KR20060017865A

KR20060017865A - 환상 3급 아민 화합물

Info

Publication number: KR20060017865A
Application number: KR1020057023731A
Authority: KR
Inventors: 도미오 기무라; 노부유키 오카와; 아키라 나카오; 다카요시 나가사키; 다카이치 시모자토
Original assignee: 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 2003-06-11
Filing date: 2004-06-10
Publication date: 2006-02-27
Also published as: AU2004247560A1; ZA200510040B; IL172338A0; EP1632488A1; CA2528929A1; RU2006100301A; NO20060142L; BRPI0411221A; CN1863793A; US20070049620A1; MXPA05013584A; AU2004247560B2; TW200508215A; WO2004111037A1

Abstract

본 발명은 염증성 사이토카인의 생성을 억제할 수 있는, 환상 3급 아민 화합물을 제공한다.

하기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:

(식 중,

A 는, 치환될 수도 있는 피리미딘, 피롤 등의 3가의 기를 나타내고, R¹ 은, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R² 는, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고, R³ 은, 환상 3급 아미노기를 나타낸다).

Description

환상 3급 아민 화합물 {CYCLIC TERTIARY AMINE COMPOUND}

본 발명은, 환상(環狀) 3급 아민 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 인터류킨 (IL)-1, IL-6, IL-8, 종양 괴사 인자 (TNF) 등의 염증성 사이토카인의 생성 억제 작용을 갖는 해열·진통·항염증제 및 관절 류머티즘, 변형성 관절염, 당뇨병 (특히 I형 당뇨병) 등의 자기면역질환, 골다공증 등의 뼈 질환, 기타 상기 사이토카인이 관여하는 질환에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용한 환상 3급 아민 화합물에 관한 것이다.

종래, 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 는, 시클로옥시게나아제 저해에 의한 프로스타글란딘 (PG) 생합성 저해를 작용기전으로 하는 해열·진통·항염증 작용을 주된 약리작용으로서 가져, 각종 염증성·동통성 질환에 빈번하게 사용되어 왔다. 관절 류머티즘 등에 대하여는 대증요법적인 목적에서 NSAID, 원인요법적인 목적에서 면역조절제 (DMARD) 가 사용되고 있다.

종래의 NSAID 는 그 작용기전으로부터 위궤양 등의 소화관장해를 야기하여, 장기적인 연속 사용에 있어서 문제점을 갖고 있다. 또한, DMARD 는 아직 안정적으로 명확한 약효를 발현하는 데에 이르지 못하고 있다. 최근, 면역 담당 세포가 생성하는 사이토카인으로 총칭되는 활성물질이 발견되고 있다. 그 중에서 인터류킨 (IL)-1, IL-6, IL-8, 종양 괴사 인자 (TNF) 등은 염증성 사이토카인이라 불리고, PG 의 생성계인 아라키돈산 대사계의 활성화, 백혈구의 유주(migration), 급성기 단백의 유도, 파골세포의 활성화 등 염증 메디에이터로서의 다채로운 기능이 해명되어 오고 있고, 이들 염증성 사이토카인의 생성억제제는 종래와는 다른 작용기전에 의한 신세대의 해열·진통·항염증제 및 관절 류머티즘 등의 자기면역질환, 골다공증 등의 뼈 질환, 기타 상기 사이토카인이 관여하는 질환에 대한 치료제로서 기대되고 있다.

지금까지, 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 작용을 갖는 화합물로서는, 예를 들어, 헤테로아릴화합물 (예를 들어, 국제공개 제96/21452호 팜플렛, 국제공개 제97/5877호 팜플렛, 국제공개 제97/23479호 팜플렛, 국제공개 제98/52937호 팜플렛, 국제공개 제00/31063호 팜플렛, 국제공개 제02/57255호 팜플렛, 국제공개 제02/57264호 팜플렛, 국제공개 제02/57265호 팜플렛, 유럽 특허 출원 공개 제 1070711호 명세서, J. Med. Chem., vol.39 3929-3937 (1996) 참조) 등이 알려져 있지만, 약효, 체내 동태 및 안전성에 있어서, 더욱 뛰어난 화합물의 개발이 요망되고 있다.

[발명의 개시]

본 발명자들은, 상기 염증성 사이토카인의 생성을 억제할 수 있는 화합물의 합성과 그 약리작용에 관해서 오랜 세월에 걸쳐 예의 연구를 실시한 결과, 환상 3급 아민 화합물이, 뛰어난 염증성 사이토카인 생성 억제 작용을 갖고, 안전성이 우수한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은,

(1) 하기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한다 :

{식 중,

A 는 치환기군 δ 에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸 및 이소티아졸로부터 선택되는 3가의 기를 나타내고,

R¹ 은 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기; 또는 치환기군 α 및 치환기군 β로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고,

R² 는 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는, 질소원자를 적어도 1개 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,

R³ 은, 하기 일반식 (IIa) 또는 (IIb) 을 갖는 기:

[식 중,

점선을 포함하는 결합은, 단결합 또는 2중결합을 나타내고,

환(環) B 는 4 내지 7원자 헤테로시클릴환 (그 환은 포화이거나 불포화이고 ; 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축환하고 있어도 된다) 를 나타내고,

X 는 탄소수 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내고,

Y 는 단결합 또는 식 C(R⁸a)(R⁸b) 을 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, R⁸a 및 R⁸b 가 함께, 옥소기 또는 메틸렌기를 나타내거나, 또는, R⁸a 및 R⁸b 가 결합하고 있는 탄소원자와 함께 3 내지 6원자 시클로알킬기를 형성하고 있는 것을 나타낸다) 를 나타내고,

Z 는 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기를 나타내고,

m 은 0 내지 2 를 나타내고,

R⁵ 는 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 식 CONR^aR^b를 갖는 기, 식 COR^c를 갖는 기, 식 SO₂NR^aR^b를 갖는 기, 식 SO₂R^c 를 갖는 기 또는 식 SOR^c 를 갖는 기를 나타내고,

R^a 및 R^b 는 동일하거나 다르고, 수소원자, 히드록시기,

치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기,

치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐기,

치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알키닐기,

저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기,

아르알킬옥시기,

시클로알킬기, 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기,

아릴기, 아르알킬기,

헤테로아릴기, 헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬기,

아미노기 또는 모노 혹은 디저급 알킬아미노기를 나타내고,

R^c 는 수소원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고,

R⁶ 은 수소원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기 및 할로게노 저급 알킬티오기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기를 나타내고,

n 은 1 내지 2 를 나타내고 (n 이 2 인 경우, R⁶ 은 동일하거나 달라도 된다),

R⁷ 은 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기 및 할로게노 저급 알킬티오기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기를 나타낸다] 를 나타내고,

치환기군 α 는,

히드록시기, 니트로기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알킬티오기 및 식 -NR^dR^e를 갖는 기 (식 중, R^d 및 R^e 는 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아르알킬기, 저급 알킬술포닐기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내거나, 또는, R^d 및 R^e 가 결합하고 있는 질소원자와 함께, 헤테로시클릴기를 형성한다) 로 이루어지는 군을 나타내고,

치환기군 β 는,

치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 알키닐기,

아르알킬기 및 시클로알킬기로 이루어지는 군을 나타내고,

치환기군 γ 는,

옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기, 저급 알킬렌디옥시기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기로 이루어지는 군을 나타내고,

치환기군 δ 는,

치환기군 β 로부터 선택되는 1개의 기;

치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환된 시클로알킬기;

치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기;

치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기; 및

치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클릴기로 이루어지는 군을 나타낸다.

다만, R¹ 및 R³ 이 결합하고 있는 환 A 상의 원자는, 각각, R² 가 결합하고 있는 환 A 상의 원자에 인접하고 있다}.

이들 중, 바람직한 화합물로서는,

(2) (1) 에 있어서, A 가 치환기군 δ 로부터 선택되는 2개의 기로 치환되어도 되는 피롤기 및 치환기군 δ 로부터 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되는 피라졸기로부터 선택되는 3가의 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(3) (1) 에 있어서, A 가 치환기군 δ 로부터 선택되는 2개의 기로 치환되어도 되는 피롤기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(4) (1) 에 있어서, A 가 피롤기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(5) (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(6) (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 나프틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(7) (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 치환기군 α¹ 및 치환기군 β¹로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐이고,

치환기군 α¹이 히드록시기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알콕시기 및 할로게노 저급 알콕시기로 이루어지는 군을 나타내고,

치환기군 β¹이 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기 및 히드록시 저급 알킬기로 이루어지는 군을 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(8) (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 페닐, 또는 히드록시기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기 및 할로게노 저급 알콕시기로 이루어지는 치환기군으로부터 선택되는 기로 치환된 페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(9) (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 페닐, 3-시아노페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐,

3-트리플루오로메틸페닐 또는 4-플루오로-3-메톡시페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(10) (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 페닐, 3-시아노페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 4-플루오로-3-메톡시페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(11) (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(12) (1) 내지 (11) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R² 가 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는, 질소 원자를 1 또는 2 개 포함하는 5 내지 6원자 헤테로아릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(13) (1) 내지 (11) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R² 가 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기 또는 피리미디닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(14) (1) 내지 (11) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R² 가 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 4-피리딜기 또는 4-피리미디닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(15) (1) 내지 (11) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R² 가 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환되어 있어도 되는 4-피리딜기 또는 4-피리미디닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(16) (1) 내지 (11) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R² 가 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 벤질아미노 및 α-메틸벤질아미노기로 이루어지는 치환기군으로부터 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환되어 있어도 되는 4-피리딜기 또는 4-피리미디닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(17) (1) 내지 (16) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, m 이 1인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(18) (1) 내지 (17) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIa) 을 갖는 기이고, X 가 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기이고, Y 가 식 C(R⁸a)(R⁸b) 를 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는, 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기를 나타내거나, R⁸a 및 R⁸b 가 함께, 옥소기 또는 메틸렌기를 나타내거나, 또는, R⁸a 및 R⁸b 가 결합하고 있는 탄소원자와 함께 3 내지 6원자 시클로알킬기를 형성하고 있는 것을 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(19) (1) 내지 (17) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIa) 을 갖는 기이고, X 가 메틸렌기이고, Y 가 식 C(R⁸a)(R⁸b) 을 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는, 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 히드록시기, 불소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내거나, R⁸a 및 R⁸b 가 함께, 옥소기 또는 메틸렌기를 나타내거나, 또는, R⁸a 및 R⁸b 가 결합하고 있는 탄소원자와 함께 시클로프로필기를 형성하고 있는 것을 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(20) (1) 내지 (17) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIa) 을 갖는 기이고, X 가 메틸렌기이고, Y 가 식 C(R⁸a)(R⁸b) 을 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는, 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 불소원자, 메틸기, 히드록시기 또는 옥소기를 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(21) (1) 내지 (17) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIa) 를 갖는 기이고, X 가 메틸렌기이고, Y 가 식 CH₂ 를 갖는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(22) (1) 내지 (17) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIb) 을 갖는 기이고, 환 B 가 1개의 질소원자를 함유하고, 추가로 질소원자, 산소원자, 황원자, 식 =SO 를 갖는 기 및 식 =SO₂를 갖는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자 또는 기를 함유하고 있어도 되는 5 또는 6원자 헤테로시클릴환 (그 환은 포화이거나 불포화이고 ; 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축환하고 있어도 된다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(23) (1) 내지 (17) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIb) 을 갖는 기이고, 환 B 가 1개의 질소원자를 함유하는 5 또는 6원자 헤테로시클릴환 (그 환은 포화이거나 불포화이고 ; 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축환하고 있어도 된다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(24) (1) 내지 (17) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIb) 을 갖는 기이고, 환 B 가 피롤리딘 또는 피롤린인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(25) (1) 내지 (24) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, Z 가 페닐렌기, 티오펜디일기, 푸란디일기, 피롤디일기, 옥사졸디일기, 티아졸디일기, 티아디아졸디일기 또는 피리딘디일기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(26) (1) 내지 (24) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, Z 가 페닐렌기 또는 티오펜디일기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(27) (1) 내지 (26) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R⁵ 가 식 CONR^aR^b를 갖는 기, 식 COR^c 를 갖는 기, 식 SO₂NR^aR^b를 갖는 기, 식 SO₂R^c 를 갖는 기 또는 식 SOR^c 를 갖는 기 (식 중, R^a 및 R^b 는 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 시클로알킬기, 아미노기 또는 모노 혹은 디저급 알킬아미노기를 나타내고, R^c 는, 저급 알킬기를 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(28) (1) 내지 (26) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R⁵ 가 식 CONR^aR^b를 갖는 기, 식 SO₂NR^aR^b를 갖는 기, 식 SO₂R^c를 갖는 기 또는 식 SOR^c 를 갖는 기 (식 중, R^a 및 R^b 는 동일하거나 다르고, 수소원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 시클로알킬기를 나타내고,

R^c 는, 저급 알킬기를 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(29) (1) 내지 (26) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R⁵ 가 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, N-시클로펜틸카르바모일, N-(2-플루오로에틸)카르바모일, N-(2-메톡시에틸)카르바모일, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-시클로프로필술파모일, N-시클로펜틸술파모일, N-(2-플루오로에틸)술파모일, N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-메톡시술파모일, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 메탄술피닐, 에탄술피닐 또는 프로판술피닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(30) (1) 내지 (29) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R⁶ 이 수소원자, 불소원자 및 메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(31) (1) 내지 (29) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R⁶ 이 수소원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(32) (1) 내지 (31) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R⁷ 이 수소원자, 히드록시기 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(33) (1) 내지 (31) 로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, R⁷ 이 수소원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,

(34) (1) 내지 (33) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I) 을 갖는 화합물이 하기의 어느 1개의 일반식으로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:

(식 중, R⁴ 및 R^4' 는 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 치환기군 δ 로부터 선택되는 기를 나타낸다) 및

(35) (1) 내지 (33) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I) 을 갖는 화합물이 하기의 어느 1개의 일반식으로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:

(식 중, R⁴ 및 R^4' 는 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 치환기군 δ 로부터 선택되는 기를 나타낸다) 이다.

또한 상기 (1) 에 기재된 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 있어서,

(2) 내지 (4); (5) 내지 (11); (12) 내지 (16); (17); (18) 내지 (21); (25) 내지 (26); (27) 내지 (29); (30) 내지 (31); (32) 내지 (33); 및 (34) 내지 (35) 로 이루어지는 10개의 군으로부터 임의로 선택한 요건의 조합을 충족하는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및

(2) 내지 (4); (5) 내지 (11); (12) 내지 (16); (17); (22) 내지 (24); (25) 내지 (29); (30) 내지 (31); (32) 내지 (33); 및 (34) 내지 (35) 로 이루어지는 10개의 군으로부터 임의로 선택요건의 조합을 충족하는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염도 바람직하다.

보다 바람직하게는,

(36) 상기 (1) 에 있어서, 일반식 (I) 을 갖는 화합물이 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다:

4-[1-(4-카르바모일페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

3-[1-(4-카르바모일페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-에틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-시클로프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-이소프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-[N-(2-플루오로에틸)카르바모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-시클로펜틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-[N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-에틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-이소프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-시클로프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-[N-(2-플루오로에틸)술파모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N,N-디메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리진-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-에톡시술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-알릴옥시술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술피닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술피닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-(4-아세틸페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[(2S, 8aS)-2-(4-카르바모일페닐)-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-에틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-벤질카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-시클로프로필카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[(2S, 8aS)-2-[4-[N-(2-플루오로에틸)카르바모일]페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-프로필카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-이소프로필카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-메톡시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-히드록시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-메톡시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 및

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-히드록시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤.

상기 (1) 내지 (36) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약, 바람직하게는, 염증성 사이토카인의 생성을 억제하기 위해서 사용되는 의약, 염증성 사이토카인이 개재되는 질환의 예방 또는 치료제로서 사용하는 의약 (예를 들어, 염증성 사이토카인의 생성 억제 작용을 갖는 해열·진통·항염증제로서 사용하기 위한 의약; 관절 류머티즘, 변형성 관절염, 패혈증, 건선, 클론병, 궤양성 대장염, 당뇨병 (특히 I형 당뇨병) 혹은 간염의 예방제 또는 치료제로서 사용하기 위한 의약

및

상기 (1) 내지 (36) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 온혈동물 (바람직하게는, 인간) 에게 투여하는 것으로 이루어지는, (i) 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 방법, (ii) 염증성 사이토카인이 관여하는 질환에 대한 예방 또는 치료방법 [바람직하게는, 열, 통증 및/또는 염증을 치료 또는 제거하는 방법; 관절 류머티즘, 변형성 관절염, 패혈증, 건선, 클론병, 궤양성 대장염, 당뇨병 (특히 I형 당뇨병) 혹은 간염의 예방 또는 치료방법]

을 제공하는 것이다.

상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물은 즉 하기의 어느 1개의 일반식을 나타낸다:

상기 일반식으로 표시되는 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 하기의 어느 하나의 일반식을 나타낸다:

상기 일반식으로 표시되는 화합물 중에서도, 더욱 바람직한 화합물은, 하기 일반식을 나타낸다:

(식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R^4' 는 상기와 동일한 의미이다).

상기 일반식 (I) 에 있어서, R³ 은 하기 일반식 (IIa) 또는 (IIb) 를 갖는 기를 나타낸다:

(식 중, B, X, Y, Z, R⁵, R⁶, R⁷, m 및 n 은 상기와 동일한 의미이다).

상기 일반식으로 표시되는 기 중에서도, 바람직하게는 m 이 1 인 기이다.

상기 일반식 (IIa) 에 있어서는, 바람직하게는, X 가 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기이고, Y 가 식 C(R⁸a)(R⁸b) 을 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기를 나타내거나, R⁸a 및 R⁸b 가 함께, 옥소기 또는 메틸렌기를 나타내거나, 또는, R⁸a 및 R⁸b 가 결합하고 있는 탄소원자와 함께 3 내지 6원자 시클로알킬기를 형성하고 있는 것을 나타낸다) 인 기이고, 더욱 바람직하게는, X 가 메틸렌기이고, Y 가 식 C(R⁸a)(R⁸b) 을 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 히드록시기, 불소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내거나, R⁸a 및 R⁸b 가 함께, 옥소기 또는 메틸렌기를 나타내거나, 또는, R⁸a 및 R⁸b 가 결합하고 있는 탄소원자와 함께 시클로프로필기를 형성하고 있는 것을 나타낸다) 이고, 보다 더욱 바람직하게는, X 가 메틸렌기이고, Y 가 식 C(R⁸a)(R8b) 을 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 불소원자, 메틸기, 히드록시기 또는 옥소기를 나타낸다) 인 기이고, 특히 바람직하게는, X 가 메틸렌기이고, Y 가 식 C(R⁸a)(R⁸b) 을 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 불소원자 또는 히드록시기를 나타낸다) 인 기이고, 가장 바람직하게는, X 가 메틸렌기이고 Y 가 식 CH₂를 갖는 기, 즉 메틸렌기인 기이다.

상기 일반식 (IIb) 에 있어서는, 바람직하게는, 환 B 가 1개의 질소원자를 함유하고, 추가로 질소원자, 산소원자, 황원자, 식 =SO 를 갖는 기 및 식 =SO₂ 를 갖는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자 또는 기를 함유하고 있어도 되는 5 또는 6원자 헤테로시클릴환 (그 환은 포화이거나 불포화이고 ; 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축환하고 있어도 된다) 인 기이고, 더욱 바람직하게는, 환 B 가 1개의 질소원자를 함유하는 5 또는 6원자 헤테로시클릴환 (그 환은 포화이거나 불포화이고 ; 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축환하고 있어도 된다) 인 기이고, 보다 더욱 바람직하게는, 환 B 가 피롤리딘환 또는 피롤린환인 기이다.

상기 일반식 (I) 에 있어서,

R^a, R^b 및 환 B 의 정의에 있어서의 「아릴기」; R¹의 정의에 있어서의 「치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기」의 「아릴기」; [치환기군δ] 의 정의에 있어서의 「치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기」의 「아릴기」는 예를 들어, 페닐, 나프틸, 페난트릴 또는 안트라세닐기와 같은 탄소수 6 내지 14개의 아릴기이고, 바람직하게는, 페닐기 또는 나프틸기이고, 가장 바람직하게는 페닐기이다.

또한, 상기 「아릴기」는, 탄소수 3 내지 10개의 시클로알킬기와 축환하고 있어도 되고, 그와 같은 기는 예를 들어, 5-인다닐기 등이다.

Z 의 정의에 있어서의 「아릴렌기」는, 예를 들어, 페닐렌, 나프탈렌디일, 페난트렌디일 또는 안트라센디일기와 같은 탄소수 6 내지 14개의 아릴렌기이고, 바람직하게는, 페닐렌 또는 나프탈렌디일기이고, 가장 바람직하게는, 페닐렌기이다.

R¹의 정의에 있어서의 「치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기」는, 바람직하게는, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기이고, 더욱 바람직하게는, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기이고, 보다 더욱 바람직하게는, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이다.

바람직한 구체예는, 페닐, 3-시아노페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 4-플루오로-3-메톡시페닐기이고, 더욱 바람직한 구체예는, 페닐, 3-시아노페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노페닐 또는 4-플루오로-3-메톡시페닐기이고, 보다 더욱 바람직한 구체예는, 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐기이다.

[치환기군 δ] 의 정의에 있어서의 「치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기」는, 바람직하게는, 치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기이고, 더욱 바람직하게는, 치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기이고, 보다 더욱 바람직하게는, 「저급 알킬티오기」, 「할로게노 저급 알킬티오기」,「저급 알킬술피닐기」및「저급 알킬술포닐기」로부터 선택되는 1개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기이다. 그 바람직한 구체예는, 페닐, 4-메틸티오페닐, 4-에틸티오페닐, 4-프로필티오페닐, 4-메틸술피닐페닐, 4-에틸술피닐페닐, 4-프로필술피닐페닐, 4-메탄술포닐페닐, 4-에탄술포닐페닐 또는 4-프로판술포닐페닐기이다.

R^a, R^b 및 환 B 의 정의에 있어서의 「헤테로아릴기」; R¹의 정의에 있어서의 「치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」의 「헤테로아릴기」; 및 [치환기군 δ] 의 정의에 있어서의 「치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되어 있어도 되는 기로 치환된 헤테로아릴기」의 「헤테로아릴기」는, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기와 같은, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 7원자 헤테로아릴기이고, 바람직하게는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기와 같은, 1 또는 2개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 포함하는 5 내지 6원자 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는, 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 피리미디닐기이다.

또한, 상기 「헤테로아릴기」는, 다른 환식기(環式基) (예를 들어, 아릴기, 탄소수 3 내지 10개의 시클로알킬기와 같은 환식기) 와 축환하고 있어도 되고, 그와 같은 기는, 예를 들어, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀릴 또는 테트라히드로이소퀴놀릴기이다.

Z 의 정의에 있어서의 「헤테로아릴렌기」는, 예를 들어, 티오펜디일, 푸란디일, 피롤디일, 피라졸디일, 이미다졸디일, 옥사졸디일, 이속사졸디일, 티아졸디일, 이소티아졸디일, 트리아졸디일, 테트라졸디일, 티아디아졸디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일 또는 피라진디일기와 같은, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 7원자 헤테로아릴렌기이고, 바람직하게는, 티오펜디일, 푸란디일, 피리딘디일, 피리미딘디일, 티아졸디일 또는 티아디아졸디일기와 같은, 1 또는 3개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 포함하는 5 내지 6원자 헤테로아릴렌기이고, 더욱 바람직하게는, 티오펜디일 또는 피리딘디일기이고, 특히 바람직하게는, 티오펜디일기이다.

R¹의 정의에 있어서의 「치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」는, 바람직하게는, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다. 그 바람직한 구체예는, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 5-플루오로-2-푸릴, 4-클로로-2-티에닐, 5-디플루오로메톡시-3-푸릴, 5-트리플루오로메틸-3-티에닐 또는 5-플루오로-2-옥사졸릴기이다.

[치환기군 δ] 의 정의에 있어서의 「치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」는, 바람직하게는, 치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는, 치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다. 그 바람직한 구체예는, 상기 「헤테로아릴기」, 2-메틸티오-5-피리딜, 3-메틸티오-6-피리다지닐, 2-메틸티오-5-피리미디닐, 2-메틸술피닐-5-피리딜, 3-메틸술피닐-6-피리다지닐, 2-메틸술피닐-5-피리미디닐, 2-메탄술포닐-5-피리딜, 3-메탄술포닐-6-피리다지닐 또는 2-메탄술포닐-5-피리미디닐기이다.

R²의 정의에 있어서의, 「치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는, 질소원자를 적어도 하나 갖는 헤테로아릴기」의 「질소원자를 적어도 하나 갖는 헤테로아릴기」는, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기와 같은, 적어도 1개의 질소원자를 포함하고, 추가로 1 내지 3개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 포함하고 있어도 되는 5 내지 7원자 헤테로아릴기이고, 바람직하게는, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기와 같은, 1개의 질소원자를 포함하고, 추가로 황원자, 산소원자 또는 질소원자를 1개 포함하고 있어도 되는 5 내지 6원자 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기와 같은, 질소원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원자 헤테로아릴기이고, 특히 바람직하게는, 피리딜 또는 피리미디닐기이고, 가장 바람직하게는, 4-피리딜 또는 4-피리미디닐기이다.

R²의 정의에 있어서의 「치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는, 질소원자를 적어도 하나 갖는 헤테로아릴기」는, 바람직하게는, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있어도 되는 기이고, 더욱 바람직하게는, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있어도 되는 기이고, 보다 더욱 바람직하게는, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 1개의 기로 치환되어 있어도 되는 기이고, 특히 바람직하게는, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환되어 있어도 되는, 4-피리딜 또는 4-피리미디닐이고, 가장 바람직하게는, 식 -NR^dR^e를 갖는 기 (식 중, R^d 및 R^e 는, 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아르알킬기, 또는 저급 알킬술포닐기이거나, 또는, R^d 및 R^e 가 결합하고 있는 질소원자와 함께, 헤테로시클릴기를 형성한다) 및 식 -NR^dR^e를 갖는 기 (식 중, R^d 및 R^e 는, 상기와 동일한 의미이다) 로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기로부터 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환되어 있어도 되는, 4-피리딜 또는 4-피리미디닐이다. 그 바람직한 구체예는, 4-피리딜, 4-피리미디닐, 2-아미노-4-피리딜, 2-아미노-4-피리미디닐, 2-메틸아미노-4-피리딜, 2-메틸아미노-4-피리미디닐, 2-메톡시-4-피리딜, 2-메톡시-4-피리미디닐, 2-벤질아미노-4-피리딜, 2-벤질아미노-4-피리미디닐 또는 2-(α-메틸벤질아미노)-4-피리딜 또는 2-(α-메틸벤질아미노)-4-피리미디닐기이다.

R^a 및 R^b의 정의에 있어서의 「헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬기」는, 상기 「헤테로아릴기」가, 저급 알킬기로 치환한 기를 나타내고, 바람직하게는, 상기 「헤테로아릴기」가, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환한 기이고, 더욱 바람직하게는, 상기 「헤테로아릴기」가, 탄소수 1 내지 2개의 알킬기로 치환한 기이다. 그 바람직한 구체예는, (2 또는 3-푸릴)메틸, 2-(2 또는 3-푸릴)에틸, (2 또는 3-티에닐)메틸, 2-(2 또는 3-티에닐)에틸, (2,3 또는 4-피리딜)메틸, 2-(2,3 또는 4-피리딜)에틸, (2,4 또는 5-피리미디닐)메틸 또는 2-(2,4 또는 5-피리미디닐)에틸기이다.

R^a, R^b, 환 B 및 [치환기β] 의 정의에 있어서의 「시클로알킬기」; R⁸a 및 R⁸b 의 정의에 있어서의 「시클로알킬기」; 및 [치환기군 δ] 의 정의에 있어서의 「치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택된 기로 치환된 시클로알킬기」의 「시클로알킬기」는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기와 같은 탄소수 3 내지 7개의 시클로알킬기이고, 바람직하게는, 탄소수 3 내지 6개의 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.

R^a 및 R^b의 정의에 있어서의 「시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기」는, 상기 「시클로알킬기」가, 저급 알킬기로 치환한 기를 나타내고, 바람직하게는, 상기 「시클로알킬기」가, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기로 치환한 기이고, 더욱 바람직하게는, 상기 「시클로알킬기」가, 탄소수 1 내지 2개의 알킬기로 치환한 기이다. 그 바람직한 구체예는, 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 또는 2-시클로헥실에틸기이다.

[치환기군 δ] 의 정의에 있어서의 「치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클릴기」의 「헤테로시클릴기」는, 1 내지 3개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 갖는 4 내지 7원자의 헤테로시클릴기이고, 바람직하게는, 1 또는 2개의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 포함하는 4 내지 7원자 헤테로시클릴기이고, 더욱 바람직하게는, 질소원자를 1개 포함하고, 추가로, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 1개 포함하고 있어도 되는 5 또는 6원자 헤테로시클릴기이고, 그와 같은 기는, 예를 들어, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 호모피페리딜기이다.

[치환기군 α] 에 포함되는 식 -NR^dR^e를 갖는 기의 R^d 및 R^e 가, 그것들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로시클릴기는, 질소원자를 1개 포함하고, 추가로, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 1개 포함하고 있어도 되는 4 내지 7원자 헤테로시클릴기이고, 예를 들어, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피롤리닐, 1-이미다졸리디닐, 1-이미다졸리닐, 1-피라졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-옥사졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 1-피페리딜, 테트라히드로피리딘-1-일, 디히드로피리딘-1-일, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-호모피페리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥텐-8-일, 9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일 또는 9-아자비시클로[3.3.1]노넨-9-일기이다.

또한, 이들 기는, 아릴기 또는 헤테로아릴기와 축환하고 있어도 되고, 그와 같은 기는, 예를 들어, 테트라히드로퀴놀린-1-일 또는 테트라히드로이소퀴놀린-2-일기이다.

환 B 의 정의에 있어서의, 「4 내지 7원자 헤테로시클릴환」은, 탄소원자, 질소원자, 산소원자, 황원자, 식 =SO 를 갖는 기 및 식 =SO₂ 를 갖는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 2 내지 5개의 원자 또는 기로 이루어지는 4 내지 7원자 헤테로시클릴환을 의미하고, 적어도 1개의 질소원자를 함유하는 4 내지 7원자의 헤테로시클릴환 (즉, 포화 헤테로시클릴환 또는 불포화 헤테로시클릴환) 이고, 바람직하게는, 1개의 질소원자를 함유하고, 추가로 질소원자, 산소원자, 황원자, 식 =SO 를 갖는 기 및 식 =SO₂ 를 갖는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자 또는 기를 함유하고 있어도 되는 5 또는 6원자 헤테로시클릴환이고, 더욱 바람직하게는, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린환이고, 보다 더욱 바람직하게는, 피롤리딘, 피롤린 또는 이미다졸린환이고, 특히 바람직하게는, 피롤리딘환 또는 피롤린환이다.

또한, 상기 「헤테로시클릴환」은, 상기 「아릴기」, 상기 「헤테로아릴기」, 상기 「시클로알킬기」또는 상기 「헤테로시클릴기」와 축환하고 있어도 되고, 그와 같은 환은, 예를 들어, 테트라히드로퀴놀린, 옥타히드로퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 옥타히드로이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 인돌린, 옥타히드로인돌, 이소인돌린 또는 옥타히드로이소인돌환이다.

R⁶, R⁷, R⁸a, R⁸b 및 [치환기군 α] 의 정의에 있어서의 「할로겐원자」는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자일 수 있고, 바람직하게는, 불소원자 또는 염소원자이다.

R⁶, R⁷, R⁸a, R⁸b, R^c, R^d 및 R^e의 정의에 있어서의 「저급 알킬기」; 및, R^a, R^b 및 [치환기군 β] 의 정의에 있어서의 「치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기」의 「저급 알킬기」는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 또는 2-에틸부틸기와 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸기이고, 특히 바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 프로필기이다.

R^a, R^b 및 [치환기군 β] 의 정의에 있어서의 「치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」의 1개 내지 2개 이상의 수소원자가, [치환기군 α] 로부터 선택되는 기로 치환되어도 되는 기를 나타낸다. 바람직하게는, [치환기군 α] 로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기를 나타내고, 더욱 바람직하게는, [치환기군 α] 로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기이고, 보다 더욱 바람직하게는, [치환기군 α] 로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이고, 특히 바람직하게는, [치환기군 α] 로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 쇄단이 치환되어 있어도 되는, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기이다. 그 바람직한 구체예는, 상기 「저급 알킬기」, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1,3-디히드록시이소프로필, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 3-클로로프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸, 2-플루오로메톡시에틸, 2-디플루오로메톡시에틸, 2-트리플루오로메톡시에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 메톡시카르보닐메틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-(에톡시카르보닐)에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 3-카르바모일프로필, 아세톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 3-메틸티오프로필, 플루오로메틸티오메틸, 디플루오로메틸티오메틸, 트리플루오로메틸티오메틸, 2-플루오로메틸티오에틸, 2-디플루오로메틸티오에틸, 2-트리플루오로메틸티오에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-아미노프로필, 3-메틸아미노프로필 또는 3-디메틸아미노프로필기이고, 더욱 바람직한 구체예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 2-메톡시에틸 또는 2-디메틸아미노에틸기이다.

R^d 및 R^e의 정의에 있어서의 「저급 알케닐기」; 및, R^a, R^b 및 [치환기군 β] 의 정의에 있어서의 「치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐기」의 「저급 알케닐기」는, 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 또는 5-헥세닐기와 같은 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기일 수 있고, 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기이고, 더욱 바람직하게는, 탄소수 3 또는 4개의 알케닐기이다.

R^d 및 R^e의 정의에 있어서의 「저급 알키닐기」; 및, R^a, R^b 및 [치환기군 β] 의 정의에 있어서의 「치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알키닐기」의 「저급 알키닐기」는, 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐기와 같은 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기일 수 있고, 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4개의 알키닐기이고, 더욱 바람직하게는, 탄소수 3 또는 4개의 알키닐기이다.

[치환기군 γ] 의 정의에 있어서의 「저급 알킬렌기」는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌 또는 헥사메틸렌기와 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 또는 테트라메틸렌기이다.

X 의 정의에 있어서의 「탄소수 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기」는, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 메틸렌기이다.

R^a, R^b, R^d, R^e 및 [치환기군 β] 의 정의에 있어서의 「아르알킬기」는, 상기 「아릴기」가 상기 「저급 알킬기」에 결합한 기일 수 있고, 그와 같은 기는, 예를 들어, 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 1-페네틸, 2-페네틸, 2-(α-나프틸)에틸, 2-(β-나프틸)에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 또는 6-페닐헥실기이고, 바람직하게는, 벤질이다.

또한, 당해 「아르알킬기」의 아릴부분은, 상기 「치환기군 α」및 「치환기군 β」로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있어도 되고, 그와 같은 치환된 아르알킬기는, 바람직하게는, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질 또는 4-메톡시벤질기와 같은 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 아르알킬기이다.

「아르알킬기」및 치환된 아르알킬기 중에서, 바람직하게는, 비치환의 아르알킬기 또는 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 아르알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 비치환의 아르알킬기 또는 할로겐원자 또는 저급 알킬기로 치환된 아르알킬기이고, 가장 바람직하게는, 비치환의 아르알킬기이다.

R^c의 정의에 있어서의 「히드록시 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」의 1개 또는 2개 이상의 수소원자가 히드록시기로 치환된 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 히드록시알킬기이고, 예를 들어, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필기이다.

R⁶, R⁷ 및 R^e 의 정의에 있어서의 「할로게노 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」의 1개 또는 2개 이상의 수소원자가 상기 「할로겐원자」로 치환된 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개 할로게노 저급 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디브로모에틸이고, 보다 더욱 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸이고, 가장 바람직하게는, 트리플루오로메틸이다.

R⁶, R⁷, R⁸a, R⁸b, R^a, R^b 및 [치환기군 α] 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시기」는, 상기 「저급 알킬기」에 산소원자가 결합한 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기이다.

R⁶, R⁷ 및 [치환기군 α] 의 정의에 있어서의 「할로게노 저급 알콕시기」는, 상기 「저급 알콕시기」의 1개 또는 2개 이상의 수소원자가 상기 「할로겐원자」로 치환된 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개 할로게노 저급 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는2,2,2-트리플루오로에톡시기이고, 특히 바람직하게는, 디플루오로메톡시기이다.

R^c의 정의에 있어서의 「저급 알콕시 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」의 1개 또는 2개 이상의 수소원자가 상기 「저급 알콕시기」로 치환된 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시알킬기이고, 예를 들어, 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸이다.

R⁶, R⁷ 및 [치환기군 α] 의 정의에 있어서의 「저급 알킬티오기」는, 상기 「저급 알킬기」에 황원자가 결합한 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 또는 부틸티오기이고, 특히 바람직하게는, 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오기이다.

R⁶, R⁷ 및 [치환기군 α] 의 정의에 있어서의 「할로게노 저급 알킬티오기」는, 상기 「저급 알킬티오기」의 1개 또는 2개 이상의 수소원자가 상기 「할로겐원자」로 치환된 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개 할로게노 저급 알킬티오기이고, 더욱 바람직하게는, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오 또는 2,2,2-트리플루오로에틸티오기이다.

R^a 및 R^b의 정의에 있어서의 「저급 알케닐옥시기」는, 상기 「저급 알케닐기」가 산소원자에 결합한 기이고, 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기가 산소원자에 결합한 기이고, 더욱 바람직하게는, 탄소수 3 내지 4개의 알케닐기가 산소원자에 결합한 기이고, 구체적으로는, 2-프로페닐옥시, 2-부테닐옥시 또는 3-부테닐옥시기이다.

R^a 및 R^b의 정의에 있어서의 「저급 알키닐옥시기」는, 상기 「저급 알키닐기」가 산소원자에 결합한 기이고, 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4개의 알키닐기가 산소원자에 결합한 기이고, 더욱 바람직하게는, 탄소수 3 내지 4개의 알키닐기가 산소원자에 결합한 기이고, 구체적으로는, 2-프로피닐옥시, 2-부티닐옥시 또는 3-부티닐옥시기이다.

R^a 및 R^b의 정의에 있어서의 「아르알킬옥시기」는, 상기 「아르알킬기」가 산소원자에 결합한 기이고, 예를 들어, 벤질옥시, α-나프틸메톡시, β-나프틸메톡시, 2-페네틸옥시, 3-페닐프로폭시 또는 4-페닐부톡시기이다.

[치환기군 γ] 의 정의에 있어서의 「저급 알킬렌디옥시기」는, 알킬렌부분이, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌 또는 헥사메틸렌기와 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌디옥시기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 프로필렌디옥시 또는 테트라메틸렌디옥시기이다.

[치환기군 γ] 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시이미노기」는, 히드록시이미노기의 수소원자가 상기 「저급 알킬기」로 치환된 기이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 알콕시이미노기이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시이미노, 에톡시이미노 또는 프로폭시이미노기이다.

R^a 및 R^b의 정의에 있어서의 「모노 또는 디저급 알킬아미노기」는, 아미노기의 1개 또는 2개의 수소원자가 저급 알킬기로 치환된 기이다. 바람직하게는, 알킬부분이 탄소수 1 내지 4개의 알킬인 기이고, 더욱 바람직하게는, 알킬부분이 탄소수 1 내지 2개의 알킬인 기이고, 보다 더욱 바람직하게는, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노 또는 디에틸아미노기이다.

R^d, R^e 및 [치환기군 γ] 의 정의에 있어서의 「저급 알킬술포닐기」는, 상기 「저급 알킬」에 술포닐 (-SO₂-) 이 결합된 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬술포닐기이고, 더욱 바람직하게는, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐 또는 부탄술포닐기이고, 특히 바람직하게는, 메탄술포닐, 에탄술포닐 또는 프로판술포닐기이다.

[치환기군 γ] 의 정의에 있어서의 「저급 알킬술피닐기」는, 상기「저급 알킬」에 술피닐 (-SO-) 이 결합한 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬술피닐기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐 또는 부틸술피닐기이고, 특히 바람직하게는, 메틸술피닐, 에틸술피닐 또는 프로필술피닐기이다.

R⁵의 정의에 있어서의 「식 CONR^aR^b를 갖는 기」는, 예를 들어, 카르바모일, N-히드록시카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-(s-부틸)카르바모일, N-(t-부틸)카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N-펜틸카르바모일, N-헥실카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일,

N-(히드록시메틸)카르바모일, N-(2-히드록시에틸)카르바모일, N-(3-히드록시프로필)카르바모일, N-(1,3-디히드록시이소프로필)카르바모일,

N-(2-니트로에틸)카르바모일,

N-(시아노메틸)카르바모일, N-(2-시아노에틸)카르바모일,

N-(2-플루오로에틸)카르바모일, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, N-(3-플루오로프로필)카르바모일, N-(4-플루오로부틸)카르바모일, N-(5-플루오로펜틸)카르바모일, N-(6-플루오로헥실)카르바모일,

N-(2-클로로에틸)카르바모일, N-(3-클로로프로필)카르바모일, N-(4-클로로부틸)카르바모일,

N-(2-브로모에틸)카르바모일, N-(3-브로모프로필)카르바모일, N-(4-브로모부틸)카르바모일,

N-(메톡시메틸)카르바모일, N-(2-메톡시에틸)카르바모일, N-(3-메톡시프로필)카르바모일, N-(4-메톡시부틸)카르바모일,

N-(에톡시메틸)카르바모일, N-(2-에톡시에틸)카르바모일, N-(3-에톡시프로필)카르바모일, N-(4-에톡시부틸)카르바모일,

N-(카르복시메틸)카르바모일, N-(2-카르복시에틸)카르바모일, N-(3-카르복시프로필)카르바모일,

N-(메톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-(2-메톡시카르보닐에틸)카르바모일, N-(3-메톡시카르보닐프로필)카르바모일, N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-(1-에톡시카르보닐에틸)카르바모일, N-(2-에톡시카르보닐에틸)카르바모일, N-(3-에톡시카르보닐프로필)카르바모일,

N-(카르바모일메틸)카르바모일,

N-(2-아세톡시에틸)카르바모일,

N-(2-메틸티오에틸)카르바모일, N-(2-에틸티오에틸)카르바모일, N-(2-프로필티오에틸)카르바모일,

N-(2-플루오로메틸티오에틸)카르바모일, N-(2-디플루오로메틸티오에틸)카르바모일, N-(2-트리플루오로메틸티오에틸)카르바모일, N-[2-(2-플루오로에틸티오)에틸]카르바모일, N-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)에틸]카르바모일,

N-(2-아미노에틸)카르바모일, N-(2-메틸아미노에틸)카르바모일 또는 N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기;

N-비닐카르바모일, N-(2-프로페닐)카르바모일, N-(2-메틸-2-프로페닐)카르바모일, N-(2-부테닐)카르바모일, N-(2-메틸-2-부테닐)카르바모일, N-(3-부테닐)카르바모일,

N-(2-히드록시-3-부테닐)카르바모일, N-(4-히드록시-2-부테닐)카르바모일,

N-(2-시아노-2-프로페닐)카르바모일, N-(3-시아노-2-프로페닐)카르바모일,

N-(2-플루오로-2-프로페닐)카르바모일, N-(3-플루오로-2-프로페닐)카르바모일, N-(2-클로로-2-프로페닐)카르바모일, N-(3-클로로-2-프로페닐)카르바모일, N-(3,3-디플루오로-2-프로페닐)카르바모일, N-(3,3-디클로로-2-프로페닐)카르바모일, N-(3,3-디브로모-2-프로페닐)카르바모일,

N-(2-메톡시-3-부테닐)카르바모일,

N-(3-카르복시2-프로페닐)카르바모일, N-(4-카르복시-3-부테닐)카르바모일,

N-(3-메톡시카르보닐-2-프로페닐)카르바모일, N-(4-메톡시카르보닐-3-부테닐)카르바모일,

N-(3-카르바모일-2-프로페닐)카르바모일, N-(4-카르바모일-3-부테닐)카르바모일,

N-(2-메틸티오-3-부테닐)카르바모일, N-(4-메틸티오-2-부테닐)카르바모일,

N-(2-트리플루오로메틸티오-3-부테닐)카르바모일 또는 N-(4-트리플루오로메틸티오-2-부테닐)카르바모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐기로 치환된 카르바모일기;

N-에티닐카르바모일, N-(2-프로피닐)카르바모일, N-(1-메틸-2-프로피닐)카르바모일, N-(2-부티닐)카르바모일, N-(1-메틸-2-부티닐)카르바모일, N-(3-부티닐)카르바모일,

N-(2-히드록시-3-부티닐)카르바모일, N-(4-히드록시-2-부티닐)카르바모일,

N-(1-시아노-2-프로피닐)카르바모일, N-(3-시아노-2-프로피닐)카르바모일,

N-(2-메톡시-3-부티닐)카르바모일,

N-(3-카르복시-2-프로피닐)카르바모일, N-(4-카르복시-3-부티닐)카르바모일,

N-(3-메톡시카르보닐-2-프로피닐)카르바모일, N-(4-메톡시카르보닐-3-부티닐)카르바모일,

N-(3-카르바모일-2-부티닐)카르바모일, N-(4-카르바모일-3-부티닐)카르바모일,

N-(2-메틸티오-3-부티닐)카르바모일, N-(4-메틸티오-2-부티닐)카르바모일,

N-(2-트리플루오로메틸티오-3-부티닐)카르바모일 또는 N-(4-트리플루오로메틸티오-2-부티닐)카르바모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알키닐기로 치환된 카르바모일기;

N-메톡시카르바모일, N-메톡시-N-메틸카르바모일, N-에톡시카르바모일, N-프로폭시카르바모일, N-이소프로폭시카르바모일, N-부톡시카르바모일, N-(s-부톡시)카르바모일, N-(t-부톡시)카르바모일 또는 N-이소부톡시카르바모일기와 같은, 저급 알콕시기로 치환된 카르바모일기; N-(2-프로페닐옥시)카르바모일, N-(2-부테닐옥시)카르바모일 또는 N-(3-부테닐옥시)카르바모일기와 같은, 저급 알케닐옥시기로 치환된 카르바모일기;

N-(2-프로피닐옥시)카르바모일, N-(2-부티닐옥시)카르바모일 또는 N-(3-부티닐옥시)카르바모일기와 같은, 저급 알키닐옥시기로 치환된 카르바모일기;

N-벤질옥시카르바모일, N-벤질옥시-N-메틸카르바모일 또는 N-페네틸옥시카르바모일기와 같은, 아르알킬옥시기로 치환된 카르바모일기;

N-시클로프로필카르바모일, N-시클로프로필-N-메틸카르바모일, N-시클로부틸카르바모일, N-시클로펜틸카르바모일, N-시클로헥실카르바모일 또는 N-시클로헵틸카르바모일기와 같은, 시클로알킬기로 치환된 카르바모일기;

N-시클로프로필메틸카르바모일, N-시클로프로필메틸-N-메틸카르바모일, N-시클로부틸메틸카르바모일, N-시클로펜틸메틸카르바모일, N-시클로헥실메틸카르바모일, N-시클로헵틸메틸카르바모일, N-(2-시클로프로필에틸)카르바모일, N-(2-시클로부틸에틸)카르바모일, N-(2-시클로펜틸에틸)카르바모일, N-(2-시클로헥실에틸)카르바모일, N-(2-시클로헵틸에틸)카르바모일, N-(3-시클로프로필프로필)카르바모일, N-(3-시클로펜틸프로필)카르바모일 또는 N-(3-시클로헥실프로필)카르바모일기와 같은, 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기;

N-페닐카르바모일, N-메틸-N-페닐카르바모일, N-(α-나프틸)카르바모일 또는 N-(β-나프틸)카르바모일기와 같은, 아릴기로 치환된 카르바모일기;

N-벤질카르바모일, N-(α-나프틸메틸)카르바모일, N-(β-나프틸메틸)카르바모일,

N-(1-페네틸)카르바모일, N-(2-페네틸)카르바모일, N-[2-(α-나프틸)에틸]카르바모일, N-[2-(β-나프틸)에틸]카르바모일, N-(3-페닐프로필)카르바모일, N-(4-페닐부틸)카르바모일, N-(5-페닐펜틸)카르바모일 또는 N-(6-페닐헥실)카르바모일기와 같은, 아르알킬기로 치환된 카르바모일기;

N-(2 또는 3-푸릴)카르바모일, N-(2 또는 3-티에닐)카르바모일, N-(2 또는 3-피롤릴)카르바모일 또는 N-(2,3 또는 4-피리딜)카르바모일기와 같은, 헤테로아릴기로 치환된 카르바모일기;

N-(2 또는 3-푸릴메틸)카르바모일, N-(2 또는 3-푸릴메틸)-N-메틸카르바모일, N-[2-(2 또는 3-푸릴)에틸]카르바모일, N-[3-(2 또는 3-푸릴)프로필]카르바모일, N-[4-(2 또는 3-푸릴)부틸]카르바모일,

N-(2 또는 3-티에닐메틸)카르바모일, N-[2-(2 또는 3-티에닐)에틸]카르바모일, N-[3-(2 또는 3-티에닐)프로필]카르바모일, N-[4-(2 또는 3-티에닐)부틸]카르바모일,

N-(2 또는 3-피롤릴메틸)카르바모일, N-[2-(2 또는 3-피롤릴)에틸]카르바모일, N-[3-(2 또는 3-피롤릴)프로필]카르바모일, N-[4-(2 또는 3-피롤릴)부틸]카르바모일,

N-(2,3 또는 4-피리딜메틸)카르바모일, N-[2-(2,3 또는 4-피리딜)에틸]카르바모일, N-[3-(2,3 또는 4-피리딜)프로필]카르바모일, N-[4-(2,3 또는 4-피리딜)부틸]카르바모일,

N-(2,4 또는 5-피리미디닐메틸)카르바모일, N-[2-(2,4 또는 5-피리미디닐)에틸]카르바모일, N-[3-(2,4 또는 5-피리미디닐)프로필]카르바모일 또는 N-[4-(2,4 또는 5-피리미디닐)부틸]카르바모일기와 같은, 헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기; 또는

히드라지노카르보닐, 2-메틸히드라지노카르보닐, 2-에틸히드라지노카르보닐, 2-프로필히드라지노카르보닐, 2-이소프로필히드라지노카르보닐, 2-부틸히드라지노카르보닐, 2,2-디메틸히드라지노카르보닐, 2-에틸-2-메틸히드라지노카르보닐 또는 2,2-디에틸히드라지노카르보닐기와 같은, 아미노기 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노기로 치환된 카르바모일기인 히드라지노카르보닐기일 수 있고,

바람직하게는, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일,

N-(2-히드록시에틸)카르바모일, N-(3-히드록시프로필)카르바모일, N-(1,3-디히드록시이소프로필)카르바모일,

N-시아노메틸카르바모일, N-(2-시아노에틸)카르바모일, N-(2-플루오로에틸)카르바모일, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, N-(3-플루오로프로필)카르바모일 또는

N-(2-메톡시에틸)카르바모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기;

N-(2-프로페닐)카르바모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐기로 치환된 카르바모일기;

N-(2-프로피닐)카르바모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알키닐기로 치환된 카르바모일기;

N-메톡시카르바모일, N-에톡시카르바모일 또는 N-프로폭시카르바모일기와 같은, 저급 알콕시기로 치환된 카르바모일기;

N-(2-프로페닐옥시)카르바모일기와 같은, 저급 알케닐옥시기로 치환된 카르바모일기;

N-(2-프로피닐옥시)카르바모일기와 같은, 저급 알키닐옥시기로 치환된 카르바모일기;

N-시클로프로필카르바모일, N-시클로부틸카르바모일 또는 N-시클로펜틸카르바모일기와 같은, 시클로알킬기로 치환된 카르바모일기;

N-시클로프로필메틸카르바모일기와 같은, 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기;

N-벤질카르바모일 또는 N-(α-나프틸)카르바모일기와 같은, 아르알킬기로 치환된 카르바모일기; 또는 히드라지노카르보닐, 2-메틸히드라지노카르보닐, 2,2-디메틸히드라지노카르보닐기와 같은, 아미노기 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노기로 치환된 카르바모일기인 히드라지노카르보닐기이다.

R⁵의 정의에 있어서의 「식 COR^C 를 갖는 기」는, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 이소발레릴, 헥사노일 또는 헵타노일기와 같은 알카노일기;

플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 브로모아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 3,3-디플루오로프로피오닐, 3,3,3-트리플루오로프로피오닐, 3-클로로프로피오닐, 3,3-디클로로프로피오닐, 3,3,3-트리클로로프로피오닐 또는 3-브로모프로피오닐기와 같은 할로게노 저급 알킬카르보닐기;

메톡시메틸카르보닐, 에톡시메틸카르보닐, 2-메톡시에틸카르보닐, 2-에톡시에틸카르보닐, 2-프로폭시에틸카르보닐, 2-부톡시에틸카르보닐, 3-메톡시프로필카르보닐 또는 4-메톡시부틸카르보닐기와 같은 저급 알콕시 저급 알킬카르보닐기; 또는

히드록시아세틸, 2-히드록시에틸카르보닐, 3-히드록시프로필카르보닐 또는 4-히드록시부틸카르보닐기와 같은, 히드록시 저급 알킬카르보닐기일 수 있고,

바람직하게는, 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐기와 같은 알카노일기;

플루오로아세틸기와 같은 할로게노 저급 알킬카르보닐기;

메톡시메틸카르보닐기와 같은 저급 알콕시 저급 알킬카르보닐기; 또는

히드록시아세틸기와 같은, 히드록시 저급 알킬카르보닐기이다.

R⁵의 정의에 있어서의 「식 SO₂NR^aR^b를 갖는 기」는, 예를 들어, 술파모일, N-히드록시술파모일, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일, N-(s-부틸)술파모일, N-(t-부틸)술파모일, N-이소부틸술파모일, N-펜틸술파모일, N-헥실술파모일, N,N-디메틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일,

N-(히드록시메틸)술파모일, N-(2-히드록시에틸)술파모일, N-(3-히드록시프로필)술파모일, N-(1,3-디히드록시이소프로필)술파모일,

N-(2-니트로에틸)술파모일,

N-(시아노메틸)술파모일, N-(2-시아노에틸)술파모일,

N-(2-플루오로에틸)술파모일, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일, N-(3-플루오로프로필)술파모일, N-(4-플루오로부틸)술파모일, N-(5-플루오로펜틸)술파모일, N-(6-플루오로헥실)술파모일,

N-(2-클로로에틸)술파모일, N-(3-클로로프로필)술파모일, N-(4-클로로부틸)술파모일,

N-(2-브로모에틸)술파모일, N-(3-브로모프로필)술파모일, N-(4-브로모부틸)술파모일,

N-(메톡시메틸)술파모일, N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-(3-메톡시프로필)술파모일, N-(4-메톡시부틸)술파모일,

N-(에톡시메틸)술파모일, N-(2-에톡시에틸)술파모일, N-(3-에톡시프로필)술파모일, N-(4-에톡시부틸)술파모일,

N-(카르복시메틸)술파모일, N-(2-카르복시에틸)술파모일, N-(3-카르복시프로필)술파모일,

N-(메톡시카르보닐메틸)술파모일, N-(2-메톡시카르보닐에틸)술파모일, N-(3-메톡시카르보닐프로필)술파모일, N-(에톡시카르보닐메틸)술파모일, N-(1-에톡시카르보닐에틸)술파모일, N-(2-에톡시카르보닐에틸)술파모일, N-(3-에톡시카르보닐프로필)술파모일,

N-(카르바모일메틸)술파모일,

N-(2-아세톡시에틸)술파모일,

N-(2-메틸티오에틸)술파모일, N-(2-에틸티오에틸)술파모일, N-(2-프로필티오에틸)술파모일, N-(2-플루오로메틸티오에틸)술파모일, N-(2-디플루오로메틸티오에틸)술파모일, N-(2-트리플루오로메틸티오에틸)술파모일, N-[2-(2-플루오로에틸티오)에틸]술파모일, N-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)에틸]술파모일,

N-(2-아미노에틸)술파모일, N-(2-메틸아미노에틸)술파모일 또는 N-(2-디메틸아미노에틸)술파모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기로 치환된 술파모일기;

N-비닐술파모일, N-(2-프로페닐)술파모일, N-(2-메틸-2-프로페닐)술파모일, N-(2-부테닐)술파모일, N-(2-메틸-2-부테닐)술파모일, N-(3-부테닐)술파모일,

N-(2-히드록시-3-부테닐)술파모일, N-(4-히드록시-2-부테닐)술파모일,

N-(2-시아노-2-프로페닐)술파모일, N-(3-시아노-2-프로페닐)술파모일,

N-(2-플루오로-2-프로페닐)술파모일, N-(3-플루오로-2-프로페닐)술파모일, N-(2-클로로-2-프로페닐)술파모일, N-(3-클로로-2-프로페닐)술파모일, N-(3,3-디플루오로-2-프로페닐)술파모일, N-(3,3-디클로로-2-프로페닐)술파모일, N-(3,3-디브로모-2-프로페닐)술파모일,

N-(2-메톡시-3-부테닐)술파모일,

N-(3-카르복시-2-프로페닐)술파모일, N-(4-카르복시-3-부테닐)술파모일,

N-(3-메톡시카르보닐-2-프로페닐)술파모일, N-(4-메톡시카르보닐-3-부테닐)술파모일,

N-(3-카르바모일-2-프로페닐)술파모일, N-(4-카르바모일-3-부테닐)술파모일,

N-(2-메틸티오-3-부테닐)술파모일, N-(4-메틸티오-2-부테닐)술파모일,

N-(2-트리플루오로메틸티오-3-부테닐)술파모일 또는 N-(4-트리플루오로메틸티오-2-부테닐)술파모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐기로 치환된 술파모일기;

N-에티닐술파모일, N-(2-프로피닐)술파모일, N-(1-메틸-2-프로피닐)술파모일, N-(2-부티닐)술파모일, N-(1-메틸-2-부티닐)술파모일, N-(3-부티닐)술파모일,

N-(2-히드록시-3-부티닐)술파모일, N-(4-히드록시-2-부티닐)술파모일,

N-(1-시아노-2-프로피닐)술파모일, N-(3-시아노-2-프로피닐)술파모일,

N-(2-메톡시-3-부티닐)술파모일,

N-(3-카르복시-2-프로피닐)술파모일, N-(4-카르복시-3-부티닐)술파모일,

N-(3-메톡시카르보닐-2-프로피닐)술파모일, N-(4-메톡시카르보닐-3-부티닐)술파모일,

N-(3-카르바모일-2-부티닐)술파모일, N-(4-카르바모일-3-부티닐)술파모일,

N-(2-메틸티오-3-부티닐)술파모일, N-(4-메틸티오-2-부티닐)술파모일,

N-(2-트리플루오로메틸티오-3-부테닐)술파모일 또는 N-(4-트리플루오로메틸티오-2-부티닐)술파모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알키닐기로 치환된 술파모일기;

N-메톡시술파모일, N-메톡시-N-메틸술파모일, N-에톡시술파모일, N-프로폭시술파모일, N-이소프로폭시술파모일, N-부톡시술파모일, N-(s-부톡시)술파모일, N-(t-부톡시)술파모일 또는 N-이소부톡시술파모일기와 같은, 저급 알콕시기로 치환된 술파모일기;

N-(2-프로페닐옥시)술파모일, N-(2-부테닐옥시)술파모일 또는 N-(3-부테닐옥시)술파모일기와 같은, 저급 알케닐옥시기로 치환된 술파모일기;

N-(2-프로피닐옥시)술파모일, N-(2-부티닐옥시)술파모일 또는 N-(3-부티닐옥시)술파모일기와 같은, 저급 알키닐옥시기로 치환된 술파모일기;

N-벤질옥시술파모일, N-벤질옥시-N-메틸술파모일 또는 N-페네틸옥시술파모일기와 같은, 아르알킬옥시기로 치환된 술파모일기;

N-시클로프로필술파모일, N-시클로프로필-N-메틸술파모일, N-시클로부틸술파모일, N-시클로펜틸술파모일, N-시클로헥실술파모일 또는 N-시클로헵틸술파모일기와 같은, 시클로알킬기로 치환된 술파모일기;

N-시클로프로필메틸술파모일, N-시클로프로필메틸-N-메틸술파모일, N-시클로부틸메틸술파모일, N-시클로펜틸메틸술파모일, N-시클로헥실메틸술파모일, N-시클로헵틸메틸술파모일, N-(2-시클로프로필에틸)술파모일, N-(2-시클로부틸에틸)술파모일, N-(2-시클로펜틸에틸)술파모일, N-(2-시클로헥실에틸)술파모일, N-(2-시클로헵틸에틸)술파모일, N-(3-시클로프로필프로필)술파모일, N-(3-시클로펜틸프로필)술파모일 또는 N-(3-시클로헥실프로필)술파모일기와 같은, 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기로 치환된 술파모일기;

N-페닐술파모일, N-메틸-N-페닐술파모일, N-(α-나프틸)술파모일 또는 N-(β-나프틸)술파모일기와 같은, 아릴기로 치환된 술파모일기;

N-벤질술파모일, N-(α-나프틸메틸)술파모일, N-(β-나프틸메틸)술파모일,

N-(1-페네틸)술파모일, N-(2-페네틸)술파모일, N-[2-(α-나프틸)에틸]술파모일, N-[2-(β-나프틸)에틸]술파모일, N-(3-페닐프로필)술파모일, N-(4-페닐부틸)술파모일, N-(5-페닐펜틸)술파모일 또는 N-(6-페닐헥실)술파모일기와 같은, 아르알킬기로 치환된 술파모일기;

N-(2 또는 3-푸릴)술파모일, N-(2 또는 3-티에닐)술파모일, N-(2 또는 3-피롤릴)술파모일 또는 N-(2,3 또는 4-피리딜)술파모일기와 같은, 헤테로아릴기로 치환된 술파모일기;

N-(2 또는 3-푸릴메틸)술파모일, N-(2 또는 3-푸릴메틸)-N-메틸술파모일, N-[2-(2 또는 3-푸릴)에틸]술파모일, N-[3-(2 또는 3-푸릴)프로필]술파모일, N-[4-(2 또는 3-푸릴)부틸]술파모일,

N-(2 또는 3-티에닐메틸)술파모일, N-[2-(2 또는 3-티에닐)에틸]술파모일, N-[3-(2 또는 3-티에닐)프로필]술파모일, N-[4-(2 또는 3-티에닐)부틸]술파모일,

N-(2 또는 3-피롤릴메틸)술파모일, N-[2-(2 또는 3-피롤릴)에틸]술파모일, N-[3-(2 또는 3-피롤릴)프로필]술파모일, N-[4-(2 또는 3-피롤릴)부틸]술파모일,

N-(2,3 또는 4-피리딜메틸)술파모일, N-[2-(2,3 또는 4-피리딜)에틸]술파모일, N-[3-(2,3 또는 4-피리딜)프로필]술파모일, N-[4-(2,3 또는 4-피리딜)부틸]술파모일,

N-(2,4 또는 5-피리미디닐메틸)술파모일, N-[2-(2,4 또는 5-피리미디닐) 에틸]술파모일, N-[3-(2,4 또는 5-피리미디닐)프로필]술파모일 또는 N-[4-(2,4 또는 5-피리미디닐)부틸]술파모일기와 같은, 헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬기로 치환된 술파모일기; 또는

히드라지노술포닐, 2-메틸히드라지노술포닐, 2-에틸히드라지노술포닐, 2-프로필히드라지노술포닐, 2-이소프로필히드라지노술포닐, 2-부틸히드라지노술포닐, 2,2-디메틸히드라지노술포닐, 2-에틸-2-메틸히드라지노술포닐 또는 2,2-디에틸히드라지노술포닐기와 같은, 아미노기 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노기로 치환된 술파모일기인 히드라지노술포닐기일 수 있고,

바람직하게는, 술파모일, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N,N-디메틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일,

N-(2-히드록시에틸)술파모일, N-(3-히드록시프로필)술파모일, N-(1,3-디히드록시이소프로필)술파모일,

N-시아노메틸술파모일, N-(2-시아노에틸)술파모일,

N-(2-플루오로에틸)술파모일, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일, N-(3-플루오로프로필)술파모일 또는

N-(2-메톡시에틸)술파모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기로 치환된 술파모일기;

N-(2-프로페닐)술파모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐기로 치환된 술파모일기;

N-(2-프로피닐)술파모일기와 같은, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알키닐기로 치환된 술파모일기;

N-메톡시술파모일, N-에톡시술파모일 또는 N-프로폭시술파모일기와 같은, 저급 알콕시기로 치환된 술파모일기;

N-(2-프로페닐옥시)술파모일기와 같은, 저급 알케닐옥시기로 치환된 술파모일기;

N-(2-프로피닐옥시)술파모일기와 같은, 저급 알키닐옥시기로 치환된 술파모일기;

N-시클로프로필술파모일, N-시클로부틸술파모일 또는 N-시클로펜틸술파모일기와 같은, 시클로알킬기로 치환된 술파모일기;

N-시클로프로필메틸술파모일기와 같은, 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기로 치환된 술파모일기;

N-벤질술파모일 또는 N-(α-나프틸)술파모일기와 같은, 아르알킬기로 치환된 술파모일기; 또는

히드라지노술포닐, 2-메틸히드라지노술포닐, 2,2-디메틸히드라지노술포닐기와 같은, 아미노기 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노기로 치환된 술파모일기인 히드라지노술포닐기이다.

R⁵의 정의에 있어서의 「식 SO₂R^c 를 갖는 기」는, 예를 들어, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐, 부탄술포닐, s-부탄술포닐, t-부탄술포닐, 이소부탄술포닐, 펜탄술포닐 또는 헥산술포닐기와 같은 저급 알킬술포닐기;

플루오로메탄술포닐, 디플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 클로로메탄술포닐, 디클로로메탄술포닐, 트리클로로메탄술포닐, 브로모메탄술포닐, 2-플루오로에탄술포닐, 3-플루오로프로판술포닐, 3,3-디플루오로프로판술포닐, 3,3,3-트리플루오로프로판술포닐, 3-클로로프로판술포닐, 3,3-디클로로프로판술포닐, 3,3,3-트리클로로프로판술포닐 또는 3-브로모프로판술포닐기와 같은 할로게노 저급 알킬술포닐기;

메톡시메탄술포닐, 에톡시메탄술포닐, 2-메톡시에탄술포닐, 2-에톡시에탄술포닐, 2-프로폭시에탄술포닐, 2-부톡시에탄술포닐, 3-메톡시프로판술포닐 또는 4-메톡시부탄술포닐기와 같은 저급 알콕시 저급 알킬술포닐기; 또는

히드록시메탄술포닐, 2-히드록시에탄술포닐, 3-히드록시프로판술포닐 또는 4-히드록시부탄술포닐기와 같은, 히드록시 저급 알킬술포닐기일 수 있고,

바람직하게는, 메탄술포닐 또는 에탄술포닐기와 같은 저급 알킬술포닐기;

플루오로메탄술포닐 또는 2-플루오로에탄술포닐기와 같은 할로게노 저급 알킬술포닐기 ;

메톡시메탄술포닐 또는 2-메톡시에탄술포닐기와 같은 저급 알콕시 저급 알킬술포닐기; 또는

히드록시메탄술포닐 또는 2-히드록시에탄술포닐기와 같은, 히드록시 저급 알킬술포닐기이다.

R⁵의 정의에 있어서의 「식 SOR^c 를 갖는 기」는, 예를 들어, 메탄술피닐, 에탄술피닐, 프로판술피닐, 이소프로판술피닐, 부탄술피닐, s-부탄술피닐, t-부탄술피닐, 이소부탄술피닐, 펜탄술피닐 또는 헥산술피닐기와 같은 저급 알킬술피닐기:

플루오로메탄술피닐, 디플루오로메탄술피닐, 트리플루오로메탄술피닐, 클로로메탄술피닐, 디클로로메탄술피닐, 트리클로로메탄술피닐, 브로모메탄술피닐, 2-플루오로에탄술피닐, 3-플루오로프로판술피닐, 3,3-디플루오로프로판술피닐, 3,3,3-트리플루오로프로판술피닐, 3-클로로프로판술피닐, 3,3-디클로로프로판술피닐, 3,3,3-트리클로로프로판술피닐 또는 3-브로모프로판술피닐기와 같은 할로게노 저급 알킬술피닐기;

메톡시메탄술피닐, 에톡시메탄술피닐, 2-메톡시에탄술피닐, 2-에톡시에탄술피닐, 2-프로폭시에탄술피닐, 2-부톡시에탄술피닐, 3-메톡시프로판술피닐 또는, 4-메톡시부탄술피닐기와 같은 저급 알콕시 저급 알킬술피닐기; 또는

히드록시메탄술피닐, 2-히드록시에탄술피닐, 3-히드록시프로판술피닐 또는 4-히드록시부탄술피닐기와 같은, 히드록시 저급 알킬술피닐기일 수 있고, 바람직하게는, 메탄술피닐 또는 에탄술피닐기와 같은 저급 알킬술피닐기;

플루오로메탄술피닐 또는 2-플루오로에탄술피닐기와 같은 할로게노 저급 알킬술피닐기;

메톡시메탄술피닐 또는 2-메톡시에탄술피닐기와 같은 저급 알콕시 저급 알킬술피닐기; 또는

히드록시메탄술피닐 또는 2-히드록시에탄술피닐기와 같은, 히드록시 저급 알킬술피닐기이다.

R^d 및 R^e의 정의에 있어서의 「저급 알킬카르보닐기」는, 상기 「저급 알킬기」에 카르보닐기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는, 탄소수 1 내지 3개의 알킬카르보닐기이고, 특히 바람직하게는, 아세틸기이다.

[치환기군 α] 의 정의에 있어서의 「저급 아실옥시기」는, 상기 「저급 알킬카르보닐기」에 산소원자가 결합한 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 아실옥시기이고, 더욱 바람직하게는, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기 또는 피발로일옥시기이다.

R⁵ 및 치환기군 α의 정의에 있어서의 「저급 알콕시카르보닐기」는, 상기 「저급 알콕시기」에 카르보닐기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기가 카르보닐기로 결합한 기이다. 그 바람직한 구체예는, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 프로폭시카르보닐기이다.

R⁵의 정의에 있어서의 「아릴옥시카르보닐기」는, 상기 「아릴기」에 산소원자가 결합한 아릴옥시기에, 카르보닐기가 결합한 기이고, 그 바람직한 예는, 예를 들어, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 페난트릴옥시카르보닐 또는 안트라세닐옥시카르보닐일 수 있고, 바람직하게는, 페녹시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는, 페녹시카르보닐기이다.

R⁵의 정의에 있어서의 「아르알킬옥시카르보닐기」는, 상기 아르알킬옥시기」에 카르보닐기가 결합한 기이고, 그 바람직한 예는, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐 또는 페네틸옥시카르보닐기이다.

R⁵로서 정의된 기 중,

바람직하게는, 식 CONR^aR^b를 갖는 기, 식 COR^c 를 갖는 기, 식 SO₂NR^aR^b를 갖는 기, 식 SO₂R^c 를 갖는 기 또는 식 SOR^c 를 갖는 기

(식 중, R^a 및 R^b 는, 동일하거나 다르고, 수소원자,

치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 시클로알킬기,

아미노기 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노기를 나타내고,

R^c 는, 저급 알킬기를 나타낸다) 이고,

더욱 바람직하게는, 식 CONR^aR^b를 갖는 기, 식 SO₂NR^aR^b를 갖는 기, 식 SO₂R^c 를 갖는 기 또는 식 SOR^c 를 갖는 기 (식 중, R^a 및 R^b 는, 동일하거나 다르고, 수소원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 시클로알킬기를 나타내고,

R^c 는, 저급 알킬기를 나타낸다) 이고,

보다 더욱 바람직하게는, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, N-시클로펜틸카르바모일, N-(2-플루오로에틸)카르바모일, N-(2-메톡시에틸)카르바모일,

N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-시클로프로필술파모일, N-시클로펜틸술파모일, N-(2-플루오로에틸)술파모일, N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-메톡시술파모일,

메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐,

메탄술피닐, 에탄술피닐 또는 프로판술피닐기이다.

R⁶로서 정의된 기 중, 바람직한 기는, 수소원자, 불소원자 또는 메톡시기이고, 더욱 바람직하게는, 수소원자이다.

R⁷로서 정의된 기 중, 바람직하게는, 수소원자, 히드록시기 또는 저급 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 수소원자, 히드록시기 또는 메틸기이고, 보다 더욱 바람직하게는, 수소원자이다.

「치환기군 α」로서 정의된 기 중, 바람직한 기의 집합은「치환기군 α¹」이고, 이것은, 히드록시기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알콕시기 및 할로게노 저급 알콕시기로 이루어진다. 「치환기군 α¹」로 정의된 기에 있어서, 바람직한 기는, 히드록시기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알콕시기 또는 할로게노 저급 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는, 할로겐원자이다.

「치환기군 β」 로서 정의된 기 중, 바람직한 기의 집합은, 「치환기군 β¹」이고, 이것은, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기 및 히드록시 저급 알킬기로 이루어진다. 「치환기군 β¹」으로 정의된 기에 있어서, 바람직한 기는, 할로게노 저급 알킬기이다.

「그 약리상 허용되는 염」은, 본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물은, 아미노기와 같은 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또는 카르복실, 카르바모일, 술파모일 또는 히드록시아릴기와 같은 산성기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써, 염으로 할 수 있기 때문에, 그 염을 나타낸다.

염기성기에 근거하는 염은, 바람직하게는, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염; 또는 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염이다.

또한, 산성기에 근거하는 염은, 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염; 또는 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염이다.

본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나, 또는, 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착물이 붙거나, 수화물이 되는 경우가 있고, 그와 같은 수화물도 본 발명에 포함된다.

본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물에는, 기하이성체 (시스-트랜스 이성체 또는 Z-E 이성체) 및 분자내의 부제(不齊) 중심에 근거하는 광학이성체 등이 존재하는 경우가 있다. 본 발명의 화합물에 있어서는, 이것들의 이성체 및 이것들의 이성체의 혼합물이 전부 단일의 식, 즉 일반식 (I) 로 표시되고 있지만, 본 발명은 이것들의 이성체 및 이것들의 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 전부 포함하는 것이다.

상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물은, 바람직하게는, 표 1 내지 표 14 에 나타내는 화합물이다. 또, 표 1 내지 표 14 의 화합물은, 각각 화합물 (I-1) 내지 화합물 (I-14) 의 식을 갖는다.

상기 표 중, 「Ac」은 아세틸을 나타내고, 「Allyl」는 알릴을 나타내고, 「Bn」은 벤질을 나타내고, 「Bu」는 부틸을 나타내고, 「c-Bu」는 시클로부틸을 나타내고, 「Et」는 에틸을 나타내고, 「c-Hep」는 시클로헵틸을 나타내고, 「c-Hex」는 시클로헥실을 나타내고, 「Me」는 메틸을 나타내고, 「c-Pen」은 시클로펜틸을 나타내고, 「Ph」는 페닐을 나타내고, 「Propargyl」는 프로파르길을 나타내고, 「Pr」는 프로필을 나타내고, 「i-Pr」는 이소프로필을 나타내고, 「c-Pr」는 시클로프로필을 나타내고, 「Pym」은 피리미디닐를 나타내고, 「Pyr」는 피리딜을 나타내고, 「=CH₂」는 메틸리데닐을 나타내고, 「=0」는 카르보닐을 나타낸다.

표 6 의 A 란에서의 「환 1」내지「환 14」의 표시는, 각각, 하기 표 15 의 환을 나타낸다.

상기 표 15 중의 각각의 환에 있어서, 가장 오른쪽에 기재되는 결합수에 R⁵ 가 결합한다.

표 12 및 표 13 의 A 란에서의 「환 15」내지 「환 51」의 표시는, 각각, 하기 표 16 의 환을 나타낸다.

상기 표 16 중의 각각의 환에 있어서, 가장 왼쪽에 기재되는 결합수에 R¹(4-F-Ph) 가 결합한다.

또한, 상기 표 10 및 표 11 에 있어서, 일반식 (1) 에 있어서의 A 에 해당하는 피라졸환 중의 질소원자에 수소원자가 치환되어 있는 화합물에 언급하고 있는데, 이들은 하기에 나타내는 것과 같은 호변이성을 갖고 있다.

상기 표 10 및 표 11 에 있어서의 예시는 어느 화합물이나 의도하는 것이다.

상기 표 1 내지 표 14 에 있어서, 바람직한 화합물은, 예시화합물번호 1-1 내지 1-4, 1-9 내지 1-14, 1-17 내지 1-20, 1-23 내지 1-24, 1-28 내지 1-30, 1-32 내지 1-34, 1-39 내지 1-40, 1-43 내지 1-46, 1-51 내지 1-53, 1-57 내지 1-63, 1-66 내지 1-72, 1-75 내지 1-93, 1-96 내지 1-103, 1-108 내지 1-110, 1-112 내지 1-115, 1-120 내지 1-123, 1-128 내지 1-133, 1-136 내지 1-139, 1-142 내지 1-143, 1-147 내지 1-149, 1-151 내지 1-153, 1-158 내지 1-159, 1-162 내지 1-165, 1-170 내지 1-172, 1-176 내지 1-182, 1-185 내지 1-191, 1-194 내지 1-212, 1-215 내지 1-222, 1-227 내지 1-229, 1-231 내지 1-234, 1-239 내지 1-242, 1-247 내지 1-252, 1-255 내지 1-258, 1-261 내지 1-262, 1-266 내지 1-268, 1-270 내지 1-272, 1-277 내지 1-278, 1-281 내지 1-284, 1-289 내지 1-291, 1-295 내지 1-301, 1-304 내지 1-310, 1-313 내지 1-331, 1-334 내지 1-341, 1-346 내지 1-348, 1-350 내지 1-353, 1-358 내지 1-361, 1-366 내지 1-371, 1-374 내지 1-377, 1-380 내지 1-381, 1-385 내지 1-387, 1-389 내지 1-391, 1-396 내지 1-397, 1-400 내지 1-403, 1-408 내지 1-410, 1-414 내지 1-420, 1-423 내지 1-429, 1-432 내지 1-450, 1-453 내지 1-460, 1-465 내지 1-467, 1-469 내지 1-472, 1-477 내지 1-480, 1-485 내지 1-490, 1-493 내지 1-496, 1-499 내지 1-500, 1-504 내지 1-506, 1-508 내지 1-510, 1-515 내지 1-516, 1-519 내지 1-522, 1-527 내지 1-529, 1-533 내지 1-539, 1-542 내지 1-548, 1-551 내지 1-569, 1-572 내지 1-579, 1-584 내지 1-586, 1-588 내지 1-591, 1-596 내지 1-599, 1-604 내지 1-609, 1-612 내지 1-615, 1-618 내지 1-619, 1-623 내지 1-625, 1-627 내지 1-629, 1-634 내지 1-635, 1-638 내지 1-641, 1-646 내지 1-648, 1-652 내지 1-658, 1-661 내지 1-667, 1-670 내지 1-688, 1-691 내지 1-698, 1-703 내지 1-705, 1-707 내지 1-710, 1-715 내지 1-718, 1-723 내지 1-728, 1-731 내지 1-734, 1-737 내지 1-738, 1-742 내지 1-744, 1-746 내지 1-748, 1-753 내지 1-754, 1-757 내지 1-760, 1-765 내지 1-767, 1-771 내지 1-777, 1-780 내지 1-786, 1-789 내지 1-807, 1-810 내지 1-817, 1-822 내지 1-824, 1-826 내지 1-829, 1-834 내지 1-839, 1-842 내지 1-845, 1-848 내지 1-849, 1-853 내지 1-855, 1-857 내지 1-859, 1-864 내지 1-865, 1-867 내지 1-882, 1-885 내지 1-892, 1-897 내지 1-899, 1-901 내지 1-904, 1-909 내지 1-914, 1-917 내지 1-920, 1-923 내지 1-924, 1-928 내지 1-930, 1-932 내지 1-934, 1-939 내지 1-940, 1-942 내지 1-957, 1-960 내지 1-967, 1-972 내지 1-974, 1-976 내지 1-979, 1-984 내지 1-989, 1-992 내지 1-995, 1-998 내지 1-999, 1-1003 내지 1-1005, 1-1007 내지 1-1009, 1-1014 내지 1-1015, 1-1017 내지 1-1032, 1-1035 내지 1-1042, 1-1047 내지 1-1049, 1-1051 내지 1-1054, 1-1059 내지 1-1064, 1-1067 내지 1-1070, 1-1073 내지 1-1074, 1-1078 내지 1-1080, 1-1082 내지 1-1084, 1-1089 내지 1-1090, 1-1092 내지 1-1107, 1-1110 내지 1-1117, 1-1122 내지 1-1124, 1-1126 내지 1-1129, 1-1134 내지 1-1139, 1-1142 내지 1-1145, 1-1148 내지 1-1149, 1-1153 내지 1-1155, 1-1157 내지 1-1159, 1-1164 내지 1-1165, 1-1167 내지 1-1182, 1-1185 내지 1-1192, 1-1197 내지 1-1199, 1-1201 내지 1-1204, 1-1209 내지 1-1214, 1-1217 내지 1-1220, 1-1223 내지 1-1224, 1-1228 내지 1-1230, 1-1232 내지 1-1234, 1-1239 내지 1-1240, 1-1242 내지 1-1257, 1-1260 내지 1-1267, 1-1272 내지 1-1274, 1-1276 내지 1-1279, 1-1284 내지 1-1285, 1-1287, 1-1290, 1-1293 내지 1-1294, 1-1296, 1-1299, 1-1302 내지 1-1303, 1-1305, 1-1308, 1-1311 내지 1-1312, 1-1314, 1-1317, 1-1320 내지 1-1321, 1-1323, 1-1326, 1-1329 내지 1-1330, 1-1332, 1-1335, 1-1338, 1-1341 내지 1-1343, 1-1346 내지 1-1348,

2-1 내지 2-6, 2-11 내지 2-16, 2-21 내지 2-26, 2-31 내지 2-36,

3-5, 3-11, 3-16, 3-18, 3-23, 3-29, 3-34, 3-36, 3-38, 3-43, 3-47 내지 3-50,

6-2, 6-8, 6-13, 6-16, 6-19, 6-23, 6-29, 6-34, 6-37, 6-40, 6-44, 6-50, 6-55, 6-58, 6-61, 6-65, 6-71, 6-76, 6-79, 6-82, 6-86, 6-92, 6-97, 6-100, 6-103, 6-107, 6-113, 6-118, 6-121, 6-124, 6-128, 6-134, 6-139, 6-142, 6-145, 6-149, 6-155, 6-160, 6-163, 6-166, 6-170, 6-176, 6-181, 6-184, 6-187, 6-191, 6-197, 6-202, 6-205, 6-208, 6-212, 6-218, 6-223, 6-226, 6-229, 6-233, 6-239, 6-244, 6-247, 6-250, 6-254, 6-260, 6-265, 6-268, 6-271, 6-275, 6-281, 6-286, 6-289, 6-292, 6-296, 6-302, 6-307, 6-310, 6-313, 6-317, 6-323, 6-328, 6-331, 6-334, 6-338, 6-344, 6-349, 6-352, 6-355, 6-359, 6-365, 6-370, 6-373, 6-376, 6-380, 6-386, 6-391, 6-394, 6-397, 6-401, 6-407, 6-412, 6-415, 6-418, 6-422, 6-428, 6-433, 6-436, 6-439, 6-443, 6-449, 6-454, 6-457, 6-460, 6-464, 6-470, 6-475, 6-478, 6-481, 6-485, 6-491, 6-496, 6-499, 6-502, 6-506, 6-512, 6-517, 6-520, 6-523, 6-527, 6-533, 6-538, 6-541, 6-544, 6-548, 6-554, 6-559, 6-562, 6-565, 6-569, 6-575, 6-580, 6-583, 6-586,

7-1 내지 7-4, 7-9 내지 7-14, 7-17 내지 7-20, 7-23 내지 7-24, 7-28 내지 7-30, 7-32 내지 7-34, 7-39 내지 7-40, 7-43 내지 7-46, 7-51 내지 7-53, 7-57 내지 7-63, 7-66 내지 7-72, 7-75 내지 7-93, 7-96 내지 7-103, 7-108 내지 7-110, 7-112 내지 7-115, 7-120 내지 7-123, 7-128 내지 7-133, 7-136 내지 7-139, 7-142 내지 7-143, 7-147 내지 7-149, 7-151 내지 7-153, 7-158 내지 7-159, 7-162 내지 7-165, 7-170 내지 7-172, 7-176 내지 7-182, 7-185 내지 7-191, 7-194 내지 7-212, 7-215 내지 7-222, 7-227 내지 7-229, 7-231 내지 7-234, 7-239 내지 7-242, 7-247 내지 7-252, 7-255 내지 7-258, 7-261 내지 7-262, 7-266 내지 7-268, 7-270 내지 7-272, 7-277 내지 7-278, 7-281 내지 7-284, 7-289 내지 7-291, 7-295 내지 7-301, 7-304 내지 7-310, 7-313 내지 7-331, 7-334 내지 7-341, 7-346 내지 7-348, 7-350 내지 7-353, 7-358 내지 7-361, 7-366 내지 7-371, 7-374 내지 7-377, 7-380 내지 7-381, 7-385 내지 7-387, 7-389 내지 7-391, 7-396 내지 7-397, 7-400 내지 7-403, 7-408 내지 7-410, 7-414 내지 7-420, 7-423 내지 7-429, 7-432 내지 7-450, 7-453 내지 7-460, 7-465 내지 7-467, 7-469 내지 7-472, 7-477 내지 7-480, 7-485 내지 7-490, 7-493 내지 7-496, 7-499 내지 7-500, 7-504 내지 7-506, 7-508 내지 7-510, 7-515 내지 7-516, 7-519 내지 7-522, 7-527 내지 7-529, 7-533 내지 7-539, 7-542 내지 7-548, 7-551 내지 7-569, 7-572 내지 7-579, 7-584 내지 7-586, 7-588 내지 7-591, 7-596 내지 7-599, 7-604 내지 7-609, 7-612 내지 7-615, 7-618 내지 7-619, 7-623 내지 7-625, 7-627 내지 7-629, 7-634 내지 7-635, 7-638 내지 7-641, 7-646 내지 7-648, 7-652 내지 7-658, 7-661 내지 7-667, 7-670 내지 7-688, 7-691 내지 7-698, 7-703 내지 7-705, 7-707 내지 7-710, 7-715 내지 7-718, 7-723 내지 7-728, 7-731 내지 7-734, 7-737 내지 7-738, 7-742 내지 7-744, 7-746 내지 7-748, 7-753 내지 7-754, 7-757 내지 7-760, 7-765 내지 7-767, 7-771 내지 7-777, 7-780 내지 7-786, 7-789 내지 7-807, 7-810 내지 7-817, 7-822 내지 7-824, 7-826 내지 7-829, 7-834 내지 7-839, 7-842 내지 7-845, 7-848 내지 7-849, 7-853 내지 7-855, 7-857 내지 7-859, 7-864 내지 7-865, 7-867 내지 7-882, 7-885 내지 7-892, 7-897 내지 7-899, 7-901 내지 7-904, 7-909 내지 7-914, 7-917 내지 7-920, 7-923 내지 7-924, 7-928 내지 7-930, 7-932 내지 7-934, 7-939 내지 7-940, 7-942 내지 7-957, 7-960 내지 7-967, 7-972 내지 7-974, 7-976 내지 7-979, 7-984 내지 7-989, 7-992 내지 7-995, 7-998 내지 7-999, 7-1003 내지 7-1005, 7-1007 내지 7-1009, 7-1014 내지 7-1015, 7-1017 내지 7-1032, 7-1035 내지 7-1042, 7-1047 내지 7-1049, 7-1051 내지 7-1054, 7-1059 내지 7-1064, 7-1067 내지 7-1070, 7-1073 내지 7-1074, 7-1078 내지 7-1080, 7-1082 내지 7-1084, 7-1089 내지 7-1090, 7-1092 내지 7-1107, 7-1110 내지 7-1117, 7-1122 내지 7-1124, 7-1126 내지 7-1129, 7-1134 내지 7-1139, 7-1142 내지 7-1145, 7-1148 내지 7-1149, 7-1153 내지 7-1155, 7-1157 내지 7-1159, 7-1164 내지 7-1165, 7-1167 내지 7-1182, 7-1185 내지 7-1192, 7-1197 내지 7-1199, 7-1201 내지 7-1204, 7-1209 내지 7-1214, 7-1217 내지 7-1220, 7-1223 내지 7-1224, 7-1228 내지 7-1230, 7-1232 내지 7-1234, 7-1239 내지 7-1240, 7-1242 내지 7-1257, 7-1260 내지 7-1267, 7-1272 내지 7-1274, 7-1276 내지 7-1279, 7-1284 내지 7-1289,

8-2, 8-8, 8-13, 8-16, 8-19, 8-23, 8-29, 8-34, 8-37, 8-40,

9-2, 9-8, 9-13, 9-16, 9-19, 9-23, 9-29, 9-34, 9-37, 9-40, 9-44, 9-50, 9-55, 9-58, 9-61, 9-65, 9-71, 9-76, 9-79, 9-82, 9-86, 9-92, 9-97, 9-100, 9-103, 9-107, 9-113, 9-118, 9-121, 9-124, 9-128, 9-134, 9-139, 9-142, 9-145, 9-149, 9-155, 9-160, 9-163, 9-166, 9-170, 9-176, 9-181, 9-184, 9-187, 9-191, 9-197, 9-202, 9-205, 9-208, 9-212, 9-218, 9-223, 9-226, 9-229, 9-233, 9-239, 9-244, 9-247, 9-250, 9-254, 9-260, 9-265, 9-268, 9-271, 9-275, 9-281, 9-286, 9-289, 9-292, 9-296, 9-302, 9-307, 9-310, 9-313, 9-317, 9-323, 9-328, 9-331, 9-334, 9-338, 9-344, 9-349, 9-352, 9-355, 9-359, 9-365, 9-370, 9-373, 9-376, 9-380, 9-386, 9-391, 9-394, 9-397, 9-401, 9-407, 9-412, 9-415, 9-418, 9-422, 9-428, 9-433, 9-436, 9-439, 9-443, 9-449, 9-454, 9-457, 9-460, 9-464, 9-470, 9-475, 9-478, 9-481, 9-485, 9-491, 9-496, 9-499, 9-502, 9-506, 9-512, 9-517, 9-520, 9-523, 9-527, 9-533, 9-538, 9-541, 9-544, 9-548, 9-554, 9-559, 9-562, 9-565, 9-569, 9-575, 9-580, 9-583, 9-586,

10-1 내지 10-4, 10-9 내지 10-14, 10-17 내지 10-20, 10-23 내지 10-24, 10-28 내지 10-30, 10-32 내지 10-34, 10-39 내지 10-40, 10-43 내지 10-46, 10-51 내지 10-53, 10-57 내지 10-63, 10-66 내지 10-72, 10-75 내지 10-93, 10-96 내지 10-103, 10-108 내지 10-110, 10-112 내지 10-115, 10-120 내지 10-123, 10-128 내지 10-133, 10-136 내지 10-139, 10-142 내지 10-143, 10-147 내지 10-149, 10-151 내지 10-153, 10-158 내지 10-159, 10-162 내지 10-165, 10-170 내지 10-172, 10-176 내지 10-182, 10-185 내지 10-191, 10-194 내지 10-212, 10-215 내지 10-222, 10-227 내지 10-229, 10-231 내지 10-234, 10-239 내지 10-242, 10-247 내지 10-252, 10-255 내지 10-258, 10-261 내지 10-262, 10-266 내지 10-268, 10-270 내지 10-272, 10-277 내지 10-278, 10-281 내지 10-284, 10-289 내지 10-291, 10-295 내지 10-301, 10-304 내지 10-310, 10-313 내지 10-331, 10-334 내지 10-341, 10-346 내지 10-348, 10-350 내지 10-353, 1 0-358 내지 10-361, 10-366 내지 10-371, 10-374 내지 10-377, 10-380 내지 10-381, 10-385 내지 10-387, 10-389 내지 10-391, 10-396 내지 10-397, 10-400 내지 10-403, 10-408 내지 10-410, 10-414 내지 10-420, 10-423 내지 10-429, 10-432 내지 10-450, 10-453 내지 10-460, 10-465 내지 10-467, 10-469 내지 10-472, 10-477 내지 10-480, 10-485 내지 10-490, 10-493 내지 10-496, 10-499 내지 10-500, 10-504 내지 10-506, 10-508 내지 10-510, 10-515 내지 10-516, 10-519 내지 10-522, 10-527 내지 10-529, 10-533 내지 10-539, 10-542 내지 10-548, 10-551 내지 10-569, 10-572 내지 10-579, 10-584 내지 10-586, 10-588 내지 10-591, 10-596 내지 10-599, 10-604 내지 10-609, 10-612 내지 10-615, 10-618 내지 10-619, 10-623 내지 10-625, 10-627 내지 10-629, 10-634 내지 10-635, 10-638 내지 10-641, 10-646 내지 10-648, 10-652 내지 10-658, 10-661 내지 10-667, 10-670 내지 10-688, 10-691 내지 10-698, 10-703 내지 10-705, 10-707 내지 10-710, 10-715 내지 10-718, 10-723 내지 10-728, 10-731 내지 10-734, 10-737 내지 10-738, 10-742 내지 10-744, 10-746 내지 10-748, 10-753 내지 10-754, 10-757 내지 10-760, 10-765 내지 10-767, 10-771 내지 10-777, 10-780 내지 10-786, 10-789 내지 10-807, 10-810 내지 10-817, 10-822 내지 10-824, 10-826 내지 10-829, 10-834 내지 10-839, 10-842 내지 10-845, 10-848 내지 10-849, 10-853 내지 10-855, 10-857 내지 10-859, 10-864 내지 10-865, 10-867 내지 10-882, 10-885 내지 10-892, 10-897 내지 10-899, 10-901 내지 10-904, 10-909 내지 10-914, 10-917 내지 10-920, 10-923 내지 10-924, 10-928 내지 10-930, 10-932 내지 10-934, 10-939 내지 10-940, 10-942 내지 10-957, 10-960 내지 10-967, 10-972 내지 10-974, 10-976 내지 10-979, 10-984 내지 10-989, 10-992 내지 10-995, 10-998 내지 10-999, 10-1003 내지 10-1005, 10-1007 내지 10-1009, 10-1014 내지 10-1015, 10-1017 내지 10-1032, 10-1035 내지 10-1042, 10-1047 내지 10-1049, 10-1051 내지 10-1054, 10-1059 내지 10-1064, 10-1067 내지 10-1070, 10-1073 내지 10-1074, 10-1078 내지 10-1080, 10-1082 내지 10-1084, 10-1089 내지 10-1090, 10-1092 내지 10-1107, 10-1110 내지 10-1117, 10-1122 내지 10-1124, 10-1126 내지 10-1129, 10-1134 내지 10-1139, 10-1142 내지 10-1145, 10-1148 내지 10-1149, 10-1153 내지 10-1155, 10-1157 내지 10-1159, 10-1164 내지 10-1165, 10-1167 내지 10-1182, 10-1185 내지 10-1192, 10-1197 내지 10-1199, 10-1201 내지 10-1204, 10-1209 내지 10-1214, 10-1217 내지 10-1220, 10-1223 내지 10-1224, 10-1228 내지 10-1230, 10-1232 내지 10-1234, 10-1239 내지 10-1240, 10-1242 내지 10-1257, 10-1260 내지 10-1267, 10-1272 내지 10-1274, 10-1276 내지 10-1279, 10-1284 내지 10-1289,

11-1 내지 11-4, 11-9 내지 11-14, 11-17 내지 11-20, 11-23 내지 11-24, 11-28 내지 11-30, 11-32 내지 11-34, 11-39 내지 11-40, 11-43 내지 11-46, 11-51 내지 11-53, 11-57 내지 11-63, 11-66 내지 11-72, 11-75 내지 11-93, 11-96 내지 11-103, 11-108 내지 11-110, 11-112 내지 11-115, 11-120 내지 11-123, 11-128 내지 11-133, 11-136 내지 11-139, 11-142 내지 11-143, 11-147 내지 11-149, 11-151 내지 11-153, 11-158 내지 11-159, 11-162 내지 11-165, 11-170 내지 11-172, 11-176 내지 11-182, 11-185 내지 11-191, 11-194 내지 11-212, 11-215 내지 11-222, 11-227 내지 11-229, 11-231 내지 11-234, 11-239 내지 11-242, 11-247 내지 11-252, 11-255 내지 11-258, 11-261 내지 11-262, 11-266 내지 11-268, 11-270 내지 11-272, 11-277 내지 11-278, 11-281 내지 11-284, 11-289 내지 11-291, 11-295 내지 11-301, 11-304 내지 11-310, 11-313 내지 11-331, 11-334 내지 11-341, 11-346 내지 11-348, 11-350 내지 11-353, 11-358 내지 11-361, 11-366 내지 11-371, 11-374 내지 11-377, 11-380 내지 11-381, 11-385 내지 11-387, 11-389 내지 11-391, 11-396 내지 11-397, 11-400 내지 11-403, 11-408 내지 11-410, 11-414 내지 11-420, 11-423 내지 11-429, 11-432 내지 11-450, 11-453 내지 11-460, 11-465 내지 11-467, 11-469 내지 11-472, 11-477 내지 11-480, 11-485 내지 11-490, 11-493 내지 11-496, 11-499 내지 11-500, 11-504 내지 11-506, 11-508 내지 11-510, 11-515 내지 11-516, 11-519 내지 11-522, 11-527 내지 11-529, 11-533 내지 11-539, 11-542 내지 11-548, 11-551 내지 11-569, 11-572 내지 11-579, 11-584 내지 11-586, 11-588 내지 11-591, 11-596 내지 11-599, 11-604 내지 11-609, 11-612 내지 11-615, 11-618 내지 11-619, 11-623 내지 11-625, 11-627 내지 11-629, 11-634 내지 11-635, 11-638 내지 11-641, 11-646 내지 11-648, 11-652 내지 11-658, 11-661 내지 11-667, 11-670 내지 11-688, 11-691 내지 11-698, 11-703 내지 11-705, 11-707 내지 11-7111-1157 내지 11-1159, 11-1164 내지 11-1165, 11-1167 내지 11-1182, 11-1185 내지 11-1192, 11-1197 내지 11-1199, 11-1201 내지 11-1204, 11-1209 내지 11-1214, 11-1217 내지 11-1220, 11-1223 내지 11-1224, 11-1228 내지 11-1230, 11-1232 내지 11-1234, 11-1239 내지 11-1240, 11-1242 내지 11-1257, 11-1260 내지 11-1267, 11-1272 내지 11-1274, 11-1276 내지 11-1279, 11-1284 내지 11-1289,

14-5, 14-11, 14-16, 14-18, 14-23, 14-29, 14-34 및 14-36 의 화합물이고,

더욱 바람직한 화합물은, 예시화합물번호 1-9 내지 1-13, 1-17 내지 1-19, 1-23 내지 1-24, 1-32 내지 1-33, 1-39, 1-51, 1-60 내지 1-62, 1-69 내지 1-72, 1-79 내지 1-82, 1-85 내지 1-86, 1-101 내지 1-102, 1-112 내지 1-115, 1-128 내지 1-132, 1-136 내지 1-138, 1-142 내지 1-143, 1-151 내지 1-152, 1-158, 1-170, 1-179 내지 1-181, 1-188 내지 1-191, 1-198 내지 1-201, 1-204 내지 1-205, 1-220 내지 1-221, 1-231 내지 1-234, 1-247 내지 1-251, 1-255 내지 1-257, 1-261 내지 1-262, 1-270 내지 1-271, 1-277, 1-289, 1-298 내지 1-300, 1-307 내지 1-310, 1-317 내지 1-320, 1-323 내지 1-324, 1-339 내지 1-340, 1-350 내지 1-353, 1-366 내지 1-370, 1-374 내지 1-376, 1-380 내지 1-381, 1-389 내지 1-390, 1-396, 1-408, 1-417 내지 1-419, 1-426 내지 1-429, 1-436 내지 1-439, 1-442 내지 1-443, 1-458 내지 1-459, 1-469 내지 1-472, 1-485 내지 1-489, 1-493 내지 1-495, 1-499 내지 1-500, 1-508 내지 1-509, 1-515, 1-527, 1-536 내지 1-538, 1-545 내지 1-548, 1-555 내지 1-558, 1-561 내지 1-562, 1-577 내지 1-578, 1-588 내지 1-591, 1-604 내지 1-608, 1-612 내지 1-614, 1-618 내지 1-619, 1-627 내지 1-628, 1-634, 1-646, 1-655 내지 1-657, 1-664 내지 1-667, 1-674 내지 1-677, 1-680 내지 1-681, 1-696 내지 1-697, 1-707 내지 1-710, 1-723 내지 1-727, 1-731 내지 1-733, 1-737 내지 1-738, 1-746 내지 1-747, 1-753, 1-765, 1-774 내지 1-776, 1-783 내지 1-786, 1-793 내지 1-796, 1-799 내지 1-800, 1-815 내지 1-816, 1-826 내지 1-829, 1-834 내지 1-838, 1-842 내지 1-844, 1-848 내지 1-849, 1-857 내지 1-858, 1-864, 1-868 내지 1-871, 1-874 내지 1-875, 1-890 내지 1-891, 1-901 내지 1-904, 1-909 내지 1-913, 1-917 내지 1-919, 1-923 내지 1-924, 1-932 내지 1-933, 1-939, 1-943 내지 1-946, 1-949 내지 1-950, 1-965 내지 1-966, 1-976 내지 1-979, 1-984 내지 1-988, 1-992 내지 1-994, 1-998 내지 1-999, 1-1007 내지 1-1008, 1-1014, 1-1018 내지 1-1021, 1-1024 내지 1-1025, 1-1040 내지 1-1041, 1-1051 내지 1-1054, 1-1059 내지 1-1063, 1-1067 내지 1-1069, 1-1073 내지 1-1074, 1-1082 내지 1-1083, 1-1089, 1-1093 내지 1-1096, 1-1099 내지 1-1100, 1-1115 내지 1-1116, 1-1126 내지 1-1129, 1-1134 내지 1-1138, 1-1142 내지 1-1144, 1-1148 내지 1-1149, 1-1157 내지 1-1158, 11-1164, 1-1168 내지 1-1171, 1-1174 내지 1-1175, 1-1190 내지 1-1191, 1-1201 내지 1-1204, 1-1209 내지 1-1213, 1-1217 내지 1-1219, 1-1223 내지 1-1224, 1-1232 내지 1-1233, 1-1239, 1-1243 내지 1-1246, 1-1249 내지 1-1250, 1-1265 내지 1-1266, 1-1276 내지 1-1279, 1-1341, 1-1342, 1-1346, 1-1347,

2-1 내지 2-4, 2-11 내지 2-14, 2-21 내지 2-24, 2-31 내지 2-34,

3-48 내지 3-50,

7-9 내지 7-13, 7-17 내지 7-19, 7-23 내지 7-24, 7-32 내지 7-33, 7-39, 7-51, 7-60 내지 7-62, 7-69 내지 7-72, 7-79 내지 7-82, 7-85 내지 7-86, 7-101 내지 7-102, 7-112 내지 7-115, 7-128 내지 7-132, 7-136 내지 7-138, 7-142 내지 7-143, 7-151 내지 7-152, 7-158, 7-170, 7-179 내지 7-181, 7-188 내지 7-191, 7-198 내지 7-201, 7-204 내지 7-205, 7-220 내지 7-221, 7-231 내지 7-234, 7-247 내지 7-251, 7-255 내지 7-257, 7-261 내지 7-262, 7-270 내지 7-271, 7-277, 7-289, 7-298 내지 7-300, 7-307 내지 7-310, 7-317 내지 7-320, 7-323 내지 7-324, 7-339 내지 7-340, 7-350 내지 7-353, 7-366 내지 7-370, 7-374 내지 7-376, 7-380 내지 7-381, 7-389 내지 7-390, 7-396, 7-408, 7-417 내지 7-419, 7-426 내지 7-429, 7-436 내지 7-439, 7-442 내지 7-443, 7-458 내지 7-459, 7-469 내지 7-472, 7-485 내지 7-489,7-493 내지 7-495, 7-499 내지 7-500, 7-508 내지 7-509, 7-515, 7-527, 7-536 내지 7-538, 7-545 내지 7-548, 7-555 내지 7-558, 7-561 내지 7-562, 7-577 내지 7-578, 7-588 내지 7-591, 7-604 내지 7-608, 7-612 내지 7-614, 7-618 내지 7-619, 7-627 내지 7-628, 7-634, 7-646, 7-655 내지 7-657, 7-664 내지 7-667, 7-674 내지 7-677, 7-680 내지 7-681, 7-696 내지 7-697, 7-707 내지 7-710, 7-723 내지 7-727, 7-731 내지 7-733, 7-737 내지 7-738, 7-746 내지 7-747, 7-753, 7-765, 7-774 내지 7-776, 7-783 내지 7-786, 7-793 내지 7-796, 7-799 내지 7-800, 7-815 내지 7-816, 7-826 내지 7-829, 7-834 내지 7-838, 7-842 내지 7-844, 7-848 내지 7-849, 7-857 내지 7-858, 7-864, 7-868 내지 7-871, 7-874 내지 7-875, 7-890 내지 7-891, 7-901 내지 7-904, 7-909 내지 7-913, 7-917 내지 7-919, 7-923 내지 7-924, 7-932 내지 7-933, 7-939, 7-943 내지 7-946, 7-949 내지 7-950, 7-965 내지 7-966, 7-976 내지 7-979, 7-984 내지 7-988, 7-992 내지 7-994, 7-998 내지 7-999, 7-1007 내지 7-1008, 7-1014, 7-1018 내지 7-1021, 7-1024 내지 7-1025, 7-1040 내지 7-1041, 7-1051 내지 7-1054, 7-1059 내지 7-1063, 7-1067 내지 7-1069, 7-1073 내지 7-1074, 7-1082 내지 7-1083, 7-1089, 7-1093 내지 7-1096, 7-1099 내지 7-1100, 7-1115 내지 7-1116, 7-1126 내지 7-1129, 7-1134 내지 7-1138, 7-1142 내지 7-1144, 7-1148 내지 7-1149, 7-1157 내지 7-1158, 7-1164, 7-1168 내지 7-1171, 7-1174 내지 7-1175, 7-1190 내지 7-1191, 7-1201 내지 7-1204, 7-1209 내지 7-1213, 7-1217 내지 7-1219, 7-1223 내지 7-1224, 7-1232 내지 7-1233, 7-1239, 7-1243 내지 7-1246, 7-1249 내지 7-1250, 7-1265 내지 7-1266, 7-1276 내지 7-1279,

10-9 내지 10-13, 10-17 내지 10-19, 10-23 내지 10-24, 10-32 내지 10-3 3, 10-39, 10-51, 10-60 내지 10-62, 10-69 내지 10-72, 10-79 내지 10-82, 10-85 내지 10-86, 10-101 내지 10-102, 10-112 내지 10-115, 10-128 내지 10-132, 10-136 내지 10-138, 10-142 내지 10-143, 110-151 내지 10-152, 10-158, 10-170, 10-179 내지 10-181, 10-188 내지 10-191, 10-198 내지 10-201, 10-204 내지 10-205, 10-220 내지 10-221, 10-231 내지 10-234, 10-247 내지 10-251, 10-255 내지 10-257, 10-261 내지 10-262, 10-270 내지 10-271, 10-277, 10-289, 10-298 내지 10-300, 10-307 내지 10-310, 10-317 내지 10-320, 10-323 내지 10-324, 10-339 내지 10-340, 10-350 내지 10-353, 10-366 내지 10-370, 10-374 내지 10-376, 10-380 내지 10-381, 10-389 내지 10-390, 10-396, 10-408, 10-417 내지 10-419, 10-426 내지 10-429, 10-436 내지 10-439, 10-442 내지 10-443, 10-458 내지 10-459, 10-469 내지 10-472, 10-485 내지 10-489, 10-493 내지 10-495, 10-499 내지 10-500, 10-508 내지 10-509, 10-515, 10-527, 10-536내지 10-538, 10-545 내지 10-548, 10-555 내지 10-558, 10-561 내지 10-562, 10-577 내지 10-578, 10-588 내지 10-591, 10-604 내지 10-608, 10-612 내지 10-614, 10-618 내지 10-619, 10-627 내지 10-628, 10-634, 10-646, 10-655 내지 10-657, 10-664 내지 10-667, 10-674 내지 10-677, 10-680 내지 10-681, 10-696 내지 10-697, 10-707 내지 10-710, 10-723 내지 10-727, 10-731 내지 10-733, 10-737 내지 10-738, 10-746 내지 10-747, 10-753, 10-765, 10-774 내지 10-776, 10-783 내지 10-786, 10-793 내지 10-796, 10-799 내지 10-800, 10-815 내지 10-816, 10-826 내지 10-829, 10-834 내지 10-838, 10-842 내지 10-844, 10-848 내지 10-849, 10-857 내지 10-858, 10-864, 10-868 내지 10-871, 10-874 내지 10-875, 10-890 내지 10-891, 10-901 내지 10-904, 10-909 내지 10-913, 10-917 내지 10-919, 10-923 내지 10-924, 10-932 내지 10-933, 10-939, 10-943 내지 10-946, 10-949 내지 10-950, 10-965 내지 10-966, 10-976 내지 10-979, 10-984 내지 10-988, 10-992 내지 10-994, 10-998 내지 10-999, 10-1007 내지 10-1008, 10-1014, 10-1018 내지 10-1021, 10-1024 내지 10-1025, 10-1040 내지 10-1041, 10-1051 내지 10-1054, 10-1059 내지 10-1063, 10-1067 내지 10-1069, 10-1073 내지 10-1074, 10-1082 내지 10-1083, 10-1089, 10-1093 내지 10-1096, 10-1099 내지 10-1100, 10-1115 내지 10-1116, 10-1126 내지 10-1129, 10-1134 내지 10-1138, 10-1142 내지 10-1144, 10-1148 내지 10-1149, 10-1157 내지 10 -1158, 10-1164, 10-1168 내지 10-1171, 10-1174 내지 10-1175, 10-1190 내지 10-1191, 10-1201 내지 10-1204, 10-1209 내지 10-1213, 10-1217 내지 10-1219, 10-1223 내지 10-1224, 10-1232 내지 10-1233, 10-1239, 10-1243 내지 10-1246, 10-1249 내지 10-1250, 10-1265 내지 10-1266, 10-1276 내지 10-1279, 11-9 내지 11-13, 11-17 내지 11-19, 11-23 내지 11-24, 11-32 내지 11-33, 11-39, 11-51, 11-60 내지 11-62, 11-69 내지 11-72, 11-79 내지 11-82, 11-85 내지 11-86, 11-101 내지 11-102, 11-112 내지 11-115, 11-128 내지 11-132, 11-136 내지 11-138, 11-142 내지 11-143, 11-151 내지 11-152, 11-158, 11-170, 11-179 내지 11-181, 11-188 내지 11-191, 11-198 내지 11-201, 11-204 내지 11-205, 11-220 내지 11-221, 11-230 내지 11-234, 11-247 내지 11-251, 11-255 내지 1 1-257, 11-261 내지 11-262, 11-270 내지 11-271, 11-277, 11-289, 11-298 내지 11-300, 11-307 내지 11-310, 11-317 내지 11-320, 11-323 내지 11-324, 11-339 내지 11-340, 11-350 내지 11-353, 11-366 내지 11-370, 11-374 내지 11-376, 11-380 내지 11-381, 11-389 내지 11-390, 11-396, 11-408, 11-417 내지 11-4 19, 11-426 내지 11-429, 11-436 내지 11-439, 11-442 내지 11-443, 11-458 내지 11-459, 11-469 내지 11-472, 11-485 내지 11-489, 11-493 내지 11-495, 11-499 내지 11-500,11-508 내지 11-509, 11-515, 11-527, 11-536 내지 11-538, 11-545 내지 11-548, 11-555 내지 11-558, 11-561 내지 11-562, 11-577 내지 11-578, 11-588 내지 11-591, 11-604 내지 11-608, 11-612 내지 11-614, 11-618 내지 11-619, 11-627 내지 11-628, 11-634, 11-646, 11-655 내지 11-657, 11-664 내지 11-667, 11-674 내지 11-677, 11-680 내지 11-681, 11-696 내지 11-697, 11-707 내지 11-710, 11-723 내지 11-727, 11-731 내지 11-733, 11-737 내지 11-738, 11-746 내지 11-747, 11-753, 11-765, 11-774 내지 11-776, 11-783 내지 11-786, 11-793 내지 11-796, 11-799 내지 11-800, 11-815 내지 11-816, 11-826 내지 11-829, 11-834 내지 11-838, 11-842 내지 11-844, 11-848 내지 11-849, 11-857 내지 11-858, 11-864, 11-868 내지 11-871, 11-874 내지 11-875, 11-890 내지 11-891, 11-901 내지 11-904, 11-909 내지 11-913, 11-917 내지 11-919, 11-923 내지 11-924, 11-932 내지 11-933, 11-939, 11-943 내지 11-946, 11-949 내지 11-950, 11-965 내지 11-966, 11-976 내지 11-979, 11-984 내지 11-988, 11-992 내지 11-994, 11-998 내지 11-999, 11-1007 내지 11-1008, 11-1014, 11-1018 내지 11-1021, 11-1024 내지 11-1025, 11-1040 내지 11-1041, 11-1051 내지 11-1054, 11-1059 내지 11-1063, 11-1067 내지 11-1069, 11-1073 내지 11-1074, 11-1082 내지 11-1083, 11-1089, 11-1093 내지 11-1096, 11-1099 내지 11-1100, 11-1115 내지 11-1116, 11-1126 내지 11-1129, 11-1134 내지 11-1138, 11-1142 내지 11-1144, 11-1148 내지 11-1149, 11-1157, 내지 11-1158, 11-1164, 11-1168 내지 11-1171, 11-1174 내지 11-1175, 11-1190 내지 11-1191, 11-1201 내지 11-1204, 11-1209 내지 11-1213, 11-1217 내지 11-1219, 11-1223 내지 11-1224, 11-1232 내지 11-1233, 11-1239, 11-1243 내지 11-1246, 11-1249 내지 11-1250, 11-1265 내지 11-1266 및 11-1276 내지 11-1279 의 화합물이고,

보다 더욱 바람직한 화합물은, 예시화합물번호 1-11 내지 1-13, 1-19, 1-32, 1-60, 1-69, 1-79, 1-130 내지 1-132, 1-138, 1-151, 1-179, 1-188, 1-198, 1-249 내지 1-251, 1-257, 1-270, 1-298, 1-307, 1-317, 1-368 내지 1-370, 1-376, 1-389, 1-417, 1-426, 1-436, 1-487 내지 1-489, 1-495, 1-508, 1-536, 1-545, 1-555, 1-606 내지 1-608, 1-614, 1-627, 1-655, 1-664, 1-674, 1-725 내지 1-727, 1-733, 1-746, 1-774, 1-783, 1-793, 1-836 내지 1-838, 1-844, 1-857, 1-868, 1-911 내지 1-913, 1-919, 1-932, 1-943, 1-986 내지 1-988, 1-994, 1-1007, 1-1018, 1-1061 내지 1-1063, 1-1069, 1-1082, 1-1093, 1-1136 내지 1-1138, 1-1144, 1-1157, 1-1168, 1-1211 내지 1-1213, 1-1219, 1-1232, 1-1243, 1-1341, 1-1342, 1-1346, 1-1347,

7-11 내지 7-13, 7-19, 7-32, 7-60, 7-69, 7-79, 7-130 내지 7-132, 7-138, 7-151, 7-179, 7-188, 7-198, 7-249 내지 7-251, 7-257, 7-270, 7-298, 7-307, 7-317, 7-368 내지 7-370, 7-376, 7-389, 7-417, 7-426, 7-436, 7-487 내지 7-489, 7-495, 7-508, 7-536, 7-545, 7-555, 7-606 내지 7-608, 7-614, 7-627, 7-655, 7-664, 7-674, 7-725 내지 7-727, 7-733, 7-746, 7-774, 7-783, 7-793, 7-836 내지 7-838, 7-844, 7-857, 7-868, 7-911 내지 7-913, 7-919, 7-932, 7-943, 7-986 내지 7-988, 7-994, 7-1007, 7-1018, 7-1061 내지 7-1063, 7-1069, 7-1082, 7-1093, 7-1136 내지 7-1138, 7-1144, 7-1157, 7-1168, 7-1211 내지 7-1213, 7-1219, 7-1232, 7-1243,

10-11 내지 10-13, 10-19, 10-32, 10-60, 10-69, 10-79, 10-130 내지 10-132, 10-138, 10-151, 10-179, 10-188, 10-198, 10-249 내지 10-251, 10-257, 10-270, 10-298, 10-307, 10-317, 10-368 내지 10-370, 10-376, 10-389, 10-417, 10-426, 10-436, 10-487 내지 10-489, 10-495, 10-508, 10-536, 10-545, 10-555, 10-606 내지 10-608, 10-614, 10-627, 10-655, 10-664, 10-674, 10-725 내지 10-727, 10-733, 10-746, 10-774, 10-783, 10-793, 10-836 내지 10-838, 10-844, 10-857, 10-868, 10-911 내지 10-913, 10-919, 10-932, 10-943, 10-986 내지 10-988, 10-994, 10-1007, 10-1018, 10-1061 내지 10-1063, 10-1069, 10-1082, 10-1093, 10-1136 내지 10-1138, 10-1144, 10-1157, 10-1168, 10-1211 내지 10-1213, 10-1219, 10-1232, 10-1243,

11-11 내지 11-13, 11-19, 11-32, 11-60, 11-69, 11-79, 11-130 내지 11-132, 11-138, 11-151, 11-179, 11-188, 11-198, 11-249 내지 11-251, 11-257, 1 1-270, 11-298, 11-307, 11-317, 11-368 내지 11-370, 11-376, 11-389, 11-417, 11-426, 11-436, 11-487 내지 11-489, 11-495, 11-508, 11-536, 11-545, 11-555, 11-606 내지 11-608, 11-614, 11-627, 11-655, 11-664, 11-674, 11-725 내지 11-727, 11-733, 11-746, 11-774, 11-783, 11-793, 11-836 내지 11-838, 11-844, 11-857, 11-868, 11-911 내지 11-913, 11-919, 11-932, 11-943, 11-986 내지 11-988, 11-994, 11-1007, 11-1018, 11-1061 내지 11-1063, 11-1069, 11-1082, 11-1093, 11-1136 내지 11-1138, 11-1144, 11-1157, 11-1168, 11-1211 내지 11-1213, 11-1219, 11-1232 및 11-1243 의 화합물이다.

특히 바람직한 화합물은, 예를 들어,

예시화합물번호 1-366 : 4-[1-(4-카르바모일페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-367 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-368 : 4-[1-[4-(N-에틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-369 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-370 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-이소프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-374 : 4-[1-[4-(N-시클로프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-376 : 4-[1-[4-(N-시클로펜틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-389 : 4-[1-[4-[N-(2-플루오로에틸)카르바모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-396 : 4-[1-[4-[N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-417 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술피닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-426 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-436 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-437 : 4-[1-[4-(N-에틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-438 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-439 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-이소프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-442 : 4-[1-[4-(N,N-디메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-443 : 4-[1-[4-(N-시클로프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-458 : 4-[1-[4-[N-(2-플루오로에틸)술파모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-459 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-470 : 4-[1-[4-(N-에톡시술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-472 : 4-[1-[4-(N-알릴옥시술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-527 : 4-[1-(4-아세틸페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-536 : 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술피닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-545 : 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-555 : 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-1341 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-메톡시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-1342 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-히드록시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-1346 : 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-메톡시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 1-1347 : 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-히드록시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 7-366 : 4-[(2S, 8aS)-2-(4-카르바모일페닐)-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 7-367 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 7-368 : 4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-에틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 7-369 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-프로필카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 7-370 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-이소프로필카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 7-372 : 4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-벤질카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 7-374 : 4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-시클로프로필카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 7-389 : 4-[(2S, 8aS)-2-[4-[N-(2-플루오로에틸)카르바모일]페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 7-390 : 2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

예시화합물번호 7-486 : 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤

및

예시화합물번호 10-366 : 3-[1-(4-카르바모일페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸이다.

[발명의 실시형태]

일반식 (I) 을 갖는 화합물은 이하에 나타내는 A 법 내지 H 법에 따라서, 용이하게 제조할 수 있다.

A 법은, 일반식 (I) 을 갖는 화합물 중, R³ 이 환 A 상의 탄소원자에 결합하고 있는 화합물의 제조방법이다.

<A 법>

상기 식 중, A, R¹ 및 R² 는 상기와 동일한 의미를 나타내고,

환식기 Hy 는, 상기 일반식 (IIa) 또는 (IIb) 에 있어서 점선을 포함하는 결합이 단결합인 기를 나타내고,

환식기 Hy' 는, 상기 일반식 (IIa) 또는 (IIb) 에 있어서 점선을 포함하는 결합이 2중결합인 기를 나타낸다.

제 1 공정은, 환식(環式) 화합물 (1) 을 브롬화제 (예를 들어, N-브로모숙신산이미드 등) 를 사용하여 브롬화하여 브로모 환식 화합물 (2) 을 제조하는 공정이고, 제 2 공정은, 브로모 환식 화합물 (2) 을 리티오화한 후에 헤테로시클릴케톤 (3) 과 반응시켜 본 발명의 화합물 (Ia) 을 제조하는 공정이다. 제 1 공정 및 제 2 공정은, Brian L. Bray et al., J. 0rg. Chem., vol.55, 6317-6318 (1990) 에 상세하게 서술되어 있는 방법에 따라서 실시할 수 있다.

또한, 화합물 (Ia) 은, 환식 화합물 (1) 을 L.Revesz et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.10, 1261-1264 (2000) 에 기재되어 있는 것과 동일한 방법으로 직접 리티오화하여, 얻어진 화합물과 헤테로시클릴케톤 (3) 을 반응시킴으로써서도 제조할 수 있다.

제 3 공정은, 본 발명의 화합물 (Ia) 을 탈수반응을 이용하여, 본 발명의 화합물 (Ib) 을 제조하는 공정이다. 이 탈수반응은, 통상, 황산 등의 산촉매, 알루미나 등의 고체촉매, 또는 티오닐클로라이드 등의 할로겐화제의 존재 하에 행해지는 [이것들의 반응은, 예를 들어, G.H.Coleman & H.F.Johnstone, Org. Synth., I, 183 (1941), R.L.Sawyer & D.W. Andrus, Org. Synth., III, 276(1955), 및 J.S.Lomas et al., Tetrahedron Lett., 599 (1971) 에 상세하게 서술되어 있다]. 또한, 본 공정의 탈수반응은, 트리에틸실란, 트리프로필실란, 트리부틸실란 등의 트리알킬실란, 및 트리플루오로아세트산을 사용한 반응 [예를 들어, Francis A. Carey & Henry S. Tremper, J. Am. Chem. Soc., vol.91, 2967-2972 (1969)] 에 의해서도 달성할 수 있다.

제 4 공정은, 본 발명의 화합물 (Ib) 의 2중결합을 환원하여 본 발명의 화합물 (Ic) 을 제조하는 공정이고, 예를 들어, S.M.Kerwin et al., J. Org. Chem., vol.52, 1686 (1987), T. Hudlicky et al., J. 0rg. Chem., vol.52, 4641 (I987) 등에 기재되어 있는 방법에 준하여 실시할 수 있다.

또한, 상기 A 법에 있어서, A 가 2개의 치환기군 δ 로부터 선택되는 기로 치환되어도 되는 피롤인 화합물을 합성하는 경우에는, 미리 피롤의 1위치의 질소원자가 보호된 화합물을 제 1 공정에 넣고, 제 2 공정 또는 제 3 공정 후에 탈보호하고, 필요에 따라 그 질소원자에 치환기군 δ 를 도입함으로써, 그와 같은 화합물을 합성하는 것이 바람직하다.

피롤의 1위치의 질소원자의 보호는, 예를 들어, 화합물 (1) 에 상당하는 피롤화합물을 테트라히드로푸란 300㎖ 에 용해하여, 냉각 하 (예를 들어, 0℃ 이하), 부틸리튬 또는 수소화나트륨과 트리이소프로필실릴 트리플레이트 혹은 (t-부틸)디페닐실릴클로라이드를 첨가하여, 실온에서 교반함으로써 실시할 수 있다. 탈보호반응은, 통상, 용매 중, 염기의 존재 하에 행해지고, 예를 들어, 보호된 화합물에, 수산화나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 또는 테트라부틸암모늄플루오리드를 첨가함으로써 실시할 수 있다.

피롤의 1위치로의 치환기군 δ 의 도입은, 예를 들어, 하기 과 동일한 반응을 실시함으로써 달성된다.

B 법은, 환식기 A 가 피롤, 피라졸 또는 이미다졸이고, 그 질소원자상에 R³ 이 결합하고 있는 화합물의 제조방법이다.

상기 식 중, R¹, R² 및 R³ 은, 상기와 동일한 의미를 나타내고,

환식기 A' 는, A 의 정의에 있어서의, 2개의 치환기군 δ 로부터 선택되는 기로 치환되어도 되는 피롤, 1개의 치환기군 δ 로부터 선택되는 기로 치환되어도 되는 피라졸 또는 1개의 치환기군 δ 로부터 선택되는 기로 치환되어도 되는 이미다졸을 나타내고,

L 은 탈리기를 나타낸다.

L 의 정의에 있어서의 「탈리기」는, 통상, 구핵 잔기로서 탈리하는 기를 나타내고, 예를 들어, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자와 같은 할로겐원자; 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기; 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다. 바람직하게는, 할로겐원자이고, 특히 바람직하게는, 브롬원자이다.

제 5 공정은, 화합물 (4) 과 헤테로시클릴화합물 (5) 을 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (Id) 을 제조하는 공정이다. 본 반응은, 통상, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 부재 하에 행해진다.

사용되는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올과 같은 알코올류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드와 같은 비프로톤성 극성 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류를 들 수 있고, 바람직하게는, 에테르류, 알코올류 또는 비프로톤성 극성 용매가, 더욱 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드가 사용된다.

사용되는 염기로서는, 예를 들어, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드와 같은 알칼리금속알콕사이드류; 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 아민류를 들 수 있고, 바람직하게는, 알칼리금속탄산염 또는 아민류가, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨이 사용된다.

반응온도는, 통상, -20℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 0℃ 내지 100℃ 이다. 반응시간은, 통상, 10분 내지 48시간이고, 바람직하게는, 30분 내지 12시간이다.

또한, 환 A 가 피라졸 또는 이미다졸이고, 그 질소원자를 치환기 (R¹, R², R⁴또는 R^4'의 정의에 있어서의 수소원자 이외의 기) 로 치환하는 경우, 상기 과 동일하게 반응을 실시함으로써, 원하는 치환기를 도입할 수 있다.

<C 법>

C 법은, 상기 일반식 (Id) 에 있어서, 환식기 A' 가 이미다졸인 화합물을 제조하기 위한 다른 방법이다.

<C 법>

상기 식 중, R¹, R² 및 R³ 은, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

제 6 공정은, 아미노화합물 (6) 과 알데히드화합물 (7) 을 탈수축합시켜, 이민화합물 (8) 을 제조하는 공정이고,

제 7 공정은, 이민화합물 (8) 과 이소시아니드화합물 (9) 을 반응시켜 본 발명의 화합물 (Ie) 을 제조하는 공정이다.

제 6 공정 및 제 7 공정은, 예를 들어, W0 97/23479, W0 97/25046, W0 97/25047, W0 97/25048, W0 95/02591, J.L.Adams et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.8, 3111-3116 (1998) 등에 상세하게 서술되어 있는 방법에 따라서 실시된다.

본 발명의 화합물 (I) 중, R² 가, NR^dR^e로 치환된 질소원자를 적어도 하나 갖는 헤테로아릴기인 화합물 (If) 은, 이하의 <D 법> 에 의해서 제조할 수도 있다.

<D 법>

상기 식 중, A, R¹, R³, R^d 및 R^e 은, 상기와 동일한 의미를 나타내고,

L' 는, 탈리기를 나타내고,

기 -R^2'-L' 는, 탈리기 (기 L') 를 갖는「질소원자를 적어도 하나 갖는 헤테로아릴기」 (예를 들어, 2-메탄술포닐피리미딘-4-일, 2-메탄술포닐피리딘-4-일 등) 을 나타내고, 당해 「질소원자를 적어도 하나 갖는 헤테로아릴기」는, R² 의 정의에 있어서의 「질소원자를 적어도 하나 갖는 헤테로아릴기」와 동일한 기를 나타낸다.

L' 의 정의에 있어서의 탈리기란, L 의 정의에 있어서의 탈리기와 동일한 기; 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 부탄술포닐과 같은 저급알킬술포닐기; 또는 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐, p-니트로벤젠술포닐과 같은 아릴술포닐기를 나타내고, 바람직하게는, 저급 알킬술포닐기이고, 더욱 바람직하게는, 메탄술포닐기이다.

제 8 공정은, 화합물 (10) 과 아민화합물 (11) 을 반응시켜, 탈리기를 NR^dR^e로 변환함으로써, 본 발명의 화합물 (If) 을 제조하는 공정이다. 본 반응은, 제 5 공정과 동일하게 하여 실시된다.

본 발명의 화합물 (I) 중, R³ 이 일반식 (IIa) 를 갖는 기인 화합물 (Ig)은, 이하의 <E 법> 에 의해서 제조할 수도 있다.

<E 법>

상기 식 중, A, L, m, R¹, R², R⁷, X 및 Y 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고, G 는, 식 Z(R⁵)(R⁶)_n 을 갖는 기 (식 중, R⁵, R⁶, n 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 를 나타낸다.

제 9 공정은, 화합물 (12) 과 화합물 (13) 을 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (Ig) 을 제조하는 공정이고, 제 5 공정과 동일하게 하여 행해진다.

본 발명의 화합물 (Ig) 은, <F 법> 에 의해서도 제조할 수 있다.

<F 법>

상기 식 중, A, G, m, R¹, R², R⁷, X 및 Y 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R⁹ 는, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3개의 알킬기를 나타내고, X' 는, 단결합 또는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타낸다.

제 10 공정은, 화합물 (12) 과 옥소화합물 (14) 을 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (Ig) 을 제조하는 공정이다. 이 반응은, 환원적 아미노화로서 잘 알려져 있는 반응으로, C.F.Lane, Synthesis, 1975, 135 (1975) 에 상세하게 서술되어 있는 방법에 따라서 실시된다.

본 발명의 화합물 (I) 중, R⁵ 가, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 식 CONR^aR^b를 갖는 기인 화합물 (Ih) 내지 (In) 는, 이하의 <G 법> 에 의해서 제조할 수도 있다.

<G 법>

상기 식 중, A, Hy, Hy', R¹, R², R^a, R^b 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R¹⁰ 은 저급 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.

제 11 공정은, 브로모 환식 화합물 (2) 을 리티오화한 후, 헤테로시클릴케톤 (15) 과 반응시켜, 본 발명의 화합물 (Ih) 을 제조하는 공정이고, <A 법> 제 2 공정과 동일하게 하여 실시된다.

제 12 공정은, 본 발명의 화합물 (Ih) 을 탈수반응을 이용하여, 본 발명의 화합물 (Ii) 을 제조하는 공정이고, <A 법> 제 3 공정과 동일하게 하여 실시된다.

제 13 공정은, 본 발명의 화합물 (Ii) 의 2중결합을 환원하여, 본 발명의 화합물 (Ij) 을 제조하는 공정이고, <A 법> 제 4 공정과 동일하게 하여 실시된다.

제 14 공정은, 본 발명의 화합물 (Ii) 의 에스테르부분을 가수분해하여, 본 발명의 화합물 (Ik) 을 제조하는 공정이다. 이 가수분해반응은, 산 또는 염기를 사용하여, 통상의 유기합성화학에 있어서 범용되는 반응조건을 적용하여 실시된다.

제 15 공정은, 본 발명의 화합물 (Ik) 의 2중결합을 환원하여, 본 발명의 화합물 (Il) 을 제조하는 공정이고, <A 법> 제 4 공정과 동일하게 하여 실시된다.

제 16 공정 및 제 17 공정은, 본 발명의 화합물 (Ik 또는 Il : 카르복실산) 과 아민화합물 (16) 을 반응시켜, 본 발명의 화합물 (Im 또는 In : 카르복실산아미드) 을 제조하는 공정이다. 이 아미드형성반응은, 용매 중, 축합제의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 부재 하에 행해진다.

사용되는 용매로서는, 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드와 같은 비프로톤성 극성 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 물; 또는 그것들의 혼합용매를 들 수 있다. 이것들 중, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류 또는 에스테르류가 사용되고, 더욱 바람직하게는, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 아세트산에틸이 사용된다.

축합제로서는, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다.

사용되는 염기로서는, 예를 들어, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드와 같은 알칼리금속알콕사이드류; 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 아민류를 들 수 있다. 이들 중, 바람직하게는 아민류가 사용되고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센이 사용된다.

또한, 화합물 (Ik) 또는 (Il) 을 반응성 유도체로 변환한 후에, 반응을 실시할 수도 있다.

반응성 유도체를 사용하는 경우, 「반응성 유도체」 란, 산할로겐화물, 혼합산무수물, 활성에스테르, 활성아미드 등을 나타내고, 반응은, 용매 중, 축합제의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 부재 하에 실시된다.

「산할로겐화물」은, 화합물 (Ik) 또는 (Il) 과 할로겐화제 (예를 들어, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드 등) 을 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ;「혼합산무수물」은, 화합물 (Ik) 또는 (Il) 과 산할로겐화물 (예를 들어, 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸 등) 을 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ;「활성에스테르」는, 화합물 (Ik) 또는 (Il) 와 히드록시화합물 (예를 들어, N-히드록시숙신산이미드, N-히드록시프탈산이미드 등) 을 전술한 「축합제」의 존재 하에 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ; 「활성아미드」 (예를 들어, Weinreb amide) 는, 화합물 (Ik) 또는 (Il) 과 N-저급 알콕시-N-저급 알킬히드록실아민 (예를 들어, N-메톡시-N-메틸히드록실아민 등) 을 전술한 「축합제」의 존재 하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 어느 것이나, 통상의 유기합성화학에 있어서 범용되는 반응조건을 적용하여 실시된다.

용매, 축합제 및 염기로서는, 전술한 용매, 축합제 및 염기를 사용할 수 있다.

또, 화합물 (Ij) 로부터 화합물 (Il) 로의 가수분해는 제 14 공정과 동일하게 하여 실시할 수 있고, 화합물 (Im) 로부터 화합물 (In) 로의 환원은 제 13 또는 제 15 공정과 동일하게 하여 실시할 수 있다.

본 발명의 화합물 (I) 중, R⁵ 가, 식 S(O)_qR^c를 갖는 기 (q 는 1 내지 2 를 나타낸다) 인 화합물 (Io) 및 화합물 (Ip) 은, 이하의 <H 법> 에 의해서 제조할 수도 있다.

<H 법>

상기 식 중, A, Hy, Hy', R¹, R², R^c 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고, q 는 1 내지 2 를 나타낸다.

제 18 공정은, 브로모환식 화합물 (2) 을 리티오화한 후, 헤테로시클릴케톤 (17) 과 반응시켜, 화합물 (18) 을 제조하는 공정이고, <A 법> 제 2 공정과 동일하게 하여 실시된다.

제 19 공정은, 화합물 (18) 을 탈수반응을 이용하여, 화합물 (19) 을 제조하는 공정이고, <A 법> 제 3 공정과 동일하게 하여 실시된다.

제 20 공정은, 화합물 (19) 의 2중결합을 환원하여, 화합물 (20) 을 제조하는 공정이고, <A 법> 제 4 공정과 동일하게 하여 실시된다.

제 21 공정 및 제 22 공정은, 화합물 (19) 및 화합물 (20) 의 술피드부분을 산화하여, 본 발명의 화합물 (Io) 또는 화합물 (Ip) 을 제조하는 공정이다.

이 산화반응은, 불활성용매 (그 불활성용매로서는, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 알코올류; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 프로피온산에틸과 같은 에스테르류; 아세트산, 프로피온산과 같은 카르복실산류; 물; 또는 이것들의 혼합용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류 또는 카르복실산이고, 특히 바람직하게는, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 아세트산이다) 중, 산화제 (그 산화제로서는, 예를 들어, 과아세트산, 과벤조산, m-클로로과벤조산과 같은 과산류; 과산화수소; 메타과염소산나트륨, 메타과요오드산나트륨, 메타과요오드산칼륨과 같은 알칼리금속과할로겐산염을 들 수 있고, 바람직하게는, 과산류 또는 과산화수소이고, 특히 바람직하게는, m-클로로과벤조산이다) 와 술피드화합물을, -20℃ 내지 150℃ (바람직하게는, 0℃ 내지 100℃) 에서, 10분 내지 10시간 (바람직하게는, 3분 내지 5시간) 반응시킴으로써 실시된다.

상기 산화반응에 의해서, 1개의 산소원자를 부가시켜 q가 1인 화합물을 제조하는 경우에는, 기질 1당량에 대하여, 0.6 내지 1.4당량 (바람직하게는, 0.8 내지 1.2당량) 의 산화제가 사용된다. 또한, 술피드화합물을 기질로서 사용하고, 기질 1당량에 대하여, 1.5 내지 3당량 (바람직하게는, 1.8 내지 2.5당량) 의 산화제를 사용하여 상기 산화반응을 실행함으로써, q 가 2 인 화합물을 제조할 수 있다.

상기 A 법 내지 H 법에 있어서 출발원료가 되는 화합물, 즉, 화합물 (1), (3), (4), (5), (6), (7), (9), (11), (12), (13), (14), (15), (16) 및 (17) 은, 그 자체 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물로부터, 공지된 방법에 준하여 처리함으로써, 용이하게 얻어지는 화합물이고, 화합물 (10) 은 공지된 화합물로부터, 상기 A 법 내지 H 법과 동일한 반응을 실행함으로써 용이하게 합성할 수 있다.

예를 들어, 화합물 (1) 에 관해서는:

A 가 「치환기군 δ 로 치환되어도 되는 벤젠」인 화합물은, D.J.P. Pinto et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.6, 2907-2912 (1996), D.J.P. Pinto et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.9, 919-924 (1999), M.B.Norton et al., J. Med. Chem., vol.39, 1846-1856 (1996), W0 96/10012, WO 96/26921 및 W0 96/16934 등에 준하여 합성할 수 있고,

A 가 「치환기군 δ 로 치환되어도 되는 피리딘」인 화합물은, R.W.Friesen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.8, 2777-2782 (1998) 등에 준하여 합성할 수 있고,

A 가 「치환기군 δ 로 치환되어도 되는 피리다진」또는「치환기군 δ 로 치환되어도 되는 피리미딘」인 화합물은, WO 00/31065 등에 준하여 합성할 수 있고,

A 가 「치환기군 δ 로 치환되어도 되는 피롤」인 화합물은, EP1070711등에 준하여 합성할 수 있고,

A 가 「치환기군 δ 로 치환되어도 되는 푸란」인 화합물은, USP6,048,880 등에 준하여 합성할 수 있고,

A 가 「치환기군 δ 로 치환되어도 되는 티오펜」인 화합물은, W0 94/26731, Y.Leblanc et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.5, 2123-2128 (1995), S.R.Bertenshaw et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.5, 2919-2922 (1995), D.J.P.Pinto et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.6, 2907-2912 (1996) 및 WO 95/00501 등에 준하여 합성할 수 있고,

A 가 「치환기군 δ 로 치환되어도 되는 피라졸」인 화합물은, WO 00/31063, WO 99/58523, W0 00/39116 및 W0 95/31451 등에 준하여 합성할 수 있고,

A 가 「치환기군 δ 로 치환되어도 되는 이미다졸」인 화합물은, I.K.Khanna et al., J. Med. Chem., vol.40, 1634-1647(1997), W0 93/14081, WO 97/23479, USP5,716,955, WO 97/25046, W0 97/25047, WO 97/25048, WO 95/02591 및 J.L.Adams et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.8, 3111-3116(1998) 등에 준하여 합성할 수 있고,

A 가 「이속사졸」인 화합물은, 일본 공개특허공보 2000-86657호 등에 준하여 합성할 수 있고,

A 가 「이소티아졸」인 화합물은, W0 95/00501 등에 준하여 합성할 수 있다.

또, 화합물 (3) 에 관해서는:

환식기 Hy 가, 상기 일반식 (IIa) 에 있어서 점선을 포함하는 결합이 단결합인 기를 나타내는 경우, 이하에 나타내는 에 의해서 제조할 수 있다.

상기 식 중, G, L, m, R⁷, X 및 Y 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

제 23 공정은, 화합물 (21) 과 화합물 (13) 을 반응시켜 화합물 (22) 을 제조하는 공정이고, 제 5 공정과 동일하게 하여 실시된다.

또, 출발원료로서 사용되는 화합물 (21) 은, 공지이거나 공지 화합물로부터 통상적인 방법에 따라서 용이하게 합성된다.

환식기 Hy 가, 상기 일반식 (IIb) 에 있어서 점선을 포함하는 결합이 단결합인 기를 나타내는 경우, 이하에 나타내는 <J 법> 내지 에 따라서 합성할 수 있다.

<J 법>

상기 식 중, B, L, m 및 R⁷ 은, 상기와 동일한 의미를 나타내고,

R¹¹ 및 R¹² 은, 동일하거나 다르고, 상기 「저급 알킬기」또는 상기 「아르알킬기」를 나타낸다. 다만, 화합물 (28) 및 (29) 에 있어서, 6개의 R⁷ 중, 적어도 3개는 수소원자를 나타낸다.

제 24 공정은, 환상 아미노산에스테르화합물 (24) 과, 탈리기 (L) 를 갖는 카르복실산에스테르화합물 (23) 을 반응시킴으로써, 환상 아민디에스테르화합물 (25) 을 제조하는 공정이다.

본 반응은, 통상, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 부재 하에 행해진다.

사용되는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올같은 알코올류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드와 같은 비프로톤성 극성 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류를 들 수 있다.

사용되는 염기로서는, 예를 들어, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드와 같은 알칼리금속알콕사이드류; 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 아민류를 들 수 있다.

이어서, 환상 아민디에스테르화합물 (25) 을 디이크만 (Dieckmann) 반응 (제 25 공정) 을 이용하여 케토에스테르화합물 [화합물 (26) 및/또는 화합물 (27)] 로 한 후, 각각의 화합물에 관해서, 가수분해 및 탈탄산반응을 실시하고, 원하는 환상 아미노케톤화합물 [화합물 (28) 및 화합물 (29)] 이 제조된다 (제 26 공정 및 제 27 공정).

상기 제 25 공정 내지 제 27 공정에서 채용되는 반응은, J.R.Harrison et al., J.Chem.Soc, Perkin Trans. 1, 1999, 3623-3631(1999) 에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있고, 제 26 공정 및 제 27 공정은, 예를 들어, 하기와 같이 실시된다.

제 26 공정 및 제 27 공정의 반응은, 통상, 용매의 존재 하 또는 부재 하, 산 또는 염기의 존재 하 또는 부재 하에 실시된다.

용매로서는, 물, 또는 물과 유기용매 (예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류;메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드와 같은 비프로톤성 극성 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 아세트산메틸, 아세트산에틸가 같은 에스테르류) 의 혼합용매를 들 수 있다. 바람직하게는, 물, 또는, 물과 알코올류 또는 에테르류의 혼합용매가 사용된다.

사용되는 산으로서는, 통상의 가수분해반응에 있어서 산으로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 염산, 황산, 인산 등의 광산류; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산류; 메탄술폰산, 에탄술폰산과 같은 술폰산류를 들 수 있다. 이것들 중, 바람직하게는, 광산류 또는 카르복실산류가 사용되고, 더욱 바람직하게는, 염산, 황산, 포름산 또는 아세트산이 사용된다.

또한, 본 반응은 산을 첨가함으로써 진행이 촉진된다.

사용되는 염기로서는, 통상의 가수분해반응에 있어서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 아민류를 들 수 있다. 이것들 중 바람직하게는, 알칼리금속수산화물이 사용되고, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 사용된다.

<K 법>

상기 식 중, B, G 및 R⁷ 은 상기와 동일한 의미를 나타내고,

R¹³ 은 아미노기의 보호기를 나타내고,

Hal 은, 할로겐원자(바람직하게는, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자) 를 나타내고,

Y 는, 할로게노카르보닐기 (예를 들어, -CO-Cl, -CO-Br 또는 -CO-I), N-저급 알콕시-N-저급알킬카르바모일기 (예를 들어, N-메톡시-N-메틸카르바모일, N-에톡시-N-메틸카르바모일, N-에틸-N-메톡시카르바모일 등), 또는 시아노기를 나타낸다.

다만, 화합물 (34) 의 6개의 R⁷ 중, 적어도 3개는, 수소원자를 나타낸다.

R¹³의 정의에 있어서의 「아미노기의 보호기」는, 유기합성에 있어서 통상 사용되는 아미노기의 보호기를 의미하고, 그와 같은 기로서는, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일, 헤네이코사노일과 같은 알카노일기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐화알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시알킬카르보닐기, 아크릴로일, 프로피오로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화알킬카르보닐기 등의 「지방족아실기」 (바람직하게는, 탄소수 1 내지 6개의 저급 지방족아실기이다); 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일, 2,4,6-트리플루오로벤조일과 같은 할로겐화아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬화아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화아릴카르보닐기 등의 「방향족아실기」; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리 저급 알킬실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 1 내지 2개의 아릴기로 치환된 트리 저급 알킬실릴기 등의 「실릴기」; 상기 「아르알킬기」, 상기 「알콕시카르보닐기」,상기 「알케닐옥시카르보닐기」, 상기 「아르알킬옥시카르보닐기」를 들 수 있다.

제 28 공정은, 환상 아미노산 유도체 (30) 와 올레핀의 그리냐르 시약 (31) 을 반응시켜, α, β-불포화케톤체 (32) 를 제조하는 공정이다. 본 공정에서는, 카르복실산 유도체와 그리냐르 시약에 의해 케톤을 합성하는 반응으로서 잘 알려져 있는 반응을 채용할 수 있고, 예를 들어, H.R.Snyder et al., 0rg. Synth., III, 798(1955):J.Cason et al., J. 0rg. Chem., vol.26, 1768(1961); G.H.Posner et al., J. Am. Chem. Soc., vol.94, 5106(1972); 및 G.H.Posner, 0rg. React., vol.19, 1(1972) 등에 상세하게 서술되어 있는 방법에 준하여 실시된다.

이어서, α, β-불포화케톤체 (32) 의 질소원자의 보호기 (R¹³) 를 제거하여 프리체 (33) 로 하고 (제 29 공정), 얻어진 화합물을 폐환시키는 (제 30 공정) 것에 의해, 원하는 환상 아미노케톤화합물 (34) 을 제조할 수 있다. 제 29 공정에서는, 통상 유기합성에 있어서 범용되는 탈보호반응 (예를 들어, T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc. 에 기재된 반응) 을 채용할 수 있고, 바람직하게는, 중성 하 또는 산성조건 하에서의 탈보호반응이 채용된다. 이 탈보호반응 후, 생성되는 화합물 (33) 은 즉시 폐환하여 원하는 아미노케톤화합물 (34) 이 생성된다. 또한, 제 29 공정에서, 산성조건 하에서 탈보호를 실시한 경우에는, 반응액을 중화함으로써, 즉시 아미노케톤화합물 (34) 이 생성된다.

<L 법>

상기 식 중, B, G, R⁷, R¹³ 및 m 은 상기와 동일한 의미를 나타내고,

L" 는, L 의 정의에 있어서의 탈리기, 상기 「저급 알킬술포닐기」; 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐기와 같은 「아릴술포닐기」; 또는 할로게노 저급 알킬술포닐기 (예를 들어, 트리플루오로메탄술포닐, 펜타플루오로에탄술포닐 등) 을 나타낸다. 단, 화합물 (37) 의 7개의 R⁷ 중, 적어도 4개는, 수소원자를 나타낸다.

제 31 공정 및 제 32 공정은, 우선, 탈리기를 갖는 케톤화합물 (35) 의 보호기 (R¹³) 를 제거하여, 프리체 (36) 를 얻고, 이어서 그 프리체를 폐환시키는 것에 의해 원하는 아미노케톤화합물 (37) 을 제조하는 공정이고, <K 법> 제 29 공정 및 제 30 공정과 동일하게 실시된다. 또한, 본 법에 있어서의 출발원료인 화합물 (35) 은 공지이거나, 공지 화합물로부터 공지된 방법 (예를 들어, S.W.Goldstein et al., J. Org. Chem., vol.57, 1179-1190(1992), B.Achille et al., J. Comb. Chem., vol.2, 337-340(2000) 등에 기재되어 있는 방법) 에 따라서 제조할 수 있다.

<M 법>

상기 식 중, G, R⁷, R¹³ 및 B 는 상기와 동일한 의미를 나타내고,

R¹⁴ 는, 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타내고,

R¹⁵ 및 R¹⁶ 은, 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 상기 「저급 알킬기」또는 상기 「아르알킬기」를 나타내거나, 또는, R¹⁵ 및 R¹⁶ 은, 그것들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐과 같은, 질소원자를 1개 포함하고, 추가로, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 1개 포함하고 있어도 되는 5 또는 6원자 헤테로시클릴기를 형성한다.

단, 화합물 (44) 의 4개의 R⁷ 중, 적어도 1개는, 수소원자를 나타낸다.

R¹⁴의 정의에 있어서의 「카르복실기의 보호기」는, 유기합성의 분야에서 통상 사용되는 카르복실기의 보호기를 나타내고, 그와 같은 보호기로서는, 예를 들어, 상기 「저급 알킬기」, 상기 「저급 알케닐기」, 상기 「아르알킬기」등을 들 수 있고, 바람직하게는, 상기 「저급 알킬기」또는 상기 「아르알킬기」이다.

제 33 공정 및 제 34 공정은, 우선, 탈리기를 갖는 α-케토산화합물 (38) 의 보호기 (R¹³) 를 제거하여, 프리체 (39) 를 얻고, 이어서 그 프리체를 폐환시키는 것에 의해 케토락탐화합물 (40) 을 제조하는 공정이고, <K 법> 제 29 공정 및 제 30 공정으로서 서술한 방법과 동일한 방법으로 실시된다.

제 35 공정은, 케토락탐화합물 (40) 과 2급 아민화합물 (41) 을 반응시켜, 환상 에나미노락탐화합물 (42) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는, 유기합성반응의 분야에서 범용되는 에나민합성법을 채용할 수 있고, 예를 들어, G.Stork et al., J. Am. Chem. Soc., vol.85, 207(1963) 에 기재되어 있는 방법에 따라서 실시되고, 예를 들어, 아래와 같이 실시된다.

반응은, 통상, 용매 중, 산의 존재 하 또는 부재 하에 실시된다.

사용되는 용매로서는, 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드와 같은 비프로톤성 극성 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류를 들 수 있다. 이들 중, 바람직하게는, 에테르류가 사용된다.

사용되는 산으로서는, 염화수소, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산; 및 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산을 들 수 있고, 바람직하게는, 황산, 염화수소 또는 파라톨루엔술폰산이 사용된다.

본 공정에서, 몰레큘러 시브(molecular sieve)를 첨가하거나, 물분리장치 (예를 들어, Dean Stark Water Separator) 를 사용하여 생성되는 물을 제거함으로써, 반응을 효율적으로 실시할 수 있다.

반응온도는, 통상, -20℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 0℃ 내지 100℃ 이다. 반응시간은, 통상, 10분 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 내지 12시간이다.

제 36 공정은, 환상 에나미노락탐화합물 (42) 을 환원하여 환상 에나민화합물 (43) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는, 유기합성의 분야에서 범용되는 아미드로부터 아민을 생성하는 환원반응을 채용할 수 있고, S.Cortes et al., J. 0rg. Chem., vol.48, 2246(1983): Y.Tsuda et al., Synthesis, 1977, 652(1977); H.C.Brown et al., J.Am. Chem. Soc., vol.86, 3566(1964) 및 R.J.Sundberg et al., J.0rg.Chem., vol.46, 3730(1981) 에 기재되어 있는 방법에 따라서 실시되고, 예를 들어, 아래와 같이 실시된다.

본 반응은, 통상, 용매 중, 환원제의 존재 하에 이루어진다.

사용되는 환원제로서는, 예를 들어, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬과 같은 수소화붕소알칼리금속, 수소화알루미늄리튬, 수소화리튬트리에톡사이드알루미늄과 같은 수소화알루미늄화합물과 같은 하이드라이드 시약; 염화알루미늄, 4염화주석, 4염화티탄과 같은 루이스산과 상기 「하이드라이드 시약」의 조합 ; 및 디보란과 같은 붕소화합물을 들 수 있다. 이들 중, 바람직하게는, 수소화알루미늄리튬이 사용된다.

용매로서는, 비극성 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는, 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류가 사용된다. 이것들 중, 더욱 바람직하게는, 에테르류가 사용된다.

제 37 공정은, 환상 에나민화합물 (43) 을 가수분해함으로써 환상 아미노케톤화합물 (44) 을 제조하는 공정이고, 환상 에나민화합물 (43) 을, 용매의 존재 하 또는 부재 하, 산 또는 염기의 존재 하 또는 부재 하에, 물에 접촉시키는 것에 의해 반응이 실시된다.

용매로서는, 물, 또는 물과 유기용매 (예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드와 같은 비프로톤성 극성 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류) 의 혼합용매를 들 수 있다. 이것들 중, 바람직하게는, 물 또는 물과 알코올류 또는 에테르류의 혼합용매가 사용된다.

사용되는 산으로서는, 통상의 가수분해반응에 있어서 산으로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 염산, 황산, 인산 등의 광산류; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산류; 메탄술폰산, 에탄술폰산과 같은 술폰산류를 들 수 있다. 이것들 중, 바람직하게는: 염산, 황산 또는 아세트산이 사용된다. 또한, 본 반응은 산을 첨가함으로써 진행이 촉진된다.

사용되는 염기로서는, 통상의 가수분해반응에 있어서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 아민류를 들 수 있다. 이것들 중, 바람직하게는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 사용된다.

환상 아미노케톤화합물 (44) 의 제조에 있어서의 중간체인 화합물 (42)은, 하기 <N 법> 에 의해서 제조할 수도 있다.

<N 법>

상기 식 중, B, G, R⁷, R¹¹, R¹², R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 상기와 동일한 의미를 나타내고,

R¹⁷ 은, 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.

다만, 화합물 (42) 의 4개의 R⁷ 중, 적어도 1개는, 수소원자를 나타낸다.

R¹⁷의 정의에 있어서의 「카르복실기의 보호기」는, 유기합성에 있어서 통상 사용되는 카르복실기의 보호기를 의미하고, 그와 같은 기로서는, 바람직하게는, 상기 「저급 알킬기」, 상기 「아르알킬기」등을 들 수 있다.

제 38 공정은, 환상 아미노산에스테르화합물 (45) 과 말론산 유도체 (46) 혹은 그 반응성 유도체를 반응시켜 아미드디에스테르화합물 (47) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는, 유기합성의 분야에서 범용되는 아미드화반응을 채용할 수 있고, 예를 들어, 하기 (a),(b) 및 (c) 와 같이 실시된다.

(a) R¹⁷ 이 수소원자인 경우, 반응은, 용매 중, 축합제의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 부재 하에 행해진다.

사용되는 용매로서는, 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드와 같은 비프로톤성 극성 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류: 물; 또는 그것들의 혼합용매를 들 수 있다. 이것들 중, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류, 에테르류 또는 에스테르류가 사용되고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 아세트산에틸이 사용된다.

사용되는 염기로서는, 예를 들어, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드와 같은 알칼리금속알콕사이드류; 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 아민류를 들 수 있다. 이것들 중, 바람직하게는, 아민류가 사용되고, 더욱 바람직하게는, 트리에틸아민, 피리딘 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센이 사용된다.

반응온도는, 통상, -20℃ 내지 150℃ 에서 행하여지지만, 바람직하게는, 0℃ 내지 100℃ 이다. 반응시간은, 통상, 10분 내지 48시간이고, 바람직하게는, 30분 내지 12시간이다.

또한, R¹⁷ 이 수소원자인 경우에는, 화합물 (46) 을 반응성 유도체로 변환한 후에, 후술의 (c) 에 기재하는 방법에 따라서 반응을 실시할 수도 있다.

(b) R¹⁷ 이 카르복실기의 보호기 (바람직하게는, 상기 「저급 알킬기」또는 상기 「아르알킬기」) 인 경우, 반응은, 용매의 존재 하 또는 부재 하에 가열함으로써 달성된다.

용매 중에서 반응을 실시하는 경우에는, (a) 에 기재된 용매와 동일한 용매를 사용할 수 있고, 반응온도는, 30℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 사용되는 용매의 비점의 ±5℃ 의 범위이다. 특히 바람직하게는, 반응은, 환류 하에서 반응액을 가열함으로써 실시된다.

용매를 사용하지 않은 경우에는, 화합물 (45) 과 화합물 (46) 을 혼합하고, 이것을 가열함으로써 반응을 실시할 수 있다. 반응온도는, 30℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 50℃ 내지 120℃ 이다.

반응시간은, 통상, 10분 내지 48시간이고, 바람직하게는, 30분 내지 12시간이다.

(c) 화합물 (46) 의 반응성 유도체를 사용하는 경우, 「반응성 유도체」 는, 산할로겐화물, 혼합산무수물, 활성에스테르, 활성아미드 등을 나타내고, 반응은, 용매 중, 축합제의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 부재 하에 실시된다.

「산할로겐화물」은, R¹⁷ 이 수소인 화합물 (46) 과 할로겐화제 (예를 들어, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드 등) 을 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ;「혼합산무수물」은, R¹⁷ 이 수소인 화합물 (46) 과 산할로겐화물 (예를 들어, 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸 등) 을 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ;「활성에스테르」는, R¹⁷ 이 수소인 화합물 (46) 과 히드록시화합물 (예를 들어, N-히드록시숙신산이미드, N-히드록시프탈산이미드 등) 을 (a) 에서 서술한 「축합제」의 존재 하에 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ;「활성아미드」 (예를 들어, Weinreb amide) 는, R¹⁷ 이 수소인 화합물 (46) 과 N-저급 알콕시-N-저급 알킬히드록실아민 (예를 들어, N-메톡시-N-메틸히드록실아민 등) 을 (a) 에서 서술한 「축합제」의 존재 하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 어느 것이나, 통상의 유기합성화학에 있어서 범용되는 반응조건을 적용하여 실시된다.

용매, 축합제 및 염기로서는, (a) 에 기재한 용매, 축합제 및 염기를 사용할 수 있다.

제 39 공정 및 제 40 공정은, 아미드디에스테르화합물 (47) 을 Dieckmann 반응을 이용하여 케토락탐에스테르화합물 (48) 을 제조하고, 이어서 가수분해 및 탈탄산반응을 실시하여 케토락탐화합물 (49) 을 제조하는 공정으로, <J 법> 제 25 공정 및 제 26 공정과 동일하게 실시된다.

제 41 공정은, 케토락탐화합물 (49) 과 2급 아민화합물 (41) 을 반응시켜, 환상 에나미노락탐화합물 (42) 을 제조하는 공정이고, <M 법> 제 35 공정과 동일하게 실시된다.

또한, 상기 <N 법> 에 있어서의 중간체인 화합물 (48) 은, 하기 <O 법> 에 의해서 제조할 수도 있다.

<O 법>

상기 식 중, B, G, R⁷, R¹² 및 R¹⁷ 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

다만, 화합물 (48) 의 4개의 R⁷ 중, 적어도 1개는, 수소원자를 나타낸다.

제 42 공정은 환상 아미노산 (50) 과 말론산 유도체 (46) 혹은 그 반응성 유도체를 반응시켜 아미드모노에스테르화합물 (51) 을 제조하는 공정이고, <N 법> 제 38 공정의 (a), (b) 및 (c) 과 동일하게 실시된다.

제 43 공정은 아미드모노에스테르화합물 (51) 의 카르복실기와 활성 메틸렌기를 분자내에서 축합시켜 폐환하고, 케토락탐에스테르화합물 (48) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는, 화합물 (51) 을 그대로 사용하거나, 화합물 (51) 을 반응성 유도체로 변환하여 사용할 수 있다.

(a) 화합물 (51) 을 그대로 사용하는 경우, 반응은, 용매 중, 축합제의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 부재 하에 행해진다.

사용되는 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올과 같은 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드와 같은 비프로톤성 극성 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 물; 또는 그것들의 혼합용매를 들 수 있다. 이것들 중, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류 또는 에스테르류가 사용되고, 더욱 바람직하게는, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 아세트산에틸이 사용된다.

(b) 화합물 (51) 을 반응성 유도체로 하고, 이것을 사용하는 경우, 반응성 유도체로서는, 산할로겐화물, 혼합산무수물, 활성에스테르, 활성아미드 등을 들 수 있다.

산할로겐화물은, 화합물 (51) 과 할로겐화제 (예를 들어, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드 등) 를 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ; 혼합산무수물은, 화합물 (51) 과 산할로겐화물 (예를 들어, 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸 등) 을 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ; 활성에스테르는, 화합물 (51) 과 히드록시화합물 (예를 들어, N-히드록시숙신산이미드, N-히드록시프탈산이미드 등) 을 (a) 에서 서술한 「축합제」의 존재 하에 반응시킴으로써 얻을 수 있고 ; 「활성 아미드」 (예를 들어, Weinreb amide) 는, 화합물 (51) 과 N-저급 알콕시-N-저급알킬히드록실아민 (예를 들어, N-메톡시-N-메틸히드록실아민 등) 을 (a) 에서 서술한 「축합제」의 존재 하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 어느 것이나, 통상의 유기합성화학에 있어서 범용되는 반응조건을 적용하여 실시된다.

당해 반응성 유도체의 폐환반응은, 통상, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 부재 하에 행해진다.

상기 식 중, G, Hal 및 R⁷ 은 상기와 동일한 의미를 나타내고,

R¹⁸ 은, 저급 알킬기 (바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기) 를 나타내고,

p 는, 1 내지 3 을 나타낸다. 다만, 화합물 (58) 의 9 개의 R⁷ 중, 적어도 6개는 수소원자를 나타낸다.

제 44 공정은, 시아노화합물 (52) 과 할로겐화합물 (53) 을 반응시켜, 화합물 (54) 을 제조하는 공정이고, 제 45 공정은, 화합물 (54) 의 시아노기를 환원하여 아미노화합물 (55) 을 제조하는 공정이다.

제 46 공정은, 아미노화합물 (55) 과 α, β-불포화케톤화합물 (56) 을 반응시켜, 화합물 (57) 을 경유하여 화합물 (58) 을 제조하는 공정이다.

이들 일련의 제 44, 제 45 및 제 46 공정의 반응 (즉 ) 은, Frank D. King, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1986, 447-453 (1986) 에 상세하게 서술되어 있는 방법에 준하여 실시된다.

화합물 (3) 의 제조법으로서 상기 서술한 내지 에 있어서, G 는 식 Z(R⁵ _a)(R⁶)_n을 갖는 기 [R⁶, n 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R⁵ _a 는, R⁵의 정의에 있어서의 치환기 또는 할로겐원자 또는 식 SR^c 를 갖는 기 (R^c는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 를 나타낸다] 이어도 되고, 식 SR^c 를 갖는 기는, 그 후 어느 하나의 공정에서 <H 법> 제 21 공정 또는 제 22 공정과 동일하게 하여, 식 SOR^c 를 갖는 기 또는 식 SO₂R^c 를 갖는 기로 변환될 수 있다.

또한, 할로겐원자도, 그 후 어느 하나의 공정에서 이하에 나타내는 <Q 법> 에 의해, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 변환될 수 있다.

<Q 법>

상기 식 중, Hal, n, R⁶ 및 Z 는 상기와 동일한 의미를 나타내고,

R¹⁹ _a 는, 저급 알킬기 (바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기이다) 를 나타내고, R¹⁹ _b 는, 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.

제 47 공정의 전단의 반응, 즉 (i) 할로겐금속교환반응은, 예를 들어, M.Schlosser et al., Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Ltd. 에 상세하게 서술되어 있는 방법에 준하여 실시된다.

할로겐금속교환반응에 있어서 사용되는 불활성용매는, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류이고, 바람직하게는, 에테르류이다.

할로겐금속교환반응에 있어서 사용되는 메탈화제는, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 메틸리튬, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스 (트리메틸실릴)아미드 등의, 알칼리금속류; 또는 마그네슘, 브롬화이소프로필마그네슘, 디이소프로필마그네슘 등의 알칼리 토금속이고, 바람직하게는, 부티릴리튬이다.

반응온도는, 원료화합물, 용매, 메탈화제의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, -100℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, -70℃ 내지 0℃ 이다.

반응시간은, 원료화합물, 용매, 메탈화제의 종류, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분 내지 10시간이고, 바람직하게는, 10분 내지 5시간이다.

이렇게 하여 얻어진 메탈화 화합물은, 통상 반응의 후처리 및 단리를 하지 않고, 계속해서 탄산 가스 또는 클로로탄산에스테르류와의 반응에 사용된다.

탄산 가스 또는 클로로탄산에스테르류와의 반응에 사용되는 불활성용매는, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류이고, 바람직하게는, 에테르류이다.

반응시간은 원료화합물, 용매, 메탈화제의 종류, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상, 5분 내지 10시간이고, 바람직하게는, 10분 내지 5시간이다.

또, <J 법> 내지 <O 법> 에 있어서, 출발원료 또는 부원료로서 사용되는 화합물 (24), (30), (35), (38), (45) 및 (50) 은, 어느 것이나 호모퓨린의 유도체이고, 일본 공개특허공보 2001-247564호 (EP1070711), 일본 공개특허공보 2002-284780호 (WO 02/57255), 일본 공개특허공보 2002-284782호 (WO 02/57265), 일본 공개특허공보 2002-284783호 (WO 02/57264) 내지 일본 공개특허공보 2004-099600호 (WO 2004/009592) 에 기재된 방법에 따라서 제조된다.

<J 법> 내지 에 있어서, 원료화합물 (23), (31), (41), (46), (52) 및 (53) 은, 어느 것이나 그 자체 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물로부터, 공지된 방법에 준하여 처리함으로써, 용이하게 얻어지는 화합물이다.

화합물 (5) 은, 하기 <R 법> 에 따라서 제조할 수 있다.

<R 법>

상기 식 중, Hy, Hy' 및 L 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

제 48 공정은, 헤테로시클릴케톤 (3) 의 호변이성체인 화합물 (3') 의 수산기를 탈리기로 변환하여, 화합물 (5a) 을 제조하는 공정이고, 본 반응은, 화합물 (3') 과, 할로겐화제 (예를 들어, 3불화디에틸아미노황 (DAST) 과 같은 불소화제; 염화티오닐, 3염화인, 5염화인, 옥시염화인, 트리페닐포스핀/4염화탄소와 같은 염화제; 브롬화수소산, 브롬화티오닐, 3브롬화인, 트리페닐포스핀/4브롬화탄소와 같은 브롬화제; 또는, 요오드화수소산, 3요오드화인과 같은 요오드화제 등), 술포닐할라이드류 (예를 들어, 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등) 또는 무수술폰산류 (예를 들어, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등) 을 반응시킴으로써 실시된다.

제 49 공정은, 헤테로시클릴케톤 (3) 을 환원하여 헤테로시클릴알콜 (61) 을 제조하는 공정이고, 예를 들어, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬과 같은 수소화붕소알칼리금속; 수소화알루미늄리튬, 수소화리튬트리에톡사이드알루미늄과 같은 수소화알루미늄화합물; 수소화텔루르나트륨; 디이소부틸알루미늄하이드라이드, 디(메톡시에톡시)알루미늄나트륨디하이드라이드와 같은 수소화 유기알루미늄계 환원제 등의 하이드라이드 시약을 사용한 환원반응, 또는 수소에 의한 접촉환원을 채용할 수 있고, 반응은, 예를 들어, J.Dale, J.Chem.Soc.,910(1961) 및 F.G.Bordwell et al., J.0rg.Chem., vol.33, 3385(1968) 에 상세하게 서술되어 있는 방법에 따라서 실시된다.

제 50 공정은, 헤테로시클릴알콜 (61) 의 수산기를 탈리기로 변환하여, 화합물 (5a) 을 제조하는 공정이고, 제 48 공정에 기재된 방법과 같이 실시된다.

화합물 (6) 은, 상기 <R 법> 에 기재된 화합물 (5a) 또는 (5b) 로부터, 통상적인 방법에 의해서 용이하게 제조된다.

또한, 화합물 (12) 은, 이하에 나타내는 <S 법> 에 의해서 제조된다.

<S 법>

상기 식 중, 점선을 포함하는 결합, R¹, R², R⁷, R¹³ 및 m 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

제 51 공정 및 제 52 공정은, <A 법> 제 2 공정, 제 3 공정 및 제 4 공정과 동일하게 하여 실시된다.

화합물 (13) 중, G 에서의 R⁵ 가 식 SO₂NR^aR^b를 갖는 기인 화합물은, 이하에 나타내는 <T 법> 에 의해서 제조된다.

<T 법>

상기 식 중 R^a, R^b, R⁶, L, n, X, Y 및 Z 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

제 54 공정은, 화합물 (65) 의 방향환부분 (Z) 을 클로로술폰산에 의해서 클로로술포닐화하여 화합물 (66) 을 제조하는 공정이고, 제 55 공정은, 화합물 (66) 과 아민화합물 (16) 을 반응시켜 술폰아미드화합물 (13a) 을 제조하는 공정이다.

제 54 공정 및 제 55 공정은, G.E.Inskeep et. al., JACS., vol.69, 2237-2238(1947) 에 상세하게 서술되는 방법에 준하여 실시된다.

또한, 화합물 (15) 은, 전술한 <Q 법> 에 의해서도 제조될 수 있다.

상기 각 반응종료후, 목적화합물은 통상적인 방법에 따라서, 반응혼합물로부터 채취된다.

예를 들어, 반응혼합물을 적절히 중화하고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 물 등으로 세정 후, 목적화합물을 포함하는 유기층을 분리하여, 무수황산마그네슘 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.

얻어진 목적화합물은 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는, 통상, 유기 화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어, 실리카겔, 알루미나, 마그네슘-실리카겔계의 프롤리딜과 같은 담체를 사용한 흡착칼럼 크로마토그래피법; Sephadex LH-20 (Pharmacia Co., Ltd. 제조), Amberlite XAD-11 (Rohm & Hass Co., Ltd. 제조), Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemicals Co., Ltd. 제조) 와 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피 등의 합성흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토그래피를 사용하는 방법, 또는, 실리카겔 혹은 알킬화 실리카겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피법 (바람직하게는, 고속 액체 크로마토그래피이다) 를 적절히 조합하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.

본 발명의 환상 3급 아민 화합물은, 뛰어난 염증성 사이토카인 생성 억제 작용을 나타내기 때문에, 염증성 사이토카인이 개재되는 질환의, 온혈동물용 (특히, 인간용) 의, 예방 또는 치료제로서 유효하다. 그와 같은 의약조성물은, 예를 들어, 해열·진통·항염증제, 항바이러스제, 및 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 앨러지성 질환, 천식, 패혈증, 건선, 골다공증, 자기면역질환 (예를 들어, 전신성 에리토마토데스, 궤양성 대장염, 클론병 등), 당뇨병 (특히, I형 당뇨병), 신장염, 간염, 종양, 허혈성심질환, 알츠하이머병 또는 동맥경화증의 예방제 또는 치료제이고, 바람직하게는, 해열·진통·항염증제, 및 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 앨러지성질환, 패혈증, 건선, 골다공증, 궤양성 대장염, 당뇨병 (특히, I형 당뇨병), 간염, 동맥 경화증 또는 클론병의 예방제 또는 치료제이고, 특히 바람직하게는, 해열·진통·항염증제, 및 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 패혈증, 건선, 클론병, 궤양성 대장염, 당뇨병 (특히, I형 당뇨병) 또는 간염의 예방제 또는 치료제이다.

본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구투여, 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구투여이다. 이들의 제제는, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.

여기에, 부형제는, 예를 들어, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비트와 같은 당유도체; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분 유도체; 결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 플루란 등의 유기계 부형제; 또는 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염: 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제이다.

활택제는, 예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염; 탤크; 콜로이드실리카; 비검, 경랍과 같은 왁스류; 붕산: 아디프산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; DL-류신; 지방산나트륨염; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류; 또는 상기 전분유도체이다.

결합제는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 또는 상기 부형제와 동일한 화합물이다.

붕괴제는, 예를 들어, 상기 부형제와 동일한 화합물 또는 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로오스류이다.

안정제는, 예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로아세트산; 또는 소르브산이다. 교미교취제는, 예를 들어, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 또는 향료 등이다.

본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용량은 증상, 연령, 투여방법 등에 따라 다르지만, 예를 들어 경구투여의 경우에는, 각각, 성인에 대하여 1일당, 하한으로서 0.1mg (바람직하게는 0.5mg), 상한으로서, 2000mg (바람직하게는 500mg) 을 1회 또는 수회로 나눠, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다. 정맥내투여의 경우에는, 성인에 대하여 1일당, 하한으로서 0.01mg (바람직하게는 0.05mg), 상한으로서, 200mg (바람직하게는 50mg) 을 1회 또는 수회로 나눠, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

이하에 실시예, 참고예, 제제예 및 시험예를 들어, 본 발명에 관해서 더욱 구체적으로 상세하게 서술하는데, 본 발명은 이것들에 한정되지 않는다.

(실시예 1)

4-[1-(4-에톡시카르보닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-360)

2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 (유럽특허출원공개 제1070711호 명세서에 기재된 실시예 10 의 화합물) 639mg (2mmol) 및 4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 1.03g (4mmol) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 에 용해하고, 탄산칼륨 1.38g (10mmol) 을 첨가하여 80℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물 40㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압농축하였다. 얻어진 고형물을 소량의 메탄올로 세정한 후 메탄올로부터 재결정하여, 표기의 화합물 434mg 을 백색 미세 바늘상 결정으로서 얻었다 (수율 44%).

융점: 217-218℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d⁶) δ ppm:

(실시예 2)

4-[1-(4-카르바모일페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-366)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 4-카르바모일페네틸클로라이드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 32%).

융점: 202-204℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 3)

3-[1-(4-카르바모일페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸 (예시화합물번호, 10-366)

2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)- 1H-피롤 대신에 5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 2 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 5%).

융점: 182-186℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 4)

4-[1-(4-카르복시페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-358)

실시예 1 에서 얻은 4-[1-(4-에톡시카르보닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 140mg (0.28mmol) 을 에탄올 7㎖ 에 용해하고, 1M 수산화리튬수용액 0.85㎖ (0.85mmol) 을 첨가하여 80℃ 에서 30분간 교반한 후, 실온에까지 냉각하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 산성으로 한 후 감압농축하여, 석출된 고형물을 여과하여 에탄올로 세정함으로써, 표기의 화합물 117mg 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 89%).

융점: 239-240℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 5)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-367)

실시예 4 에서 얻은 4-[1-(4-카르복시페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 500mg (1.07mmol) 을 디메틸포름아미드 8㎖ 에 용해하고, 카르보닐디이미다졸 347mg (2.14mmol) 을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 2M 메틸아민/테트라히드로푸란용액 1.07㎖ (2.14mmol) 을 첨가하여 실온에서 더욱 30분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨용액 10㎖ 를 첨가하여 교반한 후 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조 후 감압농축하였다. 얻어진 고형물을 소량의 에탄올로 세정하여, 표기의 화합물 473mg 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 92%).

융점: 231-233℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 6)

4-[1-[4-(N-에틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-368)

메틸아민 대신에 에틸아민을 사용하여 실시예 5 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 91%).

융점: 228-230℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 7)

4-[1-[4-(N-시클로프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-374)

메틸아민 대신에 시클로프로필아민을 사용하여 실시예 5 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 96%).

융점: 226-228℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆)δppm:

(실시예 8)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-이소프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-370)

메틸아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여 실시예 5 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 94%).

융점: 178-180℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 9)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-369)

메틸아민 대신에 프로필아민을 사용하여 실시예 5 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 83%).

융점: 227-230℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 10)

4-[1-[4-[N-(2-플루오로에틸)카르바모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-389)

메틸아민 대신에 2-플루오로에틸아민을 사용하여 실시예 5 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 78%).

융점: 209-211℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆)δppm:

(실시예 11)

4-[1-[4-(N-시클로헥실카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-377)

메틸아민 대신에 시클로헥실아민을 사용하여 실시예 5 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 94%).

융점: 243-245℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆)δppm:

(실시예 12)

4-[1-[4-(N-시클로펜틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-376)

메틸아민 대신에 시클로펜틸아민을 사용하여 실시예 5 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 95%).

융점: 192-195℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 13)

4-[1-[4-[N-[(1S)-에톡시카르보닐에틸]카르바모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-397)

메틸아민 대신에 L-알라닌 에틸에스테르를 사용하여 실시예 5 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 86%).

융점: 169-172℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆)δppm:

(실시예 14)

4-[1-[4-[N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로 피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-396)

메틸아민 대신에 글리신에틸에스테르를 사용하여 실시예 5 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 94%).

융점: 170-173℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 15)

4-[1-[4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시카르보닐]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-1338)

실시예 4 에서 얻은 4-[1-(4-카르복시페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 500mg (1.07mmol) 을 디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해하고, 카르보닐디이미다졸 347mg (2.14mmol) 을 첨가하고 실온에서 30분간 교반한 후, 2-(N,N-디메틸아미노)에탄올 0.21㎖ (2.14mmol) 를 첨가하여 60℃ 에서 2일간 교반하였다. 반응액에 물 50㎖ 를 첨가하여 석출되는 고형물을 여과 채취하여 디에틸에테르로 세정하고, 표기의 화합물 433mg 을 백색 분 말로서 얻었다 (수율 75%).

융점: 178-181℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 16)

4-[1-(3-카르복시페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 3-2)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 3-에톡시카르보닐페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 행하여, 4-[1-(3-에톡시카르보닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이 에스테르체를 실시예 4 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기의 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 83%).

융점: 256-260℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 17)

4-[1-(3-카르바모일페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 3-4)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 3-카르바모일페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 갈색 분말로서 얻었다 (수율 69%).

융점: 185-188℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 18)

2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-[1-(4-술파모일페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-피롤 (예시화합물번호 1-435)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 4-술파모일페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (수율 25%).

융점: 220-221℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 19)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-436)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 하고, 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 에탄올에 현탁하여 1당량의 1N 염산을 첨가하여 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에탄올로 세정하여 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 60%).

융점: 222-223℃

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 20)

4-[1-[4-(N-에틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-437)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-(N-에틸술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표시의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 60%).

융점: 260-261℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 21)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-438)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-(N-프로필술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 59%).

융점: 253-254℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 22)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-이소프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-439)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-(N-이소프로필술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 40%).

융점: 178-180℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 23)

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-555)

2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 갈색 분말로서 얻었다 (수율 45%).

융점: 183-185℃

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 24)

4-[1-[4-(N-시클로프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-443)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-(N-시클로프로필술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 55%).

융점: 261-262℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm:

(실시예 25)

4-[1-[4-[N-(2-플루오로에틸)술파모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-458)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-[N-(2-플루오로에틸)술파모일]페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 42%).

융점: 259-260℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 26)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-페닐술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-451)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-(N-페닐술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 52%).

융점: 210-211℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 27)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메톡시술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-469)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-(N-메톡시술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 42%).

융점: 247-248℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 28)

4-[1-[4-(N,N-디메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-442)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-(N,N-디메틸술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 25%).

융점: 274-275℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 29)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-459)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 43%).

융점: 235-236℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

(실시예 30)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-[N-(2-히드록시에틸)술파모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-454)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-[N-(2-히드록시에틸)술파모일]페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 27%).

융점: 270-271℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

(실시예 31)

4-[1-[4-(2,2-디메틸히드라지노술포닐)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-476)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-(2,2-디메틸히드라지노술포닐)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (수율 9%).

융점: 153-155℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 32)

2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-[1-[4-[N-(피리딘-3-일)메틸술파모 일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-453)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-[N-(피리딘-3-일)메틸술파모일]페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 27%).

융점: 254-255℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

(실시예 33)

4-[1-[4-[N-(2-디메틸아미노에틸)술파모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 2염산염 (예시화합물번호 1-463)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-[N-(2-디메틸아미노에틸)술파모일]페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여 (다만 1N 염산은 2당량을 사용하였다), 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 37%).

융점: 197-198℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

(실시예 34)

4-[1-[4-[N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)술파모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-455)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-[N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)술파모일]페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 35%).

융점: 261-262℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

(실시예 35)

4-[1-[4-(N-에톡시술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-470)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-(N-에톡시술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 49%).

융점: 217-218℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 36)

4-[1-[4-(N-벤질옥시술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-473)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-(N-벤질옥시술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 9%).

융점: 237-238℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

(실시예 37)

4-[1-[4-(N-알릴옥시술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-472)

4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드 대신에 4-(N-알릴옥시술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 19 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 23%).

융점: 239-240℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

(실시예 38)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)-β-옥소페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1290)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 α-브로모-4-(N-메틸술파모일)아세토페논을 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)-β-옥소페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (수율 85%).

융점: 223-224℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

(실시예 39)

(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[β-히드록시-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1284)

실시예 38 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)-β-옥소페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (프리체) 763mg (1.44 mmol) 을 메탄올 15㎖ 와 테트라히드로푸란 15㎖ 의 혼합액에 현탁하고, 수소화붕소나트륨 57mg (1.44 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물 50㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하였다. 얻어진 고형물을 소량의 아세트산에틸로 세정하여 표기화합물의 프리체를 얻은 후, 실시예 19와 동일한 방법으로 표기의 화합물 (1염산염) 648mg 을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 79%).

융점: 184-185℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 40)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-426)

2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 479mg (1.5mmol) 및 4-메탄술포닐페닐아세트알데히드 357mg (1.8mmol) 을 메탄올 10㎖ 에 용해하여 아세트산 0.2㎖ (3.6mmol) 을 첨가하고, 빙랭 교반 하에 시아노수소화붕소나트륨 226mg (3.6mmol) 을 첨가 후 동일 온도에서 30분간, 다시 실온에서 30분간 교반하여, 반응액을 감압농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하여 석출되는 고형물을 여과 채취하여, 디에틸에테르, 이어서 메탄올로 세정하여, 표기의 화합물 291mg 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 39%).

융점: 239-241℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δ ppm:

(실시예 41)

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-545)

2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 40 과 동일한 반응을 실시하여, 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 61%).

융점: 225-230℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 42)

(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술피닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-417)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 (±)-4-메탄술피닐페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담도색 분말로서 얻었다 (수율 73%).

융점: 207-209℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 43)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐-β-옥소페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1308)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 α-브로모-4-메탄술포닐아세토페논 을 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐-β-옥소페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 75%).

융점: 183-184℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

(실시예 44)

(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(β-히드록시-4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1302)

실시예 43 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐옥소페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (프리체) 를 사용하여 실시예 39 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 77%).

융점: 271-272℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 45)

(±)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술피닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-536)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 (±)-4-메탄술피닐페네틸브로미드를, 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담도색 분말로서 얻었다 (수율 37%).

융점: 180-182℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 46)

(±)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술피닐-β-옥소페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-1326)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 (±)-α-브로모-4-메탄술피닐아세토페논을, 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 미갈색 분말로서 얻었다 (수율 16%).

융점: 190-192℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

(실시예 47)

4-[1-(4-아세틸페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-527)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 4-아세틸페네틸브로미드를, 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘- 4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 4-[1-(4-아세틸페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 34%).

융점: 254-255℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 48)

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-(4-메톡시카르보닐페닐)-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-478)

a) 4-브로모-1-(t-부틸)디페닐실릴-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 3.24g (5.49mmol) 를 테트라히드로푸란 65㎖ 에 용해하고, 1.57M 부틸리튬/헥산용액 3.85㎖ (6.04mmol) 을 -78℃ 에서 적하하여 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 이 반응액에, 별도로 조제한 (2S, 8aS)-2-(4-메톡시카르보닐페닐)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온 1.50g (5.49mmol) 과 리튬클로라이드 0.26g (6.04mmol) 을 함유하는 테트라히드로푸란용액 17㎖ 을 -78℃ 에서 천천히 적하하여, 동일 온도에서 1시간 교반하였다.

b) 반응액에 메탄술폰산 0.78㎖ (12.08mmol), 디클로로메탄 65㎖, 피리딘1.78㎖ (22mmol), 티오닐클로라이드 0.80㎖ (11mmol) 및 메탄올 6.5㎖ (22mmol) 을 순차 첨가한 후 냉각욕을 떼어내, 실온으로 되돌아갈 때까지 교반을 계속하였다. 용매를 감압증류 제거하여 잔류물을 테트라히드로푸란 200㎖ 와 메탄올 200㎖ 에 용해하여, 1M 테트라부틸암모늄플루오리드/테트라히드로푸란용액 55㎖ (55mmol) 을 첨가하고 실온에서 15분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여, 잔류물에 아세트산에틸 100㎖ 와 물 50㎖ 를 첨가하고 추출하여, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 아세트산에틸: 메탄올: 이소프로필아민=20:1:1) 를 이용하여, 표기의 화합물 1.13g 을 갈색 분말로서 얻었다 (합계 수율 39%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 49)

4-[(2S, 8aS)-2-(4-카르복시페닐)-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-477)

4-[1-(4-에톡시카르보닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 실시예 48 에서 얻은 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-(4-메톡시카르보닐페닐)-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 4 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 갈색 분말로서 얻었다 (수율 92%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

(실시예 50)

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-(4-카르바모일페닐)-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-485)

4-[1-(4-카르복시페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 실시예 49 에서 얻은 4-[(2S, 8aS)-2-(4-카르복시페닐)-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을, 메틸아민 대신에 암모니아가스를 사용하여 실시예 5 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 갈색 분말로서 얻었다 (수율 71%).

융점: 215-217℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 51)

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-486)

암모니아가스 대신에 메틸아민을 사용하여 실시예 50 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 71%).

융점: 176-178℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 52)

4-[(2S, 8aS)-2-(4-카르바모일페닐)-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-366)

4-브로모-1-(t-부틸)디페닐실릴-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 4-브로모-1-(t-부틸)디페닐실릴-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 48 및 49 와 동일한 반응을 하고, 4-[(2S, 8aS)-2-(4-카르복시페닐)-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻고, 이어서, 이것을 4-[(2S, 8aS)-2-(4-카르복시페닐)-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 사용하여 실시예 50 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 66%).

융점: 247-250℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

암모니아 대신에 여러 가지의 아민류를 사용하여 실시예 52 와 동일한 반응을 실시하여, 실시예 53∼61 의 화합물을 합성하였다.

(실시예 53)

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-367)

담갈색 분말 (수율 69%)

융점: 171-173℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 54)

4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-에틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-368)

담갈색 분말 (수율 59%)

융점: 178-180℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 55)

4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-벤질카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4개일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-372)

담갈색 분말 (수율 72%)

융점: 173-175℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 56)

4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-시클로프로필카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-374)

담갈색 분말 (수율 38%)

융점: 200-202℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 57)

4-[(2S, 8aS)-2-[4-[N-(2-플루오로에틸)카르바모일]페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-389)

담갈색 분말 (수율 27%)

융점: 183-185℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, PMSO-d₆) δppm:

(실시예 58)

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-프로필카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-369)

담갈색 분말 (수율 79%)

융점: 190-192℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 59)

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-이소프로필카르바모일)페닐]- 1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-370)

담갈색 분말 (수율 79%)

융점: 202-204℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 60)

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-[N-(2-히드록시에틸)카르바모일]페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-385)

담갈색 분말 (수율 52%)

융점: 189-191℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 61)

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 7-390)

담갈색 분말 (수율 66%)

융점: 166-168℃

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 62)

(±)-4-[1-(β-에틸-4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일] -2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1304)

4-메탄술포닐페닐아세트알데히드 대신에 (±)-α-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트알데히드를 사용하여 실시예 40 과 동일한 반응을 실시하여 (±)-4-[1-(β-에틸-4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (수율 54%).

융점: 183-185℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 63)

(±)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(β-에틸-4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1331)

4-메탄술포닐페닐아세트알데히드 대신에 (±)-α-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트알데히드를, 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4- (1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 40 과 동일한 반응을 실시하여 (±)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(β-에틸-4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (수율 10%).

융점: 183-185℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 64)

4-[1-[β,β-에틸렌-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1292)

4-메탄술포닐페닐아세트알데히드 대신에 1-[4-(N-메틸술파모일)페닐]시클로프로판-1-카르복시알데히드를 사용하여 실시예 40 과 동일한 반응을 실시하여 4-[1-[β,β-에틸렌-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었 다 (수율 28%)

융점: 260-261℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 65)

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[β,β-에틸렌-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1319)

4-메탄술포닐페닐아세트알데히드 대신에 1-[4-(N-메틸술파모일)페닐]시클로프로판-1-카르복시알데히드를, 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 40 과 동일한 반응을 실시하여 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[β,β-에틸렌-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 16%).

융점: 168-170℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 66)

(±)-2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[β-메틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1285)

4-메탄술포닐페닐아세트알데히드 대신에 (±)-α-메틸-4-(N-메틸술파모일)페닐아세트알데히드를 사용하여 실시예 40 과 동일한 반응을 실시하여 (±)-2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[β-메틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (수율 37%).

융점: 175-177℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 67)

(±)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[β-메틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1312)

4-메탄술포닐페닐아세트알데히드 대신에 (±)-α-메틸-4-(N-메틸술파모일)페닐아세트알데히드를, 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 40 과 동일한 반응을 실시하여 (±)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[β-메틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (수율 15%).

융점: 177-179℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 68)

(±)-4-[1-[β-에틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1286)

4-메탄술포닐페닐아세트알데히드 대신에 (±)-α-에틸-4-(N-메틸술파모일)페닐아세트알데히드를 사용하여 실시예 40 과 동일한 반응을 실시하여 (±)-4-[1-[β-에틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (수율 46%).

융점: 168-171℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 69)

(±)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[β-에틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1313)

4-메탄술포닐페닐아세트알데히드 대신에 (±)-α-에틸-4-(N-메틸술파모일)페닐아세트알데히드를, 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 40 과 동일한 반응을 실시하여 (±)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[β-에틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (수율 35%).

융점: 165-168℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 70)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[2-[5-(N-메틸술파모일)티오펜-2-일]에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 6-134)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 2-[5-(N-메틸술파모일)티오펜-2-일]에틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[2-[5-(N-메틸술파모일)티오펜-2-일]에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 44%).

융점: 225-226℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 71)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메톡시카르보닐메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-465)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 4-(N-메톡시카르보닐메틸술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 23%).

융점: 220-223℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 72)

4-[1-[4-(N-카르복시메틸술파모일)페네틸]-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-464)

실시예 71 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메톡시카르보닐메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 실시예 4 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 81%).

융점: 233-235℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 73)

4-[1-[4-(N-카르바모일메틸술파모일)페네틸]-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-467)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 4-(N-카르바모일메틸술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 15%).

융점: 230-233℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 74)

4-[1-[4-(N-시아노메틸술파모일)페네틸]-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 (예시화합물번호 1-457)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 4-(N-시아노메틸술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 16%).

융점: 196-199℃ (분해)

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 75)

4-[1-[3-플루오로-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 2-1)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 3-플루오로-4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 4-[1-[3-플루오로-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 48%).

융점: 239-241℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 76)

4-[1-[3-클로로-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 2-2)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 3-클로로-4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 4-[1-[3-클로로-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 8%).

융점: 229-231℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆)δppm:

(실시예 77)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[3-메틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 2-4)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 3-메틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[3-메틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 55%).

융점: 192-194℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 78)

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[3-메톡시-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 2-3)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 3-메톡시-4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[3-메톡시-4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1 염산염으로 하여, 표기의 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 74%).

융점: 245-247℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 79)

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-메톡시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1346)

4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 4-(2-메톡시에틸)술포닐페네틸브로미드를, 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-메톡시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 얻었다. 이어서 이것을 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기의 화합물을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 50%).

융점: 208-210℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(실시예 80)

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-히드록시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 1염산염 (예시화합물번호 1-1347)

1) 4-에톡시카르보닐페네틸브로미드 대신에 4-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]술포닐페네틸브로미드를, 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤 대신에 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤을 사용하여 실시예 1 과 동일한 반응을 실시하여, 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-[1-[4-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-피롤을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 37%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

2) 얻어진 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-[1-[4-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-피롤 197mg (0.30mmol) 을 테트라히드로푸란-1N 염산 (1:1) 10㎖ 에 용해하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조 후 감압농축하였다. 얻어진 고형물을 에테르로 세정하여 표기화합물의 프리체를 얻은 후, 실시예 19 와 동일한 방법으로 1염산염으로 하여, 표기화합물 151mg 을 미황색 분말로서 얻었다 (수율 86%).

융점: 247-249℃ (분해)

프리체의 ¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(참고예 1)

4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤

1) 4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤

1.53M 부틸리튬/헥산용액 36㎖ (54.7mmol) 을 테트라히드로푸란 240㎖ 중에 첨가하고, 이어서 -45℃ 에서, α-(p-톨루엔술포닐)-4-플루오로벤질이소시아니드 15.90g (54.7mmol) 의 테트라히드로푸란용액 120㎖ 를 첨가하였다. 동일 온도에서 10분간 교반 후, 95% 리튬브로미드 25.00g (273mmol) 을 첨가하여 30분간 교반하고, 다시 3-(4-피리딜)아크릴산에틸에스테르 8.73g (49.2mmol) 의 테트라히드로푸란용액 120㎖ 를 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반 후 반응기를 냉각욕으로부터 꺼내 다시 1시간 교반하고, 물 500㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세 후 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하여, 얻어진 고형물을 디에틸에테르로 세정하고 표기의 화합물 13.61g을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 89%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

2) 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤

1) 에서 얻은 4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피 롤 15.00g (48.3mmol) 을, 아세트산 90㎖, 황산 30㎖ 및 물 60㎖ 의 혼합액에 용해하여, 100℃ 에서 16시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하고, 표기의 화합물 11.40g 을 미적색 분말로서 얻었다 (수율 99%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

3) 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤

2) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 11.30g (47.4mmol) 을 테트라히드로푸란 300㎖ 에 용해하고, -78℃ 에서 1.57N 부틸리튬/헥산용액 31㎖ (47.4mmol) 를 첨가하여 10분간 교반한 후, 동일 온도에서, 트리이소프로필실릴트리플레이트 13.4㎖ (49.8mmol) 를 첨가하였다. 다시, 반응기를 냉각욕으로부터 꺼내 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물 200㎖ 와 포화탄산수소나트륨수용액 300㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 수세 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하고, 표기의 화합물 18.70g 을 적자색 유상물로서 얻었다 (수율: 정량적).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

4) 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)--3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤

3) 에서 얻은 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 18.70g (47.4mmol) 을 테트라히드로푸란 300㎖ 에 용해하고, -78℃ 에서, N-브로모숙신산이미드 8.61g (47.4mmol) 의 테트라히드로푸란 현탁액 100㎖ 를 서서히 첨가하고, 동일 온도에서 6시간 교반하여, 다시 반응기를 냉각욕으로부터 꺼내 실온에서 1시간 교반한 후, 헥산 400㎖ 를 첨가하여 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산:아세트산에틸 = 2:1) 를 이용하여, 표기의 화합물 9.57g 을 담황색프리즘상 결정으로서 얻었다 (수율 43%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(참고예 2)

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리 딘-4-일)-1H-피롤

1) 4-브로모-1-(t-부틸)디페닐실릴-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤

a) α-(p-톨루엔술포닐)-4-플루오로벤질이소시아니드 대신에 α-(p-톨루엔술포닐)-(3-클로로-4-플루오로벤질)이소시아니드를 출발원료로 하여 참고예 1-1) 및 2) 의 반응을 순차적으로 실시하여, 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤을 미도색 분말로서 얻었다 (수율 78%).

b) 이어서, 이것 29.6g (109mmol) 을 테트라히드로푸란 300㎖ 에 용해하고, 55% 수소화나트륨 9.5g (218 mmol)/테트라히드로푸란 600㎖ 의 현탁액중으로 빙랭 교반 하에 적하하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 (t-부틸)디페닐실릴클로라이드 56.7㎖ (218mmol) 를 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 얼음물을 첨가하여 반응을 정지하여, 테트라히드로푸란을 감압증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조시키고 나서 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 아세트산에틸) 를 이용하여, 1-(t-부틸)디페닐실릴-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 45.2g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 81%).

c) 이어서, 이것 45.2g (88.4mmol) 을 톨루엔 900㎖ 에 용해하고, 피리딘14.3㎖ (176.4mmol) 및 브롬화수소산피리디늄퍼브로미드 33.9g (106.1mmol) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하여 여과액을 감압 농축하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 아세트산에틸: 헥산=1:2) 를 이용하여, 표기의 화합물 42.3g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 81%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

2) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤

1) 에서 얻은 4-브로모-1-(t-부틸)디페닐실릴-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 14.0g (23.73mmol) 과 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-온 4.73g (23.73mmol) 을 사용하여 실시예 48-a) 와 동일한 반응 (커플링 반응) 을 한 후, 반응액에 포화염화암모늄수용액을 첨가하여 반응을 멈추고, 용매를 감압농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 수세하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압농축하고, 잔류물에 디클로로메탄 300㎖ 와 트리플루오로아세트산 50㎖ 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다 (탈수및 탈Boc 반응). 반응액을 감압농축하고, 잔류물에 25% 수산화나트륨 수용액 23.73㎖ (237.3mmol), 메탄올 200㎖, 테트라히드로푸란 100㎖ 및 물 50㎖ 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반 (탈실릴화반응) 하고 나서 용매의 대부분을 감압증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조 후 감압농축하고 나서, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 아세트산에틸: 메탄올: 이소프로필아민=100:10:1) 를 이용하여, 표기의 화합물 6.52g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 78%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, DMSO-d₆) δppm:

(참고예 3)

5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸

1) 3-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)피라졸

5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)피라졸 (국제공개 제00/31063호 팜플렛에 기재된 화합물번호 A-55 의 화합물) 6.0g (25mmol) 을 디메틸포름아미드 60㎖ 에 용해하고, N-브로모숙신산이미드 8.93g (50mmol) 을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 석출된 결정을 여과 채취하여 디에틸에테르로 세정하고, 표기의 화합물 5.73g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 72%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, CDCl₃-DMSO-d₆)δppm:

2) 5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸

1) 에서 얻은 3-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)피라졸 1.20g (3.77mmol) 과 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-온 767mg (3.77mmol) 을 사용하여 실시예 48-a) 와 동일한 반응 (커플링반응) 을 하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액 50㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축하였다. 잔류물에 진한 염산 40㎖ 를 첨가하여 110℃ 에서 7시간 교반 (탈수 및 탈Boc 반응) 하고, 수냉 교반 하에 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응액을 염기성으로 하여 석출되는 고형물을 여과 채취한 후, 아세트산에틸로 세정함으로써, 표기의 화합물 660mg 을 미갈색 분말로서 얻었다 (수율 55%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, DMSO-d₆) δppm:

(참고예 4)

4-카르바모일페네틸클로라이드

4-카르복시페네틸클로라이드 185mg (1.0mmol) 을 디클로로메탄 2㎖ 에 현탁하고, 옥살릴클로라이드 0.1㎖ (1.1mmol) 과 디메틸포름아미드 1방울을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을, t-부탄올 1㎖-테트라히드로푸란 2㎖-28% 암모니아수 0.5㎖ 의 혼합액에 소량씩 첨가하여, 실온에서 3시간 교반한 후, 감압농축하였다. 얻어진 고형물을 헥산 및 디에틸에테르로 세정하여, 표기의 화합물 170mg 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 92%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, CDCl₃) δppm:

(참고예 5)

3-카르바모일페네틸브로미드

4-카르복시페네틸클로라이드 대신에 3-카르복시페네틸브로미드를 사용하여 참고예 4 와 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 합성하였다.

(참고예 6)

4-메탄술포닐페닐아세트알데히드

(메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로라이드 24.80g (72.3mmol) 을 메탄올 250㎖ 에 용해하고, 28% 나트륨메톡사이드/메탄올 용액 15.35㎖ (79.6mmol) 를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하고 나서 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 톨루엔 375㎖ 를 첨가하고, 4-메탄술포닐벤즈알데히드 10.25g (55.6mmol) 을 첨가하여 80℃ 에서 7시간 교반하였다. 반응액을 실온으로까지 냉각시킨 후 여과 채취하여, 여과액을 감압농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산: 아세트산에틸=2:1) 를 이용하여 4-메탄술포닐-β-메톡시스티렌 10.21g을 백색 분말로서 얻었다. 이어서 이것에 테트라히드로푸란 225㎖ 와 물 40.5㎖ 를 첨가하고, 다시 진한 황산 4.5㎖ 를 첨가하여 19시간 가열환류한 후, 반응액을 감압농축하고, 잔류물에 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조 후 감압농축하고, 표기의 화합물 9.16g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 83%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, CDCl₃) δppm:

(참고예 7)

(±)-4-메탄술피닐페네틸브로미드

a) 4-메틸티오페닐아세트산 5.97g (32.8mmol) 을 메탄올 100㎖ 에 용해하고, 빙랭 교반 하에 티오닐클로라이드 2.63㎖ (36.0mmol) 를 적가하여 실온에서 48시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 잔류물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액 및 물로 순차 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압농축하고, (±)-4-메틸티오페닐아세트산메틸에스테르(에스테르체) 6.37g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율: 정량적).

b) 이렇게 하여 얻은 에스테르체 (전량) 를 테트라히드로푸란 60㎖ 에 용해하고, 이 용액을, 수소화알루미늄리튬 2.47g (65.5mmol)/테트라히드로푸란 100㎖ 현탁액에 빙랭 교반 하에 적가한 후, 실온에서 2시간 교반하여 0℃ 로 냉각시켜, 4% 수산화나트륨 수용액 10㎖ 를 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여과액을 감압농축하여 (±)-4-메틸티오페네틸알코올(알코올체) 5.40g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 98%).

c) 이 알코올체 2.50g (14.9mmol) 을 디클로로메탄 50㎖ 에 용해하고, 빙랭 교반 하에 트리페닐포스핀 4.68g (17.8mmol) 과 4브롬화탄소 6.41g (19.3 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산: 아세트산에틸=19:1) 를 이용하여, (±)-4-메틸티오페네틸브로미드(브롬체) 3.17g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 92%).

d) 이 브롬체 3.15g (13.6mmol) 을 디클로로메탄 65㎖ 에 용해하고 빙랭 교반 하에 65% m-클로로과벤조산 3.62g (13.6mmol) 을 소량씩 첨가하여 다시 10분간 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 10% 티오황산나트륨수용액 30㎖ 및 포화탄산수소나트륨수용액 30㎖ 로 순차 세정하고 나서 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압증류 제거하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산 :아세트산에틸=1:3) 를 이용하여, 표기의 화합물 2.58g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 77%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, CDC1₃) δppm:

(참고예 8)

4-(N-메틸술파모일) 페네틸브로미드

4-(클로로술포닐)페네틸브로미드 10.00g (35.2mmol) 을 테트라히드로푸란 200㎖ 에 용해하고, 40% 메틸아민수용액 9.14㎖ (105.6mmol) 을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하여 잔류물에 물을 첨가하고, 디클 로로메탄으로 추출하여 유기층을 수세 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압농축하고, 표기의 화합물 9.63g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 98%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

메틸아민 대신에 여러 가지의 아민류를 사용하여 참고예 8 과 동일한 반응을 실시하여, 참고예 9∼25 의 화합물을 합성하였다.

(참고예 9)

4-(N-에틸술파모일)페네틸브로미드

백색 분말 (수율 99%)

(참고예 10)

4-(N-프로필술파모일)페네틸브로미드

백색 분말 (수율 74%)

(참고예 11)

4-(N-이소프로필술파모일)페네틸브로미드

백색 분말 (수율 98%)

(참고예 12)

4-(N-시클로프로필술파모일)페네틸브로미드

백색 분말 (수율 80%)

(참고예 13)

4-[N-(2-플루오로에틸)술파모일]페네틸브로미드

백색 분말 (수율 82%)

(참고예 14)

4-(N-페닐술파모일)페네틸브로미드

담갈색 분말 (수율 83%)

(참고예 15)

4-(N-메톡시술파모일)페네틸브로미드

백색 분말 (수율 77%)

(참고예 16)

4-(N,N-디메틸술파모일)페네틸브로미드

백색 분말 (수율 98%)

(참고예 17)

4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]페네틸브로미드

백색 분말 (수율 98%)

(참고예 18)

4-[N-(2-히드록시에틸)술파모일]페네틸브로미드

백색 분말 (수율 95%)

(참고예 19)

4-(2,2-디메틸히드라지노술포닐)페네틸브로미드

미황색 분말 (수율 95%)

(참고예 20)

4-[N-(피리딘-3-일)메틸술파모일]페네틸브로미드

백색 분말 (수율; 정량적)

(참고예 21)

4-[N-(2-디메틸아미노에틸)술파모일]페네틸브로미드

백색 분말 (수율 56%)

(참고예 22)

4-[N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)술파모일] 페네틸브로미드

백색 분말 (수율 97%)

(참고예 23)

4-(N-에톡시술파모일)페네틸브로미드

백색 분말 (수율 97%)

(참고예 24)

4-(N-벤질옥시술파모일)페네틸브로미드

백색 분말 (수율 정량적)

(참고예 25)

4-(N-알릴옥시술파모일)페네틸브로미드

백색 분말 (수율 95%)

(참고예 26)

α-브로모-4-(N-메틸술파모일)아세토페논

a) 4-(클로로술포닐)페네틸브로미드 대신에 4-(클로로술포닐)아세토페논을 사용하여 참고예 8 과 동일한 반응을 실시하여, 4-(N-메틸술파모일)아세토페논을 백색 분말로서 얻었다 (수율 97%).

b) 이어서 이것 3.30g (15.5mmol) 을 테트라히드로푸란 33㎖ 에 용해하고, 실온 교반 하에 브롬 0.79㎖ (15.5mmol) 를 천천히 적가하였다. 실온에서 1시간 교반하고 나서 아세트산에틸 200㎖ 와 물 50㎖ 를 더하여 분액하고, 유기층을 수세한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산: 아세트산에틸=2:1) 를 이용하여, 표기의 화합물 3.79g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 84%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

(참고예 27)

(2S, 8aS)-2-(4-메톡시카르보닐페닐)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온

1) (S)-4-브로모-β-(2,2-디에톡시에틸)페네틸아민

a) 4-브로모벤질시아니드 75.0g (0.383mol) 을 테트라히드로푸란 750㎖ 에 용해하여, -15℃ 이하로 냉각시켜 1.0M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드/테트라히드로푸란용액 423㎖ (0.423mol) 을 첨가하여 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 냉각욕를 꺼내 실온으로 되돌려, 2,2-디에톡시에틸브로미드 86.5㎖ (0.575mol) 를 적하하 여 실온에서 6시간 교반하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하고 나서 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산: 아세트산에틸=10:1) 를 이용하여, 잔류물을 감압증류하여 (±)-4-브로모-α-(2,2-디에톡시에틸)벤질시아니드 88.95g 을 갈색 유상물로서 얻었다 (비점: 51-54℃/8mmHg, 수율 95%).

b) 수소화알루미늄리튬 20.34g (0.536mol) 을 테트라히드로푸란 700㎖ 에 현탁하고, 10℃ 이하에서 진한 황산 13.49㎖ (0.253mol) 를 적하하여 0∼5℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 상기 a) 에서 얻은 (±)-4-브로모-α-(2,2-디에톡시에틸)벤질시아니드 119.5g (0.383mol)/테트라히드로푸란용액 50㎖ 를 적하하여 2시간 교반하였다. 테트라히드로푸란 750㎖ 를 추가하고, 1N 수산화나트륨수용액 107㎖ (0.28㎖) 를 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 교반 후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압농축하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 아세트산에틸: 메탄올: 이소프로필아민=20:1:1) 를 이용하여, (±)-4-브로모-β-(2,2-디에톡시에틸)페네틸아민 80.40g 을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 66%).

c) 상기 b) 에서 얻은 (±)-4-브로모-β-(2,2-디에톡시에틸)페네틸아민80.40g (0.254mol) 과 D-타르타르산 28.60g (0.191mol) 을 이소프로판올 402㎖ 에 현탁하고, 100℃ 에서 30분간 교반하여 균일용액으로 한 후, 실온에서 하룻 밤 방치하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여, 이소프로판올 160㎖ 로 2회 세정하 고, (S)-4-브로모-β-(2,2-디에톡시에틸)페네틸아민과 D-타르타르산과의 염 (1:1) 46.81g 을 얻었다. 이어서 이것에 톨루엔 470㎖ 와 물 95㎖ 를 첨가하여, 심하게 교반하면서 25% 수산화나트륨 수용액을 적하하여 pH 를 12∼13 으로 하였다. 반응액을 분액하고, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조 후 감압농축하고, 잔류물을 감압증류하여 (S)-4-브로모-β-(2,2-디에톡시에틸)페네틸아민 29.01g 을 무색 유상물로서 얻었다 (비점; 176-178℃/5.8 mmHg, 수율 72%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

2) (2S, 8aS)-2-(4-브로모페닐)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온

1) 에서 얻은 (S)-4-브로모-β-(2,2-디에톡시에틸)페네틸아민 29.01g (91.7mmol) 을 톨루엔 145㎖ 에 용해하여, 60℃ 에서 교반하면서 메틸피닐케톤 9.92㎖ (119.2mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로까지 냉각시킨 후 진한 염산 15.25㎖ (183mmol) 과 물 15.25㎖ 를 첨가하여 분액하고, 수층에 진한 염산 22.92㎖ 와 에탄올 57.3㎖ 를 첨가하여 50℃ 에서 6시간 교반한 후, 반응액을 실온으로 냉각시켜, 25% 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 12∼13 으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조 후 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산: 아세트산에틸=1:1) 를 이용하여, 표기의 화합물 17.34g 을 갈색 분말로서 얻었다 (수율 64%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

3) (2S, 8aS)-2-(4-메톡시카르보닐페닐)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온

2) 에서 얻은 (2S, 8aS)-2-(4-브로모페닐)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리딘-7-온 8.00g (27.2mmol) 을 메탄올 272㎖ 와 N,N-디메틸포름아미드 54㎖ 의 혼합액에 용해하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로파라듐(II) 4.44g (5.44mmol) 및 에틸디이소프로필아민 9.48㎖ (54.4mmol) 를 첨가 후, 일산화탄소 분위기 하에 70℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로까지 냉각시켜 아세트산에틸과 물을 더하여 분액하고, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조 후 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 아세트산에틸) 를 이용하여, 표기의 화합물 6.50g 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 87%). 하기의 조건으로 HPLC 분석한 결과, 이것의 광학순도는 91%ee 이었다.

HPLC 조건

칼럼 : CHIRALPAK AS-H(다이셀화학공업(주) 제조,

내경 0.46cm, 길이 25cm)

이동상 : n-헥산/에탄올/이소프로필아민=90/10/0.1

유속 : 1.0㎖/min

온도 : 40℃

검출 : 254nm(UV)

유지시간 : (2S, 8aS)체 15.48분

(2R, 8aR)체 11.80분.

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

(참고예 28)

1-[4-(N-메틸술파모일)페닐]시클로프로판-1-카르복시알데히드

1) 1-(4-클로로술포닐페닐)시클로프로판-1-카르복실산 메틸에스테르

1-페닐시클로프로판-1-카르복실산메틸에스테르 2.67g (15.15mmol) 을 디클로로메탄 27㎖ 에 용해하고, 빙랭 교반 하에, 클로로술폰산 5.15㎖ (77.5mmol) 을 적하하여, 실온에서 5시간 교반한 후, 반응액을 감압농축하여 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 이어서 조심스럽게 물을 첨가하였다. 유기층을 수세하여 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압농축하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 ( 용매; 헥산: 아세트산에틸=10:1) 를 이용하여, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 52%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

7.98 (2H, d, J=8Hz), 7.59 (2H, d, J=8Hz), 3.66 (3H, s),

1.75-1.70 (2H, m), 1.27-1.23 (2H, m).

2) 1-[4-(N-메틸술파모일)페닐]시클로프로판-1-카르복실산메틸에스테르

1) 에서 얻은 1-(4-클로로술포닐페닐)시클로프로판-1-카르복실산메틸에스테르 2.16g (7.86mmol) 을 테트라히드로푸란 22㎖ 에 용해하고, 빙랭 교반 하에 30% 메틸아민/에탄올용액 2.44g (23.6mmol) 을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 수세하여 무수황산마그네슘로 건조 후 감압농축하였다. 고형의 잔류물을 헥산으로 세정하고, 표기의 화합물 2.13g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율: 정량적).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

3) 1-[4-(N-메틸술파모일)페닐]시클로프로판-1-메탄올

2) 에서 얻은 1-[4-(N-메틸술파모일)페닐]시클로프로판-1-카르복실산메틸에스테르를 참고예 7 과 동일하게 하여 수소화알루미늄리튬으로 환원하여, 표기의 화 합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 94%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

4) 1-[4-(N-메틸술파모일)페닐]시클로프로판-1-카르복시알데히드

피리디늄클로로클로메이트 4.33g (20.1mmol) 과 몰레큘러시브4A 4.33g 을 디클로로메탄 50㎖ 에 현탁하고, 3) 에서 얻은 1-[4-(N-메틸술파모일)페닐]시클로프로판-1-메탄올 0.97g (4.02mmol) 을 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 디에틸에테르 50㎖ 를 첨가하여 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산: 아세트산에틸=1:2) 를 이용하여, 표기의 화합물 0.88g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 92%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

(참고예 29)

(±)-α-메틸-4-(N-메틸술파모일)페닐아세트알데히드

1-페닐시클로프로판-1-카르복실산메틸에스테르 대신에 (±)-α-메틸페닐아세트산에틸에스테르를 출발원료로 하여 참고예 28-1), 2), 3) 및 4) 와 동일한 반응을 순차 실시하여, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (합계 수율 26%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, CDCl₃) δppm:

(참고예 30)

(±)-α-에틸-4-(N-메틸술파모일)페닐아세트알데히드

1-페닐시클로프로판-1-카르복실산메틸에스테르 대신에 (±)-α-에틸페닐아세트산에틸에스테르를 출발원료로 하여 참고예 28-1), 2), 3) 및 4) 와 동일한 반응을 순차 실시하여, 표기의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (합계 수율 5%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, CDCl₃) δppm:

(참고예 31)

(±)-α-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트알데히드

1-[4-(N-메틸술파모일)페닐]시클로프로판-1-카르복실산메틸에스테르 대신에 (±)-α-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트산메틸에스테르를 출발원료로 하여 참고예 28-2) 및 3) 과 동일한 반응을 순차 실시하여, 표기의 화합물을 황색 유상물로서 얻었다 (합계 수율 56%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, CDCl₃) δppm:

메틸아민 대신에 글리신 유도체 (메틸에스테르, 아미드 또는 니트릴) 를 사용하여 참고예 8 과 동일한 반응을 실시하여, 참고예 32∼34 의 화합물을 합성하였다.

(참고예 32)

4-(N-메톡시카르보닐메틸술파모일)페네틸브로미드

백색 분말 (수율; 정량적)

(참고예 33)

4-(N-카르바모일메틸술파모일)페네틸브로미드

황색 분말 (수율 49%)

(참고예 34)

4-(N-시아노메틸술파모일)페네틸브로미드

황색 유상물 (수율 81%)

(참고예 35)

2-[5-(N-메틸술파모일)티오펜-2-일]에틸브로미드

2-(2-브로모에틸)티오펜을 사용하여 참고예 28 과 동일한 방법으로 클로로술포닐화반응을 하여, 2-(2-브로모에틸)-5-클로로술포닐티오펜을 얻었다. 이어서 이것을 참고예 8 과 동일하게 하여 메틸아민과 반응시켜, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 44%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (500MHz, CDCl₃) δppm:

(참고예 36)

3-메톡시-4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드

3-메톡시페네틸브로미드를 사용하여 참고예 28 과 동일한 방법으로 클로로술포닐화반응을 하여, 4-클로로술포닐-3-메톡시페네틸브로미드를 얻었다. 이어서 이것을 참고예 8 과 동일하게 하여 메틸아민과 반응시켜, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 6%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, CDCl₃) δppm:

(참고예 37)

3-플루오로-4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드

3-플루오로페네틸브로미드를 사용하여 참고예 36 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 5%).

(참고예 38)

3-클로로-4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드

3-클로로페네틸브로미드를 사용하여 참고예 36 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 6%).

(참고예 39)

3-메틸-4-(N-메틸술파모일)페네틸브로미드

3-메틸페네틸브로미드를 사용하여 참고예 36 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 11%).

(참고예 40)

4-(2-메톡시에틸)술포닐페네틸브로미드

1) 4-메르캅토페네틸알콜 1.10g (7.13mmol) 및 2-메톡시에틸클로라이드 0.98㎖ (10.7mmol) 를 메탄올 22㎖ 에 용해하고, 탄산칼륨 1.48g (10.7mmol) 을 첨가하여 4시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매; 헥산: 아세트산에틸=3: 1) 를 이용하여, 4-(2-메톡시에틸)술파닐페네틸알콜(술피드체) 1.18g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 78%).

2) 이 술피드체 1.17g (5.51mmol) 을 디클로로메탄 30㎖ 에 용해하고, 빙랭 교반 하에 m-클로로과벤조산 (65%) 2.93g (11.0mmol) 을 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 수산화칼슘 1.23g (16.5mmol) 을 첨가하여 15분간 교반한 후, 반응혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 ; 헥산: 아세트산에틸=1:3) 를 이용하여, 4-(2-메톡시에틸)술포닐페네틸알콜(알코올체) 1.26g 을 무색 유상물로서 얻었다. (수율 94%)

3) 이 알코올체 1.04g (4.26mmol) 을 디클로로메탄 21㎖ 에 용해하고, 빙랭 교반 하에 트리페닐포스핀 1.34g (5.1lmmol) 과 4브롬화탄소 1.84g (5.53mmol) 를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매; 헥산: 아세트산에틸=3:2) 를 이용하여, 표기의 화합물 1.25g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 95%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, CDCl₃) δppm:

(참고예 41)

4-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]술포닐페네틸브로미드

2-메톡시에틸클로라이드 대신에, 2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸클로라이드를 사용하여 참고예 40 과 동일한 반응을 실시하여, 표기의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다 (수율 22%).

¹H-핵자기공명스펙트럼 (400MHz, CDCl₃) δppm:

[제제예]

본 발명의 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 또는 그 다른 유도체를 유효성분으로서 함유하는 제제는, 예를 들어 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.

[제제예 1] 산제

실시예 19 의 화합물 5g, 젖당 895g 및 옥수수전분 100g 을 블렌더로 혼합하면, 산제가 얻어진다.

[제제예 2] 과립제

실시예 23 화합물 5g, 젖당 865g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 100g 을 혼합한 후, 10% 히드록시프로필셀룰로오스수용액 300g 을 첨가하여 반죽한다. 이것을 압출 조립기를 사용하여 조립하여, 건조시키면 과립제가 얻어진다.

[제제예 3] 캡슐제

실시예 40 의 화합물 5g, 젖당 115g, 옥수수전분 58g 및 스테아르산마그네슘 2g 을 V형 혼합기를 사용하여 혼합한 후, 3호 캡슐에 180mg씩 충전하면 캡슐제가 얻어진다.

[제제예 4] 정제

실시예 41 의 화합물 5g, 젖당 90g, 옥수수전분 34g, 결정셀룰로오스 20g 및 스테아르산마그네슘 1g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정하면 정제가 얻어진다.

[시험예 1]

인간 전혈 IL-1β, TNFα 생성에 대한 억제시험 (in vitro)

Hartman 등의 방법 (D.A.Hartman, S.J.0chalski and R.P.Carlson; The effects of antiinflammatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by lipopolysaccharide and zymosan A: Inflamm. Res.,44,269(1995)) 에 준하여 실시하였다.

건상인 (健常人) 의 자원봉사자로부터 헤파린 존재 하에서 말초혈을 채취하였다. 전혈 1000μl 을, 피험화합물의 디메틸술폭사이드용액 2μl 을 미리 첨가한 에펜돌프튜브에 첨가하고, 추가로 자극제로서 리포다당 (LPS) (E. coli O26:B6 유래, Difco 사) (종농도 10㎍/㎖) 10μl 을 첨가 후 충분히 혼화하여, 37℃, 5% CO₂의 조건 하에서 6시간 배양을 실시하였다. 배양종료 후, 4℃ 로 냉각하여 반응을 멈추고, 즉시 14,000rpm 의 조건으로 5분간 원심하여, 상청의 혈장을 분리회수하였다. 혈장 중에 생성, 방출된 IL-1β 및 TNFα 는 효소면역측정 (ELISA) 키트 (Cayman사 및 Genzyme사) 로 측정하였다. 피험화합물 존재 하 및 부재 하의 사이토카인 생성량으로부터 억제율을 구하였다. 이들 평균억제율에 근거하여, 최소 제곱법에 의해 IC₅₀ 치를 구하였다.

본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 뛰어난 사이토카인 생성 억제 작용을 나타내었다.

[시험예 2]

TNFα 생성억제시험 (in vivo)

Ochalski 등의 방법 (S.J.Ochalski, D.A.Hartman, M.T.Belfast, T.L.Walter, K.B.Glaser and R.P.Carlson; Inhibition of endotoxin-induced hypothermia and serum TNF-α levels in CD-1 mice by various pharmacological agents : Agents Actions 39, C52-C54 (1993)) 에 준하여 실시하였다.

LPS 를 마우스에게 정맥내 주사함으로써 TNFα의 생성을 유도하였다. 실험 전날부터 하룻밤 절식한 Balb/c 계 마우스 (수컷, 5 내지 7주령, 체중 22g전후, 일본 찰즈리바 (Charles River Japan Inc)) 의 꼬리정맥에 생리식염수용액을 사용하여 0.045mg/㎖ 가 되도록 조제한 LPS (E. coli O26 : B6 유래, Difco 사) 를 10㎖/체중 1㎏ 의 비율로 투여하였다. 1시간 후에 에테르 마취 하에서 마우스를 개복하여, 복대정맥으로부터 채혈하였다. 또, 채혈에는 23G 바늘을 장착하여 내벽을 헤파린으로 습윤된 1㎖ 용량의 디스포저블 주사통을 사용하였다. 채혈 후, 혈액을 바로 1.5㎖ 용량의 에펜돌프튜브에 옮기고, 4℃, 14,000rpm 의 조건으로 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 이 혈장은 TNFα 의 측정까지 -20℃ 에서 보존하였다.

TNFα 량의 측정은 효소면역측정 (ELISA) 키트 (mouse TNFα ELISA KIT, Genzyme 사) 에 의해 실행하였다.

피험화합물은 0.5% 트라가칸트액에 현탁하고, LPS 의 주사 30분전에 10㎖/체중1kg 의 비율로 경구투여를 실시하였다. 1피험화합물에 관하여 최저 3용량을 각각 5마리의 마우스에게 투여하였다. 각 투여량에 관해서 대조군에 대한 평균억제율을 산출하였다.

본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 뛰어난 TNFα 생성 억제 작용을 나타내었다.

[시험예 3]

IL-1β 생성억제시험 (in vivo)

Griffith 등의 방법 (Richard J.Griffiths, Ethan J.Stam, James T.Downs and Ivan G.Otterness: ATP Induces the Release of IL-1 from LPS-Primed Cells In Vivo: J.Immunol., 154, 2821-2828(1995)) 에 준하여 실시하였다.

LPS 와 아데노신트리포스페이트 (ATP) 를 마우스에게 복강내 주사함으로써 IL-1β 의 생성을 유도하였다. 실험 전날부터 하룻밤 절식한 Balb/c계 마우스 (수컷, 5 내지 7주령, 22g 전후, 일본 찰즈리바) 의 복강 내에 생리식염수용액을 사용하여 0.0045mg/㎖ 가 되도록 조제한 LPS (E.coli O26 : B6 유래, Difco사) 를 10㎖/체중1kg 의 비율로 투여하였다. 다시 2시간후, 생리식염수용액을 사용하여 6.03mg/㎖ 가 되도록 조제한 0.5㎖ 의 ATP 를 복강내에 투여하였다. ATP 투여 0.5시간 후, 드라이아이스를 사용하여 질식사시킨 후 곧 3㎖ 의 세정용 PBS (헤 파린: 10U/㎖, PMSF:0.25mM, 류펩신(leupepsin):1㎍/㎖, 펩스타틴(pepstatin):1㎍/㎖, EDTA:1mM 을 함유한다) 를 복강내에 주입하여, 복강내를 세정하였다. 세정액의 회수에는 21G 바늘을 장착한 1㎖ 용량의 디스포저블 주사통을 사용하였다. 회수 후, 복강내로부터의 세정액은 곧 1.5㎖ 용량의 에펜돌프튜브에 옮겨, 4℃, 7,500rpm 의 조건으로 원심분리하여 상청을 분리하였다. 이 상청은 IL-1β 의 측정까지 -20℃ 로 보존하였다.

IL-1β량의 측정은 효소면역측정 (ELISA) 키트 (mouse ELISA KIT, Genzyme 사) 에 의해 실행하였다.

피험화합물은 0.5% 트라가칸트액에 현탁하고, LPS 의 주사 30분전에 10㎖/체중 1kg 의 비율로 경구투여를 실시하였다. 1피험화합물에 관하여 최저 3용량을 각각 5마리의 마우스에게 투여하였다. 각 투여량에 관해서 컨트롤군에 대한 평균억제율을 산출하였다.

본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 뛰어난 IL-1β 생성 억제 작용을 나타내었다.

[시험예 4]

아주반트 관절염 발증억제시험 (in vivo)

Winder 등의 방법 (Arthritis Rheum.,12, 472-482, 1969) 에 준하여 실시하였다.

Mycobacterium butyricum 의 가열사균체 (Difco Laboratorics, 로트 679123) 를 마노 막자사발로 미세화하고, 이것을, 건열멸균한 유동 파라핀 (와코쥰야쿠공업 (주), 1급) 에 2mg/㎖ 가 되도록 현탁하여, 초음파처리함으로써 아주반트를 제작하였다. Lewis 암컷 래트 (9주령, 체중 190g 전후, 일본 찰즈리바(주)) 의 오른쪽 뒷다리 발꿈치 피내에 이 아주반트 (가열사균체로서 100㎍/0.05㎖/발(paw)) 를 주사하여, 관절염을 야기하였다.

피험화합물은, 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨수용액에 현탁하고, 아주반트의 주사일 (0일째: Day 0) 부터 20일째까지, 1일 1회, 5㎖/kg 의 비율로 경구투여하였다.

아주반트의 주사로부터 3, 5, 7, 10, 13, 15, 18 및 21일째에, 오른쪽 발 (아주반트를 주사한 발) 및 왼발 (주사하지 않은 발) 의 체적을 측정하여, 종창(swelling) 체적 (아주반트 주사 동물 뒷다리 체적-건상군 뒷다리 체적) 을 산출하였다. 발 체적의 측정에는 래트 발 용적 측정장치 (Plesthymometer, Ugo Basile) 를 사용하여, 뒷다리의 털의 언저리부터 발끝까지를 측정장치의 수조부에 넣어 측정하였다.

또한, 21일째의 피험화합물을 투여하지 않은 대조군에 대한 피험화합물 투여군의 종창억제율을 다음 식에 의해 산출하였다.

종창억제율 (%)=

{1-(피험화합물 투여군의 종창 체적)/(대조군의 종창 체적)}×100

본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 뛰어난 아주반트 관절염 발증 억제 작용을 나타내었다.

[시험예 5]

항콜라겐 항체 유도성 관절염 발증 억제 시험 (in vivo)

본 시험에 있어서는, 마우스의 항콜라겐 항체 유도성 관절염 모델을 채용하였다.

Balb/c 마우스 (웅성, 5-6주령, 일본 찰즈리바(주)) 의 꼬리정맥에, 항콜라겐 항체 용액 (4mg/㎖, 주식회사 면역생물연구소 제조 관절염용 칵테일) 0.5㎖ 를 투여하고, 그 3일 후에 리포폴리사카라이드용액 (0.5mg/㎖, 주식회사 면역생물연구소 제조 관절염용 칵테일) 0.1㎖ 를 복강내 투여하여, 관절염을 야기하였다.

피험화합물은, 0.5% 트라가칸트액에 현탁하고, 항콜라겐 항체 용액을 투여한 날부터 7일간, 1일 1회, 10㎖/kg 의 비율로 경구투여하였다. 또한, 대조군에는, 피험화합물의 현탁액 대신에 0.5% 트라가칸트액을 투여하였다.

피험화합물 (또는 트라가칸트액) 의 투여가 종료된 후, 하기의 기준에 따라서, 각 사지에 대하여 종창의 정도를 스코어화하였다.

0: 정상 (전혀 종창은 관찰되지 않는다)

1 : 손가락 1개에 종창가 관찰된다

2 : 손가락 2개 이상에 종창이 관찰된다

3 : 다리 전체에 종창이 관찰된다.

각 개체에 관해서, 사지의 스코어의 합계로 그 고체의 종창 스코어로 하여, 대조군의 스코어의 평균치에 대한, 피험화합물 투여군의 각 개체의 스코어로부터, 억제율을 산출하고, 이것에 의해 피험화합물의 억제활성을 판단하였다.

본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 우수한 항콜라겐 항체 유도성 관절염 증 발증 억제 작용을 나타내었다.

[시험예 6]

항콜라겐 항체 유도성 관절염 치료 시험 (in vivo)

Balb/c 마우스 (웅성, 5-6주령, 일본 찰즈리바(주)) 의 꼬리정맥에, 항콜라겐 항체용액 (4mg/㎖, 주식회사 면역생물연구소 제조 관절염용 칵테일) 0.5㎖ 를 투여하고, 그 3일 후에 피로폴리사카라이드용액 (0.5mg/㎖, 주식회사 면역생물연구소 제조 관절염용 칵테일) 0.1㎖ 를 복강내 투여하고, 관절염을 야기하였다.

항콜라겐 항체 용액을 투여한 날부터 7일 후에, 시험예 5 에 나타낸 기준에 따라 종창의 정도를 스코어화하여, 양 뒷다리의 스코어가 각각 3인 마우스를 선출하여, 이들을 사용하여 치료시험을 실행하였다.

피험화합물은, 0.5% 트라가칸트액에 현탁하고, 상기 선출한 날부터 3일간, 1일 1회, 10㎖/kg 의 비율로 경구투여하였다. 또한, 대조군에는, 피험화합물의 현탁액 대신에 0.5% 트라가칸트액을 투여하였다.

피험화합물 (또는 트라가칸트액) 의 투여가 종료된 후, 다시 시험예 5 에 나타낸 기준에 따라서 양 뒷다리의 종창의 정도를 스코어화하였다. 대조군의 스코어의 평균치에 대한, 피험화합물 투여군의 각 개체의 스코어로부터, 억제율을 산출하고, 이것에 의해 피험화합물의 억제활성을 판단하였다.

본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 우수한 항콜라겐 항체 유도성 관절염 치료작용을 나타내었다.

[시험예 7]

갈락토사민 (GalN)·리포폴리사카라이드 (LPS) 유발성 마우스 치사 (패혈증 모델) 에 대한 구명시험

GalN 과 LPS 를 마우스에게 꼬리정맥내 주사함으로써 패혈증을 유도하였다.

생리식염수를 사용하여, 1g/5㎖ 이 되도록 조정한 GalN (시그마사 제조)과, 0.05mg/5㎖ 가 되도록 조정한 LPS (시그마사 제조) 를 준비하고, 이 두 가지의 용액을 등량으로 혼화하였다. 혼화한 용액을, 마우스 [C3H/He.N (수컷, 7주령, 일본 찰즈리바주식회사), 1군 10마리] 의 꼬리정맥 중에, 10㎖/kg 의 비율로 주사하여, 패혈증에 의한 치사를 유도하였다.

피험화합물은 생리식염수로 용해하여, GalN·LPS용액 주사 직전에 10㎖/kg 의 비율로 꼬리정맥중에 주사하였다.

치사유도로부터 3일간에 걸쳐 생사를 관찰하여 기록하여, 구명 효과를 판정하였다.

본 발명의 환상 3급 아민 화합물은, 뛰어난 염증성 사이토카인 생성 억제 작용을 갖고 있고, 경구흡수성이 양호하고, 또한, 독성이 낮기 때문에, 염증성 사이토카인이 개재되는 질환의, 온혈동물용 (특히, 인간용) 의 의약조성물로서 유용하다. 예를 들어, 해열·진통·항염증제, 항바이러스제, 및 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 앨러지성 질환, 천식, 패혈증, 건선, 골다공증, 자기면역질환 (예를 들 어, 전신성 에리토마토데스, 궤양성 대장염, 클론병 등), 당뇨병 (특히 I형 당뇨병), 신장염, 간염, 종양, 허혈성심질환, 알츠하이머병 또는 동맥 경화증의 예방제 또는 치료제이고, 바람직하게는, 해열·진통·항염증제, 및 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 앨러지성 질환, 패혈증, 건선, 골다공증, 궤양성 대장염, 당뇨병 (특히 I형 당뇨병), 간염, 동맥경화증 또는 클론병의 예방제 또는 치료제이고, 특히 바람직하게는, 해열·진통·항염증제, 및 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 패혈증, 건선, 클론병, 궤양성 대장염, 당뇨병 (특히 I형 당뇨병) 또는 간염의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Claims

하기 일반식 (I)

{식 중,

A 는, 치환기군 δ 에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸 및 이소티아졸로부터 선택되는 3가의 기를 나타내고,

R¹ 은, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기; 또는 치환기군 α 및 치환기군 β로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고,

R² 는, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는, 질소원자를 적어도 1개 갖는 헤테로아릴기를 나타내고,

R³ 은, 하기 일반식 (IIa) 또는 (IIb) 을 갖는 기:

[식 중,

점선을 포함하는 결합은, 단결합 또는 2중결합을 나타내고,

환 B 는, 4 내지 7원자 헤테로시클릴환 (그 환은 포화이거나 불포화이고 ; 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축환하고 있어도 된다) 를 나타내고,

X 는, 탄소수 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내고,

Y 는, 단결합 또는 식 C(R⁸a)(R⁸b) 을 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는, 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, R⁸a 및 R⁸b 가 함께, 옥소기 또는 메틸렌기를 나타내거나, 또는, R⁸a 및 R⁸b 가 결합하고 있는 탄소원자와 함께 3 내지 6원자 시클로알킬기를 형성하고 있는 것을 나타낸다) 를 나타내고,

Z 는, 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기를 나타내고,

m 은, 0 내지 2 를 나타내고,

R⁵ 는, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 식 CONR^aR^b를 갖는 기, 식 COR^c를 갖는 기, 식 SO₂NR^aR^b를 갖는 기 , 식 SO₂R^c 를 갖는 기 또는 식 SOR^c 를 갖는 기를 나타내고,

R^a 및 R^b 는, 동일하거나 다르고, 수소원자, 히드록시기,

치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기,

치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐기,

치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알키닐기,

저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기,

아르알킬옥시기,

시클로알킬기, 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기,

아릴기, 아르알킬기,

헤테로아릴기, 헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬기,

아미노기 또는 모노 혹은 디저급 알킬아미노기를 나타내고,

R^c 는, 수소원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고,

R⁶ 은, 수소원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기 및 할로게노 저급 알킬티오기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기를 나타내고,

n 은, 1 내지 2 를 나타내고 (n 이 2 인 경우는, R⁶ 은, 동일 또는 달라도 된다),

R⁷ 은, 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기 및 할로게노 저급 알킬티오기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기를 나타낸다] 를 나타내고,

치환기군 α 는,

히드록시기, 니트로기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알킬티오기 및 식 -NR^dR^e를 갖는 기 (식 중, R^d 및 R^e 는, 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아르알킬기, 저급 알킬술포닐기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내거나, 또는, R^d 및 R^e 가 결합하고 있는 질소원자와 함께, 헤테로시클릴기를 형성한다) 로 이루어지는 군을 나타내고,

치환기군 β 는,

치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기,

치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐기,

치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 알키닐기,

아르알킬기 및 시클로알킬기로 이루어지는 군을 나타내고,

치환기군 γ 는,

옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기, 저급 알킬렌디옥시기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기로 이루어지는 군을 나타내고,

치환기군 δ 는,

치환기군 β 로부터 선택되는 1개의 기;

치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환된 시클로알킬기;

치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기;

치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기; 및

치환기군 α, 치환기군 β 및 치환기군 γ 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클릴기로 이루어지는 군을 나타내고,

다만, R¹ 및 R³ 이 결합하고 있는 환 A 상의 원자는, 각각, R² 가 결합하고 있는 환 A 상의 원자에 인접하고 있다}.

를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, A 가, 치환기군 δ 로부터 선택되는 2개의 기로 치환되어 도 되는 피롤기 및 치환기군 δ 로부터 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되는 피라졸기로부터 선택되는 3가의 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, A 가, 치환기군 δ 로부터 선택되는 2개의 기로 치환되어도 되는 피롤기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, A 가, 피롤기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 나프틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이, 치환기군 α¹ 및 치환기군 β¹로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐이고,

치환기군 α¹이, 히드록시기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알콕시기 및 할로게노 저급 알콕시기로 이루어지는 군을 나타내고,

치환기군 β¹이, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기 및 히드록시 저급 알킬기로 이루어지는 군을 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이, 페닐, 또는 히드록시기, 시아노기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기 및 할로게노 저급 알콕시기로 이루어지는 치환기군으로부터 선택되는 기로 치환된 페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이, 페닐, 3-시아노페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 4-플루오로-3-메톡시페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 페닐, 3-시아노페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 4-플루오로-3-메톡시페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 가, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는, 질소원자를 1 또는 2개 포함하는 5 내지 6원자 헤테로아릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 가, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기 또는 피리미디닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 가, 치환기군 α 및 치 환기군 β 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 4-피리딜기 또는 4-피리미디닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 가, 치환기군 α 및 치환기군 β 로부터 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환되어 있어도 되는 4-피리딜기 또는 4-피리미디닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 가, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 벤질아미노 및 α-메틸벤질아미노기로 이루어지는 치환기군으로부터 선택되는 1개의 기로 2위치가 치환되어 있어도 되는 4-피리딜기 또는 4-피리미디닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 1인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIa) 을 갖는 기이고, X 가 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기이고, Y 가 식 C(R⁸a)(R⁸b) 를 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는, 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, 탄 소수 1 내지 4개의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기를 나타내거나, R⁸a 및 R⁸b 가 함께, 옥소기 또는 메틸렌기를 나타내거나, 또는, R⁸a 및 R⁸b 가 결합하고 있는 탄소원자와 함께 3 내지 6원자 시클로알킬기를 형성하고 있는 것을 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIa) 을 갖는 기이고, X 가 메틸렌기이고, Y 가 식 C(R⁸a)(R⁸b) 을 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는, 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 히드록시기, 불소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내거나, R⁸a 및 R⁸b 가 함께, 옥소기 또는 메틸렌기를 나타내거나, 또는, R⁸a 및 R⁸b 가 결합하고 있는 탄소원자와 함께 시클로프로필기를 형성하고 있는 것을 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIa) 을 갖는 기이고, X 가 메틸렌기이고, Y 가 식 C(R⁸a)(R⁸b) 을 갖는 기 (R⁸a 및 R⁸b 는, 동일하거나 다르고, 각각, 수소원자, 불소원자, 메틸기, 히드록시기 또는 옥소기를 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIa) 를 갖는 기이고, X 가 메틸렌기이고, Y 가 식 CH₂ 를 갖는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIb) 을 갖는 기이고, 환 B 가 1개의 질소원자를 함유하고, 추가로 질소원자, 산소원자, 황원자, 식 =SO 를 갖는 기 및 식 =SO₂를 갖는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자 또는 기를 함유하고 있어도 되는 5 또는 6원자 헤테로시클릴환 (그 환은 포화이거나 불포화이고 ; 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축환하고 있어도 된다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIb) 을 갖는 기이고, 환 B 가 1개의 질소원자를 함유하는 5 또는 6원자 헤테로시클릴환 (그 환은 포화이거나 불포화이고 ; 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축환하고 있어도 된다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 이 식 (IIb) 을 갖는 기이고, 환 B 가 피롤리딘 또는 피롤린인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가, 페닐렌기, 티오펜디일기, 푸란디일기, 피롤디일기, 옥사졸디일기, 티아졸디일기, 티아디아졸디일기 또는 피리딘디일기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가, 페닐렌기 또는 티오펜디일기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 가, 식 CONR^aR^b를 갖는 기, 식 COR^c 를 갖는 기, 식 SO₂NR^aR^b를 갖는 기, 식 SO₂R^c 를 갖는 기 또는 식 SOR^c 를 갖는 기 (식 중, R^a 및 R^b 는, 동일하거나 다르고, 수소원자, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 시클로알킬기, 아미노기 또는 모노 혹은 디저급 알킬아미노기를 나타내고, R^c 는, 저급 알킬기를 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 가, 식 CONR^aR^b를 갖는 기, 식 SO₂NR^aR^b를 갖는 기, 식 SO₂R^c를 갖는 기 또는 식 SOR^c 를 갖는 기 (식 중, R^a 및 R^b 는, 동일하거나 다르고, 수소원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 시클로알킬기를 나타내고,

R^c 는, 저급 알킬기를 나타낸다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 가, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, N-시클로펜틸카르바모일, N-(2-플루오로에틸)카르바모일, N-(2-메톡시에틸)카르바모일, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-시클로프로필술파모일, N-시클로펜틸술파모일, N-(2-플루오로에틸)술파모일, N-(2-메톡시에틸)술파모일, N-메톡시술파모일, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 메탄술피닐, 에탄술피닐 또는 프로판술피닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 이, 수소원자, 불소원자 및 메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 이, 수소원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷ 이, 수소원자, 히드록시기 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷ 이, 수소원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I) 을 갖는 화합물이, 하기의 어느 1개의 일반식으로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:

(식 중, R⁴ 및 R^4' 는, 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 치환기군 δ 로부터 선택되는 기를 나타낸다)
제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I) 을 갖는 화합물 이, 하기의 어느 1개의 일반식으로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:

(식 중, R⁴ 및 R^4' 는, 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 치환기군 δ 로부터 선택되는 기를 나타낸다)
제 1 항에 있어서, 일반식 (I) 을 갖는 화합물이 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:

4-[1-(4-카르바모일페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

3-[1-(4-카르바모일페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-에틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-시클로프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-이소프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트 라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-프로필카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-[N-(2-플루오로에틸)카르바모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-시클로펜틸카르바모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-[N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-에틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-이소프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(N-메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-시클로프로필술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4- 일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-[N-(2-플루오로에틸)술파모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N,N-디메틸술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-에톡시술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[1-[4-(N-알릴옥시술파모일)페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술포닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술피닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메탄술피닐페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4일)-1H-피롤,

4-[1-(4-아세틸페네틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-(3-클로로-4-플 루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[(2S, 8aS)-2-(4-카르바모일페닐)-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-에틸카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-벤질카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-시클로프로필카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[(2S, 8aS)-2-[4-[N-(2-플루오로에틸)카르바모일]페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-프로필카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-(N-이소프로필카르바모일)페닐]-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S, 8aS)-2-[4-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐]- 1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리딘-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-메톡시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-히드록시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-메톡시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 및

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[1-[4-(2-히드록시에틸)술포닐페네틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
제 37 항에 있어서, 염증성 사이토카인이 개재되는 질환의 예방 또는 치료제로서 사용하기 위한 의약.
제 37 항에 있어서, 염증성 사이토카인의 생성 억제 작용을 갖는, 해열·진통·항염증제로서 사용하기 위한 의약.
제 37 항에 있어서, 관절 류머티즘의 예방제 또는 치료제로서 사용하기 위한 의약.
제 37 항에 있어서, 변형성 관절증의 예방제 또는 치료제로서 사용하기 위한 의약.
제 37 항에 있어서, 패혈증, 건선, 클론병, 궤양성 대장염, 당뇨병 혹은 간염의 예방제 또는 치료제로서 사용하기 위한 의약.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 방법.
제 43 항에 있어서, 온혈동물이 인간인 방법.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 염증성 사이토카인이 관여하는 질환의 예방 또는 치료방법.
제 45 항에 있어서, 온혈동물이 인간인 방법.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 열, 통증 및/또는 염증을 치료 또는 제거하는 방법.
제 47 항에 있어서, 온혈동물이 인간인 방법.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 관절 류머티즘의 예방 또는 치료방법.
제 49 항에 있어서, 온혈동물이 인간인 방법.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 변형성 관절염의 예방 또는 치료방법.
제 51 항에 있어서, 온혈동물이 인간인 방법.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 패혈증, 건선, 클 론병, 궤양성 대장염, 당뇨병 혹은 간염의 예방 또는 치료방법.
제 53 항에 있어서, 온혈동물이 인간인 방법.