[go: up one dir, main page]

KR20050065624A - 염증성 및 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한트리사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 - Google Patents

염증성 및 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한트리사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20050065624A
KR20050065624A KR1020057006974A KR20057006974A KR20050065624A KR 20050065624 A KR20050065624 A KR 20050065624A KR 1020057006974 A KR1020057006974 A KR 1020057006974A KR 20057006974 A KR20057006974 A KR 20057006974A KR 20050065624 A KR20050065624 A KR 20050065624A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
formula
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020057006974A
Other languages
English (en)
Inventor
고파란 발라슈브라마니안
라스미칸트 아트마람 가랏
아프탑 다우듭하이 라크다바라
락후 람 아누핀디
Original Assignee
그렌마크 파머수티칼스 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. filed Critical 그렌마크 파머수티칼스 엘티디.
Publication of KR20050065624A publication Critical patent/KR20050065624A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

본 발명은 염증, 중추신경계 질환 및 인슐린 내성(resistant) 당뇨병의 치료에 유용한 신규한 트리사이클릭 화합물에 관한 것이다.

Description

염증성 및 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한 트리사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물{Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them}
본 발명은 신규한 트리사이클릭 화합물, 이의 유사체(analogs), 이의 호변이성체들(tautomers), 이의 위치 이성질체들(regioisomers), 이의 입체 이성질체들(stereoisomers), 이의 광학 이성질체들(enantiomers), 이의 기하학적 이성질체들(diastereomers), 이의 다형체들(polymorphs), 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 수용가능한 용매 화합물, 및 이들을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 포스포디에스테라아제 타입 4(PDE4), 이의 유사체, 이의 호변이성체들, 이의 위치 이성질체들, 이의 입체 이성질체들, 이의 광학 이성질체들, 이의 기하학적 이성질체들, 이의 다형체들, 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 수용가능한 용매 화합물, 및 이들을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
상기 신규한 트리사이클릭 화합물은 하기 화학식 1A과 같고,
상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고,
상기 P는 산소 또는 황이며
상기 n은 0에서 4를 나타낸다.
상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고,
바람직하게는 Ar은 부가적으로 치환된 페닐, 부가적으로 치환된 벤질, 부가적으로 치환된 피라미딘, 4-피리딜, 3-피리딜, 및 2-피리딜로부터 선택된 부가적으로 치환된 피리딜 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 3-피리딜-N-옥사이드, 및 2-피리딜-N-옥사이드로부터 선택된 부가적으로 치환된 피리딜-N-옥사이드이고, 하나 이상의 부가적 치환기는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 트리플루오로알킬, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알콕시카보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카보닐록시, 치환형 또는 비치환형 아미노이거나 단일 또는 이중 치환형 또는 비치환형 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
m은 0, 1 또는 2이며;
상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
이의 유사체, 이의 호변이성체들, 이의 위치 이성질체들, 이의 입체 이성질체들, 이의 광학 이성질체들, 이의 기하학적 이성질체들, 이의 다형체들, 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 수용가능한 용매 화합물, 및 이들을 포함하는 약제 조성물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염이다.
더욱 상세하게는 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물,
상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
상기 P는 산소 또는 황이고;
상기 n은 0에서 4를 나타내고;
상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고, 바람직하게는 Ar은 부가적으로 치환된 페닐, 부가적으로 치환된 벤질, 부가적으로 치환된 피라미딘, 4-피리딜, 3-피리딜, 및 2-피리딜로부터 선택된 부가적으로 치환된 피리딜 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 3-피리딜-N-옥사이드, 및 2-피리딜-N-옥사이드로부터 선택된 부가적으로 치환된 피리딜-N-옥사이드이고, 하나 이상의 부가적 치환기는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 트리플루오로알킬, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알콕시카보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카보닐록시, 치환형 또는 비치환형 아미노이거나 단일 또는 이중 치환형 또는 비치환형 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
m은 0, 1 또는 2이며;
상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
이의 유사체, 이의 호변이성체들, 이의 위치 이성질체들, 이의 입체 이성질체들, 이의 광학 이성질체들, 이의 기하학적 이성질체들, 이의 다형체들, 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 수용가능한 용매 화합물, 및 이들을 포함하는 약제 조성물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한, 상술된 바와 같은 화학식 1의 상기 신규한 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 상기 화학식 1의 화합물은 그들이 PDE4 억제제일때 TNF-α생산을 적은 양으로 조절하거나 억제하고, 따라서 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 호산구성 육아종, 건선, 류마티스성 관절염, 패혈증성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근의 재관류 손상(reperfusion injury), 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사구체신장염, 내독소성 쇼크 및 성인 호흡 곤란 증후군을 포함하는 다양한 알레르기 및 염증성 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 특히 천식의 치료에 유용하다.
기도 염증은 천식과 만성 폐색성 폐질환(COPD)을 포함하는 다수의 심각한 폐질환을 나타낸다. 기도 폐색을 유도하는 사건은 기도벽의 부종, 염증성 세포의 폐로의 침윤, 다양한 염증 매개 조정자의 생산 및 증가된 점액 생산을 포함한다. 천식 환자의 기도는 염증성 백혈구, 가장 많은 성분으로는 호산백혈구에 의해 침윤된다. 천식 반응의 정도는 폐에 존재하는 호산백혈구의 수에 의한다.
호산백혈구의 축적은 정상 개체에서는 매우 적은 수로 나타나나 천식 환자의 폐에서는 극적으로 높게 나타난다. 그들은 세포를 용해시키고, 활성화시키고, 조직을 파괴할 수 있다. 이들이 활성화되면 IL-1, IL-3, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인을 합성하여 방출하고, PAF, LTD4와 같은 염증 매개 조정자, 및 부종과 기관지 수축을 야기할 수 있는 관련 산소족을 합성하고 방출한다. 종양 괴사 인자(TNF-α)는 또한 다양한 자가면역 및 염증성 질환의 병인에 관련됨이 알려져 있다. 결과적으로, 이들 단백질과 관련된 사이토카인 신호전달 또는 생합성 경로의 조작이 그러한 질환 상태에서 치료상의 이점을 제공할 수 있다. 전-염증성 세포에서 TNF-α 생산은 세포내 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP)의 증가에 의해 감소된다는 것이 잘 알려져 있다. 이 두번째 메신저는 포스포디에스테라아제(PDE)족 효소에 의해 조절된다. 상기 포스포디에스테라아제 효소는 cAMP와 cGP를 그들의 불활성 5'폼으로 가수분해함으로써 세포 신호 메커니즘에서 중요한 역할을 한다. 따라서 PDE 효소의 억제는 cAMP 및/또는 cGP의 증가를 야기하고, 사이클릭 뉴클레오티드에 의해 중개된 과정에 영향을 미쳐 세포내 반응을 세포외 반응으로 바꾼다. 호산백혈구는 천식에 대한 엄밀한 전염증 표적으로 여겨지기 때문에, 호산백혈구에서 PDE4 유전자 족의 발현은 PDE4가 천식에 대한 가능한 치료 표적임을 나타낸다(Rogers, D.F., Giembycz, M.A., Trends Pharmacol. Sci., 19, 160-164(1998); Barnes, P.J., Trends Pharmacol. Sci., 19, 415-423 (1998) herein incorporated by reference in their entirety).
포유류의 사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제(PDEs)는 그들의 아미노산 서열 및/또는 DNA 서열, 약제에 대한 기질 특이성 및 민감도에 따라 10개로 분류된다(Soderling, S.H., Bayuga, S.J., and Beavo, J.A., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96,7071-7076 (1999); Fujishige, K, Kotera, J., Michibata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K. and Omori, K., J. Biol. Chem., 274, 18438-18445 (1999) herein incorporated by reference in their entirety). 많은 세포 형태가 한 종류 이상의 PDE를 발현하고, 각 세포 사이의 동질효소의 분포는 현저하게 다양하다. 따라서, 현저한 동질효소의 발달에 따른 선택적 PDE 억제제는 다양한 병리생리학적 과정의 선택적 조작에 대한 특이적 기회를 제공한다.
포스포디에스테라아제 타입 4(PDE4)은 폐에서 염증을 유도하는 세포에서 활성을 조절하는 효소이다. cAMP-특이적 및 Ca2+-독립 효소인 PDE4는 비만세포, 호염기구, 호산백혈구, 단핵구 및 림프구에서 cAMP의 가수분해에서 주요한 동질효소이다. 기도 평활근 이완을 갖는 염증성 세포에서 cAMP 증가와 중개자 방출의 억제 사이의 관계는 PDE4 억제제의 고안에 대한 흥미를 일반화하였다(Trophy,T.J., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 351-370 (1998) herein incorporated by reference in their entirety). 과도한 또는 비조절된 TNF-α 생산은 TNF-α가 자가면역 질환의 발생과 진행에 참여하기 때문에 골관절염과 폐혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 호흡 곤란 및 골 손실 질환의 다른 관절 질환 같은 다양한 바람직하지 않은 생리학적 상태를 중개하거나 악화시키는 것을 나타내므로, PDE4 억제제의 류마토이드 관절염, 다발성 경화증 및 크론병에 대한 치료제로서 유용함을 확인할 수 있다(Nature Medicine, 1, 211-214 (1995) and ibid., 244-248 herein incorporated by reference in their entirety).
PDE4의 선택적 억제가 가능한 약제에 대한 강한 관심은 몇가지 요인에 의한다. PDE4의 조직 분포는 중추신경 및 면역계에 관련된 병적 상태가 선별적 PDE4 억제제로 치료될 수 있음을 제안한다. 게다가, 세포내 cAMP 농도의 증가가 PDE4를 억제한다는 명확한 생화학적 결과가 그것이 신호를 불활성화시키는 작용을 하는 면역세포에서 잘 알려져 있다.
최근에 PDE4 족은 별도의 유전자에 의해 코드되는 PDE4A에서 PDE4D의 4가지 서브타입을 포함하는 것으로 알려졌다(British Journal of Pharmacology; 1999; v.128; p.1393-1398, herein incorporated by reference in its entirety).
이들 세포에서 cAMP의 증가는 세포 활성의 억제를 야기하고, 차례로 TNF-α같은 전염증성 사이토카인의 생산과 방출을 억제한다. 호산백혈구는 천식에 대한 엄밀한 전염증성 표적으로 알려져있기 때문에, 호산백혈구에서 상기 PDE4 유전자 족의 발현의 확인은 PDE4가 천식에 대한 잠재적 치료 표적임을 나타낸다.
다수의 PDE4 억제제의 유용함은 불행하게도 중추신경계에서 PDE4의 작용에 의한 멀미과 구토, 그리고 소화관의 체벽세포에서 PDE4의 작용에 의한 위산 분비를 포함하는 바람직하지 않은 부작용에 의해 제한된다(Barnette, M.S., Grous, M., Cieslinsky, L.B., Burman, M., Christensen, S.B., Trophy, T J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273,1396-1402 (1995) herein incorporated by reference in their entirety). 초기의 PDE4 억제제 안의 하나인 RolipramTM은 그것의 심각한 부작용 때문에 임상 단계에서 포기되었다(Zeller E. et. al., Pharmacopsychiatr., 17, 188-190 (1984) herein incorporated by reference in its entirety). 인간 임상 실험에서 다수의 PDE4 억제 분자의 심각한 부작용의 원인이 최근에 명확해졌다.
포유류 PDE4에 억제 분자가 결합할 수 있는 두 개의 결합 부위가 존재한다. 또한, PDE4 는 다른 구조를 나타내는 두개의 별도의 형태로 존재한다. 그들은 높은 친화도 Rolipram 결합 부위 PDE-4H와 낮은 친화도 Rolipram 결합 부위 PDE-4L로 확인되었다(Jacobitz, S., McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T.J., Mol. Pharmaco., 50, 891-899 (1996) herein incorporated by reference in their entirety). 어떤 부작용(구토와 위산 분비)은 PDE-4H의 억제와 관련되고, 반면 일부 유익한 작용은 PDE-4L 억제와 관련된다. 또한, 인간 재조합 PDE-4는 4개의 아이소폼, A, B, C, D로 존재한다는 것이 알려졌다(Muller, T., Engels, P., Fozard, J.R., Trends Pharmacol. Sci., 17, 294-298 (1996) herein incorporated by reference in its entirety). 따라서, A, B 또는 C 위에 있는 PDE-4D 동질 효소 선별을 나타내는 화합물은 Rolipram 보다 역효과가 적다(Hughes. B et.al., Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1183-1191 herein incorporated by reference in their entirety). 따라서, PDE-4 동질 효소의 선별적 억제제는 천식 및 다른 호흡기 질환과 같은 염증성 질환에서 치료 효과를 갖는다.
세계의 많은 연구 그룹이 높은 선별적 PDE4 동질효소 억제제를 발견하기 위해 노력하고 있으나, 아직까지 그 성공은 제한되어 있다. 하기 다양한 화합물이 PDE-4 억제를 나타내었다.
SmithKline Beecham의 "Ariflo"(식 A), Byk Gulden의 Roflumilast(식 D), Bayer의 Bay-19-8004(식 E)은 인체 임상 실험에서 향상된 결과를 얻었다. 유효한 PDE-4 억제 활성을 나타내는 다른 화합물은 Celltech의 CDP-840(식 B), Schering Plough의 D-4418(식 C), Pfizer의 5CP-220,629(식 F), Parke Davis의 PD-168787(식 G) 및 Wyeth의 Filaminast(식H)를 포함한다. 그러나, 최근에 효능과 부작용 문제 때문에, Ariflo, CDP-840, 및 Bay-19-8004이 천식 치료의 임상실험이 중지되었다. 상기 식 C와 F의 다른 화합물은 현재 단계 1 임상 실험 진행 중이다.
미국특허 US4,933,351는 류코리엔(leukoriene) 생합성의 억제제로서 유용한 벤조퓨란 2-카복시 아미드, 하기 식 Ⅰ의 화합물과 약제학적으로 수용가능한 담체, 약제학적으로 수용가능한 염을 개시하고 있다.
상기 Z는 결합, CR14=CR15이고,
X는 O, S, SO 또는 SO2이고,
R2는 H, OH, 직쇄 또는 측쇄를 포함하는 C1 내지 C20의 알콕시, 사이클로알킬, 바이사이클로알킬, 트리사이클로알킬 또는 테트라사이클로알킬, Ar1-C1 내지 C3의 알콕시, NR8Ar1(여기서, NR8 과 Ar1은 선택적으로 5-8원자를 갖는 헤테로사이클릭고리를 형성하도록 결합될 수 있다.), -NR8Het, -N(R8)CH2Ar1, -N(R13)-N(R13)2 (여기서 R13은 독립적으로 수소, R8, R9,Ar1 or Het이다.), -NH-CH=C(Ar1)2, -O(CH2)nNR8R9 (여기서 N은 2 내지 4이다.), -Z-Ar1,
,
로워(lower) 아실록시-로워 알콕시
-CH2OH, -(CH2)nAr1 (여기서, n은 0 내지 3이다.), -(CH2)nCOOR6 (여기서, n은 0 내지 6이다.), C1 내지 C20 알킬, Ar1, Het, (CH2)nNR8R9
(여기서, n은 1 내지 3이다.) 또는 Het,
이고,
R1, R3, R4, T 및 V는 하기 (1)-(4)로부터 독립적으로 선택되고,
(1) 수소, (2) 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 알킬, (3) 2 내지 6의 탄소 원자를 갖는 알케닐, (4) -(CH2)nMㅡ(여기서, n은 X가 S이고 M이 OR5일 경우 n이 1 내지 6인 것을 제외하고는 0 내지 6이며, M은 a) -OR5, b) 할로겐 c) -CF3, d) -SR5, e) Ar1, f)-COOR6, g)
(여기서, R12는 수소, C1 내지 C6 알킬 또는 Ar1,
h) 테트라졸,
i)
j)
k)
l)
m)-NR8R10
n)-NHSO2R10(여기서, R10 은 OH, C1 내지 C6 알킬, CF3, C1 내지 C6 알콕시 또는 Ar이다.)
o)
p) -SOR5
q)-CONR8R9
r)-SO2NR8R9
s)-SO2R5
t)-NO2 또는
u)-CN이다.
또는 R3, R4, T 및 V 중 어느 두 개는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화 고리를 형성하도록 결합될 수 있고, 0, 1 또는 2를 포함하는 상기 고리 원자는 산소와 황으로부터 선택되고, 남은 고리 원자는 탄소이다.
상기 R5는 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬, 벤젠, Ar1, 퍼플루오로-C1 내지 C4 알킬, CH2-R11 은 C1 내지 C5 알킬디메틸아미노, 히드록실-C2 내지 C5 알킬, CH2COOR6, 또는 CH2CO-R7이고,
상기 R6은 독립적으로 H, 또는 C1 내지 C6 알킬이고,
상기 R7 은 독립적으로 C1 내지 C6 알킬, 벤질, Ar1, NR8R9, NHAr1 또는 O-C1 내지 C4 알킬이고,
상기 R8과 R9 는 독립적으로 H 또는 C1 내지 C4 알킬, 또는 R8 과 R9가 5 내지 8의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬을 형성하도록 N을 통해 결합될 수 있고,
상기 Het는 독립적으로 5 내지 6의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭고리이고, 이중 하나 이상은 N, O 및 S로부터 선택되고,
상기 Ar1은 독립적으로 1- 또는 2-나프틸, 페닐, 또는 단일 또는 이중 치환된 페닐이며(상기 폐닐의 치환기는 독립적으로, C1 내지 C3 알킬, I Br, Cl, F, COOR6,(CH2)n-NR8R9, 여기서 n은 0 내지 2이고, 메틸렌디옥시, C1 내지 C3 알콕시, OH, CN,NO2, CF3, C1 to C4 아실, NR8R9, S-C1 내지 C6 알킬, SO-C1 내지 C6 알킬, 및 SO2-C1 내지 C6 알킬로부터 선택된다.)
상기 R14와 R15는 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬이다.
WO 94/08995는 하기 식 Ⅰ-1의 5-HT4 수용체 길항제로서 헤테로사이클릭 농축 벤조산 유도체와 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 개시하고 있다.
상기 X는 O 또는 S이고, R1은 수소, 아미노, 할로, C1-6 알킬, 히드록실 또는 C1-6 알콕시이고, R2는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 아미노, 또는 C1-6알킬티오이고, R3는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 아미노이며, R4는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
WO 94/08995는 또한 하기 화합물(Ⅰ-2)을 개시하고 있다.
상기 X는 O 또는 S이고, A는 단일 결합으로 -CH2- 또는 CO 이거나 A는 (CH2)a-E-(CH2)b(여기서, a와b는 0이고, 다른 하나는 0 또는 1이며, E는 O, S 또는 NH이다.)이고, R1은 수소, 아미노, 할로, C1-6 알킬, 히드록실 또는 C1-6 알콕시이고, R2는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 아미노, 또는 C1-6알킬티오이고, R3는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 아미노이며, R4는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
WO 94/08995는 또한 하기 화합물(Ⅰ-3)을 개시하고 있다.
상기 X는 O 또는 S이고, A는 단일 결합으로 -CH2- 또는 CO 이거나 A는 (CH2)a-E-(CH2)b(여기서, a와b는 0이고, 다른 하나는 0 또는 1이며, E는 O, S 또는 NH이다.)이고, f와 g는 모두 수소이거나 함께 결합을 형성하고, R1은 수소, 아미노, 할로, C1-6 알킬, 히드록실 또는 C1-6 알콕시이고, R2는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 아미노, 또는 C1-6알킬티오이고, R3는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 아미노이며, R4는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
WO 94/08995는 또한 하기 화합물(Ⅰ-4) 또는 CO-Y 결합이 헤테로사이클릭 바이오아이소스테어(bioisostere)에 의해 대치된 식 Ⅰ의 화합물을 개시하고 있다.
상기 X는 O 또는 S이고, R1은 수소, 아미노, 할로, C1-6 알킬, 히드록실 또는 C1-6 알콕시이고, R2는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 아미노, 또는 C1-6알킬티오이고, R3는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 아미노이며, R4 1과 R4 11은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
상기 (Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-4)의 식에서,
Y는 O 또는 NH이고,
Z는 하기 (a), (b) 또는 (c) 안의 하나이다.
(a)
(b)
(c)
상기 n1 은 0, 1, 2, 3 또는 4, n2 는 0, 1, 2, 3 또는 4, n3 는 2, 3, 4 또는 5, q 는 0, 1, 2 또는 3, p는 0, 1 또는 2, m 은 0, 1 또는 2이고,
R5 는 수소, C1-12 알킬, 아랄킬 또는 R5 는 (CH2)z-R10 (여기서, z 는 2 또는 3이고 R10은 시아노, 히드록실, C1-6 알콕시, 페녹시, C(O)C1-6 알킬, COC6H5, -CONR11R12, NR11COR12, SO2NR11R12 또는 NR11SO2R12 로부터 선택되며, R11 과 R12 는 수소 또는 C1-6 알킬이다.)이고,
R6 , R7 및 R8 은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며,
R9 는 수소 또는 C1-10 알킬이다.
WO 01/58895-A1은 하기 식 i의 신규한 화합물을 개시하고 있다.
상기 R1은 하나 이상의 플루오린으로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고, R2는 CH2OCH3이거나 2 또는 3-테트라히드로퓨라닐이고, R3는 하기 (A), (B) 또는 (C)의 피라졸, 이미다졸 또는 이소크사졸(isoxazole) 그룹이고,
R4는 C1-3 알킬이고, R5와 R6은 동일하거나 다를 수 있고, 각각은 C1-3알킬, 할로겐, CF3 또는 CN을 나타낸다.
미국특허 US4,769,387는 하기 식의 화합물을 개시하고 있다.
상기 R 은 (1) 수소 (2) C1-4 알킬 (3)C2-4 알케닐 또는 (4)NR2R3, 상기 R2 와 R3 는 각각 수소, C1-4 알킬 또는 히드록실과 독립적으로 선택되지만 상기 R2 와 R3 는 동시에 히드록실은 아니다.
X은 (1)산소, (2)황, (3)이산화황, 또는 (4)NR4 상기 R4는 (1)수소 (2)C1-6 알킬, (3)C1-6 알코일 또는 (4)알로일이고,
A 는 C1-6 알킬렌 과 C2-6 알케닐렌에서 선택되고
Y 는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3)히드록시, (4)시아노, (5)할로치환알킬, (6)C1-12알킬, (7) C2-12알케닐, (8) C1-12알콕시, (9) C3-8사이클로알킬, (10)아릴, (11)아릴록시, (12)아로일, (13)C1-12아릴알킬, (14)C2-12아릴알케닐, (15)C1-12아릴알콕시, (16)C1-12아릴티오알콕시, (17)아릴, (18)아릴-옥시, (19)아로일, (20)C1-12 아릴알킬, (21)C2-12아릴알케닐, (22)C1-12 아릴알콕시 또는 (23)C1-12아릴티오알콕시, 상기 치환기들은 할로,니트로,시아노 C1-12알킬,알콕시,할로치환알킬;n은 0-4; Y군은 아릴고리의 어느 위치에도 치환될 수 있다;
M은 수소, 약제학적으로 수용가능한 양이온,아로일, 또는 C1-12알코일이다.
미국특허 US3897453는 하기 식I의 디벤조퓨란 및 디벤조티오펜 유도체와 이의 생리학적으로 수용가능한 염을 개시하고 있다.
Z-CHR1R2 (Ⅰ)
여기서, Z는 다음과 같고,
상기 R1 은 그것의 작용 유도체를 포함하는 COOH, CHO 또는 CH2OH이고, R2는 수소 또는 탄소수 1-4의 알킬이고, R3는 수소, 알킬, 알콕시, 알카노일, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 아실아미노, 4개 이하의 탄소 원자수를 갖는 것, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN 또는 CF3이고, Y는 O 또는 S이며, R2와 R3 중 적어도 하나는 수소 외의 것이다.
WO 98/09934는 하기 식 Ⅰ의 화합물, 약제학적으로 수용가능한 염, 에스테르, 아미드, 이의 프로드러그(prodrug)를 개시하고 있다.
상기 M은 하기 구조식을 갖는 자연계(L)의 알파 아미노산 유도체이고,
X는 O, S, S(O)n, CH2, CO, 또는 NRQ이고, RQ는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬-페닐이고, R은 자연계의 알파 아미노산의 곁가지이고,
R1은 C1-C5 알콕시, 히드록시 또는 -NHOR5이고,
R2와 R4는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 페닐-NO2, 할로겐, -OR5, -CN, -CO2R5, -SO3R5, -CHO, -COR5, -CONR5R6,-(CH2)nNR5R6, -CF3, or -NHCOR5이며,
R5 와 R6 은 독립적으로 수소, C1-C5 알킬이고, n은 0 내지 2이다.
도1은 수컷의 Balb/C 마우스에서 LPS 유도 TNFα의 억제에 대한 실시예 1의 효능을 나타낸다.
도2는 마우스에서 아라키돈산 유도 귀 부종에 대한 실시예 1의 효능을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 제공한다.
<화학식 1>
본 발명은 화학식 1의 화합물,
상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
상기 P는 산소 또는 황, 바람직하게는 산소이고;
상기 n은 0에서 4를 나타내고;
상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고, 바람직하게는 Ar은 부가적으로 치환된 페닐, 부가적으로 치환된 벤질, 부가적으로 치환된 피라미딘, 4-피리딜, 3-피리딜, 및 2-피리딜로부터 선택된 부가적으로 치환된 피리딜 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 3-피리딜-N-옥사이드, 및 2-피리딜-N-옥사이드로부터 선택된 부가적으로 치환된 피리딜-N-옥사이드이고, 하나 이상의 부가적 치환기는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 트리플루오로알킬, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알콕시카보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카보닐록시, 치환형 또는 비치환형 아미노이거나 단일 또는 이중 치환형 또는 비치환형 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 좀 더 바람직하게는 Ar은 치환형 또는 비치환형 4-피리딜, 치환형 또는 비치환형 4-피리딜-N-옥사이드, 치환형 또는 비치환형 3-피리딜, 치환형 또는 비치환형 3-피리딜-N-옥사이드, 치환형 또는 비치환형 2-피리딜 및 치환형 또는 비치환형 2-피리딜-N-옥사이드이다. 더욱 바람직하게는 상기 Ar은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는 상기 Ar은
이다.
X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
m은 0, 1 또는 2이며;
상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
이의 유사체, 이의 호변이성체들, 이의 위치 이성질체들, 이의 입체 이성질체들, 이의 광학 이성질체들, 이의 기하학적 이성질체들, 이의 다형체들, 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 수용가능한 용매 화합물, 및 이들을 포함하는 약제 조성물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공한다.
상기 치환형 알킬, 치환형 알콕시, 치환형 알케닐, 치환형 알키닐, 치환형 사이클로알킬, 치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 사이클로알케닐, 치환형 아릴알킬, 치환형 아릴, 치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 헤테로아릴고리, 치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 헤테로사이클릴알킬고리, 치환형 아미노, 치환형 알콕시카보닐, 치환형 사이클릭고리, 치환형 알킬카보닐, 치환형 알킬카보닐록시에서 치환기는 수소, 히드록시, 할로겐, 카복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 헤테로사이클릴알킬고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, ONO2, 여기서 Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소 원자, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, '치환형 헤테로사이클릴알킬고리" 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리일 수 있는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 동일하거나 다를 수 있다.
바람직하게는 R1은 치환형 알킬이다. 가장 바람직하게는 R1은 CHF2이다. 더욱 바람직하게는 R1은 비치환형 알킬이고, 가장 바람직하게는 메틸기이다. 바람직하게는 R2는 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환형 헤테로사이클릭 및 SO2NR1R1이고, 이때 n=1이다. 가장 바람직하게는 R2는 클로로이다. 좀 더 바람직하게는 R2는 치환형 알킬, 가장 바람직하게는 CF3이다. 더욱 바람직하게는 -NH2이다. 좀 더 바람직하게는 R2은 -SO2NR1R2이고, 가장 바람직하게는 R2는 SO2N(CH3)2이다.
상기 '알킬'은 오로지 탄소와 수소 원자로만 이루어지는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하고, 오로지 탄소와 수소 원자만을 포함하는 것은 포화되고, 1-8개의 탄소 원자를 가지며, 이것이 단일결합의 분자의 나머지에 부착되는 것으로, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등이 있다.
상기 '알케닐'은 탄소-탄소의 이중결합을 포함하는 지방성 탄화수소 그룹을 의미하고, 이는 약 2-10개의 탄소 원자를 갖는 잭쇄 또는 측쇄 또는 측쇄 사슬일 수 있고, 예컨대, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 있다.
상기 '알키닐'은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 사슬 탄화수소 라디칼을 의미하고, 약 2-12개 범위의 탄소 원자를 가지고(2-10개의 탄소 원자를 갖는 것이 현재 바람직하다), 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이 있다.
상기 '알콕시'는 그 분자의 나머지에 산소 결합이 있는 상기 알킬 그룹을 의미하고, 대표적 예로 -OCH3, -OC2H5 등이 있다.
상기 '알킬카보닐'은 그 분자의 나머지에 카보닐 결합이 있는 상기 알킬 그룹을 의미하고, 대표적 예로 -C(O)CH3, -C(O)C2H5 등이 있다.
상기 '알콕시카보닐'은 그 분자의 나머지에 카보닐 결합이 있는 상기 알콕시 그룹을 의미하고, 대표적 예로 -C(O)-OCH3, -O-C(O)C2H5 등이 있다.
상기 '알킬카보닐록시'는 그 분자의 나머지에 산소 결합이 있는 상기 알킬카보닐 그룹을 의미하고, 대표적 예로 -O-C(O)CH3, -O-C(O)C2H5 등이 있다.
상기 '알킬아미노'는 그 분자의 나머지에 아미노 결합이 있는 상기 알킬 그룹을 의미하고, 대표적 예로 -NH2CH3, -NH(CH3)2, -N(CH3)3 등이 있다.
상기 '사이클로알킬'은 약 3 내지 12개의 탄소 원자의 비방향성 모노 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실과 멀티사이클릭 사이클로알킬로는 퍼히드로나프쓰틸, 아다만틸, 노보닐기 브리지드 사이클릭 그룹 또는 스피로바이사이클릭 그룹(예로 스피로(4,4)논-2-일)이 있다.
상기 '사이클로알킬알킬'은 안정한 구조를 야기하는 알킬기의 어느 탄소에서도 메인 구조에 부착되는 알킬기에 직접 결합하느 약 3 내지 8개의 탄소를 포함하는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 의미하고, 예로, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸 등이 있다.
상기 '사이클로알케닐'은 적어도 한개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 약 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 의미하고, 예로 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 등이 있다.
상기'아릴'은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 의미하고, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 바이페닐 등이 있다.
상기 '아릴알킬'은 상술된 알킬 그룹에 직접 결합된 상기 아릴 그룹을 의미하고, 예로 -CH2C6H5, -C2H5C6H5 등이 있다.
상기 '헤테로사이클릭 고리'는 탄소 원자와 질소, 인, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 3 내지 15개로 구성된 고리 라디칼을 의미한다. 본 발명에서, 상기 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 이는 융합된, 가교된 또는 나선의 고리 시스템을 포함할 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 고리 라디칼에서 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 부가적으로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 또한, 상기 질소 원자는 부가적으로 쿼터나이즈드(quaternized)되고, 상기 고리 라디칼은 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다(예로, 헤테로아로마틱 또는 헤테로아릴 아로마틱). 그러한 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 예로, 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔일, 벤조디옥사닐, 벤조퓨라닐, 카바졸일, 시놀리닐, 디옥솔아닐, 인돌리지닐, 나프틸리디닐, 퍼히드로아제피닐, 페날지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피리딜, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라조일, 이미다졸일, 테트라히드로이소우이놀일, 피레리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤일, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸일, 인다닐, 이소옥사졸일, 이소옥사졸리디닐, 모포리닐, 티아졸일, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸일, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌일, 옥타히드로이소인돌일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 데카히드로이소퀴놀일, 벤즈이미다졸일, 티아디아졸일, 벤조피라닐, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 퓨릴, 테트라히드로퍼틸, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐 설폭사이드, 티아모폴리닐 설폰, 디옥사포스포라닐, 옥사디아졸일, 크로마닐, 이소크로마닐 등 있으나 이에 제한되지는 않는다.
상기 '헤테로아릴'은 상술된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로아릴 고리 라디칼은 안정한 구조를 야기하는 헤테로원자 또는 탄소 원자의 주요 구조에 결합될 수 있다.
상기 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 안정한 구조를 야기하는 헤테로원자 또는 탄소 원자의 주요 구조에 결합될 수 있다.
상기 '헤테로아릴알킬'은 알킬기에 직접 결합된 상술된 헤테로아릴 고리 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로아릴알킬 라디칼은 안정한 구조를 야기하는 알킬기의 탄소 원자의 주요 구조에 결합될 수 있다.
상기 '헤테로사이클릴'은 상술된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로사이클릴 고리 라디칼은 안정한 구조를 야기하는 헤테로원자 또는 탄소 원자의 주요 구조에 결합될 수 있다.
상기 '헤테로사이클릴알킬'은 알킬기에 직접 결합된 상술된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 안정한 구조를 야기하는 알킬기의 탄소 원자의 주요 구조에 결합될 수 있다.
상기 '사이클릭 고리'는 3-10개의 탄소 원자를 포함하는 사이클릭 고리를 의미한다.
상기 '프로텍팅 그룹'(protecting group)은 카보벤질록시(CBZ) 또는 3차 부틸록시 카보닐(BOC) 등을 의미한다.
상기 '할로겐'은 플루오린, 클로린, 브로마인, 및 아이오다인의 라디칼을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 수용가능한 염을 형성하는 부분은 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn과 같은 무기 염기로부터 유도된 염, N,N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 히드록사이드, 디사이클로헥실아민, 메트포민, 벤질아민, 트리알킬아민, 티아민과 같은 유기 염기와 알킬페닐아민, 글리시놀, 페닐 글리시놀과 같은 키랄 염기의 염, 글리신, 알라닐, 발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 리신, 아르기닌, 세린 등과 같은 천연 아미노산의 염, MeI, (Me)2SO4와 같은 알킬 할리드, 알킬 설페이트의 본 발명의 화합물의 제4 암모늄염, D-아이소머, 또는 치환형 아미노산 같은 인공 아미노산, 구아니딘, 치환형 구아니딘(여기서, 치환기는 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐로부터 선택된다.), 암모늄 또는 치환형 암모늄염 및 알루미늄염을 포함한다. 염은 적당한 위치에 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 히드로할리드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 석시네이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 살실레이트, 벤젠설포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등의 산 첨가 염을 포함한다. 약제학적으로 수용가능한 용해 화합물은 수화물일 수 있거나 알콜 같은 결정화를 위한 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물의 치료상의 유효량을 검체에 투여하는 단계를 포함하는 바람직하지 않은 염증성 면역 반응에 의해 특징지워지거나 관련된 염증성 질환 및 상태와 TNF-α와 PDE4의 과분비에 의해 유도되거나 관련된 모든 질환 및 상태를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물의 치료상의 유효량을 해당 검체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 상태 및 면역 질환을 치료하는 방법이다.
바람직한 염증성 상태 및 면역 질환은 천식, 기관지 천식, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 비염, 호산구성 육아종, 신장염, 류마티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 다발성 경화증, 크론병, 건선, 두드러기(uticaria), 성인 춘계 결막염, 호흡 곤란, 류마토이드 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 자궁염(uteltis), 알레르기성 결막염, 염증성 내장 질환, 궤양성 대장염, 습진, 아토피성 피부염, 및 만성 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 알레르기성 염증성 상태이다.
더욱 바람직하게는 상기 염증 상태 및 면역 질환은 폐, 관절, 눈, 내장, 피부 및 심장의 염증 상태 또는 면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
좀 더 바람직하게는 상기 염증 상태는 기관지 천식, 신장염, 및 알레르기성 비염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1에 따른 화합물의 치료상의 유효량을 병에 걸린 기관 또는 조직에 투여하는 단계를 포함하는 염증을 완화시키는 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1에 따른 화합물의 치료상의 유효량을 해당 검체에 투여하는 단계를 포함하는 중추신경계 질환을 치료하는 방법이다.
바람직하게는 상기 중추신경계 질환은 우울증, 건망증, 치매, 알츠하이머 질환, 심부전, 쇼크 및 뇌혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물의 치료상의 유효량을 해당 검체에 투여하는 단계를 포함하는 인슐린 내성 당뇨병의 검체를 치료하는 방법이다.
질환 또는 상태의 '치료하는' 또는 '치료'의 의미는,
(1) 아직 병, 질환 또는 상태의 임상적 또는 준임상적 징후를 경험하거나 나타나지는 않은 병에 걸린 또는 병에 걸리기 쉬운 상태의 포유류에서 병, 질환 또는 상태의 임상적 징후의 출연을 방해하거나 지연시키는 것,
(2) 병, 질환 또는 상태을 억제하는 예컨대, 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 징후의 발달을 정지시키거나 감소시키는 것, 또는
(3) 병을 경감시키는 예컨대, 병, 질환 또는 상태 또는 적어도 하나의 임상적 도는 준임상적 징후의 퇴보를 야기하는 것을 포함한다.
치료될 검체에 대한 효능은 통계학적으로 의미있거나 또는 적어도 환자 또는 의사가 인지할 수 있는 것이다.
'치료상의 유효량'은 병, 질환 또는 상태를 치료하기 위해 포유류에 투여될때, 치료의 효과가 나타나기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. '치료상의 유효량'은 해당 화합물, 병, 그것의 심각한 정도와 투여될 포유류의 나이, 무게, 신체적 조건과 반응에 따라 다양할 것이다.
급성 염증의 4가지 기본적 징후는 환부의 붉어짐, 고온, 부풀어 오름, 및 통증과 병에 걸린 기관의 기능 손실이다.
특정 병에 대한 염증의 징후와 신호는 다음과 같다.
ㆍ 류마티스성 관절염 - 통증, 부풀어 오름, 관련된 관절의 온점과 압통; 일반화된 아침의 뻣뻣함.
ㆍ 인슐린-의존성 당뇨병-인슐린염; 망막증, 신경병증, 신장병증, 관상 동맥 질환, 말초혈관 질환, 및 뇌혈관 질환을 포함하는 염증 성분을 갖는 다양한 합병증을 야기.
ㆍ 자가면역 갑상선염- 허약, 변비, 숨가쁨, 얼굴, 손과 발의 부음, 말단 부종, 서맥.
ㆍ 다발성 경화증- 경련, 흐릿한 시야, 현기증, 사지 허약, 감각 이상.
ㆍ 포도막염(uveoretinitis)- 야간 시력 저하, 말초 시력 손실
ㆍ 홍반성 루푸스- 관절 통증, 발진, 광민감도, 열, 근육 통증, 손과 발의 부음, 비정상 소변(혈뇨, 원주뇨, 단백뇨), 사구체신장염, 인지 기능장애, 혈관 혈전증, 심막염.
ㆍ 피부 경화증- 레이노병, 손, 팔, 다리와 얼굴의 부풀어 오름, 피부 두꺼워짐, 통증, 손가락과 무릎의 부풀어 오름과 뻣뻣함, 위장장애, 제한적 폐질환, 심막염, 신장 기능부전.
ㆍ 류마티스성 척추염, 골관절염, 패혈증성 관절염, 다발성 관절염과 같은 염증 성분을 갖는 다른 관절염 상태- 열, 통증, 부풀어 오름, 압통.
ㆍ 수막염, 알츠하이머 질환, AIDS, 치매, 뇌염 같은 다른 염증성 뇌 질환- 광선공포증, 인지 기능장애, 기억 상실
ㆍ 망막염 같은 다른 염증성 눈 질환- 시력 민감도 감소
ㆍ 습진, 다른 피부염(예컨대, 아토피, 접촉), 건선, UV 방사선(태양 광선 및 유사한 UV원)에 의해 유도된 화상- 홍반, 통증, 딱지, 부풀어오름, 압통
ㆍㆍ 크론병, 궤양성 대장염과 같은 염증성 내장 질환- 통증, 설사, 변비, 직장 출혈, 열, 관절염
ㆍ 천식- 숨가쁨, 숨을 헐떡임.
ㆍ 알레르기성 비염 같은 다른 알레르기 질환- 재채기, 가려움, 콧물
ㆍ 뇌 손상 같은 급성 외상과 관련된 상태-찌르기 감각 손실, 운동감각 손실, 인지감각 손실
ㆍ 심근 국소빈혈에 의한 심장 조직 손상- 통증, 숨가쁨
ㆍ 성인 호흡 곤란 증후군에서 발생하는 것과 같은 폐 손상- 숨가쁨, 과호흡 증후군, 부족한 산소공급, 폐 침윤
ㆍ 패혈증, 패혈증성 쇼크, 독성 쇼크 증후군 같은 감염에 따른 염증- 열, 호흡 기능부전, 빈맥, 저혈압, 백혈구증가증,
ㆍ 신장염(예, 사구체신장염) 같은 특정 기관 또는 조직에 관련된 다른 염증 상태-핍뇨, 비정상적 소변
맹장염-열, 통증, 압통, 백혈구증가증
통풍-통증, 압통, 관련 관절의 부풀어오름과 홍반, 증가된 혈청 및/또는 소변의 요산
담낭염-복부 통증 및 압통, 열, 메스꺼움, 백혈구증가증
만성 폐색성 폐질환-숨가쁨, 숨을 헐떡임
울혈성심부전-숨가쁨, 수포음, 말단 부종
타입 Ⅱ 당뇨병-심장혈관, 눈, 신장 및 말단 현관 질환을 포함하는 말단 기관 합병증
폐섬유증-과호흡증후군, 숨가쁨, 부족한 산소공급
죽상동맥경화증과 재발협착증과 같은 혈관 질환-통증, 감각의 손실, 감소된 맥박, 기능 손실
이식 거부를 유도하는 동종면역-통증, 압통, 열
준임상적 징후는 제한 진단 마커 없이 임상적 징후의 발현을 미리 알 수 있는 출연을 포함한다. 준임상적 징후 중 하나는 전염증성 림프구 세포의 기관 또는 조직에서 침투 또는 축적하거나 기관 또는 조직에 특이적인 병원균 또는 항원을 인식하는 활성화된 전-염증성 림프구의 국부적, 말초적 존재 같은 면역학적 징후이다. 림프구의 활성은 종래 공지된 기술에 의해 측정될 수 있다.
'투여하는'은 숙주내의 특이적 위치에 유효성분의 치료상 유효량이 상기 특정 위치에서 유효성분의 치료상 유효한 혈중 농도를 갖는 것을 의미한다. 이는 예컨대, 유효성분을 상기 숙주에 국부적 또는 전신성 투여에 의해 이루어질 수 있다.
'검체' 또는 '환자' 또는 '숙주'는 포유류 동물을 의미하고, 바람직하게는 인간이다.
본 발명에 다른 대표적인 화합물이 하기와 같으나, 이에 제한되지는 않는다.
1) N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
2) N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드
3) N-(피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
4) N-(피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
5) N-(2-클로로피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란 -1-카복사미드,
6) N-(4-플루오로페닐)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
7) N-(피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
8) N-(피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
9) N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
10) N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
11) N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
12) N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
13) N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
14) N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
15) N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
16) N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
17) N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
18) N-(피리드-2-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
19) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
20) N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
21) N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
22) N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
23) N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
24) N-(5-클로로피리드-2-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
25) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
26) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
27) N-(피리드-4-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
28) N-(피리드-4-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
29) N-(피리드-3-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
30) N-(피리드-3-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
31) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
32) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
33) N-(피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
34) N-(피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
35) N-(피리드-3-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
36) N-(피리드-3-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드,
37) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-벤질록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
38) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
39) N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
40) N-(피리드-3-일)-4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
41) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-클로로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
42) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-브로모-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
43) N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-브로모-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
44) N-(피리드-3-일)-4-메톡시-8-브로모-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
45) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-아이오도-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
46) N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-아이오도-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
47) N-(피리드-3-일)-4-메톡시-8-아이오도-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
48) N-(4-메틸피리미드-2-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
49) N-(2, 5-디클로로페닐)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
50) a. N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-에톡시카보메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
b. N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-히드록시카보메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
51) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-2-카복사미드,
52) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-3-카복사미드,
53) N4-(4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-일)이소니콘틴아미드,
54) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-설폰아미드,
55) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
56) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N-옥사이드,
57) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-시아노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
58) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-니트로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
59) N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드,
60) 3, 5-디클로로-4-(4-에톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘,
61) N1-벤질-4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
62) 4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘,
63) 3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틱록시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘,
64) 4-(4-메틸설파닐디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘,
65) N3-(4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일)니코틴아미드,
66) N1-벤질-4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-설폰아미드,
67) 4-(4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일설폰아미도)피리딘,
68) 3, 5-디클로로-4-(4-에톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드,
69) 3, 5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드,
70) N-포밀-1-메톡시-4-[4-메톡시페닐아미노설포닐]-9H-카바졸,
71) 1-메톡시-4-[4-메톡시페닐아미노설포닐]-9H-카바졸,
72) N-포밀-1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐]-9H-카바졸,
73) 1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐]-9H-카바졸,
74) 1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐-N'-메틸]-9H-카바졸,
75) 1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐-N'-메틸]-9메틸-카바졸,
76) 1-메톡시-4-[4-피리디닐아미노설포닐]-9H-카바졸,
77) N4-(2, 6-디클로로페닐)-1-메톡시-9H-4-카바졸설폰아미드,
78) N4-(2, 6-디클로로페닐)-9-포밀-1-메톡시-9H-4-카바졸설폰아미드,
79) N4-(4-피리딜)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
80) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
81) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
82) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-6-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
83) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
84) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
85) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
86) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
87) N4-(4-피리딜)-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
88) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
89) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
90) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-6-클로로-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
91) N4-(4-피리딜)-9-벤질-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
92) N4-(3-피리딜)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
93) N4-(4-피리딜)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
94) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-8-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
95) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
96) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-1-메톡시-9메틸-9H-4-카바졸 카복사미드,
97) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
98) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
99) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
100) N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드,
101) 3,5-디클로로-4-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
102) 3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘,
103) N1(4-메톡시페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-카복사미드,
104) N1-(4-메톡시페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-카복사미드-5,5-디옥사이드,
105) N1-(4-클로로페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-카복사미드,
106) 4-(4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-일카복사미도)피리딘,
107) 4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]티오펜-1-일카복사미도)피리딘,
108) 3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드,
109) 3,5-디클로로-4-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드,
110) 3,5-디클로로-4-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘,
111) 3,5-디클로로-4-(4-디플루오로메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘,
112) N1-(4-메톡시페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-설폰아미드,
113) 2-(4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-일카복사미도)-피리딘,
114) 4-(4-에톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-일카복사미도)-피리딘,
115) N1-(4-메톡시페닐)-N8, 8-디메틸-4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-8,
116) 1-디설폰아미드, 3-(4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-일카복사미도)-피리딘,
117) 3,5-디클로로-4-(6-에틸-4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘,
118) 3,5-디클로로-4-(4-에톡시-디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘,
119) 3-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘,
120) 3,5-디클로로-4-(4-벤질록시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘,
121) N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8(피롤리딘-2-원-1-일)-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
본 발명에 따른 화합물은 하기 다음 과정에 의해 제조되었다. 하기 식에 사용된 기호는 P, Ar, X, Y, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 별도로 명시되지 않는다면 화학식 1과 관련하여 상술된 그룹으로 이해될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 개시한다.
<화학식 1>
일 실시형태에서, Y는 -CONR4 인 화학식 1의 화합물은 화학식 10(여기서, FG는 COOH이다.) 또는 종래 방법에 의해 화학식 10으로부터 얻어진 화학식 11(여기서, FG는 종래 방법에 따른 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노 등이다.)의 산 할리드 또는 혼합 무수물을 종래 공지된 방법을 사용하여 ArNHR4의 적당한 아민과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 10 및/또는 화학식 11의 중간체는 합성 도식 Ⅰ-Ⅵ에 기술된 일반적 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
수득된 화학식 1의 바람직한 화합물은 그들의 염 및/또는 N-옥사이드로 전환될 수 있고, 바람직하게는 수득된 화학식 1의 화합물의 염은 프리(free) 컴파운드로 전환된다.
(도식 1)
도식 1에서 P, X, R1, R2, 및 R3는 상술된 의미와 같고, 상기 중간체 14는 상기 적절한 치환형 화학식 12(Z는 할로겐)를 염기조건하에서 상기 화학식 13(FG는 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복실산 등이다.)의 적절하게 치환형 또는 비치환형 방향족 그룹과 반응시켜 합성될 수 있다. 중간체 14는 표준 환원 조건하에서(레이니 니켈, 히드라진, 철/암모늄 클로라이드, Pd/C 등을 사용하는 수소화) 상기 화학식 15의 아미노 화합물로 환원될 수 있다. 상기 중간체 15는 표준 커플링 방법(0.1N 황산 안의 구리 산화물, DMSO 안의 구리)에 따른 디아조화반응에 의해 상기 화학식 10의 트리사이클릭 중간체로 고리화될 수 있다. 상기 화학식 13에서 관능기 FG가 카복실산이 아니라면, 합성과정의 생화학의 허용범위에서 합성과정의 어떤 단계에서도 카복실산으로 전환될 수 있다. 상기 화학식 10의 중간체에서 FG가 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노이면, 상기 중간체 10은 종래 공지된 방법에 의해 화학식 11의 중간체로 변형될 수 있다(예컨대, FG가 메틸이면, 메틸기를 망간 또는 크롬 시약을 사용하여 카복실산기로 산화시키고, 만약 FG가 시아노기이면, 시아노기를 카복실산으로 가수분해시키고, FG가 브롬이면, 카본 디옥사이드로 처리된 리튬과의 반응으로 카복실산으로 변형된다.).
한편, 화학식 10 및/또는 화학식 11의 중간체는 하기 도식 2에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다.
(도식 2)
상기 도식 2에서, P, X, R1, R2, R3는 상술된 바와 같고, 상기 A는 할로겐, -OMs 또는 -OTs(Ms=메탄설포닐기, Ts=p-톨루엔설포닐기) 또는 -B(OH)2, B1은 할로겐, G는 벤질록시 카보닐, t-부틸록시카보닐, 이소프로필, 사이클로펜틸, 알릴, 아세틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 프로텍팅 그룹(protecting group)이고, FG는 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 및 카르복실산 등이고, Z는 할로겐이고, 바람직하게는 브로마인 또는 아이오다인이고, 상기 중간체 18은 종래 공지된 방법을 사용하여 상기 화학식 1의 치환형 아릴기를 적당히 화학식 17의 치환형 아릴기로 커플링하여 합성될 수 있다(DMF 안의 팔라듐아세테이트 또는 차가운 아세트산, 피리딘 또는 DMF 안의 니켈 촉매, DMF 안의 테트라키스트리페닐포스파인팔라듐 등). 상기 중간체 18을 디프로텍팅(deprotecting)하여 화학식 19의 중간체를 얻고, 염기 조건하(DMF 또는 DMSO 안의 포타슘 염, DMF 또는 DMSO 안의 NaH)에서 화학식 10의 트리사이클릭 화합물로 고리화된다. 화학식 17에서 관능기 FG가 카복실산이 아니면 합성과정의 생화학의 허용범위에서 합성과정의 어떤 단계에서도 카복실산으로 전환될 수 있다. 상기 화학식 10의 중간체에서 FG가 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노이면, 상기 중간체 10은 종래 공지된 방법에 의해 화학식 11의 중간체로 변형될 수 있다(예컨대, FG가 메틸이면, 메틸기를 망간 또는 크롬 시약을 사용하여 카복실산기로 산화시키고, 만약 FG가 시아노기이면, 시아노기를 카복실산으로 가수분해시키고, FG가 브롬이면, 카본 디옥사이드로 처리된 리튬과의 반응으로 카복실산으로 변형된다.)
한편, 화학식 10 및/또는 화학식 11의 중간체는 하기 도식 3에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다.
(도식 3)
상기 도식 3에서, P, X, R1, R2, R3는 상술된 바와 같고, Z는 할로겐이며, FG는 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 및 카르복실산 등이고, 상기 중간체 21은 화학식 20의 할로사이클로헥사논을 염기 조건하(DMF 또는 DMSO 안의 포타슘 염, DMF 또는 DMSO 안의 NaH)에서, 화학식 13의 적당한 치환형 아릴기와 반응시켜 합성될 수 있다. 상기 화학식 21의 중간체를 산성 조건하(폴리포스포릭산 또는 메탄설포닉산)에서 고리화시키고, 화학식 3의 디벤조퓨란 중간체로 산화된다(디페닐 에테르 또는 디클로로벤젠 안의 Pd/C, DDQ 등).
상기 치환기 R2가 종래의 친전자체 치환 반응에 의해 중간체 22에 도입되어 화학식 10의 중간체를 얻을 수 있다. 관능기 FG가 카복실산이 아니면 합성과정의 생화학의 허용범위에서 합성과정의 어떤 단계에서도 카복실산으로 전환될 수 있다. 상기 화학식 13의 중간체에서 FG가 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노이면, 상기 중간체 10은 종래 공지된 방법에 의해 화학식 11의 중간체로 변형될 수 있다(예컨대, FG가 메틸이면, 메틸기를 망간 또는 크롬 시약을 사용하여 카복실산기로 산화시키고, 만약 FG가 시아노기이면, 시아노기를 카복실산으로 가수분해시키고, FG가 브롬이면, 카본 디옥사이드로 처리된 리튬과의 반응으로 카복실산으로 변형된다.).
한편, 화학식 10 및/또는 화학식 11의 중간체는 하기 도식 4에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다.
(도식 4)
상기 도식 4에서, P, X, R1, R2, R3는 상술된 바와 같고, Z는 할로겐이며, FG는 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 및 카르복실산 등이고, Hal은 Br 또는 I이며, 상기 중간체 24는 화학식 A의 치환형 아릴기를 염기 조건하(DMF 또는 DMSO 안의 포타슘 염, DMF 또는 DMSO 안의 NaH)에서, 화학식 13.a의 적당한 치환형 아릴기와 반응시켜 합성될 수 있다. 상기 화학식 24의 중간체는 팔라듐 촉매 커플링 조건하에서(DMF 안의 팔라듐아세테이트 또는 차가운 아세트산, 피리딘 또는 DMF 안의 니켈 촉매, DMF 안의 테트라키스트리페닐포스파인팔라듐 등), 상기 화학식 10의 디벤조퓨란 중간체로 고리화될 수 있다. 관능기 FG가 카복실산이 아니면 합성과정의 생화학의 허용범위에서 합성과정의 어떤 단계에서도 카복실산으로 전환될 수 있다. 상기 화학식 13.a의 중간체에서 FG가 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노이면, 상기 중간체 10은 종래 공지된 방법에 의해 화학식 11의 중간체로 변형될 수 있다(예컨대, FG가 메틸이면, 메틸기를 망간 또는 크롬 시약을 사용하여 카복실산기로 산화시키고, 만약 FG가 시아노기이면, 시아노기를 카복실산으로 가수분해시키고, FG가 브롬이면, 카본 디옥사이드로 처리된 리튬과의 반응으로 카복실산으로 변형된다.).
또한, 화학식 10 및/또는 화학식 11의 중간체는 하기 도식 5에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다.
(도식 5)
상기 도식 5에서, P, X, R1, R2, R3는 상술된 바와 같고, FG는 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 및 카르복실산 등이고, 치환기 R2 및/또는 R3는 또한 표준 친전자체 치환 반응에 의해 도식 1, 2, 3, 또는 4에 상술된 방법을 사용하여 합성될 수 있는 화학식 25의 트리사이클릭 중간체에 도입되어 화학식 10 및/또는 화학식 11의 바람직한 중간체를 얻을 수 있다.
한편, 화학식 11의 중간체가 하기 도식 6에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다.
(도식 6)
상기 도식 6에서, P, X, R1, R2, R3는 상술된 바와 같고 상기 중간체 11은 화학식 27의 알데히드기가 종래 공지된 방법에 의해 카복실산기로 산화된 후(망간 또는 크로뮴 시약, 소듐 클로라이트, 포타슘 퍼망간네이트 등), 표준 포밀화 방법(틴 클로라이드 또는 티타늄 클로라이드 안의 디클로로메틸 메틸에테르, DMF 안의 POCl3, TFA 안의 헥사메틸렌테트라민 등)에 따른 중간체 26의 포밀화 반응에 의해 합성될 수 있다. 상기 중간체 11은 또한 표준 카복실화 방법(예컨대, 연속적 브롬화반응, 카본 디옥사이드에 의한 리튬치환반응)에 의해 화학식 26의 화합물로부터 직접 합성될 수 있다.
다른 실시형태에서, Y는 -SO2NR4 인 화학식 1의 화합물이 하기 도식 7에서 기술된 방법으로 합성될 수 있다.
(도식 7)
상기 도식 7에서, P, X, R1, R2, R3는 상술된 바와 같고, 상기 화학식 1의 바람직한 화합물은 화학식 26의 화합물을 설폰아미드 형성에 의해 화학식 28의 중간체를 얻고, 중간체 28을 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민 또는 THF 안의 트리에틸아민 또는 디클로로메탄 등을 사용하는 종래 방법에 의해 ArNHR4의 아민과 반응시켜 얻을 수 있다. 수득된 화학식 1의 바람직한 화합물은 그들의 염 및/또는 N-옥사이드로 전환될 수 있고, 바람직하게는 수득된 화학식 1의 화합물의 염은 프리(free) 컴파운드로 전환된다.
다른 실시형태에서, Y는 -NR4SO2 인 화학식 1의 화합물이 하기 도식 8에서 기술된 방법으로 합성될 수 있다.
(도식 8)
상기 도식 8에서, P, X, R1, R2, R3는 상술된 바와 같고, 상기 화학식 26의 화합물을 니트로화하여 하기 화학식 29의 니트로 화합물을 얻고, 종래의 방법을 사용하여 화학식 29의 화합물을 니트로를 아미노기로의 환원반응(레이니 니켈, 히드라진, 철/암모늄 클로라이드, Pd/C 등을 사용하는 수소화)에 의해 중간체 30을 얻고, 상기 중간체 30을 적당한 설포닐 클로라이드 ArSO2Cl와 반응시켜 설폰아미드(31)을 얻고, 이를 종래 방법을 사용하여 화학식 1의 바람직한 화합물로 알킬화시킨다(THF 또는 DMF 안의 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트). 상기 설폰아미드(31)는 R4가 수소인 바람직한 화합물 중 하나이다.
수득된 화학식 1의 바람직한 화합물은 그들의 염 및/또는 N-옥사이드로 전환될 수 있고, 바람직하게는 수득된 화학식 1의 화합물의 염은 프리(free) 컴파운드로 전환된다.
또 다른 실시형태에서, Y는 -NR4CO 인 화학식 1의 화합물이 하기 도식 9에서 기술된 방법으로 합성될 수 있다.
(도식 9)
상기 도식 9에서, P, X, R1, R2, R3는 상술된 바와 같고, 상기 화학식 26의 화합물을 환산 안의 질산, 황산 안의 포타슘 니트레이트 등을 사용하는 니트로화에 의해 화학식 29의 중간체를 얻고, 종래의 방법을 사용하여 이를 니트로를 아미노기로의 환원반응(레이니 니켈, 히드라진, 철/암모늄 클로라이드, Pd/C 등을 사용하는 수소화)에 의해 중간체 30을 얻고, 상기 중간체 30을 ArCOCl의 적당한 산 클로라이드 또는 식 ArCOOCOR5(여기서, R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴)의 혼합 무수물로 반응시켜 화학식 32의 아미드를 얻고, 이를 알킬화시켜 식 1의 화합물을 얻는다. 상기 아미드(32)는 또한, R4가 수소인 바람직한 화합물 중 하나이다.
수득된 화학식 1의 바람직한 화합물은 그들의 염 및/또는 N-옥사이드로 전환될 수 있고, 바람직하게는 수득된 화학식 1의 화합물의 염은 프리(free) 컴파운드로 전환된다.
N-산화는 실온에서 디클로로메탄 안의 m-클로로페록시벤조산에 의해 종래 잘 알려진 방법으로 수행된다. 본 발명의 분야에 숙련된 사람은 그의 지식에 기초해서 그 과정을 수행하는데 필수적인 반응 조건에 익숙하다.
본 발명에 따른 화합물은 진공에서 용매를 증류하고, 적당한 용매로부터 얻어진 잔류물을 재결정하거나 적당한 지지 물질 상에서 컬럼 크로마토그래피 같은 통상의 정제 방법 중 하나를 통하는 공지된 방법으로 분리되고, 정제된다.
염은 적당한 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 같은 클로르화 탄화수소, 또는 적당한 산 또는 염기를 포함하거나 적당한 산 또는 염기가 첨가된 저분자 지방족 알콜(에탄올, 이소프로판올)에서 상기 프리 컴파운드를 용해시켜 얻어진다. 상기 염은 첨가염에 대해서는 비-용매로 여과, 재침전, 침전되거나 용매를 증발시켜 얻어진다. 수득된 염은 염기화 또는 산화에 의해 프리 컴파운드로 전환될 수 있고, 이어서 염으로 전환될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 제조방법에서 사용된 에테르성 용매는 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 1,4 디옥산 등으로부터 선택된다. 사용될 수 있는 클로로화 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 카본테트라클로라이드 등으로부터 선택된다. 사용된 방향족 용매는 벤조과 톨루엔으로부터 선택된다. 사용된 알콜성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 3차부탄올 등으로부터 선택된다. 사용된 비양자성 용매는 N, N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 등으로부터 선택된다.
일반적으로, 상술된 제조방법에서 사용된 화합물은 펜탄, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 그들의 혼합물을 사용하는 결정화 또는 알루미나 또는 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피를 사용하고, 상기 컬럼을 헥산, 페트로륨에테르(pet.ether), 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 메탄올 또는 그들의 조합물로 녹여냄으로써 얻어진다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 다양한 다형체는 다른 조건, 예컨대, 흔히 사용되는 다른 용매 또는 재결정을 위한 그들의 혼합물, 다른 온도에서 결정화, 결정화 동안 매우 빠르게에서 매우 느리게의 다른 형태의 냉각하에서 화학식 1의 화합물의 결정화에 의해 얻어질 수 있다. 다형체는 또한 상기 화합물을 가열 또는 용해시키고, 천천히 또는 빠른 냉각에 의해 얻어질 수 있다. 다형체의 실재는 고체 탐침 NMR 분광법(solid probe NMR spectroscopy), IR 분광법, 차별 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry), 분말 X-선 회절 또는 그러한 기술에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 신규한 트리사이클릭 화합물, 이의 유사체, 이의 호변이성체들, 이의 위치 이성질체들, 이의 입체 이성질체들, 이의 광학 이성질체들, 이의 기하학적 이성질체들, 이의 다형체들, 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 수용가능한 용매 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 통상의 약제학적으로 사용되는 담체, 희석제 등과 함께 상술된 화학식 1의 화합물, 이의 유도체, 이의 유사체, 이의 호변이성체들, 이의 위치 이성질체들, 이의 입체 이성질체들, 이의 광학 이성질체들, 이의 기하학적 이성질체들, 이의 다형체들, 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 수용가능한 용매 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상술된 화학식 1의 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 화학식 1의 화합물에서 하나 이상의 이러한 비대칭 중심의 존재는 입체이성질체를 야기할 수 있고, 각 경우에 따라 본 발명은 광학 이성질체, 기하학적입체이성질체, 라세믹 혼합물을 포함하는 그들의 혼합물을 포함하는 모든 그러한 입체이성질체로 연장되어 이해될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물에서 가능한 E & Z 기하학적 이소머를 포함하고, 이는 단일 이소머 또는 양 이소머의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 파우더, 시럽, 용액, 현탁액 등과 같은 통상적으로 사용되는 형태일 수 있고, 적당한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 또는 적당한 살균 배지에 향, 감미료를 포함할 수 있고, 주사가능한 용액 또는 현탁액으로 만들어 질 수 있다. 화학식 1의 활성 화합물은 상술된 범위에서 바람직한 투여량을 제공하도록 충분한 양으로 약제학적 조성물에 존재할 것이다. 따라서, 경구 투여를 위해, 상기 화학식 1의 화합물은 적당한 고체, 액체 담체 또는 희석제와 함께 결합하여 캡슐, 정제, 파우더, 시럽, 용액, 현탁액 등으로 만들어 질 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 바람직하게는 향, 감미료, 첨가제 등과 같은 부가적 성분을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 상기 화학식 1의 화합물은 멸균 수용액 또는 유기 배지와 함께 주사가능한 용액 또는 현탁액으로 만들어 질 수 있다. 예컨대, 참기름, 땅콩 기름, 수용성 프로필렌 글리콜 등에서 용액이 화학식 1의 화합물의 염기의 물-용해성 약제학적으로 수용가능한 산 추가 염 또는 염의 수용액처럼 사용될 수 있다. 이러한 방식으로 제조된 주사가능한 용액은 정맥내로, 복막내로, 피하, 또는 근육내로 투여될 수 있고, 인간에서 근육내로 투여되는 것이 바람직하다.
상기 화합물은 또한 호흡기관내로 적용될 때, 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 화합물의 제제는 특이 호흡기 흡입에 의미가 있고, 여기서, 화학식 1의 화합물은 에어로졸의 형태로 공급될 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물은 대다수의 입자가 5㎛ 이하의 미세입자가 되도록 예컨대, 락토오스, 글루코오스, 고지방산, 디옥틸설포석시닉산의 소듐염 또는 가장 바람직하게는 카복시메틸 셀룰로오스에서 균질화된 후 미분으로 만들어지는 것이 바람직하다. 흡입 제제에 대해, 에어로졸은 유효성분을 투여하기 위해 기체 또는 액체성 추진제와 혼합될 수 있다. 흡입기 또는 분무기 또는 네뷸라이저(nebulizer)가 사용될 수 있다. 그러한 장치는 종래 공지되어 있다(Newman et al., Thorax, 1985, 40_61-676; Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22:87-92; incorporated herein by reference in their entirety). 버드 네뷸라이저(Bird nebulizer)가 사용될 수 있다( U.S. Patents 6,402,733; 6,273,086; and 6,228,346, incorporated herein by reference in their entirety). 흡입을 위한 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 미분화된 입자로 구성된 건조 분말의 형태로 제제될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 미국특허 US6,131,566에 개시되어 있는 방법을 사용한 계량된 투여량 흡입기가 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물에 더하여, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 다른 임상적으로 유용한 치료제로부터 선택된 하나 이상의 공지된 약을 포함하거나 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 기술된 예로 상세히 설명되나 이에 제한되지는 않는다.
하기 중간체는 본 발명의 화합물의 대표적 실시예를 합성하기 위해 사용된다.
중간체 1: 3-(2-니트로페녹시)-4-메톡시 벤즈알데하이드
건조 DMSO(20ml) 안의 포타슘플루오라이드(5.71mg, 0.0985mol)가 섞인 현탁액에 DMSO(20ml) 안의 이소바닐린(10.0mg, 0.0657mol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응은 10분 동안 140℃에서 가열되어 진행되었다. DMSO(10ml) 안의 2-플루오로니트로벤젠(9.27mg, 0.0657mol)이 상기 현탁액에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 3.5시간 동안 140℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 200ml의 물을 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(100ml ×3). 상기 유기 추출물을 결합시키고, 1N 소듐하이드록사이드(50ml ×2), 물, 소금물로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 상기 건조된 유기층을 진공장치에서 농축시켜 엷은 노랑색 고체(13.6mg)를 산물로 수득하였다. IR (KBr) 2940, 2842, 2748, 1690, 1602, 1578, 1523, 1509, 1432, 1345, 1285, 1117, 1017,815,737cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.91 (s, 3H), 6.9 (d, 1H, , J = 9.0 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 9.0 Hz ), 7.2 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.71(dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ), 9.82 (s, 1 H).
중간체 2: 3-(2-니트로페녹시)-4-메톡시-페닐 카복실산
4:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(75ml) 안의 중간체 1(10mg, 0.036mol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 설파믹 산(5.32mg, 0.054mol)을 첨가하였다. 물 안의 80% 소듐클로라이트(3.4mg, 0.045mol) 용액을 상기 반응 혼합물에 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였고, 추가로 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 수득된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 12mg의 흰색 고체 산물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.8 (s, 3 H), 6.9 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.6 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz ).
중간체 3: 3-(2-아미노페녹시)-4-메톡시페닐 카복실산
디클로로메탄(500ml) 안의 중간체 2(10mg)의 현탁액에 5% Pd/C(10% w/w)을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 환경하에서 3시간 동안 40psi로 수소화시켰다. 상기 촉매는 셀라이트(celite) 상에서 여과시켰다. 상기 셀라이트 베드를 메탄올로 세척하였다. 혼합된 여과물을 진공장치에서 농축시켜 엷은 노랑색 고체(8.5mg)를 얻었다.
IR (KBr) 3450, 3368, 2925, 1683, 1601, 1578, 1501, 1438, 1307, 1276, 1217, 1017, 788, 761cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.93 (s, 3 H), 6.63-6.68 (brm, 1 H), 6.75 (m, 3 H), 6.91-7.0 (brm, 3H), 7.53 (s, 1 H), 7.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
중간체 4: 4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
농축된 염소산:물(1:1)(20ml)의 혼합물 안의 중간체 3(2mg, 0.0077mol)의 현탁액을 10분 동안 45℃에서 데우고, -5℃에서 냉각시켰다. 물(5ml) 안의 소듐니트라이트(630mg, 0.0092mol)의 용액을 -5℃에서 상기 현탁액에 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 소듐플루오로보레이트(1.26mg, 0.0115mol)의 용액을 첨가하고, 30분 동안 -5℃에서 교반시켰다. 결과로 얻어진 디아조니움 플루오로보레이트염(2.3mg)을 여과시키고, 5% 의 차가운 소듐플루오로보레이트 용액으로 세척하고, 공기 건조시켰다. 상기 건조된 디아조니움 플루오로보레이트염을 35℃에서 0.1N 황산(600ml) 안의 구리 산화물(1.76mg, 0.0077mol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성되는 침전물(2.0mg)을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기 건조시킨 후, 클로로포름 안의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 크로마토그래프시켜 흰색 고체 산물(200mg)을 얻었다(mp. 280℃).
IR (KBr) 2925, 2853, 1688, 1607, 1512, 1490, 1437, 1277, 1221, 1023, cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.05 (s, 3 H), 7.26 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), (8.85 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
중간체 5: 3-(2-니트로-4-트리플루오로메틸 페녹시)-4-메톡시 벤즈알데하이드
건조 DMSO(20ml) 안의 포타슘플루오라이드(457mg, 7.8mmol)가 섞인 현탁액에 DMSO(20ml) 안의 이소바닐린(1.0mg, 6.57mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응은 10분 동안 140℃에서 가열되어 진행되었다. 건조 DMSO(10ml) 안의 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(1.37mg, 6.57mmol)이 상기 현탁액에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 140℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 200ml의 물을 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(100ml ×3). 상기 유기 추출물을 결합시키고, 1N 소듐하이드록사이드(50ml ×2), 물, 소금물로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 상기 건조된 유기층을 진공장치에서 농축시켜 엷은 노랑색 고체(2.0mg)로 3-(2-니트로-4-트리플루오로메틸 페녹시)-4-메톡시 벤즈알데하이드를 수득하였다.
IR (KBr) 3098, 3031, 2953, 2745, 2649, 1694, 1629, 1606, 1540, 1509, 1439, 1333, 1275, 1158, 1118, 1095, 1015, 912, 820cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.86 (s, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.45 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
중간체 6: 3-(2-니트로-4-트리플루오로메틸 페녹시)-4-메톡시-페닐 카복실산
4:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(75ml) 안의 중간체 5(10mg, 0.036mol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 설파믹 산(5.32mg, 0.054mol)을 첨가하였다. 물(15.0ml) 안의 80% 소듐클로라이트(3.4mg, 0.045mol) 용액을 상기 반응 혼합물에 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였고, 추가로 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 수득된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 12mg의 하얀 고체 산물을 얻었다.
IR (KBr) 3445, 2944, 2568, 1694, 1629, 1609, 1542, 1517, 1442, 1334, 1289, 1133, 1016,766cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.87 (s, 3H), 6.88 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 1.8 Hz ), 8.04 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 1.8 Hz ).
중간체 7: 3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸 페녹시)-4-메톡시-페닐 카복실산
디클로로메탄(500ml) 안의 중간체 6(10mg)의 현탁액에 5% Pd/C(10% w/w)을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 환경하에서 3시간 동안 40psi로 수소화시켰다. 상기 촉매는 셀라이트(celite) 상에서 여과시켰다. 상기 셀라이트 베드를 메탄올로 세척하였다. 혼합된 여과물을 진공장치에서 농축시켜 엷은 노랑색 고체를 얻었다.
IR (KBr) 3452, 3367, 3063, 3006, 2937, 2842, 2545, 1692, 1625, 1611, 1514, 1444, 1334, 1278, 1211, 1116, 1023,cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 3.85 (s, 3H), 5.5 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.8 (s, 1H).
중간체 8: 4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
농축된 염소산:물(1:1)(20ml)의 혼합물 안의 중간체 7(2mg, 0.0077mol)의 현탁액을 10분 동안 45℃에서 데우고, -5℃에서 냉각시켰다. 물(5ml) 안의 소듐니트라이트(630mg, 0.0092mol)의 용액을 -5℃에서 상기 현탁액에 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 소듐플루오로보레이트(1.26mg, 0.0115mol)의 용액을 첨가하고, 30분 동안 -5℃에서 교반시켰다. 결과로 얻어진 디아조니움 플루오로보레이트염(2.3mg)을 여과시키고, 5% 의 차가운 소듐플루오로보레이트 용액으로 세척하고, 공기 건조시켰다. 상기 건조된 디아조니움 플루오로보레이트염을 35℃에서 0.1N 황산(600ml) 안의 구리 산화물(1.76mg, 0.0077mol)의 교반된 현탁액에 첨가되고, 10분 동안 교반되었다. 생성되는 침전물(2.0mg)을 여과시키고, 물로 세척되고, 공기 건조된 후, 클로로포름 안의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 크로마토그래프되어 흰색 고체 산물을 얻었다. 이는 4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산으로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법을 사용하여 합성되었다.
IR (KBr) 3132, 3024, 2975, 2941, 2916, 2844, 2648, 2546, 1693, 1592, 1575, 1421, 1328,1278,1154,1105,912,824cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.1 (s, 3H), 7.4 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.9 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.0 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.29 (s, 1H).
중간체 9: 3-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페녹시)-4-디플루오로메톡시 벤즈알데하이드
건조 DMSO(10ml) 안의 포타슘플루오라이드(0.740mg, 12.76mmol)가 섞인 현탁액에 DMSO(5ml) 안의 4-디플루오로메톡시-3-히드록시벤즈알데하이드(2.0mg, 10.63mmol)의 용액을 첨가하였다. DMSO(5ml) 안의 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(3.22mg, 10.63mmol)이 상기 현탁액에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 18시간 동안 160℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 100ml의 물을 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(25ml ×3). 상기 유기 추출물을 결합시키고, 1N 소듐하이드록사이드(20ml ×2), 물, 소금물로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 상기 건조된 유기층을 진공장치에서 농축시켜 엷은 노랑색 고체(2.2mg)를 산물로 수득하였다.
IR (KBr) 3092, 2878, 1697, 1629, 1537, 1352, 1331, 1280, 1158, 1134, 1075, 827 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.23 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 72.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz ), 8.48 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.94 (s, 1H).
중간체 10: 3-(2-니트로-4-트리플루오로메틸 페녹시)-4-디플루오로메톡시-페닐 카복실산
4:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(75ml) 안의 중간체 9(10mg, 0.036mol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 설파믹 산(5.32mg, 0.054mol)을 첨가하였다. 물(15.0ml) 안의 80% 소듐클로라이트(3.4mg, 0.045mol) 용액을 상기 반응 혼합물에 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였고, 추가로 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 수득된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 12mg의 하얀 고체 산물을 얻었다.
IR (KBr) 3436, 3095, 2997, 2889, 2665, 2566, 1695, 1633, 1545, 1447, 1379, 1355, 1284, 1270, 1155, 1120, 1099, 1063, 917, 765 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 6.60 (t, 1 H, J = 72.6 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.55 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz ), 8.27 (d, 1H, J = 1.8 Hz).
중간체 11: 3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페녹시)-4-디플루오로메톡시-페닐 카복실산
디클로로메탄(500ml) 안의 중간체 10(10mg)의 현탁액에 5% Pd/C(10% w/w)을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 환경하에서 3시간 동안 40psi로 수소화시켰다. 상기 촉매는 셀라이트(celite) 상에서 여과시켰다. 상기 셀라이트 베드를 메탄올로 세척하였다. 혼합된 여과물을 진공장치에서 농축시켜 엷은 노랑색 고체(8.5mg)를 얻었다.
IR (KBr) 3377, 2926, 1702, 1627, 1582, 1515, 1447, 1419, 1335, 1276, 1198, 1116, 1064, 813, 786 cm -1
중간체 12: 4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
농축된 염소산:물(1:1)(20ml)의 혼합물 안의 중간체 11(2mg, 0.0077mol)의 현탁액을 10분 동안 45℃에서 데우고, -5℃에서 냉각시켰다. 물(5ml) 안의 소듐니트라이트(630mg, 0.0092mol)의 용액을 -5℃에서 상기 현탁액에 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 소듐플루오로보레이트(1.26mg, 0.0115mol)의 용액을 첨가하고, 30분 동안 -5℃에서 교반시켰다. 결과로 얻어진 디아조니움 플루오로보레이트염(2.3mg)을 여과시키고, 5% 의 차가운 소듐플루오로보레이트 용액으로 세척하고, 공기 건조시켰다. 상기 건조된 디아조니움 플루오로보레이트염을 35℃에서 0.1N 황산(600ml) 안의 구리 산화물(1.76mg, 0.0077mol)의 교반된 현탁액에 첨가되고, 10분 동안 교반되었다. 생성되는 침전물(2.0mg)을 여과시키고, 물로 세척되고, 공기 건조된 후, 클로로포름 안의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 크로마토그래프되어 흰색 고체 산물(200mg)을 얻었다(mp. 280℃).
IR (KBr) 3020, 2928, 2855, 1698, 1513, 1422, 1326, 1273, 1215, 1066, 757, 669 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 6.57 (t, 1H, J = 72.6 Hz) 7.03 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.25 (s, 1H).
중간체 13: 3-(2-니트로페녹시)-4-디플루오로메톡시 벤즈알데하이드
건조 DMSO(10ml) 안의 포타슘플루오라이드(372mg, 6.4mmol)가 섞인 현탁액에 DMSO(10ml) 안의 3-히드록시-4-디플루오로메톡시 벤즈알데하이드(1.0mg, 5.3mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응은 10분 동안 140℃에서 가열되어 진행되었다. DMSO(5ml) 안의 2-플루오로니트로벤젠(747mg, 5.3mmol)이 상기 현탁액에 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 3.5시간 동안 140℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 200ml의 물을 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(100ml ×3). 상기 유기 추출물을 결합시키고, 1N 소듐하이드록사이드(50ml ×2), 물, 소금물로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 상기 건조된 유기층을 진공장치에서 농축시켜 엷은 노랑색 고체(1.4mg)의 3-(2-니트로페녹시)-4-디플루오로메톡시 벤즈알데하이드를 수득하였다.
IR (KBr) 2916, 1692, 1616, 1530, 1446, 1350, 1283, 1112, 1063, 845, 737 cm -1.
중간체 14: 3-(2-니트로페녹시)-4-디플루오로메톡시 페닐 카복실산
4:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(75ml) 안의 중간체 13(10mg, 0.036mol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 설파믹 산(5.32mg, 0.054mol)을 첨가하였다. 물(15ml) 안의 80% 소듐클로라이트(3.4mg, 0.045mol) 용액을 상기 반응 혼합물에 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였고, 추가로 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 수득된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 12mg의 하얀 고체 산물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.64 (t, 1H, J = 72 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.65(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ), 8.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ).
중간체 15: 3-(2-아미노페녹시)-4-디플루오로메톡시 페닐 카복실산
디클로로메탄(500ml) 안의 중간체 14(10mg)의 현탁액에 5% Pd/C(10% w/w)을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 환경하에서 3시간 동안 40psi로 수소화시켰다. 상기 촉매는 셀라이트(celite) 상에서 여과시켰다. 상기 셀라이트 베드를 메탄올로 세척하였다. 혼합된 여과물을 진공장치에서 농축시켜 엷은 노랑색 고체(8.5mg)를 얻었다.
IR (KBr) 3367, 2925, 1624, 1579, 1501, 1481, 1384, 1272, 1196, 1170, 1052, 785 cm -1
중간체 16: 4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
농축된 염소산:물(1:1)(20ml)의 혼합물 안의 중간체 15(2mg, 0.0077mol)의 현탁액을 10분 동안 45℃에서 데우고, -5℃에서 냉각시켰다. 물(5ml) 안의 소듐니트라이트(630mg, 0.0092mol)의 용액을 -5℃에서 상기 현탁액에 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 소듐플루오로보레이트(1.26mg, 0.0115mol)의 용액을 첨가하고, 30분 동안 -5℃에서 교반시켰다. 결과로 얻어진 디아조니움 플루오로보레이트염(2.3mg)을 여과시키고, 5% 의 차가운 소듐플루오로보레이트 용액으로 세척하고, 공기 건조시켰다. 상기 건조된 디아조니움 플루오로보레이트염을 35℃에서 0.1N 황산(600ml) 안의 구리 산화물(1.76mg, 0.0077mol)의 교반된 현탁액에 첨가되고, 10분 동안 교반되었다. 생성되는 침전물(2.0mg)을 여과시키고, 물로 세척되고, 공기 건조된 후, 클로로포름 안의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 크로마토그래프되어 산물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.48 (m, 2 H), 7.64 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz ).
중간체 17: 4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란
60% 소듐 하이드라이드(326mg, 8.12mmol)에서 디벤조[비, 디]퓨란-4-올(1g, 5.43mmol)과 사이클로펜틸 브로마이드(1.60g, 10.86mmol)의 반응으로 점성의 액체 산물 1.25g(92%)를 얻었다. , IR (neat) 2957, 2870, 1449, 1269, 1193 cm -1, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.57-1.72 (m, 2 H), 1.84-1.89 (m, 2 H), 1.93-2.04 (m, 4 H), 5.01 (quint., 1 H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
중간체 18: 4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-카브알데하이드
틴(Ⅳ)(tin) 하이드라이드(1.55g, 5.95mmol)에서 4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란(1g, 3.96mmol)과 디클로로메틸메틸에테르(456mg, 3.96mmol)의 반응으로 흰색의 고체 산물 350mg(31.5%)를 얻었다.
IR (KBr) 2960, 2730, 1686, 1565, 1276, 1099 cm -1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.64-1.75 (m, 2 H), 1.85-1.98 (m, 2 H), 2.03-2.09 (m, 4 H), 5.11 (quint, 1 H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 10.17 (s, 1 H).
중간체 19: 4-히드록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카브알데하이드
중간체 18을 7-8시간 동안 차가운 아세트산(25ml) 안의 HBr(30-33%)에서 가열시켰다. 상기 반응 내용물을 얼음물에 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 소듐바이카보네이트로 세척하고, 10% 소듐하이드록사이드(3×25ml)로 추출하였다. 상기 수용성 층을 농축 염산으로 산성화시켜 흰색 침전물을 얻고, 이를 여과시키고, 공기 건조시켜 정제하지 않은 흰색 고체 산물(3.2mg)을 얻었다.
중간체 20: 4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카브알데하이드
중간체 19(500mg, 2.358mmol)을 건조 DMF(5ml)에서 용해시켰다. 무수 포타슘카보네이트(650mg, 4.716mmol)을 상기 용액에 첨가시키고, 80℃에서 10분 동안 교반시켰다. 여기에 사이클로프로필메틸 브로마이드(500mg, 3.537mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 물(100ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물(50ml)과 소금물(25ml)로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 흰색 고체 산물(550mg)을 얻었다.
IR (KBr) 3110, 2890, 2865,1642, 1567, 1478, 1444, 1358, 1278, 1267, 1206, 1038, 842, 657
cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ0.452 (m,2H), 0.66 (m, 2H), 1.38 (m, 1H),δ4.18 (d, 2H, J=7.2 Hz), δ7.35 (d, 1H, J = 8.4Hz), δ7.44 (t,1H, J =7.2Hz), δ7.62 (t,1H, J = 8.1 Hz), δ7.83 (d,1H, J = 8.4Hz), δ8.1 (d,1H, J = 8.4Hz), δ8.8.(d,1H, J = 7.2Hz), 10.15 (s,1H).
중간체 21: 4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
2:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(20ml) 안의 중간체 20(500mg, 1.879mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 설파믹 산(280mg, 2.818mmol)을 첨가하였다. 물(5ml) 안의 80% 소듐클로라이트(200mg, 2.215mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였고, 추가로 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응물을 물(200ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물(100ml)과 소금물(50ml)로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 500mg의 흰색 고체를 얻었다.
IR (KBr) 3108, 2885, 2867, 1652, 1558, 1469, 1441, 1349, 1282, 1271, 1204, 1032, 845, 655 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ0.452 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 4.13 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.6 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.8 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.9 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.86 (d, 1H, J=7.5 Hz).
중간체 22: 4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카브알데하이드
중간체 19(500mg, 2.358mmol)을 건조 DMF(5ml)에서 용해시켰다. 무수 포타슘카보네이트(650mg, 4.716mmol)을 상기 용액에 첨가시키고, 80℃에서 10분 동안 교반시켰다. 여기에 이소프로필 브로마이드(431mg, 3.537mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 물(100ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물(50ml)과 소금물(25ml)로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 흰색 고체 산물(600mg)을 얻었다.
중간체 23: 4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
2:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(20ml) 안의 중간체 22(600mg, 2.35mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 설파믹 산(348mg, 3.52mmol)을 첨가하였다. 물(5ml) 안의 80% 소듐클로라이트(232mg, 2.58mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였고, 추가로 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응물을 물(200ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물(100ml)과 소금물(50ml)로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 600mg의 흰색 고체를 얻었다.
중간체 24: 4-벤질록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카브알데하이드
중간체 19(1mg, 5.10mmol)을 건조 DMF(10ml)에서 용해시켰다. 무수 포타슘카보네이트(1.05mg, 7.65mmol)을 상기 용액에 첨가시키고, 80℃에서 10분 동안 교반시켰다. 여기에 벤질 브로마이드(0.87mg, 5.10mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 물(100ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물(50ml)과 소금물(25ml)로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 갈색 고체 산물(1.4mg)을 얻었다.
중간체 25: 4-벤질록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
2:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(22ml) 안의 중간체 24(1.4mg, 4.89mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 설파믹 산(711mg, 7.33mmol)을 첨가하였다. 물(5ml) 안의 80% 소듐클로라이트(550mg, 6.11mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였고, 추가로 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응물을 물(200ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물(100ml)과 소금물(50ml)로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1.0mg의 노란색 고체를 얻었다.
중간체 26: 2-브로모이소바닐린
이소바닐린(5mg, 0.033mol)을 차가운 아세트산(30ml)에 용해시켰다. 무수 소듐 아세테이트(5.4mg)을 상기 용액에 첨가하고, 분말 철(0.15mg)을 첨가하였다. 상기 시스템을 질소로 완전히 플러쉬(flush)시킨다. 차가운 아세트산(10ml) 안의 브롬(5.79mg, 0.0362mol) 용액을 15분 동안 105℃에서 상기 교반된 현탁액에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 45분 동안 교반시켰다. 상기 침전물을 여과시키고, 물(100ml)로 세척하고, 건조시켜 흰색의 분말 2-브로모이소바닐린 3.5mg을 얻었다(mp. 200-202℃).
IR (KBr) 3233, 2990, 2891, 2844, 1669, 1593, 1564, 1494, 1463, 1286, 1238, 1205, 1019, 987, 805, 786cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.99 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.23 (s, 1H).
중간체 27: 2-브로모-3-(p-니트로페녹시)-4-메톡시 벤즈알데하이드
건조 DMSO(10ml) 안의 포타슘플루오라이드(1.89mg, 0.0326mol)가 섞인 현탁액에 DMSO(10ml) 안의 중간체 26(5.0mg, 0.0217mol)의 용액을 첨가하였다. DMSO(5ml) 안의 4-플루오로니트로벤젠(5.0mg, 0.0260mol)이 상기 현탁액에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 140℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 150ml의 물을 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(50ml ×3). 상기 유기 추출물을 결합시키고, 1N 소듐하이드록사이드(25ml ×2), 물, 소금물로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 상기 건조된 유기층을 진공장치에서 농축시키고, 그 잔여물을 20% 에틸 아세테이트-페트롤륨을 전개액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노랑색 고체(5.0mg)의 2-브로모-3-(p-니트로페녹시)-4-메톡시 벤즈알데하이드를 수득하였다(mp. 132-140℃).
IR (KBr) 3084, 2874, 1689, 1584, 1506, 1486, 1348, 1285, 1253, 1234, 1114, 1025, 848, 815,747cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.86 (s, 3H), 6.89 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.17 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 10.24 (s, 1H).
중간체 28: 4-메톡시-8-니트로-1-포밀 디벤조[비, 디]퓨란
디메틸아세트아미드(15ml) 안의 중간체 26(3.5mg, 0.0087mol), 무수 소듐 카보네이트(1.125mg, 0.0106mol), 및 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(0.19mg, 0.0008mol)를 170℃에서 2시간 동안 가열하고, 교반시켰다. 물(90ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과를 통해 수집하고, 5% 염산과 물로 세척하였다. 노란색의 고체 3.4mg을 얻었다.
IR (KBr) 3115, 2925, 2856, 1682, 1609, 1576, 1522, 1343, 1295, 1076, 846, 829 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.13 (s, 3H), 7.53 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.48 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 9.79 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 10.1 (s, 1H).
중간체 29: 4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
아세톤(5ml) 안의 중간체 28(1.1mg, 0.0034mol)을 10분 동안 60-70℃에서 가열하였다. 상기 현탁액에 물:아세톤(1:3)(15ml) 안의 포타슘 퍼망간네이트(1.07mg, 0.0068mol)의 뜨거운 용액을 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응물을 10분 동안 60-70℃에서 가열되었고, 실온에서 식히고, 여과시켰다. 상기 잔류물을 아세톤으로 세척하고, 상기 여과물을 10% 소듐 하이드록사이드 용액으로 추출하였다. 상기 침전물의 산성화, 여과, 및 세척 후, 흰색 고체의 4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산(0.6mg)을 얻었다(mp. 178℃).
IR (KBr) 3467, 2942, 1711, 1694, 1633, 1610, 1574, 1522, 1453, 1417, 1344, 1278, 1069, 846, 826, 743 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.08 (s, 3H), 7.36 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.44 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 9.79 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
중간체 30: 4-메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
메탄올(20ml) 안의 중간체 29의 현탁액(1.05mg, 3.105mmol)에 활성화된 레이티 니켈(300mg, 30% w/w)을 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 히드라진 하이드레이트(0.77mg, 15.5mol)을 30분에 걸쳐서 천천히 상기 현탁액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하에서 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고, 수용성 암모니아 용액(25-28%)을 상기 잔류물에 첨가시켜 투명한 용액을 얻었다. 상기 현탁된 레이니 니켈을 여과시키고, 상기 여과물을 산성화시켜 흰색의 고체(700mg)을 얻었다(mp. 264-273℃).
IR (KBr): 3391, 2938, 1709, 1608, 1581, 1495, 1451, 1396, 1278, 1183, 933, 786, 634 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.01 (s, 3H), 6.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.14 (d, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.1), 7.84 (d, 1H), 8.1 (s, 1H),
중간체 31: 4-메톡시-8-클로로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
중간체 29(350mg, 1.13mol)을 농축된 염소산:물(1:1)(5ml)의 혼합물에서 현탁시키고, 30분동안 50℃에서 교반시켰다. 상기 현탁액을 0℃에서 냉각시키고, 물(2ml) 안의 소듐니트라이트(83mg, 1.2mmol)의 용액을 15분 동안 상기 현탁액에 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90분 동안 0-5℃에서 교반하고, 이 현탁액을 미리 냉각된 농축 염산(5ml) 안의 염화구리(123mg, 1.24mmol) 용액에 첨가되었다. 상기 반응물을 실온에 두었다가 2시간 동안 80-90℃에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물에 물(100ml)을 부어넣고, 상기 고체를 여과시키고, 20% 에틸 아세테이트-클로로포름을 전개액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 250mg을 얻었다(mp. 264-276℃).
IR (KBr): 3432, 2924, 2853, 1739, 1687, 1601, 1571, 1416, 1292, 1259, 1107, 1017, 907, 810, 630 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.05 (s, 3H), 7.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.88 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
중간체 32: 4-메톡시-8-브로모-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
중간체 30(500mg, 1.62mmol)을 농축된 염소산:물(1:1)(5ml)의 혼합물에서 현탁시키고, 30분동안 50℃에서 교반시켰다. 상기 현탁액을 0℃에서 냉각시키고, 물(2ml) 안의 소듐니트라이트(118mg, 1.72mmol)의 용액을 15분 동안 상기 현탁액에 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90분 동안 0-5℃에서 교반하고, 이 현탁액을 미리 냉각된 농축 물(4ml) 안의 소듐 플루오로보레이트(25mg, 1.62mmol) 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 상기 고체를 재빨리 여과시키고, 5% 소듐 플루오로보레이트 용액으로 세척하였다. 상기 진공 건조된 고체(400mg)를 47% HBr(5ml)에서 현탁시키고, CuBr(512mg, 1.78mmol)이 첨가되었다. 상기 반응을 2시간 동안 80-90℃에서 진행하고, 물(100ml)을 부어넣었다. 생성되는 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 건조한 후, 20% 에틸 아세테이트-클로로포름을 전개액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 120mg을 얻었다(mp. 275℃).
IR (KBr): 3069, 2957, 2924, 2853, 1685, 1598, 1414, 1384, 1292, 1259, 1104, 1056, 978, 808, 728, 628 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.06 (s, 3H), 7.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.74 (m, 2H), 8.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.04 (s, 1H).
중간체 33: 4-메톡시-8-아이오도-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
중간체 30(500mg, 1.62mmol)을 농축된 염소산:물(1:1)(5ml)의 혼합물에서 현탁시키고, 30분동안 50℃에서 교반시켰다. 상기 현탁액을 0℃에서 냉각시키고, 물(2ml) 안의 소듐니트라이트(118mg, 1.72mmol)의 용액을 15분 동안 상기 현탁액에 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90분 동안 0-5℃에서 교반하고, 이 현탁액을 미리 냉각된 농축 물(4ml) 안의 소듐 플루오로보레이트(25mg, 1.62mmol) 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 상기 고체를 재빨리 여과시키고, 5% 소듐 플루오로보레이트 용액으로 세척하였다. 상기 진공 건조된 고체(400mg)를 물(25ml) 안의 포타슘아이오다이드(400mg, 2.23eq.) 용액에서 현탁시켰다. 상기 반응을 2시간 동안 80-90℃에서 진행하고, 물(100ml)로 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸아세테이트를 증발시키고, 생성되는 정제하지 않은 고체를 20% 에틸 아세테이트-클로로포름을 전개액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 320mg을 얻었다(mp. 249℃).
IR (KBr): 3079, 2973, 2934, 2856, 1686, 1628, 1595, 1571, 1412, 1291, 1209, 1104, 892, 722, 628 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ3.97 (s, 3H), 7.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.66 (s, 1H).
중간체 34: 4-(2-니트로페녹시)-3-메톡시 벤즈알데하이드
건조 DMSO(15ml) 안의 포타슘플루오라이드(2.3mg, 0.0395mol)가 섞인 현탁액에 DMSO(15ml) 안의 바닐린(5.0mg, 0.0329mol)의 용액을 첨가하였다. DMSO(15ml) 안의 2-플루오로니트로벤젠(4.63mg, 0.0329mol)이 상기 현탁액에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 3.5시간 동안 140℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 300ml의 물을 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(100ml ×3). 상기 유기 추출물을 결합시키고, 1N 소듐하이드록사이드(50ml ×2), 물, 소금물로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 상기 건조된 유기층을 진공장치에서 농축시켜 엷은 노랑색 고체(7.15mg)를 산물로 수득하였다(mp. 70-77℃).
IR (KBr) 3064, 2982, 2821, 1692, 1588, 1531, 1355, 1238, 1161, 1024, 863, 778 cm -1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.91 (s, 3 H), 6.97 (d, 1H, , J = 8.4 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz ), 7.25 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.0 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 9.90 (s, 1 H).
중간체 35: 4-(2-니트로페녹시)-3-메톡시-페닐 카복실산
아세톤(60ml) 안의 중간체 34(7.15mg, 0.0262mol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 설파믹 산(3.81mg, 0.0393mol)을 첨가하였다. 물(15ml) 안의 80% 소듐클로라이트(3.31mg, 0.0366mol) 용액을 상기 반응 혼합물에 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였고, 추가로 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 상기 반응은 물 120ml로 희석되고, 30분 동안 교반되었다. 수득된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 7.0mg의 흰색 고체 산물을 얻었다(mp. 153-155℃).
IR (KBr): 3084, 2901, 2655, 1699, 1593, 1531, 1425, 1301, 1228, 1027, 876, 760 cm -1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.89 (s, 3 H), 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz). 7.25 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
중간체 36: 4-(2-아미노페녹시)-3-메톡시페닐 카복실산
디클로로메탄(500ml) 안의 중간체 35(7.0mg)의 현탁액에 5% Pd/C(10% w/w)을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 환경하에서 5시간 동안 40psi로 수소화시켰다. 상기 촉매는 셀라이트(celite) 상에서 여과시켰다. 상기 셀라이트 베드를 메탄올로 세척하였다. 혼합된 여과물을 진공장치에서 농축시켜 흰색 고체(5.68mg)를 얻었다(mp. 192-194℃).
IR (KBr) 3391, 3285, 2914, 2587, 1705, 1590, 1501, 1458, 1276, 1205, 1113, 1029, 836, 750cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.98 (s, 3 H), 6.71-6.77 (brm, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (s, 1 H),
중간체 37: 4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-2-카복실산
농축된 염소산:물(1:1)(50ml)의 혼합물 안의 중간체 36(5.1mg, 0.0197mol)의 현탁액을 30분 동안 45℃에서 데우고, -5℃에서 냉각시켰다. 물(5ml) 안의 소듐니트라이트(1.628mg, 0.0236mol)의 용액을 -5℃에서 상기 현탁액에 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물에 소듐플루오로보레이트(3.43mg, 0.0315mol)의 차가운 용액을 첨가하고, 30분 동안 -5℃에서 교반시켰다. 결과로 얻어진 디아조니움 플루오로보레이트염을 여과시키고, 5% 의 차가운 소듐플루오로보레이트 용액으로 세척하고, 공기 건조시켰다. 상기 건조된 디아조니움 플루오로보레이트염을 35℃에서 0.1N 황산(1800ml) 안의 구리 산화물(5.63mg, 0.0394mol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성되는 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기 건조시킨 후, 클로로포름 안의 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 크로마토그래프시켜 흰색 고체 산물(700mg)을 얻었다(mp. 229-240℃).
IR (KBr): 3066, 2919, 2850, 2590, 1686, 1588, 1413, 1348, 1276, 1195, 1037, 835, 760, 744 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.06 (s, 3 H), 7.45 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 13.07 (brs, 1H).
중간체 38: 4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란
DMF(5ml)안의 디벤조[비, 디]퓨란-4-올(5g, 27.1mmol)의 용액을 교반되고, 냉각된(0℃)의 DMF(20) 안의 60% 소듐하이드라이드(1.62g, 40.62mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하고, DMF(5ml)안의 메틸아이오다이드(7.71mg, 54.34mmol)가 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가되었다. 상기 냉각 배쓰는 제거되고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(100ml)로 희석하고, EtOAc(3×50ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물(2×100ml), 소금물(100ml)로 세척하고, 건조하였다(Na2SO4). 상기 용매의 증발 후 얻어진 산물을 페트롤륨 에테르 안의 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 낮은 용해점을 갖는 고체 5.1g(95%)을 얻었다(mp. 45-47℃).
IR (KBr) 3053, 2968, 2838, 1451, 1272, 1196, 1095 cm -1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4.06 (s, 3 H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
중간체 39: 1-니트로-4-메톡시-디벤조[비, 디]퓨란
중간체 38(1.0mg, 5mmol)을 차가운 아세트산(15ml)에 용해시키고, 20-25℃에서 10분 이내에 농축 질산(10ml)을 첨가하였다. 상기 반응은 2시간 동안 교반되었고, 200ml의 차가운 물을 부어넣었다. 생성되는 노랑색 고체는 여과되고, 5% 소듐바이카보네이트 용액으로 세척되고, 5% 에틸아세테이트 페트롤륨 에테르를 사용하는 실리카 겔 컬럼을 통하여 정제되어 600mg의 단일 생성물을 얻었다(mp. 130-132℃).
IR (KBr): 3086, 2926, 1631, 1588, 1571, 1513, 1448, 1321, 1300, 1280, 1209, 1129, 1096, 1008, 987, 814, 742 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.12 (s, 3 H), 7. 38 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
중간체 40: 1-아미노-4-메톡시-디벤조[비, 디]퓨란
메탄올(10ml) 안의 중간체 38의 현탁액(550mg, 2.26mmol)에 활성화된 레이티 니켈(300mg, 30% w/w)을 첨가하고, 환류시켰다. 히드라진 하이드레이트(99%) 용액(2ml)을 10분에 걸쳐서 천천히 상기 현탁액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 촉매를 여과시키고, 여가물을 농축하고, 물(100ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×25ml)로 추출하였다. 상기 유기층을 물로 세척하고, 농축시켜 갈색의 고체(500mg)을 얻었다(mp. 167-169℃).
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 3.84 (s, 3 H), 5.37 (s, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
중간체 41: 4-에톡시카보메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카브알데하이드
중간체 19(500mg, 2.358mmol)을 건조 DMF(5ml)에서 용해시켰다. 무수 포타슘카보네이트(650mg, 4.716mmol)을 상기 용액에 첨가시키고, 80℃에서 10분 동안 교반시켰다. 여기에 에틸브로모아세테이트(2.0 eq.)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 물(100ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물(50ml)과 소금물(25ml)로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 흰색 고체 산물(550mg)을 얻었다.
중간체 42: 4-에톡시카보메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
2:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(20ml) 안의 중간체 41(500mg)의 용액을 0℃에서 교반하면서 설파믹 산(280mg, 2.818mmol)을 첨가하였다. 물(5ml) 안의 80% 소듐클로라이트(200mg, 2.215mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였고, 추가로 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응물을 물(200ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물(100ml)과 소금물(50ml)로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 흰색 고체를 얻었다.
중간체 43: 4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-3-카브알데하이드
중간체 38(3.7mg, 0.0186mmol)을 건조 디클로로페탄(30ml)에서 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 틴(Ⅳ) 클로라이드(8.3mg, 0.0317mol)을 한꺼번에 첨가하고, 1,1-디클로로메틸메틸 에테르(2.2mg, 0.0186mol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응은 교반되고, 실온에서 1시간 동안 두었다. 상기 반응 혼합물을 냉각-배쓰에서 냉각시키고, 세게 교반하면서 얼음물(25ml)로 식혀지고, 클로로포름(2×100ml)로 추출하였다. 상기 클로로포름 층은 물(3×50ml)로 세척되고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조되었다. 진공장치에서 용매를 제거하여 4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카브알데하이드와 4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-3-카브알데하이드(80:20)의 혼합물인 흰색이 아닌 정제하지 않은 산물 3.4mg을 얻었다. 상기 이소머를 페트롤륨 에테르 안의 20% 에틸 아세테이트를 전개액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체의 4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-3-카브알데하이드 500mg을 얻었다(mp. 178-180℃).
IR (KBr): 2925, 2847, 1660, 1626, 1597, 1453, 1395, 1255, 1199, 1092, 1005, 820, 754 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.36 (s, 3 H), 7.46 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 10.41 (s, 1H).
중간체 44: 4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-3-카복실산
2:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(15ml) 안의 중간체 43(250mg, 1.106mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 설파믹 산(130mg, 1.327mmol)을 첨가하였다. 물(5ml) 안의 80% 소듐클로라이트(150mg, 1.659mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였고, 추가로 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응물을 물(200ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×25ml)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물(50ml)과 소금물(50ml)로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 200mg의 흰색 고체를 얻었다(mp. 208-209℃).
IR (KBr): 2940, 2830, 2692, 1677, 1632, 1598, 1574, 1442, 1414, 1301, 1198, 1091, 1001, 937, 780, 746 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.11 (s, 3 H), 7.44 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
중간체 45: 4-사이클로펜톡시-3-히드록시-벤즈알데하이드
건조 DMF(50ml) 안의 3,4-디히드록시벤즈알데하이드(5.0mg, 0.0362mol), 무수 포타슘 카보네이트(6.0mg, 0.0434mol), 및 사이클로펜틸 브로마이드(6.5mg, 0.0434mol)를 80℃에서 24시간 동안 가열하고, 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(500ml)로 희석하고 1N HCl로 산성화시키고, 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 상기 에틸아세테이트 추출물을 5% 소듐 바이카보네이트로와 소금물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 생성할 정도의 농도인 건조 분말을 페트롤륨 에테르 안의 10% 에틸 아세테이트를 전개액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써 흰색 고체 5.0mg을 얻었다(mp. 87-89℃).
IR (KBr) 2964, 1670, 1605, 1580, 1500, 1463, 1358, 1271, 1122, 976, 806, 748 cm -1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.65-2.04 (m, 8H), 4.93 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 9.82 (s, 1H).
중간체 46: 2-브로모-4-사이클로펜톡시-3-히드록시-벤즈알데하이드
중간체 45(1.0mg, 4.84mmol)을 차가운 아세트산(20ml)에 용해시켰다. 무수 소듐 아세테이트(0.8mg, 9.7mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 분말 철(0.022mg)을 첨가하였다. 상기 시스템을 질소로 완전히 플러쉬(flush)시킨다. 차가운 아세트산(10ml) 안의 브롬(0.854mg, 5.32mmol) 용액을 15분 동안 15℃에서 상기 교반된 현탁액에 첨가한다. 45분 동안 15℃에서 교반시켰다. 상기 침전물을 여과시키고, 물(100ml)로 세척하고, 건조시켜 흰색의 분말 2-브로모-4-사이클로펜톡시-3-히드록시-벤즈알데하이드 800mg을 얻었다(mp. 107-109oC).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.66-2.03 (m, 8H), 4.92 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 10.25 (s, 1H).
중간체 47: 2-브로모-4-사이클로펜톡시-3-(p-니트로페녹시)-벤즈알데하이드
건조 DMSO(2.5ml) 안의 포타슘플루오라이드(125mg, 2.104mmol)가 섞인 현탁액에 DMSO(2.5ml) 안의 중간체 46 용액(500mg, 1.754mmol)의 용액을 첨가하였다. DMSO(2.5ml) 안의 4-플루오로니트로벤젠(500mg, 2.631mmol)이 상기 현탁액에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 6시간 동안 140℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 100ml의 물을 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(50ml ×3). 상기 유기 추출물을 결합시키고, 1N 소듐하이드록사이드(25ml ×2), 물, 소금물로 세척하고, 무수 소듐설페이트 상에서 건조시켰다. 상기 건조된 유기층을 진공장치에서 농축시켜 엷은 노랑색 고체(500mg)인 2-브로모-4-사이클로펜톡시-3-(p-니트로페녹시)-벤즈알데하이드 수득하였다(mp. 115-117oC).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.18-1.23 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 4H), 1.73-1.81 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 7.09 (dd, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.24 (dd, 2H), 10.13 (s, 1H).
중간체 48: 4-사이클로펜틱록시-8-니트로-1-포밀 디벤조[비, 디]퓨란
디메틸포름아미드(10ml) 안의 중간체 47(500mg, 1.09mmol), 무수 소듐 카보네이트(150mg, 1.325mmol), 및 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(25mg, 0.096mmol)를 130℃에서 7시간 동안 가열하고, 교반시켰다. 물(90ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸아세테이트(2×25ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 5% 염소산과 물로 세척한후, 무수 소듐 설페이트 상에 건조시켜 노란색의 고체 200mg을 얻었다(mp. 230-240℃).
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 1.70 (m, 2H), 1.77-1.92 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).
중간체 49: 4-히드록시-8-니트로-1-포밀 디벤조[비, 디]퓨란
중간체 48(200mg, 0.530mmol)을 7-8시간 동안 50℃에서 차가운 아세트산(10ml) 안의 HBr(아세트산 안의 47%)(5ml)에서 가열하였다. 상기 반응물을 얼음물(200ml)에 부워넣고, 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 포화 소듐 바이카보네이트와 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에 건조하였다. 진공장치에서 상기 유기 용매의 제거로 정제되지 않은 흰색 고체(150mg)를 얻었다. 상기 정제되지 않은 흰색 고체는 별도의 정제 없이 사용되었다(mp. >270℃).
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.28 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
중간체 50: 4-디플루오로메톡시-8-니트로-1-포밀 디벤조[비, 디]퓨란
DMF(5.0ml) 안의 중간체 49(150mg, 0.485mmol)와 무수 포타슘 카보네이트(200mg, 1.455mmol)의 현탁액을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 클로로디플루오로메탄 가스로 상기 반응 혼합물을 45분 동안 깨끗하게 하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×25ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척한후, 무수 소듐 설페이트 상에 건조시켰다. 진공장치에서 유기 용매를 제거하여 흰색의 고체 150mg을 얻었다(mp. 245-248℃).
중간체 51: 4-디플루오로메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
아세톤(20ml)과 물(5ml) 안의 중간체 50(150mg, 0.48mmol)을 10분 동안 60-70℃에서 가열하였다. 상기 용액에 물(5ml) 안의 포타슘 퍼망간네이트(150mg, 0.973mmol)의 용액을 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 반응은 30분 동안 60-70℃로 가열되고, 셀라이트 베드를 통해 바로 여과되었다. 상기 여과물의 산성화로 침전물을 얻고, 여과시키고, 물로 세척하여 흰색 고체 4-디플루오로메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산 100mg을 얻었다(mp. >270℃).
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.61 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.60 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 13.80 (s, 1H).
중간체 52: 4-에톡시디벤조[비, 디]퓨란
DMF(5ml)안의 디벤조[비, 디]퓨란-4-올(5g, 27.1mmol)의 용액을 교반되고, 냉각된(0℃)의 DMF(20ml) 안의 60% 소듐하이드라이드(326g, 8.12mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하고, DMF(5ml)안의 에틸아이오다이드(1.18g, 10.86mmol)를 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 냉각 배쓰는 제거되고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(100ml)로 희석하고, EtOAc(3×50ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물(2×100ml), 소금물(100ml)로 세척하고, 건조하여(Na2SO4) 점성 액체 산물 0.95g(82%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30-7.52 (m, 3 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
중간체 53: 4-사이클로프로필메톡시디벤조[비, 디]퓨란
DMF(5ml)안의 디벤조[비, 디]퓨란-4-올(1g, 5.43mmol)의 용액을 교반되고, 냉각된(0℃)의 DMF(20ml) 안의 60% 소듐하이드라이드(326g, 8.12mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하고, DMF(5ml)안의 사이클로프로필메틸 브로마이드(1.31g, 10.85mmol)를 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 냉각 배쓰는 제거되고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(100ml)로 희석하고, EtOAc(3×50ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물(2×100ml), 소금물(100ml)로 세척하고, 건조하여(Na2SO4) 점성 액체 산물 1.16g(90%)을 얻었다.
IR (neat) 3080, 2923, 1449, 1273, 1192 cm -1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.44-0.49 (m, 2 H), 0.70-0.77 (m, 2 H), 1.44-1.52 (m, 1 H), 4.10 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
중간체 54: 디벤조[비, 디]퓨란-4-일 메틸 설파이드
교반되고, 냉각된(-40℃) 건조 THF(50ml) 안의 디벤조퓨란(5g, 29.76mmol)에 5분 내로 헥산 안의 15% n-부틸리튬(20ml, 46.87mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 실온에서 따뜻하게 하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 갈색 용액을 다시 -40℃로 냉각시키고, 황 분말(1.04g, 32.50g atom)이 한 부분에 첨가되었고, 교반시키면서 1시간 동안 동일한 온도로 유지되었다. 메틸 아이오다이드(5.5g, 38.73mmol)이 10분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가되었다. 30분 후에 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(100ml)로 희석하고, EtOAc(2×100ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물(3×100ml), 소금물(100ml)로 세척하고, 건조하여(Na2SO4) 점성의 노랑색 액체 산물 4.5g(70%)을 얻었다.
IR (KBr) 3054, 2919, 1448, 1407, 1196, 1182 cm -1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.64 (s, 3 H), 7.27-7.38 (m, 3 H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).
중간체 55: 4-에톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-카브알데하이드
건조 디클로로메탄(10ml) 안의 중간체 52(850mg, 4.01mmol)의 교반된 용액에 틴(Ⅳ) 클로라이드(1.56g, 6.0mmol)을 일부분 첨가하고, 디클로로메탄(5ml) 안의 디클로로메틸메틸 에테르(460mg, 4.01mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 0℃에서 방치하고, 상기 어두운 혼합물을 얼음물(50ml)로 식혔다. 상기 수용성 층을 디클로로메탄(20ml)으로 추출하였고, 결합된 유기층을 물(2×25ml)과 소금물(25ml)로 세척하였다. 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 산물을 페트롤륨 에테르 안의 25% 에틸 아세테이트를 전개액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 산물 260mg(21%)을 얻었다(mp. 92-94℃).
IR (KBr) 2986, 2936, 1686, 1567, 1281, 1099 cm -1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.62 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.97 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H).
중간체 56: 4-사이클로프로필메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-카브알데하이드
건조 디클로로메탄(10ml) 안의 중간체 53(1.0mg, 4.2mmol)의 교반된 용액에 틴(Ⅳ) 클로라이드(1.6g, 6.30mmol)을 일부분 첨가하고, 디클로로메탄(5ml) 안의 디클로로메틸메틸 에테르(485mg, 4.2mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 0℃에서 방치하고, 상기 어두운 혼합물을 얼음물(50ml)로 식혔다. 상기 수용성 층을 디클로로메탄(20ml)으로 추출하였고, 결합된 유기층을 물(2×25ml)과 소금물(25ml)로 세척하였다. 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 흰색 고체의 산물 120mg(10.8%)을 얻었다(mp. 93-95℃).
IR (KBr) 2929, 2850, 2729, 1682, 1568, 1280, 1098 cm -1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.45-0.50 (m, 2 H), 0.72-0.79 (m, 2 H), 1.41-1.51 (m, 1 H), 4.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 10.17 (s, 1 H).
중간체 57: 4-메틸설파닐디벤조[비, 디]퓨란-1-카브알데하이드
건조 디클로로메탄(80ml) 안의 중간체 54(4g, 18.89mmol)와 디클로로메틸메틸 에테르(3.26g, 28.36mmol)의 세게 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 티타늄(Ⅳ) 클로라이드(10.64g, 56.08mmol)을 일부분 첨가하였다. 1시간 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 어두운 갈색 혼합물을 얼음물(200ml)로 식혔다. 상기 층들을 분리하고, 수용성 층을 디클로로메탄(200ml)으로 추출하였고, 결합된 유기층을 물(2×100ml)과 소금물(100ml)로 세척하고, 건조하였다(Na2SO4). 용매의 증발 후 산물을 페트롤륨 에테르 안의 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 산물 2.0g(40%)을 얻었다(mp. 130-133℃).
IR (KBr) 2923, 2849, 1685, 1586, 1557, 1371, 1058 cm -1;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 2.75 (s, 3 H), 7.46 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.58-7.66 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 10.24 (s, 1 H).
중간체 58: 4-에톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
아세톤(5ml) 안의 중간체 55(240mg, 1.0mmol)와 설파믹 산(135mg, 1.5mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 수용성 소듐 클로라이트(126mg, 1.30mmol)을 5분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 따뜻하게 하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(15ml)로 희석하고, EtOAc(3×20ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물(30ml), 소금물(30ml)로 세척하고, 건조하였다(Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 산물을 클로로포름-헥산으로부터 결정에 의해 정제하여 흰색 고체 산물 180mg(70%)을 얻었다(mp. 254-256℃).
IR (KBr) 3434, 2982-2540 (br), 1681, 1283, 1094 cm -1;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 d 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 4.34 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
중간체 59: 4-사이클로프로필메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
아세톤(5ml) 안의 중간체 56(100mg, 0.37mmol)와 설파믹 산(51mg, 0.56mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 수용성 소듐 클로라이트(50mg, 0.48mmol)을 5분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 따뜻하게 하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(15ml)로 희석하고, EtOAc(3×20ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물(30ml), 소금물(30ml)로 세척하고, 건조하였다(Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 회색이 도는 흰색의 고체 산물 75mg(71%)을 얻었다(mp. 254-256℃).
IR (KBr) 2998-2538 (br), 1682, 1570, 1278, 1093 cm -1;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 0.40-0.45 (m, 2 H), 0.62-0.68 (m, 2 H), 1.33-1.39 (m, 1 H), 4.13 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 13.02 (brs, 1 H).
중간체 60: 4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
아세톤(5ml) 안의 중간체 18(300mg, 1.06mmol)와 설파믹 산(160mg, 1.6mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 수용성 소듐 클로라이트(140mg, 1.36mmol)을 5분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 따뜻하게 하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(15ml)로 희석하고, EtOAc(3×20ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물(30ml), 소금물(30ml)로 세척하고, 건조하였다(Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 흰색 고체 산물 220mg(69.4%)을 얻었다(mp. 233-235℃).
IR (KBr) 3435, 2969-2543 (br), 1674, 1278, 1093 cm -1;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.75-1.88 (m, 2 H), 1.93-1.97 (m, 4 H), 2.50 (brs, 1 H), 4.99 (quint., J = 3.9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
중간체 61: 4-메틸설파닐디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
아세톤(5ml) 안의 중간체 57(1g, 4.13mmol)와 설파믹 산(800mg, 8.26mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 수용성 소듐 클로라이트(600mg, 6.63mmol)을 5분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 따뜻하게 하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(15ml)로 희석하고, EtOAc(3×20ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 물(30ml), 소금물(30ml)로 세척하고, 건조하였다(Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 흰색 고체 산물 1g(93%)을 얻었다(mp. 250-253℃).
IR (KBr) 3421 (br), 2970-2540, 1709, 1379, 1264, 1008 cm -1;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 3.01 (s, 3 H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
중간체 62: N-포밀-1-메톡시-9H-카바졸
50ml의 동그란 바닥을 가진 플라스크에 건조 DMF의 20ml안의 POCl3(0.6ml, 15.23mM)을 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각배쓰 0℃에서 교반시켰다. 여기에 건조DMF 30ml에 용해된 1-메톡시-9H-카바졸(1g, 5.07mM)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 산물을 여과시켰다. 잔여물을 EtOAc에서 용해시키고 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 에틸아세테이트를 증발시켜 흰색의 플러피(fluffy)한 고체 1.1g(96%)를 얻었다(mp. 161-163℃).
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 4.02 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, d of t, J = 7.5 Hz, J = 0.9Hz), 7.52 (1H, d of t, J = 7.5 Hz, J = 0.9Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.14 (1H, s).
IR (Neat): 1683, 1429, 1339, 1266, 1139, 743 cm-1.
중간체 63: N-포밀-1-메톡시-4-클로로설포닐-9H-카바졸
50ml의 동그란 바닥을 가진 플라스크에 0.5g의 티오닐 클로라이드와 2g의 클로로설폰산을 넣었다. 여기에 25℃이하를 유지하면서 중간체 62(1g, 4.44mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 검은색으로 변화했다. 1ml의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 얼음과 물로 담금질하였다. 형성된 흰색 고체를 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 증발시켜 베이지색의 고체 0.91g(63%)를 얻었다(mp. 201-203℃).
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 4.04 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, d of t, J = 8.1 Hz, J = 1.2Hz), 7.49 (1H, d of t, J = 8.1 Hz, J = 1.2Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 10.26 (1H, s).
IR (KBr): 1693, 1567, 1453, 1393, 1358, 1306, 1278, 1167, 1141 cm-1.
중간체 64: 9-테트라히드로-2H-2-피자닐-9H-카바졸
0℃에서 건조 클로로포름(300ml) 안의 카바졸(20.0g, 0.119몰)의 교반된 용액에 D-10 캄퍼(campor) 설폰산(5% W/W, 1.0mg)을 첨가하고, 건조 클로로포름(50ml) 안의 3,4-디히드로 2H-피란(0.149몰, 13.6ml)의 용액을 30분 동안 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 천천히 방치하고, 2시간 동안 동일 온도에서 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(400ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3(150ml)의 용액, 물(150ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 31mg의 정제하지 않은 물질을 얻었고, 이를 이소프로판올 500ml로 재결정하여 제목의 물질인 흰색 결정 분말 24mg을 얻었다(mp. 131-133℃).
IR (KBr, cm-1): 3435, 2949, 1594, 1482, 1451, 1334, 1044 and 751.
1H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ: 1.7-1.8 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 1H), 3.8-3.9 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 4.3-4.4 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.75-5.85(d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.2-7.3 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 7.4-7.5 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.6-7.7 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.1-8.2 (d, J= 8.2 Hz, 2H).
중간체 65: 1-히드록시 9-테트라히드로-2H-2-피라닐-9H-카바졸
실온에서 소듐 건조된 헥산(2400ml) 안의 중간체 64(20mg, 0.0796몰)의 교반된 용액에 1.6M의 n-BuLi(0.175몰, 110ml)을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동일 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 건조 THF(250ml)을 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 건조 산소 가스를 5시간 동안 상기 혼합물에 통과시켰다. 상기 반응 혼합물에, 1N HCl(200ml)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 층을 분리했다. 수용성 층은 에틸아세테이트(300ml)으로 추출하였고, 유기층은 혼합되고, 소금물(300ml)로 세척하고, 건조하여(Na2SO4) 농축된 24mg의 정제되지 않은 물질을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노랑색의 고체 7.0mg을 얻었다(mp. 137-140℃).
IR (KBr, cm-1): 3191, 2927, 1580, 1453, 1329, 1238, 1029 and 755.
1H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ: 1.7-2.0 (m, 4H), 2.0-2.15 (m, 2H), 4.0 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 4.5 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.8-5.9(d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.0-7.1 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.2 (t, J= 6.4 Hz, 2H),7.4 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 7.6-7.7 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.0-8.1 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H).
중간체 66: 1-메톡시-9-테트라히드로-2H-2-피라닐-9H-카바졸
0℃에서 건조 DMF(45ml) 안의 중간체 65(3.0mg, 11mmol)의 교반된 용액에 소듐 하이드라이드(60% 현탁액, 0.64mg, 14mmol) 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드(1.05ml, 16mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(100ml)에 부워넣고, 1N HCl을 첨가하고, 에틸아세테이트(2×75ml)으로 추출하였다. 유기층은 물(3×50ml), 소금물(50ml)로 세척하고, 건조하여(Na2SO4) 짙은 액체 산물 3.4mg을 얻었다.
IR (Neat, cm-1): 3400, 2927, 1579, 1455, 1440, 1336, 1262, 1040 and 743.
1H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ: 1.7-1.8 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.8 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.6-6.7(d, J= 12.0 Hz, 1H),6.9-7.0 (d, J= 7.5 Hz, 1H),7.1-7.15 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.2 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.3-7.4 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.6-7.7 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.9-8.0 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.0-8.1 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
중간체 67: 1-메톡시 9H-카바졸
THF(40ml)안의 중간체 66(3.4mg, 12.08mmol)의 교반된 용액에 6N HCl(40ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 상기 반응 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 에틸아세테이트(2×40ml)으로 추출하였다. 유기층은 소금물(40ml)로 세척하고, 건조하여(Na2SO4) 짙은 액체 산물 2.9mg을 얻었다.
IR (Neat, cm-1): 3422, 2925, 1579, 1456, 1258, 1024 and 743.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.0 (s, 3H), 6.9-7.0 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.0-7.1 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.1-7.2 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.3-7.4 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.4-7.5 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.6-7.7 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 7.5Hz, 1H), 11.2 (s,1H)
중간체 68: 1-메톡시-9H-9-카바졸-카브알데하이드
0℃에서 건조 DMF(30ml) 안의 중간체 67(2.9mg, 15.21mmol)의 교반된 용액에 포스포로스 옥시클로라이드(4.25ml, 45.64mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(50ml)에 부워넣고, 에틸아세테이트(3×50ml)으로 추출하였다. 유기층은 물(3×50ml), 소금물(50ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 갈색의 결정성 고체 산물 2.5mg을 얻었다(mp. 143-148℃).
IR (Neat, cm-1): 3469, 3019, 1691, 1589, 1430, 1266, 1215 and 757.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ: 4.0 (s, 3H), 7.0-7.1 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.3-7.4 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.4-7.5 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.5-7.6 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.6-7.7 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.9-8.0 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.6-8.7 (d, J= 7.8Hz, 1H), 10.3 (s,1H)
중간체 69: 4-브로모-1-메톡시-9H-9-카바졸-카브알데하이드
0℃에서 차가운 아세트산(25ml) 안의 중간체 68(2.5mg, 11.1mmol)의 교반된 용액에 차가운 아세트산(10ml) 안의 브로마인 용액(0.6ml, 11.6mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(50ml)에 부워넣고, 10분 동안 교반하고, 분리된 고체를 여과시켰다. 상기 고체를 물(3×100ml)로 세척하고, 건조하여 갈색의 결정성 고체 산물 3.1mg을 얻었다(mp. 142-144℃).
IR (KBr, cm-1): 3374, 2926, 1695, 1575, 1448, 1392, 1262, 1013 and 759.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.0 (s, 3H), 7.2 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.5-7.6 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.6 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.6-7.7 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.6-8.7 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.7 (d, J= 7.5Hz, 1H), 10.2 (s, 1H).
중간체 70: 4-브로모-1-메톡시-9H-카바졸
에탄올(10ml)안의 중간체 69(0.6mg, 1.97mmol)의 교반된 용액에 수용성 6M NaOH 용액(3.5ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 상기 반응 혼합물로부터 에탄올을 증발시키고, 에틸아세테이트(2×30ml)으로 추출하였다. 유기층은 물(2×20ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 짙은 액체 산물 0.5mg을 얻었다.
IR (Neat, cm-1): 3463, 2933, 2848, 1573, 1497, 1454, 1402, 1287, 1254, 1099, 1014 and 757.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.0 (s, 3H), 6.9-7.0 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.2-7.3 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.3 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.4-7.5 (t, J= 7.4Hz, 1H), 7.5-7.6 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.5 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 11.7 (s, 1H).
중간체 71: 1-메톡시-9H-카바졸-카브알데하이드
실온에서 소듐 건조된 에테르(20ml) 안의 중간체 70(0.5mg, 1.81mmol)의 교반된 용액에 2.5M의 n-BuLi(5.43mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동일 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 건조 DMF(0.42ml, 5.43mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음 조각과 이어서 1N HCl(10ml)을 상기 반응물에 첨가하고, 에틸아세테이트(2×15ml)으로 추출하였다. 유기층은 소금물(15ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 0.5mg의 정제되지 않은 물질을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색의 고체 0.35mg을 얻었다(mp. 173-177℃).
IR (KBr, cm-1): 3246, 1657, 1553, 1290, 1167 and 739.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.2 (s, 3H), 7.1-7.2 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.3 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.5 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.6 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.0 (d, J= 8.1 Hz, 1H),10.2 (s, 1H), 11.8 (s, 1H).
중간체 72: 1-메톡시-9H-4-카바졸-카복실산
2:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(15ml) 안의 중간체 71(0.3mg, 1.3mmol)의 용액에 0℃에서 설파믹 산(0.259mg, 2.666mmol)과 이어서 물(5ml) 안의 소듐클로라이트(0.181mg, 2.0mmol) 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 감압하에서 아세톤을 증발시키고, 에틸아세테이트(2×25ml)로 추출하였다. 유기층은 소금물(25ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 0.3mg의 정제되지 않은 물질을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 갈색 고체 0.25mg을 얻었다(mp. 216-218℃).
IR (KBr, cm-1): 3461, 2927, 1682, 1566, 1421, 1294, 1263, 1096, 1011 and 741.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ: 4.21(s, 3H), 7.0-7.1 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.1-7.2 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.4 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.5 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.8 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.9 (d, J= 8.1 Hz, 1H),11.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
중간체 73: 1-메톡시-9H-4-카바졸-카복실산 메틸 에스테르 유도체
2:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(15ml) 안의 중간체 71(0.3mg, 1.333mmol)의 용액에 0℃에서 설파믹 산(0.259mg, 2.666mmol)과 이어서 물(5ml) 안의 소듐클로라이트(0.181mg, 2.0mmol) 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 감압하에서 아세톤을 증발시키고, 에틸아세테이트(2×25ml)로 추출하였다. 유기층은 소금물(25ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 0.3mg의 정제되지 않은 물질을 얻고, 이를 질소분위기하 건조 클로로포름(15ml)에서 현탁시키고, 티오닐 클로라이드(0.3ml, 4.0mmol), 건조 DMF 2방울을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 주어진 바람직한 산물을 얻었다.
중간체 73a: 1-메톡시-9H-4-카바졸-카복실산 메틸 에스테르
IR (KBr, cm-1): 3326, 2927, 1694, 1623, 1569, 1434, 1299, 1262, 1012, 753 and 646.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.94 (s, 3H), 4.065(s, 3H), 7.063-7.091 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.112-7.165 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.377-7.427 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.510-7.537 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.8-7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.77-8.8 (d, J= 8.1 Hz, 1H),11.69 (s, 1H).
중간체 73b: 6-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸-카복실산 메틸 에스테르
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.94 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.11-7.138 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.419-7.455 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.52-7.547 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.86-7.887 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.894-8.901 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 11.91 (s,1H).
중간체 73c: 8-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸-카복실산 메틸 에스테르
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.94 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.49-7.52 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.86-7.887 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.763-8.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 11.79 (s, 1H).
중간체 74:1-에톡시-9-테트라히드로-2H-2-피라닐-9H-카바졸
0℃에서 건조 DMF(45ml) 안의 중간체 65(3.0mg, 11mmol)의 교반된 용액에 소듐 하이드라이드(60% 현탁액, 0.64mg, 14mmol) 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아이오다이드(1.05ml, 16mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(100ml)에 부워넣고, 1N HCl(50ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(2×75ml)으로 추출하였다. 유기층은 물(3×50ml), 소금물(50ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 짙은 액체 산물 3.4mg을 얻었다.
IR (Neat, cm-1): 3400, 2927, 1579, 1455, 1440, 1336, 1262, 1040 and 743.1H NMR (300 MHz, CDCl3 , δ: 1.7-1.8 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.8 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.6-6.7(d, J= 12.0 Hz, 1H),6.9-7.0 (d, J= 7.5 Hz, 1H),7.1-7.15 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.2 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.3-7.4 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.6-7.7 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.9-8.0 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.0-8.1 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
중간체 75: 1-에톡시 9H-카바졸
THF(30ml)안의 중간체 74(6.2mg, 20.99mmol)의 교반된 용액에 6N HCl(30ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 상기 반응 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 에틸아세테이트(3×40ml)으로 추출하였다. 유기층은 소금물(40ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 짙은 액체 산물 4.4mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.714-1.763 (t,J=6.9 Hz, 3H), 4.194-4.262 (q,J=6.9Hz 2H), 6.918-6.943 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.009-7.060 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.076-7.126 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.297-7.351 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.456-7.482 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.628-7.654 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.009-8.033 (d, J=7.2 Hz,1H),11.153 (s,1H).
중간체 76: 1-에톡시-9H-9-카바졸-카브알데하이드
0℃에서 건조 DMF(30ml) 안의 중간체 75(4.4mg, 20.83mmol)의 교반된 용액에 포스포로스 옥시클로라이드(5.9ml, 62.50mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(50ml)에 부워넣고, 에틸아세테이트(3×50ml)으로 추출하였다. 유기층은 물(3×50ml), 소금물(50ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 갈색의 결정성 고체 산물 5.5mg을 얻었다(mp. 143-148℃).
IR (Neat, cm-1): 652, 753, 953, 1037, 1160, 1220, 1266, 1308, 1335, 1357, 1404, 1428, 1452, 1591,1693,1723, and 2936.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.451-1.496 (t, J=6.9 Hz, 3H),4.263-4.332 (q, J=6.9Hz 2H), 7.212-7.237 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.331-7.355 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.417-7.471 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.502-7.557 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.760-7.788 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.139-8.165 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.503-8.530 (d, J=8.1 Hz, 1H),10.204 (s, 1H).
중간체 77: 4-브로모-1-에톡시-9H-9-카바졸-카브알데하이드
0℃에서 차가운 아세트산(25ml) 안의 중간체 76(5.5mg, 23mmol)의 교반된 용액에 차가운 아세트산(15ml) 안의 브로마인 용액(1.3ml, 25.29mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(60ml)에 부워넣고, 10분 동안 교반하고, 분리된 고체를 여과시켰다. 상기 고체를 물(3×100ml)로 세척하고, 건조하여 갈색의 결정성 고체 산물 6.2mg을 얻었다.
IR (Neat, cm-1): 671, 772, 1020, 1096, 1219, 1246, 1316, 1384, 1594, 2928, and 3368.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.449-1.495 (t,J=6.9 Hz,3H),4.267-4.337 (q,J=6.9Hz 2H), 7.193-7.222 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.495-7.654 (m, 3H), 8.600-8.628 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.667-8.691 (d, J=7.2 Hz,1H),10.244 (s,1H).
중간체 78: 4-브로모-1-에톡시-9H-카바졸
에탄올(30ml)안의 중간체 77(6.2mg, 19.48mmol)의 교반된 용액에 수용성 6M NaOH 용액(3.5ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 상기 반응 혼합물로부터 에탄올을 증발시키고, 에틸아세테이트(2×30ml)으로 추출하였다. 유기층은 물(2×20ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 짙은 액체 산물 1.7mg을 얻었다.
IR (KBr, cm-1): 489, 566, 628, 663, 715, 731, 748, 792, 800, 1039, 1093, 1108, 1207, 1229, 1254, 1286, 1326, 1387, 1409, 1451, 1474, 1487, 1571, 2976, and 3378.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.443-1.490 (t,J=6.9 Hz,3H),4.208-4.278 (q,J=6.9Hz 2H), 6.902-6.930 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.175-7.243 (m, 2H),7.403-7.453 (t,J=7.3 Hz,1H), 7.529-7.555 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.494-8.522 (d, J=8.4 Hz,1H),11.554 (s,1H).
중간체 79: 1-에톡시 9H-카바졸 카브알데하이드
실온에서 소듐 건조된 에테르(30ml) 안의 중간체 78(1.5mg, 5.169mmol)의 교반된 용액에 2.5M의 n-BuLi(41.35mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동일 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 건조 DMF(3.20ml, 41.35mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음 조각과 이어서 1N HCl(10ml)을 상기 반응물에 첨가하고, 에틸아세테이트(3×15ml)으로 추출하였다. 유기층은 소금물(15ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 0.9mg의 정제되지 않은 물질을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색의 고체 0.75mg을 얻었다.
IR (KBr, cm-1): 505, 566, 578, 633, 667, 710, 740, 777, 788, 882, 944, 1029, 1052, 1106, 1191, 1271, 1292, 1325, 1325, 1391, 1419, 1456, 1469, 1552, 1609, 1623, 1658, 2870, 2931, 2957 and 3197.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.500-1.547 (t,J=7.0 Hz,3H),4.374-4.442 (q,J=6.9Hz 2H), 7.143-7.230 (m, 2H), 7.409-7.464 (t,J=7.7 Hz,1H), 7.557-7.585 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.799-7.825 (d, J= 7.8Hz, 1H),8.993-9.021 (d, J=8.4 Hz,1H),10.144 (s,1H),11.713 (s,1H).
중간체 80: 메틸-1-에톡시 9H-4-카바졸 카복실산 유도체
2:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(15ml) 안의 중간체 79(0.75mg, 3.318mmol)의 용액에 0℃에서 설파믹 산(0.61mg, 6.276mmol)과 이어서 물(5ml) 안의 소듐클로라이트(0.43mg, 4.707mmol) 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 감압하에서 아세톤을 증발시키고, 에틸아세테이트(2×25ml)로 추출하였다. 유기층은 소금물(25ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 기대하지 않은 화합물과 이의 6-클로로 치환형 이소머를 포함하는 0.81mg의 정제되지 않은 물질을 얻었다. 25℃의 무수 조건에서 상기 건조 클로로포름(15ml)안의 혼합물(0.8mg)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.69ml)에 이어 건조DMF 2방울을 첨가하였다. 산에서 산 클로라이드로의 전환이 완전히 이루어진 후, 상기 혼합물에 25℃, 질소분위기에서 메탄올(15ml)이 첨가되고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체의 메틸-1-에톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트(475mg)과 갈색 고체의 메틸-6-클로로-1-에톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트(91mg)를 얻었다.
중간체 80a: 메틸-1-에톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트
IR (KBr, cm-1): 491, 524, 595, 637, 743, 758, 779, 953, 1043, 1095, 1127, 1141, 1202, 1228, 1260, 1281, 1308, 1359, 1389, 1406, 1438, 1485, 1513, 1566, 1608, 1621, 1677, 2971 and 3403.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.479-1.524 (t, J=6.9Hz, 3H),3.930 (s,3H),4.309-4.377 (q, J=6.9 Hz,2H),7.042-7.071 (d, J=8.7 Hz,1H),7.107-7.157 (t, J=7.5 Hz,1H),7.375
-7.425 (t, J=7.5 Hz,1H),7.533-7.559 (d, J=7.8 Hz,1H),7.778-7.807(d, J=8.7 Hz,1H),8.763
-8.790 (d, J=8.1 Hz,1H),11.564 (s,1H).
중간체 80b: 메틸-6-클로로-1-에톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트
IR (KBr, cm-1): 466, 569, 638, 725, 745, 774, 801, 886, 917, 970, 1026, 1043, 1065, 1104, 1120, 1135, 1184, 1197, 1223, 1259, 1309, 1361, 1390, 1429, 1444, 1459, 1569, 1612, 1725, 2930, 2973, and 3418.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.475-1.522 (t, J=6.9Hz, 3H), 3.932 (s,3H),4.317-4.387 (q, J=6.9 Hz,2H), 7.089-7.117(d, J=8.4 Hz,1H), 7.417-7.453 (dd,J=8.6 Hz,1H), 7.544
-7.573 (d,J=8.7 Hz,1H), 7.836-7.864 (d, J=8.4 Hz,1H), 8.891-8.897 (d, J=1.8 Hz,1H), 11.781 (s, 1H).
중간체 81: 메틸-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트
질소 분위기하에서 건조DMF(10ml) 안의 중간체 73b(500mg, 1.727mmol)의 용액에 60% 소듐 하이드라이드(113.05mg, 2.591mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 4-플루오로벤질 브로마이드(0.22ml, 1.727mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 0℃ 그리고 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 부워넣고, 1N HCl로 산성화시켰다. 상기 화합물을 에틸아세테이트(2×10ml)으로 추출하고, 결합된 유기층은 물(10ml), 소금물(10ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 크림타입의 고체 산물 396mg을 얻었다.
1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ: 3.943 (s, 3H), 3.968 (s, 3H), 5.932 (s, 2H), 7.045-7.078 (m, 4H),7.156-7.183 (d, J=8.1 Hz,1H),7.481-7.516 (dd, J=8.7 Hz,1H), 7.705-7.734 (d, J=8.7 Hz,1H), 7.853-7.880 (d, J=8.1 Hz,1H), 8.902-8.910 (d, J=2.4 Hz,1H),
중간체 82: 6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실산
5ml 메탄올 안의 중간체 81(394mg, 0.991mmol)의 용액에 50% 소듐 히드록사이드 용액 5ml을 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 감압하에서 메탄올을 증발시키고, 수용성 층을 1N HCl로 산성화시키고, 여과시켜 회색이 도는 흰색의 고체 324mg을 얻었다.
1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ: 3.961 (s, 3H), 5.931 (s, 2H), 7.049-7.078 (m, 4H),7.135-7.163 (d, J=8.4 Hz,1H),7.469-7.498 (dd, J=8.7 Hz,1H), 7.687-7.716 (d, J=8.7 Hz,1H), 7.846-7.874 (d, J=8.4 Hz,1H), 8.992-8.998 (d, J=1.8 Hz,1H),
중간체 83: 4-히드록시디벤조티오펜
n-부틸리튬(26.25g, 406mmol, 헥산 안의 2.4M 175ml)을 건조 질소 분위기하, 1시간 동안 0℃에서 건조 THF(200ml) 안의 디벤조티오펜(25g, 135.7몰)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 5시간 동안 건조 산소 가스로 상기 반응 혼합물안으로 거품이 일도록 하였다. 이 반응 혼합물을 차가운 1N HCl(500ml) 상에 천천히 부었다. 유기층은 분리되고, 수용성 층은 에틸 아세테이트(3×500ml)로 추출하였다. 유기층은 함께 혼합되고, 건조로 농축되고, 정제되지 않은 산물 32g을 얻었다. 정제되지 않은 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마노그래피로 정제하였다.
산물: 9g(33%), 연한 갈색 고체
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 5.30 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (m, 1H) and 8.22 (m, 1H).
중간체 84: 4-메톡시디벤조티오펜
건조 아세톤(10ml) 안의 중간체 83(12g, 6mmol)의 용액에 K2CO3(1.65g, 12mmol)와 이어서, 디메틸 설페이트(1.5g, 12mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반시켜 반응을 완결한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 소금물로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축하여 정제되지 않은 산물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 노랑색 고체를 얻었다.
Yield: 0.88 g (68. 75%).
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 4.03 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 7.24-7.45 (mixed, 3H), 7.78 (d, 1H) 7.87 (m, 1H), 8.12 (m, 1H).
중간체 85: 1-브로모-4-메톡시디벤조티오펜
차가운 아세트산(25ml) 안의 중간체 84(0.88mg, 4.1mmol)의 용액에 차가운 아세트산(10ml) 안의 브로마인 용액(0.66g, 4.1mmol)을 실온에서 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 얼음물에 부워넣었다. 침전된 산물을 여과시키고, 건조하였다. 정제되지 않은 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체를 얻었다.
Yield : 0.88 g (73 %),m.p.: 108-110 oC
1HNMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 4.02 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 9.17 (m, 1H).
중간체 86: 4-메톡시디벤조티오펜-1-카복실산
n-부틸리튬(3.4mmol, 헥산 안의 2.4M 1.45ml)을 건조 질소 분위기하, 0℃에서 건조 에테르(30ml) 안의 중간체 85(0.8g, 2.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후에, 동일 온도에서 1시간 동안 건조 CO2로 상기 반응 혼합물안으로 거품이 일도록 하였다. 이 반응 혼합물을 차가운 1N HCl(100ml) 상에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 5% NaHCO3 용액(50ml)으로 세척하였다. 상기 NaHCO3층은 1N HCl로 산성화되고, 얻어진 흰색 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 순수한 산물을 얻었다.
Yield: 0.41 g (60%),m.p.: 248-249 oC
1H-NMR : (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 4.11 (s, 3H), 6.94 (d, 1H), 7.25-750 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.92 (dd, 1H).
중간체 87: 메틸-4-메톡시디벤조티오펜-1-카복실레이트
건조 벤젠(20ml) 안의 중간체 86(1.5g, 5.8mmol)의 용액에 건조 DMF 한 방울과 옥살일클로라이드(0.75ml, 8.7mmol)을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에 건조 메탄올(5ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 건조로 농축하여 정제되지 않은 산물을 얻고, 에틸 아세테이트 및 페트롤륨 에테르 성분을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Yield: 1.42 gm
1H-NMR : (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 4.075 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.9 (d, 1H), 7.2-75 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.6 (d, 1H).
중간체 88: 4-사이클로펜틸록시디벤조티오펜
건조 DMF(10ml) 안의 중간체 83(2g, 9.98mmol)에 포타슘 카보네이트(2.8g, 20mmol)과 사이클로펜틸 브로마이드(3.72g, 25mmol)를 질소분위기하에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하여 반응을 완결하였다. 이를 얼음과 물로 담금질하고 에틸아세테이트로 추출하여 정제되지 않은 산물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 끈적한 고체를 얻었다.
Yield: 1.45 g (54 %)
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 1.62-1.70 (m, 2H), 1.80-2.10 (m, 6H), 5.00 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.30-7.45 (mixed, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.85 (m, 1H) and 8.11 (m, 1H).
중간체 89: 1-브로모-4-사이클로펜틸록시디벤조티오펜
차가운 아세트산(40ml) 안의 중간체 88(1.4g, 5.21mol)의 용액에 차가운 아세트산(20ml) 안의 브로마인 용액(0.26ml, 5.21mmol)을 실온에서 첨가하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 얼음물에 부워넣었다. 침전된 산물을 여과시키고, 건조하였다. 정제되지 않은 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체를 얻었다.
Yield : 1.7 g (77 %), white solid, m.p.: 110-112 oC.
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 1.65-1.70 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 6H), 4.96 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.85 (m, 1H) and 9.15 (m, 1H).
중간체 90: 4-사이클로펜틸록시디벤조티오펜-1-카복실산
n-부틸리튬(3.4mmol, 헥산 안의 2.4M 1.45ml)을 질소 분위기하, 0℃에서 건조 에테르(30ml) 안의 중간체 89(1g, 2.87mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후에, 동일 온도에서 1시간 동안 건조 CO2로 상기 반응 혼합물안으로 거품이 일도록 하였다. 이 반응 혼합물을 차가운 1N HCl(100ml) 상에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 5% NaHCO3 용액(50ml)으로 세척하였다. 상기 NaHCO3층은 1N HCl로 산성화되고, 얻어진 흰색 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 순수한 산물을 얻었다.
Yield: 0.52 g, (58%), white solid, m.p.: 205-206 oC
1H-NMR: (CDCl3+1drop DMSO-d6, 300 MHz, TMS, δ: 1.50-1.60 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 6H), 4.88 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.19-7.3 (m, 2H), 7.65-7.68 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), and 8.67 (m, 1H).
중간체 91: 4-에톡시 디벤조티오펜
0℃에서 30-35분 동안 건조 DMF(10ml) 안의 중간체 83(2g, 0.01몰 1eq.)의 용액에 소듐 하이드라이드(50% 현탁액, 0.24g, 0.01몰, 1eq.)를 첨가하고, 에틸 아이오다이드(3.2g, 0.02mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸아세테이트로 담금질하고, 물, 소금물로 세척하였다. 농축된 유기층에서 정제되지 않은 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Yield: 2 g,
IR (KBr, cm-1): 3685, 3400, 3067, 3019, 2986, 2932, 2400, 1906, 1601, 1570, 1459, 1485, 1475, 1442, 1392, 1306, 1322, 1263, 1216, 1087, 1119, 1052, 755 and 669.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 1.52 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.34-7.45 (mixed, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H)
중간체 92: 1-브로모-4-에톡시 디벤조티오펜
차가운 아세트산(40ml) 안의 중간체 91(1.7g, 7.45mmol)의 용액에 차가운 아세트산(10ml) 안의 브로마인 용액(0.38ml, 7.45mmol)을 실온에서 첨가하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 얼음물에 부워넣었다. 침전된 산물을 여과시키고, 건조하였다. 정제되지 않은 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란의 고체를 얻었다(2g).
IR (KBr, cm-1): 3330, 2970, 2882, 1557, 1471, 1433, 1394, 1360, 1309, 1294, 1250, 628
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, δ: 1.53 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 9.14-9.17 (m, 1H)
중간체 93: 4-에톡시 디벤조 티오펜 1-카복실산
n-부틸리튬(6.5mmol, 헥산 안의 2.4M 2.78ml)을 질소 분위기하, 0℃에서 건조 에테르(30ml) 안의 중간체 92(1.98g, 6.51mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후에, 동일 온도에서 1시간 동안 건조 CO2로 상기 반응 혼합물안으로 거품이 일도록 하였다. 이 반응 혼합물을 차가운 1N HCl(100ml) 상에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 5% NaHCO3 용액(50ml)으로 세척하였다. 상기 NaHCO3층은 1N HCl로 산성화되고, 얻어진 흰색 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 순수한 산물을 얻었다.
Yield: 0.7 g , white solid
IR (KBr, cm-1): 3069, 2937, 2978, 2682, 1683, 1583, 1553, 1442, 1392, 1295, 1238, 1271, 1163,1129, 1116, 1066, 756, 703, 643, 518.
1H-NMR (DMSO, 300MHz, TMS, δ: 1.47 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.69 (d, 1H)
중간체 94: 4-벤질록시디벤조티오펜
0℃에서 30-35분 동안 건조 DMF(10ml) 안의 중간체 83(2g, 9.9mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(50% 현탁액, 0.24g, 0.01몰, 1eq.)를 첨가하고, 벤질 브로마이드(1.88g, 9.9mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸아세테이트로 담금질하고, 물, 소금물로 세척하였다. 농축된 유기층에서 정제되지 않은 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Yield: 2.6 g,
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 5.29 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.31-7.50 (mixed, 8H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (m, 1H) and 8.11 (m, 1H)
중간체 95: 1-브로모-4-벤질록시 디벤조티오펜
차가운 아세트산(40ml) 안의 중간체 94(2.6g, 8.96mmol)의 용액에 차가운 아세트산(10ml) 안의 브로마인 용액(0.46ml, 8.96mmol)을 실온에서 첨가하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 얼음물에 부워넣었다. 침전된 산물을 여과시키고, 건조하였다. 정제되지 않은 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체를 얻었다.
Yield : 2.6 g,
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, δ: 5.28 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.45-7.52 (mixed, 5 H), 7.86 (m, 1H) and 9.15 (m, 1H)
중간체 96: 4-벤질록시디벤조 티오펜-1-카복실산
n-부틸리튬(5.4mmol, 헥산 안의 2.4M 2.31ml)을 질소 분위기하, 0℃에서 건조 에테르(30ml) 안의 중간체 95(2g, 5.42mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후에, 동일 온도에서 1시간 동안 건조 CO2로 상기 반응 혼합물안으로 거품이 일도록 하였다. 이 반응 혼합물을 차가운 1N HCl(100ml) 상에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 5% NaHCO3 용액(50ml)으로 세척하였다. 상기 NaHCO3층은 1N HCl로 산성화되고, 얻어진 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 순수한 산물을 얻었다.
Yield: 0.5 g ,
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, δ: 5.38 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.34-7.43 (mixed, 7H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (d, 1H) and 8.89 (d, 1H)
중간체 97: 4-에틸디벤조티오펜
n-부틸리튬(108mmol, 헥산 안의 2.4M 46ml)을 질소 분위기하, 1시간 동안 0℃에서 건조 THF(150ml) 안의 디벤조티오펜(10g, 54mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, -70℃로 냉각시키고, 건조 THF 안의 에틸 아이오다이드 용액을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 차가운 1N HCl(100ml) 상에 천천히 부어넣었다. 유기층을 분리하고, 수용성 층은 에틸 아세테이트(3×500ml)로 추출하였다. 유기층은 함께 혼합되고, 건조로 농축되어 정제하지 않은 산물을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다.
Yield: 9.72 g (84.81 %) as off white solid.
1H-NMR: (DMSO, 300 MHz, TMS, δ: 1.34 (t, 3H), 2.87 (q, 2H), 7.37 (d,1H), 7.44-7.52 (mixed, 3H), 8.02 (m, 1H), 8.19 (d, 1H) and 8.33 (m, 1H).
중간체 98: 6-에틸-4-히드록시디벤조티오펜
n-부틸리튬(18.8mmol, 헥산 안의 2.4M 8.04ml)을 질소 분위기하, 30분 동안 0℃에서 건조 THF(30ml) 안의 중간체 97(2g, 9.4mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 5시간 동안 상기 반응 혼합물에 건조 산소 가스로 거품을 일게 하였다. 이 반응 혼합물을 차가운 1N HCl(100ml) 상에 천천히 부어넣었다. 유기층을 분리하고, 수용성 층은 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 유기층은 함께 혼합되고, 건조로 농축되어 정제하지 않은 산물(32g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다.
Yield: 0.5 g (23 %). As light yellow color solid.
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 1.42 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 5.32 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.29 (mixed, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.97 (d , 1H)
중간체 99: 6-에틸-4-메톡시-디벤조티오펜
0℃에서 30-35분 동안 건조 DMF(10ml) 안의 중간체 98(0.5g, 2.2mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(50% 현탁액, 0.06g, 2.60mmol)를 첨가하고, 메틸 아이오다이드(0.62g, 4.3mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸아세테이트로 담금질하고, 물, 소금물로 세척하였다. 농축된 유기층에서 정제되지 않은 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Yield: 0.5 g (97 %), off white solid
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 1.41 (t, 3H), 2.95 (q, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.97 (d, 1H),
중간체 100: 6-에틸-4-메톡시-디벤조티오펜-1-카브알데하이드
건조 디클로로메탄(10ml) 안의 중간체 99(0.15g, 0.61mmol)의 용액에 SnCl4(0.1g, 0.418mmol)을 첨가하고, 0℃에서 디클로로메탄(5ml) 안의 디클로로(메톡시)메탄(0.05g, 0.478mmol)의 용액을 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하여 농축된 정제되지 않은 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Yield: 009 g (52 %) white solid
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 1.43 (t, 3H), 2.98 (q, 2H), 4.13 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (t,1H), 7.99 (d, 1H), 8.96 (d, 1H) and 10.51 (s, 1H)
중간체 101: 6-에틸-4-메톡시-디벤조티오펜-1-카복실산
2:1의 비율의 아세톤-물 혼합물(15ml) 안의 중간체 100(0.08g, 0.29mmol)의 용액에 0℃에서 설파믹 산(0.043g, 0.44mmol)과 이어서 4부분으로 소듐클로라이트(0.04g, 0.44mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 아세톤을 증발시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 농축 상의 에틸아세테이트 층으로부터 정제되지 않은 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Yield: 0.05 g (62 %) white solid
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 1.43 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.11 (s, 3H), 6.92(d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (t,1H), 8.11 (d, 1H) and 8.73 (d, 1H).
중간체 102: 메틸 4-히드록시디벤조티오펜 1-카복실레이트
건조 알루미늄 호일 조각(0.039g, 1.44mmol)과 아이오다인(0.59g, 4.6mmol)을 아이오다인 색깔이 사라질때까지 CS2에서 환류시켰다. 이 용액에 CS2안의 중간체 87(0.2g, 0.7mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서 방울로 떨어뜨려 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 냉각된 반응물을 부서진 얼음 위에 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 농축 상의 에틸아세테이트 층으로부터 정제되지 않은 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Yield : 0.17 g (93 %), white solid.
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 4.04 (s, 3H), 5.91 (br s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.40-7.50 (p, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), and 8.59 (d, 1H)
중간체 103: 메틸 4-디플루오로메톡시디벤조티오펜-1-카복실레이트
건조 DMF 안의 중간체 102(0.2g, 4.16mmol)의 용액에 NaH(0.2g, 오일 안의 50% 현탁액, 4.16mmol)을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 CHF2Cl 기체를 실온에서 2시간 동안 통과시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축 상의 에틸아세테이트 층으로부터 정제되지 않은 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Yield : 0.15 g ( 70 % )
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 4.06 (s, 3H), 6.73 (t, J=72.6 Hz, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (d, 1H) and 8.47 (d, 1H)
중간체 104: 4-디플루오로메톡시디벤조티오펜-1-카복실산
중간체 103(0.14g, 0.5mmol)을 MeOH(5ml)와 물(5ml) 안의 KOH(0.05g, 0.9mmol)로 2시간 동안 50℃에서 가수분해하였다. MeOH를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축 상의 에틸아세테이트 층으로부터 순수한 산물을 얻었다.
Yield: 0.12 g (87%), M.P.: 196-198 oC
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 6.77 (t, J=72 Hz, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.06 (d, 1H) and 8.79 (d, 1H)
다음의 실시예는 본발명의 대표적 화합물들이지만 이에 제한되지는 않는다.
실시예1: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체4의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (2ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(9.0mg, 1.5equiv., 0.61 mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (2ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(68mg, 0.41mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다.
반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (2ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 30도에서 저어준다.
반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 이틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물, 5% 염산, 5% 소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 용매 증발의 결과 정제되지 않은 고체의 메탄올에 의한 세척은 흰색 고체(15mg) 녹는점 섭씨 302도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비,디] 퓨란-1-카복사미드를 제공한다.
IR (KBr) 3171, 2974, 1654, 1607, 1491, 1450, 1293, 1202, 1098, 1011, 756 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.07 (s, 3H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.1 Hz ), 7.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.77 (s, 2H), 10.8 (s, 1H).
실시예2: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드
클로로폼 (10ml) 안의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드 (200mg, 0.518mmol) (실시예1) 과 엠-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (880mg, 2.5mmol) 의 현탁액을 2시간동안 환류시킨다.
반응은 냉각되고 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척된다. 유기용매는 증류되고 생성물은 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제되어 150mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 265-270도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드를 얻는다.
IR (KBr) 3214, 3060, 3007, 2931, 1655, 1474, 1454, 1282, 1245, 1099, 1011, 751 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.07 (s, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.1 Hz ), 7.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.76 (s, 2H), 10.64 (s, 1H).
실시예3: N-(피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체4의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(5ml) 안의 상기 산 클로라이드 (0.249mmol) 의 용액을 4-아미노피리딘 (22mg, 0.249mmol) 과 건조 THF (5ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (50mg,0.49mmol) 상온에서 첨가한다.
반응혼합물은 상온에서 16시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (25ml) 로 세척되고 에틸아세테이트 (15ml×3) 로 추출된다. 에틸아세테이트추출물은 농축되고 생성물은 15% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 20mg의 힌색고체; 녹는점 섭씨 215도의 N-(피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3294, 2923, 2852, 1657, 1585, 1411, 1281, 1096, 814 cm -1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4.15 (s, 3 H), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.65 (m, 4H), 7.93 (brs, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.61 (brs, 2H).
실시예4: N-(피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드
클로로폼 (2.5ml) 안의 N-(피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드 (150mg, 0.47mmol) (실시예3) 과 엠-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (406mg, 2.3mmol) 의 현탁액을 16시간 동안 상온에서 저어준다.
클로로폼은 증발되고 생성물은 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척, 건조된다. 생성물은 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 70mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 246-251도의 N-(피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.07 (s, 3H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.65 (m, 2H), 7.84 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.96 (s, 1H).
실시예5: N-(2-클로로피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체4의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (4ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(41mg, 2.5equiv., 1.0 mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (4ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(79mg, 0.61mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (2ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 30도에서 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 이틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 용매증발후 생성고체는 5% 아세톤-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 30mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 192도의 N-(2-클로로피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3254, 2924, 1651, 1579, 1525, 1505, 1451, 1389, 1297, 1283, 1202, 1098, 1010, 748 cm-1
1H nmr: (300 MHz, DMSO) δ4.07 (s, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.86 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32(d, 1H, J = 4.8 Hz), 10.36 (s, 1H).
실시예6: N-(4-플루오로페닐)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체4의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
4-플루오로아닐린 (45mg, 0.406mmol) 과 건조 THF(5ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (79mg, 0.6mol) 에 건조 THF (5ml) 상기 산 클로라이드 (0.249mmol) 의 용액을 상온에서 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 10-12시간동안 저어준다. 반응혼합물은 하이드로클로릭 산 5% 수용액 (10ml) 로 묽혀지고 결과물을 침전시킨다. 결과물을 포화 소듐비카보네이트 용액 물과 페트롤륨에테르로 세척한다. 고체는 건조되고 페트롤륨에테르와 에틸아세테이트 (8:2)를 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 10mg의 힌색고체; 녹는점 섭씨 246도의 N-N-플루오로페닐)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3304, 2923, 1646, 1604, 1509, 1406, 1296, 1278, 1096, 823, 831cm -1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4.11 (s, 3H), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.11 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.5 (t, 1H, J = 7.8 Hz ), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.81 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz ).
실시예7 :N-(피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체4의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(5ml) 안의 산 클로라이드 (0.61mmol)의 용액을 4-아미노피리딘 (57mg, 0.61mmol) 과 건조 THF (5ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (157mg, 1.32mmol)을 실온에서 첨가한다.
반응혼합물은 상온에서 16시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (25ml) 로 세척되고 에틸아세테이트 (15ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 농축되고 생성물은 15% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 20mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 226도의 N-(피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3272, 2936, 1646, 1582, 1520, 1484, 1409, 1340, 1286, 1204, 1180, 1117, 1069, 826, 703 cm-1.
1H NMR: (300MHz, DMSO): δ4.20 (s, 3H), 7.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.99 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 6.9), 8.95 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 8:N-(피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드
클로로폼 (10ml) 안의 N-(피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드(50mg, 0.15mmol)(실시예 8)과 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%)(135mg, 0.78mmol) 의 현탁액을 16시간 동안 상온에서 저어준다. 클로로폼은 증발되고 생성물은 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척, 건조된다. 생성물은 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하여 컬럼크로마토그래피에 의해 정제되어 15mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 239-241도의 N-(피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드를 얻는다.
IR (KBr): 2931, 2840, 2797, 2389, 1678, 1626, 1603, 1530, 1511, 1485, 1439, 1395, 1313, 1277, 1294, 1214, 1203, 1174, 1099, 1122, 1036, 851, 749 cm-1.
1H NMR: (300MHz, DMSO): δ4.06 (s, 3H), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.56 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.94 (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.18 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.96 (s,1H).
실시예 9:N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체8의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (2ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(27.0mg, 2.0equiv., 1.16mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (2ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(94mg, 0.58mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (2ml) 안의 산클로라이드(0.58mmol)를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분 동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 상기 유기 층을 물, 5% HCl, 5% 소듐 바이카보네이트와 소금물로 세척하였다. 유기용매는 증류되고 생성물은 12% 에틸아세테이트: 클로로포름을 전개액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제되어 80mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 298도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3203, 2936, 2848, 1669, 1554, 1489, 1392, 1327, 1286, 1217, 1166, 1117, 1105, 809 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.11 (s, 3H), 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.0 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.8 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.94 (s, 1H).
실시예 10: N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드
클로로폼 (5ml) 안의 N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(70mg, 0.175mmol) (실시예10) 과 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (121mg, 0.703mmol)의 현탁액을 16시간 동안 상온에서 저어준다. 클로로폼은 증발되고 생성물은 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척, 건조된다. 생성물은 25% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 18mg의 흰색 고체; 녹는점:섭씨 272도의 N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드를 얻는다.
IR (KBr) 3184, 3067, 2934, 1658, 1537, 1479, 1429, 1326, 1284, 1241, 1165, 1107, 896 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.10 (s, 3 H), 7.43 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.91-8.02 (brm, 3H) 8.77 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 11:N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체8의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(3ml) 안의 산 클로라이드 (0.645mmol)의 용액을 4-아미노피리딘 (52mg, 0.645mmol)과 건조 THF (3ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (0.3ml)을 실온에서 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 1시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 생성물은 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 60mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 259도의 N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3308, 2936, 2848, 1660, 1587, 1494, 1411, 1324, 1283, 1207, 1156, 1120, 1104, 818 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.10 (s, 3H), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.51 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 8.7 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
실시예 12: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체12의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (2.5ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(44mg, 2.0equiv., 0.92mmol, 60% oil 분산)에 DMF (2.5ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(75mg, 0.46mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (2ml) 안의 산클로라이드(0.462mmol)를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분 동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 상기 유기 층을 물, 5% HCl, 5% 소듐 바이카보네이트와 소금물로 세척하였다. 유기용매는 증류되고 생성물은 12% 에틸아세테이트-클로로포름을 전개액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제되어 30mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 228도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조 [비,디] 퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3200, 2930, 1664, 1555, 1492, 1389, 1325, 1286, 1272, 1168, 1141, 1117, 827 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.60 (t, 1H, J = 72.6 Hz) 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.8 0(s, 1H), 8.82 (s, 2H), 11.16 (s, 1H).
실시예 13:
클로로폼 (5ml) 안의 N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(120mg, 0.244mmol) (실시예13) 과 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (168mg, 0.477mmol)의 현탁액을 36시간 동안 상온에서 저어준다. 클로로폼은 증발되고 생성물은 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척, 건조된다. 생성물은 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 40mg의 흰색 고체; 녹는점:섭씨 249.5도의 N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드를 얻는다.
IR (KBr) 3221, 3067, 2927, 2324, 1662, 1539, 1483, 1453, 1359, 1326, 1284, 1240, 1116, 1101, 1056, 1033, 896 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.60 (t, 1 H, J = 72 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.99-8.09 (brm, 3H), 8.73 (s, 2H), 8.88 (s, 1H) 11.08 (s, 1H).
실시예 14: N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체12의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(3ml) 안의 산 클로라이드 (0.645mmol)의 용액을 4-아미노피리딘 (65mg, 0.0794mmol)과 건조 THF (3ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (0.3ml)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 1시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 생성물은 24% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 45mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 228도의 N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3245, 3075, 2988, 1685, 1590, 1519, 1508, 1355, 1331, 1297, 1272, 1196, 1120, 1096, 822 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.60 (t, 1H, J = 72.6 Hz) 7.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.52 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 8.69 (s, 1H), 11.06 (s, 1H).
실시예 15: N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드
클로로폼 (5ml) 안의 N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(100mg, 0.236mmol) (실시예15) 과 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (163mg, 0.947mmol)의 현탁액을 18시간 동안 상온에서 저어준다. 클로로폼은 증발되고 생성물은 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척, 건조된다. 생성물은 8% 메탄올-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 40mg의 흰색 고체; 녹는점:섭씨 257도의 N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드를 얻는다.
IR(KBr): 2925, 2854, 1692, 1611 , 1510, 1487, 1385 , 1356, 1322, 1278, 1214, 1197, 1178, 1119, 1055, 1036, 848, 820, 797, 688 cm-1.
1HNMR (300 MHz, DMSO) δ7.60 (t, 1H, J = 72.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 2H, J =7.2 Hz), 7.96 (m, 2H), 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 6 Hz), 8.73 (s,1H), 11.15 (s,1H).
실시예 16: N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체12의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(5ml) 안의 산 클로라이드 (0.289mmol)의 용액을 3-아미노피리딘 (26mg, 0.317mmol)과 건조 THF (3ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (0.2ml)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 12시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 60mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 235-236도의 N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3273, 1652, 1586, 1529, 1509, 1413, 1423, 1325, 1284, 1270, 1169,
1134, 1121, 1046, 828, 800, 705 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.45 (m, 1H), 7.6 (t, 1H, J = 85.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.00 (m, 2H, J = 6 Hz), 8.1 (d, 1H), 8.25 ( d, 1H) , 8.36 (brs,1H), 8.73 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.91(s, 1H)
실시예 17: N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드
클로로폼 (5ml) 안의 N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(40mg, 0.094mmol) (실시예17) 과 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (65mg, 0.379mmol)의 현탁액을 12시간 동안 상온에서 저어준다. 클로로폼은 증발되고 생성물은 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척, 건조된다. 생성물은 8% 메탄올-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 12mg의 흰색 고체; 녹는점:섭씨 225-226도의 N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드를 얻는다.
IR (KBr); 3181, 3097, 3030, 2923, 1682, 1578, 1493, 1416, 1385, 1325, 1278, 1205, 1165, 1143, 1118, 1090, 1040, 1053, 849, 824, 672 cm-1.
1HNMR (300 MHz, DMSO) δ7.46 (t, 1H), 7.60 (t, 1H, J = 72.6Hz), 7.69(q, 2H), 8.01 (m, 4H) ,8.73 (s,1H), 8.83 (s,1H), 11.03 (s,1H).
실시예 18: N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체12의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (4ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(27mg, 2.0equiv., 0.57 mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (4ml) 안의 2-아미노피리딘(47mg, 0.578mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (2ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 30도에서 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 이틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 5% 아세톤-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 18mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 169-170도의 N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드를 얻는다.
IR(KBr):3293, 3023, 1655, 1596, 1577, 1529, 1506, 1437, 1399, 1355, 1325, 1315, 1267, 1147, 1113, 1056, 823, 774, 611 cm-1.
1HNMR (300 MHz, DMSO) δ7.22 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.58 (t ,1H, J = 77.7), 7.606 (s,1H), 7.947 (m, 3H), 8.08 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 6Hz), 8.41(d,1H, J = 6Hz) 8.71 (s,1H).
실시예 19: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체16의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (4ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(29.0mg, 2.5equiv., 0.73 mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (4ml) 안의 2-아미노피리딘(47mg, 0.578mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (2ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 30도에서 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 이틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 5% 아세톤-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 25mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 270도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3195, 2921, 2851, 1661, 1494, 1381, 1282, 1149, 1029, 755 cm -1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.93 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.55 (m, 2 H), 7.66 (m, 2 H), 7.81 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 8.61 (s, 2H).
실시예 20: N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체16의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(5ml) 안의 산 클로라이드 (0.452mmol)의 용액을 4-아미노피리딘 (42mg, 0.452mmol)과 건조 THF (5ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (68mg, 0.67mmol)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 5시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 15% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 80mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 230도의 N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3218, 2956, 2879, 1678, 1642, 1549, 1511, 1448, 1397, 1298, 1200, 1130, 993, 828, 754, 645 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.62 (m, 2H ), 7.81 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.04 (1H, s).
실시예 21: N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
클로로폼 (10ml) 안의 N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(50mg, 0.14mol) (실시예21) 과 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (120mg, 0.70mmol)의 현탁액을 16시간 동안 상온에서 저어준다. 클로로폼은 증발되고 생성물은 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척, 건조된다. 생성물은 40% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 100mg의 흰색 고체; 녹는점:섭씨 209-211도의 N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3393, 2790, 1677, 1509, 1487, 1394, 1278, 1198, 1111, 1052, 852, 756 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.42 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.563 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.72-7.85 (m, 4H ), 8.19-8.25 (m,3H), 11.14 (s, 1H).
실시예 22: N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체16의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(5ml) 안의 산 클로라이드 (0.452mmol)의 용액을 3-아미노피리딘 (42mg, 0.452mmol)과 건조 THF (5ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (68mg, 0.679mmol)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 4시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 15% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 100mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 209-211도의 N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3210, 2954, 2868, 1671, 1152, 5496, 1509, 1442, 1387, 1292, 1205, 1134, 995, 830, 748, 642 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.39 (m, 2H), 7.82 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.261 (1H, m, J = 7.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 4.5Hz), 8.95 (1H, s), 10.88 (1H, s).
실시예 23: N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드
클로로폼 (10ml) 안의 N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(50mg, 0.14mol) (실시예23) 과 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (120mg, 0.704mmol)의 현탁액을 12시간 동안 상온에서 저어준다. 클로로폼은 증발되고 생성물은 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척, 건조된다. 생성물은 40% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 25mg의 흰색 고체; 녹는점:섭씨 252도의 N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드를 얻는다.
IR (KBr): 3243, 3057, 2921, 1677, 1575, 1450, 1304, 1281, 1198, 1042, 997, 844, 740 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.43 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.57-7.70 (m, 4H), 7.79-7.82 (m, 2H), 8.04(d,1H, J = 5.4 Hz), 8.24 (d,1H, J = 8.4 Hz), 8.86 (s,1H), 11.01 (s,1H).
실시예 24: N-(5-클로로피리드-2-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체16의 현탁액 (100mg, 0.00413몰)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (4ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(28mg, 2.5equiv., 0.71 mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (2.5ml) 안의 2-아미노-5클로로피리딘(92mg, 0.71mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (2.5ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 이틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 20% 에틸아세테이트-페트롤륨에테르를 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 10mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 155-157도의 N-(5-클로로피리드-2-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3256, 2849, 1659, 1571, 1522, 1503, 1450, 1381, 1249, 1282, 1221, 1197, 1166, 1150, 1132, 1110, 1034, 1011, 754 cm-1.
1H NMR: (300 MHz, DMSO): δ7.32-7.64 (m, 3H), 7.56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.79-7.84 (m, 2H.), 8.02 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.45(s, 1H), 11.38 (s,1H).
실시예 25: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-시클로프로피메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (0.5ml) 혼합물안의 중간체21의 현탁액 (50mg, 0.177mmol)을 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (2ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(18mg, 2.5equiv., 0.443 mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (2ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(28mg, 0.17mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (5ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 이틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 10% 아세톤-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 38mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 242도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3202, 2922, 2853, 1665, 1552, 1484, 1396, 1281, 1198, 1095, 903, 835, 750, 672 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 0.452 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 4.18 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.8 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 9.5 Hz), δ8.78 (s,1H), δ10.8 (s,1H).
실시예 26: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드
클로로폼 (10ml) 안의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-시클로프로피메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(370mg, 0.936mmol) (실시예26) 과 클로로폼(20ml) 안의 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (1.0mg, 4.68mmol)의 현탁액을 12시간 동안 상온에서 저어준다. 클로로폼은 증발되고 생성물은 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척, 건조된다. 생성물은 30% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체; 녹는점:섭씨 263-265도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드를 얻는다.
IR (KBr) 3228, 3061, 1662, 1576, 1476, 1395, 1280, 1198, 1097, 895, 750 cm-1
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ0.452 (m,2H), 0.66 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 4.13 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.40 (t,1H, J =7.2 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.79 (d,1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d,1H, J = 8.1Hz), 8.41 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.75 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 10.62 (s,1H).
실시예 27: N-(피리드-4-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체21의 현탁액 (50mg, 0.177mmol)을 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(3ml) 안의 산 클로라이드 (0.452mmol)의 용액을 4-아미노피리딘 (33mg, 0.354mmol)과 건조 THF (3ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (54mg)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 2시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 25% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 65mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 243-244도의 N-(피리드-4-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3278, 2925, 1657, 1583, 1487, 1396, 1282, 1195, 1094, 993, 886, 781, 631 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ0.452 (m, 2H), δ0.66 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 4.15 (d, 2H, J=6.9 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.73-7.81 (m, 4H), 8.29 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.49 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 10.84 (s,1H).
실시예 28: N-(피리드-4-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드
클로로폼 (10ml) 안의 N-(피리드-4-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(50mg, 0.139mmol) (실시예28) 과 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (120mg, 0.698mmol)의 현탁액을 12-16시간 동안 상온에서 저어준다. 클로로폼은 증발되고 생성물은 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척, 건조된다. 생성물은 40% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 25mg의 흰색 고체; 녹는점:섭씨 266-268도의 N-(피리드-4-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드를 얻는다.
IR (KBr) 3228, 3061, 1662, 1576, 1476, 1395, 1280, 1198, 1097, 895, 750 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ0.452 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 4.13 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.40 (t, 1H, J =7.2 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.1Hz), 8.41 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.75 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 10.62 (s,1H).
실시예 29: N-(피리드-3-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (0.5ml) 혼합물안의 중간체21의 현탁액 (50mg, 0.177mmol)을 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(3ml) 안의 산 클로라이드 (0.452mmol)의 용액을 3-아미노피리딘 (33mg, 0.354mmol)과 건조 THF (3ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (0.3ml)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 2시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 70mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 238-240도의 N-(피리드-3-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3303, 2927, 2874, 1651, 1526, 1450, 1329, 1288, 1129, 1093, 999, 808, 748 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) 0.452 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 4.1 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.73-7.80 (m, 2H), 8.24 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 831-8.33 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 10.68 (s,1H).
실시예 30: N-(피리드-3-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드
클로로폼 (10ml) 안의 N-(피리드-3-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(15mg, 0.139mmol) (실시예30) 과 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (120mg, 0.698mmol)의 현탁액을 12시간 동안 상온에서 저어준다. 클로로폼은 증발되고 생성물은 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척, 건조된다. 생성물은 40% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 30mg의 흰색 고체; 녹는점:섭씨 272-275도의 N-(피리드-3-일)-4-시클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드를 얻는다.
IR (KBr): 3232, 3069, 2872, 1673, 1571, 1417, 1277, 1154, 1095, 1006, 840, 743 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ0.452 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 4.13 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.35-7.58 (m, 2H), 7.68-7.81 (m, 4H), 8.02 (d,1H, J = 6.0 Hz), 8.32 (d,1H, J = 7.8 Hz), 8.86 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 31: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (0.5ml) 혼합물안의 중간체23의 현탁액 (50mg, 0.177mmol)을 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (3ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(30.0mg, 2.0equiv., 0.74mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (3ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(60mg, 0.37mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (2ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 15% 에틸아세테이트-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 100mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 209-211도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-이소프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ1.43 (d, 6H, J = 5.7 Hz), δ5.06 (m, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 9.3 Hz ), 7.36 (s, 1H), 7.54 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.8 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 7.2 Hz), ), 8.78 (s, 1H), ), 10.8 (s, 1H).
실시예 32: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드
클로로폼 (10ml) 안의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(60mg, 0.144mmol) (실시예32) 과 클로로폼(10ml) 안의 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (120mg, 0.722mmol)의 현탁액을 12시간 동안 상온에서 저어준다. 상기 반응 내용물을 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척한다. 상기 유기 용매는 진공하에서 증류되고, 잔여물을 30% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 57mg; 녹는점:섭씨 247-248도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드를 얻는다.
IR (KBr) 3213, 2978, 1655, 1574, 1474, 1384, 1280, 1127, 1098, 988, 824, 748 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ1.41(d, 6H, J = 5.7 Hz), 5.0 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.5 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.4 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.7 (s, 1H ), 10.62 (s, 1H).
실시예 33: N-(피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (0.5ml) 혼합물안의 중간체23의 현탁액 (50mg, 0.177mmol)을 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(3ml) 안의 산 클로라이드 (0.37mmol)의 용액을 4-아미노피리딘 (35mg, 0.37mmol)과 건조 THF (3ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (60mg, 0.55mmol)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 1시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 90mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 151도의 N-(피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3278, 2925, 1657, 1583, 1487, 1396, 1282, 1195, 1094, 993, 886, 781, 631 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ0.452 (m,2H), 0.66 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 4.15 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.73-7.81 (m, 4H), 8.29 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.49 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 10.84 (s, 1H).
실시예 34: N-(피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드
클로로폼 (10ml) 안의 N-(피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(50mg, 0.144mmol) (실시예34) 과 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (125mg, 0.722mmol)의 현탁액을 12시간 동안 상온에서 저어준다. 상기 반응 내용물을 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척한다. 상기 유기 용매를 진공하에서 증류하고, 그 잔여물을 40% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 27mg의 흰색 고체; 녹는점:섭씨 247-248도의 N-(피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드를 얻는다.
IR (KBr): 3061, 2918, 2851, 1682, 1594, 1487, 1311, 1293, 1194, 1036, 959, 844, 767 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ1.43 (d, 6H, J = 5.7 Hz), 5.06 (m, 1H), 7.34 (m, 2H ), 7.55 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 7.72-7.86 (m, 5H), 8.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 7.8 Hz ), 10.95 (s, 1H).
실시예 35: N-(피리드-3-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (0.5ml) 혼합물안의 중간체23의 현탁액 (50mg, 0.177mmol)을 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(3ml) 안의 산 클로라이드 (0.37mmol)의 용액을 3-아미노피리딘 (35mg, 0.37mmol)과 건조 THF (3ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (60mg, 0.5mmol)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 2시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 80mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 209-211도의 N-(피리드-3-일)-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3283, 2925, 1657, 1525, 1486, 1410, 1293, 1277, 1106, 1092, 994, 884, 788, 671 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ1.43 (d, 6H, J = 5.7 Hz), 5.06 (m, 1H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.45 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 8.94 (s,1H), 10.7 (s, 1H).
실시예 36: N-(피리드-3-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드
클로로폼 (10ml) 안의 N-(피리드-3-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(50mg, 0.144mmol) (실시예36) 과 m-클로로퍼벤조익 산 (50-55%) (125mg, 0.722mmol)의 현탁액을 12시간 동안 상온에서 저어준다. 상기 반응 내용물을 포화된 소듐비카보네이트와 물로 세척한다. 상기 유기 용매는 진공에서 증류되고, 그 잔여물을 40% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 30mg의 흰색 고체; 녹는점:섭씨 242도의 N-(피리드-3-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥시드를 얻는다.
IR (KBr): 3081, 2975, 1683, 1546, 1385, 1278, 1156, 1093, 970, 813, 745 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ1.43 (d, 6H, J = 5.7 Hz), 5.00 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.56 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.68-7.79 (m, 3H), 8.01 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.62 (s, 1H), 10.82(s, 1H).
실시예 37: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-벤질록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2.0ml) 혼합물안의 중간체25의 현탁액 (250mg, 0.786mmol)을 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (3ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(75mg, 2.0equiv., 1.57mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (3ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(128mg, 0.78mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (2ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 5% 에틸아세테이트-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 10mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 269-270도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-벤질록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3376, 3244, 2928 , 1664, 1603, 1556, 1484, 1399, 1383, 1278, 1195, 1092, 999, 830, 808, 754 cm-1.
1HNMR (300 MHz, DMSO) δ5.45 (s, 2H), 7.38(m, 5H), 7.45 (m, 3H), 7.77 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.41(d, 1H, J = 9Hz), 8.77 (s, 2H), 10.81(s, 1H).
실시예 38: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시8-니트로 [비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (0.5ml) 혼합물안의 중간체29의 현탁액 (50mg, 0.177mmol)을 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (2ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(52mg, 2.5equiv., 1.3mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (2ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(93mg, 0.52mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (2ml) 안의 산클로라이드(0.52mmol)를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 여과하여 정제되지 않은 고체를 얻고, 이를 에탄올로 세척하여 80mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 315-317도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3245, 3092, 2845, 1662, 1614, 1581, 1554, 1519, 1483, 1461, 1439, 1391, 1337, 1282, 1205, 1181, 1067 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.12 (s, 3H), 7.48 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.44 (dd, 1H, J = 7.2 Hz), 8.81 (s, 2H). 9.43 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 10.95 (s, 1H).
실시예 39: N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (0.5ml) 혼합물안의 중간체29의 현탁액 (50mg, 0.177mmol)을 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(3ml) 안의 산 클로라이드 (0.34mmol)의 용액을 4-아미노피리딘 (31mg, 0.34mmol)과 건조 THF (3ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (0.3ml)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 1시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 30mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 222도의 N-(피리드-4-일)-메톡시-8-니트로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3272, 2838, 1647, 1522, 1447, 1406, 1296, 1280, 1259, 1174, 1100, 1019 cm-1.
1H NMR : (300 MHz, DMSO) δ4.00 (s, 3H ), 7.22 (m, 3H), 7.50 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (m, 2H), 7.97-7.99 (m, 2H), 8.82-8.84 (m, 2H), 10.85 (s,1H).
실시예 40: N-(피리드-3-일)-4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (0.5ml) 혼합물안의 중간체29의 현탁액 (50mg, 0.177mmol)을 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(3ml) 안의 산 클로라이드 (0.52mmol)의 용액을 3-아미노피리딘 (49mg, 0.52mmol)과 건조 THF (3ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (0.3ml)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 1시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 20mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 263-266도의 N-(피리드-3-일)-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3273, 3090, 3842, 1647, 1611, 1582, 1520, 1484, 1340, 1286, 1204, 1069, 703 cm-1.
1H NMR : (300 MHz, DMSO) δ4.10 (s, 3H ), 7.45 (d, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.29 (brs, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.95 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 41: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-클로로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체31의 현탁액 (110mg, 0.422mmol)을 가열하여 3-4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (3ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(20.0mg, 2.0equiv., 0.844mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (2ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(68mg, 0.42mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울방울 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (3ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 40% 에틸아세테이트-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 60mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 300도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-클로로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3173, 2956, 2851, 1660, 1544, 1492, 1454, 1390, 1285, 1257, 1132, 1107, 905, 806, 634 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.05 (s, 3H), 7.38 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.80 ( d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.47 (s, 1H, J = 2.4 Hz ), 8.79 (s, 2H ), 10.87 (s, 1H).
실시예 42: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-브로모 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체32의 현탁액 (120mg, 0.403mmol)을 가열하여 3-4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (3ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(24mg, 2.5equiv., 1.08mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (3ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(68mg, 0.42mmol)을 섭씨 영하 10도에서 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (3ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 10% 아세톤-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 110mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 308도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-브로모 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3144, 3040, 2977, 2944, 2846, 1660, 1542, 1496, 1301, 1282, 1203, 1106, 1018, 914, 803, 726, 662 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.08 (s, 3H), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.76 ( d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.62 (s, 1H, J = 2.1 Hz ), 8.79 (s, 2H ), 10.87 (s, 1H).
실시예 43: N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-브로모 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체32의 현탁액 (120mg, 0.403mmol)을 가열하여 3-4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(5ml) 안의 산 클로라이드 (0.295mmol)의 용액을 4-아미노피리딘 (29mg, 0.310mmol)과 건조 THF (5ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (59mg, 0.591mmol)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 2시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 65mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 270-273도의 N-(피리드-4-일)-메톡시-8-브로모 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3309, 3037, 2923, 2852, 1660, 1585, 1505, 1410, 1330, 1282, 1256, 1181, 1106, 902, 886, 750, 654 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.07 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.73 (d, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.79 ( d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.49 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 8.51 (s, 2H ), 10.8 (s, 1H).
실시예 44: N-(피리드-3-일)-4-메톡시-8-브로모 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체32의 현탁액 (120mg, 0.403mmol)을 가열하여 3-4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(5ml) 안의 산 클로라이드 (0.295mmol)의 용액을 3-아미노피리딘 (29mg, 0.31mmol)과 건조 THF (5ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (59mg, 0.591mmol)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 1시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 30% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 45mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 265도의 N-(피리드-3-일)-4-메톡시-8-브로모 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3257, 2924, 2853, 1645, 1602, 1525, 1483, 1409, 1390, 1284, 1263, 1107, 1022, 882, 795, 705, 634 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.07 (s, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.55 (s, 1H, J = 1.8 Hz), 8.92 (s, 1H, J = 2.7 Hz), 10.71 (s, 1H).
실시예 45: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-아이오도 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체33의 현탁액 (140mg, 0.44mmol)을 가열하여 3-4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (3ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(26mg, 2.5equiv., 1.10mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (2ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(75mg, 417mmol)을 섭씨 영하 10도에서 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (5ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 상기 에틸아세테이트 층을 감압하에서 농축하고, 그 잔여물을 20% 아세톤-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 90mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 304도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-아이오도 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3194, 2924, 2853, 1668, 1627, 1552, 1488, 1389, 1286, 1265, 1183, 1107, 893, 808, 778, 658 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.07 (s, 3H), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.79 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 46: N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-아이오도 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체33의 현탁액 (140mg, 0.44mmol)을 가열하여 3-4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(5ml) 안의 산 클로라이드 (0.257mmol)의 용액을 4-아미노피리딘 (100mg, 0.257mmol)과 건조 THF (5ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (52mg, 0.515mmol)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 1시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 30% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 52mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 255-257도의 N-(피리드-4-일)-메톡시-8-아이오도 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3292, 2929, 1692, 1659, 1582, 1504, 1410, 1330, 1276, 1200, 1104, 888, 805, 780, 718 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.07 (s,3H), 7.34 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.4), 7.79 (d, 1H, J = 4.8), 7.85 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.87 (d, 2H), 8.50 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 8.69 (s, 1H, J = 2.1 Hz), 10.86 (s, 1H).
실시예 47: N-(피리드-3-일)-4-메톡시-8-아이오도 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체33의 현탁액 (140mg, 0.44mmol)을 가열하여 3-4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(3ml) 안의 산 클로라이드 (0.257mmol)의 용액을 3-아미노피리딘 (100mg, 0.257mmol)과 건조 THF (3ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (52mg, 0.515mmol)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 1시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 20% 아세톤-클로로폼을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 64mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 286-287도의 N-(피리드-3-일)-메톡시-8-아이오도 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3256, 2930, 1645, 1599, 1524, 1504, 1408, 1333, 1283, 1266, 1105, 1019, 884, 795, 705 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.07 (s, 3H), 7.34 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 8.7), 7.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.72 (s, 1H, J = 1.2 Hz), 8.92 (s, 1H, J = 2.4 Hz), 10.71 (s, 1H).
실시예 48: N-(4-메틸피리미드-2-일)-4-메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체4의 현탁액 (100mg, 0.00413mmol)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (4ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(82mg, 2.5equiv., 2.0mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (4ml) 안의 2-아미노-4-메틸피리미딘(108mg, 0.90mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울로 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (3ml) 안의 산클로라이드(0.826mmol)를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 상기 에틸 아세테이트 추출물을 감압하에서 농축되고, 그 잔여물은 15% 아세톤-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 80mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 272-274도의 N-(4-메틸피리미드-2-일)-4-메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3246, 2927, 2847, 1693, 1629, 1593, 1510, 1438, 1394, 1269, 1175, 1096, 1010, 749 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 2.49 (s, 3H), 4.05 (s, 3 H), 7.13 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.33 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 8.34 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 11.05 (s, 1H).
실시예 49: N-(2,5-디클로로페닐)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체4의 현탁액 (100mg, 0.00413mmol)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
건조 THF(5ml) 안의 산 클로라이드 (0.61mmol)의 용액을 2,5-디클로로아닐린(117mg, 0.73mmol)과 건조 THF (5ml) 안의 디이소프로필에틸아민 (157mg, 1.2mmol)을 첨가한다. 반응혼합물은 상온에서 1시간동안 저어준다. 반응혼합물은 물 (10ml) 로 희석하고 에틸아세테이트 (10ml×3) 로 추출한다. 에틸아세테이트추출물은 감압하에서 농축되고 잔여물을 30% 에틸 아세테이트-페트롤륨을 전개액으로 사용한 실리카겔크로마토그래피로 정제시켜 40mg의 흰색고체; 녹는점 섭씨 202도의 N-(2,5-디클로로페닐)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3353, 2934, 1665, 1579, 1506, 1452, 1480, 1395, 1280, 1270, 1253, 1148, 1090, 1013, 754 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.07 (s, 3H), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.40-7.75 (m, 4H), 7.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 10.27 (s, 1H).
실시예 50a: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-에톡시카보메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체41의 현탁액 (140mg, 0.44mmol)을 가열하여 3-4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (5ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(100mg, 2.0equiv., 2.48mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (5ml) 안의 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(200mg, 1.24mmol)을 섭씨 영하 10도에서 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (15ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 1시간 동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 20% 에틸아세테이트-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 30mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 255-257도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-에톡시카보메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3183, 2924, 1743, 1664, 1548, 1489, 1400, 1297, 1196, 1025, 809, 756 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 1.23 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.77 (s, 2H), 10.84 (s, 1H)
실시예 50b: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-히드록시카보메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체41의 현탁액 (140mg, 0.44mmol)을 가열하여 3-4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (5ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(100mg, 2.0equiv., 2.48mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (5ml) 안의 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(200mg, 1.24mmol)을 섭씨 영하 10도에서 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (15ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 1시간 동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 20% 에틸아세테이트-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 30mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 230도의 53b를 얻는다.
IR (KBr) 3433, 3128, 2890, 1732, 1632, 1487, 1399, 1297, 1193, 1009, 830, 723 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 5.42 (s, 2H), 7.47 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.74 (s, 2H), 10.90 (s, 1H).
실시예 51: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-2-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체37의 현탁액 (260mg, 1.079mmol)을 가열하여 3-4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (2.5ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(107mg, 2.5equiv., 2.68mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (2.5ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(175mg, 1.074mmol)을 섭씨 영하 10도에서 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (5ml) 안의 산클로라이드를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분 동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매의 증발로 생성되는 정제되지 않은 고체를 에테르로 세척하여 255mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 165-166도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-2-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3252, 3060, 2946, 2848, 1665, 1552, 1485, 1398, 1351, 1197, 1099, 812, 749 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.08 (s, 3 H), 7.46 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 10.76 (s, 1H).
실시예 52: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-3-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체44의 현탁액 (200mg, 0.826mmol)을 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (2.5ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(82mg, 2.5equiv., 2.066mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (2.5ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(134mg, 0.826mmol)을 섭씨 영하 10도에서 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (10ml) 안의 산클로라이드(단계 5a로부터)를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분 동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 5% 에틸아세테이트-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 230mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 176도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-3-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr) 3301, 2923, 1683, 1629, 1544, 1485, 1315, 1265, 1199, 1095, 906, 886, 750, cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.32 (s, 3 H), 7.46 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 8.4Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.74 (s, 2H), 10.49 (s, 1H).
실시예 53: N4(4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-일)이소니코틴아미드
이소니코틴산(200mg, 1.62mmol)과 티오닐 클로라이드(5ml)을 3시간 동안 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드는 증류시키고, 생성되는 건조 THF(2.5ml) 안의 고체 용액을 실온에서 THF(5ml) 안의 중간체 39(345mg, 1.62mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응은 실온에서 30분 동안 진행되었다. THF는 증발되고, 상기 반여물은 에틸 아세테이트(20ml)와 물(10ml) 사이에서 분리되었다. 상기 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 농축시켜 180mg의 정제되지 않은 아미드를 얻고, 이를 20% 아세톤-클로로포름을 전개액으로 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 80mg의 흰색 고체 N4(4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-일)이소니코틴아미드를 얻는다(mp.221℃)
IR (KBr) 3272, 3059, 2838, 1647, 1594, 1522, 1447, 1406, 1296, 1280, 1259, 1174, 1100, 745 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.00 (s, 3 H), 7.20-7.35 (brm, 3H), 7.50 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.53-7.71 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 5.1 Hz ), 8.82 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 10.85 (s, 1H).
실시예 54: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-설폰아미드
단계 1: 4-메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-설포닐 클로라이드
중간체 40(400mg, 1.87mmol)을 차가운 아세트산(20ml)과 17% HCl(10ml)에 용해시킨다. 이 용액을 5℃로 냉각시키고, 물(5ml) 안의 소듐 니트리트(260mg, 3.74mmol)의 용액을 10분 동안 천천히 첨가시킨다. 상기 반응은 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 쿠프릭(cupric) 클로라이드 디하이드레이트(100mg, 0.513mmol)을 포함하는 아세트산: 벤젠(3:2) 안의 포화 설퍼 디옥사이드 용액(소듐 설파이트와 농축 염산으로부터 얻는)에 첨가하였다. 상기 반응은 실온에서 20시간 동안 교반되고, 물(500ml)을 부어 넣고, 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한다. 상기 추출물을 물(5×100ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 갈색의 고체 350mg을 얻고, 이는 설폰아미드를 만드는데 직접 사용된다.
단계 2: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-설폰아미드
DMF (2.5ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(33mg, 2.0equiv., 0.827mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (2.5ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(67mg, 0.413mmol)을 섭씨 영하 10도에서 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (10ml) 안의 설포닐 클로라이드(단계 1로부터)를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분 동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 5% 에틸아세테이트-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 25mg의 어두운 갈색 고체; 녹는점 : 섭씨 242-244도의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-설폰아미드를 얻는다.
IR (KBr): 2919, 2850, 1628, 1572, 1451, 1392, 1280, 1165, 1097, 952, 889, 752 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.07 (s, 3H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.74-7.81 (m, 2H), 8.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.52 (s, 2H).
실시예 55: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
메탄올(25ml) 안의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(실시예 38)(4.8mg, 0.011mol)의 현탁액에 활성 레이니 니켈(1.44mg, 30% w/w)을 첨가하고, 10분 동안 환류하면서 저어준다. 히드라진 하이드레이트(1.117mg, 0.022mol)를 상기 환류시키는 반응 혼합물에 방울로 떨어뜨려 첨가한다. 상기 반응은 30분 동안 더 환류시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과시킨다. 상기 연과물을 진공하에서 농축시키고, 그 잔여물을 클로로포름 안의 15% 아세톤을 전개액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3.5mg의 흰색 고체 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다(mp.249℃).
IR (KBr): 3373, 3300, 2925, 1669, 1605, 1482, 1395, 1281, 1198, 1100, 919, 803 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 4.03 (s, 3H), 5.00 (brs, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.53 (s, 1H), 7. 82 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.75 (s, 2H), 10.69 (s, 1H).
실시예 56: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N-옥사이드
클로로포름(25ml) 안의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(실시예 19)(800mg, 0.0018mol)의 교반된 용액에 50% m-CPBA(1.63mg, 0.0094mol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 10% 수용성 소듐 설파이트 용액(20ml)으로 식히고, 5분 동안 교반한다. 층들을 분리하고, 유기층을 1N 소듐 히드록사이드 용액(20ml), 물(20ml), 소금물(2ml)로 세척한다. 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 산물을 클로로포름 안의 30% 아세톤을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 700mg을 얻는다.
IR (KBr): 3218, 3057, 3000, 1659,1535, 1481, 1452, 1281, 1245, 1219, 1195, 1078, 1033, 831, 754 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.58 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.44 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.84 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.80 (s, 2H), 10.85 (s, 1 H)
실시예 57: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-시아노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
단계 1: 4-메톡시-8-시아노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산
중간체 30(500mg, 1.9mmol)을 농축 염산: 물(1:1)(20ml)의 혼합물에 현탁시키고, 30분 동안 50℃에서 교반한다. 상기 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 물(2ml) 안의 소듐 니트라이트(161mg, 2.33mmol) 용액을 15분 내로 방울로 떨어뜨려 첨가한다. 상기 반응은 0-5℃에서 30분 동안 교반되고, 포화 소듐 카보네이트 용액으로 중성 pH로 중화된다. 상기 반응 현탁액을 물(10ml)안의 미리 냉각된 CuCN(174mg, 1.99mmol)과 NaCN(238mg, 4.86mmol)에 첨가한다. 반응은 실온에서 2시간 동안 진행된다. 상기 반응 혼합물을 물(100ml)에 부어넣고, 상기 고체를 여과시키고, 15% 에틸아세테이트-클로로포름을 전개액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에의해 정제하여 흰색의 산물 250mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.08 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 6.9Hz), 8.00-8.12 (m, 2H), 9.29 (s, 1H), 12.25 (brs, 1H).
단계 2: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-시아노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 4-메톡시-8-시아노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복실산(80mg, 0.299mmol)을 가열하여 3-4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (3ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(29mg, 2.5equiv., 0.749mmol, 60% oil 분산) 에 DMF (2ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(51mg, 0.314mmol)을 섭씨 영하 10도에서 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (3ml) 안의 산클로라이드(단계 3a로부터)를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분 동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물,5%염산,5%소듐비카보네이트, 그리고 소금물로 세척된다. 유기용매증발후 생성고체는 10% 에틸아세테이트-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 60mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 250도 이상의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-클로로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3183, 3025, 2921, 2226, 1654, 1553, 1488, 1396, 1289, 1185, 1096, 1020, 808 cm-1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.11 (s, 3H), 7.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.04-8.09 (m, 3H), 8.83 (s, 2H), 8.89 (s, 1H ), 10.96 (s, 1H).
실시예 58: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-니트로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
벤젠 (2ml) 과 신선하게 증류된 티오닐클로라이드 (2ml) 혼합물안의 중간체 51(100mg, 0.30mmol)을 가열하여 4시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거시켜 이에 상응하는 산클로라이드를 얻는다.
DMF (3ml) 안의 미리 세척된 소듐 히드리드의 현탁액(25mg, 60% oil 분산) 에 DMF (2ml) 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(53mg, 0.30mmol)을 섭씨 영하 10도에서 방울로 떨어뜨려 첨가시킨다. 반응 혼합물에 미리냉각된 상기 THF (5ml) 안의 산클로라이드(0.30mmol)를 단번에 첨가시키고 섭씨 영하 10도에서 30분 동안 저어준다. 반응은 소금물로 식히고 물로 희석시키고 여과하여 얻은 정제하지 않은 고체를 10% 아세톤-클로로폼을 전개액 (eluent)으로 사용하는 실리카 겔크로마토그래피로 정제하여 100mg의 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 270도 이상의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-니트로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3213, 2926, 1664, 1555, 1526, 1488, 1339, 1285, 1199, 1090, 904, 823 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.63 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.77 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 2.4 Hz), 8.86 (s, 2H), 9.39 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 11.21 (s, 1H).
실시예 59: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-니트로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(실시예 58)(100mg), 메탄올(10ml), 및 10% Pd/C(10mg)을 12시간 동안 60psi에서 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 베드 상에서 여과하고, 감압하에서 용매 메탄올을 제거하여 흰색 고체; 녹는점 : 섭씨 270도 이상의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드를 얻는다.
IR (KBr): 3436, 3360, 3185, 2921, 1659, 1555, 1484, 1391, 1292, 1195, 1133, 1055, 910, 811, 674 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 5.14 (brs, 2H), 6.86 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.80 (s, 2H), 10.96 (s, 1H).
실시예 60: 3,5-디클로로-4(4-에톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘
교반되고 냉각된(-10℃) DMF(3ml)안의 60% 소듐하이드라이드(58mg, 1.4mmol)의 현탁액에 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(120mg, 0.70mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반한다. THF(5ml)안의 중간체 58(150mg, 0.58mmol)로부터 준비된 산 클로라이드를 상기 반응 혼합물에 한 부분으로 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 동일 온도에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(25ml)로 식히고, 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 1N HCl(20ml), 물(20ml), 소금물(20ml)로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 산물을 페트롤륨 안의 50% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 85mg(36%)의 흰색 고체를 얻는다(mp. 289-292)
IR (KBr) 3207, 2928, 1665, 1488, 1281 cm -1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.61 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.58 (s, 2 H).
실시예 61: N1-벤질-4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
건조 디클로로메탄(5ml)안의 벤질아민(30mg, 0.27mmol)과 트리에틸아민(0.5g, 4.9mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄(5ml)안의 중간체 60(40mg, 0.135mmol)로부터 얻어진 산 클로라이들르 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(25ml)로 식히고, 디클로로메탄(2×20ml)로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 1N HCl(20ml), 물(20ml), 소금물(20ml)로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 산물을 페트롤륨 안의 25% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 15mg(29%)의 흰색 고체를 얻는다(mp. 172-175)
IR (KBr) 3286, 2958, 2869, 1641, 1537, 1293, 1275 cm -1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.59-1.70 (m, 2 H), 1.89-1.94 (m, 2 H), 2.00-2.04 (m, 4 H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.05 (quint., J = 4.5 Hz, 1 H), 6.33 (brs, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.26-7.49 (m, 7 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1 H).
실시예 62: 4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘
건조 THF(5ml)안의 4-아미노피리딘(30mg, 0.32mmol)과 트리에틸아민(0.5g, 4.9mmol)의 교반된 용액에 건조 THF(5ml)안의 중간체 60(50mg, 0.16mmol)로부터 얻어진 산 클로라이들르 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(25ml)로 식히고, .에틸아세테이트(2×20ml)로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 1N HCl(20ml), 물(20ml), 소금물(20ml)로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 산물을 페트롤륨 안의 35% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 23mg(37%)의 흰색 고체를 얻는다(mp. 250-253).
IR (KBr) 3291, 2964, 2870, 1655, 1586, 1507, 1278 cm -1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.68-1.79 (m, 2 H), 1.89-1.94 (m, 2 H), 2.02-2.06 (m, 4 H), 5.09 (quint., J = 4.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63-7.67 (m, 4 H), 7.98 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 63: 3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘
교반되고 냉각된(-10℃) DMF(3ml)안의 60% 소듐하이드라이드(50mg, 1.4mmol)의 현탁액에 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(100mg, 0.70mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반한다. THF(5ml)안의 중간체 60(150mg, 0.50mmol)로부터 준비된 산 클로라이드를 상기 반응 혼합물에 한 부분으로 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 동일 온도에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(25ml)로 식히고, 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 1N HCl(20ml), 물(20ml), 소금물(20ml)로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 용매의 증발 후 90mg(40%)의 흰색 고체를 얻는다(mp. 284-286).
IR (KBr) 3191, 2953, 1659, 1487, 1277 cm -1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.70-1.77 (m, 2 H), 1.92-2.00 (m, 2 H), 2.05-2.11 (m, 4 H), 5.13 (quint., J = 4.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.60 (s, 2 H).
실시예 64: 4-(4-메틸설파닐디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘
THF(5ml)안의 중간체 61(100mg, 0.38mmol), 디사이클로헥실카보디미드(88mg, 0.42mmol), 및 디메틸아미노피리딘(4mg, 0.03mmol)을 5시간 동안 실온에서 교반한다. THF(2ml) 안의 4-아미노피리딘(40mg, 0.42mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 혼합물을 DCU를 제거하기 위해 여과하고, 상기 여과물을 에틸아세테이트(50ml)로 희석하고, 물(3×50ml), 소금물(50ml)로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 고체를 클로로포름 안의 3% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 30mg(23%)의 흰색 고체를 얻는다(mp. 242-245).
IR (KBr) 3273, 3063, 2925, 1640, 1537, 1445, 1197 cm -1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 3.02 (s, 3 H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.83-7.87 (m, 3 H), 7.97 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2 H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.54 (brs, 2 H), 11.22 (s, 1 H).
실시예 65: N3-(4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일)니코틴아미드
교반되고 냉각된(0℃) 건조 디클로로메탄(10ml)안의 중간체 40(100mg, 0.47mmol)과 트리에틸아민(95mg, 0.94mmol)의 용액에 건조 디클로로메탄(10ml)안의 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(80mg, 0.56mmol)을 첨가한다. 냉각 배쓰를 네거하고, 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc(30ml)로 희석한다. 상기 EtOAc 용액을 물(30ml), 소금물(20ml)로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 산물을 클로로포름 안의 1% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 35mg(21%)의 흰색 고체를 얻는다(mp. 200-203).
IR (KBr) 3247, 1636, 1523, 1278, 1101 cm -1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4.06 (s, 3 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.30 (brs, 2 H), 8.81 (s, 1H), 9.24 (s, 1 H).
실시예 66: N1-벤질-4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-설폰아미드
건조 클로로포름(5ml) 안의 중간체 38(200mg, 1.08mmol)의 용액을 교반되고 냉각된(0℃) 건조 클로로포름(5ml) 안의 클로로설폰산(118mg, 1.08mmol) 용액에 일부분으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 방치한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 정제하지 않은 4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-설포닐 클로라이드를 얻는다.
건조 THF(5ml)안의 벤질아민(75mg, 0.68mmol)과 트리에틸아민(0.3g, 2.9mmol)의 용액에 상기 건조 THF(5ml)안의 설포닐 클로라이드(100mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(25ml)로 식히고, 에틸 아세테이트(2×20ml)로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 1N HCl(20ml), 물(20ml), 소금물(20ml)로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 산물을 페트롤륨 안의 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 30mg(38%)의 흰색 고체를 얻는다(mp. 180-185).
IR (KBr) 3306, 2929, 2845, 1599, 1573, 1391, 1279, 1159 cm -1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4.06 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 4.91 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.99-7.02 (m, 3 H), 7.08-7.14 (m, 3 H), 7.40 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, 8.7 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
실시예 67: 4-(4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일설폰아미도)피리딘
건조 클로로포름(5ml) 안의 중간체 38(200mg, 1.08mmol)의 용액을 교반되고 냉각된(0℃) 건조 클로로포름(5ml) 안의 클로로설폰산(118mg, 1.08mmol) 용액에 일부분으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 방치한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 정제하지 않은 4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-설포닐 클로라이드를 얻는다.
4-아미노피리딘(65mg, 0.70mmol)을 실시예 8에 기술된 바와 같이 트리에틸아민(0.3g, 2.9mmol)의 존재에서 정제하지 않은 4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-설포닐 클로라이드(100mg)과 반응시키고, 클로로포름 안의 10% MeOH를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 30mg(25%)를 얻는다.
IR (KBr) 2920, 2850, 1634, 1481, 1344, 1111, 1093 cm -1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 4.02 (s, 3 H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87-7.90 (m, 3 H), 8.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 12.7 (brs, 1 H).
실시예 68: 3,5-디클로로-4-(4-에톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드
클로로포름(20ml) 안의 3,5-디클로로-4-(4-에톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘(실시예 60)(40mg, 0.099mmol)의 교반된 용액에 50% m-CPBA(100mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하면서 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 10% 수용성 소듐 설파이트 용액(20ml)으로 식히고, 5분 동안 교반한다. 층들을 분리하고, 유기층을 1N 소듐 히드록사이드 용액(20ml), 물(20ml), 소금물(2ml)로 세척한다. 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 산물을 클로로포름 안의 30% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 20mg(48%)을 얻는다(mp 265-267℃).
IR (KBr) 3216, 2924, 2854, 1657, 1475, 1280, 1098 cm -1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.61 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.59 (brs, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
실시예 69: 3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드
클로로포름(20ml) 안의 3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘(실시예 63)(50mg, 0.113mmol)의 교반된 용액에 50% m-CPBA(110mg, 0.34mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 10% 수용성 소듐 설파이트 용액(20ml)으로 식히고, 5분 동안 교반한다. 층들을 분리하고, 유기층을 1N 소듐 히드록사이드 용액(20ml), 물(20ml), 소금물(2ml)로 세척한다. 용매의 증발 후 얻어진 정제하지 않은 산물로 흰색 고체 25mg(48%)을 얻는다(mp 255-258℃).
IR (KBr) 3212, 3185, 2923, 2852, 1657, 1474, 1281, 1242, 1100 cm -1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.71-1.77 (m, 2 H), 1.90-2.02 (m, 2 H), 2.03-2.12 (m, 4 H), 5.11 (quint., J = 4.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
실시예 70: N-포밀-1-메톡시-4-[4-메톡시페닐아미노설포닐]-9H-카바졸
중간체 63(0.2g, 0.62mM)을 40ml의 클로로포름에서 용해시킨다. p-아니시딘(0.21g, 1.66mM), 0.19g 트리에틸아민을 여기에 첨가하고, 18시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 10% HCl 용액, 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 증발시키고 얻은 정제하지 않은 잔여물을 에틸아세테이트-헥산 시스템을 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 바람직한 화합물 베이지색 고체 65%(0.16g)를 얻는다(mp 190-192℃).
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 3.62 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.72-6.91 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, d of t, J = 8.1 Hz, J = 1.2Hz), 7.65 (1H, d of t, J = 8.1 Hz, J = 1.2Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.26 (1H, s), 10.35 (1H, br s).
IR (KBr): 1708, 1574, 1509, 1454, 1393, 1312, 1275, 1167, 1136, 1011 cm-1.
실시예 71: 1-메톡시-4-[4-메톡시페닐아미노설포닐]-9H-카바졸
N-포밀-1-메톡시-4-[4-메톡시페닐아미노설포닐]-9H-카바졸(실시예 70)(0.1g, 0.24mM)을 20% 수용성 THF 용액 18ml에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각 배쓰에서 0℃로 냉각시킨다. 여기에 NaBH4(0.055g, 1.45mM)을 부분으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 수용성 츨을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 이를 여과시키고, 농축하여 정제하지 않은 산물을 얻는다. 이를 용매 시스템으로 EtOAc-헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 반고체의 바람직한 산물 66%(0.062g)을 얻는다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 3.60 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.69 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d of t, J = 6.9 Hz, J = 1.2Hz), 7.44 (1H, d of t, J = 8.1 Hz, J = 1.2Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.05 (1H, s), 11.85 (1H, s).
IR (KBr): 3342, 2925, 1624, 1566, 1508, 1458, 1402, 1324, 1290, 1153, 1128, 1100, 1011, 963, 804, 753, 672 cm-1.
실시예 72: N-포밀-1-메톡시-4-[4-메톡시페닐아미노설포닐]-9H-카바졸
중간체 63(0.2g, 0.62mM)을 50ml의 클로로포름에서 용해시킨다. p-톨루딘(0.165g, 1.54mM), 0.16g 트리에틸아민을 여기에 첨가하고, 15시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 10% HCl 용액, 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 증발시키고 얻은 정제하지 않은 잔여물을 에틸아세테이트-헥산 시스템을 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 바람직한 화합물 베이지색 고체 75%(0.18g)를 얻는다(mp 193-199℃).
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 2.19 (3H, s), 4.13 (3H, s), 6.9-7.04 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.7 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.3 (1H, s), 10.63 (1H, s).
IR (KBr): 3258, 1706, 1572, 1511, 1451, 1393, 1305, 1273, 1078, 1009, 806 cm-1.
실시예 73: 1-메톡시-4-[4-메톡시페닐아미노설포닐]-9H-카바졸
N-포밀-1-메톡시-4-[4-메톡시페닐아미노설포닐]-9H-카바졸(실시예 72)(0.14g, 0.35mM)을 20% 수용성 THF 용액 15ml에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각 배쓰에서 0℃로 냉각시킨다. 여기에 NaBH4(0.08g, 2.1mM)을 부분으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 4-5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 수용성 츨을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 이를 여과시키고, 농축하여 흰색 고체의 바람직한 산물 99%(0.13g)을 얻는다(mp 199-203℃).
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.11 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.8-6.93 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.2 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.28 (1H, s), 11.86 (1H, s).
IR (KBr): 3393, 1562, 1512, 1322, 1290, 1150, 1100, 813 cm-1.
실시예 74: 1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐-N'-메틸]-9H-카바졸
50ml 둥근 바닥의 플라스크에 10ml 아세톤에 용해된 1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐]-9H-카바졸(실시예 73)(0.095g, 0.26mM)을 넣는다. 여기에 0.071g K2CO3와 메틸 아이오다이드(0.146g, 1.03mM)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 상기 여과물을 농축시켜 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제한다. 얻어진 바람직한 화합물은 76%(0.074g)의 흰색 고체이다(mp 184-189℃).
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.2 (3H, s), 3.13 (1H, s), 4.07 (3H, s), 6.93-7.02 (5H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.88 (1H, s).
IR (KBr): 3350, 2925, 1627, 1563, 1446, 1338, 1269, 1146, 1100, 681, 573 cm-1.
실시예 75: 1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐-N'-메틸]-9메틸-카바졸
100ml 둥근 바닥의 플라스크에 5.2mg의 NaH를 넣는다. 이를 펫(pet) 에테르로 세척하고, 건조THF를 첨가한다. 상기 플라스크를 냉각 배쓰에서 냉각시키고, 건조 THF 안의 1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐-N'-메틸]-9H-카바졸(실시예 73)(0.042g, 0.1mM)을 넣는다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드(0.031g, 0.22mM)를 첨가한다. 상기 반응은 48시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물로 식히고, 에틸아세테이트로 추출한다. 상기 유기 층을 물, 소금물로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 이를 증발시켜 흰색 고체 68%(0.029g)를 얻는다(mp 174-180℃).
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.21 (3H, s), 3.15 (1H, s), 4.04 (3H, s), 4.19 (3H, s), 6.96-7.14 (6H, m), 7.45-7.64 (3H, m), 8.4 (1H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr): 2922, 1563, 1508, 1473, 1298, 1268, 1164, 1110, 935, 871, 747 cm-1.
실시예 76: 1-메톡시-4-[4-피리디닐아미노설포닐]9H-카바졸
중간체 63(0.2g, 0.62mM)을 5ml의 피리딘에 용해시킨다. 4-아미노피리딘(0.35g, 3.7mM)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 흰색의 고체 41%(0.097g)을 얻는다(mp 311-313℃).
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 4.03 (3H, s), 6.8 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.9 (3H, m), 8.90 (1H, br s), 11.62 (1H, br s).
IR (KBr): 3452, 2612, 1624, 1568, 1493, 1479, 1342, 1287, 1194, 1114, 960, 933, 778 cm-1.
실시예 77: N4-(2,6-디클로로페닐)-1-메톡시-9H-4-카바졸설폰아미드
건조 THF 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.3g, 1.85mM) 용액을 교반된 EtMgBr(1eq.신선하게 준비된) 용액에 방울로 떨어뜨려 첨가한다. 이 용액에 실온에서 THF 안의 중간체 63(0.2g, 0.62mM)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 상기 반응은 수용성 NH4Cl로 식히고, 표준 작업 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체 산물 15%(0.04g)을 얻는다(201-205℃).
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 4.07 (3H, s), 7.03-7.09 (2H, m), 7.2-7.26 (1H, m), 7.35-7.42 (3H, m), 7.5-7.58 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.9 (1H, s), 11.79 (1H, s).
IR (KBr): 3377, 3276, 1627, 1611, 1564, 1444, 1403, 1369, 1322, 1292, 1268, 1156, 1131, 1100, 1014, 957, 884, 785, 675 cm-1. MS Obsd & Calcd [M+NH4] 438.
실시예 78: N4-(2,6-디클로로페닐)-9-포밀-1-메톡시-9H-4-카바졸설폰아미드
건조 THF 안의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.45g, 2.77mM) 용액을 교반된 EtMgBr(1eq.신선하게 준비된) 용액에 방울로 떨어뜨려 첨가한다. 이 용액에 실온에서 THF 안의 중간체 63(0.3g, 0.924mM)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 상기 반응은 수용성 NH4Cl로 식히고, 표준 작업 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 반고체 산물 9%(0.04g)을 얻는다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 4.12 (3H, s), 6.90 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9 Hz), 7.34-7.45 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.48 (1H, s), 12.05(1H, s).
IR (KBr): 1697, 1606, 1573, 1509, 1453, 1393, 1308, 1273, 1167, 1134, 1011, 984 cm-1. MS Obsd & Calcd [M-H] 447.
실시예 79: N4-(4-피리딜)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 DMF(5ml) 안의 중간체 72(0.1mg, 0.04145mmol)의 교반된 용액에 4-아미노피리딘(0.043mg, 0.456몰), N-에틸 N'-디에틸아미노프로필 카보디이미드 HCl(0.104mg, 0.539mmol), 그리고, DMAP(5.0mg, 0.04mmol)을 첨가한다. 상기 용액에 트리에틸아민(0.08ml, 0.58mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 동일 온도에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물(20ml)에 부어넣고, 에틸 아세테이트(2×20ml)로 추출한다. 상기 유기층을 물(3×20ml), 소금물(15ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 정제되지 않은 산물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 20mg의 엷은 노랑색 고체를 얻는다(mp.>250℃).
IR (KBr, cm-1): 3413, 2931, 1710, 1662, 1601, 1507, 1414, 1325, 1288, 1178, 1099, 1011 and 700.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.1(s, 3H), 7.1 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.4 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.5 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.0 (b s, 2H), 8.2 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.6 (b s, 2H),11.2 (s, 1H), 11.7 (s, 1H).
실시예 80: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 DMF(5ml)안의 중간체 72(202mg, 0.838몰) 용액에 카보닐디이미다졸(136mg, 0.838mmol)을 질소분위기하 25℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다.
두개의 목이 둥근 바닥의 플라스크에서 60% 소듐 히드라이드(84mg, 2.095mmol)을 건조 DMF(3ml) 안의 3,5-디클로로-4-아미노 피리딘(136.62mg, 0.838mmol)의 용액에 -10℃에서 첨가하고, 질소분위기하에서 1시간 동안 교반하다. 이 용액에, 건조DMF 안의 개시물질-디이미다졸 컴플렉스의 용액을 -10℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 -10℃에서, 그리고, 25℃에서 48시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 상기 반응 혼합물에 물(5ml)을 첨가하고, 1N HCl로 중화시킨다. 상기 침전된 물질을 여과하여 20mg의 엷은 갈색의 산물(제목의 화합물)을 얻는다(mp >250℃).
IR (KBr, cm-1): 668, 730, 745, 1014, 1102, 1232, 1268, 1283, 1307, 1402, 1462, 1480, 1546, 1561, 1573, 1660, 2938 and 3185.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.070(s, 3H), 7.040-7.127(m, 2H), 7.340-7.389(t, J=7.35 Hz, 1H), 7.489-7.516(d, J=8.1 Hz,1H), 7.621-7.647(d, J=7.8 Hz,1H), 8.368-8.394(d, J=7.8 Hz,1H), 8.772(s,2H), 10.638(s, 1H), 11.627(s, 1H)
실시예 81: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산
메탄올(15ml)안의 중간체 73b(400mg, 1.38mmol)에 소듐 히드록사이드(110mg, 2.76mmol)의 수용액(5ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 380mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 and 3461.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.065(s, 3H), 7.087-7.115 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.399-7.437 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.505-7.534 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.5-7.877 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.96-8.967 (d, J= 2.4 Hz, 1H),11.84 (s, 1H), 12.8 (b s, 1H).
단계 2: 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시 9H-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(15ml) 안의 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산(375mg, 1.36mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.3ml, 4.08mmol)을 첨가하고, 건조 DMF 2 방울을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 진공하에서 건조한다. 이 잔여물에 건조 클로로포름(15ml)을 첨가하고, 4-니트로페놀(190mg, 1.36mmol)과 트리에틸아민(0.29ml, 2.04mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(30ml)으로 희석하고, 1N HCl로 세척한다. 유기층을 소금물(20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 노랑색 고체 0.38mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 and 745.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.13(s, 3H), 7.225-7.255 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.438-7.476 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.552-7.581 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.679-7.708 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.204-8.231 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.364-8.395 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.832-8.839 (d, J= 2.1 Hz, 1H),12.06 (s, 1H).
단계 3: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-1-메톡시-9H-카바졸 카복사미드
건조 DMF(5ml)안의 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트(100mg, 0.345mmol) 용액에 3,5-디클로로-4-아미노 피리딘(56mg, 0.345mmol)과 이어서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 30mg, 0.7mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 얼음 조각을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 물로 희석한다. 상기 에멀젼의 pH는 1N HCl로 중화시키고, 침전된 산물을 여과하고, 물과 펫트 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 엷은 노랑색 산물 50mg(제목의 화합물)을 얻는다(mp >359℃).
IR (KBr, cm-1): 3190, 2937, 1660, 1574, 1485, 1463, 1305, 1230, 1114, 1022, 918 and 798.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.083(s, 3H), 7.154-7.182 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.383-7.419 (d, J=11.8 Hz, 1H), 7.507-7.536 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.684-7.711 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.462-8.470 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.792 (s, 2H), 10.701 (s, 1H),11.855 (s, 1H).
실시예 82: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-6-클로로-1-메톡시-9H-카바졸 카복사미드
단계 1: 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산
메탄올(15ml)안의 중간체 73b(400mg, 1.38mmol)에 소듐 히드록사이드(110mg, 2.76mmol)의 수용액(5ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 380mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 and 3461.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.065(s, 3H), 7.087-7.115 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.399-7.437 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.505-7.534 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.5-7.877 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.96-8.967 (d, J= 2.4 Hz, 1H),11.84 (s, 1H), 12.8 (b s, 1H).
단계 2: 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시 9H-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(15ml) 안의 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산(375mg, 1.36mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.3ml, 4.08mmol)을 첨가하고, 건조 DMF 2 방울을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 진공하에서 건조한다. 이 잔여물에 건조 클로로포름(15ml)을 첨가하고, 4-니트로페놀(190mg, 1.36mmol)과 트리에틸아민(0.29ml, 2.04mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(30ml)으로 희석하고, 1N HCl로 세척한다. 유기층을 소금물(20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 노랑색 고체 0.38mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 and 745.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.13(s, 3H), 7.225-7.255 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.438-7.476 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.552-7.581 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.679-7.708 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.204-8.231 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.364-8.395 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.832-8.839 (d, J= 2.1 Hz, 1H),12.06 (s, 1H).
단계 3: 4-니트로페닐 9-벤질-6-클로로-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(10ml)안의 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트(0.38mg, 0.958mmol)에 질소분위기하 0℃에서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 60mg, 1.44mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 벤질 브로마이드(0.12ml, 0.958mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 얼음 조각을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 물(20ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(2×15ml)로 추출한다. 유기층을 물(3×20ml), 소금물(20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축한다. 정제되지 않은 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 제목의 화합물 130mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3436, 3129, 2968, 1728, 1522, 1353, 1208, 1132, 1042, 937 and 695.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.032(s, 3H), 6.016 (s, 2H), 7.026-7.049 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.186-7.312 (m, 4H), 7.509-7.546 (dd, J= 8.7 Hz, 1H), 7.707-7.769 (m, 3H), 8.24-8.268 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.39-8.42 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.898-8.905 (d, J= 2.1 Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-6-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 DMF(3ml)안의 4-니트로페닐-9-벤질-6-클로로-1-메톡시 4-카바졸 카복실레이트(124mg, 0.255mmol) 용액에 질소분위기하에서 3,5-디클로로-4-아미노 피리딘(41.5mg, 0.255mmol)과 이어서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 16.7mg, 0.382mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 얼음 조각을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 물(15ml)로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고, 침전된 산물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색의 산물 60mg을 얻는다(mp 210-213℃).
IR (KBr, cm-1): 3193, 2923, 1658, 1482, 1462, 1255, 1128, 1073, 1020, 795 and 703.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.97(s, 3H), 5.96 (s, 2H), 7.032-7.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.165-7.229 (m, 5H), 7.429-7.466 (dd, J= 9.9 Hz, 1H), 7.641-7.669 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.441-8.447 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.802 (s, 2H), 10.81 (s, 1H).
실시예83: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산
메탄올(15ml)안의 중간체 73b(400mg, 1.38mmol)에 소듐 히드록사이드(110mg, 2.76mmol)의 수용액(5ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 380mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 and 3461.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.065(s, 3H), 7.087-7.115 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.399-7.437 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.505-7.534 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.5-7.877 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.96-8.967 (d, J= 2.4 Hz, 1H),11.84 (s, 1H), 12.8 (b s, 1H).
단계 2: 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(15ml) 안의 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산(375mg, 1.36mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.3ml, 4.08mmol)을 첨가하고, 건조 DMF 2 방울을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 진공하에서 건조한다. 이 잔여물에 건조 클로로포름(15ml)을 첨가하고, 4-니트로페놀(190mg, 1.36mmol)과 트리에틸아민(0.29ml, 2.04mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(30ml)으로 희석하고, 1N HCl로 세척한다. 유기층을 소금물(20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 노랑색 고체 0.38mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 and 745.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.13(s, 3H), 7.225-7.255 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.438-7.476 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.552-7.581 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.679-7.708 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.204-8.231 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.364-8.395 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.832-8.839 (d, J= 2.1 Hz, 1H),12.06 (s, 1H).
단계 3: 4-니트로페닐 6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(10ml)안의 4-니트로페닐-6-클로로-9H-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트(200mg, 0.69mmol)에 질소분위기하 0℃에서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 42mg, 1.036mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 사이클로헥실 메틸 브로마이드(0.096ml, 0.69mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트(25ml)로 희석하고, 1N HCl을 첨가하고 흔들어 층을 분리한다. 수용성 층은 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하고, 결합된 유기층은 물(3×15ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축한다. 정제되지 않은 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 제목의 화합물 60mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.082 (m, 6H), 1.381-1.397 (b, 2H), 1.565-1.626 (b, 2H), 1.81 (b, 1H), 4.011(s, 3H), 4.541-4.564 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.258-7.286 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.5-7.536 (dd, J= 8.7 Hz, 1H), 7.682-7.711 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.736-7.767 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.2-8.226 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.374-8.403 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.857-8.863 (d, J= 1.8 Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 DMF(3ml)안의 4-니트로페닐-9-사이클로헥실 메틸-6-클로로-1-메톡시 4-카바졸 카복실레이트(55mg, 0.1116mmol) 용액에 질소분위기하에서 3,5-디클로로-4-아미노 피리딘(18.2mg, 0.1116mmol)과 이어서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 9.0mg, 0.2233mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 얼음 조각을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 물(15ml)로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고, 침전된 산물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 회색이 도는 흰색의 산물 38mg을 얻는다(mp 247-249℃).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.08 (m, 6H), 1.381-1.397 (b, 2H), 1.565-1.626 (b, 2H), 1.81 (b, 1H), 4.056(s, 3H), 4.507-4.532 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.183-7.211 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.477 (dd, J= 8.7 Hz, 1H), 7.611-7.637 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.684-7.713 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.415-8.421 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.803 (s, 2H), 10.784 (s, 1H).
실시예 84: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산
메탄올(15ml)안의 중간체 73b(400mg, 1.38mmol)에 소듐 히드록사이드(110mg, 2.76mmol)의 수용액(5ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 380mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 and 3461.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.065(s, 3H), 7.087-7.115 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.399-7.437 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.505-7.534 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.5-7.877 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.96-8.967 (d, J= 2.4 Hz, 1H),11.84 (s, 1H), 12.8 (b s, 1H).
단계 2: 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(15ml) 안의 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산(375mg, 1.36mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.3ml, 4.08mmol)을 첨가하고, 건조 DMF 2 방울을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 진공하에서 건조한다. 이 잔여물에 건조 클로로포름(15ml)을 첨가하고, 4-니트로페놀(190mg, 1.36mmol)과 트리에틸아민(0.29ml, 2.04mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(30ml)으로 희석하고, 1N HCl로 세척한다. 유기층을 소금물(20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 노랑색 고체 0.38mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 and 745.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.13(s, 3H), 7.225-7.255 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.438-7.476 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.552-7.581 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.679-7.708 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.204-8.231 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.364-8.395 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.832-8.839 (d, J= 2.1 Hz, 1H),12.06 (s, 1H).
단계 3: 4-니트로페닐 6-클로로-9-(4-플루오로 벤질)-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(10ml)안의 4-니트로페닐-6-클로로-9H-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트(200mg, 0.69mmol)에 질소분위기하 0℃에서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 42mg, 1.036mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 4-플루오로 벤질브로마이드(0.086ml, 0.69mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트(25ml)로 희석하고, 1N HCl을 첨가하고 흔들어 층을 분리한다. 수용성 층은 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하고, 결합된 유기층은 물(3×15ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축한다. 정제되지 않은 산물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고, 10분 동안 10℃에서 교반한다. 분리된 고체 조각을 여과하고, 펫트 에테르로 세척하고, 건조시켜 제목의 화합물 176mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 2933, 1727, 1567, 1510, 1456, 1342, 1244, 1178, 1130, 1042, 1013, 803 and 743.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.031(s, 3H), 5.983 (s, 2H), 7.065-7.089 (d, J= 7.2 Hz, 4H), 7.274-7.303 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.51-7.547 (dd, J= 9.0 Hz, 1H), 7.693-7.724 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.757-7.786 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.228-8.257 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.379-8.408 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.886-8.893 (d, J= 2.1 Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 DMF(6ml)안의 4-니트로페닐-9-(4-플루오로벤질)-6-클로로-1-메톡시 4-카바졸 카복실레이트(170mg, 0.4276mmol) 용액에 질소분위기하에서 3,5-디클로로-4-아미노 피리딘(69.7mg, 0.1116mmol)과 이어서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 37.0mg, 0.8553mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 얼음 조각을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 물(15ml)로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고, 침전된 산물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 회색이 도는 흰색의 제목의 화합물 100mg을 얻는다(mp 249-250℃).
IR (KBr, cm-1): 3189, 2938, 1651, 1509, 1488, 1462, 1399, 1310, 1272, 1256, 1222, 1133, 1019, 815 and 795.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.984(s, 3H), 5.94 (s, 2H), 7.065-7.104 (m, 4H), 7.206-7.234 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.446-7.482 (dd, J= 8.7 Hz, 1H), 7.648-7.674 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.705-7.734 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.444-8.451 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.805 (s, 2H), 10.81 (s, 1H).
실시예 85: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산
메탄올(15ml)안의 중간체 73b(400mg, 1.38mmol)에 소듐 히드록사이드(110mg, 2.76mmol)의 수용액(5ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 380mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 and 3461.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.065(s, 3H), 7.087-7.115 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.399-7.437 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.505-7.534 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.5-7.877 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.96-8.967 (d, J= 2.4 Hz, 1H),11.84 (s, 1H), 12.8 (b s, 1H).
단계 2: 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(15ml) 안의 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산(375mg, 1.36mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.3ml, 4.08mmol)을 첨가하고, 건조 DMF 2 방울을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 진공하에서 건조한다. 이 잔여물에 건조 클로로포름(15ml)을 첨가하고, 4-니트로페놀(190mg, 1.36mmol)과 트리에틸아민(0.29ml, 2.04mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(30ml)으로 희석하고, 1N HCl로 세척한다. 유기층을 소금물(20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 노랑색 고체 0.38mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 and 745.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.13(s, 3H), 7.225-7.255 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.438-7.476 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.552-7.581 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.679-7.708 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.204-8.231 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.364-8.395 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.832-8.839 (d, J= 2.1 Hz, 1H),12.06 (s, 1H).
단계 3: 4-니트로페닐 6-클로로-9-(4-메톡시 벤질)-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(10ml)안의 4-니트로페닐-6-클로로-9H-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트(200mg, 0.69mmol)에 질소분위기하 0℃에서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 42mg, 1.036mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 4-메톡시벤질클로라이드(0.096ml, 0.69mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트(25ml)로 희석하고, 1N HCl(15ml)을 첨가하고 흔들어 층을 분리한다. 수용성 층은 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하고, 결합된 유기층은 물(3×15ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축한다. 정제되지 않은 산물을 에틸아세테이트(20ml)로 희석하고, 10분 동안 10℃에 세워서 둔다. 분리된 고체 조각을 여과하고, 펫트 에테르로 세척하고, 건조시켜 제목의 화합물 100mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3434, 2837, 1726, 1565, 1523, 1514, 1461, 1353, 1252, 1172, 1133, 1040, 1012 and 804.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.653 (s, 3H), 4.064(s, 3H), 5.926 (s, 2H), 6.774-6.803 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.996-7.026 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.281-7.308 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.536 (dd, J= 8.7 Hz, 1H), 7.692-7.723 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.752-7.781 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.225-8.252 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.377-8.408 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 8.871-8.880 (d, J= 2.7 Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 DMF(5ml)안의 4-니트로페닐-9-(4-메톡시 벤질)-6-클로로-1-메톡시 4-카바졸 카복실레이트(95mg, 0.232mmol) 용액에 질소분위기하에서 3,5-디클로로-4-아미노 피리딘(37.8mg, 0.232mmol)과 이어서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 20.0mg, 0.464mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 얼음 조각을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 물(15ml)로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고, 침전된 산물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 회색이 도는 흰색의 산물 60mg을 얻는다(mp 257-258℃).
IR (KBr, cm-1): 3240, 2933, 1666, 1512, 1478, 1461, 1304, 1255, 1128, 1019 and 795.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.649 (s, 3H), 4.017(s, 3H), 5.883 (s, 2H), 6.772-6.801 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.018-7.045 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.209-7.237 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.433-7.469 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.667 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.698-7.728 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.428-8.434 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.803 (s, 2H), 10.805 (s, 1H).
실시예 86: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산
메탄올(25ml)안의 중간체 73a(800mg, 2.7mmol)에 소듐 히드록사이드(220mg, 5.4mmol)의 수용액(10ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 780mg의 제목의 산물을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.21(s, 3H), 7.0-7.1 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.1-7.2 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.4 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.5 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.8 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.9 (d, J= 8.1 Hz, 1H),11.6 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
단계 2: 4-니트로페닐-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(15ml) 안의 1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산(800mg, 3.3mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.73ml, 9.95mmol)을 첨가하고, 건조 DMF 2 방울을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 진공하에서 건조한다. 이 잔여물에 건조 클로로포름(25ml)을 첨가하고, 4-니트로페놀(461mg, 3.3mmol)과 트리에틸아민(0.466ml, 3.3mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(30ml)으로 희석하고, 1N HCl로 세척한다. 유기층을 소금물(20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 노랑색 고체 0.9mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3388, 2925, 1744, 1567, 1510, 1350, 1205, 1085, 951 and 749.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.127(s, 3H), 7.1-7.151 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.191-7.220 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.404-7.454 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.546-7.572 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.678-7.703 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.158-8.186 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.371-8.396 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.760-8.788 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H).
단계 3: 4-니트로페닐-9-(4-플루오로 벤질)-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(6ml)안의 4-니트로페닐-9H-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트(130mg, 0.36mmol)에 질소분위기하 0℃에서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 20mg, 0.503mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 4-플루오로벤질클로라이드(0.045ml, 0.36mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트(25ml)로 희석하고, 1N HCl(15ml)을 첨가하고 흔들어 층을 분리한다. 수용성 층은 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하고, 결합된 유기층은 물(3×15ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축한다. 정제되지 않은 산물을 에틸아세테이트(20ml)로 희석하고, 10분 동안 10℃에 세워서 둔다. 분리된 고체 조각을 여과하고, 펫트 에테르로 세척하고, 건조시켜 제목의 화합물 150mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3398, 2924, 1742, 1513, 1457, 1344, 1215, 1047, 1011, 924 and 744.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.023(s, 3H), 5.974 (s, 2H), 7.058-7.099 (m, 4H), 7.161-7.209 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.461-7.510 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.684-7.715 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 8.017-8.049 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.165-8.194 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.368-8.399 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 8.785-8.811 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 DMF(4ml)안의 4-니트로페닐-9-(4-플루오로 벤질)-1-메톡시 4-카바졸 카복실레이트(50mg, 0.106mmol) 용액에 질소분위기하에서 3,5-디클로로-4-아미노 피리딘(17.34mg, 0.106mmol)과 이어서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 8.5mg, 0.212mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 얼음 조각을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 물(15ml)로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고, 침전된 산물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 회색이 도는 흰색의 산물 15mg을 얻는다(mp 222-225℃).
IR (KBr, cm-1): 3503, 3207, 1662, 1509, 1483, 1462, 1403, 1319, 1257, 1221, 1118, 1014, 820 and 749.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.974(s, 3H), 5.934 (s, 2H), 7.057-7.183 (m, 6H), 7.396-7.445 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.594-7.622 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.635-7.663 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.348-8.374 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.780 (s, 2H), 10.738 (s, 1H).
실시예 87: N4-(4-피리딜)-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 메틸-9-(4-플루오로 벤질)-1-메톡시-4-카바졸 카복실산
건조 DMF(15ml)안의 중간체 73a(400mg, 1.568mmol)에 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 88mg, 2.19mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-플루오로 벤질브로마이드(0.2ml, 1.568mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25ml)로 희석하고, 1N HCl(15ml)을 첨가하고, 흔들어 층을 분리한다. 상기 수용성 층을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 물(3×15ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축하여 제목의 화합물500mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.942 (s, 3H), 3.965 (s, 3H), 5.929 (s, 2H), 7.045-7.141 (m, 5H), 7.170-7.219 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.433-7.485 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.643-7.671 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.780-7.807 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.748-8.774 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
단계 2: 9-(4-플루오로 벤질)-1-메톡시-4-카바졸 카복실산
메탄올(15ml)안의 9-(4-플루오로 벤질)-1-메톡시-4-카바졸 카복실산 메틸 에스테르(490mg, 1.3mmol)에 소듐 히드록사이드(108mg, 2.7mmol)의 수용액(10ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 420mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3436, 2839, 1689, 1565, 1462, 1277, 1260, 1217, 1012 and 740.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.955 (s, 3H), 5.924 (s, 2H), 7.014-7.105 (m, 5H), 7.152-7.203 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.417-7.466 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.622-7.650 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.784-7.814 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.876-8.902 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 12.751 (b s, 1H).
단계 3: N4-(4-피리딜)-9-(4-플루오로 벤질)-1-메톡시-4-카바졸 카복사미드
건조 클로로포름(15ml)안의 9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-4-카바졸 카복실산(100mg, 0.286mmol)에 티오닐 클로라이드(0.063ml, 0.86mmol)을 첨가하고, 이어서 DMF 2방울을 떨어뜨리고, 상기 반응 혼합물을 질소분위기하에서 2시간 동안 교반한다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 진공하에서 건조한다. 이 잔여물에 건조 클로로포름(15ml)을 첨가하고, 4-아미노피리딘(27mg, 0.286mmol)과 트리에틸아민(0.06ml, 0.43mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 17시간 동안 질소분위기하에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(30ml)으로 희석하고, 물(2×10ml)로 세척한다. 유기층을 소금물(20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 제목의 화합물 엷은 노랑색 고체 45mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3306, 2964, 1682, 1594, 1509, 1462, 1328, 1296, 1256, 1209, 1114, 1015, 827 and 745.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.968 (s, 3H), 5.924 (s, 2H), 7.063-7.160 (m, 6H), 7.431-7.458 (m, 2H), 7.653-7.681 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.786-7.804 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 8.122-8.149 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 10.868 (s, 1H).
실시예 88: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 메틸-9-벤질-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(10ml)안의 중간체 73a(417mg, 1.625mmol)에 질소분위기하 0℃에서 60% 소듐 히드라이드(107.04mg, 2.453mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서, 그리고 30분 동안 25℃에서 교반한다. 벤질 브로마이드(0.22ml, 1.799mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 그리고, 1시간 동안 25℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 부어넣고, 1N HCl로 산성화시킨다. 상기 화합물을 에틸아세테이트(3×10ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 물(10ml)과 소금물(10ml)로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켜 흰색의 제목의 화합물 624mg을 얻는다.
IR(KBr,cm-1): 669, 758, 768, 1018, 1087, 1120, 1216, 1252, 1301, 1319, 1435, 1453, 1461, 1522, 1570, 1595, 1710, 2400, 2855, 2928, 3019 and 3400
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ:3.943(s,3H),3.953(s,3H),5.950(s,2H), 7.031-7.052(d,J=6.3Hz,2H),7.138-7.347(m,5H),7.411-7.476(t,J=8.7Hz,1H),7.614-7.641(d,J=8.1Hz,1H),
7.778-7.806 (d,J=8.4 Hz,1H),8.748-8.776(d,J=8.4 Hz,1H)
단계 2: 9-벤질-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산
메탄올(15ml)안의 메틸-9-벤질-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트(612mg, 1.773mmol)에 소듐 히드록사이드(71mg, 1.773mmol)의 수용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과시켜 회색이 도는 흰색의 430mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR(KBr,cm-1): 522, 584, 629, 679, 695, 729, 742, 785, 1015, 1072, 1089, 1122, 1221, 1246, 1263, 1303, 1320, 1358, 1413, 1443, 1452, 1462, 1564, 1592, 1671, 1860, 2619, 2854, 2933 and 3030
1H NMR (300MHz,DMSO-d6,δ: 3.945 (s,3H), 5.947 (s,2H), 7.032- 7.055 (d,J=6.9Hz,2H),
7.149-7.347 (m,5H), 7.403-7.455 (t,J=7.8Hz,1H), 7.594-7.620 (d,J=7.8Hz,1H), 7.783-7.810 (d,J=8.1Hz,1H), 8.875-8.902 (d,J=8.1 Hz,1H)
단계 3: 4-니트로페닐-9-벤질-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(10ml) 안의 9-벤질-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실산(430mg, 1.299mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.28ml, 3.90mmol)을 첨가하고, 무수 조건하에서 건조 DMF 2 방울을 첨가한다. 산에서 산 클로라이드로의 완전한 전환 후, 클로로포름과 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증발시켜 노랑색 고체 산 클로라이드를 얻고, 질소로 플러쉬(flush)하여 티오닐 클로라이드 잔량을 제거하고, 건조 클로로포름(10ml)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물에 질소분위기하 25℃에서 p-니트로페놀(181mg, 1.299mmol)과 트리에틸아민(0.24ml, 1.688mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(10ml)으로 희석하고, 물(15ml)과 소금물(10ml)로 세척한다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 420mg의 정제하지 않은 산물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노랑색 고체의 제목의 화합물 239mg을 얻는다.
IR(KBr,cm-1): 554, 567, 647, 679, 695, 732, 745, 781,8 08, 861, 936, 1011, 1026, 1050, 1121, 1177, 1205, 1244, 1270, 1303, 1318, 1345, 1406, 1463, 1491, 1522, 1562, 1591, 1613, 1731, 2854, 2924, 2956 and 3433
1H NMR (300MHz,DMSO-d6,δ: 4.020 (s,3H), 6.002 (s,2H), 7.040- 7.063 (d,J=6.9Hz,2H),
7.188-7.258 (m,5H), 7.455-7.505 (t,J=7.5Hz,1H), 7.669-7.721 (m,3H), 8.171-8.199
(d,J=8.4Hz,1H) 8.376-8.403 (d,J=8.1Hz,2H), 8.793-8.821 (d,J=8.4 Hz,1H)
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 DMF(10ml)안의 4-니트로페닐-9-벤질-1-메톡시 4-카바졸 카복실레이트(229mg, 0.506mmol) 용액에 질소분위기하에서 3,5-디클로로-4-아미노 피리딘(82.53mg, 0.506mmol)과 이어서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 44.19mg, 1.012mmol)을 25℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 얼음 조각을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 1N HCl로 중화시킨다. 상기 화합물을 클로로포름(2×15ml)으로 추출하고, 결합된 유기층을 물(3×15ml)과 소금물(15ml)로 세척한다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 200mg의 정제하지 않은 고체를 얻고, 이를 컬럼 크로마노그래피로 정제하여 연한 갈색의 제목의 화합물 139mg을 얻는다(mp 215-217℃).
IR (KBr, cm-1): 747, 1015, 1256, 1451, 1653, 1815 and 3217.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.97(s, 3H), 5.96 (s, 2H), 7.05-7.23 (m, 7H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.60-7.64 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.36-8.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.79 (S, 2H), 10.75 (s, 1H).
실시예 89: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 메틸-9-벤질-1-에톡시-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(10ml)안의 중간체 80a(469mg, 1.740mmol)에 질소분위기하에서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 113.88mg, 2.610mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 그리고, 30분 동안 25℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물에 벤질 브로마이드(0.23ml, 1.914mmol)을 첨가하고, 15분 동안 0℃에서 그리고, 1시간 동안 25℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 부어넣고, 1N HCl로 산성화시킨다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 물(10ml)과 소금물(10ml)로 세척한다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 제목의 화합물 730mg을 얻는다.
IR(KBr,cm-1): 553, 577, 639, 697, 735, 748, 945, 1026, 1085, 1120, 1154, 1210, 1252, 1272, 1301, 1325, 1394, 1407, 1435, 1452, 1464, 1567, 1711 and 2925.
1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ:1.248-1.295 (t,J=6.9Hz,3H), 3.942(s,3H), 4.169-4.237
(q,J=6.9Hz,2H),5.974(s,2H),6.992-7.014(d,J=6.6Hz,1H),7.071-7.099 (d,J=8.4Hz,1H), 7.152-7.240(m,5H), 7.425-7.474(t,J=7.4Hz,1H), 7.611-7.638(d,J=8.1Hz,1H), 7.758-7.786 (d,J=8.4 Hz,1H), 8.763-8.789(d,J=7.8 Hz,1H)
단계 2: 9-벤질-1-에톡시-4-카바졸 카복실산
메탄올(10ml)안의 메틸-9-벤질-1-에톡시-9H-카바졸 카복실레이트(728mg, 2.027mmol)에 소듐 히드록사이드(81mg, 2.027mmol)의 수용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과시켜 회색이 도는 흰색의 599mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR(KBr,cm-1): 522, 638, 694, 729, 743, 786, 815, 833, 956, 1027, 1086, 1122, 1161, 1221, 1245, 1263, 1299, 1322, 1364, 1395, 1414, 1442, 1451, 1462, 1565, 1588, 1673, 1867, 2625 and 2924.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6,δ: 1.251-1.297 (t,J=6.9Hz,3H), 4.166-4.211(q,J=6.9Hz,2H), 5.974 (s,2H), 6.998-7.022 (d,J=7.2Hz,1H), 7.050-7.079 (d,J=8.7Hz,1H), 7.152-7.221(m,5H), 7.406-7.458 (t,J=7.8Hz,1H), 7.589-7.617 (d,J=8.4Hz,1H), 7.763-7.789 (d,J=7.8 Hz,1H), 8.891-8.919 (d,J=8.4 Hz,1H)
단계 3: 4-니트로페닐-9-벤질-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(15ml)안의 9-벤질-1-에톡시-4-카바졸 카복실산(593mg, 1.718mmol)에 티오닐 클로라이드(0.38ml, 5.154mmol)을 첨가하고, 무수 조건하, 25℃에서 DMF 2방울을 떨어뜨린다.
산에서 산 클로라이드로의 완전한 전환 후, 클로로포름과 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증발시켜 노랑색 고체 산 클로라이드를 얻고, 질소로 플러쉬(flush)하여 티오닐 클로라이드 잔량을 제거하고, 건조 클로로포름(15ml)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물에 질소분위기하 25℃에서 p-니트로페놀(239mg, 1.718mmol)과 트리에틸아민(0.36ml, 2.577mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(10ml)으로 희석하고, 물(15ml)과 소금물(10ml)로 세척한다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 520mg의 정제하지 않은 산물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노랑색 고체의 제목의 화합물 136mg을 얻는다.
IR(KBr,cm-1): 614, 648, 685, 700, 745, 833, 916, 948, 1009, 1029, 1053, 1117, 1132, 1148, 1214, 1252, 1319, 1274, 1345, 1392, 1404, 1453, 1487, 1522, 1560, 1591, 1613, 1730, 2932 and 2973.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ: 1.277-1.324 (t,J=7.1Hz,3H), 4.237-4.307 (q,J=7.1Hz,2H), 6.022(s,2H), 6.993-7.014(d,J=6.3Hz,2H), 7.157-7.261(m,5H), 7.450-7.5 (t,J=7.3Hz,1H),
7.661-7.716(m,3H), 8.147-8.176(d,J=8.7Hz,1H), 8.369-8.4(d,J=7.1Hz,2H), 8.803-8.829 (d,J=7.8 Hz,1H)
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 DMF(5ml)안의 4-니트로페닐-9-벤질-1-에톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트(123mg, 0.264mmol) 용액에 질소분위기하에서 3,5-디클로로-4-아미노 피리딘(43mg, 0.264mmol)과 이어서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 23.02mg, 0.528mmol)을 25℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 부어넣고, 1N HCl로 중화시킨다. 상기 화합물을 클로로포름(3×15ml)으로 추출하고, 결합된 유기층을 물(3×15ml)과 소금물(15ml)로 세척한다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 흰색 결정고체인 제목의 화합물 117mg을 얻는다(mp 210-213℃).
IR (KBr, cm-1): 748, 1120, 1255, 1452, 1463, 1485, 1572, 1659, 2927 and 3210.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.232-1.319 (t, J=6.75 Hz,3H), 4.184-4.252 (q, J=6.9 Hz 2H), 5.983(s,2H), 7.016-7.251(m,7H), 7.386-7.435 (t, J=7.35 Hz,1H), 7.578-7.635 (t , J=8.55 Hz,2H), 8.360-8.386 (d, J=7.8 Hz,1H), 8.780 (s,2H), 10.737 (s,1H)
실시예 90: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-6-클로로-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 메틸-9-벤질-6-클로로-1-에톡시-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(3ml)안의 중간체 80b(86mg, 0.283mmol)에 질소분위기하에서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 18.55mg, 0.425mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 그리고, 30분 동안 25℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물에 얼음물을 부어 넣고, 1N HCl로 산성화시킨다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트(2×10ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 물(10ml)와 소금물(10ml)로 세척한다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색의 제목의 화합물 114mg을 얻는다.
IR(KBr,cm-1): 456, 554, 613, 640, 695, 730, 749, 783, 845, 897, 967, 1035, 1071, 1093, 1129, 1189, 1212, 1259, 1308, 1379, 1394, 1435, 1451, 1495, 1568, 1591, 1706, 2854 and 2925.
1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ:1.228-1.293 (t,J=6.9Hz,3H), 3.945(s,3H), 4.177-4.246
(q,J=6.9Hz,2H), 5.979(s,2H),6.970-6.992 (d,J=6.6Hz,1H), 7.117-7.250 (m,5H), 7.471-7.507 (dd,J=8.9Hz,1H), 7.674-7.705 (d,J=9.3Hz,1H), 7.835-7.862 (d,J=8.1Hz,1H), 8.919-8.925 (d,J=1.8 Hz,1H)
단계 2: 9-벤질-6-클로로-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복실
메틸-9-벤질-6-클로로-1-에톡시-9H-카바졸 카복실레이트(110mg, 0.280mmol)에 수용성 소듐 히드록사이드(11.18mg, 0.280mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과시켜 회색이 도는 흰색의 98mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR(KBr,cm-1): 527, 557, 640, 658, 693, 729, 752, 785, 817, 847, 892, 918, 1032, 1072, 1093, 1129, 1267, 1307, 1324, 1365, 1392, 1416, 1450, 1496, 1567, 1590, 1678 and 2924.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ: 1.222-1.290 (t,J=6.9Hz,3H), 4.168-4.237 (q,J=6.9Hz,2H), 5.974(s,2H), 6.975-7.001 (d,J=7.1Hz,1H), 7.092-7.251 (m,5H),7.450-7.487 (dd,J=8.7Hz,1H), 7.653-7.682 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.827-7.854 (d, J=8.1Hz, 1H), 9.0-9.008 (d,J=2.4 Hz,1H), 12.823 (bs,1H).
단계 3: 4-니트로페닐-9-벤질-6-클로로-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트의 제조
건조 클로로포름(10ml)안의 9-벤질-6-클로로-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복실산(91mg, 0.240mmol)에 티오닐 클로라이드(0.053ml, 0.719mmol)을 첨가하고, 무수 조건하, 25℃에서 DMF 2방울을 떨어뜨린다.
산에서 산 클로라이드로의 완전한 전환 후, 클로로포름과 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증발시켜 노랑색 고체 산 클로라이드를 얻고, 질소로 플러쉬(flush)하여 티오닐 클로라이드 잔량을 제거하고, 건조 클로로포름(10ml)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물에 질소분위기하 25℃에서 p-니트로페놀(33.34mg, 0.240mmol)과 트리에틸아민(0.05ml, 0.360mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(10ml)으로 희석하고, 물(15ml)과 소금물(10ml)로 세척한다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 55mg의 정제하지 않은 산물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노랑색 고체의 제목의 화합물 33mg을 얻는다.
IR(KBr,cm-1): 496, 642, 696, 736, 805, 844, 881, 897, 915, 962, 1026, 1051, 1129, 1155, 1195, 1214, 1247, 1290, 1324, 1346, 1392, 1451, 1491, 1523, 1562,1 592, 1615, 1722, and 2924.
1HNMR(300MHz, DMSO-d6,δ: 1.232-1.295 (t,J=6.9Hz,3H), 4.267-4.289 (q,J=6.9Hz,2H), 6.026(s,2H), 6.879-6.909 (d,J=9.0Hz,2H), 6.967-6.990 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.172-7.264 (m,3H), 7.495-7.533 (dd,J=8.9Hz,1H), 7.692-7.755 (m,3H), 8.077-8.108 (d,J=9.3Hz,2H), 8.374-8.405 (d,J=9.3 Hz,1H), 8.897-8.904 (d, J=2.1 Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-6-클로로-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 DMF(3ml)안의 4-니트로페닐-9-벤질-6-클로로-1-에톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트(31mg, 0.062mmol) 용액에 질소분위기하에서 3,5-디클로로-4-아미노 피리딘(10.1mg, 0.062mmol)과 이어서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 5.40mg, 0.124mmol)을 25℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 부어넣고, 1N HCl로 중화시킨다. 상기 화합물을 클로로포름(3×10ml)으로 추출하고, 결합된 유기층을 물(3×10ml)과 소금물(10ml)로 세척한다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 회색이 도는 흰색의 결정고체인 제목의 화합물 22.5mg을 얻는다(mp 221-223℃).
IR (KBr, cm-1): 795, 1133, 1259, 1269, 1452, 1463, 1487, 1570, 1650, 2924 and 3178.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.269-1.314 (t, J=6.75 Hz,3H), 4.187-4.255 (q, J=6.75 Hz 2H), 5.981 (s,2H), 6.993-7.014 (d, J=6.3 Hz 2H), 7.165-7.255 (m,4H), 7.429-7.464 (dd, J=8.7 Hz,1H), 7.622-7.700 (m,2H), 8.446-8.452( d, J=1.8 Hz,1H), 8.798( s,2H), 10.803 (s,1H)
실시예 91: N4-(4-피리딜)-9-벤질-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 메틸-9-벤질-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(10ml)안의 중간체 80a(469mg, 1.740mmol)에 질소분위기하에서 소듐 히드라이드(60% 현탁액, 113.88mg, 2.610mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 그리고, 30분 동안 25℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물에 벤질 브로마이드(0.23ml, 1.914mmol)을 첨가하고, 15분 동안 0℃에서 그리고, 1시간 동안 25℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 부어넣고, 1N HCl로 산성화시킨다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 물(10ml)과 소금물(10ml)로 세척한다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 제목의 화합물 730mg을 얻는다.
IR(KBr,cm-1): 553, 577, 639, 697, 735, 748, 945, 1026, 1085, 1120, 1154, 1210, 1252, 1272, 1301, 1325, 1394, 1407, 1435, 1452, 1464, 1567, 1711 and 2925.
1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ:1.248-1.295 (t,J=6.9Hz,3H), 3.942(s,3H), 4.169-4.237
(q,J=6.9Hz,2H),5.974(s,2H),6.992-7.014(d,J=6.6Hz,1H),7.071-7.099 (d,J=8.4Hz,1H), 7.152-7.240(m,5H), 7.425-7.474(t,J=7.4Hz,1H), 7.611-7.638(d,J=8.1Hz,1H), 7.758-7.786 (d,J=8.4 Hz,1H), 8.763-8.789(d,J=7.8 Hz,1H)
단계 2: 9-벤질-1-에톡시-4-카바졸 카복실산
메탄올(10ml)안의 메틸-9-벤질-1-에톡시-9H-카바졸 카복실레이트(728mg, 2.027mmol)에 소듐 히드록사이드(81mg, 2.027mmol)의 수용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 상기 침전물을 여과시켜 회색이 도는 흰색의 599mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR(KBr,cm-1): 522, 638, 694, 729, 743, 786, 815, 833, 956, 1027, 1086, 1122, 1161, 1221, 1245, 1263, 1299, 1322, 1364, 1395, 1414, 1442, 1451, 1462, 1565, 1588, 1673, 1867, 2625 and 2924.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6,δ: 1.251-1.297 (t,J=6.9Hz,3H), 4.166-4.211(q,J=6.9Hz,2H), 5.974 (s,2H), 6.998-7.022 (d,J=7.2Hz,1H), 7.050-7.079 (d,J=8.7Hz,1H), 7.152-7.221(m,5H), 7.406-7.458 (t,J=7.8Hz,1H), 7.589-7.617 (d,J=8.4Hz,1H), 7.763-7.789 (d,J=7.8 Hz,1H), 8.891-8.919 (d,J=8.4 Hz,1H)
단계 3: N4-(4-피리딜)-9-벤질-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 클로로포름(15ml)안의 9-벤질-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복실산(57mg, 0.165mmol)에 티오닐 클로라이드(0.0.4ml, 0.495mmol)을 첨가하고, 무수 조건하, 25℃에서 DMF 2방울을 떨어뜨린다.
산에서 산 클로라이드로의 완전한 전환 후, 클로로포름과 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증발시켜 노랑색 고체 산 클로라이드를 얻고, 질소로 플러쉬(flush)하여 티오닐 클로라이드 잔량을 제거하고, 건조 클로로포름(15ml)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물에 질소분위기하 25℃에서 4-아미노 피리딘(15.54mg, 0.165mmol)과 트리에틸아민(0.04ml, 0.248mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(10ml)으로 희석하고, 물(15ml)과 소금물(5ml)로 세척한다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 90mg의 정제하지 않은 산물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색의 고체의 제목의 화합물 74mg을 얻는다(242-244℃).
IR (KBr, cm-1): 733, 747, 1116, 1207, 1257, 1294, 1328, 1510, 1572, 1594, 1689, 2923 and 3222.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.266-1.313 (t, J=7.05 Hz,3H), 4.176-4.244 (q, J=6.75 Hz 2H), 5.976(s,2H), 7.024-7.256(m, 7H), 7.388 (s,1H), 7.409-7.435(d, J=7.8 Hz,1H), 7.622-7.650 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.789-7.809 (d, J=6Hz, 2H), 8.139-8.165 (d, J=7.8 Hz,1H), 8.475-8.493 (d, J=5.4 Hz, 2H), 10.867 (s,1H)
실시예 92: N4-(3-피리딜)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 클로로포름(5ml)안의 중간체 82(100mg, 0.251mmol)에 티오닐 클로라이드(0.06ml, 0.754mmol)을 첨가하고, 무수 조건하, 25℃에서 DMF 2방울을 떨어뜨린다. 산에서 산 클로라이드로의 완전한 전환 후, 클로로포름과 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증발시켜 노랑색 고체 산 클로라이드를 얻고, 질소로 플러쉬(flush)하여 티오닐 클로라이드 잔량을 제거하고, 건조 클로로포름(5ml)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물에 질소분위기하 25℃에서 3-아미노 피리딘(23.67mg, 0.251mmol)과 트리에틸아민(0.053ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(10ml)으로 희석하고, 물(15ml)과 소금물(5ml)로 세척한다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 110mg의 정제하지 않은 산물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노랑색 고체의 제목의 화합물 87mg을 얻는다(mp 224-228℃).
IR (KBr, cm-1): 711, 795, 1127, 1266, 1255, 1273, 1377, 1403, 1459, 1483, 1509, 1573, 1585, 1645, 1740, 2850, 2920, 2955 and 3267.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.971 (s, 3H), 5.937 (s, 2H), 7.063-7.094 (m, 4H), 7.179-7.205 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.413-7.473 (m, 2H), 7.532-7.560 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.709-7.737 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.260-8.336 (m, 3H), 8.929 (s, 1H), 10.718(s, 1H).
실시예 93: N4-(4-피리딜)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
건조 클로로포름(5ml)안의 중간체 82(100mg, 0.251mmol)에 티오닐 클로라이드(0.06ml, 0.754mmol)을 첨가하고, 무수 조건하, 25℃에서 DMF 2방울을 떨어뜨린다. 산에서 산 클로라이드로의 완전한 전환 후, 클로로포름과 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증발시켜 노랑색 고체 산 클로라이드를 얻고, 질소로 플러쉬(flush)하여 티오닐 클로라이드 잔량을 제거하고, 건조 클로로포름(5ml)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물에 질소분위기하 25℃에서 3-아미노 피리딘(23.67mg, 0.251mmol)과 트리에틸아민(0.053ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(10ml)으로 희석하고, 물(15ml)과 소금물(5ml)로 세척한다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 100mg의 정제하지 않은 산물을 얻고, 이를 클로로포름-펫트 에테르로부터 결정화시켜 흰색 고체의 제목의 화합물 73mg을 얻는다(mp 241-245℃).
IR (KBr, cm-1): 757, 779, 798, 818, 1129, 1216, 1253, 1277, 1329, 1411, 1459, 1487, 1506, 1585, 1670, 2941, and 3371.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.975 (s, 3H), 5.939 (s, 2H), 7.064-7.095 (m, 4H), 7.181-7.209 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.454-7.556 (m, 2H), 7.717-7.807 (m, 3H), 8.235 (s,1H), 8.494-8.511 (d, J=5.1Hz, 2H), 10.882 (s, 1H).
실시예 94: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-8-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 메틸-8-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(20ml) 안의 중간체 73c(530mg, 1.237mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.18ml, 2.5009mmol)을 첨가하고, 이어서 DMF 한 방울을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 질소분위기하, 1시간 동안 25℃에서 교반한다. 여기에 10ml 메탄올을 첨가하고, 10분 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 포화 소듐 바이카보네이트(2×50ml), 소금물(2×50ml)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 제목의 화합물 540mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ:3.937 (s, 3H), 4.073 (s, 3H) 7.13-7.18 (m, 2H), 7.48-7.51(m, 1H) 7.856-7.88 (d, J=8.4 Hz, 1H) 8.761-8.789 (d, J= 8.4Hz, 1 H), 11.78 (s 1H)
단계 2: 메틸-8-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(5ml) 안의 소듐 히드라이드 55%(106.5mg, 2.6632)의 현탁액에 메틸-8-클로로-1-메톡시-9H-4-카복실레이트(257mg, 0.8877mmol)을 질소분위기하, 0℃첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 사이클로실메틸 브로마이드(0.124ml, 0.8877mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 얼음물(50ml)로 식히고, 에틸 아세테이트(2×30ml)로 추출한다. 유기층을 물(2×50ml), 소금물(2×25ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 제목의 화합물 174mg을 얻는다.
IR (KBR, cm-1): 650, 678, 728, 772, 1026, 1248, 1294, 1571, 1720, 2922 and 3425.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 0.942 (m, 7H) 1.527 (m, 4H), 3.935 (s, 3H), 4.058 (s, 3H), 5.008-5.032 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.155-7.207( m, 2H), 7.755-7.782 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.503-7.527 (d, J= 8.1Hz, 1H), 8.665-8.692 (d, J=8.1Hz, 1H).
단계 3: 8-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실산
5ml 메탄올 안의 메틸-8-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트(95mg, 0.2464mmol) 용액에 10% 소듐 히드록사이드 용액 2ml를 첨가하고, 3시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고, 10% 소듐 히드록사이드 용액(2×20ml)로 세척하고, 이 수용성 층을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 제목의 화합물 90mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 0.943 (m, 7H), 1.529 (m, 4H), 4.049 (s, 3H), 5.006-5.030 (d, J= 7.2Hz, 2H), 7.136-7.195 (t, J=8.8Hz, 2H) 7.479-7.508 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.479-7.508 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.824-8.855 (d, J=8.1Hz, 1H). 12.9 (bs, 1H).
단계 4: 4-니트로페닐-8-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트
10ml 건조 클로로포름 안의 8-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실산(82mg, 0.2126mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(0.047ml, 1.765mmol)을 첨가하고, DMF 한 방울을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 질소분위기하 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 4-니트로페놀(29.6mg, 0.2126mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(50ml)에서 식히고, 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 소듐 바이카보네이트 용액(2×20ml), 1N HCl(2×20ml), 소금물(30ml)로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 제목의 화합물 50mg을 얻는다.
IR (KBR, cm-1 ---): 765, 811, 939, 1209, 1345, 1520, 1590, 1744, 2924, 3434,
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 0.951(m, 7H), 1.531 (m, 4H), 4.057(s, 3H), 5.009-5.034 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.156-7.256 (m, 5H), 7.75-7.77 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.665-8.694 (d, J=7.8Hz, 2H)
단계 5: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-8-클로로-9-사이클로헥실메킬-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
질소분위기하 25℃에서 건조 DMF(5ml)안의 4-니트로페닐-8-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트(44mg, 0.0919mmol)와 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(21.6mg, 0.1329mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 55%(5mg, 0.1195mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(25ml)에서 식히고, 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 소듐 바이카보네이트 용액(2×25ml), 1N HCl(2×25ml), 소금물(25ml)로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 제목의 화합물 20mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 0.986-1.016 (m, 7H), 1.55(m, 4H), 4.069 (s, 3H) 5.014-5.039(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.109-7.619 (m, 2H), 7.469-7.492(d, J=6.9Hz, 1H), 7.591-7.619(d, J=8.4Hz, 1H), 8.316-8.338( d, J=6.6Hz, 1H), 8.789 (s, 2H), 10.874 (bs, 1H)
실시예 95: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 메틸-8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(10ml) 안의 소듐 히드라이드 55%(109mg, 2.76mmol)의 현탁액에 중간체 73c(265mg, 0.9153mmol)을 질소분위기하, 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 4-플루오로 벤질 브로마이드(0.114ml, 0.915mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 얼음물(50ml)로 식히고, 에틸 아세테이트(2×30ml)로 추출한다. 유기층을 물(2×50ml), 소금물(2×25ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 제목의 화합물 150mg을 얻는다.
IR (KBR, cm-1): 637, 729, 773, 872, 1090, 1259, 1295, 1398, 1508, 1706,
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.921(s, 3H), 3.940(s, 3H), 6.317(s, 2H), 6.886-6.915 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.996-7.055(t, J=8.8Hz, 2H), 7.144-7.234 (m, 2H), 7.492-7.518(d, J=7.8Hz, 1H) 7.718-7.809 (d J=8.4 Hz, 1H), 8.704-8.730 (d, J=7.8 Hz, 1H)
단계 2: 8-클로로-9-(4-플루오로 벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실산
10ml 메탄올 안의 메틸-8-클로로-9-(4-플루오로 벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트(150mg, 0.377mmol) 용액에 10% 소듐 히드록사이드 용액 2ml를 첨가하고, 3시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고, 10% 소듐 히드록사이드 용액(2×20ml)로 세척하고, 이 수용성 층을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2×30ml)로 추출한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 제목의 화합물 135mg을 얻는다.
IR(KBR, cm-1 ): 661, 726, 774, 1029,1128, 1256, 1412, 1510, 1568, 1693, 3480.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.914 (s, 3H), 6.316 (s, 2H), 6.889-6.936 (t, J=7.0Hz, 2H), 6.996-7.055 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.123-7.222 (m, 2H), 7.477-7.50 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.797-7.825 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.865-8.889 (d, J=7.2Hz, 1H), 12.93 (bs, 1H).
단계 3: 4-니트로페닐-8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트
10ml 건조 클로로포름 안의 8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실산(130mg, 0.327mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(0.071ml, 0.981mmol)을 첨가하고, DMF 한 방울을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 질소분위기하 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 4-니트로페놀(45.5mg, 0.3272mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(50ml)에서 식히고, 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 소듐 바이카보네이트 용액(2×25ml), 1N HCl(2×25ml), 소금물로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 제목의 화합물 150mg을 얻는다.
IR(KBR, cm-1 ): 496, 726, 888, 1054, 1081, 1135, 1197, 1347, 1518, 1591, 1722,
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.926(s, 3H), 6.324(s, 2H), 6.892-6.940(t, J=7.2Hz, 2H), 7.003-7.061(t, J=8.7Hz, 2H), 7.149-7.238(m, 2H), 7.494-7.532(d, J=7.8Hz, 1H), 7.778-7.806(d, J=8.4Hz, 1H) 8.711-8.737(d,J=7.8Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
질소분위기하 25℃에서 건조 DMF(5ml)안의 4-니트로페닐-8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트(100mg, 0.1982mmol)와 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(32.3mg, 0.1982mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 55%(10.3mg, 0.2576mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(25ml)에서 식히고, 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 소듐 바이카보네이트 용액(2×25ml), 1N HCl(2×25ml), 소금물(25ml)로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 제목의 화합물 70mg을 얻는다.
IR(KBR, cm-1 ): 676, 782, 875, 1032, 1217, 1255, 1400, 1492, 1556, 1668, 2926, 3194.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.94(s, 3H), 6.34(s,2H), 6.923-6.970(t, J= 8.5Hz, 2H), 7.024-7.053(t,J=7.4Hz, 2H), 7.083-7.234(m, 2H), 7.463-7.4859 (d,J=6.69Hz, 1H), 7.622-7.650(d, J=8.4Hz, 1H), 8.345-8.369 (d,J=7.3Hz, 1H),8.793 (s, 2H), 10.865(s,1H).
실시예 96: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 메틸-6-클로로-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(7ml) 안의 중간체 73b(400mg, 1.3817mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 55%(71.8mg, 1.796mmol)을 0℃에서 첨가하고, 질소분위기하 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 메틸 아이오다이드(0.17ml, 2.763mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 얼음물(100ml)로 식히고, 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하고, 소금물(2×50ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 제목의 화합물 400mg을 얻는다.
IR(KBR, cm-1 ): 625, 849, 1066, 1088, 1250, 1567, 1595, 1712.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.934(s, 3H), 4.033(s, 3H), 4.150(s, 3H), 7.118-7.146(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.498-7.534 (dd, J=8.8Hz, 2H), 7.630-7.661(d, J=9.3Hz, 2H), 8.883-8.889(d, J=1.8Hz, 1H).
단계 2: 6-클로로-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복실산
20ml 메탄올 안의 메틸-6-클로로-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복실레이트(390mg, 1.285mmol) 용액에 10% 소듐 히드록사이드 용액 5ml를 첨가하고, 3시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고, 10% 소듐 히드록사이드 용액(2×20ml)로 세척하고, 이 수용성 층을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 제목의 화합물 350mg을 얻는다.
IR(KBR, cm-1 ): 629, 744, 784, 1017, 1117, 1268, 1449, 1567, 1683, 2942.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.03 (s, 3H), 4.156 (s, 3H), 7.109-7.138 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.487-7.524(d, J=9.6Hz, 1H), 7.625-7.654 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.817-7.845(d, J= 8.4Hz, 1H), 8.972-8.979 (d, J=2.1Hz, 1H)
단계 3: 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복실레이트
15ml 건조 클로로포름 안의 6-클로로-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복실산(350mg, 1.372mmol) 용액에 질소분위기하에서 티오닐 클로라이드(0.150ml, 2.058mmol)을 첨가하고, DMF 한 방울을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 4-니트로페놀(190mg, 1.372mmol)과 트리에틸아민(0.25ml, 1.784mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 25℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물로부터 클로로포름을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석한다. 상기 유기층을 1% 소듐 히드록사이드 용액(20ml), 1N HCl(25ml), 소금물(50ml)로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 제목의 화합물 200mg을 얻는다.
IR(KBR, cm-1 ): 610, 744, 786, 943, 1020, 1048, 1212, 1249, 1306, 1347, 1519, 1748,
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.107 (s, 3H), 4.211(s, 3H), 7.256-7.286(d, J=9 Hz, 1H), 7.537-7.575 (dd, J=8.8Hz, 1H), 7.692-7.729 (m, 3H) 8.208-8.231 (d, J= 8.1Hz, 1H), 8.374-8.405 (d, J= 9.3Hz, 2H), 8.868-8.876 (d, J=3Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복사미드
25℃에서 건조 DMF(7ml)안의 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복실레이트(160mg, 0.4255mmol)와 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(69.36mg, 0.4255mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 55%(34mg, 0.8510mmol)을 첨가하고, 질소분위기하에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(25ml)에서 식히고, 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 바이카보네이트 용액(2×25ml), 1N HCl(2×25ml), 소금물(25ml)로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 제목의 화합물 90mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.046 (s, 3H), 4.172 (s, 3H), 7.175-7.203(d, J= 8.4Hz, 1H), 7.5(m, 1H) 7.615-7.667(t, 7.8Hz, 2H), 8.429-8.436 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.759 (s, 2H) 10.769 (s, 1H).
실시예 97: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산
메탄올(15ml) 안의 중간체 73b(400mg, 1.38mmol)용액에 소듐 히드록사이드(110mg, 2.76mmol)의 수용성 용액(5ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 380mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR(KBR, cm-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 and 3461.δ
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, : 4.065(s, 3H), 7.087-7.115 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.399-7.437 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.505-7.534 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.5-7.877 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.96-8.967 (d, J= 2.4 Hz, 1H),11.84 (s, 1H), 12.8 (b s, 1H).
단계 2: 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(15ml) 안의 6-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실산(375mg, 1.36mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.3ml, 4.08mmol)을 첨가하고, 건조 DMF 2방울을 첨가하고, 질소분위기하에서 2시간 동안 교반한다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 진공하에서 건조시킨다. 이 잔여물에 건조 클로로포름(15ml)을 첨가하고, 4-니트로페놀(190mg, 1.36mmol)과 트리에틸아민(0.29ml, 2.04mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소분위기하에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(30ml)로 희석하고, 1N HCl로 세척한다. 상기 유기층을 소금물(20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 노랑색 고체의 제목의 산물 0.38mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 and 745.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.13(s, 3H), 7.225-7.255 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.438-7.476 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.552-7.581 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.679-7.708 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.204-8.231 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.364-8.395 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.832-8.839 (d, J= 2.1 Hz, 1H),12.06 (s, 1H).
단계 3: 4-니트로페닐 6-클로로-9-(4-플루오로 벤질)-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(10ml) 안의 4-니트로페닐-6-클로로-9H-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트(200mg, 0.69mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 60%(42mg, 1.036mmol)을 질소분위기하 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-플루오로벤질브로마이드(0.086ml, 0.69mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25ml)로 희석하고, 1N HCl을 첨가하고, 흔들어 층을 분리한다. 상기 수용성 층을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 물(3×15ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 상기 정제되지 않은 산물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고, 10분 동안 10℃에 세워둔다. 분리된 고체 조각을 여과하고, 펫트 에테르로 세척하고 건조하여 제목의 화합물 176mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 2933, 1727, 1567, 1510, 1456, 1342, 1244, 1178, 1130, 1042, 1013, 803 and 743.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.031(s, 3H), 5.983 (s, 2H), 7.065-7.089 (d, J= 7.2 Hz, 4H), 7.274-7.303 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.51-7.547 (dd, J= 9.0 Hz, 1H), 7.693-7.724 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.757-7.786 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.228-8.257 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.379-8.408 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.886-8.893 (d, J= 2.1 Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
질소분위기하 건조 DMF(5ml)안의 4-니트로페닐-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트(100mg, 0.198mmol)와 3,5-디클로로-4-아미노피리딜 N-옥사이드(35.5mg, 0.198mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 60%(17.29mg, 0.396mmol)을 25℃에서 첨가하고, 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에서 식히고, 1N HCl로 중화시킨다. 상기 혼합물을 클로로포름(3×10ml)으로 추출하고, 결합된 유기층을 물(3×10ml), 소금물(10ml)로 세척한다. 상기 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 정제되지 않은 산물 110mg을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 크림형태의 흰색 고체인 제목의 화합물 65mg을 얻는다(277-227.5℃).
IR(KBr,cm-1): 524, 764, 792, 832, 1016, 1096, 1132, 1233, 1260, 1308, 1422, 1464, 1486, 1509, 1568, 1596, 1647, 2928, 3256 and 3434
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.973(s,3H),5.931(s,2H),7.055-7.093 (m,3H), 7.185-7.213(d,J=8.4 Hz,1H), 7.436-7.472(dd, J=8.9 Hz,1H), 7.615-7.642(d,J=8.1 Hz,1H), 7.695-7.725(d,J=9Hz,1H),8.294(s,1H),8.424-8.431(d,J=2.1Hz,1H),8.763(s,2H), 10.617(s,1H)
실시예 98: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산
메탄올(15ml) 안의 중간체 73b(400mg, 1.38mmol)용액에 소듐 히드록사이드(110mg, 2.76mmol)의 수용성 용액(5ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 380mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR(KBR, cm-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 and 3461.δ
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, : 4.065(s, 3H), 7.087-7.115 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.399-7.437 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.505-7.534 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.5-7.877 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.96-8.967 (d, J= 2.4 Hz, 1H),11.84 (s, 1H), 12.8 (b s, 1H).
단계 2: 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(15ml) 안의 6-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실산(375mg, 1.36mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.3ml, 4.08mmol)을 첨가하고, 건조 DMF 2방울을 첨가하고, 질소분위기하에서 2시간 동안 교반한다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 진공하에서 건조시킨다. 이 잔여물에 건조 클로로포름(15ml)을 첨가하고, 4-니트로페놀(190mg, 1.36mmol)과 트리에틸아민(0.29ml, 2.04mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소분위기하에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(30ml)로 희석하고, 1N HCl로 세척한다. 상기 유기층을 소금물(20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 노랑색 고체의 제목의 산물 0.38mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 and 745.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.13(s, 3H), 7.225-7.255 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.438-7.476 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.552-7.581 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.679-7.708 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.204-8.231 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.364-8.395 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.832-8.839 (d, J= 2.1 Hz, 1H),12.06 (s, 1H).
단계 3: 4-니트로페닐 6-클로로-9-(4-메톡시 벤질)-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(10ml) 안의 4-니트로페닐-6-클로로-9H-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트(200mg, 0.69mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 60%(42mg, 1.036mmol)을 질소분위기하 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-메톡시벤질브로마이드(0.094ml, 0.69mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25ml)로 희석하고, 1N HCl(15ml)을 첨가하고, 흔들어 층을 분리한다. 상기 수용성 층을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 물(3×15ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 상기 정제되지 않은 산물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고, 10분 동안 10℃에 세워둔다. 분리된 고체 조각을 여과하고, 펫트 에테르로 세척하고 건조하여 제목의 화합물 100mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3434, 2837, 1726, 1565, 1523, 1514, 1461, 1353, 1252, 1172, 1133, 1040, 1012 and 804.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.653 (s, 3H), 4.064(s, 3H), 5.926 (s, 2H), 6.774-6.803 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.996-7.026 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.281-7.308 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.536 (dd, J= 8.7 Hz, 1H), 7.692-7.723 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.752-7.781 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.225-8.252 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.377-8.408 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 8.871-8.880 (d, J= 2.7 Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
질소분위기하 건조 DMF(5ml)안의 4-니트로페닐-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트(73mg, 0.141mmol)와 3,5-디클로로-4-아미노피리딜 N-옥사이드(25.29mg, 0.141mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 60%(12.33mg, 0.283mmol)을 25℃에서 첨가하고, 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에서 식히고, 1N HCl로 중화시킨다. 상기 혼합물을 클로로포름(3×10ml)으로 추출하고, 결합된 유기층을 물(3×10ml), 소금물(10ml)로 세척한다. 상기 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 정제되지 않은 산물 700mg을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노랑색 고체인 제목의 화합물 33mg을 얻는다(247.8-248.5℃).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 3.641 (s,3H), 4.005 (s,3H),5.873(s,2H), 6.762-6.791 (d,J=8.7Hz,2H), 7.006-7.034( d,J=8.4Hz,2H), 7.190-7.218 (d,J=8.4Hz,1H), 7.425-7.462 (dd,J=8.9Hz,1H), 7.608-7.636 (d,J=8.4Hz,1H), 7.690-7.719 (d,J=8.7Hz,1H), 8.402-8.410 (d,J=2.4Hz,1H), 8.766 (s,2H),10.608(s,1H)
실시예 99: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실산
메탄올(15ml) 안의 중간체 73b(400mg, 1.38mmol)용액에 소듐 히드록사이드(110mg, 2.76mmol)의 수용성 용액(5ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 1N HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 380mg의 제목의 산물을 얻는다.
IR(KBR, cm-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 and 3461.δ
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, : 4.065(s, 3H), 7.087-7.115 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.399-7.437 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.505-7.534 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.5-7.877 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.96-8.967 (d, J= 2.4 Hz, 1H),11.84 (s, 1H), 12.8 (b s, 1H).
단계 2: 4-니트로페닐-6-클로로-1-메톡시 9H-4-카바졸 카복실레이트
건조 클로로포름(15ml) 안의 6-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실산(375mg, 1.36mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.3ml, 4.08mmol)을 첨가하고, 건조 DMF 2방울을 첨가하고, 질소분위기하에서 2시간 동안 교반한다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 진공하에서 건조시킨다. 이 잔여물에 건조 클로로포름(15ml)을 첨가하고, 4-니트로페놀(190mg, 1.36mmol)과 트리에틸아민(0.29ml, 2.04mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소분위기하에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(30ml)로 희석하고, 1N HCl로 세척한다. 상기 유기층을 소금물(20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 노랑색 고체의 제목의 산물 0.38mg을 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 and 745.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.13(s, 3H), 7.225-7.255 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.438-7.476 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.552-7.581 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.679-7.708 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.204-8.231 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.364-8.395 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.832-8.839 (d, J= 2.1 Hz, 1H),12.06 (s, 1H).
단계 3: 4-니트로페닐 6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트
건조 DMF(10ml) 안의 4-니트로페닐-6-클로로-9H-1-메톡시-4-카바졸 카복실레이트(200mg, 0.69mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 60%(42mg, 1.036mmol)을 질소분위기하 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 사이클로헥실메틸 브로마이드(0.096ml, 0.69mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25ml)로 희석하고, 1N HCl(15ml)을 첨가하고, 흔들어 층을 분리한다. 상기 수용성 층을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 물(3×15ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 상기 정제되지 않은 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 제목의 화합물 60mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.082 (m, 6H), 1.381-1.397 (b, 2H), 1.565-1.626 (b, 2H), 1.81 (b, 1H), 4.011(s, 3H), 4.541-4.564 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.258-7.286 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.5-7.536 (dd, J= 8.7 Hz, 1H), 7.682-7.711 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.736-7.767 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.2-8.226 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.374-8.403 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.857-8.863 (d, J= 1.8 Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
질소분위기하 건조 DMF(5ml)안의 4-니트로페닐-6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복실레이트(72mg, 0.146mmol)와 3,5-디클로로-4-아미노피리딜 N-옥사이드(26.29mg, 0.146mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 60%(12.75mg, 0.292mmol)을 25℃에서 첨가하고, 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에서 식히고, 1N HCl로 중화시킨다. 상기 혼합물을 클로로포름(3×10ml)으로 추출하고, 결합된 유기층을 물(3×10ml), 소금물(10ml)로 세척한다. 상기 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 정제되지 않은 산물 50mg을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 크림형태의 흰색 고체인 제목의 화합물 38mg을 얻는다(268.8-268.9℃).
IR(KBr,cm-1): 525, 649, 748, 788, 798, 830, 895, 1018, 1096, 1127, 1174, 1211, 1234, 1249, 1304, 1422, 1467, 1481, 1529, 1568, 1598, 1662, 852, 2926, 3110 and 3310
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 1.074-1.618 (m,11H), 4.045(s,3H), 4.497-4.520 (d,J=6.9Hz,2H), 7.163-7.190 (d,J=8.1 Hz,1H), 7.431-7.467 (dd, J=8.7 Hz,1H), 7.579-7.606 (d,J=8.1Hz,1H), 7.672-7.701 (d,J=8.7Hz,1H), 8.394-8.401 (d,J=2.1Hz,1H), 8.761 (s,2H), 10.589 (s,1H)
실시예 100: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜-9-메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드
단계 1: 1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카브알데하이드
건조 DMF(15ml) 안의 소듐 히드라이드 55%(0.266mg, 6.66mmol)의 현탁액에 중간체 71(1mg, 4.44mmol)을 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메틸 아이오다이드(0.55ml, 8.88mmol)을 천천히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 얼음물(100ml)로 천천히 식히고, 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출한다. 유기층을 물(3×50ml), 소금물(2×50ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 제목의 화합물 0.875mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.095 (s, 3H), 4.187 (s, 3H), 7.284-7.203 (m, 2H), 7.8 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.4 (d, 3H), 10.175 (s, 1H)
단계 2: 1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복실산
8ml 아세톤과 4ml 물의 혼합물 안의 1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카브알데하이드(100mg, 0.4184mmol) 용액에 설파믹 산(48.7mg, 0.502mmol)를 첨가하고, 이어서 물 2ml 안의 소듐 클로라이트(37.8mg, 0.4184mmol) 용액을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반한다. 아세톤을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트(30ml)로 희석한다. 유기층을 분리하고, 신선하게 준비된 소듐 바이카보네이트 용액으로 염기화시키고, 상기 수용성 층을 분리하고, 1N HCl로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출하고, 에틸아세테이트 층을 소금물(2×20ml)로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 제목의 화합물 95mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.028(s,3H), 4.161(s,3H), 7.196-7.070 (m, 2H,) 7.632-7.456 (m, 2H), 8.4 (d, 1H), 8.1 (d 1H).
단계 3: 4-니트로페닐-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복실레이트
10ml 건조 클로로포름 안의 1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복실산(150mg, 0.588mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(210mg, 1.765mmol)을 첨가하고, DMF 한 방울을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 질소분위기하 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 4-니트로페놀(82mg, 0.588mmol)과 트리에틸 아민(77.2mg, 0.764mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(50ml)에서 식히고, 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 소듐 바이카보네이트 용액(2×20ml), 물(1×25ml), 1N HCl(2×20ml), 소금물로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 제목의 화합물 100mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.09 (s 3H), 4.20 (s 3H), 7.15-7.24 (m 2H), 7.50-7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.71(m 3H), 8.14-8.17 (J=8.7Hz, 1H), 8.36-8.40 ( d, J=7.2Hz, 2H), 8.77-8.79 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
단계 4: N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복사미드
질소분위기하 25℃에서 건조 DMF(5ml)안의 4-니트로페닐-1-메톡시-9-메틸-9H-4-카바졸 카복실레이트(50mg, 0.1329mmol)와 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(21.6mg, 0.1329mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 55%(7mg, 0.1728mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(25ml)에서 식히고, 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 소듐 바이카보네이트 용액(2×25ml), 1N HCl(2×25ml), 소금물(25ml)로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 제목의 화합물 25mg을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ: 4.043 (s, 3H), 7.174 (s, 3H), 7.099-7.159 (m, 2H) 7.45-7.49 (t, J= 7.2 Hz, 1H) 7.568- 7.607 (m, 2H) 8.343-8.369 (d, J=7.8Hz, 1H) 8.77 (s, 2H), 10.699 (s 1H).
실시예 101: 3,5-디클로로-4-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
소듐 히드라이드(0.66mmol, 오일 중에 50% 분산된 36mg)을 -10℃에서 교반된 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(0.083g, 0.5mmol)의 건조 DMF 용액을 첨가한다. 30분 후, 중간체 86(0.46mmol)의 산 클로라이드 건조 THF(5ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물에 부어넣어 침전물을 얻는다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
Yield: 0.078 g, (46 %), m.p.: 286-287 oC.
IR (KBr, cm-1): 3434, 3192, 2926, 1665, 1567, 1554, 1483, 1287, 1265, 1111, 1066, 1016 and 811.84 cm-1.
1H-NMR : (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ : 4.09 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) and 8.60 (s, 2H).
실시예 102: 3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
소듐 히드라이드(0.66mmol, 오일 중에 50% 분산된 36mg)을 -10℃에서 교반된 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(0.083g, 0.5mmol)의 건조 DMF 용액을 첨가한다. 30분 후, 중간체 90(0.25g, 0.8mmol)의 산 클로라이드 건조 THF(5ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물에 부어넣어 침전물을 얻는다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
yield: 0.16 g ((44%), white solid,m.p.: 285-286 oC.
IR (KBr, cm-1): 3433, 3198, 2955, 1665, 1554, 1481, 1441, 1400, 1286, 1262, 1167, 1104, 1061, 985, and 820
1H-NMR: (CDCl3+ DMSO-d6, 300 MHz, TMS, δ: 1.60-2.04 (m, 8H), 5.05 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.20-7.47 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) and 8.60 (s, 2H).
실시예 103: N1(4-메톡시페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-카복사미드
소듐 히드라이드(0.66mmol, 오일 중에 50% 분산된 36mg)을 -10℃에서 교반된 4-메톡시아닐린(0.1g, 0.852mmol)의 건조 DMF 용액을 첨가한다. 30분 후, 중간체 86(0.2g, 0.775mmol)의 산 클로라이드 건조 THF(5ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물에 부어넣어 침전물을 얻는다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
Yield: 0.18 g (64 %), m.p.: 252-253 oC.
IR (KBr, cm-1): 3297, 3048, 3012, 2938, 2836, 1644, 1614, 1599, 1555, 1568, 1525, 1512, 1439, 1408, 1293, 1262, 1245, 1182, 1173, 1109, 1066, 1031, 1016, 821, 789 and 733
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 3.80 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.80-6.90 (fused t, 3H), 7.30(t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.60 (m, 4H0, 7.87 (d,1H) and 8.30 (d,1H).
실시예 104: N1(4-메톡시페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-카복사미드-5,5-디옥사이드
N1(4-메톡시페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-카복사미드(실시예 103)(0.07g, 0.192mmol)의 디클로로메탄(10ml)용액에, 3-클로로-퍼-벤조산(0.173g, 0.768mmol, 물 안에 50% 분산)을 부분으로 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. CH2Cl2를 반응 혼합물로부터 제거하고, 5% NaHCO3 용액으로 분말로 만들어 고체 산물을 얻는다. 이를 여과시키고, 물로 완전히 세척하고, 건조시킨다.
Yield: 0.04g ( 52 %),m.p. : 289-290 oC.
IR (KBr, cm-1): 3356, 3084, 2926, 2848, 1676, 1599, 1561, 1536, 1509, 1497, 1462, 1292, 1254, 1235, 1160, 1136, 1059, 1034, 1013, 926, 871, 829, 755, 732, 635 and 624
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 3.83 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.90-
6.99 (mixed d, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.61(s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.95 (m, 1H).
실시예 105: N1(4-클로로페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-카복사미드
소듐 히드라이드(0.66mmol, 오일 중에 50% 분산된 36mg)을 -10℃에서 교반된 4-클로로아닐린(0.11g, 0.85mmol)의 건조 DMF 용액을 첨가한다. 30분 후, 중간체 86(0.2g, 0.775mmol)의 산 클로라이드 건조 THF(5ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물에 부어넣어 침전물을 얻는다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
Yield: 0.07g ( 17 %),m.p.: 269-270 oC.
IR (KBr, cm-1): 3288, 2923, 1651, 1590, 1568,1556, 1514, 1495, 1395, 1304, 1288, 1257, 1108, 1064, 1013, 823, 766, and 733.
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 4.00 (s, 3H), 6.20 (d, 1H), 7.30 (mixed d, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 8.25 (d, 1H).
실시예 106: 4-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
소듐 히드라이드(0.66mmol, 오일 중에 50% 분산된 36mg)을 -10℃에서 교반된 4-아미노피리딘(0.087g, 0.92mmol)의 건조 DMF 용액을 첨가한다. 30분 후, 중간체 86(0.2g, 0.775mmol)의 산 클로라이드 건조 THF(5ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물에 부어넣어 침전물을 얻는다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
Yield: 0.04g (26 %), m.p. : 246-248 o C.
IR (KBr, cm-1): 3290, 2925, 1656, 1584, 1567, 1509, 1410, 1330, 1283, 1261, 1211, 1109, 1064, 1010, and 816.
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 4.07 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57-7.63 (mixed d, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (d, 1H) 8.20 (d, 1H) and 8.56 (d, 1H).
실시예 107: 4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
소듐 히드라이드(0.66mmol, 오일 중에 50% 분산된 36mg)을 -10℃에서 교반된 4-아미노피리딘(0.027g, 0.28mmol)의 건조 DMF 용액을 첨가한다. 30분 후, 중간체 90(0.08g, 0.25mmol)의 산 클로라이드 건조 THF(5ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물에 부어넣어 침전물을 얻는다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
Yield: 0.025g (25%), light yellow solid, m.p.: 254-256 oC.
IR (KBr, cm-1): 3288, 2958, 1655, 1585, 1565, 1510, 1440, 1415, 1329, 1286, 1260, 1166, 1105, 1060, 984, and 823.
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 1.70-2.03 (m, 8H), 5.00 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.55-7.65 (mixed, 3H), 7.85-7.89 (mixed, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.56 (s, 1H).
실시예 108: 3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드
3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]-티오펜-1-카복사미도)피리딘(실시예 102)(0.055g, 0.12mmol)의 디클로로메탄(10ml)용액에, 3-클로로-퍼-벤조산(0.24mmol, 물 안에 50-80% 분산 0.083g)을 부분으로 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. CH2Cl2를 반응 혼합물로부터 제거하고, 5% NaHCO3 용액으로 분말로 만들어 고체 산물을 얻는다. 이를 여과시키고, 물로 완전히 세척하고, 건조시킨다.
Yield: 0.30 g (32 %), m.p. : 288 oC (dec.)
IR (KBr, cm-1): 3431, 3099, 2967, 2940, 2872, 1674, 1602, 1565, 1532, 1492, 1466, 1449, 1310, 1292, 1266, 1231, 1160, 1137, 1096, 1090, 988,976, 833, and 766
1H-NMR: (DMSO-d6, 300 MHz, TMS, δ: 1.63-1.96 (m, 8H), 5.19 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.65-7.77 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.76 (s, 2H) and 11.05 (s, H).
실시예 109: 3,5-디클로로-4-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드
3,5-디클로로-4-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-카복사미도)피리딘(실시예 102)(0.055g, 0.12mmol)의 디클로로메탄(10ml)용액에, 3-클로로-퍼-벤조산(0.24mmol, 물 안에 50-80% 분산 0.083g)을 부분으로 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. CH2Cl2를 반응 혼합물로부터 제거하고, 5% NaHCO3 용액으로 분말로 만들어 고체 산물을 얻는다. 이를 여과시키고, 물로 완전히 세척하고, 건조시킨다.
Yield: 0.02 g (28.2 %), m.p.: 243 oC (dec.)
IR (KBr, cm-1): 3399, 3246, 3106, 2925, 1684, 1600, 1564, 1493, 1465, 1299, 1268, 1233, 1160, 1136, 1089, 990, 834, 764,732, 639.
1H-NMR: (DMSO-d6, 300 MHz, TMS, δ: 4.05 (s, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.77 (s, 2H) and 11.08 (s, 1H).
실시예 110: 3,5-디클로로-4-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘
단계 1: 4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-카복실산-5,5-디옥사이드
디클로로메탄(5ml)안의 중간체 86(0.1g, 0.38mmol) 용액에 3-클로로퍼벤조산(0.8mmol, 0.3g, 물 안의 50-80%)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 제거하고, 얻어진 정제하지 않은 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
Yield : 0.06 g (54 %)
1H-NMR: (CDCl3 +1drop DMSO-d6, 300 MHz, TMS, δ: 3.98 (s, 3H), 6.92 (d, 1H) 7.41-7.52 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.93 (d, 1H) and 8.42 (d, 1H)
단계 2: 3,5-디클로로-4-(4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-5,5-디옥사이드-1-일-카복사미도)피리딘
질소분위기하에서 4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-카복실산-5,5-디옥사이드(0.06g, 0.2mmol)의 용액에 N, N'-카보닐디이미다졸(0.039g, 0.24mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 건조 DMF(2ml)와 NaH(0.29mmol, 오일 중의 50% 분산의 0.021g) 안의 4-아미노-3, 5-디클로로피리딘(0.048g, 0.29mmol) 교반하는 용액에 0℃에서 첨가한다. 첨가후, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물로 식히고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 정제하지 않은 산물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
Yield: 0.0.27g (30 %), m.p.: 250 oC (dec.)
IR (KBr, cm-1): 3433, 3267, 2927, 1673, 1600, 1553, 1495, 1464, 1400, 1305,1281, 1161, 1138, 1032, 1011, 889, 822, 766,749,732
1H-NMR: (DMSO-d6, 300 MHz, TMS, δ: 4.06 (s, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.80 (s, 2H) and 11.28 (s, 1H)
실시예 111: 3,5-디클로로-4-(4-디플루오로메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
건조 DMF(5ml) 안의 중간체 104(0.1g, 0.36mmol)의 용액에 질소분위기하에서 1,1'-카보닐디이미다졸(0.135g, 0.882mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 다른 플라스크에서 소듐 히드라이드(1.10mmol, 오일 중의 50% 분산 0.052g)을 건조 DMF 안의 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(0.178g, 1.10mmol)에 실온에서 첨가하고, 질소하에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 상기 이미다졸 중간체 반응 혼합물을 방울로 떨어뜨려 첨가한다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트 층을 물, 소금물로 세척하고, 진공하에서 농축시켜 정제되지 않은 산물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
Yield: 0.1 g ( 85 %) white solid, M.P.: 249-251oC
IR (KBr, cm-1): 3433, 3183, 2927, 1661, 1556, 1499, 1483, 1402, 1386, 1286, 1254, 1124, 1091, 1066, 1049, 822,757 and 715.
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 6.74 (t, J=72.6 Hz, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.72 (fused s, 1H), 7.73 (fused d, 1H), 7.78 (fused d, 1H), 8.46 (d, 1H) and 8.60 (s, 2H).
실시예 112: N1-(4-메톡시페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-설폰아미드
단계 1: 4-메톡시-디벤조[비, 디]티오펜-1-설폰산
중간체 84(0.5g, 2.33mmol)의 클로로포름(25ml)용액에 -10℃에서 클로로설폰산(0.54g, 4.76mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 조각난 얼음에 천천히 부어넣고, 얼음이 녹을때 용해된 침전물을 얻는다. 물을 증발시켜 완전히 건조시켜 바람직한 산물을 얻는다.
Yield: 0.36 g
1H-NMR (CD3OD, 300MHz, TMS, δ: 4.05 (S, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.41-9.44 (m, 1H).
단계 2: N1-(4-메톡시페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-설폰아미드
단계 1의 4-메톡시-디벤조[비, 디]티오펜-1-설폰산(0.1g, 0.3mmol)에 티오닐 클로라이드(5ml)를 첨가하고, 2시간 동안 환류시킨다. 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔여물을 건조 아세톤(20ml)에 용해시킨다. 상기 아세톤 용액에 4-아미노피리딘(0.044g, 0.36mmol), 피리딘(2ml)과 DMAP(0.005g)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 농축 상의 에틸아세테이트층으로부터 정제하지 않은 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 산물을 얻는다.
Yield: 0.035 g, of a brownish color solid, m.p.: 158-161 oC
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, δ: 3.65 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.57 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.68 (t, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 9.20 (m, 1H).
실시예 113: 2-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
소듐 히드라이드(0.66mmol, 오일 중에 50% 분산된 36mg)을 -10℃에서 교반된 2-아미노피리딘(0.080g, 0.92mmol)의 건조 DMF 용액을 첨가한다. 30분 후, 중간체 86(0.2g, 0.77mmol)의 산 클로라이드 건조 THF(5ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물에 부어넣어 침전물을 얻는다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
Yield: 0.03g (19.5%), Yellow solid, m.p.: 182-184 o C
IR (KBr, cm-1): 3401, 3019, 2926, 2400, 1679, 1576, 1513, 1491, 1432, 1296, 1259, 1215, 1110, 1066, 1018, 929, 759, 669.
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 4.07 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) and 8.74 (S, 1H).
실시예 114: 4-(4-에톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
건조 DMF(5ml) 안의 중간체 93(0.19g, 0.698mmol)의 용액에 질소분위기하에서 1,1'-카보닐디이미다졸(0.135g, 0.882mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 다른 플라스크에서 소듐 히드라이드(1.10mmol, 오일 중의 50% 분산 0.052g)을 건조 DMF 안의 4-아미노피리딘(0.1g, 1.05mmol)에 실온에서 첨가하고, 질소하에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 상기 이미다졸 중간체 반응 혼합물을 방울로 떨어뜨려 첨가한다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트 층을 물, 소금물로 세척하고, 진공하에서 농축시켜 정제되지 않은 산물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
Yield : 0.075 g, Pale white solid, m.p.: 255 oC (dec.)
IR (KBr, cm-1): 3400, 3040, 2400, 1521, 1474, 1423, 1384, 1215, 1019, 929, 759 and 669
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, δ: 1.47 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.21 (d, 1H) and 8.57 (d, 2H).
실시예 115: N1-(4-메톡시페닐)-8, N8-디메틸-4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-8,1-디설폰아미드
단계 1: 4-메톡시-디벤조[비, 디]티오펜-1,8-디설포닐클로라이드
중간체 84(0.5g, 2.34mmol)의 클로로포름(5ml)용액에 0℃에서 클로로설폰산(1.36g, 1.16mmol)을 방울로 떨어뜨려 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 클로로포름을 증발시키고, 조각 얼음을 상기 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물, 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 바람직한 산물을 얻는다.
Yield: 0.343 g
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz, TMS, δ: 4.00 (S, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 9.79 (s, 1H),
단계 2: 6-메톡시-9-(4-메톡시페닐설파모일) 디벤조[비, 디]티오펜-2-설포닐클로라이드의 제조
건조 아세톤(10ml) 안의 단계 1의 4-메톡시-디벤조[비, 디]티오펜-1,8-디설포닐클로라이드(0.2g, 0.49mmol)의 용액에 p-아니시딘(0.6g, 0.49mmol)과 피리딘(0.06g, 0.73mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 아세톤을 증발시키고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 농축 상의 에틸아세테이트 층으로부터 정제되지 않은 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 산물을 얻는다.
Yield : 0.17 g
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, δ: 3.69 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.33 (d, 1H) and 9.56 (s, 1H)
단계 3: N1-(4-메톡시페닐)-N8, N8-디메틸-4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-8,1-디설폰아미드
건조 아세톤(10ml)안의 단계 2의 6-메톡시-9-(4-메톡시페닐설파모일) 디벤조[비, 디]티오펜-2-설포닐클로라이드(0.37g, 0.074mmol)의 화합물 용액에 디메틸암모늄 히드로클로라이드(0.028g, 0.34mmol)와 피리딘(1ml)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반한다. 아세톤을 증발시키고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 농축 상의 에틸아세테이트층으로부터 정제하지 않은 산물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 산물을 얻는다.
Yield: 0.018g, yellow sticky solid
IR (KBr, cm-1): 3368, 2925, 1606, 1509, 1384, 1153, 1020 and 771
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, δ: 2.80 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.98-7.03 (mixed, 3H), 7.65 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.30 (d, 1H) and 9.50 (s, 1H)
실시예 116: 3-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
소듐 히드라이드(0.66mmol, 오일 중에 50% 분산된 36mg)을 -10℃에서 교반된 3-아미노피리딘(0.080g, 0.92mmol)의 건조 DMF 용액을 첨가한다. 30분 후, 중간체 86(0.2g, 0.77mmol)의 산 클로라이드 건조 THF(5ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물에 부어넣어 침전물을 얻는다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
Yield: 0.1g (65%), White solid, m.p.: 243-245 o C
IR (KBr, cm-1): 3271, 3053, 3004, 2938, 1650, 1584, 1567, 1554, 1523, 1490, 1439, 1419, 1330, 1285, 1269, 1110, 1065, 1014, 879, 799, 785, 766, 705.
1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ: 4.06 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.24-7.38 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), and 8.61 (s, 1H)
실시예 117: 3,5-디클로로-4-(6-에틸-4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
소듐 히드라이드(0.66mmol, 오일 중에 50% 분산된 36mg)을 -10℃에서 교반된 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(0.68g, 4.2mmol)의 건조 DMF 용액을 첨가한다. 30분 후, 중간체 101(0.28g, 0.97mmol)의 산 클로라이드 건조 THF(5ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물에 부어넣어 침전물을 얻는다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
Yield: 0.035 g, white solid, m.p. : 259-260 oC (dec.)
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz, TMS,δ : 1.34 (t, 3H), 2.91 (q, 2H), 4.15 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.76 (d,1H), 8.27 (t, 1H) and 8.80 (s, 2H).
실시예 118: 3,5-디클로로-4-(4-에톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
건조 DMF(5ml) 안의 중간체 93(0.2g, 0.735mmol)의 용액에 질소분위기하에서 1,1'-카보닐디이미다졸(0.135g, 0.882mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 다른 플라스크에서 소듐 히드라이드(1.10mmol, 오일 중의 50% 분산 0.052g)을 건조 DMF 안의 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(0.178g, 1.10mmol)에 실온에서 첨가하고, 질소하에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 상기 이미다졸 중간체 반응 혼합물을 방울로 떨어뜨려 첨가한다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트 층을 물, 소금물로 세척하고, 진공하에서 농축시켜 정제되지 않은 산물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
Yield : 0.04 g, white solid, m.p. : 268-270 oC (dec.)
IR (KBr, cm-1):3206, 2925, 1666, 1566, 1553, 1484, 1497, 1393, 1285, 1262, 1160, 1114, 1064, 770, 715, 753, 642.
1H-NMR (DMSO, 300MHz, TMS, δ: 1.53 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.80 (s, 2H) and 11.01 (s, 1H)
실시예 119: 3-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘
디클로로메탄(20ml)안의 3-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘(실시예 116)(0.08g, 0.238mmol)용액에 3-클로로퍼벤조산(0.476mmol, 0.164g, 물 안의 50-80%)을 첨가하고, 실온에서 3-4시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 제거하고, 잔여물을 포화 NaHCO3용액(10ml)와 1시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하고 농축하여 흰색의 순수한 산물 21을 얻는다.
Yield : 0.02 g (22 %) White solid, m.p.: 241-243 o C
1H-NMR: (CDCl3+DMSO, 300 MHz, TMS, δ: 3.92 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.58-7.67 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 8.79 (S, 1H) AND 10.78 (s, 1H).
실시예 120: 3,5-디클로로-4-(4-벤질록시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘
소듐 히드라이드(0.66mmol, 오일 중에 50% 분산된 36mg)을 -10℃에서 교반된 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(0.13g, 0.81mmol)의 건조 DMF 용액을 첨가한다. 30분 후, 중간체 96(0.46mmol)의 산 클로라이드 건조 THF(5ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물에 부어넣어 침전물을 얻는다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 산물을 얻는다.
Yield: 0.037 g, off white solid, m.p.: 276 oC (dec.)
IR (KBr, cm-1): 3184, 2922, 2854, 1655, 1556, 1498, 1481, 1400, 1364, 1289, 1260, 1104, 1061, 1003, 807, 755, 731 1nd 703
1H-NMR (DMSO, 300MHz, TMS,δ : 5.48 (s, 2H), 7.32-7.54 (mixed, 8H), 7.74 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.80 (s, 2H) and 11.03 (s, 1H).
실시예 121: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-(피롤리딘-2-원-1-일)-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
단계 1: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-(3-클로로프로필카복사미도)-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(실시예 59)을 THF와 피리딘(2.0eq.)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 4-클로로부티릴 클로라이드(1.2eq.)과 반응시킨다. 표준 작업 후 얻어진 산물을 정제하여 흰색 고체를 얻는다(mp >250℃).
IR (KBr); 3281, 3156, 3035, 2987, 1664, 1650, 1526, 1496, 1381, 1284, 1192, 1110, 1080, 914, 814, 677 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMF-d7) d 2.12 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.75 (m, 2 H), 7.63 (t, J = 73.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.81 (s, 2H), 10.35 (s, 1H).
단계 2: N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-(3-클로로프로필카복사미도)-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드
DMF 안의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-(3-클로로프로필카복사미도)-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드(단계 1으로부터) 용액은 DMF안의 소듐 히드라이드(3eq.)의 현탁액이고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 표준 작업과 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 흰색 고체 산물을 얻는다(mp >250℃).
IR (KBr); 3212, 2968, 1694, 1673, 1552, 1498, 1474, 1389, 1282, 1204, 1130, 1020, 901, 886, 808, 721, 673 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMF-d7) d 2.16 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 3.93 (t, 2 H), 7.64 (t, J = 73.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.20 (dd, 1 H, J = 8.7 & 2.4 Hz), 8.58 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 8.81 (s, 2H), 11.08 (brs, 1H).
In vitro 연구
포스포디에스테라아제 효소(PDE4)의 억제
이 분석에서, PDE4 효소는 PDE4의 존재하는 양에 비례하여 [3H] cAMP를 이에 상응하는 [3H]5'-AMP로 전환한다. 그리고 [3H]5'-AMP는 사독(snake venom) 5'-뉴클레오티다아제에 의해 프리 [3H]아데노신과 포스페이트로 양적으로 전환된다. 그러므로, 자유로워진 [3H]아데노신의 양은 PDE4 활성에 비례한다.
본 분석은 Thompson and Appleman (Biochemistry; 1971; 10; 311-316) and Schwartz and Passoneau (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1974; 71; 3844-3848)(both references incorporated herein by reference in their entirety)의 방법의 변형으로 34℃에서 수행된다. 200㎕의 총 반응 혼합물로, Tris 12.5mM, MgCl2 5mM , cAMP (cold) 1㎛과 and 3H cAMP (0.1 uCi) (Amersham)을 포함한다. 조사될 화합물의 저장 용액은 DMSO로 준비되는데, PDE4 활성에 영향을 미치지 않도록 실험 샘플에서 DMSO 양이 부피당 0.055%를 초과하지 않도록 한다. 약 샘플을 반응 혼합물(25㎕/튜브)에 첨가된다. 분석은 효소 믹스(75㎕)의 첨가로 시작되고, 상기 혼합물을 34℃에서 20분 동안 인큐베이션한다. 반은은 워터 배쓰에서 100℃, 2분 동안 튜브를 끓임으로써 마친다. 5분 동안 얼음에서 냉각 후, 클로탈루스 아트록스(Crotalus atrox) 인큐베이션으로부터 5'-뉴클레오티다제 사독의 50㎍/반응의 첨가는 34℃에서 20분 동안 다시 수행된다. 반응되지 않은 기질은 물과 에탄올에서 프리이퀼리브레이트된 (1:1:1) Dowex AG 1-X8(Biorad Lab)(400㎕)의 첨가에 의해 (3H)아데노신으로부터 분리된다. 반응 혼합물을 완전히 혼합하고, 15분 동안 얼음 위에 두고, 볼텍스(vortex)하고, 2분 동안 14,000rpm에서 원심분리한다. 원심분리 후, 상층액의 샘플을 취하고, Scintillant(1ml)을 포함하는 24 웰 옵티플레이트에 첨가하고, 잘 흔들어 준다. 상기 플레이트 안의 샘플을 탑 카운터(Top Counter)에서 방사능으로 결정하고, PDE4 활성을 측정한다. PDE4 효소는 기질 총 가수분해의 30% 이하의 양으로 존재한다(선형 분석 조건).
부가적으로, 상기 화합물의 활성은 다른 포스포디에스테라아제 효소, 즉, PDE 1(Ca.sup.2+/calmodulin-dependent), PDE2(cGP-stimulated), PDE 3 (cGP-inhibited), PDE 5 (cGP-specific) 및 PDE 6 (cGP-specific, photoreceptor)에 대해 조사되었다.
결과는 nM 농도 중의 퍼센트 억제(IC50)로 표현된다. IC50값은 비선형 회귀 분석으로부터 농도 곡선으로 결정된다.
PDE4 억제에 대한 세포계 분석
방법
cAMP 증가 연구는 전부 U937 세포에서 수행된다. U937 세포(ATCC)는 10% FBS, 1% 펜-스트렙(pen-strep) 용액, 1% L-글루타민을 포함하는 RPMI 배지에서 48시간 동안 배양된다. 분석의 첫째날, 세포를 5분 동안 800rpm에서 원심분리하면서 편평한 RPM1 배지에서 두번 세척한다. 세포는 평평한 RPM1 배지에서 재현탁되고, 트리판 블루 염색으로 세포수와 바이어빌러티(viability) 측정이 이루어진다. 세포(웰당 0.15-0.2mio cells)를 96 웰 마이트로타티터 플레이트에 로딩되고, 다양한 약/DMSO 매개체로 15분 동안 37℃에서 인큐베이션된다. cAMP발생은 15분 동안 1μM PGE1 의 첨가에 의해 시작된다. 상기 인큐베이션은 cAMP 측정 키트로부터 세포 용해 완충액의 첨가에 의해 종결된다. 용해물은 화학발광(chemiluminescence) 방법(DiscoveRX kit)에 의해 cAMP 양을 위해 사용된다. cAMP 값은 PGE1 상에서 표준화된다. EC50 값은 PRISM 소프트웨어를 사용하는 비선형 회귀 분석에 의한 투여량 반응 곡선에 의해 계산된다.
Sr. No. 실시예 No. IC 50 (nM) EC 50 (nM)
1 1 0.8 83.7
2 2 0.82 23.8
3 3 8.68 -
4 4 20.18 >300
5 5 335.60 -
6 7 26.04 -
7 9 1.556 17.56
8 10 1.68 116.9
9 11 9.14 >220.1
10 12 1.21 140
11 13 2.535 128.0
12 14 6.41 -
13 15 67.27 -
14 19 2.535 20.43
15 20 15.83 -
16 21 22.6 -
17 22 105.1 -
18 23 147.3 -
19 25 110.6 -
20 27 73.55 -
21 29 351 -
22 38 2.85 87.94
23 39 31.74 -
24 41 0.839 200
25 42 4.923 44.24
26 43 61.21 -
27 45 4.54 >300
28 46 36.84 -
29 55 1.2 47.51
30 56 2.851 49.25
31 57 1.735 73.74
32 58 10.02 147.80
33 59 4.468 49.22
34 60 86.42 -
35 68 57.02
36 79 127.8 -
37 82 19.61 -
38 83 5.258 -
39 84 14.6 -
40 85 8.153 -
41 86 71.99 -
42 87 393.0 -
43 88 128.6 -
44 93 161.1 -
45 94 281.1 -
46 95 78.93 -
47 97 40.28 -
48 98 39.64 -
49 99 30.15 -
50 115 37.38 -
51 121 21.50 -
In vitro 연구
마우스에서 혈청 TNFα 수준의 감소(그래프 1)
처리
대략 20g 정도의 수컷 Balb/c 마우스를 본 실험에서 사용되는 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 밤새 금식시킨다. 마우스에 LPS 투입 30분 전에 적당한 매개체로 시험 화합물(10ml/kg)을 경구 투여한다. LPS의 투여는 정맥내 방식으로 이루어진다(i.v. 10ml/kg). 대조군 마우스는 0.9% 식염수를 수용하고, 반면 모든 처리된 군은 LPS(0111:B4, 2.5mg/kg)를 수용한다. 이들 처리군은 군 마다 Roflumilast(0.1mg, /kg), 실시예 1: 0.05, 0.1, 1 및 3mg/kg, p.o., (10ml/kg)을 수용한다.
혈액 샘플은 LPS 처리 90분 후, 처리 및 대조군의 오비탈 사이너스(orbital sinus)로부터 수집된다. 혈청은 5분 동안 3000g에서 원심분리하여 분리되고, 분석까지 -20℃에서 저장된다. TNF 알파의 혈청 수준은 상업적으로 판매되고 있는 ELISA kit(Biotrak; Amersham Pharmacia Biotech)를 키트 안에 있는 프로토콜에 따라 사용하여 측정된다.
혈청의 50㎕ 샘플이 마우스 TNF-알파에 대해 ELISA에 의해 측정된다. 각 그룹의 평균(+/-SEM) TNF-알파 수준이 측정되고, TNF 수준에서 퍼센트 감소가 계산된다. 상기 화합물에 의해 야기된 혈청 TNF-알파 수준의 퍼센트 억제는 LPS 만을 수용하는 대조군에서 혈청 TNF-알파 수준에 비교하여 측정된다.
아라키돈산 유도 귀 부종 억제(그래프 2)
생체 모델에서, 아라키돈산 유도 부종을 감소시키는 본 발명의 화합물의 효능이 공지된 포스포디에스테라아제 억제제, Roflumilast와 비교된다.
처리
대략 20-25g 무게의 알비노 수컷 Swiss 또는 Balb/c 마우스가 본 연구에 사용된다. 시험 화합물은 아라키돈산(AA) 처리 30분 전에 투여된다. 2.5% 아라키돈산 용액이 아세톤 중에 만들어진다. AA 20.mu.1 부피를 마우스의 왼쪽 귀에 도포하고, 매개체(아세톤) 20.mu.1를 즉시 오른쪽 귀에 도포한다. AA 1시간 후, 마우스를 CO.sub.2 흡입으로 죽인다. 왼쪽과 오른쪽 귀를 제거하고, 7mm의 바이옵시(biopsy)를 각 귀로부터 취하고, 무게를 잰다. 오른쪽과 왼쪽 귀 바이옵시의 무게 차이를 계산한다. 화합물의 항-염증성 효과가 귀 무게 증가의 억제로 명확하다.
결과는 mg/kg 중의 퍼센트 억제(ED50)로 표현된다. ED50값은 비선형 회귀 분석으로부터 농도 곡선으로 결정되고, 95% 신뢰 한계가 각각 평가된다.
결과
PDE4 활성의 억제(in vitro)
조사된 화합물의 IC50값은 농도-반응 곡선으로부터 결정되고, 다양한 농도 범위는 하기 표 1에 나타낸다.
화합물 IC50값
PDE1 PDE2 PDE3 PDE4 PDE5 PDE6
실시예-1 44%(100μM) 69.1μM 61.8μM 0.8mM 4%(100μM) 36%(100μM)
본 발명에 따른 신규한 일련의 트리사이클릭 화합물은 다양한 알레르기 질환, 특히 천식에 있어 잠재적 치료 활성과 의학적 용도를 갖는다.

Claims (73)

  1. 하기 화학식 1의 화합물,
    <화학식 1>
    상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    상기 P는 산소 또는 황이고;
    상기 n은 0에서 4를 나타내고;
    상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고;
    X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
    R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR2, -SR2, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
    이의 유사체(analogs), 이의 호변이성체들(tautomers), 이의 위치 이성질체들(regioisomers), 이의 입체 이성질체들(stereoisomers), 이의 광학 이성질체들(enantiomers), 이의 기하학적 이성질체들(diastereomers), 이의 다형체들(polymorphs), 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 수용가능한 용매 화합물, 및 이들을 포함하는 이의 약제 조성물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 '치환형 알킬', '치환형 알콕시', '치환형 알케닐', '치환형 알키닐', '치환형 사이클로알킬', '치환형 사이클로알킬알킬', '치환형 사이클로알케닐', '치환형 아릴알킬', '치환형 아릴', '치환형 헤테로사이클릭고리', '치환형 헤테로아릴고리', '치환형 헤테로아릴알킬', '치환형 헤테로사이클릴알킬고리', '치환형 아미노', '치환형 알콕시카보닐', '치환형 사이클릭고리', '치환형 알킬카보닐', '치환형 알킬카보닐록시'에서 치환기는 수소, 히드록시, 할로겐, 카복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 헤테로사이클릴알킬고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, ONO2, 여기서 Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소 원자, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, '치환형 헤테로사이클릴알킬 환" 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리일 수 있는 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 다를 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1은 치환형 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R1은 CHF2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R1은 비치환형 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R1은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P는 O 또는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 P는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2은 치환형 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환형 헤테로사이클릭 및 SO2NR1R1으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 R2은 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 R2은 치환형 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R2은 CF3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제9항에 있어서, 상기 R2은 -NH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제9항에 있어서, 상기 R2은 -SO2NR1R2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 R2는 SO2N(CH3)2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 -C(O)NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 4-피리딜, 치환형 또는 비치환형 4-피리딜-N-옥사이드, 치환형 또는 비치환형 3-피리딜, 치환형 또는 비치환형 3-피리딜-N-옥사이드, 치환형 또는 비치환형 2-피리딜, 및 치환형 또는 비치환형 2-피리딜 N-옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 Ar은 할로겐으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 할로겐은 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 Ar은 하기
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 Ar은
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-니트로디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-클로로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-브로모-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-아이오도-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N-옥사이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-6-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-시아노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-니트로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(2-클로로피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란 -1-카복사미드, N-(4-플루오로페닐)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-3-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(피리드-2-일)-4-디플루오로메톡시-8-트리플루오로메틸 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, 및 N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-3-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(5-클로로피리드-2-일)-4-디플루오로메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(피리드-4-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-4-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(피리드-3-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-3-일)-4-사이클로프로필메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-4-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(피리드-3-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-3-일)-4-이소프로필록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N1-옥사이드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-벤질록시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, 및 N-(피리드-3-일)-4-메톡시-8-니트로 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-클로로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-브로모-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-브로모-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-3-일)-4-메톡시-8-브로모-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-아이오도-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-4-일)-4-메톡시-8-아이오도-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(피리드-3-일)-4-메톡시-8-아이오도-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(4-메틸피리미드-2-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(2, 5-디클로로페닐)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-에톡시카보메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-히드록시카보메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-2-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-3-카복사미드, N4-(4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-일)이소니콘틴아미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시 디벤조[비, 디]퓨란-1-설폰아미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드-N-옥사이드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시-8-시아노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-니트로-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, N-(3, 5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8-아미노-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드, 3, 5-디클로로-4-(4-에톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘, 및 N1-벤질-4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘, 3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틱록시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘, 4-(4-메틸설파닐디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘, N3-(4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일)니코틴아미드, N1-벤질-4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-설폰아미드, 4-(4-메톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일설폰아미도)피리딘, 3, 5-디클로로-4-(4-에톡시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드, 3, 5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]퓨란-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드, N-포밀-1-메톡시-4-[4-메톡시페닐아미노설포닐]-9H-카바졸, 1-메톡시-4-[4-메톡시페닐아미노설포닐]-9H-카바졸, N-포밀-1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐]-9H-카바졸, 1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐]-9H-카바졸, 1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐-N'-메틸]-9H-카바졸, 1-메톡시-4-[4-메틸페닐아미노설포닐-N'-메틸]-9메틸-카바졸, 1-메톡시-4-[4-피리디닐아미노설포닐]-9H-카바졸, N4-(2, 6-디클로로페닐)-1-메톡시-9H-4-카바졸설폰아미드, N4-(2, 6-디클로로페닐)-9-포밀-1-메톡시-9H-4-카바졸설폰아미드, N4-(4-피리딜)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, 및 N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-6-클로로-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(4-피리딜)-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-벤질-6-클로로-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(4-피리딜)-9-벤질-1-에톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3-피리딜)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(4-피리딜)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-8-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-6-클로로-1-메톡시-9메틸-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜-N-옥사이드)-6-클로로-9-사이클로헥실메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, N4-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-9-메틸-1-메톡시-9H-4-카바졸 카복사미드, 및 3,5-디클로로-4-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘, N1(4-메톡시페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-카복사미드, N1-(4-메톡시페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-카복사미드-5,5-디옥사이드, N1-(4-클로로페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-카복사미드, 4-(4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-일카복사미도)피리딘, 4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]티오펜-1-일카복사미도)피리딘, 3,5-디클로로-4-(4-사이클로펜틸록시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘-N-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘, 3,5-디클로로-4-(4-디플루오로메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘, N1-(4-메톡시페닐)-4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-설폰아미드, 2-(4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-일카복사미도)-피리딘, 4-(4-에톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-일카복사미도)-피리딘, N1-(4-메톡시페닐)-N8, 8-디메틸-4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-8, 1-디설폰아미드, 3-(4-메톡시디벤조[비, 디]티오펜-1-일카복사미도)-피리딘, 3,5-디클로로-4-(6-에틸-4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘, 3,5-디클로로-4-(4-에톡시-디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘, 3-(4-메톡시디벤조[비, 디]-티오펜-5,5-디옥사이드-1-일카복사미도)피리딘, 3,5-디클로로-4-(4-벤질록시디벤조[비, 디]-티오펜-1-일카복사미도)피리딘, 및 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-디플루오로메톡시-8(피롤리딘-2-원-1-일)-디벤조[비, 디]퓨란-1-카복사미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. (a) 하기 화학식 10의 화합물을,
    <화학식 10>
    상기 R1, R2, R3, 및 P는 상술된 의미를 갖고, FG는 치환형 또는 비치환형 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노를 나타낸다;
    상기 화학식 10에서 FG가 메틸이면, 메틸기를 망간 또는 크롬 시약을 사용하여 카복실산기로 산화시키고, 만약 FG가 시아노기이면, 시아노기를 카복실산으로 가수분해시키고, FG가 브롬이면, 카본 디옥사이드로 처리된 리튬과의 반응으로 카복실산으로 변형시킴으로써 하기 화학식 11의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 11>
    (b) 상기 화학식 11의 화합물을 ArNHR4의 아민과 반응시켜 하기 식 1의 화합물을 얻는 단계, 및
    (c) 상기 식 1의 화합물을 과산(peracid)과의 반응을 통해 이에 상응하는 N-옥사이드로 전환시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물,
    <화학식 1>
    상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    상기 P는 산소 또는 황이고;
    상기 n은 0에서 4를 나타내고;
    상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고;
    X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
    R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR2, -SR2, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
    을 제조하는 방법.
  54. (a) 하기 화학식 12의 화합물을,
    <화학식 12>
    상기 Z는 할로겐이고, R2는 상술된 바와 같다;
    하기 화학식 13의
    <화학식 13>
    상기 FG는 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 및 카복실산기로부터 선택된다;
    치환형 또는 비치환형 방향족 그룹과 염기 조건하에서 반응시켜 하기 화학식 14의 중간체를 얻는 단계,
    <화학식 14>
    (b) 상기 화학식 14의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 15의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 15>
    (c) 상기 화학식 15의 중간체를 0.1N 황산 안의 아산화동 또는 DMSO 안의 구리를 사용하는 커플링에 의한 NaNO2/HCl를 사용하는 표준 디아조화 반응(diazotization) 방법을 사용하여 하기 화학식 10의 트리사이클릭 화합물로 고리화시키는 단계,
    <화학식 10>
    (d) 상기 화학식 10의 화합물을 FG가 카르복실산이 아니라는 조건하에서 FG가 메틸이면, 메틸기를 망간 또는 크롬 시약을 사용하여 카복실산기로 산화시키고, 만약 FG가 시아노기이면, 시아노기를 카복실산으로 가수분해시키고, FG가 브롬이면, 카본 디옥사이드로 처리된 리튬과의 반응으로 카복실산으로 변형시킴으로써 하기 화학식 11의 화합물로 전환시키는 단계,
    <화학식 11>
    상기 R1, R2, R3, 및 P는 상술된 바와 같다;
    (e) 상기 화학식 11의 화합물을 ArNHR4의 아민과 반응시켜 하기 식 1의 화합물을 얻는 단계,
    <식 1>
    (f) 선택적으로 상기 식 1의 화합물을 과산과의 반응을 통해 이에 상응하는 N-옥사이드로 전환시키는 단계,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물,
    <화학식 1>
    상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    상기 P는 산소 또는 황이고;
    상기 n은 0에서 4를 나타내고;
    상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고;
    X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
    R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR2, -SR2, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
    을 제조하는 방법.
  55. (a) 하기 화학식 16과 17의 화합물을,
    <화학식 16>
    <화학식 17>
    상기 A는 할로겐, -OMs 또는 -OTs(Ms=메탄설포닐기, Ts=p-톨루엔설포닐기) 또는 -B(OH)2; B1은 할로겐; G는 벤질록시 카보닐, t-부틸록시카보닐, 이소프로필, 사이클로펜틸, 알릴, 아세틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 프로텍팅 그룹(protecting group)이고, FG는 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 및 카르복실산 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z는 할로겐이고, R2는 상술된 바와 같다;
    반응시켜서 하기 화학식 18의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 18>
    (b) 상기 화학식 18의 중간체를 디프로텍팅(deprotecting)하여 하기 화학식 19의 중간체를 얻는 단계,
    <화학식 19>
    (c) 상기 화학식 19의 중간체를 염기 조건하에서 하기 화학식 10의 트리사이클릭 화합물로 고리화시키는 단계,
    <화학식 10>
    (d) 상기 화학식 10의 화합물을 FG가 카르복실산이 아니라는 조건하에서 FG가 메틸이면, 메틸기를 망간 또는 크롬 시약을 사용하여 카복실산기로 산화시키고, 만약 FG가 시아노기이면, 시아노기를 카복실산으로 가수분해시키고, FG가 브롬이면, 카본 디옥사이드로 처리된 리튬과의 반응으로 카복실산으로 변형시킴으로써 하기 화학식 11의 화합물로 전환시키는 단계,
    <화학식 11>
    상기 R1, R2, R3, 및 P는 상술된 바와 같다;
    (e) 상기 화학식 11의 화합물을 ArNHR4의 아민과 반응시켜 하기 식 1의 화합물을 얻는 단계, 및
    <식 1>
    (f) 선택적으로 상기 식 1의 화합물을 과산과의 반응을 통해 이에 상응하는 N-옥사이드로 전환시키는 단계,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물,
    <화학식 1>
    상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    상기 P는 산소 또는 황이고;
    상기 n은 0에서 4를 나타내고;
    상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고;
    X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
    R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR2, -SR2, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
    을 제조하는 방법.
  56. (a) 하기 화학식 13과 하기 화학식 20을 염기 조건하에서 반응시켜
    <화학식 13>
    <화학식 20>
    하기 화학식 21의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 21>
    상기 FG는 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 및 카르복실산기로 이루어진 군으로부터 선택된다;
    (b) 상기 화학식 21의 중간체를 산화에 의한 산성 조건하에서 고리화시켜 하기 화학식 10의 트리사이클릭 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 10>
    (c) 상기 화학식 10의 화합물을 FG가 카르복실산이 아니라는 조건하에서 FG가 메틸이면, 메틸기를 망간 또는 크롬 시약을 사용하여 카복실산기로 산화시키고, 만약 FG가 시아노기이면, 시아노기를 카복실산으로 가수분해시키고, FG가 브롬이면, 카본 디옥사이드로 처리된 리튬과의 반응으로 카복실산으로 변형시킴으로써 하기 화학식 11의 화합물로 전환시키는 단계,
    <화학식 11>
    상기 R1, R2, R3, 및 P는 상술된 바와 같다;
    (d) 상기 화학식 11의 화합물을 ArNHR4의 아민과 반응시켜 하기 식 1의 화합물을 얻는 단계, 및
    <식 1>
    (e) 선택적으로 상기 식 1의 화합물을 과산과의 반응을 통해 이에 상응하는 N-옥사이드로 전환시키는 단계,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물,
    <화학식 1>
    상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    상기 P는 산소 또는 황이고;
    상기 n은 0에서 4를 나타내고;
    상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고;
    X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
    R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR2, -SR2, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
    을 제조하는 방법.
  57. (a)하기 화학식 25의 화합물을,
    <화학식 25>
    상기 FG는 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 및 카르복실기로부터 선택된다;
    친전자체(electrophile)와 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 10>
    (b) 상기 화학식 10의 화합물을 FG가 카르복실산이 아니라는 조건하에서 FG가 메틸이면, 메틸기를 망간 또는 크롬 시약을 사용하여 카복실산기로 산화시키고, 만약 FG가 시아노기이면, 시아노기를 카복실산으로 가수분해시키고, FG가 브롬이면, 카본 디옥사이드로 처리된 리튬과의 반응으로 카복실산으로 변형시킴으로써 하기 화학식 11의 화합물로 전환시키는 단계,
    <화학식 11>
    상기 R1, R2, R3, 및 P는 상술된 바와 같다;
    (c) 상기 화학식 11의 화합물을 ArNHR4의 아민과 반응시켜 하기 식 1의 화합물을 얻는 단계,
    <식 1>
    (d) 선택적으로 상기 식 1의 화합물을 과산과의 반응을 통해 이에 상응하는 N-옥사이드로 전환시키는 단계,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물,
    <화학식 1>
    상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    상기 P는 산소 또는 황이고;
    상기 n은 0에서 4를 나타내고;
    상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고;
    X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
    R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR2, -SR2, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
    을 제조하는 방법.
  58. (a) 하기 화학식 13.a와 화학식 23을 염기 조건하에서 반응시켜,
    <화학식 13.a>
    <화학식 23>
    상기 P, X, R1, R2, 및 R3는 상술된 바와 같고, Z는 할로겐, FG는 알킬, 포밀, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 및 카르복실산 기이다;
    하기 화학식 24의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 24>
    상기 Hal은 할로겐이고, 이외의 모든 기호는 상술된 바와 같다;
    (b) 상기 화학식 24의 중간체를 팔라듐으로 촉매된 커플링 조건하에서 하기 화학식 10의 트리사이클릭 화합물로 고리화시키는 단계,
    <화학식 10>
    (c) 상기 화학식 10의 화합물을 FG가 카르복실산이 아니라는 조건하에서 FG가 메틸이면, 메틸기를 망간 또는 크롬 시약을 사용하여 카복실산기로 산화시키고, 만약 FG가 시아노기이면, 시아노기를 카복실산으로 가수분해시키고, FG가 브롬이면, 카본 디옥사이드로 처리된 리튬과의 반응으로 카복실산으로 변형시킴으로써 하기 화학식 11의 화합물로 전환시키는 단계,
    <화학식 11>
    상기 R1, R2, R3, 및 P는 상술된 바와 같다;
    (d) 상기 화학식 11의 화합물을 ArNHR4의 아민과 반응시켜 하기 식 1의 화합물을 얻는 단계, 및
    <식 1>
    (e) 선택적으로 상기 식 1의 화합물을 과산과의 반응을 통해 이에 상응하는 N-옥사이드로 전환시키는 단계,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물,
    <화학식 1>
    상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    상기 P는 산소 또는 황이고;
    상기 n은 0에서 4를 나타내고;
    상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고;
    X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
    R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR2, -SR2, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
    을 제조하는 방법.
  59. (a) 하기 화학식 26의 화합물을,
    <화학식 26>
    하기 화학식 27의
    <화학식 27>
    알데히드기의 포밀화 산화반응에 의해 포밀화시켜 하기 화학식 11의 카르복실산 기를 얻는 단계,
    <화학식 11>
    (b) 상기 화학식 11의 화합물을 ArNHR4의 아민과 반응시켜 하기 식 1의 화합물을 얻는 단계, 및
    <식 1>
    (c) 선택적으로 상기 식 1의 화합물을 과산과의 반응을 통해 이에 상응하는 N-옥사이드로 전환시키는 단계,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물,
    <화학식 1>
    상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    상기 P는 산소 또는 황이고;
    상기 n은 0에서 4를 나타내고;
    상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고;
    X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
    R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR2, -SR2, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
    을 제조하는 방법.
  60. (a) 하기 화학식 26의 화합물을,
    <화학식 26>
    상기 모든 기호는 상술된 바와 같다;
    클로로설폰산으로 클로로설폰화시켜 하기 화학식 28의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 28>
    (b) 상기 화학식 28의 화합물을 ArNHR4의 아민과 반응시켜 하기 식 1의 화합물을 얻는 단계, 및
    <식 1>
    (c) 선택적으로 상기 식 1의 화합물을 과산과의 반응을 통해 이에 상응하는 N-옥사이드로 전환시키는 단계,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물,
    <화학식 1>
    상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    상기 P는 산소 또는 황이고;
    상기 n은 0에서 4를 나타내고;
    상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고;
    X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
    R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR2, -SR2, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
    을 제조하는 방법.
  61. (a) 하기 화학식 26의 화합물을,
    <화학식 26>
    상기 모든 기호는 상술된 바와 같다;
    니트로화하여 하기 화학식 29의 니트로 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 29>
    (b) 상기 화학식 29의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 30의 아미노 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 30>
    (c) 상기 화학식 30의 아미노 화합물을 ArSO2Cl와 반응시켜 하기 화학식 31의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 31>
    (d) 상기 화학식 31의 화합물을 알킬화제로 알킬화시켜 하기 식 1의 화합물을 얻는 단계, 및
    <식 1>
    (e) 선택적으로 상기 식 1의 화합물을 과산과의 반응을 통해 이에 상응하는 N-옥사이드로 전환시키는 단계,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물,
    <화학식 1>
    상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    상기 P는 산소 또는 황이고;
    상기 n은 0에서 4를 나타내고;
    상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고;
    X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
    R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR2, -SR2, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
    을 제조하는 방법.
  62. (a) 하기 화학식 26의 화합물을,
    <화학식 26>
    니트로화시켜 하기 화학식 29의 니트로 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 29>
    (b) 상기 화학식 29의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 30의 아미노 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 30>
    (c) 상기 화학식 30의 아미노 화합물을 ArCOCl 또는 식 ArCOOCOR5(여기서, R5는 치환형 또는 비치환형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭고리, 헤테로아릴이다.)의 혼합 무수물로 반응시켜 하기 화학식 32의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 32>
    (d) 상기 화학식 32의 화합물을 알킬화제로 알킬화시켜 하기 식 1의 화합물을 얻는 단계,
    <식 1>
    (e) 선택적으로 상기 식 1의 화합물을 과산과의 반응을 통해 이에 상응하는 N-옥사이드로 전환시키는 단계,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물,
    <화학식 1>
    상기 R1, R2, 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR1, -SR1, 프로텍팅 그룹(protecting group)으로 이루어진 군으로부터 별도로 선택되거나, 각각 오르쏘(ortho) 위치에 있는 두 개의 R2 치환기가 포화 또는 불포화 사이클릭고리를 형성하기 위해 결합될 때, 이는 O, NR1 또는 S로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    상기 P는 산소 또는 황이고;
    상기 n은 0에서 4를 나타내고;
    상기 Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴고리이고;
    X는 산소, S(O)m 또는 NR5이고;
    R5는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬아킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 그룹, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, 니트로, -OH, 시아노, 아미노, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR2, -SR2, 및 프로텍팅 그룹(protecting group)을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 Y는 -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 또는 -NR4C(O)이고; 여기서 R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -OR1, -COOR1, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭고리이다;
    을 제조하는 방법.
  63. 제1항 내지 52항 중 어는 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물, 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매 화합물과 약제학적으로 수용가능한 희석제 또는 운반체.
  64. 제1항 내지 52항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상의 유효량을 검체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 질환, 바람직하지 않은 염증성 면역 반응으로 특징지워지거나 관련된 질환 및 상태, 및 TNF-α 와 PDE-4의 과분비에 의해 유도된 또는 관련된 모든 질환과 상태를 치료하는 방법.
  65. 제1항 내지 52항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상의 유효량을 해당 검체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 검체의 염증성 상태 및 면역 질환을 치료하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 염증성 상태 및 면역 질환은 천식, 기관지 천식, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 비염, 호산구성 육아종, 신장염, 류마티스성 관절염, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 다발성 경화증, 크론병, 건선, 두드러기(uticaria), 성인 춘계 결막염, 호흡 곤란, 류마토이드 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 자궁염(uteltis), 알레르기성 결막염, 염증성 내장 질환, 궤양성 대장염, 습진, 아토피성 피부염, 및 만성 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 염증성 상태는 알레르기성 염증 상태인 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 염증성 상태 및 면역 질환은 폐, 관절, 눈, 내장, 피부 및 심장의 염증 상태 또는 면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 염증 상태는 기관지 천식, 신장염, 및 알레르기성 비염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제1항 내지 52항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상의 유효량을 병에 걸린 기관 또는 조직에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염증을 완화시키는 방법.
  71. 제1항 내지 52항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상의 유효량을 해당 검체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 검체의 중추신경계 질환을 치료하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 중추신경계 질환은 우울증, 건망증, 치매, 알츠하이머 질환, 심부전, 쇼크 및 뇌혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제1항 내지 52항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상의 유효량을 해당 검체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 내성 당뇨병의 검체를 치료하는 방법.
KR1020057006974A 2002-10-23 2003-10-08 염증성 및 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한트리사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 Ceased KR20050065624A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN922/MUM/2002 2002-10-23
IN922MU2002 2002-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050065624A true KR20050065624A (ko) 2005-06-29

Family

ID=32170663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057006974A Ceased KR20050065624A (ko) 2002-10-23 2003-10-08 염증성 및 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한트리사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7238725B2 (ko)
EP (1) EP1554262B1 (ko)
JP (1) JP2006506379A (ko)
KR (1) KR20050065624A (ko)
CN (1) CN100532374C (ko)
AP (1) AP2021A (ko)
AR (1) AR041661A1 (ko)
AT (1) ATE380185T1 (ko)
AU (1) AU2003269317B2 (ko)
BR (1) BR0314721A (ko)
CA (1) CA2503015A1 (ko)
CO (1) CO5690638A2 (ko)
DE (1) DE60317918T2 (ko)
EA (1) EA010408B1 (ko)
ES (1) ES2298552T3 (ko)
MX (1) MXPA05004432A (ko)
MY (1) MY140187A (ko)
PL (1) PL376769A1 (ko)
WO (1) WO2004037805A1 (ko)
ZA (1) ZA200502969B (ko)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006506379A (ja) 2002-10-23 2006-02-23 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・リミテッド 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物
NZ542882A (en) * 2003-04-11 2007-10-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1589016A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2006011024A2 (en) * 2004-07-19 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2006040650A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 4-methoxyacridine-1-carboxamide derivatives and the phenazine and oxanthrene analogs as pde4-inhibitors for the treatment of asthma and chronic pulmonary disease (copd)
MX2007004400A (es) 2004-10-13 2007-06-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Procedimiento para la preparacion de n-(3,5-dicloropirid-a-il)-4- ifluorometoxi-8-metanosulfonamido-dibenzo [b,d] difuran-1-carboxamida.
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2006051390A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
KR101317119B1 (ko) * 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
DK1831227T3 (da) 2004-12-17 2013-08-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Hidtil ukendte, heterocykliske forbindelser, der er anvendelige til behandling af inflammatoriske og allergiske forstyrrelser
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5006330B2 (ja) 2005-10-21 2012-08-22 ノバルティス アーゲー Ｉｌ１３に対するヒト抗体および治療的使用
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
PE20080361A1 (es) 2006-04-21 2008-06-03 Novartis Ag Compuestos derivados de purina como activadores del receptor de adenosina a2a
US7511150B2 (en) * 2006-07-06 2009-03-31 Forest Laboratories Holdings Limited Synthesis of heterocyclic compounds
EP2058310A4 (en) 2006-09-01 2010-11-17 Kyorin Seiyaku Kk PYRAZOLOPYRIDINE CARBOXAMIDE DERIVATIVE AND PHOSPHODIESTERASE INHIBITOR (PDE) COMPRISING THE DERIVATIVE
US8263648B2 (en) * 2006-09-11 2012-09-11 Mylan Laboratories Ltd. Diebenzofuran derivatives as inhibitors of PDE-4 and PDE-10
EP2081933B1 (en) 2006-09-29 2011-03-23 Novartis AG Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
CA2667962A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2008065522A2 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the synthesis of 4-difluoromethoxy-8-nitro-1-formyl dibenzo[b,d] furan-an intermediate for pde iv inhibitors
PL2104535T3 (pl) 2007-01-10 2011-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywujące kanały
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
MX2009013676A (es) * 2007-06-15 2010-06-01 Mission Pharma Co Metodos y composiciones para inhibir el factor de edema y la adenilil ciclasa.
EP2188274A4 (en) * 2007-08-03 2011-05-25 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE HEMMER
JP2010535155A (ja) * 2007-08-03 2010-11-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼ阻害剤
EP2444120B1 (en) 2007-12-10 2017-09-27 Novartis AG Spirocyclic amiloride analogues as ENac blockers
EP2070913A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
BRPI0821342A2 (pt) 2007-12-19 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int inibidores da polimerase viral
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
EP2350039A4 (en) * 2008-10-03 2012-10-10 Boehringer Ingelheim Int INHIBITORS OF VIRAL POLYMERASE
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EP2464649A1 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Novartis AG Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
PE20170003A1 (es) 2009-08-17 2017-03-15 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
IN2012DN01453A (ko) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
CA2777245A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011132051A2 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricycle compounds as phosphodiesterase-10 inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2013009767A (es) 2011-02-25 2013-10-01 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de trk.
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
US20130209543A1 (en) 2011-11-23 2013-08-15 Intellikine Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
DK2822656T3 (en) 2012-03-07 2017-01-30 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP3044221B1 (en) 2013-09-11 2018-02-21 Institute of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
AU2014391610B2 (en) 2014-04-24 2018-01-25 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MX2016013981A (es) 2014-04-24 2016-11-15 Novartis Ag Derivados de amino-piridina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa.
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
EP3174869B1 (en) 2014-07-31 2020-08-19 Novartis AG Combination therapy of a met inhibitor and an egfr inhibitor
CN106588749B (zh) * 2015-10-20 2019-02-01 浙江大学 多取代咔唑类化合物及其合成方法和应用
CN108084128B (zh) * 2017-12-28 2020-01-03 福建中医药大学 一种二苯并呋喃衍生物及其制备方法和用途
CN109942527A (zh) * 2019-04-26 2019-06-28 新乡市润宇新材料科技有限公司 一种3-溴二苯并呋喃的合成方法
EP3980121A1 (en) 2019-06-10 2022-04-13 Novartis AG Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
MX2022002374A (es) 2019-08-28 2022-03-29 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades.

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041861A (en) 1962-03-14 1966-09-07 Organon Labor Ltd Pyrrolidone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
NL7008628A (ko) 1969-06-25 1970-12-29
US3759948A (en) * 1969-06-25 1973-09-18 Merck & Co Inc Non-steroid anti-inflammatory compounds
US3846553A (en) * 1969-12-03 1974-11-05 Merck & Co Inc 3-substituted-2-pyridones in the treatment of pain, fever or inflammation
NL7016899A (ko) 1969-12-03 1971-06-07
US3756948A (en) * 1971-07-15 1973-09-04 Grantley Co Ion and recovery method and means for absorbing crude oil and the like for transportat
NL7305520A (ko) * 1972-05-13 1973-11-15
US4222944A (en) * 1978-07-31 1980-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Halo-3-dibenzofuran alkanonitriles
JPS62158253A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
JPH0812430B2 (ja) 1986-07-07 1996-02-07 キヤノン株式会社 電子写真感光体
US4769387A (en) * 1987-11-13 1988-09-06 Abbott Laboratories Dibenzofuran lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use
US5202344A (en) 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
JP3195352B2 (ja) 1992-04-02 2001-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物
HUT72656A (en) 1992-07-28 1996-05-28 Rhone Poulenc Rorer Ltd Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf, their preparation pharmaceuticals contg. them and their use
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
CN1046939C (zh) 1993-07-02 1999-12-01 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应用
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
WO1995009837A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyano compounds
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO1996003377A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds, useful as allosteric effectors at muscarinic receptors
US5763609A (en) * 1996-03-21 1998-06-09 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
BR9711988A (pt) 1996-09-04 1999-08-24 Warner Lambert Co Inibidores de metaloproteinase de matriz e seus empregos terap-uticos
HU227920B1 (en) 1998-03-19 2012-06-28 Vertex Pharma Inhibitors of caspases, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US6110962A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]furans and 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
CN1308627A (zh) 1998-05-12 2001-08-15 美国家用产品公司 可用于治疗胰岛素抗性和高血糖的11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]呋喃和11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]噻吩
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
IL151552A0 (en) 2000-03-17 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
US6924292B2 (en) 2000-03-23 2005-08-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
WO2002060867A2 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Carbazole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AU2002306687A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003253130A1 (en) 2002-08-19 2004-03-03 Glenmark Pharmaceuticals Limited Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
WO2004022536A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2006506379A (ja) * 2002-10-23 2006-02-23 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・リミテッド 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物
NZ542882A (en) * 2003-04-11 2007-10-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AP2021A (en) 2009-08-03
ZA200502969B (en) 2006-02-22
CA2503015A1 (en) 2004-05-06
EP1554262A1 (en) 2005-07-20
EA200500703A1 (ru) 2005-12-29
MXPA05004432A (es) 2005-11-23
AU2003269317B2 (en) 2009-10-29
US20060178418A1 (en) 2006-08-10
MY140187A (en) 2009-11-30
AR041661A1 (es) 2005-05-26
EP1554262B1 (en) 2007-12-05
JP2006506379A (ja) 2006-02-23
DE60317918D1 (de) 2008-01-17
US7238725B2 (en) 2007-07-03
AU2003269317A1 (en) 2004-05-13
DE60317918T2 (de) 2009-01-29
US20080146810A1 (en) 2008-06-19
CO5690638A2 (es) 2006-10-31
CN1729181A (zh) 2006-02-01
AP2005003302A0 (en) 2005-06-30
ATE380185T1 (de) 2007-12-15
BR0314721A (pt) 2005-08-02
EA010408B1 (ru) 2008-08-29
WO2004037805A1 (en) 2004-05-06
PL376769A1 (pl) 2006-01-09
CN100532374C (zh) 2009-08-26
ES2298552T3 (es) 2008-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050065624A (ko) 염증성 및 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한트리사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
US7384962B2 (en) Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR101317119B1 (ko) 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
US20050113566A1 (en) Inhibitors of C-FMS kinase
WO2004069831A1 (en) Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation
WO2004111044A1 (en) Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders:process for their preparation
WO2006011024A9 (en) New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN101124229B (zh) 用于治疗炎性和过敏性障碍的新杂环化合物
WO2006051390A1 (en) Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20050422

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20080624

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20100723

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20101021

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20100723

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I