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KR20050084070A - 만성통증에 대한 약제 - Google Patents

만성통증에 대한 약제 Download PDF

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KR20050084070A
KR20050084070A KR1020057009841A KR20057009841A KR20050084070A KR 20050084070 A KR20050084070 A KR 20050084070A KR 1020057009841 A KR1020057009841 A KR 1020057009841A KR 20057009841 A KR20057009841 A KR 20057009841A KR 20050084070 A KR20050084070 A KR 20050084070A
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KR
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acid
radical
integer
gabapentin
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KR1020057009841A
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엔니오 온기니
니콜레타 알미란테
솔다토 피에로 델
Original Assignee
니콕스 에스. 에이.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 다음의 일반적 화학식(Ⅰ): R-NR1C-(K)k0-(B)b0-(C)co-NO2 (I)를 가지고, c0, b0 및 k0는 0 또는 1이고; R은 예를 들면 신경병증성통증과 같은 만성통증에 대한 진통제의 라디칼이고; R1c은 H 또는 1 내지 5개의 탄소원자들을 가지는 알킬이고; B는 그것의 전구체가 아미노산, 히드록시산, 폴리알콜로부터 선택되는 것과 같은 화합물들이고; C는 지방족 라디칼, 헤테로고리 라디칼 또는 방향족 라디탈을 포함하는 이가라디칼인 니트록시유도체들 또는 그들의 염들에 관한 것이다.

Description

만성통증에 대한 약제{Drugs for chronic pain}
본 발명은 만성통증 특히, 신경병증성통증을 감소시키는데 향상된 효능을 가지는 화합물에 관한 것이다. 만성통증을 설명하기 위해서, 간소화하여 신경병증성통증이 항상 참고될 것이다.
신경병증성통증은 중추신경계 또는 말초신경계의 손상 또는 병으로부터 발생하는 만성통증의 형태로 알려져 있다. 신경병증성통증은 당뇨신경병증성통증, 통증경색후증후군(painful postinfarct syndrome)과 같은 일련의 통증증상들, 화학요법처리에 의해 야기된 통증, 예를 들어 헤르페스와 같은 바이러스 인자에 의한 감염으로부터 발생하는 대상포진등과 같은 통증을 포함한다.
신경병증성통증은 일반적으로 수년동안 환자에게 영향을 끼치고, 만성증상이 환자들에게 심각한 심리적 스트레스를 야기시켜 사회적 문제가 된다.
지난 20년동안, 신경병증성통증 발병기전에 대한 연구는 두드러지게 진전되었다. 신경병증성통증의 인체 및 동물 실험모형들에 대해 실시된 연구들은 중추신경계가 일련의 생화학적 및 생리병리학적 반응들로 통증유발성 자극에 반응함을 보여주었다. 통증유발성 자극에 기능적 및 형태학적으로 적응하는 중추신경계의 상기 능력은 신경형성술로 알려져있고 발병을 야기하거나 통증증상을 유지하는데 필수적인 역할을 한다.
만성통증을 치료하는데 실제로 이용된 통상의 진통제들은 부분적으로 또는 전적으로 효과적이지 않다.
임상시험들에 널리 이용되고 있는 카르바마제핀은 삼차신경통, 당뇨신경병증성통증, 및 대상포진후신경통을 치료하는데 효능이 있는 것으로 보여진다. 상기 약제의 투여는 졸림, 현기증, 운동실조, 메스꺼움 및 구토와 같은 부작용을 나타내는 결점을 가지고 있어서 약제의 사용이 제한된다.
최근 몇년동안, 신경병증성통증의 치료를 위한 약제들이 더욱 테스트되었다. 특히 이들 약제들 중에서 가바펜틴(gabapentin)을 들 수 있는데, 이것은 신경병증 통증, 주로 당뇨신경병증 통증 및 대상포진후통증 치료를 위한 진통제로서 뛰어난 효능을 가진다. 그러나, 이 경우에도, 예를 들면 졸림, 피로, 비만등과 같은 심각한 역효과들이 관찰되었다.(마틴데일 제15판, 374면; Martindale XXXth Ed, page 374)
따라서 만성통증, 특히 신경병증성통증의 치료에 있어 향상된 약물요법프로필(pharmacotherapeutic profile) 및/또는 보다 낮은 부작용을 가지는 약제를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
출원인은 상기 문제가 후술된 약제들의 계층으로 해결될 수 있음을 출원인으로부터 놀랍고도 예기치 않게 발견하였다.
본 발명은 다음의 일반적 화학식(Ⅰ):
R-NR1C-(K)k0-(B)b0-(C)co-NO2 (I)
을 가진 니트록시유도체들 또는 그들의 염들에 관한 것이고, 여기서
c0는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
c0 및 b0이 동시에 0이 될 수 없다는 가정하에서,b0는 0 또는 1이고;
k0는 0 또는 1이고;
R은, 예를 들어 신경병증성통증과 같은 만성통증에 대한 진통제의 라디칼이고;
R1c은 H 또는 1 내지 5개의 탄소원자들을 가지는 직선형 또는 가지형 알킬이고;
K는 (CO) 또는 하기의 구조를 가진 이가라디칼(1C)이고:
여기서 카르보닐기는 T1에 결합되고; 같거나 다른 Rt 및 R't는 H, C1-C10-알킬, 페닐 또는 벤질, -COORy이며, 이때 Ry는 H, C1-C10-알킬, 페닐, 벤질이고;
B = -TB-X2-TBI- 여기서
TB = (CO) 또는 X, 이때 X = O, S, NH;
이하와 같은 조건하에서:
b0 = 1 및 k0 = 0 인때, TB = (CO);
b0 = 1 및 k0 = 1 이고 K = (CO) 인때, TB = 상기와 같이 정의된 X;
TBI = (CO) 또는 (X), 여기서 X는 상기와 같이 정의되며;
c0 = 0 인때, TBI = -O-;
X2는 이가의 연결기이고, Z, Z'가 독립하여 H 또는 OH인 화학식 Z-TB-X2-TBI-Z'를 가진 B의 대응전구체는 이하의 화합물들로부터 선택되어지고:
-아미노산들: L-카르노신(CI), 페니실아민(CV), N-아세틸페니실아민(CVI), 시스테인(CVⅡ), N-아세틸시스테인(CVⅢ):
-히드록시산들: 갈산(DI), 페룰산(DⅡ), 겐티스산(DⅢ), 카페인산(DV), 히드로카페인산(DⅥ), p-쿠마르산(DⅦ), 바닐산(DⅧ), 시링산(DⅨ):
-방향족폴리알콜들: 히드로퀴논(EⅧ), 메톡시히드로퀴논(EⅨ), 히드록시히드로퀴논(EXⅡ), 코니페릴알콜(EXXXⅡ), 4-히드록시페네틸알콜(EXXXⅢ), p-쿠마르알콜(EXXXⅣ):
C = 화학식 -TC-Y-를 가진 이가라디칼
여기서
TC = (CO) 또는 상기에서 정의된 바와 같은 X;
b0 = 0 및 k0 = 1이라는 조건하에서:
- K = (1C)일 때 TC = (CO),
- K = (CO)일 때 TC = 상기에서 정의된 바와 같은 X;
Y는 이하의 의미들 중 하나이다:
여기서:
nⅨ는 0 내지 5 사이의 정수이고, 바람직하게는 1이고;
nIIX는 1 내지 5 사이의 정수이고, 바람직하게는 1이고;
같거나 다른 RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX'은 H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4-알킬이고; 바람직하게는 RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX'은 H이고;
Y3는 1 내지 3개의 이종원자들, 바람직하게는 1 또는 2개의 이종원자들을 포함하는 5 또는 6개의 원자들을 가지는 포화, 불포화 또는 방향족헤테로고리이고, 상기 이종원자들은 같거나 다르고 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고;
또는 Y는:
알킬렌옥시기 -R'O-일 수 있으며, 이때 R'는 직선형 또는 가지형 C1-C20, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자들을 가지고, 또는 5 내지 7개의 탄소원자들을 가지는 시클로알킬렌이고, 여기서 시클로알킬렌고리에서 하나 이상의 탄소원자들은 이종원자들에 의해 치환될 수 있고 상기 고리는 R'형의 곁사슬을 내놓을 수 있고, R'는 상기에서 정의된 바와 같으며; 또는 다음 기들의 하나일 수 있고:
여기서 nf'는 1 내지 6 사이의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 4 이며;
여기서 R1f = H, CH3 이고 nf'는 1 내지 6 사이의 정수이고; 바람직하게는 1 내지 4 이며;
여기서 n3는 0 내지 5 사이의 정수이고 n3'는 1 내지 3 사이의 정수이며; 또는
이때 n3 및 n3'는 상기에서 언급된 의미를 가진다.
화학식(I)에서 라디칼 R은 바람직하게는 만성 진통제들, 특히 신경병증성통증에 대한 약제들의 라디칼이고, 상기 용도를 위해 시장에서 얻을 수 있는 통상의 약제들로부터 선택될 수 있다. 삼환계항우울제들 및 항간질제들을 들 수 있다.
R은 화학식(Ⅱ):
를 가진 진통제의 라디칼이고, 여기서:
W는 탄소 또는 질소원자이고;
m은 0 내지 2 사이의 정수이고;
R0 = H, -(CH2)n-COORy, Ry는 상기에서 정의된 바와 같고;
n은 0 내지 2 사이의 정수이고;
R1 = H; W = N 일 때, R1은 질소원자상에 전자이중항이고(자유원자가);
R2는 이하의 기들로 부터 선택되고:
-할로겐원자 또는 -OCH3, -CF3, 니트로로부터 선택된 기들로 선택적으로 치환된 페닐;
-모노 또는 디히드록시 치환된 벤질, 바람직하게는 3,4-디히드록시벤질;
-아미디노기: H2N(C=NH)-;
-화학식(ⅡA)의 라디칼, 여기서 선택적으로 에틸렌불포화는 위치 1 과 2, 또는 3 과 4 또는 4 와 5에서 탄소원자들 사이에 존재할 수 있고:
여기서:
같거나 다른 p, p1, p2는 정수들이고, 0 또는 1이고;
p3는 0 내지 10 사이의 정수이고;
R4는 수소, 직선형 또는 가지형 C1-C6-알킬, 자유원자가이고;
R5는 이하의 의미들을 가질 수 있고:
- 수소,
- 직선형 또는 가지형 C1-C6-알킬,
- C3-C6-시클로알킬,
- ORA, RA는 다음의 의미들을 가지고:
- 하나 이상의 할로겐원자들, 바람직하게는 플루오르로 선택적으로 치환된 직선형 또는 가지형 C1-C6-알킬,
- 할로겐원자 또는 -OCH3, -CF3, 니트로 중의 하나로 선택적으로 치환된 페닐;
같거나 다른 R6, R6A, R7, R8은 H, 메틸 또는 자유원자가로서,
화학식(ⅡA)의 라디칼에서 C1 및 C2 사이에 에틸렌불포화가 존재할 경우 R4 및 R5는 C1 및 C2 사이에 이중결합을 형성할 수 있는 자유원자가들이고; C3 및 C4 사이에 불포화가 있다면, R6 및 R7은 C3 및 C4 사이에 이중결합을 형성할 수 있는 자유원자가이고; C4 및 C5 사이에 불포화가 있다면, R7 및 R8은 C4 및 C5 사이에 이중결합을 형성할 수 있는 자유원자가이며;
Q는 H, OH, ORB, 벤질인 RB, 하나 이상의 할로겐원자들, 바람직하게는 F로 선택적으로 치환된 직선형 또는 가지형 C1-C6-알킬, 할로겐원자 또는 -OCH3, -CF3, 니트로 중에서 하나로 선택적으로 치환된 페닐이고;
또는 Q는 이하의 의미들중 하나를 가질 수 있고:
- 직선형 또는 가지형 C1-C6-알킬,
- C3-C6-시클로알킬,
- 구아니디노(H2NC(=NH)NH-),
- 티오구아니디노(H2NC(=S)NH-);
화학식(Ⅱ)에서 R1 및 W = C를 가진 R2는 C4-C10 포화 또는 불포화고리, 바람직하게는 C6 포화고리를 함께 형성한다.
화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 1, R0 = -(CH2)n-COORy이고, 여기서 n = 1이고 Ry = H 인 때; 상기에서 정의된 바와 같은 W를 가진 R2 및 R1은 시클로헥산고리를 형성하고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 가바펜틴으로 알려져 있고;
화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 0이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 0으로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = 1, p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H, Q = H이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 노르발린으로 알려져 있고;
화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 0 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 0으로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = 1, p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H, Q는 구아니디노기이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 아르기닌으로 알려져 있고;
화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 0 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 0으로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = 1, p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H, Q는 티오구아니디노기이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 티오시트룰린으로 알려져 있고;
화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 1 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 1로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = p2 = p3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 프리가발린으로 알려져 있고;
화학식(Ⅱ)에서 W가 C이고 (S)배열을 가지고, m = 1 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 1로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = p2 = p3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 (S)3-이소부틸GABA로 알려져 있고;
화학식(Ⅱ)에서 W가 C이고 (S)배열을 가지고, m = 0 인 때; R0 = R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = 1, p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H, Q는 구아니디노기이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 아그마틴으로 알려져 있고;
화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 0 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 2로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = p2 = p3 = 0, R4 및 R5 는 자유원자가들이고 C1 및 C2 사이에 에틸렌불포화가 있고, Q = H 이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 비가바트린으로 알려져 있고;
화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 0 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 0으로 정의된 때; R1 = H; R2는 3,4-디히드록시벤질 라디칼이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐프로파노산)(dopa)으로 알려져 있다.
또한, 만성통증에 이용되고 화학식(Ⅰ)에서 R의 전구체들로 이용될 수 있는 화합물들은 라모트리진, 토피라메이트, 조니스아미드, 카르바마제핀, 펠바메이트, 아미네프틴, 아목사핀, 데멕시프틸린, 데시프르아민, 노르트리프틸린, 티아네프틴이다.
일반적으로, R의 약제전구체들은 "더 메르크 인덱스 제12판(The Merck Index, 12th Ed.)"(1996)에 기재된 방법에 따라서 합성된다. R의 약제전구체들이 분자에서 화학식(ⅡA)의 라디칼을 내놓을 경우, 그것들은 국제특허출원 WO 00/79658에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다.
상기에서 언급된 기들의 속에 포함된 B의 전구체화합물들은 문헌에 잘 알려지고 예를 들어, 여기서 전체로서 참조로 통합된 "더 메르크 인덱스 제12판(The Merck Index, 12th Ed.)"에 언급된 방법들에 따라서 합성될 수 있다.
화학식(Ⅲ)에서, Y3는 이하의 이가라디칼들로 부터 선택되어진다:
Y3의미들 중에서 다음이 바람직하다: 질소원자에 대하여 정위에 자유원자가들을 모두 가지는 (Y12); 이종원자들에 부착된 원자가들을 모두 가지고 Y1(피라졸)3,5-이치환된 (Y16).
화학식(Ⅲ)에 의해 정의된 바와 같이, 산소자유원자가가 H로 포화되고 말단에 위치한 탄소원자자유원자가는 카르복실기 또는 히드록실기로 포화되는 Y전구체들은 시장에서 얻을 수 있는 물질들이거나 잘 알려진 방법들에 따라서 얻어질 수 있다.
화학식(Ⅰ)에서, 니트록시유도체들을 합성하기 위하여 본 발명에서 이용되기 선호되는 B전구체들은 이하과 같다: 페룰산 및 N-아세틸시스테인 그리고 가바펜틴, 노르발린, 아르기닌, 프리가발린, (S)-3-이소부틸GABA, 아그마틴 및 비가바트린인 바람직한 약제전구체들.
본 발명에서의 화학식(Ⅰ)의 바람직한 화합물들은 이하과 같다:
1-[4-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-시클로헥산아세트산(XⅤA),
1-[3-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-시클로헥산아세트산(XⅥA),
1-[2-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-시클로헥산아세트산(XⅦA),
1-(4-니트록시부타노일아미노메틸)-시클로헥산아세트산(XⅧA),
1-(니트록시메톡시카르보닐아미노메틸)-시클로헥산아세트산(XⅨA),
1-{[4-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-시클로헥산아세트산(XXA),
1-{[3-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-시클로헥산아세트산(XXIA),
1-{[2-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-시클로헥산아세트산(XXⅡA),
1-[3-(니트록시메틸)페녹시카르보닐아미노메틸]-시클로헥산아세트산(XXⅢA),
{2-메톡시-4-[(1E)-3-[4-(니트록시부톡시)-3-옥사-1-프로페닐페녹시]-카르보닐아미노메틸}-시클로헥산아세트산(XXⅣA),
3-(S)-[4-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXⅤA),
3-(S)-[3-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXⅥA),
3(S)-[2-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXⅦA),
3(S)-[4-(니트록시부타노일)아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXⅧA),
3(S)-[4-(니트록시메톡시카르보닐)아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXⅨA),
3(S)-{[2-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-5-메틸-헥사노산(XXXA),
3(S)-{[3-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-5-메틸-헥사노산(XXXIA),
3(S)-[4-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-5-메틸-헥사노산(XXXⅡA),
3(S)-[(3-니트록시메틸)페녹시카르보닐아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXXⅢA),
3(S)-{2-메톡시-4-[(1E)-3-[4-(니트록시부톡시]-3-옥사-1-프로페닐페녹시]카르보닐아미노메틸}-5-메틸-헥사노산(XXXⅣA),
1-[4-(니트록시부틸옥시카르보닐)아미노메틸]-시클로헥산아세트산(XXXⅤA),
본 발명의 화합물들은 알칼리금속들의 염들과 같은 약리적으로 허용가능한 양이온들에 대응염들의 형태로도 이용될 수 있다.
그들의 분자내에 염형성성의 질소원자를 가지는 경우, 예를 들면 화학식(I)에서 c0 = 1이고 Y가 화학식(Ⅲ)의 일부분(moiety)일 경우, 본 발명의 화합물들은 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란과 같은 유기용매에서 반응에 의해, 대응 유기산 또는 대응 무기산의 같은 몰의 양으로 대응염들로 전환될 수 있다. 유기용매의 예들로는 옥살산, 타르타르산, 말레산, 숙신산 및 시트르산이 있고 무기용매의 예들로는 질산, 염산, 황산 및 인산이 있다. 질산염이 바람직하다.
본 발명의 화합물들은 중추신경계 및 말초신경계 모두에 관련이 있으므로, 만성통증, 특히 신경병증성통증의 치료에 대한 향상된 효능을 가지는 것으로 나타났다. 게다가, 본 발명의 화합물들이 신경병증성통증을 감소시키는 것 뿐만 아니라 신경병증성통증을 야기하는 병적 조건 진행에 대한 진단을 예기치 않게 나타낼 수 있는 향상된 효과를 가짐이 놀랍게도 발견되었다. 예를 들어, 본 발명의 약제들이 당뇨신경병증성통증요법을 위해 당뇨병환자들에게 투여된다면, 상기 화합물이 신경병증성통증을 감소시킬 뿐만 아니라 예를 들어 혈관 및/또는 신장기관상의 당뇨병에 기인한 합병증들을 줄일 수 있음이 발견되었다.
본 발명의 화합물들은 예를 들어 당뇨신경병증성통증 및 경색후 통증과 같은 신경병증성통증을 치료하는 데에 특히 효과적이다.
본 발명의 화합물들은 잘 알려진 NO-도너들과의 조합 또는 혼합에도 이용될 수 있다. 상기 화합물들은 예를 들어 그들의 분자내에 하나 이상의 ONO2 또는 ONO 기를 포함한다.
본 발명의 화합물들과 연관되어 이용될 수 있는 NO-도너들은 이하에 기재된 시험관내 테스트를 만족시켜야 한다. 이 테스트는 내피세포들(방법 a) 또는 혈소판들(방법 b)의 존재하에서 NO-도너들에 의해 니트로-글리세린, 니코란딜, 니트로프루시에이트 등과 같은 산화질소의 발생과 관련이 있다.
a) 내피세포들
103 세포/웰 의 밀도로 처리된 인체 배꼽정맥세포들은 NO-도너 스칼라 농도들(1-100 ㎍/㎖)로 5분간 배양된다. 배양배지(생리용매, 즉 티로이드)를 분석하여 이하에 의해 NO를 발생시키는 능력을 확인한다:
1) 화학발광에 의해 산화질소 검출,
2) cGMP 측정{상기에서 언급된 메르크 인덱스(Merck Index)의 고리GMP 제2715호}.
화학발광분석에 관한한, 100 ㎕ 부분표본은 빙초산 및 요오드화칼륨을 함유하는 화학발광분석기의 반응실(reaction chamber)로 주입된다. 상기 조건들에서 배지에 존재하는 아질산염/질산염은 오존과 반응에 기인하여 결과적광산출(consequent light production)로 나타나는 NO로 전환된다. 통상의 경우와 같이 화학발광을 측정하는 장치들에 있어서, 산출된 화학발광은 발생된 NO수준들에 정비례하고 화학발광분석기의 적당한 광증폭기에 의해 측정될 수 있다. 광증폭기는 입사광선을 전기적 전압으로 변화시키고, 정량적으로 기재된다. 아질산염 스칼라농도들로 얻어진 교정곡선을 참조하여, 발생된 NO의 농도를 정량적으로 평가할 수 있다. 예를 들면, 100 ㎕ 니코란딜의 배양으로부터 약 10 μM NO가 발생했다.
cGMP를 측정하기 위해서, 배양 배지(100 ㎕)가 1000 rpm으로 20초동안 원심분리되었다. 표면부동물질(surnatant)은 버려지고 침전물은 얼은 인산염완충액(pH 7.4)으로 처리되었다. 산출된 cGMP 수준들은 특이 시약들로 면역효소분석에 의해 평가되었다. 상기 실험들로부터 상기 실험 조건들에서 수많은 테스트된 NO-도너들의 하나로의 배양은 NO-도너가 없을때 얻어진 수치들과 비교하여 현저한 cGMP 증가를 야기했다. 예를 들면, 100μM 나트륨 니트로프루시에이트로의 배양후에 NO-도너 없이 매개체만을 배양하여 얻어진 대응 수치와 비교하여 20배 증가가 기록되었다.
b) 혈소판
Radomski 등에 의한 Br.J.Pharmacol(92,639-1987)에 기재된 바와 같이 얻어진 세척된 인체혈소판들이 이용된다. 0.4 ml가 NO-도너 스칼라농도들(1-100 ㎍/ml)로 5분동안 배양되었다. 배양 배지(즉, 티로이드)는 산화질소를 나타내는 것에 의해 화학발광기법 및 내피세포들에 실시된 분석을 위해 상기에 기재된 방법을 이용한 cGMP 측정으로 NO를 발생시키는 능력이 분석된다. 화학발광측정에 관하여는, 이런 경우에 있어서도 아질산염 스칼라 농도들로 구성된 교정곡선에 기초하여, 발생된 NO의 농도를 정량적으로 정의하는 것이 가능하다. 예를 들면, 100 μM 니코란딜의 배양후 35 μM의 NO가 발생했다.
cGMP의 측정을 위해서, 상기 실험 조건들에서도 수많은 테스트된 NO-도너들중 하나로의 배양은 NO-도너가 없이 얻어진 수치들과 비교하여 현저한 cGMP 증가를 야기했다. 예를 들면, 100 μM 나트륨 니트로프루시에이트로의 배양 후에 NO-도너 없이 매개체만을 배양하여 얻어진 수치와 비교하여 30배 증가가 기록되었다.
바람직한 NO-도너들은 분자내에 이하의 약제들의 라디칼을 포함하는 것들이다: 아스피린, 살리실산, 이부프로펜, 파라세타몰, 나프록센, 이클로페낙, 플루르비프로펜. 상기 바람직한 화합물들은 특허출원 WO 95/20641, WO 97/16405, WO 95/09831, WO 01/12584에 기재된 바와 같이 합성된다.
본 발명의 화합물들은 후술된 합성방법에 따라 얻어질 수 있다.
일반적으로, 약제분자내에는 있는 COOH 및/또는 HX(X는 O,S 또는 NH)와 같은 수많은 반응기들은 예를 들어 Th.W.Greene의 "유기합성내에서 보호기들(Protective Groups In Organic Synthesis)", 하바드대학출판부(Harvard University Press), 1980과 같은 문헌에 알려진 방법들에 따라 반응전에 보호될 수 있다. 그러나 상기 기들의 보호는 본 발명의 화합물들을 얻기 위해서는 엄격하게 필수적이지 않다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해서는, k0 = 0 일 때 진통제아민기는 b0 = 0 이면 링커C전구체의 반응화합물 또는 b0 = 1 일 경우 링커B전구체의 반응화합물과 반응되었다.
화학식(I)에서 b0 = 0인 때, 진통제는 일반적으로 이하의 화합물들중 하나와 반응되었다:
1. k0 = 0이고 진통제와 결합기가 아미드기일 경우, 약제와 반응하는 화합물은 다음과 같이 얻어졌다.
개시화합물들이 화학식 Hal-Y1-CO-Hal의 아실할로겐화물이고, 여기서 Y1은 상기에서 정의된 바와 같은 Y이지만 NO2를 결합하는 산소원자가 없고 Hal = Cl, Br, I. 이들 화합물들은, 시장에서 가용하지 않을 때, 예를 들어 티오닐염화물 또는 옥사릴염화물, PⅢ할로겐화물 또는 PⅣ할로겐화물을 가진 대응산들로부터 톨루엔, 클로로포름, DMF 등과 같은 상기 반응조건들에 불활성인 용매들에서 당해 기술분야에서 잘알려진 방법에 따라 얻어질 수 있다.
상기에서 언급된 화학식을 가진 아실할로겐화물은 예를 들어 할로겐화용매들에서 실온에서 염기의 존재하에 이하의 반응식에 기재된 바와 같은 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 얻는 종래에 알려진 방법들에 따라 N-히드록시숙신이미드(SIMD-N-OH)와 같은 카르복시기축합제와 반응되었다:
SIMD-N-OH + Hal-Y1-CO-Hal ---------→ SIMD-N-O-CO-Y1-Hal
1a. 히드록시숙신이미드 에스테르는 실온에서 알콜용매 및/또는 염화용매에서, 다음 반응식에 따라 유기 또는 무기용매의 존재하에 진통제의 아민기와 반응되었다:
SIMD-N-O-CO-Y1-Hal + RNR1cH ---------→ R-NR1c-CO-Y1-Hal (2A)
1-1. 선택적으로, 상기에서 언급된 아실 할로겐화물을 이용하는 대신에, Y1이 상기에서 정의된 바와 같고, 다음의 반응식에 따라 실온에서 할로겐화 용매에서 DCC와 같은 카르복실기를 활성화시키는 활성제의 존재하에 N-히드록시숙신이미드와 반응되었던 화학식 HO-Y1-COOH을 가진 히드록시산이 이용될 수 있다:
SIMD-N-OH + HO-Y1-COOH -----→ SIMD-N-O-CO-Y1-OH
1-1.a 1-1에서 얻은 화합물은 다음의 반응식을 따라 1a에서 언급된 조건들에서 진통제의 아민 기능과 반응되었다:
SIMD-N-O-CO-Y1-OH + RNR1cH -----→ R-NR1c-CO-Y1-OH (2B)
1b. 화학식(I)에서 k0 = 1이고 K = CO 일 때, 진통제에 있는 결합기는 카르밤기이다. 약제 RNR1cH는 Y1이 상기와 같이 정의된 화학식 Hal-Y1-OCO-Hal의 할로겐포르미에이트와 반응되었다.
일반적으로, 이용된 할로겐포르미에이트는 시장에서 얻을 수 있거나 기술분야로부터 잘 알려진 방법들에 따라 유기염기들의 존재하에 트리포스겐과 반응에 의해 대응 알콜로부터 얻어질 수 있다. 약제와 할로겐포르미에이트의 반응은 예를 들어 물 및 디옥산 또는 메틸렌염화물 및 DMF에서와 같이 염기의 존재하에 실온에서 용매혼합물에 내에서 실시된다. 반응식은 다음과 같다:
Hal-Y1-OCO-Hal + RNR1c-CO-O-Y1-Hal ------→ R-NR1c-CO-O-Y1-Hal (2C)
1c. 상기에서 언급된 과정들(b0 = 0)로 얻어진 아미드 및 카르바메이트로 부터 니트록시유도체들의 제조.
상기에 기재된 반응으로 얻어진 화합물들이 화학식 R-NR1c-CO-Y1-Hal (2A) 또는 R-NR1c-CO-O-Y1-Hal (2C)을 가질 경우, 대응 니트록시유도체들은 다음 반응식에 따라 20℃ 내지 100℃ 에서 아세토니트릴, 테드라히드로퓨란과 같은 유기용매에서 AgNO3와 (2A) 또는 (2C)와 반응하여 제조된다:
R-NR1c-CO-Y1-Hal (2A) + AgNO3 ----→ R-NR1c-CO-Y1-NO2
R-NR1c-CO-O-Y1-Hal (2C) + AgNO3 ----→ R-NR1c-CO-O-Y1-NO2
상기에 기재된 반응으로 얻어진 화합물들이 화학식 R-NR1c-CO-Y1-OH (2B)를 가질 경우, 히드록실기는 실온에서 예를 들어 PBr3, PCl5, SOCl2, PPh3 + I2 와 같이 할로겐화되고, 상기에서 언급된 조건들에서 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란과 같은 유기용매에서 AgNO3와 반응되었다. 화학식 R-NR1c-CO-Y1-NO2를 가진 니트록시유도체들이 얻어졌다.
1d. 화학식(I)에서 b0 = 0, k0 = 1 및 예를 들어 K = (1C)일 경우, 다음의 단계들이 실행된다. 약제의 아민기는 상업적으로 이용가능한 클로로메틸 클로로포르미에이트 ClC(O)OCH2Cl과 반응되었다. 이렇게 얻어진 화합물 R-NR1c-(CO)-OCH2Cl은 1a에 기재된 바와 같이 염기배지에서 HO-Y1-COOH과 반응되어 화학식 R-NR1c-K-(CO)-Y1-OH의 화합물을 가져왔고, 1c에서 상기와 같이 반응되어 대응 니트록시유도체를 가져왔다.
2. 화학식(I)에서 b0 = c0 = 1 일 경우, 대응 니트록시유도체들을 가져오는 합성은 3단계를 수반한다. 제1단계에서, 하기에 기재된 바와 같이, Hal기들(Hal = Cl, Br, I) 포함하는 치환기를 가진 아미드{화학식(I)에서 k0 = 0) 또는 Hal기들을 포함하는 치환기들을 가진 카르바메이트{화학식(I)에서 k0 = 1}가 얻어졌다.
2a. 할로겐치환된 아미드를 제조하기 위해 약제의 아민기는 화학식 P-X2-COHal의 아실 할로겐화물로부터 얻은 N-히드록시숙신이미드 에스테르와 반응되었고, 여기서:
- X2 및 Hal은 상기와 같이 정의되고,
- P = HX 이고 X는 상기와 같이 정의되거나 P = HX일 경우 Hal 및 Y1이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 Hal-Y1-CO-Hal의 화합물과 반응되었던 화학식 R-NR1c-CO-X2-P의 화합물을 가져오는, 예를 들어 실온에서 할로겐화 용매내에서 염기의 존재하에 기술분야에서 잘 알려진 방법들에 따라 예를 들어 대응 테르트-부틸 에스테르, N-히드록시숙신이미드(SIMD-N-OH)를 가진 보호된 카르복실기이다. 반응식은 이하와 같다:
SIMD-N-OH + P-X2-COHal ----→ SIMD-N-O-CO-X2-P
SIMD-N-O-CO-X2-P + RNR1cH ----→ R-NR1c-CO-X2-P (3A)
R-NR1c-CO-X2-XH + Hal-Y1-COHal ----→ R-NR1c-CO-X2-X-CO-Y1-Hal (3A')
화학식 (3A)에서 P = 상기에서 정의된 바와 같은 에스테르기일 경우, 카르복실기는, 예를 들어 개시 에스테르가 테르트-부틸 에스테르일 경우 에틸 아세테이트 또는 디옥산에서 무수의 HCl과 반응하는 것과 같은 알려진 방법들로 복구될 수 있다. 이렇게 얻어진 산은 화학식 Hal-Y1-OH의 할로겐화 알콜과 반응되었다. 할로겐화 알콜은 시장에서 얻을 수 있다.
2a.1 선택적으로, 약제 RNR1cH는, 이하의 반응식에 따라 예를 들어 실온에서 할로겐화 용매에서와 같이 기술분야에서 잘 알려진 방법들에 따라 디시클로헥실카르보디이미드 또는 다른 축합제의 존재하에서, P 및 X2가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 P-X2-COOH 및 N-히드록시숙신이미드(SIMD-N-OH)의 산으로부터 얻은 N-히드록시숙신이미드 에스테르와 반응되어 화합물 R-NR1c-CO-X2-P(3A)을 가져왔다:
SIMD-N-OH + P-X2-COOH ----→ SIMD-N-O-CO-X2-P
SIMD-N-O-CO-X2-P + RNR1cH ----→ R-NR1c-CO-X2-P (3A)
화학식(3A)의 화합물은 2a에 기재된 바와 같이 반응되어 (3A')를 가져온다.
2b. 할로겐치환된 카르바메이트의 제조
유기 염기의 존재하에 화합물 Hal-Y1-O-CO-X2-XH (4A) 및 트리포스겐으로부터 화학식 Hal-Y1-O-CO-X2-XCO-Hal의 할로겐포르미에이트는 1b에 기재된 반응식에 따라 제조되었다. HX-X2-COOH과 화학식 Hal-Y1-OH의 알콜이 반응하여 화합물(4A)가 얻어진다.
이렇게 얻어진 할로겐포르미에이트는, 이하의 반응식에 따라 예를 들어 실온에서 염기의 존재하에 DMF 및/또는 메틸렌 염화물에서와 같이 잘 알려진 방법들에 따라 약제 아민기와 반응되었다:
Hal-Y1-O-CO-X2-XCO-Hal + RNR1cH ----→ R-NR1c-CO-X-X2-COO-Y1-Hal (3B)
2c. 2a 또는 2b에서 얻어진 아미드 및 카르바메이트로부터 니트록시유도체들의 제조.
화합물 (3A') 또는 (3B)는 말단에 위치한 할로겐을 통해 AgNO3와 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란과 같은 유기용매에서 반응하여 대응니트록시유도체들을 가져온다.
출원인은 본 발명의 화합물들이 만성통증에 대하여 대응전구체들보다 뛰어난 효능을 나타내는 것을 놀랍고도 예기치 않게 발견하였다.
본 발명의 화합물들이 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 경우, 부분입체이성질체 또는 에난티오머 혼합물로, 순수한 에난티오머들 또는 부분입체이성질체로 레이세미형태로 이용될 수 있다. 화합물이 기하학적 비대칭일 경우, 상기 화합물은 cis 또는 trans 형태로 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 예를 들어 "레밍톤의 약제과학 제15판(Remington's Pharmaceutical Sciences 15thEd.)"에 기재된 바와 같은 통상의 부형제들과 함께 기술분야에서 잘 알려진 기술들에 따라 경구, 비경구 및 국소 투여를 위한 대응제약학적 조성물들로 체계적으로 나타난다.
상기 조성물들에서 활성 성분의 몰기준(molar basis)에 대한 양은 전구체약제들에 예상되는 최대량이하이다. 우수한 내성때문에, 보다 높은 투여량이 이용될 수도 있다. 일일투여량은 전구체약제의 일일투여량이거나 결국 더욱 낮아진다. 상기 일일투여량은 예를 들어 "미국 의사 처방 참고서(Physician's Desk Reference)"에서 발견될 수 있다.
이하의 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 보다 상세하게 설명할 수 있다.
제1실시예
1-[4-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]시클로헥산아세트산의 합성 (화학식 XVA)
A) N-히드록시숙신이미딜 4-(클로로메틸)벤조에이트의 합성
메틸렌 염화물(30 ml)내에서 N-히드록시숙신이미드(1.375g, 11.94 mmol)의 용액에 트리에틸아민이 첨가되었다(1.66 ml, 11.94 mmol). 이렇게 얻어진 용액은 물/얼음 욕조에서 냉각되고, 메틸렌 염화물(20 ml)내에서 4-(클로로메틸)벤조일염화물의 용액(2.26 g, 11.94 mmol)을 천천히 첨가했다. 상기 첨가가 끝난 후에, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 방치하여 두었다. 그런 다음 혼합물은 진공하에서 건조되어 더이상의 정제가 없이 다음 반응에서 사용되는 4.84 g의 하얀 고체(정량수율을 가진 소망된 화합물 및 트리에틸암모늄 염화물의 혼합물)를 가져왔다.
B) 1-[4-(클로로메틸)벤조일아미노메틸]시클로헥산아세트산의 합성
무수에탄올(100 ml)내에서 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산(가바펜틴, 2.25 g, 13.13 mmol)의 부유액에 트리에틸아민이 가해져서(3.66 ml, 26.27 mmol) 맑은 용액을 가져왔다. 이렇게 얻어지고 물/얼음 욕조에서 냉각된 용액에, A)에서 얻어진 메틸렌 염화물(100 ml)내에서 트리에틸암모늄 염화물 및 N-히드록시숙신이미딜 4-(클로로메틸)벤조에이트의 등몰의 혼합물의 용액(4.84 g, 11.94 mmol)이 떨어뜨려졌다. 실온에서 4시간동안 저어진 후, 혼합물에 에틸아세테이트가 가해졌고(100 ml) 용액은 염산의 4% 수용액으로 추출되었다. 유기상은 진공하에서 건조되어 하얀 고체와 같은 소망된 물질 3.85g을 가져왔다.
C) 1-[4-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]시클로헥산아세트산의 합성
아세토니트릴(250 ml)에서 1-[4-(클로로메틸)벤조일아미노메틸]시클로헥산아세트산(4.01 g, 12.39 mmol)의 부유액에 질산은이 가해졌다(2.11 g, 12.39 mmol). 약 20시간내에 5개의 부분표본내에 질산은을 첨가하고 차광된 진공상태하에서 60℃에서 혼합물은 저어졌다. 혼합물은 24시간동안 가열되었고, 이미 가해진 것들에 더하여 질산은의 다른 5당량을 첨가하였다. 이렇게 형성된 염은 여과되고, 혼합물에 에틸 아세테이트(200 ml) 및 2% 염산용액이 가해졌다. 침전된 불용성 염들은 여과되고 유기상은 진공하에서 건조되었다. 이렇게 얻어진 원료는 용리액으로 n-헥산/에틸 아세테이트 6/4(v/v)를 가진 실리카겔크로마토그래피에의해 정제되었다.
이렇게 얻어진 물질은 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 결정화되어 m.p = 127-128℃인 하얀 고체 2.45g을 가져왔다.
1H-NMR(CDCl3)ppm:7.86(2H,d);7.50(2H,d);7.06(1H,t);5.49(2H,s);3.54(2H,d);2.43(2H,s);1.53(10H,m).
제2실시예
1-(니트록시메톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥산아세트산의 합성(화학식 XⅨA)
A) 1-(클로로메톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥산아세트산의 합성
물(30 ml) 및 디옥산(20 ml) 혼합물내에서 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산(가바펜틴, 2.00 g, 11.68 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민이 첨가되었다(4.06 ml, 23.36 mmol). 이렇게 얻어지고, 물/얼음 욕조에서 냉각된 용액에, 디옥산(20 ml)내에서 용해된 클로로메틸 클로로포르미에이트(1.25 ml, 14.02 mmol)이 천천히 떨어뜨려졌다. 첨가가 끝난 후, 혼합물은 실온에서 3시간동안 방치되어졌다. 그런 다음 혼합물은 4% 염산용액에 부어지고 말단 pH값이 약 2까지 떨어졌다. 에틸 아세테이트가 첨가되고 유기상은 진공상태하에서 건조되어 더 이상의 정제없이 다음 반응에서 이용되는 2.87 g의 투명하고 노란 오일을 가져왔다.
B) 1-(니트록시메톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥산아세트산의 합성
아세토니트릴(25 ml)내에서 1-(클로로메톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥산아세트산(2.87 g, 10.92 mmol)의 용액에 질산은이 가해졌다(3.71 g, 21.84 mmol). 혼합물은 40℃에서 차광된 진공상태하에서 3시간동안 저어졌다. 침전된 염은 여과되고, 혼합물에 에틸 아세테이트(30 ml) 및 2% 염산용액이 첨가되었다. 이렇게 형성된 염들은 여과에 의해 제거되고 유기상은 진공상태하에서 건조되었다. 이렇게 얻어진 유물질(oily product)은 용리액으로 n-헥산/에틸 아세테이트 6/4(v/v)를 가진 실리카겔크로마토그래피에 의해 정제되어 2.68 g의 무색의 오일을 가져왔다,
1H-NMR(CDCl3)ppm:6.03(2H,s);5.51(1H,t);3.30(2H,d),2.36(2H,s);1.47(10H, m).
제3실시예
1-[3-(니트록시메틸)페녹시카르보닐아미노메틸)시클로헥산아세트산의 합성(화학식 XXⅢA)
A) 1-[3-(브로모메틸)페녹시카르보닐아미노메틸)시클로헥산아세트산의 합성
메틸렌 염화물(8 ml)내에서 3-브로모메틸페놀(0.50 g, 2.67 mmol)의 부유액에, 메틸 염화물(2 ml)내에서 용해된 비스(트리클로로메틸)카르보네이트(트리포스겐, 0.368 g, 1.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.466 ml, 2.67 mmol)이 [cool]첨가되었다. 이렇게 얻어진 용액은 실온에서 하룻밤 동안 저어진 후 2시간동안 환류되고, 상기 냉각된 용액은 무수의 디메틸포름아미드(4 ml)내에서 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산(가바펜틴, 0.911 g, 5.35 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.932 ml, 5.35 mmol)의 부유액에 떨어뜨려졌다. 3시간동안 저은후, 혼합물에 에틸 아세테이트가 가해지고 4% 염산용액으로 세척되었다. 유기상은 진공상태하에서 건조되고 이렇게 얻어진 원료는 용리액으로 n-헥산/에틸 아세테이트 1/1(v/v)를 가진 실리카겔크로마토그래피에 의해 정제된다. 더 이상의 정제없이 이용되는 오일(0.100 g)로 소망된 물질이 얻어졌다.
B) 1-[3-(니트록시메틸)페녹시카르보닐아미노메틸)시클로헥산아세트산의 합성
아세토니트릴(2 ml)내에서 1-[3-(브로모메틸)페녹시카르보닐아미노메틸)시클로헥산아세트산(0.100 g, 0.26 mmol)의 부유액에 질산은이 첨가된다(0.100 g, 0.59 mmol). 혼합물은 차광된 질소 대기상태하의 실온에서 하룻밤 동안 저어졌다. 이렇게 형성된 염은 여과되고 혼합물에 에틸아세테이트(5 ml) 및 2% 염산용액이 첨가되었다. 불용성 염들은 여과되고 유기상은 용리액으로 메틸렌 염화물/메탄올 97/3(v/v)을 가진 실리카겔크로마토그래피에 의해 정제되어 오일로 0.080 g의 물질을 가져왔다.
1H-NMR(CDCl3)ppm: 7.38(1H,t); 7.22(3H,m); 5.68(1H,t); 5.43(2H,s); 3.34(2H,d); 2.41(2H,s); 1.49(10H,m).
제4실시예
1-[4-(니트록시부틸옥시카르보닐)아미노메틸]시클로헥산아세트산의 합성(화학식 XXXVA)
A) 1-[4-(클로로부틸옥시카르보닐)아미노메틸]시클로헥산아세트산의 합성
디옥산/물(1:1, 40 ml)내에서 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산(1.95 g, 11.4 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민이 첨가되고(4.00 ml, 23.0 mmol) 용액은 0℃에서 냉각되었다. 그런 다음 1-클로로부틸 클로로포르미에이트가 천천히 첨가되었고(1.30 ml, 9.50 mmol) 반응은 실온에 도달하도록 되어지고 저어진 상태로 5시간동안 유지되었다. 혼합물은 메틸렌 염화물로 희석되었고 4% 수성염산으로 세척되고, 진공상태에서 탈수 및 건조되어, 더 이상의 정제없이 다음 반응에서 이용되는 무색의 오일 2.87g을 가져왔다.
B) 1-[4-(이오도부틸옥시카르보닐)아미노메틸]시클로헥산아세트산의 합성
아세토니트릴(20 ml)내에서 1-[4-(클로로부틸옥시카르보닐)아미노메틸]시클로헥산아세트산(1.68 g, 5.70 mmol)의 용액에 요오드화나트륨이 첨가되고(8.48 g, 57.0 mmol) 반응혼합물은 저어지는 상태로 5시간동안 환류되었다. 그런 다음 용매는 진공상태하에서 제거되고 잔류물은 메틸렌 염화물로 처리되었다. 유기상은 물로 세척되고, 진공상태하에서 탈수 및 건조되어, 정제없이 다음 단계에서 이용되는 유물질의 2.12 을 가져왔다.
C) 1-[4-(니트록시부틸옥시카르보닐)아미노메틸]시클로헥산아세트산의 합성
아세토니트릴(25 ml)내에서 1-[4-(이오도부틸옥시카르보닐)아미노메틸]시클로헥산아세트산의 용액(2.12 g, 5.30 mmol)에 질산은이 첨가되었다(2.42 g, 14.2 mmol). 혼합물은 차광된 질소 대기상태하에서 40℃에서 5시간동안 저어진 후, 셀라이트상에 여과되고 축합되었다. 잔류물은 메틸렌 염화물로 처리되었고 4% 염산용액으로 추출되었다. 이렇게 형성된 염들은 여과되고 액상은 메틸렌 염화물로 추출되었다. 유기상들은 포화된 염화나트륨용액으로 세척되고, 진공상태하에서 탈수 및 건조되었다. 유잔류물은 에틸 에테르에 용해되고, 셀라이트상에 여과되고 진공상태하에서 건조되어 유물질의 1.64 g을 가져왔다.
1H-NMR(CDCl3)ppm: 5.65(1H,m); 4.49(2H,t); 4.12(2H,t); 3.28(2H,d); 2.34(2H,s); 1.9-1.7(4H,m); 1.6-1.3(10H,m).
실시예 F1
꼬임테스트(writhing test)에 의한 본 발명의 화합물들의 진통활성도(analgesic activity)의 평가(Vinegar et al., 1979).
스위스쥐 수컷(20-25 g, Charles River)을 각 10마리씩으로 하는 9개군은 1 내지 10 mg/kg의 양으로 가바펜틴 또는 식염수에 용해된 1 내지 10 mg/kg의 양으로 본 발명의 화합물{화학식(XVA), 제1실시예}(이하에서 NO-가바펜틴)을 위영양관(섭식)을 통해서 경구투여에 의해 받는다. 복강내 주사를 통해서 상기 화합물용액의 투여 한시간 뒤에, 상기 쥐들은 빙초산용액(0.5 ml, 0.6%)을 받았다. 15분내에 아세트산의 투여가 따르고, 모든 쥐들에 있어서 복부수축의 횟수가 측정된다. 분석이 블라인드(blind)로 실시되었다.
표 1에 기재된 결과들은 관찰시간(15 분)내에 총 수축의 횟수로 주어져있다. 상기 결과들은 복부수축 횟수를 억제하는 면에 있어서 NO-가바펜틴이 전구체약제보다 더 효과적임을 보여준다.
실시예 F2
발핥기테스트(paw licking test)에 의해 본 발명의 화합물의 진통 활성도의 평가.
스위스쥐 수컷(20-25 g, Charles River)을 각 10마리씩으로 하는 3개의 군은 3 mg/kg(17.5 ㎛/kg)의 양으로 가바펜틴 또는 식염수에 용해된 3 mg/kg(8.5 ㎛/kg)의 양으로 본 발명의 화합물{화학식(XVA), 제1실시예}(이하에서 NO-가바펜틴)을 실시예 F1에서와 같이 경구투여에 의해 받는다. 대조군은 동일 부피의 식염수를 받는다. 상기 화합물용액의 투여 한시간 뒤에, 쥐들은 발에 포르말린이 주입된다(10 ㎕).
포르말린 주입은 이상성반응을 유도했다. 제1기에서는(제1기, 0-15 분) 급성염증이 관찰되었고; 제2기에서는(제2기, 15-30 분) 신경병증성통증에서와 같이 화학매개체의 방출이 일어났다. 30분내에 포르말린 주입이 뒤따르고, 모든 쥐들에 있어서 쥐가 자신의 발을 핥는 초단위의 시간이 기록되었다. 분석이 블라인드로 실시되었다.
표 2에 기재된 결과들은 상기에서 정의된 바와 같은 제1기 및 제2기 동안 쥐들에게 발핥기가 관찰되는 초단위로 전체 시간으로 표현되었다.
결과들은 가바펜틴의 50%에 대응하는 몰투여량으로 투여될 경우라도 제1기에 있어서 발핥기를 억제하는 면에 있어서 NO-가바펜틴이 개시약제보다 더 활성적임을 보여준다. 이런 이유때문에, 제2기에서 NO-가바펜틴은 덜 효과적이다.
실시예 F3
신경병증성통증의 동물 모형들에 있어서 본 발명의 화합물의 진통활성도의 평가.
쥐 좌골신경의 만성수축손상에 의한 신경병증성통증의 모형에서, 본 발명의 화합물{화학식(XVA), 실시예 1}(이하에서 NO-가바펜틴)의 안티노셉티브 효과(antinoceptive effect)를 테스트하였다. 모화합물 가바펜틴은 기준약제로 이용되었다.
편측말초단발신경병증(unilateral peripheral mononeuropathy)은 베넷 쥐제이(Bennet GJ) 및 셰 와이케이(Xie YK)의 통증 {Pain (33) 1988: 87-107}에 기재된 방법에 따라 얻어졌다. 조건을 위해 8 내지 10마리의 쥐들(몸무게 250-300g의 SD수컷들)로 범위가 정해진 표본집단들이 이용되었다. 약제들의 안티노셉티브 효과는 인저리드 측(injuried side) 및 콘트롤래터럴 측(controlateral side) 모두에 있어서 포압력(paw pressure)에 의해 유도된 발성역치(VTPP)를 측정하는 것에 의해 정해진다. 상기 테스트는 14일 후 환부에 대해 실시되었다. 모든 화합물은 급성 안티노셉티브 효과를 위해 테스트되었다. 급성효과는 테스트에 우선하여 약제들의 일회의 복강내(i.p.)주사후에 60분내에 측정되었다.
쥐들의 각 군은 30 mg/kg의 투여량(175 μmoles/kg), 또는 NO-가바펜틴의 등몰의 투여량(175 μmoles/kg), 또는 매개체의 동일부피(대조군)로 가바펜틴을 받았다. 약제들은 식염: DMSO: 피마자유(68:8:24)를 포함하는 매개체에 용해되었다(20 mg/mL).
결과들은 표 3에 기록되어 있고 NO-가바펜틴이 가바펜틴보다 더 효능이 있음을 보여준다.
표 1
실험 F1에서 가바펜틴 및 NO-가바펜틴 진통활성도의 평가 (꼬임테스트)
처리 투여량(mg/kg) 수축횟수
대조군 - 39
가바펜틴NO-가바펜틴 11 3224
가바펜틴NO-가바펜틴 33 2215
가바펜틴NO-가바펜틴 1010 2715
표 2
실험 F2에서 가바펜틴 및 NO-가바펜틴 진통활성도의 평가 (쥐의 발에 주입된 포르말린)
처리 투여량 (㎛/kg) 발핥기(초)
제1기 제2기
대조군 - 125 185
가바펜틴 17.5 85 30
NO-가바펜틴 8.5 50 60
표 3
실험 F3에서 가바펜틴 및 NO-가바펜틴 진통활성도의 평가 (신경병증성통증의 모형)
손상된 발에 있어 압력에 대한 발성역치(VTPP)(grams)
투여후 시간(분) 대조군 가바펜틴(175 μmoles/kg,ip) NO-가바펜틴(175 μmoles/kg,ip)
0 144±10 160±10 153±10
5 156±10 165±23 187±10
10 162±14 191±29 307±14
20 150±08 250±24 325±08
40 159±11 266±26 390±11
60 150±09 250±38 382±09

Claims (12)

  1. 다음의 일반적 화학식(Ⅰ):
    R-NR1C-(K)k0-(B)b0-(C)co-NO2 (I)
    을 가지고, 여기서
    c0는 0 또는 1이고;
    c0 및 b0이 동시에 0이 될 수 없다는 가정하에서,b0는 0 또는 1이고;
    k0는 0 또는 1이고;
    R은 만성통증에 대한 진통제의 라디칼이고;
    R1c은 H 또는 1 내지 5개의 탄소원자들을 가지는 직선형 또는 가지형 알킬이고;
    K는 (CO) 또는 하기의 구조를 가진 이가라디칼(1C)이고:
    여기서 카르보닐기는 T1에 결합되고; 같거나 다른 Rt 및 R't는 H, C1-C10-알킬, 페닐 또는 벤질, -COORy이며, 이때 Ry는 H, C1-C10-알킬, 페닐, 벤질이고;
    B = -TB-X2-TBI- 여기서
    TB = (CO) 또는 X, 이때 X = O, S, NH로서;
    b0 = 1 및 k0 = 0 인때, TB = (CO);
    b0 = 1 및 k0 = 1 이고 K = (CO) 인때, TB = 상기와 같이 정의된 X;
    TBI = (CO) 또는 (X), 여기서 X는 상기와 같이 정의되며;
    c0 = 0 인때, TBI = -O-;
    X2는 이가의 연결기이고, Z, Z'가 독립하여 H 또는 OH인 화학식 Z-TB-X2-TBI-Z'를 가진 B의 대응전구체는 이하의 화합물들로부터 선택되어지고:
    -아미노산들: L-카르노신(CI), 페니실아민(CV), N-아세틸페니실아민(CVI), 시스테인(CVⅡ), N-아세틸시스테인(CVⅢ):
    -히드록시산들: 갈산(DI), 페룰산(DⅡ), 겐티스산(DⅢ), 카페인산(DV), 히드로카페인산(DⅥ), p-쿠마르산(DⅦ), 바닐산(DⅧ), 시링산(DⅨ):
    -방향족폴리알콜들: 히드로퀴논(EⅧ), 메톡시히드로퀴논(EⅨ), 히드록시히드로퀴논(EXⅡ), 코니페릴알콜(EXXXⅡ), 4-히드록시페네틸알콜(EXXXⅢ), p-쿠마르알콜(EXXXⅣ):
    C = 화학식 -TC-Y-를 가진 이가라디칼
    여기서
    TC = (CO) 또는 상기에서 정의된 바와 같은 X로서;
    b0 = 0 및 k0 = 1이라는 조건하에서:
    - K = (1C)일 때 TC = (CO),
    - K = (CO)일 때 TC = 상기에서 정의된 바와 같은 X; 및
    Y는 이하의 의미들 중 하나이고:
    여기서:
    nⅨ는 0 내지 5 사이의 정수이고;
    nIIX는 1 내지 5 사이의 정수이고;
    같거나 다른 RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX'은 H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4-알킬이고;
    Y3는 1 내지 3개의 이종원자들을 포함하는 5 또는 6개의 원자들을 가지는 포화, 불포화 또는 방향족헤테로고리이고, 상기 이종원자들은 같거나 다르고 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고;
    또는 Y는:
    알킬렌옥시기 -R'O-일 수 있으며, 이때 R'는 직선형 또는 가지형 C1-C20, 또는 5 내지 7개의 탄소원자들을 가지는 시클로알킬렌이고, 여기서 시클로알킬렌고리에서 하나 이상의 탄소원자들은 이종원자들에 의해 치환될 수 있고 상기 고리는 R'형의 곁사슬을 내놓을 수 있고, R'는 상기에서 정의된 바와 같으며;
    또는 이하의 기들중 하나일 수 있고:
    여기서 nf'는 1 내지 6 사이의 정수이고;
    여기서 R1f = H, CH3 이고 nf'는 1 내지 6 사이의 정수이고;
    여기서 n3는 0 내지 5 사이의 정수이고 n3'는 1 내지 3 사이의 정수이며; 또는
    이때 n3 및 n3'는 상기에서 언급된 의미를 가지고;
    R은 화학식(Ⅱ):
    를 가진 진통제의 라디칼이고, 여기서:
    W는 탄소 또는 질소원자이고;
    m은 0 내지 2 사이의 정수이고;
    R0 = H, -(CH2)n-COORy, Ry는 상기에서 정의된 바와 같고;
    n은 0 내지 2 사이의 정수이고;
    R1 = H; W = N 일 때, R1은 질소원자상에 전자이중항이고(자유원자가);
    R2는 이하의 기들로 부터 선택되고:
    -할로겐원자 또는 -OCH3, -CF3, 니트로로부터 선택된 기들로 선택적으로 치환된 페닐;
    -모노 또는 디히드록시 치환된 벤질, 바람직하게는 3,4-디히드록시벤질;
    -아미디노기: H2N(C=NH)-;
    -선택적으로 에틸렌불포화는 위치 1 과 2, 또는 3 과 4 또는 4 와 5에서 탄소원자들 사이에 존재할 수 있는 화학식(ⅡA)의 라디칼;
    여기서:
    같거나 다른 p, p1, p2는 정수들이고, 0 또는 1이고;
    p3는 0 내지 10 사이의 정수이고;
    R4는 수소, 직선형 또는 가지형 C1-C6-알킬, 자유원자가이고;
    R5는 이하의 의미들을 가질 수 있고:
    - 수소,
    - 직선형 또는 가지형 C1-C6-알킬,
    - C3-C6-시클로알킬,
    - ORA, RA는 다음의 의미들을 가지고:
    - 하나 이상의 할로겐원자들, 바람직하게는 플루오르로 선택적으로 치환된 직선형 또는 가지형 C1-C6-알킬,
    - 할로겐원자 또는 -OCH3, -CF3, 니트로 중의 하나로 선택적으로 치환된 페닐;
    같거나 다른 R6, R6A, R7, R8은 H, 메틸 또는 자유원자가로서, 화학식(ⅡA)의 라디칼에서 C1 및 C2 사이에 에틸렌불포화가 존재할 경우 R4 및 R5는 C1 및 C2 사이에 이중결합을 형성할 수 있는 자유원자가들이고; C3 및 C4 사이에 불포화가 있다면, R6 및 R7은 C3 및 C4 사이에 이중결합을 형성할 수 있는 자유원자가이고; C4 및 C5 사이에 불포화가 있다면, R7 및 R8은 C4 및 C5 사이에 이중결합을 형성할 수 있는 자유원자가이며;
    Q는 H, OH, ORB, 벤질인 RB, 하나 이상의 할로겐원자들, 바람직하게는 F로 선택적으로 치환된 직선형 또는 가지형 C1-C6-알킬, 할로겐원자 또는 -OCH3, -CF3, 니트로 중에서 하나로 선택적으로 치환된 페닐이고; 또는
    Q는 이하의 의미들중 하나를 가질 수 있고:
    - 직선형 또는 가지형 C1-C6-알킬,
    - C3-C6-시클로알킬,
    - 구아니디노(H2NC(=NH)NH-),
    - 티오구아니디노(H2NC(=S)NH-);
    화학식(Ⅱ)에서 R1 및 W = C를 가진 R2는 C4-C10 포화 또는 불포화고리를 함께 형성하는 니트록시유도체들 또는 그들의 염들.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식(Ⅲ)에서, Y3는 이하:
    로 부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 화합물들.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식(I)에서:
    c0는 1이고;
    b0는 0 또는 1이고;
    k0는 0 또는 1이고;
    R1c = H 이고;
    K는 (CO) 또는 제1항에서 정의된 바와 같은 이가라디칼(1C)이고;
    B = -TB-X2-TBI- 여기서
    TB = (CO) 또는 X, 이때 X = O, S, NH 로서;
    b0 = 1 및 k0 = 0 인때, TB = (CO);
    b0 = 1 및 k0 = 1 이고 K = (CO) 인때, TB = 상기와 같이 정의된 X;
    TBI = (CO) 또는 (X), 여기서 X는 상기와 같이 정의되며;
    c0 = 0 인때, TBI = -O-;
    B전구체들은 N-아세틸시스테인 및 페룰산이고;
    C = 화학식 -Tc-Y-을 가진 이가라디칼
    여기서
    Tc = (CO) 또는 상기에서 정의된 바와 같은 X 로서;
    b0 = 0 및 k0 = 1이라는 조건하에서:
    - K = (1C)일 때 TC = (CO),
    - K = (CO)일 때 TC = 상기에서 정의된 바와 같은 X; 그리고,
    Y는 이하의 의미들 중 하나이고:
    여기서:
    nⅨ 및 nIIX는 1이고;
    RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX'은 H이고;
    Y3는 이하의 이가라디칼들:
    로부터 선택되고;
    또는 Y는:
    알킬렌옥시기 -R'O-일 수 있으며, 이때 R'는 직선형 또는 가지형 C2-C6알킬; 또는
    여기서 R1f = H, CH3 이고 nf'는 1 내지 4 사이의 정수이고;
    여기서 n3는 0 내지 3 사이의 정수이고 n3'는 1 내지 3 사이의 정수이며;
    R은 화학식(Ⅱ):
    를 가진 진통제의 라디칼이고, 여기서:
    W는 탄소원자이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R0 = H 또는 -(CH2)n-COORy, 이때 n은 0 내지 2 사이의 정수이고;
    R1 = H;
    R2는 이하의 기들로 부터 선택되고:
    -3,4-디히드록시벤질; 또는
    -제1항에서 정의된 바와 같은 화학식(ⅡA)의 라디칼, 여기서:
    p 및 p1는 0 또는 1이고;
    p2 및 p3는 0이고;
    R4 및 R5는 수소, 직선형 또는 가지형 C1-C6-알킬, 또는 자유원자가;
    R6 및 R6A는 H 로서;
    화학식(ⅡA)의 라디칼에서 C1 및 C2 사이에 에틸렌불포화가 존재할 경우 R4 및 R5는 C1 및 C2 사이에 이중결합을 형성할 수 있는 자유원자가들이고;
    Q는 H, CH3 또는
    - 구아니디노(H2NC(=NH)NH-), 또는
    - 티오구아니디노(H2NC(=S)NH-);
    화학식(Ⅱ)에서 및 R1 및 W를 가진 R2는 C6포화고리를 함께 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물들.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 1, R0 = -(CH2)n-COORy이고, 여기서 n = 1이고 Ry = H 인 때; 상기에서 정의된 바와 같은 W를 가진 R2 및 R1은 시클로헥산고리를 형성하고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 가바펜틴으로 알려져 있고;
    화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 0이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 0으로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = 1, p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H, Q = H이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 노르발린으로 알려져 있고;
    화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 0 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 0으로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = 1, p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H, Q는 구아니디노기이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 아르기닌으로 알려져 있고;
    화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 0 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 0으로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = 1, p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H, Q는 티오구아니디노기이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 티오시트룰린으로 알려져 있고;
    화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 1 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 1로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = p2 = p3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 프리가발린으로 알려져 있고;
    화학식(Ⅱ)에서 W가 C이고 (S)배열을 가지고, m = 1 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 1로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = p2 = p3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 (S)3-이소부틸GABA로 알려져 있고;
    화학식(Ⅱ)에서 W가 C이고 (S)배열을 가지고, m = 0 인 때; R0 = R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = 1, p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H, Q는 구아니디노기이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 아그마틴으로 알려져 있고;
    화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 0 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 2로 정의된 때; R1 = H; R2는 화학식(ⅡA)의 라디칼이고 이때 p = p1 = p2 = p3 = 0, R4 및 R5 는 자유원자가들이고 C1 및 C2 사이에 에틸렌불포화가 있고, Q = H 이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 비가바트린으로 알려져 있고;
    화학식(Ⅱ)에서 W = C, m = 0 이고 R0이 가바펜틴에 관하여 n = 0으로 정의된 때; R1 = H; R2는 3,4-디히드록시벤질 라디칼이고; 화학식 R-NH2를 가진 R의 약제전구체는 2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐프로파노산)(dopa)으로 알려져 있는 화합물들.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식(Ⅰ)에서 R의 전구체들이 라모트리진, 토피라메이트, 조니스아미드, 카르바마제핀, 펠바메이트, 아미네프틴, 아목사핀, 데멕시프틸린, 데시프르아민, 노르트리프틸린, 티아네프틴으로부터 선택되는 화합물들.
  6. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서:
    1-[4-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-시클로헥산아세트산(XⅤA),
    1-[3-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-시클로헥산아세트산(XⅥA),
    1-[2-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-시클로헥산아세트산(XⅦA),
    1-(4-니트록시부타노일아미노메틸)-시클로헥산아세트산(XⅧA),
    1-(니트록시메톡시카르보닐아미노메틸)-시클로헥산아세트산(XⅨA),
    1-{[4-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-시클로헥산아세트산(XXA),
    1-{[3-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-시클로헥산아세트산(XXIA),
    1-{[2-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-시클로헥산아세트산(XXⅡA),
    1-[3-(니트록시메틸)페녹시카르보닐아미노메틸]-시클로헥산아세트산(XXⅢA),
    {2-메톡시-4-[(1E)-3-[4-(니트록시부톡시)-3-옥사-1-프로페닐페녹시]-카르보닐아미노메틸}-시클로헥산아세트산(XXⅣA),
    3-(S)-[4-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXⅤA),
    3-(S)-[3-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXⅥA),
    3(S)-[2-(니트록시메틸)벤조일아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXⅦA),
    3(S)-[4-(니트록시부타노일)아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXⅧA),
    3(S)-[4-(니트록시메톡시카르보닐)아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXⅨA),
    3(S)-{[2-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-5-메틸-헥사노산(XXXA),
    3(S)-{[3-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-5-메틸-헥사노산(XXXIA),
    3(S)-[4-(니트록시메틸)벤조일옥시]메톡시카르보닐아미노메틸}-5-메틸-헥사노산(XXXⅡA),
    3(S)-[(3-니트록시메틸)페녹시카르보닐아미노메틸]-5-메틸-헥사노산(XXXⅢA),
    3(S)-{2-메톡시-4-[(1E)-3-[4-(니트록시부톡시]-3-옥사-1-프로페닐페녹시]카르보닐아미노메틸}-5-메틸-헥사노산(XXXⅣA),
    1-[4-(니트록시부틸옥시카르보닐)아미노메틸]-시클로헥산아세트산(XXXⅤA),
    로 부터 선택되는 화합물들.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    NO-도너들과의 조합된 화합물들.
  8. 제7항에 있어서,
    NO-도너들이 분자내에 이하의 약제들:
    아스피린, 살리실산, 이부프로펜, 파라세타몰, 나프록센, 이클로페낙, 플루르비프로펜의 라디칼들을 포함하는 화합물들.
  9. 활성성분들로 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물들을 포함하는 제약학적조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 이용되는 화합물들.
  11. 만성통증을 위한 약제들을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서
    만성통증이 신경병증성통증인 경우 화합물의 용도.
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