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KR20050072113A - 통증의 치료, 조절 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

통증의 치료, 조절 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물 Download PDF

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KR20050072113A
KR20050072113A KR1020057007018A KR20057007018A KR20050072113A KR 20050072113 A KR20050072113 A KR 20050072113A KR 1020057007018 A KR1020057007018 A KR 1020057007018A KR 20057007018 A KR20057007018 A KR 20057007018A KR 20050072113 A KR20050072113 A KR 20050072113A
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pain
alkyl
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cytokine inhibitory
selective cytokine
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Application number
KR1020057007018A
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English (en)
Inventor
제롬 비. 젤디스
허버트 팔렉크
도날드 씨. 마닝
Original Assignee
셀진 코포레이션
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Publication date
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Abstract

본원 발명은 각종 유형의 통증을 치료, 예방, 조절 및 관리하는 방법을 개시하고 있다. 특정 방법은 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 단독으로 또는 제2 활성제 및(또는) 수술, 심리 또는 물리 치료와 조합으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용에 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 및 키트를 또한 개시하고 있다.

Description

통증의 치료, 조절 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제 약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물 {METHODS OF USING AND COMPOSITIONS COMPRISING SELECTIVE CYTOKINE INHIBITORY DRUGS FOR TREATMENT, MODIFICATION AND MANAGEMENT OF PAIN}
1. 발명의 분야
본 발명은 선택적 시토킨 억제 약물을 단독으로 또는 공지된 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 조절 및 관리 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제약 조성물 및 투여 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신경 차단 및(또는) 통증 증후군에 대한 다른 표준 요법과 관련된 선택적 시토킨 억제 약물의 용도를 포함한다.
2. 발명의 배경
통증은 다수의 상이한 질환의 주된 증상이며, 실제적 또는 잠재적 조직 손상과 관련되거나 불쾌한 감각 및 감정의 경험으로 정의되거나 그러한 손상의 측면에서 기술된다 [Merskey H, Bogduk N, eds., Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force on Taxonomy, IASP Press: Seattle, 209-214, 1994]. 통증의 인지는 매우 주관적이기 때문에, 효과적인 진단 및 치료에 있어서 가장 어려운 병리상태 중의 하나이다. 통증은 환자의 노동, 사회 및 가정 생활을 포함하는 기능적 능력의 극심한 손상을 초래하다. 성인 인구의 약 5％가 상당한 장애를 유발하기에 충분히 심각한 통증을 겪고 있는 것으로 조사되었다 [Chojnowska E, Stannard C. Epidemiology of Chronic Pain, Chapter 2, pp 15-26: T.S. Jensen, P.R. Wilson, A.S.C. Rice eds., Clinical Pain Management Chronic Pain, Arnold, London, 2003].
대부분의 통증 증상에서, 말초로부터의 신경 자극(input)이 증가한다. 감각 신경 자극은 1차 구심성 뉴런의 엑손을 통해 척수의 후각(dorsal horn)으로 이동하며, 이곳에서 시냅스에서 흥분성 아미노산 및 신경펩티드를 방출시킴으로써, 후각 뉴런으로 신경 자극을 전달한다. 후각 투사(projection) 뉴런은 상행(ascending) 척수 경로를 통해 뇌에 말초 자극에 대한 정보를 처리 및 전달한다 [Mannion, R.J. and Woolf, C.J., Clin. J. of Pain 16: S144-S156 (2000)].
후각 투사 뉴런의 작용 개시는 그가 수용하는 흥분성 자극에 의해서 뿐 아니라, 척수 및 보다 상위의 신경 중추로부터의 억제 자극에 의해서도 결정된다. 몇몇 뇌 영역은 하행(descending) 억제 경로에 기여한다. 이러한 경로로부터의 신경 섬유는 후각내 다른 뉴런, 또는 1차 구심성 뉴런을 갖는 시냅스에서 억제 물질, 예를 들어 내인성 아편유사제, γ-아미노부티르산("GABA"), 및 세로토닌을 방출하고, 통각수용성 전달을 억제한다. 말초 신경의 손상은 다양한 메카니즘을 통해 후각 뉴런 상의 억제 제어량을 하향 조절함으로써 후각 흥분도에 변화를 가져올 수 있다.
C-통각수용기(nociceptor) 활성화, 또는 손상된 신경으로 인한 후각 뉴런의 반복성 또는 장시간 자극은 이러한 자극보다 더 오랜 시간 동안 지속될 수 있는 후각 뉴런 흥분도 및 반응도를 장시간 동안 증가시킬 수 있다. 후각 뉴런의 감작화는 흥분도를 증가시켜, 과장되거나 확장된 경로에서 정상 자극에 반응하게 한다. 1차 구심성 C-섬유 중의 이러한 일련의 활성은 후각에서 반전되기 어려울 수 있는 형태적 및 생화학적 변화를 초래한다는 것은 공지된 사실이다. 후각에서, (i) 척수 뉴런이 통상적으로 작용하는 영역 외부에서 상기 뉴런이 유해 자극에 반응하도록 후각 수용(receptive) 영역 크기가 확대되며, (ii) 상기 유해 자극에 대한 반응의 크기 및 지속시간이 증가되고(통각수용성 과민), (iii) 통상적으로 무해한 자극, 예를 들어 기계수용성 1차 구심성 Aβ-섬유로부터의 자극에 대해 통증 반응이 나타나며(이질통), (iv) 비손상 조직으로 통증의 확대되는 것(언급된 통증)을 포함하는, 중추 감작화에 의해 일어나는 여러 변화가 기재되어 있다 [Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131-S138 (2000)] 및 [Mannion, R.J. and Woolf, C.J., Clin. J. of Pain 16: S144-S156 (2000)].
중추 감작화는, 부분적으로, 손상 후 일어나는 지속성 통증 및 통각수용성 과민을 설명할 수 있으며, 치유 기간 동안에 손상의 보호를 촉진함으로써 적응 목적을 달성할 수 있다. 그러나, 중추 감작화는 손상이 치유된 이후에도 오랫 동안 지속되어 만성 통증을 유발할 수 있다. 감작화는 또한 만성 통증에서 핵심적인 역할을 하여, 만성 통증이 종종 공간 및 시간적으로 유발성 자극을 초과하는 현상에 대한 이유, 및 만성 통증이 급성 통증보다 억제하기가 더 어려운 이유를 설명할 수 있다 [Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131-S138 (2000)].
2.1 통증의 유형
2.1.1 통각수용성 통증
예를 들어, 조직 손상, 질병 또는 염증 후의 염증성 화학 매개체와 같은 유해 자극이 방출될 때, 통각수용성 통증이 유도되며, 손상 부위에서 통상의 기능성 감각 수용체(통각수용기)에 의해 검출된다 [Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131-S138 (2000)]. 통각수용성 통증에 대한 임상적 예는, 화학적 또는 열 화상, 피부의 상처 및 타박상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건염 및 근막 통증과 관련된 통증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
통각수용기(감각 수용기)는 말초 조직 전체에 분포되어 있다. 이들은 지속될 경우 조직을 손상시키는 유해 자극(예를 들어, 열적, 기계적 또는 화학적 자극)에 민감하다. 이러한 자극에 의한 말초 통각수용기의 활성화는, 1차 구심성 뉴런의 상이한 2 개의 유형, 즉 수초를 갖지 않는 c-섬유를 느리게 전도하는 방식, 얇은 수초를 갖는 Aδ 섬유를 더 빠르게 전도하는 방식으로써 방전을 자극한다. C-섬유는 화상 통증과 관련이 있으며, Aδ 섬유는 찌르는 통증과 관련이 있다 [Koltzenburg, M. Clin. J. Of Pain 16: S131-S138 (2000)], [Besson, J.M. Lancet 353: 1610-15 (1999)] 및 [Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)]. 대부분의 통각수용성 통증은, 1차 구심성 신경 섬유의 Aδ 및 c-유형 둘 다로부터의 신호전달을 포함한다.
말초 통각수용기는 염증성 매개체, 예를 들어 프로스타그란딘, 물질 P, 브라디키닌, 히스타민 및 세로토닌 뿐만 아니라 극심하거나, 반복적이거나, 또는 장시간의 유해 자극에 의해 감작화된다. 또한, 시토킨 및 성장 인자(예를 들어, 신경 성장 인자)는 신경 표현형 및 기능에 영향을 끼칠 수 있다 [Besson, J.M. Lancet 353: 1610-15 (1999)]. 감작화되었을 때, 통각수용기는 보다 낮은 활성화 역치 및 증가된 개시치를 나타내고, 이것은 통각수용기가 더욱 즉각적이고 더욱 빈번하게 신경 자극을 발생시킨다는 것을 의미한다. 통각수용기의 말초 감작화는 척수 후각 중추 감작화, 및 만성 통증 증상, 예를 들어 통각수용성 과민 및 이질통에서 중요한 역할을 한다.
염증은 또한 말초 통각수용기에 대해 다른 중요한 영향을 주는 것으로 보인다. 일부 C-통각수용기는 통상적으로 임의의 수준의 기계적 또는 열 자극에 대해 반응하지 않으며, 단지 염증이 존재하는 경우에만 또는 조직 손상에 반응하는 경우에만 활성화된다. 이러한 통각수용기는 "사일런트(silent)" 통각수용기라 불리며, 내장 및 피부 조직에서 확인된다 [Besson, J.M. Lancet 353: 1610-15 (1999)] 및 [Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131-S138 (2000)].
유해 자극이 상이한 조직을 거쳐서 처리되는 방식의 차이는 통각수용성 통증의 다양한 특성에 기여한다. 예를 들어, 피부 통증은 종종 적절히 국소화된 예리하거나, 따끔거리거나 또는 작열하는 감각으로 기술되며, 심부 체성 통증은 광범위하거나, 둔하거나 또는 쑤시는 감각으로 기술될 수 있다. 일반적으로, 중추신경계 및 일반적인 경험이 통증의 인지에 영향을 주기 때문에, 통증 인지와 자극 강도 사이에는 다양한 관계가 존재한다.
2.1.2 신경병성 통증
신경병성 통증은 신경계의 손상 또는 장애를 반영하며, IASP에 의해 "신경계에서 1차 병소 또는 기능장애에 의해 개시되거나 유발되는 통증"으로 정의된다 [Merskey H, Bogduk N, eds., Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force on Taxonomy, IASP Press: Seattle, 209-214, 1994]. 일부 신경병성 통증은 말초 신경계의 손상 또는 기능장애에 의해 유발된다. 손상의 결과로서, 주요 전달 분자, 전달물질 및 이온 채널의 발현이 변화되어 말초 뉴런의 흥분도가 변경된다 [Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)]. 신경병성 통증의 임상적 예로는 대상포진후 신경통, 삼차 신경통 및 발작후 통증과 관련된 통증을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
신경병성 통증은 통상적으로 여러 독특한 특성들, 예를 들어 연속적이거나 일시적이며 다수의 방식으로 기술되는 통증, 예를 들어 작열하거나, 얼얼하거나, 따끔거리거나, 욱신거리거나, 전기 충격과 유사하거나, 쿡쿡 찌르거나, 압박되거나, 깊이 쑤시거나 또는 경련성인 통증과 관련이 있다. 역설적으로, 부분적 또는 완전한 감각 장애는 열 및 기계적 자극의 인지 감소를 경험하는 신경병성 통증을 앓는 환자에서 흔히 나타난다. 또한, 비정상적인 또는 생소한 불쾌한 감각(감각이상)이 나타날 수도 있으며, 이것은 환자의 고통에 기여한다. 그 밖의 특징은 다른 무해 자극이 역치를 초과하는 자극에 반응하여 통증(이질통) 또는 불균형성 통증 인지를 나타내는 능력이다(통각수용성 과민) [Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)] 및 [Attal, N. Clin. J. of Pain 16: S118-S130 (2000)].
복합 국소 통증 증후군(CRPS)은 일반적으로 신경 손상의 부재(제I형 CRPS) 또는 존재(제II형 CRPS) 하에 사지에 악영향을 주는 신경병성 통증의 유형이다. 제I형 CRPS는 반사성 교감신경 영양장애(RSD)로 알려진 증상을 포함하고, 제II형 CRPS는 작열통으로 알려진 증상을 포함하며, 상기 두 유형은 교감신경에 의해 유지된 통증 증후군과 일치하는 아집단을 갖는다. 1993년에, IASP의 특별 합의 회의는 상기 질환의 진단 및 용어를 검토하였으며, 두 아형을 갖는 용어 CRPS를 승인하였다. 이후의 연구 및 회의는 현재의 가이드라인이 매우 높은 특이성(0.95)과 함께 높은 민감도(0.70)를 제공하도록 상기 정의를 변경하였다 [Bruehl, et al. Pain 81: 147-154 (1999)]. 그러나, 상기 질환을 유발하는 원인 또는 상기 질병을 치료하는 최적의 방법에 대한 일반적 합의는 여전히 존재하지 않는다 [Paice, E., British Medical Journal 310: 1645-1648 (1995)].
CRPS는 하나 이상의 사지를 비롯한 여러 신경, 골 및 연부 조직에 악영향을 주는 다중-증상 및 다중-계 증후군이며, 강렬한 통증을 특징으로 한다. CRPS는 130년 전 최초로 기술되었지만, CRPS에 대한 이해는 불충분한 채로 남아있다. 예를 들어, 말초 및 중추 체성감각, 자율신경계 및 운동 과정, 및 교감신경계와 구심성계의 병리학적 상호작용에서의 변화가 기초 메카니즘으로 제안되어 왔다. 워스너(Wasner) 등은 CRPS의 회복 초기 단계에서 피부 교감신경계의 혈관수축 활성의 완전한 기능 손상을 입증하였다 [Wasner G., Heckmann K., Maier C., Arch Neurol 56(5): 613-20 (1999)]. 쿠버스(Kurvers) 등은 CRPS의 단계 I에서 미세순환성 이상에 대한 척수 성분을 제안하였으며, 이는 신경성 염증성 메카니즘을 통해 그 자체를 입증하는 것으로 보였다 [Kurvers H.A., Jacobs M.J., Beuk R.J., Pain 60(3): 333-40 (1995)]. 혈관 이영양증의 원인은 알려져 있지 않으며, 교감신경 신경계(SNS)가 이러한 변화의 발생에 관련되는지의 여부에 대한 의문에 대하여 여전히 토의되고 있다.
미국에서 CRPS의 실제 발생율은 알려져 있지 않으며, 이 질환의 역학(epidemiology)에 대한 이용가능한 정보는 제한적이다. 양쪽 성별 모두가 이 질병에 걸리지만, 상기 증후군의 발생율은 여성에서 보다 높다. 상기 증후군은 소아 집단을 비롯한 임의의 연령군에서 발생할 수 있다 [Schwartzman R.J., Curr Opin Neurol Neurosurg 6(4): 531-6 (1993)]. CRPS를 초래한 다양한 원인으로는 두부 손상, 발작, 폴리오(polio), 종양, 외상, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 심근 경색, 류마티스성 다발성 근육통, 수술 과정, 상완신경총병증, 석고붕대/부목 고정, 경미한 사지 손상 및 악성 종양을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
CRPS의 증상으로는 통증, 자율 기능장애, 부종, 운동 장애, 이영양증 및 위축증을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다 [Schwartzman R.J., N Engl J Med 343 (9): 654-6 (2000)]. 통증은 매우 심하고 꾸준하며, 종종 작열하는 것으로 기술된다. 모든 CRPS 환자의 90％는 가벼운 접촉에 의한 통증으로 언급되는 특발성의 작열하는 통증 및 이질통을 호소한다. 이러한 증후군에 대해 임상의가 갖는 어려움의 대부분은 물리적 발견을 기초로 하여 예상할 수 있는 것보다 통증이 훨씬 더 악화될 수 있다는 사실이다 [상기 문헌]. 통증에는 또한 종창(swelling) 및 관절 압통, 발한 증가, 온도에 대한 민감성 및 가벼운 접촉 뿐만 아니라 피부 색 변화가 수반된다. 사실, CRPS는 통증 단독의 보고만으로는 진단될 수 없다. 환자들은 감각 이상의 징후 및 증상 뿐만 아니라, 발한 과다, 부종 또는 피부 영양 변화가 수반되는 혈관 기능장애를 나타내야 한다.
상기 언급한 바와 같이, IASP는 CRPS를 2 가지 유형, 즉 제I형 CRPS(RSD라고도 함) 및 제II형 CRPS(작열통이라고도 함)로 분류하였다. 이러한 2 가지 유형은 주로, 자극성 반응이 정의할 수 있는 신경 손상을 포함하였는지에 따라 구별된다. 제I형 CRPS는 신경 손상을 제외한 초기 유해 사건 후에 발생한다. 제II형 CRPS는 신경 손상 후에 발생한다. CRPS는 그의 발병 및 증상에서 3 가지 다른 단계들로 더 분류된다. 그러나, 이 질환의 과정은 다양한 환자들 중에서 예측할 수 없는 것으로 보이며, 단계분류(staging)가 항상 분명하거나 치료에 도움이 되는 것은 아니다 [Schwartzman R.J., N Engl J Med 343(9): 654 (2000)].
단계 I 또는 "초기 RSD"에서, 통증은 손상으로부터 예상되는 것보다 더 심하며, 작열하거나 쑤시는 특성을 갖는다. 통증은 사지, 물리적 접촉 또는 감정의 동요에 따라 증가될 수 있다. 환부는 전형적으로 부종성으로 되고, 고체온성 또는 저체온성일 수 있으며, 손발톱 및 모발 성장 증가를 나타낼 수 있다. 방사선사진에 의해 초기 골 변화를 볼 수 있다 [상기 문헌].
단계 II 또는 "확립된 RSD"에서, 부종성 조직은 경화된다. 피부는 전형적으로 냉각되며 망상 피반(livedo reticularis) 또는 청색증에서 과발한 상태로 된다. 모발은 탈모될 수 있고, 손발톱은 경화되고, 균열이 생기며, 부서지기 쉬워진다. 손이 현저하게 건조해지고, 피부 및 피하 조직의 위축이 눈에 보이게 된다. 통증은 주요한 특징으로 남아있다. 통증은 일반적으로 일정하며, 영향받은 부위에 대한 임의의 자극에 의해 증가된다. 이 단계에서 강직이 발생한다. 방사선사진에 의해 광범위한 골다공증을 볼 수 있다 [상기 문헌].
단계 III 또는 "후기 RSD"에서, 통증은 인접 부위로 확산된다. 통증의 강도가 줄어들 수 있지만, 통증은 현저한 특징으로 남아있다. 격렬한 통증이 자연 발생적으로 일어날 수 있다. 비가역적 조직 손상이 일어나며, 피부는 전형적으로 얇고 윤기가 흐른다. 부종은 나타나지 않지만, 구축(contracture)이 일어날 수 있다. X-선 필름은 전형적으로 골의 뚜렷한 탈미네랄화를 나타낸다 [상기 문헌].
CRPS의 모든 단계에서, 환자들은 심한 만성 통증을 견디며, 대부분의 환자들은 잠을 이루지 못한다. CRPS는 상당한 이환율(morbidity)을 가지며, 따라서 이 질환에 대한 인식 증가가 중요하다. 일부 환자의 경우에, 효과적인 초기 치료가 CRPS의 영향을 감소시킬 수 있었다 [William D. Dzwierzynski et al., Hand Clinics Vol 10(1): 29-44 (1994)].
2.1.3 다른 유형의 통증
내장 통증은 통상적으로 체통증의 변형 증상으로 고려되었지만, 신경학적 메카니즘에서 상이할 수 있다. 또한, 내장 통증은 염증 존재 하에서만 활성화되는, 사일런트 통각수용기인 내장 구심성 섬유를 포함하는 것으로 생각된다 [Cervero, F. and Laird J.M.A., Lancet 353: 2145-48 (1999)].
어떤 임상적 특성들은 내장 통증에 특유하다: (i) 내장 통증은 모든 내장에서 일어나지 않으며 내장 손상과 항상 연관된 것은 아니고, (ii) 내장 통증은 종종 광범위하며, 특히 별도의 내장 감각 경로 및 낮은 비율의 내장 구심성 신경 섬유의 부재 하에 중추신경계(CNS)에서 내장 통각수용성 경로의 조직으로 인해 불충분하게 국소화되고, (iii) 내장 통증은 때로는 다른 비-내장 구조에 연관되며, (iv) 내장 통증은 운동 및 자율신경반사, 예를 들어 오심과 관련이 있다 [Johnson, B. W., Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)] 및 [Cervero, F. and Laird J.M.A., Lancet 353: 2145-48 (1999)].
두통은 1차 및 2차 두통 장애로 분류될 수 있다. 가장 흔한 2 가지 1차 장애, 예를 들어 편두통 및 긴장형 두통의 병태생리는 복잡하며 완벽하게 이해되어 있지 않다. 최근의 연구에서는, 말초 통각수용기의 활성화 및 감작화로 인해 CNS로의 통각수용성 자극이 증가할 수 있으며, 잇따른 통각수용성 충격은 CNS에 존재하는 2차 및 3차 뉴런을 활성화 및 감작화시키는 것으로 나타났다. 따라서, 중추 감작화는 편두통 및 긴장형 두통의 개시 및 지속에서 중요한 역할을 한다고 여겨진다 [Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)].
예를 들어 외상으로 인한 수술 동안에 조직에 야기되는 수술후 통증은 잇따른 통각수용성 자극을 제공한다. 수술 후, 손상 부위에는 시토킨, 신경펩티드 및 기타 염증성 매개체가 관여하는 염증 반응이 있다. 이들 화학물질들은 외부 자극에 대한 감작화 및 반응성 증가를 담당하여, 예를 들어 역치 및 역치 초과 자극에 대한 증가된 반응을 저하시킨다. 이와 더불어, 이러한 과정은 말초 및 중추 감작화를 초래한다 [Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000)].
복합 통증(mixed pain)은 통각수용성 및 신경병증 요소를 갖는 만성 통증이다. 예를 들어, 특정 통증은 어떤 한 통증 경로를 통해 개시되어 상이한 통증 경로를 통해 지속될 수 있다. 복합 통증 상태의 예로는 암 통증 및 요통 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
2.2 통증 치료
CRPS와 관련된 통증의 현행 치료법은 통증 관리 및 광범위한 물리 요법을 포함하나, 이들은 부종 및 관절 구축 방지를 보조할 수 있고 통증의 최소화를 보조할 수도 있다. 종종, 약제의 사용 및 신경 차단법이 심한 통증 경감에 이용되기도 한다. 국소 마취제, 브레틸륨, 스테로이드류, 칼시토닌, 레세르핀 및 구아네티딘을 포함하는 각종 작용제와 함께 비르 블록(Bier block)을 사용하는 국소 신경 차단법이 이용되고 있다 [Perez R.S., et al., J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21 (6): 511-26]. 특이적이고 선택적인 교감 신경절 신경 차단법은 진단 및 치료 목적 둘다에 이용된다. 선택적인 신경 차단의 근본 원리는 교감 신경계를 차단하여 감각 신경의 활성화를 감소시키는 것이다. 고도로 제어된 신경 차단 치료법에 실패한 환자들은 교감-비의존성 CRPS를 앓고 있는 것일 수 있다. 신경 차단에 일단 무반응인 통증은 전형적으로 평생에 걸쳐 지속되며, 쇠약해질 만큼 심할 수 있다 [상기 문헌].
일반적으로, 만성 통증의 치료 동안에 현재 이용되고 있는 약제로는 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제 및 전신성 코르티코스테로이드류를 포함한다. 그러나, 환자들은 완벽한 통증 경감을 거의 달성하지 못한다. 또한, 통증 및 자율 기능장애의 메카니즘에 대한 이해가 부족하기 때문에, 상기 치료법은 완전히 경험에만 의존한다. 5 내지 10％의 CRPS 환자에서는 만성형 통증이 진행되며, 종종 심각한 무력감과 통증 치료용 약제의 과도한 사용을 수반한다. 따라서, 통증을 치료하고 관리하는 안전하고 효과적인 방법이 요구되고 있다.
2.3 선택적 시토킨 억제 약물
SelCIDs (상표명)(셀진 코포레이션 (Celgene Corporation)) 또는 선택적 시토킨 억제 약물과 관련된 화합물은 합성 및 시험되어 왔다. 상기 화합물은 TNF-α 생성을 강력하게 억제하고, LPS 유도된 IL1β 및 IL12에 적당한 억제 효과를 나타낸다 [L.G. Lorral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999)].
선택적 시토킨 억제 약물의 추가적인 특징은 PDE4 억제제에 효능이 있다는 것을 보여준다. PDE4는 인간의 골수 및 림프 계열 세포에서 발견되는 포스포디에스포라제 동위효소 중의 한 가지이다. 상기 효소는 편재하는 2차 메신저 cAMP를 퇴화시키고, 이것을 낮은 세포내 수준에서 유지함으로써, 세포 활동을 조절하는데 있어서 결정적인 역할을 한다 [상기 문헌]. PDE4 활성도의 억제는 cAMP 수준의 증가를 발생시켜, 단구 뿐만 아니라 림프구 중에서의 TNF-α 생산의 억제를 포함하는, LPS 유도된 시토킨을 조절한다.
3. 발명의 요약
본 발명은 통증의 치료, 예방, 조절 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 조절 또는 관리(예를 들어, 완화 시간의 연장) 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 항우울제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 알파-아드레날린 수용체, 아고니스트 또는 안타고니스트, 항염증제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 고압 산소, JNK 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 통증의 치료 또는 예방에 현재 사용되는 다른 치료제와 조합되는 1 종 이상의 선택적 시토킨 억제 약물의 사용을 포함한다.
또한, 본 발명의 또다른 실시양태는 수술, 개입 시술(예를 들어, 신경 차단), 물리 치료 및 심리 치료를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 통증의 치료, 예방 또는 관리에 사용되는 통상적 요법과 조합되는 1 종 이상의 선택적 시토킨 억제 약물을 포함한다.
또한, 본 발명은 통증의 치료, 예방, 조절 및(또는) 관리하는데 사용하기에 적합한, 1 종 이상의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 이의 제약학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트를 포함한다.
4. 본 발명의 상세한 설명
본 발명은, 부분적으로, 본원에 개시된 화합물이 단독으로 또는 다른 약물과 조합되어, 여러 유형 및 중증도의 통증을 효과적으로 치료, 예방, 조절 및(또는) 관리하는데 작용할 수 있다는 것을 바탕으로 한다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 진통제로서 작용할 수 있으나, 그렇게만 작용하는 것은 아니다. 특히, 특정 화합물은 시토킨(예를 들어, TNF-α, IL-1β, IL12 및 IL-4)의 생성에 큰 영향을 미칠 수 있기 때문에, 손상된 인간 동물에게 투여될 때, 상기 인간의 통증 역치의 최저치 또는 정상치를 복구시킴으로써 "항통각수용성 과민제" 및(또는) "신경조절제"로서 기능할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전형적으로는 자극에 의해 유도된 반응을 감소시켜서 작용하는 진통제와는 다르게 작용할 수 있으며, 대신 통증과 관련된 고통을 가라앉히거나 통각수용기의 반응성을 직접 감소시킴으로써 상기 반응에 대한 환자의 저항력을 변경시킨다. 이러한 이유 때문에, 본원에 개시된 화합물은 통각수용성 통증 뿐만이 아니라, 실질적으로 상이한 병인의 다른 유형의 통증(예를 들어, 신경병성 통증)까지 치료, 예방, 조절 및 관리하는데 사용될 수 있다고 여겨진다. 또한, 본 발명의 특정 화합물이 작용할 것으로 여겨지는 독특한 메카니즘 때문에, 전신 투여되는 경우 조차도, 일부 진통제(예를 들어, 아편유사제)에서 전형적으로 초래되는 부작용(예를 들어, 마약성 효과)없이, 통증을 경감 또는 완화시킬 수 있다고 여겨진다.
본 발명의 제1 실시양태는 통증의 치료, 예방, 조절 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 조절 또는 관리 방법을 포함한다. 추가로, 본 발명은 통각수용성 통증, 신경병성 통증, 통각수용성 통증 및 신경병성 통증의 복합 통증, 내장 통증, 편두통, 두통 및 수술후 통증을 포함하나, 이에 한정되지는 않는, 통증의 특정 유형의 치료, 예방, 조절 및 관리에 관한 것이다.
달리 언급하지 않는 한, "통각수용성 통증"이란 용어는, 화학적 또는 열 화상, 피부 상처, 피부 타박상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건염 및 근육근막 통증과 관련된 통증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, "신경병성 통증"이란 용어는, 제I형 CRPS, 제II형 CRPS, 반사성 교감신경 이영양증(RSD), 반사성 신경혈관 이영양증, 반사성 이영양증, 교감신경 의존성 통증 증후군, 작열통, 뼈의 수덱 위축증, 통증성 신경 이영양증, 견수 증후군, 외상후 이영양증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 암 관련 통증, 환상 사지 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 중추성 뇌졸중후 통증, 신경근병증, 당뇨병성 신경병증, 뇌졸중후 통증, 매독성 신경병증, 및 약물, 예를 들어 빈크리스틴, 벨케이드 및 탈리도미드에 의해 유도된 다른 통증성 신경병성 상태를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "복합 국소동 통증 증후군", "CRPS" 및 "CRPS 및 관련 증후군"이란 용어는 다음 중 하나 이상에 의해 특징지어지는 만성 통증 장애를 의미한다: 이질통(일반적으로 고통스럽지 않은 자극에 반응하는 통증) 및 통각수용성 과민(단지 일반적으로 경미한 정도로만 고통스러운 자극에 대한 과도한 반응)을 포함하는 자발적 또는 외부에 의해 유발된 통증, 자극유발 사건에 적합하지 않은 통증(예를 들어, 발목 염좌 후 수년간의 극심한 통증), 단일 말초 신경 분포에 한정되지 않는 국부의 통증 및 피부 영양 변화(모발 및 손발톱의 성장 이상 및 피부 궤양형성)와 관련된 자율 조절곤란(예를 들어, 부종, 혈류 변경 및 다한증).
본 발명의 또다른 실시양태는 통증의 역치, 심화 및(또는) 지속시간의 조절 또는 조정이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 역치, 심화 및(또는) 지속시간의 조절 또는 조정을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 선택적 시토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물, 및 임의의 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 선택적 시토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물 및 임의의 담체를 포함하는, 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 선택적 시토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 본 발명에 의한 키트는 추가의 활성제 또는 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다.
이론에 제한되는 것은 아니지만, 통증의 증상을 치료하는데 사용될 수 있는 특정 선택적 시토킨 억제 약물 및 다른 약제는 통증의 치료, 조절 또는 관리에 상보적 또는 상승작용적인 방식으로 작용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 통증의 치료, 예방, 조절 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물 및 제2 활성제를 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 조절 및(또는) 관리 방법을 포함한다.
제2 활성제의 예는 통증을 치료 또는 예방하는데 사용되는 통상적 치료제, 예를 들어 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 항염증제, cox-2 억제제, 면역조절제, 알파-아드레날린 수용체 아고니스트 또는 안타고니스트, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, 케타민, 다른 마취제, NMDA 안타고니스트, 및 다른 공지된 치료제, 예를 들어 문헌 [Physician's Desk Reference 2003]에 기재된 치료제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 1 종 이상의 선택적 시토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물 및 제2 활성제를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트를 포함한다. 예를 들어, 키트는 1 종 이상의 본 발명의 화합물 및 항우울제, 칼슘 채널 차단제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 항염증제, cox-2 억제제, 알파-아드레날린 수용체 아고니스트 또는 안타고니스트, 면역조절제, 면역억제제, 항경련제, 또는 통증의 증상을 경감 또는 완화시켜줄 수 있는 다른 약물을 함유할 수 있다.
추가로, 특정 선택적 시토킨 억제 약물이 통증을 치료하는데 사용된 치료제의 투여와 관련된 부작용을 감소 또는 제거할 수 있어, 환자에게 상기 제제를 다량 투여할 수 있게 하고(하거나), 환자 순응도를 증가시킬 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 제2 활성제의 투여와 관련된 부작용을 역전시키거나, 감소시키거나, 예방할 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 앓고 있는 환자에서 제2 활성제의 투여와 관련된 부작용을 역전시키거나, 감소시키거나, 예방하는 방법을 포함한다. 부작용의 예는 구역, 상복부 불쾌감, 구토, 출혈 시간 연장, 호흡 곤란, 대사성 산증, 고열, 두드러기, 기관지수축, 혈관신경 부종 및 라이에 증후군을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 통증의 증상은 물리 치료, 심리 치료 및 선택적 체성 또는 교감 신경절 신경 차단을 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 특정 유형의 수술을 유형으로 치료될 수 있다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 이러한 통상적 요법 및 선택적 시토킨 억제 약물의 조합된 사용법은, 독특하면서도 예기치 않은 상승효과를 제공하여, 통상적 요법과 관련된 합병증을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 환자(예를 들어, 인간)에게 수술(예를 들어, 신경 차단), 물리 치료, 심리 치료 또는 다른 통상적인 비약물 기재 요법의 이전, 동안 또는 이후에 선택적 시토킨 억제 약물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 조절 또는 관리 방법을 포함한다.
4.1 선택적 시토킨 억제 약물
본 발명에 사용된 화합물은 라세미, 입체이성질체적으로 순수하고, 입체이성질체적으로 강화된 선택적 시토킨 억제 약물, 선택적 시토킨 억제 활성을 갖는 입체이성질체적 및 거울상이성질체적으로 순수한 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 및 전구약물을 포함한다. 본 발명에 사용된 바람직한 화합물은 셀진 코포레이션의 공지된 선택적 시토킨 억제 약물(SelCIDs (상표명))이다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 "선택적 시토킨 억제 약물" 및 "SelCIDs(상표명)"이란 용어는 소분자 약물, 예를 들어 펩티드, 단백질, 핵산, 올리고당 또는 다른 거대 분자가 아닌 작은 유기 분자를 포함한다. 바람직한 화합물은 TNF-α 생산을 억제한다. 본 발명의 화합물은 또한 LPS 유도된 IL1β 및 IL12에 적당한 억제 효과를 가질 수 있다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 화합물은 혈관형성 및 PDE, 특히 PDE4를 억제한다. PDE4는 인간의 골수 및 림프 계열 세포에서 발견되는 포스포디에스테라제 동위효소 중의 한 가지이다. 상기 효소는 편재하는 2차 메신저 cAMP를 퇴화시키고, 이것을 낮은 세포내 수준으로 유지함으로써, 세포 활동을 조절하는데 있어서 결정적인 역할을 한다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, PDE4 활성도의 억제는 cAMP 수준의 증가를 유발하여, 단구 및 림프구 중에서의 TNF-α 생산의 억제를 포함하는, LPS 유도된 시토킨을 조절한다.
선택적 시토킨 억제 약물의 특정한 예는, 미국 특허 제5,605,914호 및 동 제5,463,063호에 개시된 시클릭 이미드, 미국 특허 제5,728,844호, 동 제5,728,845호, 동 제5,968,945호, 동 제6,180,644호 및 동 제6,518,281호의 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴, 미국 특허 제5,801,195호, 동 제5,736,570호, 동 제6,046,221호 및 동 제6,284,780호의 아릴 아미드(예를 들어, N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판아미드의 실시양태), 미국 특허 제5,703,098호에 개시된 이미드/아미드 에테르 및 알코올(예를 들어, 3-프탈리미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1-올), 미국 특허 제5,658,940호에 개시된 숙신이미드 및 말레이미드(예를 들어, 메틸 3-(3',4',5',6'-페트라히드로프탈리미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트), 미국 특허 제6,214,857호 및 WO 99/06041에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 알카노히드록삼산, 미국 특허 제6,011,050호 및 동 제6,020,358호에 개시된 치환된 펜에틸술폰, 미국 특허 제6,429,221호에 개시된 치환된 이미드(예를 들어, 2-프탈리미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판), 미국 특허 제6,326,388호에 개시된 치환된 1,3,4-옥사디아졸(예를 들어, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온), 미국 특허 제5,929,117호, 동 제6,130,226호, 동 제6,262,101호 및 동 제6,479,554호에 개시된 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체(예를 들어, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴), WO 01/34606에 개시된 이소인돌린-1-온 및, 2-위치가 α-(3,4-이치환된 페닐) 알킬기로 치환되고, 4- 및(또는) 5-위치가 질소 함유기에 의해 치환된 이소인돌린-1,3-디온, 및 WO 01/45702에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 아실히드록삼산(예를 들어, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 언급한 모든 특허 및 특허 출원서가 본원의 참고문헌에 포함된다.
부가적인 선택적 시토킨 억제 약물은 합성 화합물의 군에 속하며, 그의 대표적인 예로는 3-(1,3-디옥소벤조-[f]이소인돌-2-일)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로피온아미드 및 3-(1,3-디옥소-4-아자이소인돌-2-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온아미드를 들 수 있다.
다른 특정한 선택적 시토킨 억제 약물은 각각 본원에 포함된 미국 특허 제5,698,579호, 동 제5,877,200호, 동 제6,075,041호 및 동 제6,200,987호에 개시된 비-폴리펩티드 시클릭 아미드 부류에 속한다. 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
n은 1, 2 또는 3의 값을 가지고;
R5는 비치환되거나 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된 o-페닐렌이고;
R7은 (i) 페닐이거나 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환기로 치환된 페닐, (ii) 비치환되거나 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 벤질, (iii) 나프틸 또는 (iv) 벤질옥시이고;
R12는 -OH, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 또는 이고;
R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고;
R9는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, -COR10 또는 -SO2R10이고, 여기서 R10은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 페닐이다.
상기 부류의 특정한 화합물은
3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산,
3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드,
3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산,
3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드,
3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥시소인돌린-일)프로피온산,
3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥시소인돌린-일)프로피온아미드,
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥시소인돌린-2-일)프로피온산,
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로피온아미드,
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥시소인돌린-2-일)프로피온아미드,
3-(3,4-디에톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온산,
메틸 3-(l-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트,
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피온산,
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피온산,
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온산,
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피온아미드,
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온아미드,
메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트, 및
메틸 3-(l-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피오네이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 특정한 선택적 시토킨 억제 약물은, 본원의 참고문헌에 포함된 WO 99/06041에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 알카노히드록삼산을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물 및 양성자화될 수 있는 질소 원자를 함유하는 그 화합물의 산 부가염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된, o-페닐렌, o-나프틸렌 또는 시클로헥센-1,2-디일을 형성하고;
R3은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오, 벤질옥시, 탄소수 3 내지 6의 시클로알콕시, C4-C6-시클로알킬리덴메틸, C3-C10-알킬리덴메틸, 인다닐옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R4'는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
R5는 -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S- 또는 -NHCO-이고;
n은 0, 1 또는 2의 값을 가진다.
본 발명에서 사용되는 구체적인 선택적 시토킨 억제 약물로는 하기 화합물들이 추가로 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드;
N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;
N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(4-메틸-프탈이미도)프로피온아미드;
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드;
N-히드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈이미도프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오로프탈이미도)-N-히드록시프로피온아미드;
3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드;
3-(3-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드;
N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드; 및
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드.
본 발명에서 사용되는 선택적 시토킨 억제 약물로는 페닐기 상에서 옥소이소인딘기로 치환된 치환 페네틸술폰이 추가로 포함된다. 이러한 화합물의 예로는 하기 화합물을 포함하는, 본원에 인용되는 미국 특허 제6,020,358호에 개시된 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
식 중,
*로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 나타내고;
Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시 또는 -NR8R9이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 R1, R2, R3 및 R4 중 임의의 2 개가 상기 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴을 형성하고;
R5 및 R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 시아노 또는 탄소수 18 이하의 시클로알콕시이고;
R7은 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9'이고;
R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R8 및 R9 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-를 형성하며, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R8' 및 R9'는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R8' 및 R9' 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR10' 또는 -SO2R10'이거나, 또는 R8' 및 R9'는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X2CH2CH2-를 형성하며, 여기서 X2는 -O-, -S- 또는 -NH-이다.
편의상 상기 화합물을 페네틸술폰으로 취급하지만, R7이 NR8'R9'인 경우 술폰아미드가 포함된다는 것을 알 것이다.
이러한 화합물의 특정 군은 Y가 C=O 또는 CH2인 것들이다.
이러한 화합물의 추가적인 특정 군은 R1, R2, R3 및 R4가 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 니트로, 시아노, 히드록시 또는 -NR8R9인 것들이며, 여기서 R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 R8 및 R9 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COCH3이다.
특정 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 -NH2이고 R1, R2, R3 및 R4 중 나머지가 수소인 것들이다.
특정 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 -NHCOCH3이고 R1, R2, R3 및 R4 중 나머지가 수소인 것들이다.
특정 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 -N(CH3)2이고 R1, R2, R3 및 R4 중 나머지가 수소인 것들이다.
이러한 화합물들의 더 바람직한 군은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 메틸이고 R1, R2, R3 및 R4 중 나머지가 수소인 것들이다.
특정 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 플루오로이고 R1, R2, R3 및 R4 중 나머지가 수소인 것들이다.
특정 화합물은 R5 및 R6이 각각 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로펜톡시 또는 시클로헥속시인 것들이다.
특정 화합물은 R5가 메톡시이고 R6이 모노시클로알콕시, 폴리시클로알콕시 및 벤조시클로알콕시인 것들이다.
특정 화합물은 R5가 메톡시이고 R6이 에톡시인 것들이다.
특정 화합물은 R7이 히드록시, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9'인 것들이며, 여기서 R8' 및 R9'는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 화합물은 R7이 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9'인 것들이며, 여기서 R8' 및 R9'는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 화합물은 R7이 메틸인 것들이다.
특정 화합물은 R7이 NR8'R9'인 것들이며, 여기서 R8' 및 R9'는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
다른 구체적인 선택적 시토킨 억제 약물로는 본원에 그 전문이 참고문헌으로 포함되는, 뮬러 (G. Muller) 등이 2002년 12월 30일자로 출원한 미국 가출원 제60/436,975호에서 발견되는 플루오로알콕시-치환 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물이 포함된다. 대표적인 플루오로알콕시-치환 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물로는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물이 포함된다.
식 중,
Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)-, -C(O)CH2- 또는 SO2이고;
Z는 -H, -C(O)R3, -(CO-1-알킬)-SO2-(C1-4-알킬), -C1-8-알킬, -CH2OH, CH2 (O)(C1-8-알킬) 또는 -CN이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CHF2, -C1-8-알킬, -C3-18-시클로알킬 또는 -(C1-10-알킬)(C3-18-시클로알킬)이며, R1 및 R2 중 하나 이상이 CHF2이고;
R3은 -NR4R5, -알킬, -OH, -O-알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐 또는 치환 벤질이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, -C1-8-알킬, -OH 또는 -OC(O)R6이고;
R6은 -C1-8-알킬, -아미노(C1-8-알킬), -페닐, -벤질 또는 -아릴이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -H, -할로겐, -니트로, -NH2, -CF3, -C1-6-알킬, -(CO-4-알킬)-(C3-6-시클로알킬), (C0-4-알킬)-NR7R8, (C0-4-알킬)-N(H)C(O)-(R8), (CO-4-알킬)-N(H)C(O)N(R7R8), (C0-4-알킬)-N(H)C(O)O(R7R8), (C0-4-알킬)-OR8, (CO-4-알킬)-이미다졸릴, (C0-4-알킬)-피롤릴, (C0-4-알킬)-옥사디아졸릴 또는 (C0-4-알킬)-트리아졸릴이거나, 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 2 개가 서로 결합하여 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고 (예를 들어, X1과 X2, X2와 X3, X3과 X4, X1과 X3, X2와 X4, 또는 X1과 X4는 방향족일 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있으며, 따라서 이소인돌릴 고리를 갖는 비시클릭계를 형성함);
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-9-알킬, C3-6-시클로알킬, (C1-6-알킬)-(C3-6-시클로알킬), (C1-6-알킬)-N(R7R8), (C1-6-알킬)-OR8, 페닐, 벤질 또는 아릴이다.
바람직한 화합물로는 하기 화합물들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온산;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드;
3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산;
3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-N-히드록시-프로피온아미드;
3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(7-니트로-1-옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르;
3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(7-니트로-1-옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산;
3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐-3-(7-니트로-1-옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
3-(7-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-3-(7-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르;
3-(7-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
3-[7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
3-(7-아세틸아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
3-(7-아세틸아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피온산;
3-[7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피온산;
시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시- 페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
시클로프로판카르복실산 {2-[1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-2-디메틸카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
시클로프로판카르복실산 {2-[1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
3-(7-아세틸아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피온아미드;
3-(7-아세틸아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
3-(7-아세틸아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-N-히드록시-프로피온아미드;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피온산;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-프로피온아미드;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
3-(4-아세틸아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-N-히드록시-프로피온아미드;
시클로프로판카르복실산 {2-[1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
N-{2-[1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아세트아미드; 및
시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시- 페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드.
다른 선택적 시토킨 억제 약물로는 본원에 그 전문이 참고문헌으로 포함되는, 뮬러 등이 2003년 3월 12일자로 출원한 미국 가출원 제60/454,155호에서 발견되는 7-아미도-치환 이소인돌릴 화합물이 포함된다. 대표적인 7-아미도-치환 이소인돌릴 화합물로는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물; 또는
(식 중,
Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)- 또는 SO2이고;
X는 H이고;
Z는 (C0-4-알킬)-C(O)R3, C1-4-알킬, (CO-4-알킬)-OH, (C1-4-알킬)-O(C1-4-알킬), (C1-4-알킬)-SO2(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-SO(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-NH2, (C0-4-알킬)-N(C1-8-알킬)2, (CO-4-알킬)-N(H)(OH) 또는 CH2NSO2(C1-4-알킬)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 C1-8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1-4-알킬)시클로알킬이고;
R3은 NR4R5, OH 또는 O-(C1-8-알킬)이고;
R4는 H이고;
R5는 -OH 또는 -OC(O)R6이고;
R6은 C1-8-알킬, 아미노-(C1-8-알킬), (C1-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬) 또는 C3-6시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴임)
하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물이 포함된다.
(식 중,
Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)- 또는 SO2이고;
X는 할로겐, -CN, -NR7R8, -NO2 또는 -CF3이고;
W는
이고;
Z는 (C0-4-알킬)-SO2(C1-4-알킬), -(C0-4-알킬)-CN, -(C0-4-알킬)-C(O)R3, C1-4-알킬, (C0-4-알킬)OH, (CO-4-알킬)O(C1-4-알킬), (CO-4-알킬)SO(C1-4-알킬), (CO-4-알킬)NH2, (CO-4-알킬)N(C1-8-알킬)2, (CO-4-알킬)N(H)(OH) 또는 (C0-4-알킬)NSO2(C1-4-알킬)이고;
W는 -C3-6-시클로알킬, -(C1-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), -(CO-8-알킬)-(C3-6시클로알킬)-NR7R8, (CO-8-알킬)-NR7R8 또는 (CO-4-알킬)-CHR9-(CO-4-알킬)-NR7R8이고;
R1 및 R2는 독립적으로 C1-8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1-4-알킬)시클로알킬이고;
R3은 C1-8-알킬, NR4R5, OH 또는 O-(C1-8-알킬)이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-8-알킬, (CO-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), OH 또는 -OC(O)R6이고;
R6은 C1-8-알킬, (C0-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), 아미노-(C1-8-알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-8-알킬, (C0-8알킬)-(C3-6-시클로알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이거나, 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
R9는 C1-4-알킬, (CO-4-알킬)아릴, (CO-4-알킬)-(C3-6-시클로알킬) 또는 (CO-4-알킬)-헤테로사이클임)
또다른 선택적 시토킨 억제 약물로는 본원에 그 전문이 참고문헌으로 포함되는, 뮬러 등이 2003년 3월 12일자로 출원한 미국 가출원 제60/454,149호에서 발견되는 N-알킬-히드록삼산-이소인돌릴 화합물이 포함된다. 대표적인 N-알킬-히드록삼산-이소인돌릴 화합물로는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물이 포함된다.
식 중,
Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)- 또는 SO2이고;
R1 및 R2는 독립적으로 C1-8-알킬, CF2H, CF3, CH2CHF2, 시클로알킬 또는 (C1-8-알킬)시클로알킬이고;
Z1은 H, C1-6-알킬, -NH2, -NR3R4 또는 OR5이고;
Z2는 H 또는 C(O)R5이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, OR3, CF3, C1-6-알킬, (C0-4-알킬)-(C3-6-시클로알킬), (C0-4-알킬)-N-(R8R9), (C0-4-알킬)-NHC(O)-(R8), (C0-4-알킬)-NHC(O)CH(R8)(R9), (C0-4-알킬)-NHC(O)N(R8R9), (CO-4-알킬)-NHC(O)O(R8), (CO-4-알킬)-O-R8, (C0-4-알킬)-이미다졸릴, (C0-4-알킬)-피롤릴, (C0-4-알킬)-옥사디아졸릴, (C0-4-알킬)-트리아졸릴 또는 (C0-4-알킬)-헤테로사이클이고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-9-알킬, C3-6-시클로알킬, (C1-6-알킬)-(C3-6-시클로알킬), (CO-6-알킬)-N(R4R5), (C1-6-알킬)-OR5, 페닐, 벤질, 아릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노 또는 C3-7-헤테로시클로알킬이다.
구체적인 선택적 시토킨 억제 약물로는 하기 화합물들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸-술포닐에틸]이소인돌린-1-온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(N,N-디메틸-아미노술포닐)에틸]이소인돌린-1-온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸-술포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸-술포닐에틸]-5-니트로-이소인돌린-1, 3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸-술포닐에틸]-4-니트로이소인돌린-1, 3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-아미노이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-5-아세트아미도이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-디메틸아미노이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-5-디메틸아미노이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]벤조[e]이소인돌린-1,3-디온;
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-메톡시이소인돌린-1,3-디온;
1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸-아민;
2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]이소인돌린-1,3- 디온; 및
2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-디메틸아미노이소인돌린-1,3-디온.
선택적인 시토킨 억제 약물로는 본원에 참고문헌으로 모두 포함되는, 뮬러 등이 2003년 3월 19일자로 출원한 미국 특허 출원 제10/392,195호 및 뮬러 등이 2003년 3월 20일자로 출원한 국제 특허 출원 제PCT/US03/08737호; 뮬러 등이 2003년 1월 7일자로 출원한 미국 특허 가출원 제60/438,450호 및 제60/438,448호; 및 뮬러 등이 2003년 3월 5일자로 출원한 미국 특허 가출원 제60/452,460호에 개시된 순수한 거울상이성질체 화합물이 추가로 포함된다. 바람직한 화합물로는 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 거울상이성질체 및 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 거울상이성질체가 포함된다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 선택적 시토킨 억제 약물은 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드로서, 이들은 미국 뉴 저지주 워렌에 소재한 셀진 코포레이션으로부터 입수가능하다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 하기 화학적 구조를 갖는다:
시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드는 하기 화학적 구조를 갖는다:
본 발명의 화합물은 시판되고 있거나, 본원에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 조성물은 비대칭 합성되거나, 다른 표준 합성 유기 화학 기술 뿐만 아니라 공지된 분해제 또는 키랄 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "제약상 허용되는 염"은 용어가 의미하는 화합물의 무독성 산 및 염기의 부가염을 포함한다. 허용가능한 무독성 산 부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니틴산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산 및 에난트산 등을 포함하는 당업계에 공지된 유기 및 무기 산 또는 염으로부터 유도된 것들이 포함된다.
본질적으로 산성인 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염의 제조에 사용될 수 있는 염기는 무독성 염기 부가염, 즉 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 염, 예를 들어 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 및 특히 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염 또는 칼륨염을 형성하는 것들이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 유기 염기로는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해, 산화 또는 달리 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 동족체 등의 생가수분해성 잔기를 포함하는 선택적 시토킨 억제 약물의 유도체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 선택적 시토킨 억제 약물의 유도체가 포함된다. 전구약물은 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)] 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드", "생가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 간섭하지 않고서 흡수, 작용의 지속 또는 작용의 개시 등의 생체내 유리한 특성을 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예컨대, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예컨대, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예컨대, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다양한 선택적 시토킨 억제 약물은 1 개 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 순수한 입체이성질체 형태의 용도 및 이러한 형태의 혼합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 선택적 시토킨 억제 약물의 거울상이성질체를 동량 또는 비동량으로 포함하는 혼합물이 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 구체적인 화합물의 정제된 (R) 또는 (S) 거울상이성질체는 그의 또다른 거울상이성질체가 실질적으로 없는 상태에서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "입체이성질체적으로 순수한"이란 화합물의 한 입체이성질체를 포함하나 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 실질적으로 그 화합물의 상대 거울상이성질체가 없을 것이다. 2 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 실질적으로 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 한 입체이성질체 약 80 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량% 미만, 보다 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체 약 90 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체 약 95 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체 약 97 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 3 중량% 미만을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "입체이성질체적으로 강화된"이란 화합물의 한 입체이성질체 약 60 중량% 초과, 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체 약 70 중량% 초과, 보다 바람직하게는 약 80 중량% 초과를 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"이란 1 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 이와 유사하게, 용어 "입체이성질체적으로 강화된"이란 1 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 강화된 조성물을 의미한다.
기술된 구조가 그 구조에 부여된 명칭과 불일치하는 경우에는 기술된 구조에 비중을 더 두어야 한다는 점을 유의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조 일부의 입체화학이 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우에는 그 구조 또는 구조 일부가 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석해야 한다.
4.2 제2 활성제
제2 활성 성분 또는 제2 활성제를 선택적 시토킨 억제 약물과 함께 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 제2 활성제는 통증을 경감시키고, 염증 반응을 억제하며, 진정 효과 또는 항신경통 효과를 제공하거나, 환자를 편안하게 할 수 있다.
제2 활성제의 예로는 아편유사 진통제, 비-마약성 진통제, 항염증제, cox-2 억제제, 알파-아드레날린 수용체 아고니스트 또는 안타고니스트, 케타민, 마취제, NMDA 안타고니스트, 면역조절제, 면역억제제, 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, JNK 억제제, 통증을 경감시키는 것으로 공지된 다른 치료제 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 전구약물 및 약리학적 활성 대사산물을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
아편유사제는 극심한 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 아편유사 진통제의 예로는 옥시코돈 (옥시콘틴 (OxyContin (등록상표))), 모르핀 술페이트 (MS 콘틴 (MS Contin (등록상표)), 두라모르프 (Duramorph (등록상표)), 아스트라모르프 (Astramorph (등록상표))), 메페리딘 (데메롤 (Demerol (등록상표))) 및 펜타닐 경피 패치 (두라게식 (Duragesic (등록상표))) 및 그밖에 공지된 통상의 약제를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다 (예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 594-595, 2851 and 2991 (57th ed., 2003)] 참조). 옥시코돈 (옥시콘틴 (등록상표))은 장시간 작용하는 형태의 아편유사제이고 보통 CRPS의 초기 및 후기 단계에서 사용될 수 있다. 모르핀 술페이트는 신뢰성이 있고 예측 가능한 효과, 안전 프로파일 및 날록손과의 용이한 가역성으로 인하여 진통제로 사용될 수 있다. 모르핀 술페이트는 미국에서 상표명 MS 콘틴 (등록상표), 두라모르프 (등록상표) 또는 아스트라모르프 (등록상표)로 시판된다 (예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 594-595 (57th ed., 2003)] 참조). 펜타닐 경피 패치 (두라게식 (등록상표))는 모르핀 술페이트보다 훨씬 더 짧은 반감기를 갖는 유효한 마약성 진통제이다. 메페리딘 (데메롤 (등록상표)) 및 히드로모르폰 (디라우디드 (Dilaudid (등록상표)))도 통증 관리를 위해 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2991 (57th ed., 2003)] 참조).
비-마약성 진통제 및 항염증제는 임신 및 수유 기간 동안의 통증 치료에 바람직하게 사용된다. 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 및 cox-2 억제제와 같은 항염증제는 전형적으로 프로스타글란딘을 합성하는 시클로-옥시게나제의 활성을 감소시킴으로써 염증 반응 및 통증을 억제한다. NSAID는 통증 증후군의 조기 단계에서 통증 완화를 제공할 수 있다. 항염증제의 예로는 살리실산 아세테이트 (아스피린 (Aspirin (등록상표))), 이부프로펜 (모트린 (Motrin (등록상표)), 아드빌 (Advil (등록상표))), 케토프로펜 (오루바일 (Oruvail (등록상표))), 로페콕시브 (비옥스 (Vioxx (등록상표))), 나프록센 소듐 (아나프록스 (Anaprox (등록상표)), 나프렐란 (Naprelan (등록상표)), 나프로신 (Naprosyn (등록상표))), 케토로락 (아쿨라 (Acular (등록상표))) 및 그밖에 공지된 통상의 약제를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 cox-2 억제제는 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex (등록상표)))이다 (예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1990, 1910-1914 and 2891 (57th ed., 2003); Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667 and 773 (23rd ed., 2002)] 참조).
항우울제는 전시냅스 신경 막에 의한 재흡수를 억제함으로써 CNS 중 세로토닌 및(또는) 노르에피네프린의 시냅스 농도를 증가시킨다. 일부 항우울제는 또한 나트륨 채널 차단력을 가져서 손상된 말초 구심성 섬유의 발병률을 감소시킨다. 항우울제의 예로는 노르트립틸린 (파멜로르 (Pamelor (등록상표))), 아미트립틸린 (엘라빌 (Elavil (등록상표))), 이미프라민 (토프라닐 (Tofranil (등록상표))), 독세핀 (시네쿠안 (Sinequan (등록상표))), 클로미프라민 (아나프라닐 (Anafranil (등록상표))), 플루옥세틴 (프로자크 (Prozac (등록상표))), 세르트랄린 (졸로프트 (Zoloft (등록상표))), 네파조돈 (세르존 (Serzone (등록상표))), 벤라팍신 (에펙소르 (Effexor (등록상표))), 트라조돈 (데시렐 (Desyrel (등록상표))), 부프로피온 (웰부트린 (Wellbutrin (등록상표))) 및 그밖에 공지된 통상의 약제를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다 (예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 329, 1417, 1831 and 3270 (57th ed., 2003)] 참조).
항경련 약물이 또한 발명의 실시양태에서 사용될 수 있다. 항경련제의 예로는 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 가바펜틴 (뉴론틴 (Neurontin (등록상표))), 페니토인, 소듐 발프로에이트, 클로나제팜, 토피라메이트, 라모트리진, 조니사미드 및 티아가빈 (예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2563 (57th ed., 2003)] 참조)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 덱사메타손 또는 히드로코르티손), 경구 활성 계열 Ib 항부정맥제 (예를 들어, 멕실레틴), 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 니페디핀), 베타-차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤), 알파-차단제 (예를 들어, 페녹시벤즈아민) 및 알파2-아드레날린 아고니스트 (예를 들어, 클로니딘)는 또한 선택적 시토킨 억제 약물과 조합하여 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1979, 2006 and 2190 (57th ed., 2003)] 참조).
본 발명에 사용되는 특정 활성제로는 살리실산 아세테이트 (아스피린 (Aspirin (등록상표))), 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex (등록상표))), 엔브렐 (Enbrel (등록상표)), 케타민, 가바펜틴 (뉴론틴 (Neurontin (등록상표))), 페니토인 (딜란틴 (Dilantin (등록상표))), 카르바마제핀 (테그레톨 (Tegretol (등록상표))), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈 (Trileptal (등록상표))), 발프로산 (데파켄 (Depakene (등록상표))), 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 디펜히드라미드, 구아네티딘, 케토롤락 (아쿨라 (Acular (등록상표))), 티로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스 (Catapress (등록상표))), 브레틸륨, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨아민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린 (파멜로르 (Pamelor (등록상표))), 아미트립틸린 (엘아빌 (Elavil (등록상표))), 이미프라민 (토프라닐 (Tofranil (등록상표))), 도세핀 (시네쿠안 (Sinequan (등록상표))), 클로미프라민 (아나프라닐 (Anafranil (등록상표))), 플루옥세틴 (프로자크 (Prozac (등록상표))), 세르트랄린 (조로프트 (Zoloft (등록상표))), 네파조돈 (세르존 (Serzone (등록상표))), 벤라팍신 (에펙소르 (Effexor (등록상표))), 트라조돈 (데시렐 (Desyrel (등록상표))), 부프로피온 (웰부트린 (Wellbutrin (등록상표))), 멕시레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리긴, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘 및 페녹시벤즈아민을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
4.3 치료 및 관리 방법
본 발명의 방법은 다양한 유형의 통증의 예방, 치료, 조절 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 달리 구체화되지 않는다면, 본원에 사용된 용어 "통증 예방"에는 통증과 관련된 1 종 이상의 증상의 중증도를 억제 또는 감소시키는 것이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 통증과 관련된 증상으로는 자율신경 기능장애, 운동 개시 무능력, 쇠약, 진전, 근육 연축, 근긴장이영양증, 이영양증, 위축증, 부종, 경직, 관절 압통, 발한 증가, 온도 및 가벼운 촉감에 대한 민감성 (이질통), 피부색 변화, 고체온증 또는 저체온증, 손톱 및 모발 성장 속도 증가, 조기 골 변화, 망상 피반 또는 청색증과 관련된 과발한증, 탈모, 능이 있는 또는 균열성 또는 파쇄성 손톱, 손 건조증, 미만성 골다공증, 비가역적 조직 손상, 얇은 피부 및 번들거리는 피부, 관절 구축 및 표지골 탈회를 들 수 있으나, 이에 한정 되는 것은 아니다.
달리 구체화되지 않는다면, 본원에 사용된 용어 "통증 치료"는 통증 증상의 개시 후 본 발명의 화합물 또는 그밖의 추가의 활성제를 투여하는 것을 의미하는 반면, "예방"은 증상의 개시 전에, 특히 통증을 겪을 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 통증을 겪을 위험이 있는 환자의 예로는 외상, 신경계 장애, 심근경색증, 근골격계 장애 및 악성종양이 있는 환자를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 통증 증후군의 가족력을 갖고 있는 환자 역시 예방 요법에 바람직한 후보자이다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에 사용된 용어 "통증 조절"에는 통증의 역치, 발달 및 지속시간을 조정하거나, 환자가 통증에 반응하는 방식을 변화시키는 것이 포함된다. 이론에 의해 한정되는 것을 바라는 것은 아니지만, 선택적 시토킨 억제 약물이 항과통증제 및(또는) 신경조절제로서 작용할 수 있는 것으로 생각된다. 일 실시양태에서, "통증 조절"은 환자의 과장된 통증 반응 (즉, 환자가 특정 자극에 대한 반응으로 겪는 정상 통증보다 큰 통증 수준)을 제거하고, 인간 또는 동물의 계를 정상 통증 역치로 되돌아가게 하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, "통증 조절"은 특정 강도의 자극에 대한 환자의 통증 반응을 감소시키는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, "통증 조절"은 환자의 통증 역치를 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물의 투여 전의 환자의 통증 역치보다 증가시키는 것을 포함한다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에 사용된 용어 "통증 관리"에는 통증을 겪었던 환자의 통증 재발을 방지하고(거나) 통증을 겪었던 환자가 통증이 완화된 상태를 유지하는 시간을 연장시키는 것이 포함된다.
본 발명은 통각수용성 통증, 신경병성 통증, 통각수용성 및 신경병성 통증의 복합 통증, 내장 통증, 편두통 및 수술후 통증을 포함하는 (이로써 한정되지 않음) 다양한 단계 및 특정 유형의 질환을 앓는 환자에서 통증 증후군을 치료, 예방, 조절 및 관리하는 방법을 포함한다. 특정 유형의 통증은 화학 또는 열 화상, 피부의 상처, 피부의 타박상, 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 건염과 관련된 통증, 근육근막 통증; 제I형 CRPS, 제II형 CRPS, 반사성 교감신경 이영양증 (RSD), 반사성 신경혈관 이영양증, 반사성 이영양증, 교감신경 의존성 통증 증후군, 작열통, 뼈의 수덱 위축증, 동통성신경이영양증, 견수 증후군, 외상후 이영양증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 암 관련 통증, 환상 사지 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 뇌졸중후 중추성 통증, 신경근병증, 당뇨병성 신경병증, 뇌졸중후 통증, 매독성 신경병증, 및 기타 통증성 신경병성 상태, 예를 들어, 빈크리스틴, 벨케이드 및 탈리도미드와 같은 약물에 의해 의원성 유도된 통증성 신경병성 상태를 포함하나 이로써 한정되지 않는다.
본 발명은 통증에 대해 이전에 치료를 받은 적이 있으나 표준 요법에 대해 충분히 반응하지 않았거나 전혀 반응하지 않은 환자 뿐 아니라 통증에 대해 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자에서 통증을 치료, 조절 또는 관리하는 방법을 추가로 포함한다. 통증이 있는 환자는 임상 소견이 불균일하고 임상 결과가 다양하기 때문에, 환자에 대한 치료, 조절 또는 관리는 환자의 예후에 따라서 변할 수 있다. 임상의학자는 개별 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는 특정 제2 활성제, 수술 유형 및 물리 치료의 유형을 과도한 실험없이 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 의한 방법은 통증이 있거나 통증의 가능성이 있는 환자 (예를 들어, 인간)에게 하나 이상의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물은 경구로 단일 또는 분할된 1 일 투여량으로 약 1 mg 내지 약 10,000 mg의 양으로 투여된다. 더욱 구체적으로, 1 일 투여량은 분할된 동량으로 1 일 2 회 투여된다. 구체적으로, 1 일 투여량 범위는 약 1 mg 내지 약 5,000 mg/일, 더욱 구체적으로는 약 10 mg 내지 약 2,500 mg/일, 약 100 mg 내지 약 800 mg/일, 약 100 mg 내지 약 1,200 mg/일, 또는 약 25 mg 내지 약 2,500 mg/일이어야 한다. 환자를 관리하는데 있어서 치료는 낮은 투여량, 대개 약 1 mg 내지 약 2,500 mg으로 시작하여 필요하다면 환자의 전체 반응 여하에 따라, 단일 투여 또는 분할 투여로 1 일 약 200 mg 내지 약 5,000 mg까지 증가시켜야 한다. 특정 실시양태에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 2 회의 분할 투여량으로 1 일 약 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 mg의 양으로 바람직하게 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 매일, 격일 또는 다른 생략된 처방으로 약 400 내지 약 1,200 mg/일의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 통각수용성 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절이 필요한 환자에게 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통각수용성 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 통각수용성 통증은 물리학적 외상 (예를 들어, 피부의 상처 또는 타박상; 또는 화학 또는 열 화상), 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 건염으로부터 기인한다. 다른 실시양태에서, 통각수용성 통증은 근육근막 통증이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 신경병성 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절이 필요한 환자에게 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 신경병성 통증은 졸중, 당뇨병성 신경병증, 매독성 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 또는 빈크리스틴, 벨케이드 또는 탈리도미드와 같은 약물로부터 의원성 유도된 통증성 신경병증과 관련된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 복합 통증 (즉, 통각수용성 및 신경병성 요인 모두를 갖는 통증)의 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절이 필요한 환자에게 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 복합 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 내장 통증, 두통 (예를 들어, 편두통), 제I형 CRPS, 제II형 CRPS, RSD, 반사성 신경혈관 이영양증, 반사성 이영양증, 교감신경 의존성 통증 증후군, 작열통, 뼈의 수덱 위축증, 동통성신경이영양증, 견수 증후군, 외상후 이영양증, 자율신경 기능장애, 암 관련 통증, 환상 사지 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 수술후 통증, 척수 손상 통증, 뇌졸중후 중추성 통증 또는 신경근병증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절하기 위해 하나 이상의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 시토킨과 관련된 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절이 필요한 환자에게 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 시토킨과 관련된 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 시토킨 활성 또는 시토킨 생성의 억제는 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절한다. 다른 실시양태에서, 시토킨은 TNF-α이다. 다른 실시양태에서, 시토킨과 관련된 통증은 통각수용성 통증이다. 다른 실시양태에서, 시토킨과 관련된 통증은 신경병성 통증이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 염증과 관련된 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절이 필요한 환자에게 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 염증과 관련된 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK)와 관련된 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절이 필요한 환자에게 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물을 투여하는 것을 포함하는, MAPK와 관련된 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, MAPK는 JNK (예를 들면, JNK1, JNK2 또는 JNK3)이다. 다른 실시양태에서, MAPK는 세포외 신호-조절 키나제 (ERK) (예를 들어, ERK1 또는 ERK2)이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 수술 (일 실시양태에서 계획 수술 (즉, 계획 외상))과 관련된 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절이 필요한 환자에게 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물을 투여하는 것을 포함하는, 수술과 관련된 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절하는 방법에 관한 것이다. 상기 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물은 계획 수술 이전, 동안 및(또는) 이후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 계획 수술 약 1 내지 21 일 전에 선택적 시토킨 억제 약물을 약 5 내지 약 25 mg/일 투여받고(받거나) 계획 수술 후 약 1 내지 21 일에 선택적 시토킨 억제 약물을 약 5 내지 약 25 mg/일 투여받는다. 다른 실시양태에서, 환자는 계획 수술 약 1 내지 21 일 전에 선택적 시토킨 억제 약물을 약 10 mg/일 투여받고(받거나) 계획 수술 후 약 1 내지 21 일에 선택적 시토킨 억제 약물을 약 10 mg/일 투여받는다.
4.3.1 제2 활성제와의 병용 요법
본 발명의 특정 방법은 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 제2 활성제 또는 활성 성분과 함께 투여하는 것을 포함한다. 선택적 시토킨 억제 약물의 예는 본원에 개시되어 있으며 (예를 들어 섹션 4.1 참조), 제2 활성제의 예도 또한 본원에 개시되어 있다 (예를 들어 섹션 4.2 참조).
선택적 시토킨 억제 약물 및 제2 활성제를 환자에게 투여하는 것은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 연속적으로 수행될 수 있다. 특정 활성제에 대해 사용된 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체 (예를 들어 활성제가 혈류로 유입되기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료될 질환에 의존할 것이다. 선택적 시토킨 억제 약물에 대한 바람직한 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성제 또는 성분에 대한 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, 594-597 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
일 실시양태에서, 제2 활성제는 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 점막, 또는 경피로, 1 일 1 회 또는 2 회, 약 1 내지 약 3,500 mg, 약 5 내지 약 2,500 mg, 약 10 내지 약 500 mg, 또는 약 25 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
제2 활성제의 구체적인 양은 사용된 특정 활성제, 치료되거나 관리될 통증의 종류, 통증의 중증도 및 단계, 및 선택적 시토킨 억제 약물 및 환자에게 함께 투여되는 임의의 추가적인 활성제의 양(들)에 의존할 것이다. 특정 실시양태에서, 제2 활성제는 살리실산 아세테이트 (아스피린 (Aspirin (등록상표))), 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex (등록상표))), 엔브렐 (Enbrel (등록상표)), 레미카드 (Remicade (등록상표)), 후미라 (Humira (등록상표)), 키네레트 (Kineret (등록상표)), 케타민, 가바펜틴 (뉴론틴 (Neurontin (등록상표))), 페니토인 (딜란틴 (Dilantin (등록상표))), 카르바마제핀 (테그레톨 (Tegretol (등록상표))), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈 (Trileptal (등록상표))), 발프로산 (데파켄 (Depakene (등록상표))), 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 디펜히드라미드, 구아네티딘, 케토롤락 (아쿨라르 (Acular (등록상표))), 티로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스 (Catapress (등록상표))), 브레틸륨, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨라민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린 (파멜로르 (Pamelor (등록상표))), 아미트립틸린 (엘라빌 (Elavil (등록상표))), 이미프라민 (토프라닐 (Tofranil (등록상표))), 독세핀 (시네쿠안 (Sinequan (등록상표))), 클로미프라민 (아나프라닐 (Anafranil (등록상표))), 플루옥세틴 (프로자크 (등록상표)), 세르트랄린 (졸로프트 (Zoloft (등록상표))), 네파조돈 (세르존 (Serzone (등록상표))), 베날라팍신 (에펙소르 (Effexor (등록상표))), 트라조돈 (데시렐 (Desyrel (등록상표))), 부프로피온 (웰부트린 (Wellbutrin (등록상표))), 멕실레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리긴, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘, 페녹시벤자민 또는 이들의 조합, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 전구약물 또는 약물학적 활성 대사산물이다.
히드로모르폰 (딜라우디드 (Dilaudid (등록상표)))는 바람직하게는 약 2 mg의 초기 투여량으로 경구로, 또는 약 1 mg으로 정맥내로 투여하여 중간 내지 중증 통증을 관리한다. 예를 들어 문헌 [Pysicians' Desk Reference, 2991 (57th ed., 2003)]을 참조한다. 모르핀 술페이트 (두라모르프 (등록상표)), 아스트라모르프 (등록상표), MS 콘틴 (등록상표)은 바람직하게는 환자가 이미 마약성 진통제를 투여받았는지 여부에 따라 약 2 mg의 초기 투여량으로 정맥내/피하/근육내로 투여한다. 예를 들어 문헌 [Pysicians' Desk Reference, 594-595 (57th ed., 2003)]을 참조한다. 환자가 부작용의 징후, 특히 호흡 저하에 대해 관찰되는 한, 주어질 수 있는 양에 대한 본질적 제한은 없다. 바람직한 효과가 얻어질 때까지 통상적으로 적정된 다양한 정맥내 투여량이 사용될 수 있다. 환자가 장기 활성제를 사용하지 않으면, 2 mg 만큼의 정맥내/피하 투여가 충분할 수 있다. 보다 많은 투여량은 전형적으로 장기 마약성 진통제를 투여받는 환자에 대해 요구된다. 모르핀 술페이트는 또한 경구 형태로 속방형 및 서방형 제제에 이용가능하다. 장기-활성 경구 형태는 1 일 2 회 투여될 수 있다. 속방형 형태는 통증 타개 기간 동안 필요할 수 있으며, 투여량은 이전 사용에 의존한다. 옥시코돈 (옥시콘틴 (등록상표))은 오피오이드의 장기-활성 형태이며, 통증 증후군의 초기 및 후기 단계에 사용될 수 있다. 옥시코돈 (옥시콘틴 (등록상표))은 바람직하게는 약 10 내지 160 mg의 양으로 1 일 2 회 투여된다. 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2851 (57th ed., 2003)]을 참조한다. 메페리딘 (데메롤 (등록상표))은 바람직하게는 약 50 내지 150 mg의 양으로, 경구/정맥내/근육내/피하로 매 3 내지 4 시간마다 투여된다. 메페리딘 (데메롤 (등록상표))의 전형적인 소아과적 투여량은 1 내지 1.8 mg/kg (0.5 내지 0.8 mg/lb)로 경구/정맥내/근육내/피하로 매 3 내지 4 시간마다이다. 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2991 (57th ed., 2003)]을 참조한다. 펜타닐 경피 패치 (두라게식 (등록상표))는 경피 투여 형태로서 이용가능하다. 대부분의 환자는 약물을 72 시간 투여 간격으로 투여받지만, 일부 환자는 약 48 시간의 투여 간격을 요할 수 있다. 전형적인 성인 투여량은 약 25 mcg/h (10 cm2), 50 mcg/h (20 cm2), 75 mcg/h (75 cm2), 또는 100 mcg/h (100 cm2)이다. 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1775 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
비-마약성 진통제 및 항-염증제, 예를 들어 NSAID 및 cox-2 억제제는 온건 내지 중간 통증을 겪고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 이부프로펜 (모트린 (Motrin (등록상표)), 아드빌 (Advil (등록상표))은 약 400 내지 800 mg의 양으로 1 일 3 회 경구 투여된다. 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1900-1904 (57th ed., 2003)]; [Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667 and 773 (23rd ed., 2002)]을 참조한다. 나프록센 나트륨 (아나프록스 (Anaprox (등록상표)), 나프렐란 (Naprelan (등록상표)), 나프로신 (Naprosyn (등록상표))은 또한 바람직하게는 약 275 mg의 양으로 1 일 2 회, 또는 약 550 mg의 양으로 1 일 2 회, 온건 내지 중간 통증을 완화하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1417, 2193 and 2891 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
항우울제, 예를 들어 노르트립틸린 (파멜로르 (등록상표))는 또한 본 발명의 실시양태에서 만성 및(또는) 신경병성 통증을 겪고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 경구 성인 투여량은 전형적으로 약 25 내지 100 mg이며, 바람직하게는 200 mg/일을 초과하지 않는다. 전형적인 소아과적 투여량은 초기 투여량으로서 경구 약 0.1 mg/kg이며, 내성이 있다면 약 0.5 내지 2 mg/일까지 증가한다. 아미트립틸린 (에트라폰 (Etrafon (등록상표)))은 바람직하게는 경구 약 25 내지 100 mg의 성인 투여량으로 신경병성 통증에 사용된다. 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1417 and 2193 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
가바펜틴 (뉴로틴 (등록상표))과 같은 항경련제는 또한 만성 및 신경병성 통증을 겪고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 가바펜틴은 약 100 내지 1,200 mg의 양으로 1 일 3 회 경구 투여된다. 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2563 (57th ed., 2003)]을 참조한다. 카르바마제핀 (테그레톨 (등록상표))은 진성 삼차 신경통과 관련된 통증을 치료하는데 사용된다. 경구 성인 투여량은 전형적으로 초기 투여량으로서 약 100 mg의 양으로 1 일 2 회이고, 내성이 있다면 약 2,400 mg/일까지 증가한다. 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2323-25 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
일 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물 및 제2 활성제는 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게, 보다 바람직하게는 인간에게, 연속적으로, 그리고 선택적 시토킨 억제 약물이 다른 활성제와 함께 작용하여 이들이 각각 투여될 경우보다 증가된 이익을 제공하도록 하는 시간 간격 안에서 투여된다. 예를 들어, 제2 활성제는 동시에 또는 다른 시점에서 임의의 순서로 연속적으로 투여될 수 있지만, 동시에 투여되지 않을 경우 이들은 바람직한 치료적 또는 예방적 효과를 제공하도록 충분히 근접한 시간으로 투여되어야 한다. 일 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물 및 제2 활성제는 중첩된 시간에 그 효과를 발휘한다. 각각의 제2 활성제는 개별적으로, 임의의 적절한 형태로, 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물은 제2 활성제의 투여 전에, 동시에, 또는 후에 투여된다. 또한, 예방적 수단으로서 또는 통증을 완화하기 위해 수술을 행할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물 및 제2 활성제는 약 1 시간 미만으로 떨어져서, 약 1 시간 떨어져서, 약 1 시간 내지 약 2 시간 떨어져서, 약 2 시간 내지 약 3 시간 떨어져서, 약 3 시간 내지 약 4 시간 떨어져서, 약 4 시간 내지 약 5 시간 떨어져서, 약 5 시간 내지 약 6 시간 떨어져서, 약 6 시간 내지 약 7 시간 떨어져서, 약 7 시간 내지 약 8 시간 떨어져서, 약 8 시간 내지 약 9 시간 떨어져서, 약 9 시간 내지 약 10 시간 떨어져서, 약 10 시간 내지 약 11 시간 떨어져서, 약 11 시간 내지 약 12 시간 떨어져서, 24 시간 이하로 떨어져서, 또는 48 시간 이하로 떨어져서 투여된다. 다른 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물 및 제2 활성제는 동시에 투여된다.
다른 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물 및 제2 활성제는 약 2 내지 4 일 떨어져서, 약 4 내지 6 일 떨어져서, 약 1 주 떨어져서, 약 1 내지 2 주 떨어져서, 또는 2 주 이하로 떨어져서 투여된다.
특정 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물 및 임의로 제2 활성제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 치료요법은 일정 기간 동안 제1 활성제를 투여한 후 일정 기간 동안 제2 활성제 및(또는) 제3 활성제를 투여하고, 이러한 연속적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 치료요법은 하나 이상의 치료요법에 대한 내성의 발달을 감소시키고(거나), 치료요법 중 하나의 부작용을 회피하거나 감소시키고(거나), 치료의 효능을 개선시킨다.
특정 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물 및 임의로 제2 활성제는 약 3 주 미만의 주기로, 매 2 주마다 약 1 회, 매 10 일마다 약 1 회 또는 매주마다 약 1 회 투여된다. 1 주기는 선택적 시토킨 억제 약물 및 임의로 제2 활성제를 매 주기마다 약 90 분, 매 주기마다 약 1 시간, 매 주기마다 약 45 분에 걸쳐 주입에 의해 투여하는 것을 포함한다. 각각의 주기는 1 주 이상의 휴지기, 2 주 이상의 휴지기, 3 주 이상의 휴지기를 포함할 수 있다. 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기, 보다 전형적으로 약 2 내지 약 10 주기, 보다 전형적으로 약 2 내지 약 8 주기이다.
또다른 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물은 연속적 주입 또는 연장된 휴지기가 없는 빈번한 투여에 의해, 규칙적인 투여량 처방으로 투여된다. 이러한 규칙적인 투여는 휴지기가 없는 일정한 간격으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 전형적으로, 선택적 시토킨 억제 약물은 보다 낮은 투여량으로 사용된다. 이러한 투여량 처방은 연장된 기간 동안 상대적으로 낮은 투여량의 만성 1 일 투여를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 보다 낮은 투여량을 사용하면 독성 부작용을 최소화하고 휴지기를 생략할 수 있다. 특정 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물은 약 24 시간 내지 약 2 일, 내지 약 1 주, 내지 약 2 주, 내지 약 3 주, 내지 약 1 개월, 내지 약 2 개월, 내지 약 3 개월, 내지 약 4 개월, 내지 약 5 개월, 내지 약 6 개월 범위의 만성 저-투여량 또는 연속적 주입에 의해 전달된다. 이러한 투여량 처방의 계획화는 당업자에 의해 최적화될 수 있다.
다른 실시양태에서는, 치료 제제를 환자에게 함께 투여하며, 즉 개별 투여량의 제2 활성제를 선택적 시토킨 억제 약물이 제2 활성제와 함께 작용할 수 있도록 일정 시간 간격 내에 또한 별도로 투여한다. 예를 들어, 한 성분을 주 당 1 회 투여하면서 다른 성분을 2 주 당 1 회 또는 3 주 당 1 회 조합하여 투여할 수 있다. 즉, 치료제를 동시에 또는 같은 날에 투여하지 않아도 투여 요법은 동시에 수행된다.
제2 활성제는 부가적으로, 또는 보다 바람직하게는 상승적으로 선택적 시토킨 억제 약물과 함께 작용한다. 일 실시양태에서는, 선택적 시토킨 억제 약물을 동일한 제약 조성물 중의 1 종 이상의 제2 활성제와 함께 투여한다. 다른 실시양태에서는, 선택적 시토킨 억제 약물을 별도의 제약 조성물 중의 1 종 이상의 제2 활성제와 함께 투여한다. 또다른 실시양태에서는, 선택적 시토킨 억제 약물을 제2 활성제 투여 전 또는 후에 투여한다. 본 발명에서는 선택적 시토킨 억제 약물과 제2 활성제를 동일하거나 상이한 투여 경로, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하는 것이 고려된다. 특정 실시양태에서, 선택적 시토킨 억제 약물을 독성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 부작용을 발생시킬 수 있는 제2 활성제와 동시에 투여하는 경우에는, 제2 활성제를 유리하게는 부작용이 발생되는 역치 미만의 투여량으로 투여할 수 있다.
4.3.2 통증 관리 개입 기술의 사용
또다른 실시양태에서, 본 발명은 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을, 통증 관리 개입 기술과 조합하여 (예를 들어, 그 이전, 동안 또는 이후에) 투여하는 것을 포함하는, 통증 치료, 예방, 조절 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 통증 관리 개입 기술의 예로는, 교감신경 차단마취, 정맥내 국소 차단, 진통 약제 전달을 위한 경막내 주입 장치의 배치 또는 척주(脊柱) 자극제의 배치를 이용하는 것이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 통증 관리 개입 기술은, 통증 영향 부위 내의 교감 신경계의 활성을 저해하는 선택적 신경 차단을 제공한다.
선택적 시토킨 억제 약물과 통증 관리 개입 기술의 조합 사용은 특정 환자에 있어 예상치 못한 효과를 갖는 독특한 치료 요법을 제공할 수 있다. 이론으로 제한되는 것은 아니지만, 선택적 시토킨 억제 약물은 통증 관리 개입 기술과 함께 사용되는 경우 부가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다. 통증 관리 개입 기술의 예로는, 국소 마취제, 예를 들어 부피바카인 및 리도카인, 구아네티딘, 케타민, 브레틸륨, 스테로이드, 케토롤락 및 레세르핀 (이에 제한되지는 않음)과 같은 각종 제제를 사용한 BIER 차단을 이용하는 정맥내 국소 차단이 있다 (문헌 [Perez R. S., et al., J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21(6): 511-26] 참조). 상지를 포함하는 CRPS 경우, 별신경절 (목가슴신경절) 차단을 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 상이한 형태의 상박신경총차단과 함께 지속성 경막외 주입을 포함하는 신체 차단을 이용하는 것을 포함한다. 또한, 신체 차단의 액와, 쇄골상부 또는 쇄골하부 접근법이 유용할 수 있다.
4.3.3 물리 요법 또는 심리 요법의 사용
또다른 실시양태에서, 본 발명은 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을, 물리 요법 또는 심리 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 통증 치료, 예방, 조절 및(또는) 관리 방법을 포함한다.
상기한 바와 같이, 통증 증후군에는 혈관운동 기능장애 및 운동 장애가 포함된다. 온건한 체중 부하에서 향상된 활성 체중 부하로의 안정적 진행이 통증 증후군을 갖는 환자에게 매우 중요하다. 증가하는 감각 자극에 대한 점진적 탈감작화가 또한 유용하다. 정상화된 감작화의 점진적 증가는 CNS에서의 변경된 과정을 재조정하는 경향이 있다. 따라서, 물리 요법은 기능 복원에 있어 중요한 역할을 한다. 물리 요법의 목적은 강도 및 유연성을 점차 증가시키는 것에 있다.
선택적 시토킨 억제 약물과 물리 요법의 조합 사용은 특정 환자에 있어 예상치 못한 효과를 갖는 독특한 치료 요법을 제공할 수 있다. 이론으로 제한되는 것은 아니지만, 선택적 시토킨 억제 약물을 물리 요법과 함께 사용하는 경우 부가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
많은 통증 문헌에는 우울증 및 불안증과 같은 정신적 이환 및 수반 행동이 기재되어 있다. 선택적 시토킨 억제 약물과 심리적 치료의 조합 사용은 특정 환자에 있어 예상치 못한 효과를 갖는 독특한 치료 요법을 제공할 수 있다. 이론으로 제한되는 것은 아니지만, 선택적 시토킨 억제 약물을, 생체되먹임, 이완 훈련, 인지-행동 요법 및 개인 또는 가족 정신요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 심리 요법과 함께 사용하는 경우 부가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 물리적 치료 또는 심리적 치료 이전, 동안 또는 이후에 투여한다. 특정 방법에서는, 제2 활성제를 또한 환자에게 투여한다.
4.4 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태
제약 조성물은 개별적, 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 또한 1 종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 1 종 이상의 추가 활성제들을 포함할 수도 있다. 결과적으로, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본 명세서에 개시된 활성제들 (예, 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 활성제)을 포함한다. 임의의 추가 활성제의 예는 본 명세서에 개시되어 있다 (예, 섹션 4.2 참조).
본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예, 비강, 설하, 질내, 협측 또는 직장), 비경구 (예, 피하, 정맥, 볼루스 주사, 근내 또는 동맥내), 피부통과 또는 피부경유 투여하기에 적합하다. 투여 형태의 예로는 정제, 카플렛제, 캡슐제 (예, 연질 탄성 젤라틴 캡슐제), 카세제, 트로키제, 로젠지제, 분산제, 좌제, 분제, 에어로졸제 (예, 비강 스프레이제 또는 흡입제), 젤제, 현탁액제 (예, 수성 또는 비수성 액상 현탁액제, 수중유 에멀젼제 또는 유중수 액상 에멀젼제)을 포함하는 경구 또는 점막 투여에 적합한 액상 투여 형태, 용제 및 엘릭서제, 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태, 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 무균 고형제 (예, 결정질 또는 비정질 고형제)가 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 형상 및 종류는 대체로 그 용도에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 질병의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일 질병의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 그것이 포함하는 1 종 이상의 활성제들을 더 다량으로 함유할 수 있다. 마찬가지로, 비경구 투여 형태는 동일 질병 치료에 사용되는 경구 투여 형태보다 그것이 포함하는 1 종 이상의 활성제를 더 소량 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태들이 서로 다를 수 있는 이러한 방식 및 기타 방식들은 당업자들에게는 쉽게 이해될 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)] 참조).
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1 종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 숙련자에게 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예를 본 명세서에 제공한다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태로 도입하기에 적합한지 여부는 환자에게 투여 형태가 투여되는 방식을 포함하나, 이러한 방식으로 제한되지 않는 당업계에 공지된 다양한 요인들에 따라 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 중의 특정 활성제들에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 일부 활성제의 분해는 락토오스와 같은 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출시 가속화될 수 있다. 일급 또는 이급 아민을 포함하는 활성제가 특히 그러한 가속 분해가 되기 쉽다. 결과적으로, 본 발명은 있더라도 매우 소량의 락토오스, 기타 단당 또는 이당류를 함유하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "락토오스-무함유"는 존재하는 락토오스량이 있더라도 활성제의 분해율을 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 양으로 존재하는 것을 의미한다.
본 발명의 락토오스-무함유 조성물은 당업계에 공지된 부형제를 포함할 수 있고, 예를 들어 미국 약전(USP) 25-NF20 (2002)에 열거되어 있다. 일반적으로, 락토오스-무함유 조성물은 활성제, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 상용성이고 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 락토오스-무함유 투여 형태는 활성제, 미정질 셀룰로스, 전호화 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명은 또한, 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성제를 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 예를 들어, 제형의 시간에 대한 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 결정하기 위하여 장기간 저장을 자극하는 수단으로서 물의 첨가 (예, 5％)가 제약 분야에서는 널리 받아들여지고 있다 (예, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stablility: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참조). 요컨대, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속시킨다. 따라서, 수분 및(또는) 습도를 통상적으로 제조, 취급, 포장, 저장, 선적 및 제형의 사용 과정에서 맞닥뜨리게 되므로, 제형에 대한 물의 효과는 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 수분 및(또는) 습도와 실질적인 접촉이 제조, 포장 및(또는) 저장 과정에서 예상된다면, 락토오스 및 일급 또는 이급 아민을 포함하는 1 종 이상의 활성제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 방식의 키트에 포함될 수 있도록 물에의 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질들을 이용하여 포장되는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는 기밀하게 밀폐되는 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기(예, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 활성제가 분해되는 속도를 감소시키는 1 종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. "안정화제"라 칭하는 그러한 화합물들은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
부형제의 양 및 종류처럼, 투여 형태 중의 활성제의 양 및 특정 종류는 환자에 투여되는 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 요인들에 따라 변할 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적 투여 형태는 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 1 내지 약 10,000 mg의 양으로 포함한다. 전형적 투여 형태는 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 그의 전구약물을 약 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서는, 바람직한 투여 형태는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 약 400, 800 또는 1,200 mg의 양으로 포함한다. 전형적 투여 형태는 제2 활성제를 약 1 내지 약 3,500 mg, 약 5 내지 약 2,500 mg, 약 10 내지 약 500 mg, 또는 약 25 내지 약 250 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제2 활성제의 특정량은 사용된 특정 제제, 치료 또는 관리될 통증의 종류, 선택적 시토킨 억제 약물의 양 및 환자에게 함께 투여될 임의의 추가 활성제에 의존할 것이다.
4.4.1 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제(예, 씹는 정제), 카플렛제, 캡슐제 및 액제(예, 향미를 가한 시럽)와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 별개의 투여 형태로서 존재할 수 있다. 그러한 투여 형태는 소정량의 활성 약제를 함유하고, 당업자에게 공지된 조제 방법에 의해 제조할 수 있다(일반적으로, 문헌 [Remigton's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조).
본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 1 종 이상의 부형제와의 잘 섞인 혼합물로 활성 성분을 조합하여 제조된다. 부형제는 투여를 위해 요망되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액상 또는 에어로졸 투여 형태에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고상 경구 투여 형태(예, 분제, 정제, 캡슐제 및 카플렛제)로 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
정제 및 캡슐은 이들의 투여 용이성 때문에, 고상 부형제가 사용되는 경우에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표한다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분과 액상 담체, 미분된 고상 담체 또는 둘 다를 균일하게 잘 혼합한 다음, 필요하다면 목적하는 외양으로 제품을 형상화하여 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유유동 형태(임의로 부형제와 혼합됨)로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시켜 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액상 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에서 사용할 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제로는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트류, 분말화된 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체(예, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예, 2208, 2906, 2910번), 미정질 셀룰로스 및 그의 혼합물이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
미정질 셀룰로스의 적합한 형태로는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105로서 시판되는 물질들(FMC사, 아메리칸 비스코스 디비전, 아비셀 시리즈, 마커스 훅 (FMC Corporation, American Viscose Division, AVICEL Sales, Marcus Hook; 미국 펜실베니아주 소재)으로부터 입수 가능) 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 결합제는 아비셀 RC-581로서 시판되는 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103(상표명) 및 스타치 (Starch) 1500 LM을 포함한다.
본 명세서에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 활석, 탄산칼슘(예, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 호화 전분 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 통상적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출시 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용된다. 과도한 붕해제를 함유하는 정제는 저장 중 붕해될 수 있지만, 너무 소량을 함유하는 것은 원하는 조건하에 또는 원하는 속도로 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키는 너무 다량도 소량도 아닌 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 고상 경구 투여 형태를 형성하는데 사용되어야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제형의 종류에 따라 변하며, 당업자라면 쉽게 식별가능하다. 전형적 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제로는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분류, 전호화 전분, 기타 전분류, 점토, 기타 알긴류, 기타 셀룰로스류, 검류 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광물유, 경광물유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜류, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 기름(예, 땅콩유, 면실유, 해바라기 기름, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름), 스테아르산아연, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제로는 예를 들어 실로이드 실리카겔(에어로질(AEROSIL)200(더블유. 아르. 그레이스사 (W.R. Grace Co.; 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재) 제품)), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(데구사사(Degussa Co.; 미국 텍사스주 플라노 소재)에서 판매), CAB-O-SIL(캐보트사(Cabot Co.; 미국 매사추세츠주 보스턴 소재)가 판매하는 발열성 이산화규소) 및 이들의 혼합물이 있다. 이왕 사용한다면, 윤활제는 통상 그것이 포함되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고상 경구 투여 형태는 선택적 시토킨 억제 약물, 무수 락토오스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
4.4.2 서방성 투여 형태
본 발명의 활성 약제는 당업자들에게 공지된 전달 장치에 의하거나 제어된 방출 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 미국 특허 제3,845,770호, 동 제3,916,899호, 동 제3,536,809호, 동 제3,598,123호 및 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호 및 동 제5,733,566호(이들은 각각 본 명세서에 참고로 포함됨)에 기술된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 투여 형태들은 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 미소 구체, 또는 이들의 조합을 이용하여 1 종 이상의 활성 성분들의 지연되거나 제어된 방출을 제공함으로써 비율을 변화시키면서 목적하는 방출 프로파일을 제공하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 것들을 포함하는, 당업자들에게 공지된 적합한 제어-방출 제형은 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제어-방출에 적합한 정제, 캡슐제, 겔캡제 및 카플렛제와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
모든 제어-방출 제약 제품들은 그들의 비제어 대응물에 의해 성취되는 것보다 약물 치료를 개선하는 공통의 목적을 가지고 있다. 이상적으로는, 의약 치료에 최적으로 고안된 제어-방출 제제의 사용은 최단 시간에 증상의 치료 또는 제어에 이용되는 최소량의 약물로 특징지워진다. 제어-방출 제형의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자 순응성의 증가를 포함한다. 또한, 제어-방출 제형은 약물의 혈중 농도와 같은 기타 특성 또는 작용의 개시 시간에 영향을 주기 위해 사용될 수 있고, 따라서 부작용(예, 역효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어-방출 제형들은 목적하는 치료 효과를 즉시 발생하는 약물(활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방적 효과를 유지하기 위하여 점차적으로 그리고 지속적으로 나머지 양의 약물을 방출하도록 고안된다. 이러한 수준의 약물을 일정하게 체내에 유지하기 위하여, 체내로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 약물이 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 조건들에 의해 자극될 수 있다.
4.4.3 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내(볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이들 투여는 통상적으로 오염원에 대한 환자의 자연적 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 무균화되거나 환자에 투여하기 전에 무균화될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사용 액제, 제약상 허용가능한 주사용 비히클에 용해되거나 현탁될 수 있는 건조 제품, 주사용 현탁제 및 유제가 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 예로는 주사용 물 USP, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화 링거 주사액과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 비수성 비히클이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 개시된 1 종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 투여 형태에 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 선택적 시토킨 억제 약물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시키는데 사용할 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,134,127호 참조).
4.4.4 국소 및 점막 투여 형태
본 발명의 국소 및 점막 투여 형태는 스프레이제, 에어로졸제, 액제, 유제, 현탁제, 또는 당업자에게 공지된 기타 형태를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다 (예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980&1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)] 참조). 구강 공동 내의 점막 조직 처리에 적합한 투여 형태는 구강세척액 또는 경구 젤로서 제형화될 수 있다.
본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예, 담체 또는 희석제) 및 기타 물질은 제약 업계의 숙련자들에게 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 의존한다. 이러한 사실을 고려하면, 전형적인 부형제로는 무독성 및 제약상 허용되는 용제, 유제 또는 젤제를 형성하는, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 가습제 또는 습윤제도 원한다면 제약 조성물 및 투여 형태에 가할 수 있다. 그러한 추가 성분들의 예는 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980&1990)] 참조).
제약 조성물 또는 투여 형태의 pH도 1 종 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위해 조절될 수 있다. 마찬가지로, 전달을 개선하기 위해 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 등장성을 조절할 수 있다. 스테아르산염과 같은 화합물도 전달을 개선하기 위해 1 종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화하도록 제약 조성물 또는 투여 형태에 가할 수 있다. 이와 관련하여, 스테아르산염은 제형을 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달향상 또는 침투향상제로서 작용할 수 있다. 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조절하기 위해 활성 성분들의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용할 수 있다.
4.4.5 키트
전형적으로, 본 발명의 활성 성분은 바람직하게는 환자에게 동시에 투여되거나 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되지 않는다. 따라서, 본 발명은 의사에 의해 사용되는 경우 환자에게 적합한 양의 활성 성분을 간단히 투여할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 선택적 시토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 포접화합물의 투여 형태를 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 추가의 활성 성분 또는 그들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 활성 성분의 예로는 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 항염증제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 고압 산소 또는 본 명세서에 개시된 기타 치료제(예를 들어, 섹션 4.2 참조)가 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 키트는 활성 성분을 투여하는 데에 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 주사기, 드립백(drip bag), 패치 및 흡입기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 키트는 1 종 이상의 활성 성분을 투여하는 데에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공된 경우, 키트는 비경구 투여에 적합한 미립자-비함유 멸균 용액을 형성하도록 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클로 된 밀폐 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 주사용 물 USP; 수성 비히클, 예를 들어, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로오스 주사액, 덱스트로오스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액(이에 제한되지 않음); 수혼화성 비히클, 예를 들어 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜(이에 제한되지 않음); 및 비수성 비히클, 예를 들어 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트(이에 제한되지 않음).
5. 실시예
하기의 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명의 특정 일면을 설명한다.
5.1 약리학적 연구
통증은 면역 반응에 의해 개시되며, 염증성 시토킨, 예컨대 TNF-α의 이용성에 의해 유지된다. TNF-α는 통각수용성 통증 및 신경병성 통증 모두에서 병리학적인 역할을 할 수 있다. 전형적으로 선택적 시토킨 억제 약물에 의해 수행되는 생물학적인 효과 중 하나가 TNF-α의 합성을 감소시키는 것이다. 구체적인 선택적 시토킨 억제 약물은 TNF-αmRNA의 분해를 증진시킨다. 신경집 세포 (Schwann cell)에서 이의 발현의 증가가 인간의 통증성 신경병증에서 나타난다. 가용성 TNF-α 수용체는 무해자극통증이 보고되지 않은 신경병증 환자와 비교하였을 때, 무해자극통증을 앓는 환자의 혈청에서 증가된다. 상기 시토킨은 1차 구심성 통각수용기에서 이소성 활성을 유도할 수 있고, 이에 따라 신경병성 통증에서 통각과민의 잠재적인 원인이 된다. 이것의 하나의 가능한 기작은 TNF-α가 세포내에 활성 나트륨 이온 채널을 형성할 수 있다는 것이다. 통각수용기 내로 나트륨의 유입이 증가되어 이소성 방전이 되도록 한다. 상기 시토킨은 신경 손상 또는 기능장애의 부위에서 활성일 경우 병리학적인 역할을 할 수 있다.
이론에 제한됨 없이, 우선적으로 사용되는 경우, 선택적 시토킨 억제 약물은 신경병성 통증의 만성 협착 손상 모델로 수행한 래트에서 기계적 무해자극통증 및 열적 통각과민을 감소시킬 수 있다. 신경내 TNF-α를 감소시키는 것 외에, 본 화합물은 또한 척수 후각에서 중요한 통각수용억제 신경전달물질인 메트-엔케팔린을 장기간 증가시킬 수 있다. 또한, 선택적 시토킨 억제 약물은 래트에서의 염증성 통각과민 및 마우스에서의 꼬임 통각수용 반응을 억제할 수 있다. 게다가, 본 화합물은 또한 LPS 유도된 IL1β 및 IL12에 어느 정도 억제 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 강력한 PDE4 억제제이다. PDE4는 인간 골수 및 림프 계통 세포에서 발견되는 주요 포스포디에스터라제 동위효소 중 하나이다. 이 효소는 보편적인 제2 메신저 cAMP를 저하시키고 이를 낮은 세포내 수준으로 유지시켜 세포 활성을 조절하는데 결정적인 역할을 수행한다. PDE4 활성의 억제는 단구 및 림프구에서의 TNF-α 생산의 억제를 비롯하여 LPS 유도된 시토킨의 조절에 이르게 하는 cAMP 수준의 증대를 야기한다.
구체적인 실시양태에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약리학적 특성을 실험관내 연구에서 특성화하였다. 연구는 본 화합물의 다양항 시토킨의 생산에 미치는 영향을 평가하였다. 본 화합물에 의한 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극후의 TNF-α의 생산 억제를 실험관내에서 조사하였다. TNF-α의 생산 억제에 대한 본 화합물의 IC50을 측정하였다. 실험관내 연구는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약리학적 활성 프로파일이 탈리도미드보다 5 내지 50배 더욱 강력함을 제시하였다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약리학적 효과는 염증성 시토킨의 생성의 억제제로서의 그의 작용으로부터 유래할 수 있다.
5.2 독물학 연구
마취시킨 개에서 심장 혈관 기능 및 호흡 기능에 대한 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 영향을 조사하였다. 두 군의 비글 개(2/성/군)를 사용하였다. 한 군에는 세 가지 투여량의 비히클만을 투여하고 나머지 군에는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 세 가지 오름차순의 투여량 (400, 800, 및 1,200 mg/kg/일)으로 투여하였다. 모든 경우에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 비히클의 투여는 30 분 이상의 간격으로 분리하여 목정맥을 통한 주입에 의해 성공적으로 투여된다.
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 의해 유도된 심장 혈관 및 호흡의 변화는, 비히클 대조군에 비해 모두 투여한 경우에 최소화되었다.
5.3 동물 통증 모델을 사용한 연구
선택적 시토킨 억제 약물을 당업계에 익히 공지된 임의의 통증 모델을 사용하여 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 조절하는 이들의 능력에 대해 시험할 수 있다. 다양한 동물 통증 모델이 전문이 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Hogan, Q., Regional Anesthesia and Pain Medicine 27(4): 385-401 (2002)]에 기재되어 있다.
통각수용성 통증 모델의 예로는 포르말린 시험, 핫-플레이트 시험 및 꼬리치기 시험을 포함한다. 포르말린 시험, 핫-플레이트 시험 및 꼬리치기 시험의 예시적인 실시예를 하기에 기술한다.
가장 흔하게 사용되는 신경병성 통증 모델은 베넷(Bennett), 셀저(Selzer) 및 청(Chung) 모델이다. 문헌 [Siddall, P.J. and Munglani, R. , Animal Models of Pain, pp 377-384 in Bountra, C., Munglani, R., Schmidt, W. K., eds. Pain: Current Understanding, Emerging Therapies and Novel Approaches to Drug Discovery, Marcel Dekker, Inc., New York, 2003]. 베넷 및 셀저 모델은 익히 공지되어 있으며, 수행하는데 빠르다. 청 모델은 대부분의 동물에서 기계적 무해자극통증에 대해 강하나, 복잡한 것으로도 잘 특성화되어 있다. 이들 모델은 임상 조건에서 손상 및 기능장애의 일부를 시도하고 모방하는 접근법의 범위를 나타낸다. 또한, 통증과 관련된 질병을 위한 동물 모델, 예컨대 당뇨병 신경병증, 신생 골암 및 내장 통증 모델이 있다.
5.3.1 래트에서의 지속적 통증의 측정을 위한 포르말린 시험
동물에 선택적 시토킨 억제제 또는 비히클 (대조군)을 주사한 후, 발등 표면으로 포르말린을 주사하였다. 동물을 관찰하여 60 분의 기간에 걸쳐 주사된 발을 움찔하는 횟수를 결정하였다. 상기 모델은 통증의 치료에서의 통각수용억제 약물을 평가하였다 [Abbott, F. et al. Pain 60: 91-102 (1995)].
동물은 실험의 기간 동안 구두 박스 우리에 넣어두었다. 니들 (28.5G)을 발가락 위에 발목 아래에 위치시키고 이를 피부 표면 아래에 삽입함으로서, 포르말린 (50 ㎕; 0.5%)을 후방의 우측 발등 표면에 주사하였다. 1 기의 시작을 나타내기 위해, 주사 직후 타이머를 작동시켰다. 주사 후 동물을 10 분 동안 관찰하고, 주사된 발을 움찔하는 횟수를 계수하였다. 첫번째 포르말린 주사 후 30 분째에, 2 기를 시작하였다. 다음 20 분 동안 1 기에서와 같이 움찔 횟수를 계수하였다. 선택적 시토킨 억제 약물을 포르말린 시험 전 24 시간 이내에 경구 경로로 약 100 내지 약 1,200 mg/일의 양으로 투여하였다. 동물은 치료 순서에 따라 반복되었다. 시험 기간의 종료 직후, 동물을 IACUC 지침에 따라 C02 질식으로 안락사시켰다.
본 연구의 전반에 걸쳐 임의의 시점에서 예기치 않은 사건을 경험한 임의의 동물을 수의적 개입에 대해 평가하였다. 표준 수의적 관리로 회복될 수 없는 임의의 동물을 IACUC 지침에 따라 CO2 질식으로 즉시 안락사시켰다.
5.3.2 래트에서 급성 통증의 측정을 위한 핫 플레이트 시험
동물에게 선택적 시토킨 억제 약물 또는 비히클 (대조군)을 주사한 다음, 한번에 한 마리씩 핫 플레이트 상에 놓았다. 열 자극에 대한 반응의 잠복기는 동물이 자신의 발 중 하나를 핥는 데 걸리는 시간으로 측정하였다 (문헌 [Malmberg, A. and Yaksh, T., Pain 60:83-90 (1995)]). 이 모델은 통증 치료에서 통각수용억제 약물의 평가를 가능하게 한다 (문헌 [Langerman et al., Pharmacol. Toxicol. Methods 34:23-27 (1995)]).
모르핀 처치를 이용하여 최적의 핫 플레이트 온도를 측정하였다. 투여량 8 내지 10 mg/kg의 모르핀 (복강내 투여)은 급성 통증 분석에서 거의 최대의 통각수용억제 반응을 제공하였다. 장치는 상기 투여량의 모르핀에서 상기 유형의 통각수용억제 반응이 관찰되는 온도 (대략 55 ℃)로 설정하였다. 핫 플레이트 시험 24 시간 전까지 선택적 시토킨 억제 약물 약 100 내지 약 1,200 mg/일을 경구 투여하였다. 처치후 시간이 경과하였을 때, 동물들의 개별 시험을 시작하였다. 동물 한 마리를 핫 플레이트 상에 놓고, 즉시 스톱워치 또는 타이머를 작동시켰다. 동물이 통각수용 반응 (예를 들어, 자신의 발을 핥는 것)을 보일 때까지 또는 30 초의 중단 시간에 도달할 때까지 (가열된 표면에 장시간 노출시 일어날 수 있는 조직 손상을 최소화하기 위해) 동물을 관찰하였다. 동물을 핫 플레이트에서 꺼내고, 그의 반응 잠복기를 기록하였다. 중단 시간 이전까지 반응을 나타내지 않는 동물의 경우에는, 중단 시간이 그들의 반응 시간으로 기록되었다. 동물들을 처치한 순서대로 반복하였다. 실험이 끝난 직후, IACUC 지침에 따라 동물을 CO2 질식에 의해 안락사시켰다.
본 연구에 걸쳐 어떠한 시점에라도 예기치 않은 사고를 겪는 임의의 동물은 수의학적 개입을 통해 평가하였다. 표준 수의학적 치료를 통해 회복될 수 없는 임의의 동물은 IACUC 지침에 따라 즉시 CO2 질식에 의해 안락사시켰다.
5.3.3 래트에서 급성 통증의 측정을 위한 꼬리치기 (Tail-Flick) 시험
동물에게 선택적 시토킨 억제 약물 또는 비히클 (대조군)을 주사한 다음, 꼬리에 광선을 집중시켰다. 이 자극에 대한 반응의 잠복기는 동물이 꼬리치는 데 걸리는 시간으로 측정하였다. 이 모델은 통증 치료에서 통각수용억제 약물의 평가를 가능하게 한다 (문헌 [Langerman et al., Pharmacol. Toxicol. Methods 34:23-27 (1995)]).
IACUC 지침에 따라 꼬리치기 시험 24 시간 전까지 선택적 시토킨 억제 약물 약 100 내지 약 1,200 mg/일을 경구 투여하였다. 처치후 시간이 경과한 후, 동물들의 개별 시험을 시작하였다. 집중 광선에 복측 꼬리 표면을 노출시키는 꼬리치기 장치 상에 동물 한 마리를 놓았다. 반응 잠복기는 광선을 가할 때부터 꼬리를 칠 때까지의 시간이다. 동물이 통각수용 반응 (예를 들어, 꼬리치는 것)을 보일 때까지 또는 10 초의 중단 시간에 도달할 때까지 (가열된 표면에 장시간 노출시 일어날 수 있는 조직 손상을 최소화하기 위해) 동물을 관찰하였다. 광원으로부터 동물을 꺼내고, 반응 잠복기를 기록한 다음, 즉시 IACUC 지침에 따라 동물을 CO2 질식에 의해 안락사시켰다. 광선 강도는 2.5 내지 4 초의 기준선 잠복기를 제공하도록 조정하였다. 중단 시간 이전까지 반응을 나타내지 않는 동물의 경우에는, 중단 시간이 그들의 반응 시간으로 기록되었다. 동물들을 처치한 순서대로 반복하였다.
본 연구에 걸쳐 어떠한 시점에라도 예기치 않은 사고를 겪는 임의의 동물은 수의학적 개입를 통해 평가하였다. 표준 수의학적 치료를 통해 회복될 수 없는 임의의 동물은 IACUC 지침에 따라 즉시 CO2 질식에 의해 안락사시켰다.
5.3.4 국소 캡사이신-유도된 열 이질통을 위한 모델
열 이질통에 특히 유용한 모델은 국소 캡사이신-유도된 열 이질통 모델이다 (문헌 [Butelman, E.R. et al., J. of Pharmacol. Exp. Therap. 306: 1106-1114 (2003)]). 이 모델은 온수 꼬리 회피 모델의 변형이다 (문헌 [Ko, M.C. et al., J. of Pharmacol. Exp. Therap. 289:378-385 (1999)]). 간략히, 원숭이를 온도 제어되는 방 (20 내지 22 ℃)에서 주문 제작된 의자에 앉혔다. 원숭이 꼬리를 표준 가위로 면도하고, 38 ℃ 내지 42 ℃의 물 자극에서 최대 20 초까지 0.1 초씩 증가시키면서 꼬리 회피 잠복기를 측정하여 기준선을 제공하였다. 기준선을 결정한 후, 꼬리를 가볍게 건조시키고, 이소프로필 알코올 패드를 이용하여 탈지시켰다. 사용하기 대략 15 분 전에, 캡사이신을 70％ 에탄올 및 30％ 멸균수로 구성된 비히클에 최종 캡사이신 농도 0.0013 또는 0.004 M로 용해시켰다. 이 용액 (0.3 mL)을 거즈 패치 상에 천천히 주입하여 패치를 포화시키고, 넘치지지는 않게 하였다. 캡사이신 용액을 패치에 첨가한지 30 초 이내에, 캡사이신 패치를 테이프로 고리에 고정시켰다. 15 분 후, 패치를 제거하고, 상기 기재한 바와 같이 38 ℃ 내지 42 ℃의 물 자극에서 꼬리 회피 시험을 수행하였다. 이질통은 기준선 측정치에 비한 꼬리 회피 잠복기의 감소치로서 측정하였다. 선택적 시토킨 억제 약물이 이질통을 경감시키는 능력을 측정하기 위해, 단일 투여량의 화합물을 캡사이신 패치를 가하기 전에 (예를 들어, 15 분 전에, 30 분 전에, 60 분 전에 또는 90 분 전에) 투여하였다. 대안적으로, 선택적 시토킨 억제 약물이 이질통을 역전시키는 특성은 캡사이신 패치를 가한 후에 (예를 들어, 직후에, 30 분 후에, 60 분 후에 또는 90 분 후에) 단일 투여량의 화합물을 투여함으로써 측정할 수 있다.
캡사이신 모델은 통각과민 및 이질통을 치료하는 데 사용되는 제제 (예를 들어, 바닐로이드 수용체 1 (VR1) 안타고니스트 및 AMPA 안타고니스트)에 대해 적합할 수 있는 반면, UV 피부 화상은 브라디키닌 B1 수용체 안타고니스트, 칸나비노이드 작용제, 및 VR1 안타고니스트에 대해 적합할 수 있다. 상기 캡사이신 모델의 임상 적용은, 아편유사제, 국소 마취제, 케타민 및 가바펜틴과 같이 임상적으로 사용되는 여러 약물의 항-통각과민 효과를 뒷받침한다. 내장 모델이 통각과민 모델로서 가능하다는 것은 아직 알려지지 않았으며, 유효화가 필요하다.
5.4 통증 환자에 대한 임상 연구
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드와 같은 본 발명의 선택적 시토킨 억제 약물을 통증 증후군 환자에게 3 내지 6 개월 동안 1 일 당 400 내지 1,200 mg의 양으로 투여하였다. 기준선 평가는 통증 강도에 대한 약물 치료의 효과, 일상 활동에 대한 통증의 영향 및 다른 통증 치료약의 소비량에 대해 수행하였다.
특정 실시양태에서, 임상 연구를 전통적인 물리 치료에 반응하지 않고 1년 이상 상지 CRPS를 앓는 통증 환자에 대해 수행하였다. 그들의 질병의 초기 단계에서, 환자는 형식적인 자율신경 검사시 (땀샘 축삭반사 정량 검사 (QSART), 휴식기 땀분비 및 온도기록술) 자율신경장애의 명백한 증거를 가졌다. 상기 검사가 불가능한 경우, 임상 징후의 조사에서 이질통 및 부기의 증상을 동반하는 자율신경장애 (탈수, 체온, 피부, 손발톱 또는 모발성장에서의 변화)가 나타났다. 환자는 매일 400 내지 1,200 mg의 경구 투여량의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드로 연속적인 치료를 받았다. 반응을 표준 통증 등급 (예를 들어, 통증을 위한 숫자 통증 등급 (VAS)), 맥길 (McGill) 인덱스를 이용한 삶의 질, 부기의 눈에 띄는 감소, 발한, 피부색의 변색, 체온 변화, 피부, 모발 및 손발톱 성장에서의 변화, 및 미세 운동근육 움직임 등과 같은 임상 시험의 객관적인 징후들을 사용하여 평가하였다. 연속적인 경구 일일 투여량이 1,200 mg인 치료는 잘 견디어졌다. 선택적 시토킨 억제 약물로 처리한 CRPS 환자에 관한 본 연구는 상기 약물이 상기 질병에 진통 효과를 가지는 것으로 제안하였다.
본원에 기재된 본 발명의 실시양태들은 본 발명의 범위의 단지 일례일 뿐이다. 본 발명의 전체 범위는 하기 첨부된 청구의 범위를 참조함으로써 더욱 잘 이해된다.

Claims (26)

  1. 통증의 치료, 예방, 조절 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 조절 및 관리 방법.
  2. 제1항에 있어서, 치료적 또는 예방적 유효량의 하나 이상의 제2 활성제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 제2 활성제가 통증을 경감 또는 저하시킬 수 있는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 제2 활성제가 항우울제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 알파-아드레날린 수용체 아고니스트, 알파-아드레날린 수용체 안타고니스트, 케타민, 마취제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 항염증제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 항경련제, cox-2 억제제, 고압 산소, 또는 이들의 조합물인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 제2 활성제가 살리실산 아세테이트, 셀레콕시브, 케타민, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 소듐 발프로에이트, 프레드니손, 니페디핀, 클로니딘, 옥시코돈, 메페리딘, 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 펜타닐, 아세타미노펜, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 그리세오풀빈, 아미트리프틸린, 이미프라민 또는 독세핀인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 통증이 통각수용성 통증 또는 신경병성 통증인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 통증이 화학적 또는 열 화상, 피부의 상처, 피부의 타박상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건염, 또는 근육근막 통증과 관련된 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 통증이 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 뇌졸중후 통증, 복합 부위통증 증후군, 교감신경 의존성 통증 증후군, 반사성 교감신경 이영양증, 반사성 신경혈관 이영양증, 반사성 이영양증, 척수 손상 통증, 뼈의 수덱 위축증, 동통성신경이영양증, 견수 증후군, 외상후 이영양증, 암 관련 통증, 환상 사지 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 신경근병증, 매독성 신경병증, 또는 약물로부터 유도된 통증성 신경병성 상태인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 복합 부위통증 증후군이 제I형 또는 제II형인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 통증성 신경병성 상태가 빈크리스틴, 벨케이드 또는 탈리도미드에 의해 의원성 유도되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 통증이 내장 통증, 편두통, 긴장성 두통, 수술후 통증, 또는 통각수용성 및 신경병성 통증의 복합 통증인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 선택적 시토킨 억제 약물의 입체이성질체가 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 선택적 시토킨 억제 약물이 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 선택적 시토킨 억제 약물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 선택적 시토킨 억제 약물이 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 선택적 시토킨 억제 약물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 선택적 시토킨 억제 약물이 하기 화학식 I의 구조를 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    n은 1, 2 또는 3의 값을 가지고;
    R5는 비치환되거나 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된 o-페닐렌이고;
    R7은 (i) 페닐이거나 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환기로 치환된 페닐, (ii) 비치환되거나 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 벤질, (iii) 나프틸 또는 (iv) 벤질옥시이고;
    R12는 -OH, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 또는 이고;
    R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고;
    R9는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, -COR10 또는 -SO2R10이고, 여기서 R10은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 페닐이다.
  18. 제17항에 있어서, 선택적 시토킨 억제 약물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 선택적 시토킨 억제 약물이 하기 화학식 II의 구조를 갖는 것인 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 각각 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된, o-페닐렌, o-나프틸렌 또는 시클로헥센-1,2-디일을 형성하고;
    R3은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오, 벤질옥시, 탄소수 3 내지 6의 시클로알콕시, C4-C6-시클로알킬리덴메틸, C3-C10-알킬리덴메틸, 인다닐옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R4'는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    R5는 -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S- 또는 -NHCO-이고;
    n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.
  20. 제19항에 있어서, 선택적 시토킨 억제 약물이 거울상이성질적으로 순수한 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 선택적 시토킨 억제 약물이 하기 화학식 III의 구조를 갖는 것인 방법.
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    *로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 나타내고;
    Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시 또는 -NR8R9이거나, 또는 인접한 탄소 원자상의 R1, R2, R3 및 R4 중 어느 2 개는 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴을 형성하고;
    R5 및 R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 시아노 또는 탄소수 18 이하의 시클로알콕시이고;
    R7은 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9'이고;
    R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R8 및 R9중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-를 형성하고, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이며;
    R8' 및 R9'는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R8' 및 R9'중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR10' 또는 -SO2R10'이거나, 또는 R8' 및 R9'는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X2CH2CH2-를 형성하고, 여기서 X2는 -O-, -S- 또는 -NH-이다.
  22. 제21항에 있어서, 선택적 시토킨 억제 약물이 거울상이성질적으로 순수한 것인 방법.
  23. 환자에서 통증의 증상을 저하 또는 제거하는 것과 관련된 수술, 심리 또는 물리 치료 이전, 동안 또는 이후에 통증의 치료, 예방, 조절 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 조절 또는 관리 방법.
  24. 선택적 시토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 통증을 경감 또는 저하시킬 수 있는 제2 활성제를 포함하는 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 제2 활성제가 항우울제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 알파-아드레날린 수용체 아고니스트, 알파-아드레날린 수용체 안타고니스트, 케타민, 마취제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 항염증제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 항경련제, cox-2 억제제, 고압 산소, 또는 이들의 조합물인 제약 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 제2 활성제가 살리실산 아세테이트, 셀레콕시브, 케타민, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 소듐 발프로에이트, 프레드니손, 니페디핀, 클로니딘, 옥시코돈, 메페리딘, 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 펜타닐, 아세타미노펜, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 그리세오풀빈, 아미트리프틸린, 이미프라민 또는 독세핀인 제약 조성물.
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