제공한다. 제1 층은 제1 고분자 및 제1 치료제를 포함한다. 제2 층은 제2 고분자 및 제2 치료제를 포함한다. 상기 스텐트는 저온 T2에서 제1 형상 및 고온 T1에서 제2 형상을 갖도록 형성된다.
하나 이상의 고분자 층을 상기 스텐트로 통합시키는 것은 수개의 장점을 제공할 수있다: 상기 자가-팽창 속도는 적당한 고분자의 선택을 통하여 조절될 수 있고; 2 이상의 상이한 속도로 동일한 약을 수송하는 능력은 상이한 속도로 분해되는 고분자를 사용함으로써 제공된다; 또한 2 이상의 상이한 약을 수송하는 능력은 예를 들면, 상기 상이한 층들에 상이한 약을 포함시킴으로써 제공된다: 그리고 약들을 포함시키고자 할 때, 상기 약을 분해시키지 않는 제조 공정이 용이하게 채용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 스텐트의 제조 방법을 고안하였다. 일 태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg1을 갖는 고분자를 포함하는 제1 층, 및 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg2를 갖는 고분자를 포함하는 제2 층을 갖는 고분자 필름의 스트립을 형성하는 단계;
상기 스트립을 온도 T1에서 제1 형상으로 성형하고, 이때 T1 = Tg1 + X ℃이고, X는 약 -20 내지 약 + 120인 단계를 포함하는 스텐트의 제조 방법을 제공한다. 추가적으로, 상기 방법은 또한 온도 T2에서 제2 형상으로 상기 스트립을 성형하고, 이때 T2 = T1 - Y℃이고, Y는 약 5 내지 약 80인 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도를 갖는 고분자에 치료제를 첨가하는 단계;
상기 고분자로부터 고분자 필름의 스트립을 형성하는 단계;
상기 스트립을 온도 T1에서 제1 형상으로 성형하고, 이때 T1 = Tg + X ℃이고, Tg 는 상기 고분자의 유리 전이 온도이고, X는 약 -20 내지 약 + 120인 단계; 및
온도 T2에서 제2 형상으로 상기 스트립을 성형하고, 이때 T2 = T1 - Y℃이고, Y는 약 5 내지 약 80인 단계를 포함하는 스텐트의 제조 방법을 제공한다.
상기 스텐트는 신체 루멘 (body lumen), 중공 조직 (hollow organ) 또는 다른 공동 (cavity)이 탈-협착되거나 탈-제한되는 (de-constricted or de-restricted) 경우에 , 다양한 의료 용도로 이용될 수 있다. 따라서, 상기 스텐트는 차단 (blockage) 또는 잠재적인 차단의 치료 및/또는 혈관, 비뇨기, 담즙, 기관기관지, 식도, 신장의 관들의 재협착(restenosis)의 예방에 유용한 인터 알리아(inter alia)이다. 일 구현예에서, 상기 스텐트의 나선형 형상은 스텐트의 삽입 및 개방 상태에서 루멘의 유지를 가능케 한다.
따라서, 본 발명은 또 다른 태양에서, 적어도 부분적으로 비정질인 제1 고분자 및 제1 치료제를 포함하는 제1 층을 갖는 스텐트를 팽창되기에 바람직한 루멘의 위치로 환자에게 도입하고, 그 결과 상기 환자에게 제1 치료제를 수송하고, 상기 스텐트가 저온 T2에서 제1 형상을 갖고 고온 T1에서 제2 형상을 갖는 단계; 및
상기 스텐트가 제2 형상으로 변화하도록 하는 단계를 포함하는, 루멘의 팽창을 필요로 하는 환자의 치료 또는 예방 (treatment or prophylaxis) 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 비정질이고 유리전이 온도 Tg1를 갖는 제1 고분자를 포함하는 제1층 및 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg2를 갖는 제 2 고분자를 포함하는 제2층을 포함하는 스텐트를 팽창되기에 바람직한 루멘의 위치로 환자에게 도입하고, 상기 스텐트가 저온 T2에서 제1 형상을 갖고 고온 T1에서 제2 형상을 갖도록 형성되고 형상 전이 온도 T3 이상의 온도에서 제1 형상으로부터 제2 형상으로 변화하도록 구성되고, 상기 도입이 T3 미만의 온도에서 수행되어서 상기 스텐트가 제1 형상으로 존재하는 단계; 및
어느 정도 상기 스텐트가 T3 이상의 온도와 평형이 되도록 함으로써, 상기 스텐트를 상기 제2 형상으로 변화시키는 단계를 포함하는 루멘의 팽창을 필요로 하는 환자의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 태양 및 특징은 수반하는 도면과 함께 본 발명의 구체적인 구현예의 이하 설명을 검토하는 경우 당업계에 통상의 지식을 갖는 자에게 분명할 것이다.
도 1 내지 4는, 본 발명의 일 구현예의 스텐트 10을 도시한다. 도시된 바와 같이, 스텐트 10은 비정질 고분자 14로부터 적어도 부분적으로 형성된 지지체 12를 포함한다.
예상된 바와 같이, 분자 수준에서, 비정질 고분자는 무질서한 상태로 적어도 일부의 고분자 사슬를 가진다. 분자들은 결정성 물질에서와 같이 주기적으로 배열되기 보다는, 일체의 긴 범위의 질서를 가지지 않고 무질서하게 배열된다. 이해된 바와 같이, 따라서 상기 고분자는 완전히 비정질, 부분적 비정질 및 반 결정성인 고분자를 포함한다. 비정질 고분자는 유리 전이 온도 Tg를 가지고, 상기 온도 초과에서는 상기 고분자 사슬이 서로에 대하여 움직일 수 있도록 유연할 수 있고, 상기 온도 미만에서는 상기 고분자는 상대적으로 부서지기 쉬운데, 이는 상기 고분자 사슬은 고분자가 변형을 받을 때 서로에 대하여 그다지 움직이는 경향이 없기 때문이다. 즉, Tg 미만에서, 상기 물질은 고형물이나, 일체의 긴 범위의 분자 질서를 가지지 않아서 비-결정성이다. 즉, 상기 물질은 비정질 고형물, 또는 유리이다. 비록 부서지기 쉬우나, 상기 고분자는 또한 다른 형상으로 성형될 수 있다. 상기 고분자를 성형하기 위해 요구되는 힘의 양은 상기 성형이 수행되는 온도가 Tg 보다 더 작을수록 증가한다. 상기 유리 전이 온도 Tg는 각 고분자 마다 상이하다.
통상적으로, Tg를 갖는 임의의 고분자는 스텐트 10을 형성하는데 이용될 수 있다. 스텐트 10을 형성하는데 사용될 수 있는 고분자의 예로는 폴리-L-락티드 (PLLA), 폴리-D-락티드 (PDLA), 폴리글리콜리드 (PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리락틴산-폴리에틸렌 옥시드 공중합체, 개질된 셀룰로스, 콜라겐, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(아미노산) 또는 관련 공중합체 물질, 물리적으로 가교 결합된 에테르 또는 에스테르-우레탄을 포함하는 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) (PET), 또는 나이론 6,6이 있다.
Tg 아래의 온도에서, 스텐트 10은 제1 상태로 형성된다 (도 3 및 4에 도시된 일반적으로 나선형 폭 D2를 갖는 나선형의 튜브 형상 16). Tg 보다 큰 제2 온도에서, 스텐트 10은 제2 상태로 형성된다 (도 1 및 2에 도시된 나선형 폭 D1을 갖는, 제2의 일반적으로 나선형의 튜브 형상 18). 상기 기술된 구현예에서, 형상 16은 일반적으로 원형 단면을 가진다. 상기 나선형 폭 D1 및 D2는 상기 두 개의 나선형 형상 16 및 18의 나선형 지름과 같다. 게다가, Dl/D2 > 1 이다. 따라서, 스텐트 10은 소정 온도, 소위 상태-전이 온도에서 제1 상태에서 제2 상태로 자가 팽창할 수 있다.
스텐트 10은 도 5에 도시된 방법 S500에 따라서 형성될 수 있다. 도시된 바와 같이, 단계 S502에서, 상기 지지체 12는 고분자 필름의 스트립으로서 초기에 형성된다.
상기 고분자 필름은 하나 이상의 고분자로 형성될 수 있고, 고분자의 용제 캐스팅 (solvent-casting) 또는 압출을 포함하는, 당업계에서 공지된 전형적인 방법을 사용하여 형성될 수 있다.
예를 들면, 압출되는 고분자는 그것의 용융점 보다 크게 상승된 온도 까지 이르게 될 수 있다. 예를 들면, PLLA는 210 ℃ 내지 230 ℃ 까지 가열될 수 있다. 이후 상기 고분자는 분당 약 3 내지 4 피트의 속도로, 적당한 다이를 사용하여 연속적이고 통상적으로 평평한 필름으로 상기 상승된 온도에서 압출된다. 상기 연속적인 필름은 이후, 예를 들면 핵화 (nucleation) 수조로 상기 필름을 통과시킴으로써, T1 이하로 냉각될 수 있다. 상기 필름은 필요한 경우, 소정의 폭의 스트립으로 절단된다.
단계 S504에서, 상기 필름은 일정 온도에 이르게 되고 나선형 지름 D1을 갖는 나선형 형상으로 세팅된다. 통상적으로, 오븐을 사용하여 상기 필름을 가열한다. T1은 상기 고분자에 대해 Tg 보다 크게 선택된다 (예를 들면, T1 = Tg + X ℃). X의 값은 약 -20 내지 약 +120이고, 통상적으로 약 0 내지 약 30 또는 약 0 내지 약 20이다. PLLA의 경우, 오븐 온도는 약 60 ℃ 내지 약 90℃ 이고, 바람직하게는 70℃일 수 있다.
상기 필름은 지름 D1을 갖는 형상을 세팅하기 위해 필요한 시간 주기 동안 온도 T1에서 유지된다. T1, Tg 및 상기 필름 두께에 따라서 D1을 세팅하기 위해 요구되는 시간 주기는 변화할 수 있고, 이는 30 분 내지 24 시간일 수 있다.
고온의 T1에서 일단 세팅된 경우, S506에서 상기 스텐트는 저온 T2, 통상적으로 Tg 미만으로, (예를 들면, T2 = T1 - Y ℃) 냉각된다. 이 온도에서, 상기 고분자는 또한 변형될 수 있고, 더 작은 나선형 폭 D2, (D2 < D1)의 나선형으로 성형된다. 상기 나선형 스텐트가 신장되는 경우, 이러한 지름의 감소는 대개 길이의 증가를 수반한다. Y의 값은 약 5 내지 약 80이고, 통상적으로 약 5 내지 약 50이고, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 30이다. 통상적으로, T2는 Tg 미만이지만, Tg 에 근사하고, 예를 들면 Tg 보다 5 내지 20 ℃ 작다. 대개, T2가 Tg에 가까울수록, 상기 고분자는 D2로 더 용이하게 성형될 수 있다. 이러한 작은 나선형 폭에서, 스텐트 10은 사용하기에 적당하다.
마침내, 상기 필름은 바람직한 길이의 스풀 (spool) 상에 수집된다.
따라서, 스텐트 10은 두 개의 상태를 가진다: 하나는 지름 D2의 나선형 형상 (도 3 및 4)를 가지고; 다른 하나는 지름 D1의 나선형 형상 (도 1 및 2)을 가진다. 또한, 스텐트 10은, 상태 전이 온도 T3 또는 그 근처에서 제1 상태에서 제2 상태로 전이할 수 있다. T3 은 상기 스텐트 10이 팽창할 수 있는 바람직한 온도이나, 상기 스텐트는 T3이 Tg에 얼마나 근사하느냐에 따라서 이 온도 보다 크거나 작은 온도에서 팽창할 수 있다. 주목할만하게는 T1 < T3 < T2이다. T3은 스텐트 10을 형성하기 위해 사용되는 고분자의 유리 전이 온도와 관련된다. T3은 T3 = Tg + Z로 표현될 수 있고, 여기에서 Z는 -30 내지 +30 이다. 도 1 내지 4의 구현예에서, 스텐트 10은 동일한 고분자로 제조된 균일한 필름으로 형성된다. 이러한 경우에, T3은 Tg와 거의 동일하다.
T3은 선택된 고분자 및/또는 임의의 첨가제에 달려있다. 바람직하게는, 생물학적으로 관련된 온도이다. T3은 예를 들면, 체온 이하일 수 있다. 또한 상기 고분자는 Tg < 37℃를 갖도록 선택될 수 있고, T3은 T1과 동일할 수 있다. T3 < 37℃ 이면, 사용하기 전에, 특별한 저장 조건, 예를 들면 주위 온도 이하 (sub-ambient)(또는 T2 보다 적어도 같거나 작은)온도에서의 저장 또는 제한된 상태 (constrained state)에서의 저장이 필요할 수 있다.
선택적으로, 치료제는 형성된 스텐트 안으로 포함될 수 있다. 상기 치료제는 압출하기 전에 고분자에 포함될 수 있다. 상기 필름의 압출은 압출 온도를 견딜 수 있는 약 또는 약제를 포함시키는 것을 가능케 한다. 상기 치료제는 치료 또는 예방 효과를 갖도록 고안된 임의의 약제일 수 있다. 예를 들면, 상기 치료제는 약, 항생제, 항염증제 (anti-inflammatory agent), 혈액 응고 방지 인자 (anti-clotting factor), 호르몬, 핵산, 펩티드, 세포 인자(cellular factor), 세포 표면 수용체용 리간드가 될 수 있다. 또한, 상기 치료제는 포함되어 있는 고분자의 물리적 또는 화학적 성질을 물질적으로 간섭하지 않는 것이어야 한다.
특히 연구된 치료제는 시롤리무스 (sirolimus)와 그 유도체 (에버로리무스(everolimus)를 포함함), 및 파크리탁셀(paclitaxel)과 그 유도체와 같은 증식 저해제 (anti-proliferative agent); 헤파린과 같은 항혈전제 (antithrombotic agent), 아목시실린 (amoxicillin)과 같은 항균제 (antimicrobial agent), 스파크리탁셀 (spaclitaxel) 또는 독소루비신 (doxorubicin)과 같은 화학요법제 (chemotherapeutic agent), 간시클로버 (ganciclovir)와 같은 항바이러스제 (anti-viral agent), 이뇨제(diuretics), verapramil 또는 클로니딘(clonidine)과 같은 항고혈압제(anti-hypertensive agent), 심바스타틴 (simvastatin)과 같은 스타틴 (statin)을 포함한다.
바람직하게는, 스핀 캐스팅을 포함하는, 용제 캐스팅을 사용하여 필름 16을 형성할 수 있고, 이는 상기 캐스팅은 많은 치료제를 열화시킬 수 있는 고온을 사용하지 않기 때문이다. 상기 캐스팅은 많은 추가적인 치료제를 포함하는 것을 가능케 한다. 따라서, 치료제가 포함되는 경우, 용제 캐스팅은 압출 및 공압출 보다 더 바람직한데, 이는 대부분의 치료제는 압출 온도에서 열화될 수 있기 때문이다.
선택적으로, Tg를 낮추기 위해서, 가소제를 필름으로 형성하기 전에 고분자에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 가소제는 사용되는 비율에 따라 고분자와 혼용될 수 있는 임의의 고형물 또는 고온의 비점을 갖는 액체이고, 이때 상기 가소제는 Tgp라 불리는 Tg를 가지고, Tgp는 고분자의 Tg 보다 더 낮다. 사용할 만한 가소제는 저분자량의 액체 또는 고형물, 예를 들면 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 이황화탄소 또는 구연산 트리에틸(triethyl citrate)를 포함한다.
제 2 구현예에서, 스텐트 20은 도 6 내지 9에서 도시된 바와 같이 하나 이상의 고분자층 22, 24로 형성될 수 있다. 도시된 바와 같이, 층 22 및 24는 서로 상부에 (atop) 형성될 수 있다.
층 22는 내부 층 (상기 나선형의 축에 더 근접함)으로서 배열되고, 층 24는 상기 형성된 나선형의 외부 층이다. 다중 층들을 형성하는 고분자는 상이한 유리 전이 온도 Tg를 가진다. 외부 층 24는 유리 전이 온도 Tg1을 갖는 제1 고분자 28로 형성되고; 내부 층 22는 상이한 유리 전이 온도 Tg2를 갖는 제2 고분자 26으로 형성된다. 상기 기술된 구현예에서, 상기 내부 층의 Tg2는 상기 외부 층의 Tg1 보다 더 크다. 예를 들면, 상기 스텐트는 25℃ 내지 60℃의 Tg1을 갖는 최외부 층, 및 약 60℃ 내지 약 100℃의 Tg2를 갖는 내부층으로 형성될 수 있다.
그 Tg1 보다 큰 경우에, 상기 외부층은, Tg2 보다 작을 수 있는 상기 내부층을 팽창 상태로 끌어 당기고, 이때 상기 내부층은 T3, 및 팽창 속도에 영향을 주어서, 상기 스텐트의 팽창을 둔화시키위해 작용한다.
또한, 스텐트 20의 층 또는 층들 22, 24가 형성될 수 있는 적당한 고분자로는 비정질, 부분적으로 비정질 및 반 결정성 고분자를 포함한다. 상기 고분자는 또한 방사선 조사, 화학적 방법 또는 물리적 압력 또는 조작을 통해 형성되는 가교 결합된 고분자일 수 있다.
도 5에 도시된 바와 같이, 스텐트 20은 스텐트 10 (도 1 내지 4)과 같은 방법으로 형성될 수 있다. 그러나, 필름을 형성하기 위해 단일 고분자를 압출하는 대신에, 다중 층들은 단계 S502에서 공압출되고, 그 결과 다중 층 필름을 형성할 수 있다. 계면 결합제를 사용하여 층간 접착을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, Poloxamer®와 같은 고형 계면활성제를 첨가하여 계면 접착을 증가시킬 수 잇다. 예를 들면, 상기 계면활성제는 압출하기 전에 첨가될 수 있다. 따라서 상기 얻어진 필름은 서로 상부에 있는, 2 이상의 고분자 층들을 가질 수 있다.
또한, 상기 다중 층들 각각은 용제 캐스팅될 수 있다. 상기 캐스팅은 우수한 계면 접착을 가능케 한다. 상기 제2 층은 상기 이미 캐스팅된 층을 용해시키지 않는 용제로부터 캐스팅된다. 예를 들면, 제1 층을 형성하기 위해 사용되는 폴리우레탄은 디메틸포름아미드에서 용해될 수 있고, 반면에 제2 층을 형성하기 위해 사용되는 PET는 클로로포름에 용해될 수 있다. 상기 제2 용액은 제1 층 상에 도포되어 건조될 수 있고, 상기 용제는 휘발되어 제거된다. 또한, 계면활성제를 캐스팅 전에 고분자 용액에 첨가될 수 있다. 그 결과 얻어진 다중 층들은 층 간에 강한 결합을 가진다.
상기 층들은 또한 고속 스피닝 기계를 사용하여 스핀-캐스팅될 수 있다. 상기 기계는 지지체 상으로 고분자 용액을 스피닝하고 상기 용제는 휘발되어 제거된다. 이러한 방법으로 제조된 필름들은 용제 캐스팅에 의해 제조된 것들 보다 더 얇아질 수 있다. 이러한 방법을 사용하여 다중 적층된 고분자 필름을 제조할 수 있다. 이러한 방법을 사용하여, 예를 들면, 0.1 내지 0.2 mm의 전체 두께를 가지는 매우 얇은 필름은, 인접한 층들 사이의 우수한 계면 결합을 갖는, 거의 20 개의 상이한 고분자 층들을 포함하도록 제조될 수 있다.
상기 고분자 필름을 제조하는데 있어 또 다른 방법은 내부 층을 압출하거나 캐스팅하고, 이후 상기 내부 층 상으로 가교 결합성 층을 용제-캐스팅 또는 스핀-캐스팅하는 것이다. 이후 가교 결합은 열, 압력, 또는 촉매의 사용 또는 광개시에 의해 수행될 수 있다.
전술한 스텐트 10에서와 같이, Tg를 낮추기 위해, 다중 층으로된 스텐트 20를 형성하기 전에, 적당한 가소제가 하나 이상의 고분자에 첨가될 수 있고, 가소제를 하나 이상의 고분자에 첨가되는 경우, 동일 또는 상이한 가소제가 각 고분자에 첨가될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 다중 층 나선형 스텐트는 디클로로메탄과 같은 용제에서 PLLA의 내부층을 용제 캐스팅함으로써 제조된다. PLGA와 같은, 외부층은 PLLA를 용해시킬 수 없는 아세톤과 같은 용제를 사용하여 제조된다. 이후 상기 용액은 상기 내부 층 고분자 상에 캐스팅되고, 건조하여 두 개의 층으로 된 스텐트 필름을 생성한다. 이후 상기 필름은 전술한 바와 같이 나선형으로 성형된다.
상기 다중 층 필름이 형성되는 경우, T1 까지 다시 가열되고, 나선형 지름 D1를 갖는 나선형 형상으로 형성된다. 그 다음 T2 까지 냉각되고 지름 D2를 갖는 나선형 형상으로 재-형성된다. 다중 층 스텐트 20에 있어서 T1 및 T2의 정의는 외부 고분자 층의 Tg1 및 Tg에 근거한다.
편리하게는 T3, 즉 형성된 스텐트가 일 상태에서 다른 상태로 전이하는 온도는, 다중 고분자의 Tg (두 층의 경우에, 제1 고분자 28의 Tg1 및 제2 고분자 26의 Tg2)에 의해 영향을 받는다. 통상적으로, T3은 Tg1에 더 근사하다.
유사하게는, 팽창 속도 (즉, 스텐트 20이 온도가 상기 상태 전이 온도 보다 크게 증가한 후에 자가-팽창하는 속도)는 고분자의 조합에 의존될 수 있다. 예를 들면, 단일 고분자는 일반적으로 느린 팽창 속도를 가진다. 예를 들면, 중 분자량의 폴리-L-락티드 (PLLA)는 300 시간내에 37℃에서 최종 나선형 폭 (D1)까지 팽창한다 (135%의 초기 팽창은 120 분 지나서 일어난다).
그러나, 예를 들면 PLLA 및 폴리-락토글리코리드 (PLGA)로부터 형성된 2개의 층을 갖는 의료 장치는, 37℃에서 9 분 경과시 완전히 팽창한다. 상기 팽창 속도는 많은 용도에 있어서 중요하지 않는데, 예를 들면, 비뇨기 용도에서는, 24 내지 48 시간의 팽창 속도면 바람직하다. 다른 용도, 예를 들면 관상동맥(coronary artery) 용도에 있어서는, 상기 팽창 속도는 더 중요할 수 있다. 당업자는 특정한 Tg를 갖는 층들을 신중하게 선택함으로써 상기 장치의 T3 및 팽창 속도를 이해할 수 있을 것이다.
일반적으로, 팽창 속도는 T3 및 Tg 사이의 온도 차와 관련된다. T3이 Tg1 보다 클수록, 상기 팽창 속도는 더 빨라진다. Tg2 > Tg1을 갖는 내부층을 포함하는 것은, 팽창된 상태에 있는 경우, 다중 층 스텐트 20의 기계적 강도에 영향을 줄 수 있는데, 이는 상기 외부 층의 고분자가 Tg1 초과에서 있을 수 있어서, 그 결과 유리 상태 (glass state)의 강도를 부족하게 하기 때문이다. Tg2 미만에 있으므로 여전히 유리 상태에 있는 내부 층은, 따라서 팽창된 스텐트에 강도를 부여할 수 있다.
또한, 상기 나선형 스텐트 20의 하나 이상의 층에 사용하기에 적당한 고분자로는 폴리-L-락티드 (PLLA), 폴리-D-락티드 (PDLA), 폴리글리콜리드 (PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리락틴산-폴리에틸렌 옥시드 공중합체, 개질된 셀룰로스, 콜라겐, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(아미노산) 또는 관련 공중합체 물질, 물리적으로 가교 결합된 에테르 또는 에스테르-우레탄을 포함하는 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) (PET), 또는 나이론 6,6이 있다.
일 구현예에서, 상기 의료 장치는 적어도 두 개의 층들을 가지는데, 예를 들면 외부 층 24는 약 35℃ 내지 약 60℃의 Tg를 갖는 비정질 고분자 또는 약 -10℃ 내지 약 60℃의 Tg를 갖는 가교 결합된 고분자로 형성되고, 제2 내부층 22는 약 60℃ 내지 약 110℃의 Tg를 갖는 비정질 또는 반 결정성 고분자로 형성될 수 있고, 이때 반 결정성 고분자인 경우, 결정 용융점이 100℃ 보다 크다. 일 실시예에서, 상기 외부층은 PLGA 53/47로부터 제조되고, 상기 내부층은 PLA 8.4 또는 PLGA 80/20으로부터 제조된다. 전술한 PLGA 공중합체에 있어서, 상기 고분자 이름으로 주어진 첫번째 번호는 상기 PLA 함량 (53% 또는 80%)을 말하고, 상기 두번째 번호는 PGA 함량 (47% 또는 20%)을 말한다. 또한 상기 외부층으로서 가소화된 PLA 8.4 (또는 다른 PLA)를 사용할 수 있는데, 그 Tg2는 40 내지 60℃이다.
특히 외부층 24에서, 가교 결합된 고분자의 용도는, 가교 결합된 고분자의 Tg가 체온 아래에서 체온 위로, 예를 들면 약 -10℃ 내지 약 60℃ 이상, 더 구체적으로는 약 0℃ 내지 약 40℃로, 변화할 수 있기 때문에 유용하다.
상기 외부층 24 및 내부층 22의 상대적인 두께는 변화될 수 있고, 다른 구현예들에서와 같이, 상기 장치는, 비록 상기 결합된 층들의 동일한 전체 두께를 가지지만, 상기 내부층 22 및 외부층 24의 상이한 두께를 가진다. 이중 층의 스텐트에 있어서, 내부층 22 대 외부층 24의 비는 3:1 내지 1:1일 수 있다.
다른 구현예에서, 스텐트 20은 추가적인 고분자에서 형성된 추가적인 층들을 포함할 수 있다. 또한, 상기 층들은 바람직하게는 서로 상부에 형성된다. 상이한 유리 전이 온도를 갖는 고분자로부터 각각 형성된, 다중층들을 포함하는 것은, 상기 장치가 D1 까지 팽창하는 속도 뿐만아니라, 상기 장치의 상태 전이 온도, T3의 미세한 조절을 가능케 한다. 추가적인 층들이 스텐트 20에 포함되는 경우, 각각의 점차로 더 내부의 층의 Tg는 상기 이전의 더 외부의 층의 Tg 보다 더 클 수 있고, 가장 내부 층은 가장 큰 Tg를 가질 수 있다.
또 다른 구현예에서, 도 10에서 도시된 바와 같이, 이중 층 스텐트 30은 층들을 오버래핑하기 보다는 인접한 고분자 층으로 형성될 수 있다. 도시된 바와 같이, 상기 제1 층 32는 제2 층 34에 관하여 나란히 위치되고, 상기 두 개의 층들은 나선형의의 길이로 감겨서, 상기 나선형의 길이 방향의 축에 대하여 상기 제1 층 32는 위에 있어서 상부 층이 되고, 제2 층 32는 하부층이 된다. 또한, 스텐트 30은 온도 T1에서 나선형 반지름 D1을 갖는 일반적인 나선형 형상으로 형성된다. 따라서, 온도 T2에서, 반지름 D2를 갖는 일반적인 나선형 형상으로 재-형성된다.
스텐트 30은 2개 이상의 치료제의 수송, 또는 상이한 속도에서 단일 치료제의 수송에 유용하다. 따라서, 스텐트 30은 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 각 층은 상이한 치료제를 포함할 수 있고, 또는 각 층은 동일한 치료제를 포함할 수 있으며, 이는 각 층을 형성하는데 사용되는 고분자 및 상기 고분자의 상이한 Tg에 의존하여 상이한 속도에서 분산될 수 있다. 상기 층들이 나란히 형성되기 때문에, 상기 치료제는 동일한 방향으로 수송될 수 있다.
스텐트 30은 공압출 또는 용제-캐스팅 또는 스핀-캐스팅을 사용하여 전술한 바와 같이 형성된다. 각 층을 형성하기 위해 사용되는 고분자는 공압출되어 각 고분자의 인접한 밴드를 갖는 고분자 스트립을 형성할 수 있고, 나선형으로 감겨진 경우, 상기 나선형의 길이를 감는 인접한 층들을 가질 수 있다. 또한, 상기 층들은, 통상적으로 상기 고분자 스트립의 양 말단에서의 약간의 오버래핑된 채로, 나란히 캐스팅될 수 있다.
의료용에서, 스텐트 10 (또는 스텐트 20, 30)을 형성하기 위해 사용되는 고분자들은 통상적으로 생체적합적 (biocompatibile)이고, 비세포독성 (non-cytotoxic)이고, 알레르기 비유발성(non-allergenic)이어서, 신체의 루멘으로 삽입되는 경우 상기 조직 (tissue)에 미세한 자극(irritation)을 일으킨다.
일 구현예에서, 사용되는 고분자 또는 고분자들은 생물학적으로 안정하거나(biostable) 또는 비-생분해성일 수 있고, 신체 내부에서 분해되지 않는다. 상기 고분자들은 이들의 부식 속도 (erosion rate)가 대체로 수 개월 보다는 수년의 단위라는 의미에서 실질적으로 비-부식성으로 인식된다. 생물학적으로 안정한 고분자로 형성된 스텐트 10 (또는 스텐트 20, 30)은 특히 장 시간에 걸쳐 루멘을 탈-협착하거나 탈-제한하기 위한 용도, 예를 들면, 관상동맥 (coronary artery) 용도 또는 비뇨기 용도, 또는 두개골 동맥류 (cranial aneurysms)에서의 용도에 유용하다. 바람직한 생물학적으로 안정한 고분자들은 폴리우레탄, 폴리(에테르 우레탄), 폴리(에스테르 우레탄), 폴리카프로락톤, 가소화된 PVC, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 폴리 에틸렌-코-비닐 아세테이트 (PEVAc) 또는 나일론 6,6을 포함한다.
생체흡수성 고분자로 제조된 스텐트 10 (또는 스텐트 20, 30)은 시간 주기 동안 비독성 화학 종으로 자연 분해하는 것을 포함하여, 금속 스텐트와 같은 공지된 장치에 비하여 몇몇 장점을 가진다. 생체흡수성 장치는 체관에서 유용한 기간 이후에 제2의 공정을 사용하여 회수될 필요가 없다. 또한, 생체흡수성 고분자 스텐트는 금속 스텐트 제조에서 통상적으로 사용되는 진공-열 처리 및 화학적 세정이 요구되지 않기 때문에 상대적으로 저가로 제조될 수 있다. 그러나, 생물학적으로 안정한 스텐트가, 예를 들면 심장 혈관 용도에서 6 개월 주기 이상의 추가적인 안정성을 위한 바람직한 선택이 되기 위한 일정 조건이 있을 수 있다.
스텐트 10 (또는 스텐트 20, 30)은 우수한 붕괴 강도 (collapse strength) (금속 스텐트에 비하여), 길이 방향의 유연성 (삽입에 용이), 및 용이한 팽창성을 가지도록 고안되어서, 체관 또는 공동 내부에서 팽창될 수 있고, 이후 단지 풍선을 수축시킴으로써 배치될 수 있다. 상기 자가-팽창 방법은 상기 나선형 고안에 있어서 특이하다. 스텐트의 기계적 특성 및 자가-팽창성은 상기 물질의 인장율 (tensile modulus)에 직접 비례한다. 본 발명은 바람직하게는 개방 관내 구조 (endoluminal structures)를 떠받칠 수 있기 위해 필요한 기계적 특성을 갖는 고분자 스텐트를 제공한다.
예시적인 생물학적으로 안정한 이중층 스텐트 10에서, 외부층 24는 물리적으로 가교결합될 수 있는 폴리우레탄, 예를 들면 폴리(에테르 우레탄) 또는 폴리(에스테르 우레탄) 으로 제조되고, 내부층 22는 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 또는 나일론 6,6으로 제조된다.
또한, 하나 이상의 층 스텐트 20 (또는 스텐트 30)은 생체흡수성일 수 있다. 즉, 다수의 고분자들은 신체에서 분해되나 단량체 및 부산물은 흡수될 수 있다. 예를 들면, 생체흡수성 PLLA 및 PGA 물질은, 가수분해에 의한 사슬 절단을 통하여 생체안에서 (in vivo) 각각 젖산 (lactic acid) 및 글리콜산 (glycolic acid)으로 분해되고, 교대로 CO2로 변환되고 이후 호흡에 의해 신체로부터 제거된다.
예를 들면, 반-결정성 고분자의 불균일계 분해 (heterogenous degradation)는 통상적으로 상기 물질이 비정질 및 결정성 영역을 가지기 때문에 일어난다. 분해는 결정성 영역에서 보다 비정질 영역에서 더 빨리 일어난다. 이는 질량면에서 감소보다 더 빨리 강도면에서 감소하는 생성물을 낳는다. 전체적으로 비정질, 가교 결합된 폴리에스테르는 결정성 및 비정질 영역을 갖는 물질에 비하여 시간에 따라서 질량과 강도면에서 더 선형적인 감소를 보인다. 분해 시간은 화학 조성 및 고분자 사슬 구조 및 물질 공정의 변화에 영향을 받을 수 있다.
바람직한 생체흡수성 고분자로는 폴리-L-락티드 (PLLA), 폴리-D-락티드 (PDLA), 폴리글로콜리드 (PGA), 락티드 및 글리콜리드의 공중합체 (PLGA), 폴리디옥사논, 폴리글루코네이트, 폴리락틴산-폴리에틸렌 옥시드 공중합체, 개질된 셀룰로스, 콜라겐, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(아미노산) 또는 관련 공중합체를 포함하고, 이들 각각은 신체에서 특징적인 분해 속도를 가진다. 예를 들면, PGA 및 폴리디옥사논은 상대적으로 빠른 생체흡수성 물질 (수주 내지 수개월)이고, PLLA 및 폴리카프로락톤은 상대적으로 느린 생체흡수성 물질 (수개월 내지 수년)이다. 따라서, 당업자는 바람직한 용도에 적합한 분해 속도를 갖는, 적당한 생체흡수성 물질을 선택할 수 있다.
또한, 이중층 스텐트의 붕괴 압력은 일반적으로 1/2 이상의 계수 만큼, 단일 층 스텐트 보다 더 작은 것을 알 수 있다.
일반적으로, 고분자의 기계적 특성은 분자량이 증가함에 따라 증가한다. 예를 들면, PLLA의 강도 및 인장률은 일반적으로 분자량이 증가함에 따라 증가한다. PLLA, PDLA 및 PGA는 약 40 ksi(제곱 인치 당 킬로-파운드, kilo-pound per square-inch) (276 Mpa) 내지 약 120 ksi (827 MPa)이고; 80 ksi (552 MPa)의 인장 강도는 전형적이고 바람직한 인장 강도는 약 60 ksi (414 MPa) 내지 약 120 ksi (827 MPa)이다. 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤 및 폴리글루코네이트는 약 15 ksi (103 MPa) 내지 약 60 ksi (414 MPa)의 인장강도를 가지고; 35 ksi (241 MPa)의 인장 강도는 전형적이고 바람직한 인장 강도는 약 25 ksi (172 MPa) 내지 약 45 ksi(310 MPa)이다.
PLLA, PDLA 및 PGA는 약 400,000 psi(제곱 인치 당 파운드, pound per square-inch) (2,758 Mpa) 내지 약 2,000,000 psi (13,790 MPa)이고; 900,000 psi (6,2606 MPa)의 인장률은 전형적이고 바람직한 인장률은 약 700,000 psi (4,827 MPa) 내지 1,200, 000 psi (8,274 MPa)이다. 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤 및 폴리글루코네이트는 약 200,000 psi (1,379 MPa) 내지 약 700,000 psi (4,827 MPa)의 인장률을 가지고; 450,000 psi (3,103 MPa)의 인장률은 전형적이고 바람직한 인장률은 약 350,000 psi (2,414 MPA) 내지 약 550,00 psi (3,792 MPa)이다.
PLLA 스트립은 예를 들면, 편조형 스텐트를 제조하기 위해 사용될 수 있는 ELGILOY™ 금속 합금 보다 훨씬 더 작은 인장 강도 및 인장률을 가진다. PLLA의 인장 강도는 ELGILOY™의 인장 강도의 약 22%이다. PLLA의 인장률은 ELGILOY™의 인장률의 약 3%이다.
스텐트 10 (또는 스텐트 20, 30)은 일반적으로 방사선 투과성 (radiolucent)이고, 상기 고분자의 기계적 특성은 일반적으로 구조적인 금속 합금 보다 더 떨어진다. 생체흡수성 또는 생물학적으로 안정한 스텐트는 방사선 불투과성 표시자(radiopaque marker)를 필요로하고 수송 카테테르 (catheter) 상 및 신체 루멘에 더 큰 프로파일 (profile)을 가져서 더 낮은 물질적 특성을 보상할 수 있다.
예를 들면, 내부층은 비가소화됨으로써, 높은 Tg를 가질 수 있고, 더 낮은 Tg를 갖는 외부층은 사용가능한 가소제와 동일 또는 유사한 고분자를 예비-가소화함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, PLLA는 글리세롤을 가지고 가소화되고, PGA 층 상에 캐스팅되거나 압출될 수 있다. 이러한 경우에, 가소화의 수준은 너무 높아서 상기 PLLA를 비정질화 되게 하고, 사용가능한 용제에서 훨씬 가용성으로 만든다.
일 구현예에서, 스텐트 20을 사용하여 이상성 패턴 (biphasic pattern)에서 치료제를 수송한다. 스텐트 20은 상이한 Tg를 갖는 2 이상의 층들로부터 형성되어서, 상기 동일한 치료제는 상기 2 이상의 층들에서 용해되거나 분산될 수 있고, 그 결과 상이한 속도로 확산된다. 방출된 약의 총량은 두께, Tg 및 상기 약이 매설된 층의 총 면적을 조정함으로써 조작될 수 있다. 통상적인 실험을 사용하는 당업자는, 상기 치료제의 바람직한 방출 속도를 얻기 위해서 특정 층에 포함하는 치료제의 적당한 양을 결정함으로써, 시간에 걸쳐 상기 치료제의 특정 복용량을 수송할 수 있다.
통상적으로, 스텐트 20의 최내부층은 스텐트 20이 감겨져 있는 길이 방향의 축 쪽으로 치료제를 방출할 수 있다. 유사하게, 스텐트 20의 최외부층은 스텐트 20이 감겨져 있는 길이 방향의 축으로부터 먼쪽으로, 일반적으로 스텐트 20으로부터 먼쪽으로 치료제를 방출할 수 있다.
스텐트 20 (또는 30)은 층들로 형성되고, 양 층들이 생분해성이 있다면, 생분해 속도는 또한 약물 방출 (drug release) 속도에 영향을 준다. 일 구현예에서, 외부층 24는 낮은 Tg 및 큰 분해 속도를 갖는 제1 고분자로부터 제조되고, 내부층 22는 높은 Tg 및 느린 분해 속도를 갖는 제2 고분자 26로부터 제조된다.
신체의 루멘으로 삽입되는 경우, 상기 외부층 24는 일반적으로 빠르게 분해되어서, 초기의 빠른 약물 방출 속도에 이르게 된다. 내부층 22는 일반적으로 긴 반감기를 가짐으로써, 필요한 시간 길이 동안 상기 루멘을 개방되도록 유지하는 지지체로서 남게되고, 이때 시간에 걸쳐서 서서히 약을 방출한다.
또한, 스텐트 20은, 본 발명의 일 구현예에서, 조절된 방식으로 2 이상의 상이한 치료제의 방출을 가능케 한다. 일 구현예에서, 다중층 스텐트 20은 다른 층에 포함된 치료제 또는 약제와 상이한, 하나 이상의 치료제가 함유된 고분자로부터 형성된 각 층을 가진다. 각 층의 분해 속도 및 두께는, 각 층의 치료제 또는 약제가 상기 루멘으로 삽입된 후 특정 속도 또는 특정 시간 주기에서 스텐트 20으로부터 방출되도록 고안될 수 있다.
예를 들면, 심장 혈관 용도의 경우에, 이중층 스텐트 20은 비증식 약물 (non-proliferative)이 외부층 24로부터 초기에 빠른 속도로 방출되고, 이후 후기 (late-stage) 재협착 (restenosis)을 예방하기 위해 상기 내부층 22로부터 훨씬 더 느리게 방출된다. 게다가, 상기 내부층 22는 항응고제와 같은 상이한 종류의 약을 상기 루멘 측으로 수송하는데 사용될 수 있다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 본 발명의 장치에 대한 이상성 방출 프로파일을 위한 다른 유사한 용도가 있다.
사용중에, 스텐트 10 (또는 스텐트 20, 30)은 도 11에 도시된 바와 같이, 루멘의 팽창이 필요한 환자의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 구체적으로는, 단계 S1102에서, 스텐트 10은 팽창되고자 하는 위치에서 환자의 루멘으로 도입된다. 상기 도입은 일반적으로 T3 아래의 온도에서, 나선형 폭 D2를 갖는, 스텐트 10을 삽입시킴으로써 수행된다. 스텐트 10은 통상적인 카테테르를 사용하여 루멘에 용이하게 배치될 수 있다.
이해된 바와 같이, 본 명세서에 사용된 "루멘"은 요관 (신장에서 방광까지의 관)의 공동 뿐만아니라, 혈관의 공동, 위장관 (gastro-intestinal tract), 담관 (bile duct)과 같은 관, 튜브형 조직의 내부 개구 공간 또는 공동을 말한다.
S1104에서, 바람직한 위치에 있으면, 스텐트 10은 팽창된다. 이는 상기 스텐트의 온도를 T3까지 상승시킴으로써 일어날 수 있다. T3이 체온 이하에서 선택되는 경우에, 상기 장치는 그 온도가 이식 위치의 온도와 평형을 이룰 때 자가-팽창할 수 있다.
그러나, 스텐트 10이 자가 팽창하도록 고안되더라도, 이상성 팽창 시도와 같은, 추가적인 팽창 시도가, 예를 들면, 반경 방향의 팽창 및 상승된 온도의 결합에 의해 사용될 수 있다. 물리적 팽창이 사용되는 경우, 당업자에 의해 공지된 바와 같이, 상기 팽창은 풍선 또는 바이어스-매개 (bias-mediated) 팽창에 의해 일어날 수 있다.
상기 배치, 및 물리적인 팽창에 의한 경우라면 선택적인 팽창 후에, 임의의 배치 및 팽창 보조기구는 제거된다. 통상적으로, 상기 팽창이 풍선에 의해 보조되는 경우, 상기 풍선은 수축되고 제거된다. 상기 보철 기구 (prosthetic devices)는 접촉되는 조직 및 그 자신의 팽창 경향에 의해 적소 (in place)에 유지된다.
스텐트 10은 풍선을 사용하여 부분적으로 팽창되고 이후 상기 팽창된 상태로 적소에 남겨질 수 있다. 스텐트 10은 상기 정의된 최종 나선형 지름 D1까지 계속 팽창되고, T3이 37℃ 이하가 되도록 고안된 경우, 상기 자가-팽창 공정을 시작하기 위한 가열을 필요로 하지 않는다. 상기 나선형 스텐트의 이러한 배치는, 합병증 (complications)이 체관 또는 중공 조직의 리코일링 (recoiling)에서 발생함이 없이, 상기 폐쇄된 체관 또는 중공 조직이 개방되고 이식 동안 개방 상태가 유지되도록 만든다.
일단 배치되면, 스텐트 10은 일반적으로 배치되기 전보다 길이면에서 더 짧고 나선형 폭 면에서 더 크다. 예를 들면, 일 구현예에서, 상기 장치는 약 20 mm의 길이 및 1.5 mm의 나선형 폭으로 시작하여서 설치 후에는 길이가 약 15% 감소되고 나선형 폭이 약 3 mm이 증가한다. 이에 비하여, 팽창성 금속 스텐트는 일반적으로 로딩(loading)전 및 설치 후에 거의 동일한 길이 방향 칫수를 가진다.
이해되는 바와 같이, 스텐트 10은, 급속하게 분해되거나 서서히 분해되는 생물학적으로 안정한 생체흡수성 장치가 요구되는, 장기 및 단기 이식을 포함하여 다양한 의료 용도에 사용될 수 있다. 선택적으로, 상기 스텐트는 상기 이식 위치에서 하나 이상의 치료제를 방출할 수 있다. 예를 들면, 스텐트 10은, 약물 전달 능력을 갖거나 또는 갖지 않는 생체흡수성 고분자를 사용하여, 재협착을 예방하기 위하여, 심장 질환 치료에 사용될 수 있다. 다른 용도로는 기관지 협착증(bronchial stenosis)으로 고생하는 환자들을 위하여 기도 (airway)를 개방되도록 유지하기 위하여 흉부 외과 (thoracic surgery)에서, 또는 요관을 개방되도록 하기 위하여 비뇨기과에서의 본 스텐트를 설치하는 것을 포함한다.
따라서, S1106에서, 스텐트 10 (또는 스텐트 20, 30)은, 전술한 바와 같이 상가 장치가 상기 장치를 형성하기 위해 사용되는 하나 이상의 고분자에 분산된 상기 치료제를 포함하는 이식 위치에 하나 이상의 치료제를 수송한다.
일반적으로, 비정질 또는 부분적으로 비정질인 고분자를 통한 약의 확산은 상기 고분자의 Tg에 영향을 받는데; 약의 확산 속도는 낮은 Tg의 고분자에서 더 크다.
물론, 전술한 바와 같은 다양한 구현예에서의 스텐트 10, 20 또는 30은 판매를 위해 포장되어서 사용에 대한 지침이 있거나 또는 없이 판매될 수 있다.
비록 본 명세서에 기술된 구현예들은 나선형 스텐트와 관련되지만, 당업자는 본 발명이 여기에 제한되지 않고, 상기 다중층 고분자 스텐트 및 본 명세서에 기술된 자가-팽창 특성을 갖는 치료제 함유 스텐트가, 튜브 형상을 포함하여 나선형 이외의 형태로 형성될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
도 1은 나선형 폭 D1를 갖는, 제1 상태에서 본 발명의 일 구현예의 예시적인 스텐트의 측면도이다.
도 2는 도 1의 단면도이다.
도 3은 나선형 폭 D2를 갖는 제2 상태에서 도 1의 스텐트의 측면도이다.
도 4는 도 2의 단면도이다.
도 5는 본 발명의 일 구현예의 예시적인 스텐트의 제조 방법을 나타내는 공정 흐름 다이어그램이다.
도 6은 나선형 폭 D1을 갖는 제1 상태에서 본 발명의 다른 구현예의 예시적인 스텐트의 측면도이다.
도 7은 도 6의 단면도이다.
도 8은 나선형 폭 D2를 갖는 상태에서 도 6의 스텐트의 측면도이다.
도 9는 도 8의 단면도이다.
도 10은 두 개의 나란한 (side-by-side) 층으로 형성된 스텐트의 측면도이다.
도 11은 환자의 루멘으로 스텐트를 도입함으로써 환자의 예방 또는 치료 방법의 흐름 다이어그램이다.
도 12는 3 mm의 목표 (target) 나선형 폭을 갖는 특정한 단일층 및 이중층 스텐트의 자가-팽창 속도의 그래프이다.
도 13은 상기 나선형 의료용 스텐트를 배치시키기 위한 풍선 메카니즘을 포함하는 카테테르 (cathere) 장치의 모식도이다.
본 발명의 구현예들은 하기 비제한적인 실시예들에 의해서 더 이해될 수 있다.
실시예 1: 스텐트의 제조
고분자 필름의 스트립을 통상의 방법들 (용제-캐스팅 또는 압출)에 의해 제조하였다. 그 다음, 상기 스트립을 나선형 형상으로 감고, 고온 (T1)에서 이러한 형상 (나선형 폭이 D1임)으로 세팅시켰다. T1의 선택은 상기 고분자의 Tg에 달렸다: 일반적인 규칙은 T1이 Tg 내지 약 Tg + 40℃가 되도록 T1을 선택하는 것이다. 고온 (T1)에서 세팅되면, 상기 스텐트를 통상적으로 작은 나선형 폭 (D2)의 나선형으로 제조된다; D1/D2의 비는 일반적으로 1 보다 크고, 저온 (T2)에서는 6 내지 2가 된다; 또한, T2는 T1 보다 약 5 내지 80℃ 작다.
이러한 작은 나선형 폭에서, 상기 스텐트를 통상적인 카테테르를 사용하여 용이하게 설치할 수 있다. 체관 또는 공동 내부에서, 상기 스텐트를 압력 및 증가된 온도 (이러한 온도는 대개 T1 및 T2의 사이이고, T3으로 불리고, 즉 T1 > T3 > T2)를 사용함으로써 팽창시킬 수 있다. 이러한 조건하에서, 상기 스텐트는 T1에서 설정된 나선형 폭까지, 먼저 상기 물리적 팽창 방법 때문에 급속하게 팽창하고, 이후 상기 스텐트의 자가-팽창 특성 때문에 서서히 팽창한다.
상기 초기 팽창 이후에, 상기 풍선을 수축시키고 제거한다. 상기 스텐트를 접촉하고 있는 조직 및 자신의 팽창 경향에 의해 적소에 유지시킨다.
일반적으로, 상기 스텐트는 사용중에, 초기에 벌론에 의해 팽창되고, 이후 체온에서 자가-팽창된다. 체온에서 팽창 속도는 일반적으로 T3에서 더 느리고, Tg 는 체온 미만이다. 도 1 내지 4는 나선형 폭 D1 및 D2를 갖는 스텐트의 도식도를 나타낸다.
실시예 2: 다중층 스텐트의 형성
상기 스텐트의 바람직한 구성은 다중층 나선형 스텐트이고, 여기에서 외부층(들)은 40℃ 내지 60℃ 사이의 Tg를 갖는 비정질 고분자로 제조되고, 내부층은 고온 의 Tg (60 내지 100 ℃) 및 100℃ 보다 큰 결정 용융점을 갖는 비정질 또는 반-결정성 고분자로 제조된다. 이는 급격한 팽창성을 가능케 한다.
이중층 스텐트를 제조하기 위하여, 하기 방법을 채용하였다.
상기 내부층 (예를 들면, PLA로 제조됨)은 디클로로메탄 용액으로부터 상기 고분자 (약을 포함하거나 포함하지 않음)를 캐스팅함으로써 제조하였다.
표준 용액 코팅기를 이러한 목적을 위해 사용하였다. 이후, 상기 외부층 고분자 (일반적으로 PLGA)의 용액을 이미 캐스팅된 내부 고분자를 용해시키지 않는 용제에서 제조하였다. 상기 용제의 예로는 아세톤이다. 이후 이러한 용액을 상기 내부층 고분자 상에 캐스팅하고, 건조하여 상기 이중층 스텐트 필름을 제조하였다. 이후 상기 필름을 전술한 방법을 사용하여 나선형 스텐트로 성형하였다.
상기 두 개의 층들은, 생분해성 고분자로부터 제조된다면, 상이한 속도로 분해될 수 있고, 이는 장점으로 이용될 수 있다. 예를 들면, 재협착의 예방에 있어서, 급속한 혈관내막 세포 증식(neo-intimal cell proliferation)이 초기 2 내지 4주내에 일어나는 것 같다. 따라서, 상기 외부층은 이러한 주기에 걸쳐서 분해되도록 프로그래밍되어서, 동일한 주기에 모든 약의 성분을 방출할 수 있다. 이후 상기 제2 층은 훨씬 더 느린 속도로 분해되도록 프로그래밍되어서, 후기 재협착을 예방할 수 있다. 또한 항응고제와 같은, 다른 약을 수송하는데 사용될 수 있다.
이중 (또는 다중)층 시스템에서, 상기 고분자는 서로의 상부에 또는 나란히 있을 수 있다. 상기 외부층은 내부층 또는 층들 보다 더 작은 Tg를 가진다. 이러 한 경우에, T1의 범위는 대개 상기 외부층의 Tg에서 약 Tg + 40℃이다. 상기 외부 고분자의 Tg가 37℃에 근사한 경우, 상기 팽창 속도는 체온에서 급격해진다. 이러한 경우에, T3은 37℃가 될 수 있다. PLGA 53/47, 또는 PLA 및 PGA의 50/50 공중합체의 경우에도 그러하고, 이들의 Tg는 약 37 내지 38℃ 이다.
하기 표 1은 T1, T2 및 T3에 대한 대표 값을 나타낸다. 폴리에틸렌 글리콜을 하기 가소제로서 사용하였다.
| 고분자 | T1 | T2 | T3 |
| PLLA 8.4 (Tg = 65℃) 단일층 | 50℃ 70℃ | 25℃ 40℃ | 37℃ 45℃ (더 빠름) 또는 37℃ |
| PLGA 80/20 (Tg = 51℃) 단일층 | 50℃ 70℃ | 25℃ 40℃ | 37℃ 45℃ (더 빠름) 또는 37℃ |
| PLLA 8.4/가소화된 PLGA 80/20 (Tg = 44℃) | 37℃ | 25℃ | 37℃ |
| PLGA 80120/가소화된 PLGA 80/20 (Tg = 44℃) | 50℃ | 25℃ | 37℃ |
실시예 3: 스텐트 팽창
도 12는 단일층 및 이중층 스텐트의 37℃에서의 팽창 속도 데이터를 도시하는 그래프이다.
실시예 4: 스텐트의 이용
도 13은 인 시튜로 (in-situ) 위치된 스텐트의 도면이다.
실시예 5: 치료제 수송
상기 스텐트 중 하나 이상의 고분자는 치료제 또는 약을 함유할 수 있다. 상기 약제의 예로는 롤리무스 (sirolimus)와 그 유도체 (에버로리무스(everolimus)를 포함함), 및 파크리탁셀(paclitaxel)과 그 유도체와 같은 증식 저해제 (anti-proliferative agent); 헤파린과 같은 항혈전제 (antithrombotic agent), 아목시실린 (amoxicillin)과 같은 항균제 (antimicrobial agent), 파크리탁셀 (paclitaxel) 또는 독소루비신 (doxorubicin)과 같은 화학요법제 (chemotherapeutic agent), 간시클로버 (ganciclovir)와 같은 항바이러스제 (anti-viral agent), 이뇨제(diuretics), 베라프라밀 (verapramil) 또는 클로니딘(clonidine)과 같은 항고혈압제(anti-hypertensive agent)을 포함한다.
본 명세서 기술된 나선 형상이 바람직하고, 임의의 고분자의 Tg 보다 더 큰 온도에서 작은 나선형 폭까지 신장될 수 있는 완전 튜브상 스텐트을 제공할 수 있다.
이는 더 큰 힘을 필요로 할 수 있다. 상기 나선형 폭은 이후 T3에서 팽창하여 기능성 스텐트를 제공할 수 있다.
실시예 6: 이중층 스텐트
생물학적으로 안정한 PET/폴리 비닐 아세테이트 (PVA) 스텐트에 있어서, PVA (외부층)의 Tg = 28℃이고, PET (내부층)의 Tg = +60℃이고, T1 = 37℃, T2 = 25℃이고, 자가-팽창 스텐트에서 PET 층의 두께 = 0.18 mm이고, PVA 두께 = 0.07 내지 0.15 mm이다.
PET (0.18 mm 두께)이 압출 시트를 내부층으로 사용하였다. 상기 시트 상부에 디클로로메탄의 PVA 용액을 사용하여 PVA 필름을 캐스팅하였다. PVA의 캐스팅된 층의 두께는 약 0.10 mm이다.
이러한 이중층 필름을 1 시간 동안 37℃에서 나선형 폭 3 mm의 나선형 스텐트로 세팅시키고, 상기 1 mm의 작은 나선형 폭을 25℃에서 세팅시켰다. 이러한 스텐트를 풍선-팽창시키고 이후 37℃에서 자가-팽창시켰다.
이해되는 바와 같이, 전술한 구현예들은 많은 변화가 가능하다. 예를 들면, 일 예의 스텐트를 비-나선형 형상으로 제조할 수 있다. 일 예의 스텐트를 일반적인 실린더 형상, 두 온도에서 두 개의 상이한 형상, 또는 일 온도에서 명확하지 않은 형상을 갖도록 제조할 수 있다. 유사하게는, 일 예의 스텐트를 제1 및 제2 층 사이의 제3, 제4 및 추가적인 층으로 형성될 수 있다. 상기 다중층의 각각 또는 일부는 전술한 치료제를 포함할 수 있다.
당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 기술된 구현예들에 변화가 가능하다.
본 발명은, 또한 특허 청구범위에 의해 정의된 바와 같이, 그 범위 내에서 모든 변화를 포함하도록 의도 되었다. 본 발명은 또한 본 명세서에 언급되거나 표현된 모든 단계, 특징, 조성물, 화합물을 각각 또는 집합적으로 포함하고, 상기 단계 또는 특징 중 2 이상의 임의의 및 모든 조합을 포함한다.
Claims (77)
- 제1 및 제2 층을 포함하는 스텐트에서,상기 제1 층이 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg1을 갖는 제1 고분자를 포함하고, 상기 제2 층이 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg2를 갖는 제2 고분자를 포함하고, 상기 스텐트가 저온 T2에서 제1 형상 및 고온 T1에서 제2 형상을 갖도록 형성되고, Tg1 및 Tg2 중 적어도 하나에 적어도 부분적으로 의존하여, 전이 온도 T3 이상의 온도에서 제1 형상에서 제2 형상으로 변화도록 구성된 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 1항에 있어서,적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg3을 갖는 제3 고분자를 함유하는 적어도 하나의 추가적인 제3 층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,T3이 37℃ 이하인 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 고분자가 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 4항에 있어서,상기 치료제가 약, 항생제 (antibiotic), 항염증제 (anti-inflammatory agent), 혈액 응고 방지 인자 (anti-clotting factor), 호르몬, 핵산, 펩티드, 세포 인자(cellular factor), 세포 표면 수용체용 리간드, 증식 저해제 (anti-proliferative agent), 항혈전제 (antithrombotic agent), 항균제 (antimicrobial agent), 항바이러스제 (anti-viral agent), 화학요법제 (chemotherapeutic agent), 및 항고혈압제(anti-hypertensive agent)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 4항 또는 제 5항에 있어서,상기 제1 고분자 및 제2 고분자가 각각 상이한 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 층이 외부층이고 상기 제2 층이 내부층이고, 상기 외부층이 상기 내부층 보다 상기 스텐트의 중앙의 길이 방향의 축으로부터 더 멀리 이격되어 있고, Tg1이 Tg2 보다 작은 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 7항에 있어서,상기 Tg가 약 25℃ 내지 약 60℃이고 Tg2가 약 60℃ 내지 약 100℃인 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제1 및 제2 층을 포함하는 스텐트에서,상기 제1 층이 제1 고분자 및 제1 치료제를 포함하고, 상기 제2 층이 제2 고분자 및 제2 치료제를 포함하고, 상기 스텐트가 저온 T2에서 제1 형상 및 고온 T1에서 제2 형상을 갖도록 형성되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 9항에 있어서,상기 제1 치료제 및 제2 치료제가 약, 항생제 (antibiotic), 항염증제 (anti-inflammatory agent), 혈액 응고 방지 인자 (anti-clotting factor), 호르몬, 핵산, 펩티드, 세포 인자(cellular factor), 세포 표면 수용체용 리간드, 증식 저해제 (anti-proliferative agent), 항혈전제 (antithrombotic agent), 항균제 (antimicrobial agent), 항바이러스제 (anti-viral agent), 화학요법제 (chemotherapeutic agent), 및 항고혈압제(anti-hypertensive agent)로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 형상이 일반적으로 나선형 폭 D2를 갖는 나선형 형상이고, 상기 제2 형상이 일반적으로 나선형 폭 D1을 갖는 나선형 형상이고, D1이 D2 보다 큰 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 고분자가 가교 결합된 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 고분자가 상부 층이고 상기 제2 고분자가 하부 층이고, 상기 상부 층이 일반적으로 상기 하부 층에 평행하고, 상기 상부 층 및 상기 하부 층은 상기 스텐트가 상기 제1 형상으로 형성되기 전에 상기 스텐트의 길이 방향을 가로지르는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 층이 외부 층이고 상기 제2 층이 내부 층이고, 상기 외부 층이 상기 내부 층 보다 상기 스텐트의 중앙의 길이 방향의 축으로부터 더 멀리 이격되어 있는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 7항, 제 8항 및 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,상기 내부 층 대 상기 외부 층의 두께의 비율이 약 3:1 내지 약 1:3인 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 고분자가 생물학적으로 안정한 (biostable) 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 16항에 있어서,상기 제2 고분자가 생물학적으로 안정한 (biostable) 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 17항에 있어서,상기 제1 고분자 및 상기 제2 고분자가 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리 에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 폴리우레탄, 폴리(에테르 우레탄), 폴리(에스테르 우레탄), 폴리 염화 비닐, 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 폴리 (에틸렌-코-비닐 아세테이트) (PEVAc), 폴리카프로락톤 및 나일론 6,6으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 고분자가 생체흡수성인 (bioabsorbable) 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 19항에 있어서,상기 제2 고분자가 생체흡수성인 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 20항에 있어서,상기 제1 고분자 및 상기 제2 고분자가 폴리-L-락티드 (PLLA), 폴리-D-락티드 (PDLA), 폴리글리콜리드 (PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리락틴산-폴리에틸렌 옥시드 공중합체, 개질된 셀룰로스, 콜라겐, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 및 폴리(아미노산)으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 7항, 제 8항, 제 14항, 제 15항, 제 20항 및 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,상기 외부 층이 상기 내부 층과 상이한 속도로 분해되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 9항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서,상기 스텐트가 나선형 축을 따라서 신장하고, 상기 제1 층이 상기 스텐트의 외부 층을 형성하고, 상기 제2 층이 상기 스텐트의 내부 층을 형성하고, 상기 제1 치료제가 상기 축으로부터 바깥쪽으로 방출되고, 상기 제2 치료제가 상기 축 쪽으로 방출되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg1을 갖는 고분자를 포함하는 제1 층 및 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg2를 갖는 고분자를 포함하는 제2 층을 갖는 고분자 필름의 스트립을 형성하는 단계; 및상기 스트립을 온도 T1에서 제1 형상으로 성형하고, 이때 T1 = Tg1 + X ℃이고, X는 약 -20 내지 약 + 120인 단계를 포함하는 스텐트의 제조 방법.
- 제 24항에 있어서,온도 T2에서 상기 스트립을 제2 형상으로 성형하고, 이때 T2 = T1 - Y℃이고, Y는 약 5 내지 약 80인 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 25항에 있어서,상기 스트립을 제1 형상으로 성형하는 단계가 상기 스트립을 나선형 폭 D1을 갖는 나선형 형상으로 감는 단계를 포함하고, 상기 스트립을 제2 형상으로 성형하 는 단계가 상기 스트립을 나선형 폭 D2를 갖는 나선형 형상으로 압축하는 단계를 포함하고, 이때 D2가 D1 보다 작은 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,상기 고분자 필름의 스트립을 형성하기 전에 상기 제1 고분자에 가소제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 27항에 있어서,상기 고분자 필름의 스트립을 형성하기 전에 상기 제2 고분자에 가소제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 층이 외부 층이고 상기 제2 층이 내부 층이고, 상기 외부 층이 상기 내부 층 보다 상기 스텐트의 중앙의 길이 방향의 축으로부터 더 멀리 이격되어 있고, Tg1이 Tg2 보다 작은 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,상기 고분자 필름이 상기 제1 층 및 상기 제2 층을 공압출함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,상기 고분자 필름이 상기 제1 층 및 상기 제2 층을 용제-캐스팅 (solvent-casting)함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,상기 고분자 필름이 상기 제1 층 및 상기 제2 층을 스핀-캐스팅 (spin-casting)함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제2 층을 캐스팅하는데 사용되는 용제가 상기 제1 층을 용해하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서,캐스팅하기 전에 상기 제1 고분자에 치료제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항에 있어서,상기 치료제가 약, 항생제 (antibiotic), 항염증제 (anti-inflammatory agent), 혈액 응고 방지 인자 (anti-clotting factor), 호르몬, 핵산, 펩티드, 세 포 인자(cellular factor), 세포 표면 수용체용 리간드, 증식 저해제 (anti-proliferative agent), 항혈전제 (antithrombotic agent), 항균제 (antimicrobial agent), 항바이러스제 (anti-viral agent), 화학요법제 (chemotherapeutic agent), 및 항고혈압제(anti-hypertensive agent)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34항 또는 제 35항에 있어서,캐스팅하기 전에 상기 제2 고분자에 치료제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 36항에 있어서,상이한 치료제가, 캐스팅하기 전에 상기 제1 고분자 및 상기 제2 고분자의 각각에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 고분자가 생물학적으로 안정한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 38항에 있어서,상기 제2 고분자가 생물학적으로 안정한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 39항에 있어서,상기 제1 고분자 및 상기 제2 고분자가 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리 에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 폴리우레탄, 폴리(에테르 우레탄), 폴리(에스테르 우레탄), 폴리 염화 비닐, 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 폴리 (에틸렌-코-비닐 아세테이트) (PEVAc), 폴리카프로락톤 및 나일론 6,6으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 고분자가 생체흡수성인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 41항에 있어서,상기 제2 고분자가 생체흡수성인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 42항에 있어서,상기 제1 고분자 및 상기 제2 고분자가 폴리-L-락티드 (PLLA), 폴리-D-락티드 (PDLA), 폴리글리콜리드 (PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리락틴산-폴리에틸렌 옥시드 공중합체, 개질된 셀룰로스, 콜라겐, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 및 폴리(아미노산)으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 41항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 고분자가 상기 제2 고분자와 상이한 속도로 분해되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 적어도 부분적으로 비정질인 제1 고분자 및 제1 치료제를 함유하는 제1 층을 포함하는 스텐트를 팽창되기에 바람직한 루멘의 위치로 환자에게 도입함으로써, 상기 치료제를 상기 환자에게 수송하고, 상기 스텐트가 저온 T2에서 제1 형상을 갖고 고온 T1에서 제2 형상을 갖도록 형성되는 단계; 및상기 스텐트를 상기 제2 형상으로 변화시키는 단계를 포함하는루멘의 팽창을 필요로 하는 환자의 치료 또는 예방 (treatment or prophylaxis) 방법.
- 제 45항에 있어서,상기 스텐트가 적어도 부분적으로 비정질인 제2 고분자 및 제2 치료제를 함유하는 제2 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 적어도 부분적으로 비정질이고 유리전이 온도 Tg1를 갖는 제1 고분자를 포함하는 제1층, 및 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg2를 갖는 제 2 고 분자를 포함하는 제2층을 포함하는 스텐트를, 팽창되기에 바람직한 루멘의 위치로 환자에게 도입하고, 상기 스텐트가 저온 T2에서 제1 형상을 갖고 고온 T1에서 제2 형상을 갖도록 형성되고, 형상 전이 온도 T3 이상의 온도에서 제1 형상으로부터 제2 형상으로 변화하도록 구성되고, 상기 도입이 T3 미만의 온도에서 수행되어서 상기 스텐트가 제1 형상으로 존재하는 단계; 및어느 정도 상기 스텐트가 T3 이상의 온도와 평형이 되도록 함으로써, 상기 스텐트를 상기 제2 형상으로 변화시키는 단계를 포함하는,루멘의 팽창을 필요로 하는 환자의 치료 또는 예방 방법.
- 제 47항에 있어서,상기 스텐트의 제1 층에 포함된 제1 치료제를 상기 환자에게 수송하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 48항에 있어서,상기 스텐트의 제2 층에 포함된 제2 치료제를 상기 환자에게 수송하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 45항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 형상이 일반적으로 나선형 폭 D2를 갖는 나선형 형상이고, 상기 제2 형상이 일반적으로 나선형 폭 D1을 갖는 나선형 형상이고, D1이 D2 보다 큰 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 45항, 제 46항, 및 제 48항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1 치료제가 약, 항생제 (antibiotic), 항염증제 (anti-inflammatory agent), 혈액 응고 방지 인자 (anti-clotting factor), 호르몬, 핵산, 펩티드, 세포 인자(cellular factor), 세포 표면 수용체용 리간드, 증식 저해제 (anti-proliferative agent), 항혈전제 (antithrombotic agent), 항균제 (antimicrobial agent), 항바이러스제 (anti-viral agent), 화학요법제 (chemotherapeutic agent), 및 항고혈압제(anti-hypertensive agent)로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 46항 또는 제 49항에 있어서,상기 제2 치료제가 각각 약, 항생제 (antibiotic), 항염증제 (anti-inflammatory agent), 혈액 응고 방지 인자 (anti-clotting factor), 호르몬, 핵산, 펩티드, 세포 인자(cellular factor), 세포 표면 수용체용 리간드, 증식 저해제 (anti-proliferative agent), 항혈전제 (antithrombotic agent), 항균제 (antimicrobial agent), 항바이러스제 (anti-viral agent), 화학요법제 (chemotherapeutic agent), 및 항고혈압제(anti-hypertensive agent)로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 46항, 제 49항 및 제 52항에 있어서,이상성 방식 (biphasic manner)으로 환자에게 치료제를 수송하고, 상기 제1 치료제 및 상기 제2 치료제가 동일하고 상기 치료제가 상기 제2 층으로부터의 확산 속도와 상이한 상기 제1 층으로부터의 확산 속도를 가지는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 45항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 있어서,상기 스텐트가 생물학적으로 안정한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 45항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 있어서,상기 스텐트가 생체흡수성인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 46항, 제 49항, 제 52항, 및 제 53항 중 어느 한 항에 있어서,상기 스텐트가 나선형 축을 따라서 신장하고, 상기 제1 층이 상기 스텐트의 외부 층을 형성하고, 상기 제2 층이 상기 스텐트의 내부 층을 형성하고, 상기 방법이 상기 제1 치료제를 상기 축으로부터 바깥쪽으로 방출하는 단계, 및 상기 제2 치료제를 상기 축 쪽으로 방출하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도 Tg을 갖는 고분자 및 상기 고분자에 포함된 치료제를 포함하는 스텐트에서,상기 스텐트가 저온 T2에서 제1 형상 및 고온 T1에서 제2 형상을 갖도록 형성되고, 전이 온도 T3 이상의 온도에서 제1 형상에서 제2 형상으로 변화도록 구성된 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 57항에 있어서,상기 제1 형상이 일반적으로 나선형 폭 D2를 갖는 나선형 형상이고, 상기 제2 형상이 일반적으로 나선형 폭 D1을 갖는 나선형 형상이고, D1이 D2 보다 큰 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 57항 또는 제 58항에 있어서,상기 제1 고분자가 가교 결합된 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 57항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서,T3이 37℃ 이하인 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 57항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서,상기 고분자가 생물학적으로 안정한 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 61항에 있어서,상기 고분자가 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리 에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 폴리우레탄, 폴리(에테르 우레탄), 폴리(에스테르 우레탄), 폴리 염화 비닐, 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 폴리 (에틸렌-코-비닐 아세테이트) (PEVAc), 폴리카프로락톤 및 나일론 6,6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 57항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서,상기 분자가 생체흡수성인 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 63항에 있어서,상기 고분자가 폴리-L-락티드 (PLLA), 폴리-D-락티드 (PDLA), 폴리글리콜리드 (PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리락틴산-폴리에틸렌 옥시드 공중합체, 개질된 셀룰로스, 콜라겐, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 및 폴리(아미노산)으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 제 57항 내지 제 64항 중 어느 한 항에 있어서,상기 치료제가 약, 항생제 (antibiotic), 항염증제 (anti-inflammatory agent), 혈액 응고 방지 인자 (anti-clotting factor), 호르몬, 핵산, 펩티드, 세포 인자(cellular factor), 세포 표면 수용체용 리간드, 증식 저해제 (anti-proliferative agent), 항혈전제 (antithrombotic agent), 항균제 (antimicrobial agent), 항바이러스제 (anti-viral agent), 화학요법제 (chemotherapeutic agent), 및 항고혈압제(anti-hypertensive agent)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
- 적어도 부분적으로 비정질이고 유리 전이 온도를 갖는 고분자에 치료제를 첨가하는 단계;상기 고분자로부터 고분자 필름의 스트립을 형성하는 단계;상기 스트립을 온도 T1에서 제1 형상으로 성형하고, 이때 T1 = Tg + X ℃이고, Tg 는 상기 고분자의 유리 전이 온도이고, X는 약 -20 내지 약 + 120인 단계; 및온도 T2에서 제2 형상으로 상기 스트립을 성형하고, 이때 T2 = T1 - Y℃이고, Y는 약 5 내지 약 80인 단계를 포함하는 스텐트의 제조 방법.
- 제 66항에 있어서,상기 스트립을 제1 형상으로 성형하는 단계가 상기 스트립을 나선형 폭 D1을 갖는 나선형 형상으로 감는 단계를 포함하고, 상기 스트립을 제2 형상으로 성형하는 단계가 상기 스트립을 나선형 폭 D2를 갖는 나선형 형상으로 압축하는 단계를 포함하고, 이때 D2가 D1 보다 작은 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 66항 또는 제 67항에 있어서,상기 고분자 필름의 스트립을 형성하기 전에 상기 고분자에 가소제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 66항 내지 제 68항 중 어느 한 항에 있어서,상기 고분자 필름이 상기 층을 압출함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 66항 내지 제 68항 중 어느 한 항에 있어서,상기 고분자 필름이 상기 층을 용제-캐스팅 (solvent-casting)함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 66항 내지 제 68항 중 어느 한 항에 있어서,상기 고분자 필름이 상기 층을 스핀-캐스팅 (spin-casting)함으로써 형성되 는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 66항 내지 제 71항 중 어느 한 항에 있어서,상기 치료제가 약, 항생제 (antibiotic), 항염증제 (anti-inflammatory agent), 혈액 응고 방지 인자 (anti-clotting factor), 호르몬, 핵산, 펩티드, 세포 인자(cellular factor), 세포 표면 수용체용 리간드, 증식 저해제 (anti-proliferative agent), 항혈전제 (antithrombotic agent), 항균제 (antimicrobial agent), 항바이러스제 (anti-viral agent), 화학요법제 (chemotherapeutic agent), 및 항고혈압제(anti-hypertensive agent)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 66항 내지 제 72항 중 어느 한 항에 있어서,상기 고분자가 생물학적으로 안정한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 73항에 있어서,상기 고분자가 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리 에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 폴리우레탄, 폴리(에테르 우레탄), 폴리(에스테르 우레탄), 폴리 염화 비닐, 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 폴리 (에틸렌-코-비닐 아세테이트) (PEVAc), 폴리카프로락톤 및 나일론 6,6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 66항 내지 제 72항 중 어느 한 항에 있어서,상기 고분자가 생체흡수성인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 75항에 있어서,상기 고분자가 폴리-L-락티드 (PLLA), 폴리-D-락티드 (PDLA), 폴리글리콜리드 (PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리락틴산-폴리에틸렌 옥시드 공중합체, 개질된 셀룰로스, 콜라겐, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 및 폴리(아미노산)으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24항 내지 제 44항 또는 제 66항 내지 제 76항 중 어느 한 항에 있어서,X가 약 0 내지 약 40인 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47888703P | 2003-06-16 | 2003-06-16 | |
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