KR20050063747A - 1-치환-1,2,3-트리아졸 유도체, 그 중간체, 및 이들의제조 방법 - Google Patents

Abstract

와 을 (1) 염기의 존재 하에 2차 또는 3차 알콜에서, 또는 (2) 염기의 부재 하에 반응시킴으로써, 하기 화학식의 화합물:

또는

을 제조하는 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법에 따라, 티로신 키나아제 억제 작용이 있는 1-치환-1,2,3-트리아졸 화합물이 통상적인 방법에 의해 산업적 대규모에서 고수율로 효율적으로 제조될 수 있다.

Description

1-치환-1,2,3-트리아졸 유도체, 그 중간체, 및 이들의 제조 방법 {1-SUBSTITUTED-1,2,3-TRIAZOLE DERIVATIVES, THEIR INTERMEDIATES, AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF}

본 발명은 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(특히, HER2)에 대한 억제 작용이 있는, 제약학적 약물로서 유용한 1-치환-1,2,3-트리아졸 화합물의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

티로신 키나아제 억제 작용이 있는 1-치환-1,2,3-트리아졸 화합물의 중간체 제조 방법으로서, 예를 들어, 반응에 불활성인 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 아세톤, 2-부탄온 등과 같은 케톤, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 및 이들의 혼합 용매) 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식의 화합물 (1)을 하기 화학식의 화합물 (2)와 축합시켜 목적 화합물 (3)을 얻는 것을 포함하는 방법(JP-A-11-60571, WO 98/03505)이 있다:

(여기서, W1 은 이탈기이고, R⁰는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기이며, X1은 산소 원자, 임의 산화된 황 원자, -C(=O)- 또는 -CH(OH)- 이고, Y₁ 은 CH 또는 N 이며, m1 은 0 내지 10의 정수이고, n1 은 1 내지 5의 정수이며, 시클릭기

는 임의 치환된 방향족 아졸기이고, 고리 A1 은 추가로 치환될 수 있다).

또한, 1-알킬-1,2,3-트리아졸 화합물의 제조 방법으로서, 예를 들어, 염기의 존재 또는 부재 하에 하기 화학식의 화합물 (b2)를 하기 화학식의 화합물 (b3)와 반응시키는 것을 포함하는 방법(JP-A-5-170763)이 있다:

(여기서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₈ 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R₂ 및 R₃ 은 조합되어, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로펜탄 고리 또는 시클로헥산 고리를 형성할 수 있으며, R₅, R₆ 및 R₇은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 저급 알킬기 또는 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 저급 알콕시기이며, Y₂는 할로겐 원자, 저급 알킬 술포닐옥시기 또는 아릴 술포닐옥시기이고, R₉ 는 질소 원자(들) 1 내지 3 개가 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭기이며, 여기서, 1H-1,2,4-트리아졸기는 배제되고, 헤테로시클릭기는 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자(들), 저급 알킬기(들) 또는 저급 알콕시기(들)에 의해 임의 치환된다).

전술한 종래의 제조 방법은, 반응 선택성이 낮아서 수율이 낮다는 문제점을 가지고 있다. 1H-1,2,3-트리아졸의 은 염을 사용하는 방법은 좋은 선택성을 나타내지만, 고가의 출발 물질이 요구된다. 따라서, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(특히, HER2)에 대한 억제 작용이 있는 1-치환-1,2,3-트리아졸 화합물의 중간체의 산업적으로 유리한 제조 방법이 요구된다.

히드라존 유도체를 사용함으로써, 제약학적 약물의 출발 물질 또는 인쇄, 영상 처리제용 중간체로서 유용한 1,2,3-트리아졸 화합물을 수득하기 위한 제조 방법으로서, 예를 들어, 중성 또는 염기성 조건 하에 하기 화학식의 화합물 (c1) 및 화합물 (c2)를 반응시키는 것을 포함하는 방법(JP-A-8-53425)이 공지되어 있다:

상기 화학식들에서, R^1c는 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 저급 알킬기, 벤젠 고리가 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택된 치환기 하나 이상으로 임의 치환된 페닐기, 벤젠 고리가 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택된 치환기 하나 이상으로 임의 치환된 벤질기, 알킬기가 할로겐 원자로 임의 치환된 저급 알킬아미노기, 벤젠 고리가 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택된 치환기 하나 이상으로 임의 치환된 페닐아미노기, 무기산과 함께 염을 형성하는 암모늄기 또는 암모니아와 함께 염을 형성하는 카르복실기이고; X 는 할로겐 원자이며; R^2c 및 R^3c는 각각 수소 원자, 또는 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 저급 알킬기이고; R^4c 는 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 저급 알킬기 또는 벤젠 고리가 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택된 치환기 하나 이상으로 임의 치환된 페닐기이다.

전술한 화합물 (c1)과 같은 아민 화합물의 제조 방법으로서, 무수 암모늄 클로라이드의 존재 하에 프탈이미드 부티릴 클로라이드 및 클로로벤젠을 반응시키고, 수득한 4-클로로-4-프탈이미드 부티로페논을 아세트산 및 염산으로 처리하여 4-클로로-4-아미노부티로페논 히드로클로라이드를 얻는 것을 포함하는 방법이 공지되어 있다[Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 9, pp. 945∼949 (1966)].

화합물 (c1)으로부터 전술한 화합물 (c3)을 수득하기 위한 종래의 제조 방법은 더욱 낮은 수율을 나타냈다. 화합물 (c1)과 같은 아민 화합물을 수득하기 위한 종래의 제조 방법은 많은 단계가 필요하다는 문제점을 가지고 있다. 따라서, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(특히, HER2)에 대한 억제 작용이 있는 1-치환-1,2,3-트리아졸 화합물의 중간체의 산업적으로 유리한 제조 방법이 요구된다.

본 발명자들은 1-치환-1,2,3-트리아졸 유도체의 다양한 제조 방법을 연구하였고, 염기의 존재 하에 2차 또는 3차 알콜에서의 반응 또는 염기의 부재 하에서의 반응으로 뜻밖에도 목적 1-치환-1,2,3-트리아졸 유도체가 고수율로 선택적으로 제조되고, 이 제조 방법은 산업적 규모에서 충분히 만족스럽다는 것을 처음으로 발견하였으며, 이를 기초로 집중적으로 연구하여 본 발명을 완결하였다.

또한, 본 발명자들은 알킬아민 화합물과 히드라존 유도체를 반응시키고, 이어서 염기로 처리함으로써, 뜻밖에도 목적 1-치환-1,2,3-트리아졸 유도체가 고수율로 선택적으로 제조되고, 이 제조 방법은 산업적 규모에서 충분히 만족스럽다는 것을 발견하였으며, 이를 기초로 집중적으로 연구하여 본 발명을 완결하였다.

또한, 본 발명자들은 보호된 4-히드록시메틸옥사졸 화합물을 중간체로서 경유한 제조 방법으로 뜻밖에도 목적 생성물이 고수율로 제조되고, 이 제조 방법은 산업적 규모에서 충분히 만족스럽다는 것을 발견하였으며, 이를 기초로 집중적으로 연구하여 본 발명을 완결하였다.

이에 따라, 본 발명은 하기를 제공한다.

1. 하기 화학식의 화합물의 제조 방법으로서:

[화학식 aIa]

또는

[화학식 aIb]

{식 중, R^a1 및 R^a2는 각각 수소 원자, 치환된 히드록시, 치환된 티올, 치환된 아미노, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실이고;

R^a3 은 하기 화학식의 기이거나:

(식 중, R^a4 및 R^a5는 각각 수소 원자, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 티올, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실이거나, 또는 R^a4 및 R^a5는 조합되어 옥소를 형성하고,

R^a6는 임의 치환된 방향족 기이며,

m^a는 0 내지 10의 정수이다),

또는 R^a1, R^a2 및 R^a3 중 둘 또는 셋이 인접 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 고리를 형성하고;

R^a7 및 R^a8은 각각 수소 원자, 할로겐, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 티올, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실이다},

(1) 염기의 존재 하에 2차 또는 3차 알콜에서, 또는 (2) 염기의 부재 하에, 하기 화학식 aII의 화합물 또는 이의 염(이하, 간략히 화합물 (aII)로도 칭함):

[화학식 aII]

(식 중, X^a는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음)

을 하기 화학식 aIII의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[화학식 aIII]

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음).

2. 전술한 1 에 있어서, 염기의 존재 하에 2차 또는 3차 알콜에서의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.

3. 전술한 1 에 있어서, 염기의 존재 하에 3차 알콜에서의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.

4. 상기 1 에 있어서, R^a1이 수소 원자인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

5. 상기 1 에 있어서, R^a1 및 R^a2가 각각 수소 원자인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

6. 상기 1 에 있어서, R^a3이 하기 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 제조 방법:

(식 중, 각 기호는 전술한 1에서 정의된 바와 같다).

7. 상기 6 에 있어서, R^a4 및 R^a5 가 각각 수소 원자인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

8. 상기 6 에 있어서, R^a6이 임의 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

9. 상기 6 에 있어서, m^a가 3 인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

10. 상기 1 에 있어서, R^a7 및 R^a8이 각각 수소 원자인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

11. 하기 화학식의 화합물의 염:

12. 하기 화학식의 화합물:

[화학식 aIIa]

(식 중, X^a' 는 할로겐 원자, OSO₂R^a 또는 OCOR^a 이고, 여기서 R^a는 임의 치환된 탄화수소기이다) [이하, 화합물 (aIIa)로 칭함].

13. 화합물 (aIIa)의 제조 방법으로서, 하기 화학식 aII'의 화합물[이하, 화합물 (aII')로 칭함]을 염기성 조건 하에 1) 티오닐 할라이드[이하, 화합물 (aa)로 칭함], 2) 옥살릴 할라이드[이하, 화합물 (ab)로 칭함], 3) 화학식: R^aSO₂X^a 또는 (R^aSO₂)₂O 의 화합물(식 중, R^a는 임의 치환된 탄화수소기이고, X^a는 이탈기이다) [이하, 화합물 (ac)로 칭함] 또는 4) 화학식: R^aCOX^a 또는 (R^aCO)₂ O 의 화합물(식 중, R^a 및 X^a는 상기 정의된 바와 같음) [이하, 화합물 (ad)로 칭함]과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[화학식 aII']

(식 중, M^a는 수소 원자, 알칼리 금속 원자 또는 알칼리 토금속 원자이다).

14. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염 [이하, 화합물 (aIe)로도 칭함]:

15. 전술한 1 에 있어서, R^a1, R^a2, R^a7 및 R^a8이 각각 수소 원자이고, R^a3가 3-[4-(t-부톡시페닐)]프로필인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

16. 하기 화학식의 화합물의 제조 방법으로서:

하기 화학식의 화합물을:

(식 중, M^a는 수소 원자, 알칼리 금속 원자 또는 알칼리 토금속 원자이다)

염기성 조건 하에 1) 티오닐 할라이드, 2) 옥살릴 할라이드, 3) 화학식: R^aSO₂X^a 또는 (R^aSO₂)₂O 의 화합물(식 중, R^a는 임의 치환된 탄화수소기이고, X^a는 이탈기이다) 또는 4) 화학식: R^aCOX^a 또는 (R^aCO)₂O 의 화합물(식 중, R^a 및 X^a는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물을 얻고:

(식 중, X^a'는 할로겐 원자, OSO₂R^a 또는 OCOR^a이고, 여기서 R^a는 상기 정의된 바와 같다), 이 화합물을 (1) 염기의 존재 하에 2차 또는 3차 알콜에서, 또는 (2) 염기의 부재 하에, 화학식: 의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물을 얻고:

상기 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는 방법.

17. 하기 화학식의 화합물의 제조 방법으로서:

하기 화학식의 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는 방법:

18. 하기 화학식의 화합물의 제조 방법으로서:

하기 화학식의 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는 방법:

19. 하기 화학식 bI의 화합물 또는 이의 염[이하, 화합물 (bI)로도 칭함]의 제조 방법으로서:

[화학식 bI]

(식 중, R^b1, R^b2 및 R^b3는 각각 수소 원자, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 티올, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실이거나, 또는 R^b1, R^b2 및 R^b3 중 둘 또는 셋이 인접 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 고리를 형성하고, R^b4 및 R^b5는 각각 수소 원자, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 티올, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실이며, R^b6는 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 페닐이다),

하기 화학식 bII의 화합물 또는 이의 염 [이하, 화합물 (bII)로도 칭함]을:

[화학식 bII]

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

하기 화학식 bIII의 화합물 또는 이의 염 [이하, 화합물 (bIII)로도 칭함]과 반응시키고, 반응 혼합물을 염기로 처리하는 것을 포함하는 방법:

[화학식 bIII]

(식 중, X^b1 및 X^b2는 각각 할로겐이고, R^b4, R^b5 및 R^b6 는 상기 정의된 바와 같다).

20. 상기 19 에 있어서, R^b1이 수소 원자인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

21. 상기 19 에 있어서, R^b1 및 R^b2가 각각 수소 원자인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

22. 전술한 19 에 있어서, R^b3가 하기 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 제조 방법:

(식 중, R^b7 및 R^b8은 각각 수소 원자, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 티올, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실이거나, 또는 R^b7 및 R^b8 이 조합되어 옥소를 형성하고, R^b9는 임의 치환된 방향족 기이며, m^b는 0 내지 10의 정수이다).

23. 상기 22 에 있어서, R^b7 및 R^b8이 각각 수소 원자이고, R^b9가 임의 치환된 페닐이며, m^b가 3인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

24. 상기 23 에 있어서, R^b1 및 R^b2가 각각 수소 원자인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

25. 상기 19 에 있어서, R^b4 및 R^b5가 각각 수소 원자인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

26. 상기 19 에 있어서, R^b6이 알킬로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

27. 하기 화학식 bVI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

[화학식 bVI]

(식 중, R^b10은 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실이고, R^b11은 치환기이며, n^b는 0 내지 4의 정수이고, R^b12는 임의 치환된 알킬렌, 임의 치환된 알케닐렌 또는 임의 치환된 알키닐렌이다),

하기 화학식 bIV의 화합물 또는 이의 염 [이하, 화합물 (bIV)로도 칭함]을:

[화학식 bIV]

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

하기 화학식 bV의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 반응성 유도체 [이하, 화합물 (bV)로도 칭함]와 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[화학식 bV]

HOOC-R^b12-NH₂

(식 중, R^b12는 상기 정의된 바와 같다).

28. 하기 화학식 bVII의 화합물 또는 이의 염[이하, 화합물 (bVII)로도 칭함]의 제조 방법으로서, 화합물 (bIV)와 화합물 (bV)를 반응시키고, 수득한 화합물 (bVI) 또는 이의 염을 환원시키는 것을 포함하는 방법:

[화학식 bVII]

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).

29. 하기 화학식 bVIII의 화합물 또는 이의 염[이하, 화합물 (bVIII)로도 칭함]의 제조 방법으로서:

[화학식 bVIII]

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

화합물 (bIV)와 화합물 (bV)를 반응시키고, 수득한 화합물 (bVI) 또는 이의 염을 환원시키고, 수득한 화합물 (bVII)와 화합물 (bIII)를 반응시키고, 반응 혼합물을 염기로 처리하는 것을 포함하는 방법.

30. 상기 29 에 있어서, R^b4 및 R^b5가 각각 수소 원자이고, R^b10이 C_1-3 알킬이며, R^b12가 트리메틸렌이고, n^b가 0인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

31. 하기 화학식의 화합물의 트리플루오로메탄술포네이트:

(식 중, R^b12'는 트리메틸렌이고, 다른 기호는 전술한 27에서 정의된 바와 같다).

32. 하기 화학식 cIV의 화합물 또는 이의 염[이하, 화합물 (cIV)로도 칭함]의 제조 방법으로서:

[화학식 cIV]

(식 중, Ar^c는 임의 치환된 방향족 기이고, R^c1 및 R^c2는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬이며, R^c3 및 R^c4는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬이고, Y^c는 C, S 또는 SO이며, R^c5는 수소 원자, 저급 알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 벤질옥시 또는 임의 치환된 벤질아미노이다),

하기 화학식 cI의 화합물 또는 이의 염[이하, 화합물 (cI)로도 칭함]과:

[화학식 cI]

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

하기 화학식 cII의 화합물 또는 이의 염[이하, 화합물 (cII)로도 칭함]의 반응 혼합물을:

[화학식 cII]

(식 중, X^c1 및 X^c2는 각각 할로겐이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다),

하기 화학식 cIII의 화합물 또는 이의 염[이하, 화합물 (cIII)로도 칭함]과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[화학식 cIII]

(식 중, M^c는 수소 원자 또는 금속이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).

33. 상기 32 에 있어서, Ar^c가 4-트리플루오로메틸페닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

34. 상기 32 에 있어서, R^c1, R^c2, R^c3 및 R^c4가 각각 수소 원자이고, R^c5가 메틸인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

35. 화합물 (cIV) 또는 이의 염.

36. 하기 화학식 cVII의 화합물 또는 이의 염[이하, 화합물 (cVII)로도 칭함]의 제조 방법으로서:

[화학식 cVII]

(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다),

화합물 (cIV)를 가수분해 또는 촉매적 환원시키고, 수득한 하기 화학식 cV의 화합물 또는 이의 염[이하, 화합물 (cV)로도 칭함]을 술포닐화 또는 할로겐화하고:

[화학식 cV]

(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다),

그 화합물을 하기 화학식 cVI의 화합물 또는 이의 염[이하, 화합물 (cVI)로도 칭함]과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[화학식 cVI]

(식 중, n^c는 1 내지 10의 정수이다).

37. 상기 36 에 있어서, Ar^c가 4-트리플루오로메틸페닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

38. 상기 36 에 있어서, R^c1, R^c2, R^c3 및 R^c4가 각각 수소 원자이고, R^c5가 메틸이며, n^c가 4인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

39. 화합물 (cVII) 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 화합물 (cI)와 화합물 (cII)의 반응 혼합물을 화합물 (cIII)와 반응시키고, 생성된 화합물을 가수분해 또는 촉매적 환원시키고, 수득한 화합물 (cV)를 술포닐화 또는 할로겐화하고, 그 화합물을 화합물 (cVI)와 반응시키는 것을 포함하는 방법.

40. 상기 39 에 있어서, Ar^c가 4-트리플루오로메틸페닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

41. 상기 39 에 있어서, R^c1, R^c2, R^c3 및 R^c4가 각각 수소 원자이고, R^c5가 메틸이며, n^c가 4인 것을 특징으로 하는 제조 방법.

42. 하기 화학식 cVIIa의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

[화학식 cVIIa]

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

하기 화학식 cIa의 화합물 또는 이의 염과 화합물 (cII) 또는 이의 염의 반응 혼합물을 가수분해시키고:

[화학식 cIa]

(식 중, 각 기호는 전술한 32에서 정의된 바와 같다),

수득한 하기 화학식 cVa의 화합물 또는 이의 염을 술포닐화 또는 할로겐화하고, 생성된 화합물을 화합물 (cVI) 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[화학식 cVa]

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).

43. 화합물 (cVIIa) 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 화합물 (cIa) 또는 이의 염과 화합물 (cII) 또는 이의 염의 반응 혼합물을 화합물 (cVI) 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법.

44. 하기 화학식의 화합물:

45. 화합물 (cVIIa) 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 화합물 (cVa) 또는 이의 염을 술포닐화 또는 할로겐화시키고, 생성된 화합물을 화합물 (cVI) 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법.

46. 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸.

47. 분말 X선 회절에서 약 6.98, 14.02, 17.56, 21.10 및 24.70 도의 회절각에 특징적인 피이크가 있는, 전술한 46의 결정.

48. 전술한 46의 결정을 함유하는 제약학적 조성물.

본 명세서에서, "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로는 쇄상 또는 환상 탄화수소기(예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 등) 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16의 쇄상 또는 환상 탄화수소기가 있다.

"알킬"의 예로 바람직하게는, 예를 들어 C_1-6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 포함된다.

"알케닐"의 예로 바람직하게는, 예를 들어 C_2-6 알케닐(예컨대, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등) 등이 포함된다.

"알키닐"의 예로 바람직하게는, 예를 들어 C_2-6 알키닐(예컨대, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 등) 등이 포함된다.

"시클로알킬"의 예로 바람직하게는, 예를 들어 C_3-6 시클로알킬(예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 등이 포함된다.

"아릴"의 예로 바람직하게는, 예를 들어 C_6-14 아릴(예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일, 2-안트릴 등) 등이 포함된다.

"아르알킬"의 예로 바람직하게는, 예를 들어 C_7-16 아르알킬(예컨대, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등) 등이 포함된다.

상기 "임의 치환된 탄화수소기 또는 방향족 기"의 "치환기"로는 하기를 들 수 있다: 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C_1-3 알킬렌디옥시(예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 니트로, 시아노, 임의 할로겐화된 C_1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C_2-6 알케닐, 임의 할로겐화된 C_2-6 알키닐, 임의 할로겐화된 C_3-6 시클로알킬, 임의 치환된 C_6-14 아릴, 임의 할로겐화된 C_1-6 알콕시, C_1-6 알콕시-카르보닐-C_1-6 알콕시(예컨대, 에톡시카르보닐메틸옥시 등), 히드록시, C_6-14 아릴옥시(예컨대, 페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등), C_7-16 아르알킬옥시(예컨대, 벤질옥시, 페네틸옥시 등), 메르캅토, 임의 할로겐화된 C_1-6 알킬티오, C_6-14 아릴티오(예컨대, 페닐티오, 1-나프틸티오, 2-나프틸티오 등), C_7-16 아르알킬티오(예컨대, 벤질티오, 페네틸티오 등), 아미노, 모노-C_1-6 알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 모노-C_6-14 아릴아미노(예컨대, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), 디-C_1-6 알킬아미노(예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 디-C_6-14 아릴아미노(예컨대, 디페닐아미노 등), 포르밀, 카르복시, C_1-6 알킬-카르보닐(예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), C_3-6 시클로알킬-카르보닐(예컨대, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등), C_1-6 알콕시-카르보닐(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C_6-14 아릴-카르보닐(예컨대, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C_7-16 아르알킬-카르보닐(예컨대, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 등), C_6-14 아릴옥시-카르보닐 (예컨대, 페녹시카르보닐 등), C_7-16 아르알킬옥시-카르보닐(예컨대, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등), 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르보닐(예컨대, 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일, 푸로일, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐 등), 카르바모일, 모노-C_1-6 알킬-카르바모일(예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-C_1-6 알킬-카르바모일(예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), C_6-14 아릴-카르바모일(예컨대, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르바모일(예컨대, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등), C_1-6 알킬술포닐(예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), C_6-14 아릴술포닐(예컨대, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), 포르밀아미노, C_1-6 알킬카르보닐아미노(예컨대, 아세틸아미노 등), C_6-14 아릴-카르보닐아미노(예컨대, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), C_1-6 알콕시카르보닐아미노(예컨대, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), C_1-6 알킬술포닐아미노(예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), C_6-14 아릴술포닐아미노(예컨대, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), C_1-6 알킬-카르보닐옥시(예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), C_6-14 아릴-카르보닐옥시(예컨대, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), C_1-6 알콕시-카르보닐옥시(예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), 모노-C_1-6 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), 디-C_1-6 알킬-카르바모일옥시(예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), C_6-14 아릴-카르바모일옥시(예컨대, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), 니코티노일옥시, 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노(예컨대, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라히드로아제핀-1-일 등), 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기(예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-피롤릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등) 등.

"탄화수소기"는 치환가능한 위치(들)에, 예를 들어 전술한 치환기를, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

전술한 "임의 할로겐화된 C_1-6 알킬"로는 할로겐 원자(들)(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 임의 함유하는 C_1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등이 언급된다.

전술한 "임의 할로겐화된 C_2-6 알케닐"로서, 예를 들어 할로겐 원자(들)(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 임의 함유하는 C_2-6 알케닐, 예컨대, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일 및 5-헥센-1-일 등이 언급된다.

전술한 "임의 할로겐화된 C_2-6 알키닐"로서, 예를 들어 할로겐 원자(들)(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 임의 함유하는 C_2-6 알키닐, 예컨대 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일 및 5-헥신-1-일 등이 언급된다.

전술한 "임의 할로겐화된 C_3-6 시클로알킬"로서, 예를 들어 할로겐 원자(들)(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 임의 함유하는 C_3-6 시클로알킬, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등이 언급된다. 구체적으로는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디클로로시클로헥실, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로펜틸, 4-클로로시클로헥실이 언급된다.

전술한 "임의 치환된 C_6-14 아릴"의 "C_6-14 아릴"로서, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일, 2-안트릴 등이 언급된다.

전술한 "임의 치환된 C_6-14 아릴"의 "치환기"로서, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 임의 할로겐화된 C_1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C_1-6 알콕시 등으로부터의 1 내지 5개를 언급할 수 있다.

전술한 "임의 할로겐화된 C_1-6 알콕시"로서, 예를 들어 할로겐 원자(들)(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 임의 함유하는 C_1-6 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시 등이 언급된다. 구체적으로는, 예를 들어 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 언급된다.

전술한 "임의 할로겐화된 C_1-6 알킬티오"의 예로는, 할로겐 원자(들)(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 임의 함유하는 C_1-6 알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오 등이 포함된다. 구체적으로는, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 언급된다.

본 명세서에서, "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로는 탄소 원자 이외에도 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종(들)의 헤테로 원자(들)가 1 내지 4 개 있는, 5 내지 14원 (1시클릭, 2시클릭, 3시클릭) 헤테로시클, 바람직하게는 (ⅰ) 5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원) 방향족 헤테로시클, (ⅱ) 5 내지 10원 비(非)방향족 헤테로시클 및 (ⅲ) 7 내지 10원 가교 헤테로시클로부터 임의 한 수소 원자를 제거하여 얻어지는 1가 기 등을 들 수 있다.

전술한 "5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원) 방향족 헤테로시클"의 예로는, 티오펜, 옥사졸, 트리아졸, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 푸린, 4H-퀴놀리지딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진 등과 같은 방향족 헤테로시클, 및 이들 고리(바람직하게는 모노시클)와 1 내지 몇개(바람직하게는 1 또는 2개)의 방향족 고리(들)(예컨대, 벤젠 고리 등)의 축합으로 형성된 고리 등이 포함된다.

전술한 "5 내지 10원 비방향족 헤테로시클"의 예로는, 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥사졸, 옥사디아졸린, 티아디아졸린, 트리아졸린, 티아디아졸, 디티아졸 등이 포함된다.

전술한 "7 내지 10원 가교 헤테로시클"의 예로는 퀴누클리딘, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 등이 포함된다.

"헤테로시클릭기"는 바람직하게는, 탄소 원자 이외에도 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종(들)의 헤테로 원자(들)가 바람직하게는 1 내지 4개 있는 5 내지 14원(바람직하게는 5 내지 10원) (1시클릭 또는 2시클릭) 헤테로시클릭기이다. 구체적인 예로는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-피롤릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등과 같은 방향족 헤테로시클릭기, 1-피롤리지닐, 2-피롤리지닐, 3-피롤리지닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 2-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 등과 같은 비방향족 헤테로시클릭기 등이 포함된다.

이들 중에서, 탄소 원자 이외에도 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 헤테로 원자(들)가 1 내지 3개 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭기가 더욱 바람직하다. 구체적으로는, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-피롤리지닐, 2-피롤리지닐, 3-피롤리지닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸릴닐, 2-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 등이 언급된다.

"임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "치환기"의 예는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기" 등의 "치환기"와 유사하다.

"헤테로시클릭기"는 치환가능한 위치(들)에, 예를 들어 전술한 치환기를, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "아실"로는 화학식: -(C=O)-aR, -(C=O)-OaR, -(C=O)-NaRbR, -(C=S)-NHaR 또는 -SO₂-cR (식 중, aR은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, bR은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이며, cR은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다)의 아실 등을 들 수 있다.

R^a10 및 R^b14 로 표현되는 "C_1-6 알킬"로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.

본 명세서에서, "임의 치환된 아미노"로는 (1) 임의로 치환기(들)가 1 또는 2개 있는 아미노 및 (2) 임의 치환된 시클릭 아미노를 들 수 있다.

전술한 (1)의 "임의로 치환기(들)가 1 또는 2개 있는 아미노"의 "치환기"로는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 아실 등을 들 수 있다.

전술한 "임의로 치환기(들)가 1 또는 2개 있는 아미노"의 "치환기(들)"의 수가 2개인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

전술한 (2)의 "임의 치환된 시클릭 아미노"의 "시클릭 아미노"로는 하나의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에도, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종(들)의 헤테로 원자(들)가 1 내지 4 개 있는 5 내지 7원 비방향족 시클릭 아미노를 들 수 있다. 이의 구체적 예로는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라히드로아제핀-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 테트라히드로-1(2H)-피리미디닐, 3,6-디히드로-1(2H)-피리미디닐, 3,4-디히드로-1(2H)-피리미디닐 등이 포함된다.

"임의 치환된 시클릭 아미노"의 "치환기"로는 C_1-6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C_6-14 아릴(예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일, 2-안트릴 등), C_1-6 알킬카르보닐(예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기(예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-피롤릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등) 등으로부터의 1 내지 3개를 들 수 있다.

본 명세서에서, "치환된 아미노"는 (1) 치환기(들)가 1 또는 2개 있는 아미노 및 (2) 치환된 시클릭 아미노를 들 수 있다. "시클릭 아미노" 및 "치환기"로서, 전술한 (1) 및 (2)에서 상세히 기술한 "시클릭 아미노" 및 "치환기"가 제시된다.

전술한 화학식에서, Ar^c로 표현되는 "임의 치환된 방향족 기"의 "방향족 기"로는 C_6-14 아릴, 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다.

"C_6-14 아릴"로서, 페닐, 나프틸(예컨대, 1-나프틸, 2-나프틸 등), 비페닐일(예컨대, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일 등), 안트릴(예컨대, 2-안트릴 등) 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 페닐이 바람직하다.

"5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭기"로는 탄소 원자 이외에도 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종(들)의 헤테로 원자(들)가 바람직하게는 1 내지 4 개 있는 5 내지 14원(바람직하게는 5 내지 10원) (1시클릭 또는 2시클릭) 방향족 헤테로시클릭기를 들 수 있다. 구체적 예로는, 티에닐(예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴(예컨대, 2-푸릴, 3-푸릴), 피리딜(예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 퀴놀릴(예컨대, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예컨대, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴), 피라지닐, 피리미디닐(예컨대, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐), 피롤릴(예컨대, 3-피롤릴), 이미다졸릴(예컨대, 2-이미다졸릴), 피리다지닐(예컨대, 3-피리다지닐), 이소티아졸릴(예컨대, 3-이소티아졸릴), 이소옥사졸릴(예컨대, 3-이소옥사졸릴), 인돌릴(예컨대, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴), 벤조티아졸릴(예컨대, 2-벤조티아졸릴), 벤조티에닐(예컨대, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐), 벤조푸라닐(예컨대, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐) 등이 포함된다.

전술한 "임의 치환된 C_6-14 아릴"의 "치환기"로는 할로겐, 히드록시, 임의 할로겐화된 C_1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C_1-6 알콕시 등으로부터의 1 내지 5개를 들 수 있다.

X^a로 표현되는 "이탈기"로는 할로겐(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 알킬술포닐옥시(예컨대, 메틸술포닐옥시 등과 같은 C_1-6 알킬술포닐옥시), 아릴술포닐옥시(예컨대, p-톨루엔술포닐옥시 등과 같은, C_1-6 알킬로 임의 치환된 C_6-14 아릴술포닐옥시) 등을 들 수 있다.

R^a1 및 R^a2, 또는 R^b1, R^b2 및 R^b3로 표현되는 "임의 치환된 히드록시"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

R^a1 및 R^a2, 또는 R^b1, R^b2 및 R^b3로 표현되는 "임의 치환된 티올"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

R^a4, R^a5, R^a7 및 R^a8로 표현되는 "임의 치환된 히드록시"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

R^a4, R^a5, R^a7 및 R^a8로 표현되는 "임의 치환된 티올"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

R^a6로 표현되는 "임의 치환된 방향족 기"의 "방향족 기"로는 C_6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다.

"C_6-14 아릴"의 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-안트릴 등이 포함된다. 이들 중에서, 페닐이 바람직하다.

"5 내지 14원 헤테로시클릭기"로는 탄소 원자 이외에도 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종(들)의 헤테로 원자(들)가 바람직하게는 1 내지 4 개 있는 5 내지 14원(바람직하게는 5 내지 10원) (1시클릭 또는 2시클릭) 헤테로시클릭기를 들 수 있다. 구체적 예로는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등이 포함된다.

"임의 치환된 방향족 기"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

"방향족 기"는 치환가능한 위치(들)에, 예를 들어 전술한 치환기를, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

R^a7 및 R^a8로 표현되는 할로겐으로서, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 언급된다.

X^a1으로 표현되는 할로겐 원자로서, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도 등이 언급된다.

M^a로 표현되는 알칼리 금속 원자로서, 예를 들어 리튬, 칼륨, 나트륨 등이 언급되며, 알칼리 토금속으로서, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 등이 언급된다.

R^a1, R^a2 및 R^a3 중의 둘 또는 R^b1, R^b2 및 R^b3 중의 둘이 인접 탄소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성하는 경우, 화합물 (aII) 및 (bII)는, 예를 들어 하기 화학식으로 표현된다:

(식 중, A 고리는 임의 치환된 고리이며, R¹은 R^a1 또는 R^b1이고, X는 X ^a 또는 -NH₂이다).

R^a1, R^a2 및 R^a3 중의 셋 또는 R^b1, R^b2 및 R^b3 중의 셋이 인접 탄소 원자와 함께 임의 치환된 고리를 형성하는 경우, 화합물 (aII) 및 (bII)는 하기 화학식으로 표현된다:

(식 중, B 고리는 임의 치환된 고리이며, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).

R^a1, R^a2 및 R^a3 중의 둘 또는 셋, 및 R^b1, R^b2 및 R^b3 중의 둘 또는 셋에 의해 형성된 "임의 치환된 고리"의 "고리"로는 3 내지 8원 호모시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리 등을 들 수 있다.

"3 내지 8원 호모시클릭 고리"로서, 예를 들어 C_3-8 시클로알칸, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등, C_3-8 시클로알켄, 예컨대 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센 등, C_3-8 시클로알킨, 예컨대 시클로헵틴, 시클로옥틴 등, 벤젠 등이 언급된다.

"3 내지 8원 헤테로시클릭"으로서, 예를 들어 아지리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 헥사메틸렌이민, 헵타메틸렌이민, 헥사히드로피리미딘, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 퀴놀린, 벤조티오펜 등과 같은 3 내지 8원 헤테로시클릭이 언급된다.

"임의 치환된 고리"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

"고리"는 치환가능한 위치(들)에, 예를 들어 전술한 치환기를, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

X^b1 및 X^b2로 표현되는 "할로겐"으로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 들 수 있다.

R^b4, R^b5, R^b7 및 R^b8로 표현되는 "임의 치환된 히드록시"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

R^b4, R^b5, R^b7 및 R^b8로 표현되는 "임의 치환된 티올"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

R^b6로 표현되는 "임의 치환된 알킬"의 "알킬"로는 C_1-6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 들 수 있다.

"임의 치환된 알킬"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등으로부터의 1 내지 5개를 들 수 있다.

R^b6로 표현되는 "임의 치환된 페닐"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등으로부터의 1 내지 5개를 들 수 있다.

R^b9으로 표현되는 "임의 치환된 방향족 기"의 "방향족 기"로는 C_6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다.

"C_6-14 아릴"로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일, 2-안트릴 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 페닐이 바람직하다.

"5 내지 14원 헤테로시클릭기"로는 탄소 원자 이외에도 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종(들)의 헤테로 원자(들)가 바람직하게는 1 내지 4 개 있는 5 내지 14원(바람직하게는 5 내지 10원) (1시클릭 또는 2시클릭) 헤테로시클릭기를 들 수 있다. 구체적 예로는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b] 티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등이 포함된다.

"임의 치환된 방향족 기"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

"방향족 기"는 치환가능한 위치(들)에, 예를 들어 전술한 치환기를, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

R^b11로 표현되는 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

R^b12로 표현되는 "임의 치환된 알킬렌"의 "알킬렌"으로는 C_1-10 알킬렌, 예컨대 -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂) ₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇ -, -(CH₂)₈- 등을 들 수 있다.

"임의 치환된 알킬렌"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등으로부터의 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 들 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

R^b12로 표현되는 "임의 치환된 알케닐렌"의 "알케닐렌"으로는 C_2-10 알케닐렌, 예컨대 -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂ -CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-CH ₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH- 등을 들 수 있다.

"임의 치환된 알케닐렌"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등으로부터의 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 들 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

R^b12로 표현되는 "임의 치환된 알키닐렌"의 "알키닐렌"으로는 C_2-10 알키닐렌, 예컨대 등을 들 수 있다.

"임의 치환된 알키닐렌"의 "치환기"로는 전술한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"와 유사한 것 등으로부터의 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 들 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

"방향족 기"는 치환가능한 위치(들)에, 예를 들어 전술한 치환기를, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

R^c1, R^c2, R^c3, R^c4 및 R^c5로 표현되는 "저급 알킬"로는 C_1-6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 들 수 있다.

R^c5로 표현되는 "임의 치환된 페닐", "임의 치환된 벤질옥시" 및 "임의 치환된 벤질아미노"의 "치환기"로는 Ar^c로 표현되는 임의 치환된 방향족 기 등의 "치환기"로부터의 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 들 수 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

X^c1 및 X^c2로 표현되는 "할로겐"으로는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다.

M^c로 표현되는 "금속"으로는 알칼리 금속(예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예컨대, 마그네슘, 칼슘 등) 등을 들 수 있다.

카르복실산의 반응성 유도체로는 산 할라이드(아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드 등), 산 무수물(아세트산 무수물 등) 등을 들 수 있다.

R^a1은 바람직하게는 수소 원자이다.

R^a1 및 R^a2가 수소 원자인 것이 더욱 바람직하다.

R^a3는 바람직하게는 하기 화학식의 기이다:

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).

더욱 바람직하게는, R^a4 및 R^a5는 수소 원자이다.

R^a6는 바람직하게는 치환기(들)(바람직하게는 C_1-6 알콕시, 특히 tert-부톡시)를 임의로 갖는 페닐이다.

m^a는 바람직하게는 3 또는 4이다.

R^a7은 바람직하게는 수소 원자이다.

R^a8은 바람직하게는 수소 원자이다.

R^b1은 바람직하게는 수소 원자이다.

R^b1 및 R^b2가 수소 원자인 것이 더욱 바람직하다.

R^b3는 바람직하게는 하기 화학식의 기이다:

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).

더욱 바람직하게는, R^b7 및 R^b8은 수소 원자이다.

R^b9은 바람직하게는 치환기(들)(바람직하게는 C_1-6 알콕시)를 임의로 갖는 페닐이다.

m^b는 바람직하게는 3 이다.

R^b4 및 R^b5는 바람직하게는 수소 원자이다.

R^b6는 바람직하게는 치환기(들)(바람직하게는 알킬)를 임의로 갖는 페닐이다.

R^b10은 바람직하게는 임의 치환된 탄화수소기(바람직하게는 알킬), 더욱 바람직하게는 C_1-3 알킬이다.

n^b는 바람직하게는 0 이다.

R^b12는 바람직하게는 임의 치환된 알킬렌, 더욱 바람직하게는 트리메틸렌이다.

Ar^c는 바람직하게는 임의 치환된 페닐, 더욱 바람직하게는 4-트리플루오로메틸페닐이다.

R^c1은 바람직하게는 수소 원자이다.

R^c2는 바람직하게는 수소 원자이다.

R^c3는 바람직하게는 수소 원자이다.

R^c4는 바람직하게는 수소 원자이다.

Y^c는 바람직하게는 탄소 원자이다.

M^c는 바람직하게는 알칼리 금속(예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨 등)이다.

R^c5는 바람직하게는 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸이다.

n^c는 바람직하게는 4 이다.

화합물 (cIV)는 신규한 화합물로서, 구체적으로 4-(아세톡시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸 및 이의 염을 들 수 있다.

본 명세서에서 화학식 (aIa), (aIb), (bI), (cI)∼(cVII), (cIa), (cVa), (cVIIa) 등으로 표현되는 화합물의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 염으로서, 이로는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.

무기산과의 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다.

유기산과의 염의 예로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.

무기 염기와의 염의 예로는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 암모늄 염 등이 포함된다.

유기 염기와의 염의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.

티로신 키나아제(특히, HER2)에 대한 억제 작용이 있는 1-치환-1,2,3-트리아졸 화합물의 중간체로서 유용한 화합물 (aIa) 및 (aIb)의 제조 방법이 하기에 제시되어 있다.

화합물 (aII) 및 화합물 (aIII)이 시판되는 경우, 이의 시판품을 그대로 사용할 수 있으며, 또는 화합물 (aII) 및 화합물 (aIII)를 그 자체의 공지된 방법, 이에 유사한 방법 등에 따라 제조할 수 있다.

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).

(반응 a1)

화합물 (aII)와 화합물 (aIII)를 염기의 존재 하에 2차 또는 3차 알콜에서 반응시켜, 화합물 (aIa) 또는 (aIb)를 얻는다.

화합물 (aIII)의 사용량은 화합물 (aII) 1 mol 당 약 0.1∼10 mol, 바람직하게는 약 0.5∼3.0 mol이다.

염기의 사용량은 화합물 (aII) 1 mol 당 약 0.1∼10 mol, 바람직하게는 약 0.5∼3.0 mol 이다.

"염기"의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드리드(예컨대, 리튬 히드리드, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드, 칼슘 히드리드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아미드(예컨대, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록사이드(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등), 금속 탄화수소(예컨대, 부틸리튬, tert-부틸리튬 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드(예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 유기 염기 [아민(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DBN(1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔) 등), 염기성 헤테로시클릭 화합물의 유기 염기(예컨대, 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등) 등] 등이 포함된다. 이들 중에서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록사이드가 바람직하다.

"2차 또는 3차 알콜"의 예로는 이소프로필 알콜, 2-부탄올 등과 같은 2차 알콜, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등과 같은 3차 알콜 등이 포함된다. 이들 중에서, 3차 알콜이 바림직하다.

이 반응은 2차 또는 3차 알콜 이외에도, 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 수행될 수 있다. "불활성 용매"의 예로는 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림 등), 지방족 탄화수소(예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 술폭시드(예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 1차 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 물, 이의 둘 이상의 혼합물 등이 포함된다.

이 반응은, 필요한 경우, 무기 염(예컨대, 나트륨 요오다이드, 나트륨 브로마이드, 칼륨 요오다이드, 칼륨 브로마이드 등과 같은 할로겐화 알칼리 금속 염)의 존재 하에 수행된다.

반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 20 내지 130℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 약 1 내지 20 시간이다.

이에 수득된 화합물 (aIa) 또는 (aIb)는 공지된 방법, 예컨대 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.

예를 들어, 전술한 반응 후의 산 첨가, 및 단리 및 정제를 포함하는 방법으로 화합물 (aIa) 또는 (aIb)의 염을 얻는 것이 바람직하게 언급된다. "산"의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산 등이 포함된다. "산"의 사용량은 화합물 (aII) 1 mol 당 약 0.3∼5.0 mol, 바람직하게는 약 0.8∼1.5 mol 이다.

(반응 a2)

화합물 (aII)와 화합물 (aIII)를 염기의 부재 하에 반응시켜, 화합물 (aIa) 또는 화합물 (aIb)를 얻는다.

화합물 (aIII)의 사용량은 화합물 (aII) 1 mol 당 약 0.1∼100 mol, 바람직하게는 약 0.5∼5 mol 이다.

이 반응은 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 수행된다. "불활성 용매"의 예로는 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예컨대, 디글림, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 지방족 탄화수소(예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 술폭시드(예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 2-부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 물, 이의 둘 이상의 혼합물 등이 포함된다. 이들 중에서, 톨루엔, 디글림, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 2-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등이 바람직하다.

필요한 경우, 이 반응은 무기 염(예컨대, 나트륨 요오다이드, 나트륨 브로마이드, 칼륨 요오다이드, 칼륨 브로마이드 등과 같은 할로겐화 알칼리 금속 염)의 존재 하에 수행된다.

반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 20 내지 130℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 약 1 내지 50 시간이다.

이에 수득된 화합물 (aIa) 또는 (aIb)는 공지된 방법, 예컨대 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.

예를 들어, 전술한 반응 후의 산 첨가, 및 단리 및 정제를 포함하는 방법으로 화합물 (aIa) 또는 (aIb)의 염을 얻는 것이 바람직하게 언급된다. "산"의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산 등이 포함된다. "산"의 사용량은 화합물 (aII) 1 mol 당 약 0.3∼5.0 mol, 바람직하게는 약 0.8∼1.5 mol 이다.

화합물 (aIa) 및 (aIb) 중에서, 하기 화학식의 화합물의 염은 신규하다:

"염"의 예로는 전술한 화학식 (aIa)의 화합물의 염과 유사한 것이 포함된다. 이들 중에서, 히드로클로라이드, 메탄술폰산 염 등과 같은 산 부가 염이 바람직하다.

화합물 (aIa) 및 (aIb) 중에서, 화학식 (aIe)의 화합물 및 이의 염은 신규하다. 염의 예로는 전술한 화학식 (aIa)의 화합물의 염과 유사한 것이 포함된다.

화합물 (aIe)의 탈보호에 의해, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이 생성될 수 있다:

[화학식 aIf]

염의 예로는 전술한 화학식 (aIa)의 화합물의 염과 유사한 것이 포함된다. 이 탈보호는 보호된 히드록시기를 탈보호하는 통상적 수단 중에서 온화한 조건 하에 수행될 수 있으며, 산업적으로 유리하다. 예를 들어, 화합물 (aIe)를 산의 존재 하에 반응시켜 탈보호를 위한 통상적 방법에 따라 히드록시 보호기인 t-부틸을 제거한다. "산"의 예로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등과 같은 유기산, 및 황산, 염산, 브롬화수소산, 염소산, 과염소산, 브롬산, 과브롬산, 요오드산, 과요오드산 등과 같은 무기산 등이 포함된다. 용매는 사용되거나 또는 사용되지 않을 수 있다. 산은 희석되거나 또는 희석되지 않을 수 있다. 희석되는 경우, 바람직하게는 0.01 N∼5 N로 희석된다. 반응 온도는 통상적으로 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 70℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 0.1 내지 5 시간, 바람직하게는 약 0.1 내지 2 시간이다.

화합물 (aIe)는, 화합물 (aII) 중에서, R^a1 및 R^a2가 모두 수소 원자이고 R^a3가 3-[4-(tert-부톡시페닐)]-프로필인 화합물[화합물 (aIIa)]과 트리아졸을 반응시킴으로써, 제조될 수 있다.

화합물 (aIIa)는, 예를 들어 화합물 (aII')를 염기성 조건 하에 화합물 (aa), (ab), (ac) 또는 (ad)와 반응시킴으로써, 제조될 수 있다. 즉, 화합물 (aII')와 화합물 (aa) 또는 (ab)를 반응시킴으로써, 화합물 (aIIa) 중에서, X^a'가 할로겐인 화합물이 제조될 수 있으며, 화합물 (aII')와 화합물 (ac)를 반응시킴으로써, 화합물 (aIIa) 중에서, X^a'가 OSO₂R^a인 화합물이 제조될 수 있고, 화합물 (aII')와 화합물 (ad)를 반응시킴으로써, 화합물 (aIIa) 중에서 X^a'가 OCOR^a인 화합물이 제조될 수 있다. 이들 반응은 모두 염기성 조건 하에 수행된다. M^a가 알칼리 금속 원자 또는 알칼리 토금속 원자인 화합물이 화합물 (aII')로서 사용되는 경우, 이들이 염기성이기 때문에, 염기가 첨가될 필요가 없으나, M^a가 수소 원자인 화합물이 화합물 (aII')로서 사용되는 경우에는, 염기가 통상적으로 반응 혼합물에 첨가된다. 바람직한 "염기"의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데켄 등과 같은 3차 아민, 피리딘, 피콜린 등과 같은 헤테로시클릭 방향족 유기 염기 등이 포함된다.

화합물 (aII')와 화합물 (aa) 또는 (ab)를 반응시키는 경우, 반응은 통상적으로 반응에 대해 불활성인 용매에서 염기성 조건 하에 진행된다. 대안적으로는, "염기"가 용매로서 사용될 수 있다. "용매"의 예로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 이소프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 및 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등과 같은 에스테르가 포함된다. 반응 온도는 통상적으로 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 70℃ 이다.

화합물 (aII')와 화합물 (ac) 또는 (ad)는 반응에 대해 통상 불활성인 유기 용매에서 염기성 조건 하에 진행되는, 통상적인 방법에 따라 반응될 수 있다. 대안적으로는, "염기"는 용매로서 사용될 수 있다. "반응에 대해 불활성인 유기 용매"의 예로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 이소프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등과 같은 에스테르 등이 포함된다. 반응은 통상적으로 화합물 (aII')를 함유한 용액을 10℃ 이하의 온도로 냉각하고, 화합물 (aa)를 이에 교반하며 적가하고, 혼합물을 10 분∼6 시간 동안 5∼20℃에서 반응시킴으로써 수행된다.

화합물 (aIIa) 중에서, X^a'가 OSO₂R^a 또는 OCOR^a인 화합물을 할로겐 화합물과 추가로 반응시켜, 화합물 (aIIa) 중에서 X^a'가 할로겐인 화합물을 제조한다.

전술한 (aII')와 화합물 (ac)를 반응시켜 제조된 술포닐옥시 화합물[화학식 (aIIa)에서 X^a'가 OSO₂R^a 인 화합물]과 할로겐 화합물을 반응시킴으로써, 화학식 (aIIa)에서 X^a'가 할로겐인 화합물이 제조될 수 있다. 통상적으로, 염기[무기 염기(예컨대, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속; 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속; 암모늄 등과 같은 히드록사이드) 또는 유기 염기(예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 등)]의 존재 하에 용매에서 전술한 술포닐옥시 화합물을 할로겐 화합물[예컨대, 알칼리 할라이드(예컨대, 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 나트륨 브로마이드, 칼륨 브로마이드, 나트륨 요오다이드, 칼륨 요오다이드 등), 피리디늄 할라이드(피리디늄 클로라이드, 피리디늄 브로마이드, 피리디늄 요오다이드 등), 수소 할라이드(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등), 3차 아민의 수소 할라이드 염(예컨대, 트리메틸아민 히드로클로라이드, 트리메틸아민 히드로브로마이드, 트리에틸아민 히드로클로라이드, 트리에틸아민 히드로브로마이드 등) 등]과 반응시킨다. 대안적으로는, 화합물 (aII')와, 화합물 (ac) 중에서 X가 OSO₂R^a인 화합물을 반응시킨 후, 생성된 화합물을 할로겐 화합물과 반응시킴으로써, X^a'가 할로겐인 화합물 (aIIa)가 또한 제조될 수 있다. 용매는 오직 불활성일 것이 필요하다. 이의 예로는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 쇄상 또는 환상 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등과 같은 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알콜, 아세톤, 2-부탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온 등과 같은 케톤, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 이소프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등과 같은 에스테르, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드 등이 포함된다. 대안적으로는, "염기"는 단독으로 용매로서 사용될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 25℃ 내지 용매의 비점이다. 반응은 통상적으로 출발 물질에서의 감소를 통상적 분석법으로 확인하여 종결시킬 수 있다.

이 방법으로 수득된 화합물 (aIIa)는 신규하다.

화합물 (aIa) 및 (aIb) 중에서, 예를 들어 하기 화학식의 화합물 및 이의 염을 그 자체의 공지된 방법, 예컨대 JP-A-11-60571에 기술된 방법 또는 이에 유사한 방법에 따라, 제약학적 약물 등으로서 유용한 1-치환-1,2,3-트리아졸 화합물로 전환시킬 수 있다:

(식 중, R^a1a, R^a2a, R^a4a 및 R^a5a는 각각 수소 원자이고, R ^a6a는 (ⅰ) 임의 치환된 히드록시 또는 (ⅱ) 임의 치환된 티올을 치환기로 갖는 페닐이며, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).

R^a6a로 표현되는 "임의 치환된 히드록시로 치환된 페닐"의 "임의 치환된 히드록시"로는 R^a4 또는 R^a5로 표현되는 전술한 "임의 치환된 히드록시"와 유사한 것들을 들 수 있다.

R^a6a로 표현되는 "임의 치환된 티올로 치환된 페닐"의 "임의 치환된 티올"로는 R^a4, R^a5, R^a7 또는 R^a8 로 표현되는 전술한 "임의 치환된 티올"과 유사한 것들을 들 수 있다.

예를 들어, 화합물 (aIc) 또는 (aId)를, 필요한 경우, 그 자체의 공지된 탈보호에 적용한 후, 화학식 R^a12-(CH₂)_qa-W^a (식 중, R^a12 는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기이고, qa는 1 내지 5의 정수이며, W^a는 이탈기이다)의 화합물 또는 이의 염 [이하, 간략히 화합물 (aIV)로 칭함]과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 얻는다:

[화학식 aVa]

또는

[화학식 aVb]

(식 중, X^a1은 산소 원자 또는 황 원자이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).

화합물 (aIV)가 시판되는 경우, 이의 시판품을 그대로 사용할 수 있으며, 또는 화합물 (aIV)를 그 자체의 공지된 방법, 이에 유사한 방법 등에 따라 제조할 수 있다.

W^a로 표현되는 "이탈기"로는 X^a로 표현되는 "이탈기"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

R^a12로 표현되는 "임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기"의 "방향족 헤테로시클릭기"로는 탄소 원자 이외에도 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종(들)의 헤테로 원자(들)가 바람직하게는 1 내지 4 개 있는 5 내지 14원(바람직하게는 5 내지 10원) (1시클릭 또는 2시클릭) 헤테로시클릭기를 들 수 있다. 이의 예로는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-피롤릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등이 포함된다. 바람직한 것은 옥사졸릴, 예컨대 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴 등이다.

R^a12로 표현되는 "임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기"의 "치환기"로는 R ^a4 및 R^a5 로 표현되는 "임의 치환된 히드록시", "임의 치환된 티올", "임의 치환된 아미노", "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 헤테로시클릭기" 및 "아실"로부터의 1 내지 5개를 들 수 있다. 이들 중에서, 임의 치환된 탄화수소기가 바람직하며, 임의 치환된 C_6-14 아릴로 치환된 C_2-6 알케닐렌이 더욱 바람직하다.

(반응 b1)

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).

화합물 (bII)와 화합물 (bIII)를 반응시키고, 반응 혼합물을 염기로 처리하여, 화합물 (bI)를 얻는다.

화합물 (bII)가 시판되는 경우, 이의 시판품을 그대로 사용할 수 있으며, 또는 화합물 (bII)는 그 자체의 공지된 방법, 이에 유사한 방법, 이후 언급될 반응 B의 방법 등에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (bIII)가 시판되는 경우, 이의 시판품을 그대로 사용할 수 있으며, 또는 화합물 (bIII)는 그 자체의 공지된 방법, 이에 유사한 방법 등에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (bIII)의 사용량은 화합물 (bII) 1 mol 당 약 0.1∼10 mol, 바람직하게는 약 0.5∼3.0 mol 이다.

화합물 (bII)와 화합물 (bIII)의 반응은 바람직하게는 반응에 대해 불활성인 용매에서 수행된다. "불활성 용매"의 예로는 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 지방족 탄화수소(예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 2-부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 술폭시드(예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 물, 이의 둘 이상의 혼합물 등이 포함된다. 이들 중에서, 메탄올이 바람직하다.

반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 10 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 0.2 내지 20 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 3 시간이다.

그 후, 반응 혼합물을 염기로 처리하여, 화합물 (bI)를 얻는다.

염기로의 처리는 통상적으로, 반응 혼합물과 염기를 혼합하는 것, 또는 반응 혼합물을 농축하고 이어서 농축물과 염기를 혼합하는 것이 포함된다.

염기의 사용량은 화합물 (bII) 1 mol 당 약 0.1∼500 mol, 바람직하게는 약 1∼200 mol 이다.

"염기"의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드리드(예컨대, 리튬 히드리드, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드, 칼슘 히드리드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아미드(예컨대, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드(예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드로겐카르보네이트(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록사이드(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘), 금속 탄화수소(n-부틸 리튬, tert-부틸 리튬), 유기 염기[아민(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7- 엔), DBN(1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔) 등), 염기성 헤테로시클릭 화합물의 유기 염기(예컨대, 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등) 등] 등이 포함된다. 이들 중에서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드로겐카르보네이트가 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 탄산수소나트륨이다.

염기는 그대로 사용하거나, 또는 불활성 용매에 용해한 후에 사용할 수 있다. "불활성 용매"의 예로는 전술한 "불활성 용매"가 포함된다.

염기로의 처리 온도는 통상적으로 약 0∼70℃, 바람직하게는 약 10∼40℃이다. 염기의 첨가 후에 반응 혼합물을 방치해두거나, 교반하거나, 즉시 화합물 (bI)의 단리 및 정제에 적용할 수 있다. 반응 혼합물을 방치하거나 교반하는 경우, 방치 또는 교반 시간은 통상적으로 약 0.01∼5 시간, 바람직하게는 약 0.1∼2 시간이다.

이에 수득된 화합물 (bI)는 공지된 방법, 예컨대 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.

화합물 (bI) 중에서, 예를 들어, 하기 화학식의 화합물 및 이의 염을 그 자체의 공지된 방법, 예컨대 JP-A-11-60571에 기술된 방법 또는 이에 유사한 방법에 따라, 제약학적 약물 등으로서 유용한 1-치환-1,2,3-트리아졸 화합물로 전환시킬 수 있다:

[화학식 bIa]

(식 중, R^b1a, R^b2a, R^b7a 및 R^b8a는 각각 수소 원자이고, R ^b9a는 (ⅰ) 임의 치환된 히드록시 또는 (ⅱ) 임의 치환된 티올을 치환기(들)로 갖는 페닐이며, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).

R^b9a로 표현되는 "임의 치환된 히드록시로 치환된 페닐"의 "임의 치환된 히드록시"로는 R^b4 및 R^b5 로 표현되는 전술한 "임의 치환된 히드록시"와 유사한 것 등을 들 수 있다.

R^b9a로 표현되는 "임의 치환된 티올로 치환된 페닐"의 "임의 치환된 티올"로는 R^b4, R^b5, R^b8로 표현되는 전술한 "임의 치환된 티올"과 유사한 것 등을 들 수 있다.

예를 들어, 화합물 (bIa)를, 필요한 경우, 그 자체의 공지된 탈보호에 적용한 후, 화학식 R^b16-(CH₂)_qb-W^b (식 중, R^b16은 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기이고, qb는 1 내지 5의 정수이며, W^b는 이탈기이다)의 화합물 또는 이의 염 [이하, 간략히 화합물 (bIX)로 칭함]과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 얻는다:

[화학식 bX]

(식 중, X^b는 산소 원자 또는 황 원자이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).

화합물 (bIX)가 시판되는 경우, 이의 시판품을 그대로 사용할 수 있으며, 또는 화합물 (bIX)는 그 자체의 공지된 방법, 이에 유사한 방법 등에 따라 제조될 수 있다.

W^b로 표현되는 "이탈기"의 예로는 할로겐(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 알킬술포닐옥시(예컨대, 메틸술포닐옥시 등과 같은 C_1-6 알킬술포닐옥시), 아릴술포닐옥시(예컨대, p-톨루엔술포닐옥시 등과 같은, C_1-6 알킬로 임의 치환된 C_6-14 아릴술포닐옥시) 등이 포함된다.

R^b16으로 표현되는 "임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기"의 "방향족 헤테로시클릭기"로는 탄소 원자 이외에도 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 등에서 선택된 1 또는 2종(들)의 헤테로 원자(들)가 바람직하게는 1 내지 4 개 있는 5 내지 14원(바람직하게는 5 내지 10원) (1시클릭 또는 2시클릭) 헤테로시클릭기를 들 수 있다. 이의 구체적 예로는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-피롤릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등이 포함된다. 바람직한 것은 옥사졸릴, 예컨대 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴 등이다.

R^b16으로 표현되는 "임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기"의 "치환기"로는 R^a4 또는 R^a5 로 표현되는 전술한 "임의 치환된 히드록시", "임의 치환된 티올", "임의 치환된 아미노", "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 헤테로시클릭기", "아실" 등으로부터의 1 내지 5개를 들 수 있다. 이들 중에서, 임의 치환된 탄화수소기가 바람직하며, 임의 치환된 C_6-14 아릴로 치환된 C_2-6 알케닐렌이 더욱 바람직하다.

화합물 (bII)와 같은 아민 화합물은 또한 하기 반응 b2의 방법에 따라 제조될 수 있다.

(반응 b2)

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).

화합물 (bIV)와 화합물 (bV)를 반응시켜, 화합물 (bVI)를 얻은 후, 이를 환원시켜, 목적 아민 화합물 [화합물 (bVII)]을 얻는다.

화합물 (bIV)와 화합물 (bV)의 반응에서, 화합물 (bV)의 사용량은 화합물 (bIV) 1 mol 당 약 0.1∼10 mol, 바람직하게는 약 1∼2 mol 이다.

화합물 (bIV)와 화합물 (bV)의 반응은 필요하면 산의 존재 하에 수행된다.

"산"의 예로는 루이스산(예컨대, 무수 알루미늄 클로라이드, 아연 클로라이드, 주석 클로라이드 등), 및 강산(예컨대, 황산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등)이 포함된다.

"산"의 사용량은 화합물 (bIV) 1 mol 당 약 0.1∼100 mol, 바람직하게는 약 1∼10 mol 이다.

화합물 (bIV)와 화합물 (bV)의 반응은 용매없이 또는 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 수행된다. "불활성 용매"의 예로는 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 지방족 탄화수소(예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 술폭시드(예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등) 및 이의 둘 이상의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 반응은 용매없이 수행된다.

반응 온도는 통상적으로 약 -100 내지 200℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 0.1 내지 50 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 시간이다.

이에 수득된 화합물 (bVI)는 반응 혼합물로서 또는 조(粗) 생성물로서 다음 반응에서 사용될 수 있다. 또한, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 화합물을 단리하는 것도 가능하며, 화합물은 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.

화합물 (bVI) 중에서, 하기 화학식의 화합물의 트리플루오로메탄술폰산 염은 신규하다:

(식 중, R^b12는 트리메틸렌이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).

화합물 (bVI)를 환원시켜 화합물 (bVII)를 얻는다.

환원은 그 자체의 공지된 촉매적 환원에 따라 수행될 수 있다. 화합물 (bVI)와 촉매량의 금속 촉매(예컨대, 레이니(Raney) 니켈, 산화백금, 금속 팔라듐, 팔라듐-탄소 등)를 불활성 용매에서 0∼100 atm, 바람직하게는 0∼5 atm의 수소 압력 하에 반응시킨다.

"불활성 용매"의 예로는 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 지방족 탄화수소(예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 2-부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 술폭시드(예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 유기산(예컨대, 아세트산 등), 물, 이의 둘 이상의 혼합물 등이 포함된다. 이들 중에서, 에테르, 아세트산 등이 바람직하다.

반응 온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 70℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 약 1 내지 50 시간이다.

이에 수득된 화합물 (bVII)는 반응 혼합물로서 또는 조 생성물로서 다음 반응에서 사용될 수 있다. 또한, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 화합물을 단리하는 것도 가능하며, 화합물은 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.

화합물 (bVII)는, 화합물 (bIII)와 반응함으로써, 티로신 키나아제(특히, HER2) 억제 작용이 있는 1-치환-1,2,3-트리아졸 화합물의 중간체로서 유용한 화합물 (bVIII)로 전환될 수 있다.

(반응 b3)

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).

화합물 (bVII)와 화합물 (bIII)의 반응은 전술한 반응 b1에서 상세히 기술한 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.

이에 수득된 화합물 (bVIII)는 공지된 방법, 예컨대 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.

화합물 (bVIII) 중에서, 예를 들어 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을, 그 자체의 공지된 방법, 예컨대 JP-A-11-60571에 기술된 방법 또는 이에 유사한 방법에 따라, 제약학적 약물 등으로서 유용한 1-치환-1,2,3-트리아졸 화합물로 전환시킬 수 있다:

[화학식 bVIIIa]

(식 중, R^b12a는 C_1-10 알킬렌이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).

예를 들어, 화합물 (bVIIIa)를 그 자체의 공지된 탈보호 반응에 적용하고, 화합물 (bIX)와 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 얻는다:

[화학식 bXI]

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).

티로신 키나아제(특히, HER2) 억제 작용이 있는 옥사졸 화합물 (cVII) 제조용 중간체로서 유용한 화합물 (cIV)의 제조 방법을 하기에 기술한다.

(반응 c1)

화합물 (cI)와 화합물 (cII)의 반응 혼합물을 화합물 (cIII)와 반응시켜, 화합물 (cIV)를 얻는다.

화합물 (cI)가 시판되는 경우, 이의 시판품을 그대로 사용할 수 있으며, 또는 화합물 (cI)는 그 자체의 공지된 방법, 이에 유사한 방법 등에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (cII)가 시판되는 경우, 이의 시판품을 그대로 사용할 수 있으며, 또는 화합물 (cII)는 그 자체의 공지된 방법, 이에 유사한 방법 등에 따라 제조될 수 있다.

화합물 (cIII)가 시판되는 경우, 이의 시판품을 그대로 사용할 수 있으며, 또는 화합물 (cIII)는 그 자체의 공지된 방법, 이에 유사한 방법 등에 따라 제조될 수 있다.

바람직하게는, 화합물 (cI)와 화합물 (cII)의 반응은 산 또는 염기의 존재 하에, 그리고 필요한 경우, 반응에 대해 불활성인 용매 중에 수행된다.

화합물 (cII)의 사용량은 화합물 (cI)에 대해, 약 0.1∼10 당량, 바람직하게는 약 1∼3 당량이다.

산의 사용량은 화합물 (cI)에 대해, 약 0.01∼10 당량, 바람직하게는 약 0.01∼3 당량이다.

염기의 사용량은 화합물 (cI)에 대해, 약 0.01∼10 당량, 바람직하게는 약 0.01∼3 당량이다.

"산"의 예로는 염산, 황산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등이 포함된다.

"염기"의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드로겐카르보네이트(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록사이드(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘) 등이 포함된다.

"불활성 용매"의 예로는 지방족 탄화수소(예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트 등), 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 술폭시드(예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 2-부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등), 물, 이의 둘 이상의 혼합물 등이 포함된다. 이들 중에서, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소가 바람직하다.

반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 200℃, 바람직하게는 약 20 내지 160℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1 내지 48 시간, 바람직하게는 약 1 내지 24 시간이다.

화합물 (cI)와 화합물 (cII)의 반응 혼합물과 화합물 (cIII)의 반응은 바람직하게는 염기 및(또는) 상 전이 촉매의 존재 하에, 필요한 경우, 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 수행된다.

화합물 (cIII)는 무수물 또는 수화물일 수 있다.

화합물 (cIII)의 사용량은 화합물 (cI)에 대해, 약 0.1∼10 당량, 바람직하게는 약 1∼8 당량이다.

염기의 사용량은 화합물 (cI)에 대해, 약 0.1∼10 당량, 바람직하게는 약 1∼8 당량이다.

상 전이 촉매의 사용량은 화합물 (cI)에 대해, 약 0.01∼1 당량, 바람직하게는 약 0.01∼0.3 당량이다.

"염기"의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드로겐카르보네이트(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록사이드(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘) 등이 포함된다.

"상 전이 촉매"의 예로는 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드, 테트라(n-부틸)암모늄 히드로겐술페이트 등이 포함된다.

"불활성 용매"의 예로는 지방족 탄화수소(예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트 등), 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 술폭시드(예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 2-부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등), 물, 이의 둘 이상의 혼합물 등이 포함된다. 이들 중에서, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등이 바람직하다.

반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 20 내지 130℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 내지 12 시간이다.

이에 수득된 화합물 (cIV)는 공지된 방법, 예컨대 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.

전술한 반응에서, 화합물 (cI)와 화합물 (cII)로부터의 반응 생성물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리될 수 있으나, 바람직하게는 반응 생성물은 단리하지 않고 다음 단계에 적용된다.

화합물 (cIV)는, 예를 들어 하기 반응 c2 및 c3에 따라, 제약학적 약물 등으로서 유용한 화합물 (cVII)로 전환될 수 있다.

(반응 c2)

화합물 (cIV)를 가수분해 또는 촉매적 환원시켜, 화합물 (cV)를 얻는다.

"가수분해"를 위해, 화합물 (cIV)와 염기를 불활성 용매 중에서 반응시킨다.

염기의 사용량은 화합물 (cIV)에 대해, 약 0.1∼10 당량, 바람직하게는 1∼5 당량이다.

"염기"의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록사이드(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘) 등이 포함된다.

"불활성 용매"의 예로는 지방족 탄화수소(예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트 등), 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 술폭시드(예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 2-부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등), 물, 이의 둘 이상의 혼합물 등이 포함된다. 바람직한 것은 메탄올과 디메틸 술폭시드이다.

반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 20 내지 130℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 내지 12 시간이다.

"가수분해"를 위해, 화합물 (cIV)와 산을 불활성 용매 중에서 반응시킨다.

산의 사용량은 화합물 (cIV)에 대해, 약 0.1∼10 당량, 바람직하게는 1∼5 당량이다.

"산"의 예로는 염산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 등이 포함된다.

"불활성 용매"로서, 예를 들어 물 및 유기산(예컨대, 아세트산 등) 등이 혼합되어 사용될 수 있다.

반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 20 내지 130℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1 내지 48 시간, 바람직하게는 약 1 내지 24 시간이다.

"촉매적 환원"을 위해, 화합물 (cIV)와 촉매량의 금속 촉매(예컨대, 레이니 니켈, 산화백금, 금속 팔라듐, 팔라듐-탄소 등, 바람직하게는 팔라듐-탄소)를 불활성 용매에서 1∼100 atm의 수소 압력 하, 0∼100℃에서 약 1∼48 시간 동안 반응시킨다. 바람직한 반응 조건은 약 20∼100℃에서 약 1∼24 시간 동안, 1∼10 atm 수소 압력이다.

필요한 경우, 산(예컨대, 염산, 인산, 과염소산, 황산) 등이 촉매량(당량 또는 과량)으로 첨가될 수 있다.

"불활성 용매"의 예로는 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산), 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 2-부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등), 에테르(예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 지방족 탄화수소(예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 물, 이의 둘 이상의 혼합물 등이 포함된다.

이에 수득된 화합물 (cV)는 공지된 방법, 예컨대 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.

(반응 c3)

화합물 (cV)를 술포닐화 또는 할로겐화 반응에 적용시킨 후, 화합물 (cVI)와 반응시켜, 화합물 (cVII)를 얻는다. 특히, 화합물 (cV) 및 술포닐화제 또는 할로겐화제를, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 불활성 용매에서 반응시킨다.

화합물 (cVI)가 시판되는 경우, 이의 시판품을 그대로 사용할 수 있으며, 또는 화합물 (cVI)를 그 자체의 공지된 방법, 이에 유사한 방법 등에 따라 제조할 수 있다.

술포닐화제의 사용량은 화합물 (cV)에 대해, 약 0.1∼10 당량, 바람직하게는 1∼3 당량이다.

할로겐화제의 사용량은 화합물 (cV)에 대해, 약 0.1∼10 당량, 바람직하게는 1∼3 당량이다.

염기의 사용량은 화합물 (cV)에 대해, 약 0.1∼10 당량, 바람직하게는 1∼3 당량이다.

"술포닐화제"의 예로는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등과 같은 R⁵-SO₂Cl 등이 포함된다.

"할로겐화제"의 예로는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등이 포함된다.

"염기"의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록사이드(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘), 유기 염기(예컨대, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 등) 등이 포함된다.

"불활성 용매"의 예로는 지방족 탄화수소(예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트 등), 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 술폭시드(예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 2-부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등) 및 이의 둘 이상의 혼합물이 포함된다. 바람직한 것은 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤 등이다.

반응 온도는 통상적으로 약 -40 내지 100℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1 내지 12 시간, 바람직하게는 약 1 내지 6 시간이다.

그 후, 이에 수득된 반응 혼합물 및 화합물 (cVI)를, 필요한 경우, 염기 및(또는) 상 전이 촉매의 존재 하에 불활성 용매 중에서 반응시켜, 화합물 (cVII)를 얻는다.

화합물 (cVI)가 시판되는 경우, 이의 시판품을 그대로 사용할 수 있으며, 또는 화합물 (cVI)를 그 자체의 공지된 방법, 이에 유사한 방법 등에 따라 제조할 수 있다.

화합물 (cVI)의 사용량은 화합물 (cV)에 대해, 약 0.1∼10 당량, 바람직하게는 약 1∼3 당량이다.

염기의 사용량은 화합물 (cV)에 대해, 약 1∼100 당량, 바람직하게는 약 1∼10 당량이다.

상 전이 촉매의 사용량은 화합물 (cV)에 대해, 약 0.01∼1 당량, 바람직하게는 약 0.01∼0.3 당량이다.

"염기"의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록사이드(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘) 등이 포함된다.

"상 전이 촉매"의 예로는 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드, 테트라(n-부틸)암모늄 히드로겐술페이트 등이 포함된다.

"불활성 용매"의 예로는 지방족 탄화수소(예컨대, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트 등), 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 술폭시드(예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 2-부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등), 물, 이의 둘 이상의 혼합물 등이 포함된다. 바람직한 것은 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤, 물 등이다.

반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 20 내지 130℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 내지 12 시간이다.

이에 수득된 화합물 (cVII)는 공지된 방법, 예컨대 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.

제약학적 약물 등으로서 유용한 화합물 (cVII)는 또한 하기 반응 c4∼c5에 따라 제조될 수 있다.

(반응 c4)

화합물 (cI)과 화합물 (cII)의 반응 혼합물을 화합물 (cIII)와 반응시킨 후, 수득된 화합물을 가수분해시켜, 화합물 (cV)를 얻는다.

"화합물 (cI)과 화합물 (cII)의 반응 혼합물을 화합물 (cIII)와 반응"시키기 위한 조건은 반응 c1 에서와 동일하다.

"가수분해"는 단지 반응 c2에 기술된 반응을 따르는 것만이 필요하고, 염기의 사용량은 화합물 (cI)에 대해, 약 0.1∼10 당량, 바람직하게는 1∼5 당량이다. 산의 사용량은 화합물 (cI)에 대해, 약 0.1∼10 당량, 바람직하게는 1∼5 당량이다.

(반응 c5)

반응 c4 에서 수득된 화합물 (cV)를 술포닐화 또는 할로겐화시킨 후, 화합물 (cVI)와 반응시켜, 화합물 (cVII)를 얻는다.

반응 조건은 반응 c3 에서와 동일하다.

또한 제약학적 약물 등으로서 유용한 화합물 (cVIIa)를 하기 반응 c6 또는 반응 c7 에 따라 제조할 수 있다.

(반응 c6)

화합물 (cIa)와 화합물 (cII)의 반응 혼합물을 가수분해시키고, 수득된 화합물 (cVa)를 술포닐화 또는 할로겐화한 후, 화합물 (cVI)와 반응시켜, 화합물 (cVIIa)를 얻는다.

이 반응은 단지 전술한 반응 c1∼c3 를 따르는 것만 필요하다. 사용가능한 "염기"로서, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 등이 바람직하다.

(반응 c7)

화합물 (cIa)와 화합물 (cII)의 반응 혼합물을 화합물 (cVI)와 반응시켜, 화합물 (cVIIa)를 얻는다.

이 반응은 단지 전술한 반응 c1∼c3를 따르는 것만 필요하다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 및 (cVII) [화합물 (cVIIa) 포함]는 제약학적 약물, 농약 등으로서 유용하다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 및 (cVII)는 티로신 키나아제 억제 작용이 있으며, 포유류에서의 티로신 키나아제 의존성 질환의 예방 및 치료용으로 사용될 수 있다. 티로신 키나아제 의존성 질환으로는, 비정상적인 티로신 키나아제 효소 활성으로 인해 증강된 세포 증식으로 야기된 질환이 포함된다. 또한, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 및 (cVII)는 특히 HER2 티로신 키나아제를 억제하기 때문에, HER2를 표현하는 암의 성장 억제용 치료제로서, 또는 호르몬 의존성 암의 호르몬 비의존성 암으로의 전이 방지용 약물로서 유용하다. 즉, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 및 (cVII)는 비정상적인 세포 성장으로 야기된 질환, 예컨대 각종 암(특히, 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암), 죽상경화증, 혈관형성(예컨대, 고형 종양 및 육종의 성장을 동반하는 혈관형성, 종양 전이와 관련된 혈관형성, 당뇨성 망막병증과 관련된 혈관형성 등), 바이러스 질환(HIV 감염 등) 등의 예방 또는 치료용으로 안전한 약물로서 사용될 수 있다. 티로신 키나아제 의존성 질환으로는 또한 비정상적인 티로신 키나아제 효소 활성 관련 심혈관 질환도 포함된다. 따라서, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 및 (cVII)는 또한 재협착증과 같은 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 제제로서도 사용될 수 있다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 및 (cVII)는 티로신 키나아제 억제 작용이 있으며, 포유류에서의 티로신 키나아제 의존성 질환의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 티로신 키나아제 의존성 질환으로는 비정상적인 티로신 키나아제 효소 활성으로 인해 증강된 세포 증식으로 야기된 질환이 포함된다. 또한, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 및 (cVII)는 특히 HER2 티로신 키나아제를 억제하기 때문에, HER2를 표현하는 암의 성장 억제용 치료제로서, 또는 호르몬 의존성 암의 호르몬 비의존성 암으로의 전이 방지용 약물로서 유용하다.

즉, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 및 (cVII)는 비정상적인 세포 성장으로 야기된 질환, 예컨대 각종 암(특히, 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 직장암, 식도암, 십이지장 암종, 설암, 인두암, 뇌종양, 신경섬유종증, 비(非)소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 신장암, 담관암, 자궁암, 자궁경부 암종, 난소암, 방광암, 피부암, 혈관종증, 악성림프종, 악성흑색종, 갑상선암, 골종양, 혈관섬유종, 망막 육종, 음경암, 소아 고형암, 카포시(Kaposi) 육종, 카포시 육종 관련 AIDS, 상악동(上顎洞)암, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 백혈병 등), 죽상경화증, 혈관형성(예컨대, 고형 종양 및 육종의 성장을 동반하는 혈관형성, 종양 전이와 관련된 혈관형성, 당뇨성 망막병증과 관련된 혈관형성 등), 바이러스 질환(HIV 감염 등)의 예방 및 치료용으로 안전한 약물로서 사용될 수 있다.

티로신 키나아제 의존성 질환으로는 또한 비정상적인 티로신 키나아제 효소 활성 관련 심혈관 질환도 포함된다. 따라서, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 및 (cVII)는 또한 재협착증과 같은 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 약물로서도 사용될 수 있다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 및 (cVII)는 암, 특히 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암 및 대장암의 예방 또는 치료용 항암제로서 유용하다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 및 (cVII)는 낮은 독성을 나타내며, 인간, 말, 소, 개, 고양이, 래트(rat), 마우스(mouse), 토끼, 돼지, 원숭이 등과 같은 포유류에 제약학적 약물로서, 또는 그 자체의 공지된 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼가한 제약학적 조성물로서 그대로 사용될 수 있다.

제약학적 조성물은 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)와 함께, 다른 활성성분, 예컨대, 호르몬 제제, 항암제(예컨대, 화학요법제, 면역요법제 및 세포 성장 인자 및 이의 수용체의 작용을 억제하는 제약학적 약물 등) 등을 함유할 수 있다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)가 인간과 같은 포유류에 제약학적 약물로서 투여되는 경우, 투여 경로는 예를 들어 정제, 캡슐제(소프트(soft) 캡슐제 및 마이크로캡슐제 포함), 산제, 과립제 등의 형태로의 경구 투여, 또는 주사제, 좌제, 펠릿 등의 형태로의 비경구 투여이다. "비경구"는 정맥내, 근육내, 피하, 기관내, 비강내, 피내, 점적주사(instillation), 뇌내, 직장내, 질내 및 복강내 투여, 종양내로의 투여, 종양 주변으로의 투여 및 병소로의 직접 투여를 의미한다. 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)의 투여량은 투여 경로, 증상 등에 따라 변화되지만, 예를 들어, 체중 40 내지 80 kg인, 예를 들어 유방암 또는 전립선암 환자에게 항암제로서 경구 투여할 경우, 0.5∼100 mg/체중 1kg, 바람직하게는 1∼50 mg/체중 1kg, 더욱 바람직하게는 1∼25 mg/체중 1kg으로 1일 1회 또는 1일 2 또는 3회로 투여한다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)는 약리학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼가되고, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등과 같은 고형 제제 또는 시럽제, 주사제 등과 같은 액형 제제로서 경구 또는 비경구 투여된다.

제약학적 조성물 제조에 사용가능한 약리학적으로 허용가능한 담체로서, 다양한 통상적인 유기 또는 무기 담체가 제제용 물질로 언급된다. 이의 예로는 고형 제제용으로 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제, 액형 제제용으로 용매, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 진정제(soothing agent)가 포함된다. 필요한 경우, 방부제, 산화방지제, 착색제, 감미제 등과 같은 통상적인 첨가제가 사용될 수 있다.

부형제의 바람직한 예로서, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로스, 경질 규산 무수물 등이 언급된다.

윤활제의 바람직한 예로서, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 언급된다.

결합제의 바람직한 예로서, 예를 들어, 결정질 셀룰로스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이 언급된다.

붕해제의 바람직한 예로서, 예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스(crosscarmellose), 나트륨 카르복시메틸 전분 등이 언급된다.

용매의 바람직한 예로서, 예를 들어, 주사용 물, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유 등이 언급된다.

용해보조제의 바람직한 예로서, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등이 언급된다.

현탁화제의 바람직한 예로서, 예를 들어, 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등과 같은 친수성 중합체가 언급된다.

등장화제의 바람직한 예로서, 예를 들어, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등이 언급된다.

완충제의 바람직한 예로서, 예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충제가 언급된다.

진정제의 바람직한 예로서, 예를 들어, 벤질 알콜 등이 언급된다.

방부제의 바람직한 예로서, 예를 들어, p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 디히드로아세트산, 소르브산 등이 언급된다.

산화방지제의 바람직한 예로서, 예를 들어, 술파이트, 아스코르브산 등이 언급된다.

제약학적 조성물은 투약 형태, 투여 방법, 담체 등에 따라 변화하지만, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)을 제제 전체량의 통상 0.1∼95% (w/w)의 양으로 첨가함으로써 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.

또한, (1) 유효량의 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 투여, (2) (ⅰ) 유효량의 상이한 항암제 투여, (ⅱ) 유효량의 호르몬 제제 투여, 또는 (ⅲ) 의약물이 없는 요법으로 이루어진 군에서의 1 내지 3종을 조합함에 의해, 암은 효과적으로 예방 또는 치료될 수 있다. 의약물이 없는 요법으로서, 예를 들어, 수술, 방사선 요법, 유전자 요법, 열요법, 한랭요법, 레이저 소작요법 등이 언급되며, 이들 중의 둘 이상을 조합할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 호르몬 제제, 항암제(예컨대, 화학요법제, 면역요법제, 및 세포 성장 인자 및 이의 수용체의 작용을 억제하는 제약학적 약물 등) 등(이하, 간략히 조합 약물로 칭함)과 조합하여 사용될 수 있다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)는 단독 약물로서 사용될 때조차도 월등한 항암 효과를 나타내지만, 전술한 조합 약물 중 하나 이상과 조합하여 사용될 때(복수개 제제 병용), 그 효과가 더욱 강화될 수 있다.

"호르몬 제제"의 예로는 포스페스트롤(fosfestrol), 디에틸스틸베스트롤 (diethylstilbestrol), 클로로트리아니셀린(chlorotrianiseline), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone) 아세테이트, 메게스테롤(megesterol) 아세테이트, 클로르마디논(chlormadinone) 아세테이트, 사이프로테론(cyproterone) 아세테이트, 다나졸(danazol), 알릴에스트레놀(allylestrenol), 게스트리논(gestrinone), 메파르트리신(mepartricine), 라록시펜(raloxifene), 오르메록시펜(ormeloxifene), 레보르메록시펜(levormeloxifene), 항에스트로겐제(예컨대, 타목시펜(tamoxifen) 시트레이트, 토레미펜(toremifene) 시트레이트 등), 피임약, 메피티오스탄 (mepitiostane), 테스토락톤(testolactone), 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), LH-RH 효현제(예컨대, 고세렐린(goserelin) 아세테이트, 부세렐린(buserelin), 류프로렐린(leuprorelin) 등), 드로록시펜(droloxifene), 에피티오스타놀(epitiostanol), 에티닐에스트라디올(ethinylestradiol) 술포네이트, 아로마타아제 억제제(예컨대, 파드로졸(fadrozole) 히드로클로라이드, 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸(letrozole), 엑스메스탄(exemestane), 보로졸(vorozole), 포르메스탄(formestane) 등), 항안드로겐제(예컨대, 플루타미드(flutamide), 비카루타미드(bicalutamide), 니루타미드(nilutamide) 등), 5α-환원효소 억제제(예컨대, 피나스테라이드(finasteride), 에프리스테라이드(epristeride) 등), 부신피질 호르몬 제제(예컨대, 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 베타메타손(betamethasone), 트리암시놀론(triamcinolone) 등), 안드로겐 합성 억제제(예컨대, 아비라테론(abiraterone) 등 및 절단효소 억제제), 레티노이드, 및 레티노이드 대사를 지연시키기 위한 약제(예컨대, 리아로졸(liarozole) 등) 등이 포함된다. 이들 중에서, LH-RH 효현제(예컨대, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 등)가 바람직하다.

"화학요법제"의 예로는, 알킬화제, 항대사물질, 제암성 항생제, 식물성 알칼로이드 등이 포함된다.

"알킬화제"의 예로는 질소 머스타드, 질소 머스타드-n-옥시드 히드로클로라이드, 크로람부실(chrorambucil), 시클로포스파미드, 이포스파미드(ifosfamide), 티오테파(thiotepa), 카르보퀀(carboquone), 임프로술판(improsulfan) 토실레이트, 부술판, 니무스틴(nimustine) 히드로클로라이드, 미토브로니톨(mitobronitol), 멜팔란(melphalan), 다카르바진(dacarbazine), 라니무스틴(ranimustine), 나트륨 에스트라무스틴(estramustine) 포스페이트, 트리에틸렌 멜라민, 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조신(streptozocin), 피포브로만 (pipobroman), 에토글루시드(etoglucide), 알트레타민(altretamin), 암바무스틴 (ambamustine), 디브로스피듐(dibrospidium) 히드로클로라이드, 포트무스틴 (fotemustine), 프레드니무스틴(prednimustine), 푸미테파(pumitepa), 리보무스틴 (ribomustin), 테모졸로미드(temozolomide), 트레오술판(treosulfan), 트로포스파미드(trophosphamide), 지노스타틴 스티말라메르(zinostatin stimalamer), 카르보퀀, 아도젤레신(adozelesin), 사이스템스틴(cystemstin), 비젤레신(bizelesin), 백금 착체(카르보플라틴(carboplatin), 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴(oxaliplatin) 등) 등이 포함된다.

"항대사물질"의 예로는 메르캅토푸린, 6-메르캅토푸린 리보시드, 티오이노신(thioinosine), 메토트렉세이트(methotrexate), 에노시타빈 (enocitabine), 사이타라빈(cytarabine), 사이타라빈 옥포스페이트(ocphosphate), 안시타빈(ancitabine) 히드로클로라이드, 5-FU 제약학적 약제(예컨대, 플루오로우라실, 테가푸르(tegafur), UFT, 독시플루리딘(doxifluridine), 카르모푸르 (carmofur), 갈로시타빈(galocitabine), 에미테푸르(emitefur) 등), 아미노프테린 (aminopterin), 칼슘 류코보린(leucovorin), 타블로이드(tabloid), 부토신 (butocin), 칼슘 폴리네이트(folinate), 칼슘 레보폴리네이트, 클라드리빈 (cladribine), 에미테푸르(emitefur), 플루다라빈(fludarabine), 겜시타빈 (gemcitabine), 히드록시카르바미드, 펜토스타틴(pentostatin), 피리트렉심 (piritrexim), 이독수리딘(idoxuridine), 미토구아존(mitoguazone), 티아조푸린 (tiazofurin), 암밤스틴(ambamstine) 등이 포함된다.

"제암성 항생제"의 예로는 안트라시클린(anthracyclin) 제암제 (독소루비신(doxorubicin) 히드로클로라이드, 다우노루비신(daunorubicin) 히드로클로라이드, 아크라루비신(aclarubicin) 히드로클로라이드, 피라루비신 (pirarubicin) 히드로클로라이드, 에피루비신(epirubicin) 히드로클로라이드 등), 악티노마이신 D, 악티노마이신 C, 미토마이신 C, 크로모마이신 A3, 블레오마이신 (bleomycin) 히드로클로라이드, 블레오마이신 술페이트, 펩로마이신(peplomycin) 술페이트, 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin), 미트라마이신(mithramycin), 사르코마이신(sarcomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 미토탄(mitotane), 조루비신(zorubicin) 히드로클로라이드, 미톡산트론(mitoxantrone) 히드로클로라이드, 이다루비신(idarubicin) 히드로클로라이드 등이 포함된다.

"식물성 알칼로이드"의 예로는 빈카(vinca) 알칼로이드 제암제(빈블라스틴 (vinblastine) 술페이트, 빈크리스틴(vincristine) 술페이트, 빈데신(vindesine) 술페이트 등), 탁산(taxan) 항암제(파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 등), 에토포시드(etoposide), 에토포시드 포스페이트, 테니포시드(teniposide), 비노렐빈(vinorelbine) 등이 포함된다.

"면역요법제"(BRM)의 예로는 피시바닐(picibanil), 크레스틴(krestin), 시조피란(sizofiran), 렌티난(lentinan), 우베니멕스(ubenimex), 인터페론, 인터류킨, 대식세포 집락 자극 인자, 과립구 집락 자극 인자, 에리트로포이에틴 (erythropoietin), 림프독소, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐(Corynebacterium parvum), 레바미솔(levamisole), 다당체 K, 프로코다졸(procodazol) 등이 포함된다.

"세포 성장 인자 및 이의 수용체의 작용을 억제하는 제약학적 약물"에서 "세포 성장 인자"로서, 세포의 증식을 증진시키는 한, 임의의 물질이 사용될 수 있다. 통상적으로, 저농도에서 수용체와 결합하는 효과를 나타낼 수 있으며, 분자량 20,000 이하의 펩타이드인, 인자를 들 수 있다. 구체적 예로는 (1) EGF(표피 성장 인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질[예컨대, EGF, 헤레굴린(heregulin) (HER2 리간드) 등], (2) 인슐린 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질[예컨대, 인슐린, IGF(인슐린 유사 성장 인자)-1, IGF-2 등], (3) FGF(섬유모세포 성장 인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질[예컨대, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF(각질세포 성장 인자), FGF-10 등], (4) 기타 세포 성장 인자[예컨대, CSF(집락 자극 인자), EPO(에리트로포이에틴), IL-2(인터류킨-2), NGF(신경 성장 인자), PDGF(혈소판 유래 성장 인자), TGFβ(전환 성장 인자 β), HGF(간세포 성장 인자), VEGF(혈관 내피세포 성장 인자) 등] 등이 포함된다.

"세포 성장 인자의 수용체"는 전술한 세포 성장 인자와의 결합력이 있는 한, 임의의 수용체일 수 있다. 구체적 예로는 EGF 수용체, 헤레굴린 수용체(HER2), 인슐린 수용체, IGF 수용체, FGF 수용체-1, FGF 수용체-2, HGF 수용체(c-메트(c-met)), VEGF 수용체, SCF 수용체(c-키트(c-kit)) 등이 포함된다.

"세포 성장 인자의 작용을 억제하는 제약학적 약물"의 예로는 헤르셉틴(herceptin) (HER2 항체), GLEEVEC(c-메트, c-키트, ab1 억제제), Iressa(EGF 수용체 억제제) 등이 포함된다.

전술한 제약학적 약물 이외에, L-아스파라기나아제, 아세글라톤 (aceglatone), 프로카르바진 히드로클로라이드, 코발트 프로토포르피린 (protoporphyrin)ㆍ착체, 수은 헤마토포르피린(hematoporphyrin)ㆍ나트륨, 국소이성화효소 I 억제제(예컨대, 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan) 등), 국소이성화효소 II 억제제(예컨대, 소부족산(sobuzoxane) 등), 분화 유도제(예컨대, 레티노이드, 비타민 D 등), 혈관생성 억제제, α-차단제(예컨대, 탐술로신 (tamsulosin) 히드로클로라이드 등) 등도 또한 사용될 수 있다.

전술한 조합 약물 중에서, LH-RH 효현제(예컨대, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트, 류프로렐린 아세테이트 등), 헤르셉틴(HER2 항체) 등이 바람직하다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및 상기 조합 약물의 병용에 있어서, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및 조합 약물의 투여 시기는 제한되지 않는다. 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및 조합 약물은 투여 대상체에 동시에 투여되거나, 또는 엇갈린 방식으로 투여될 수 있다. 조합 약물의 투여량은 임상학적으로 적용되는 투여량을 따르는 것이 단지 필요하며, 투여 목적, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절하게 결정될 수 있다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및 조합 약물(들)의 투여 양식은 특별히 제한되지 않으며, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및 조합 약물(들)이 조합되어 투여되는 한, 임의의 것일 수 있다. 그러한 투여 양식으로는 (1) 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및 조합 약물(들)을 동시에 제제로 제형화하여 수득한 단일 제제의 투여, (2) 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및 조합 약물(들)을 개별적으로 제제로 제형화하여 수득한 2종의 제제를 동일한 투여 경로로 동시 투여, (3) 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및 조합 약물(들)을 개별적으로 제제로 제형화하여 수득한 2종의 제제를 동일한 투여 경로로 엇갈리게 투여, (4) 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및 조합 약물(들)을 개별적으로 제제로 제형화하여 수득한 2종의 제제를 상이한 투여 경로로 동시 투여, (5) 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및 조합 약물(들)을 개별적으로 제제로 제형화하여 수득한 2종의 제제를 상이한 투여 경로로 엇갈리게 투여 (예컨대, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) →조합 약물의 순서로 투여, 및 역순으로의 투여) 등을 들 수 있다. 이들 투여 양식은 본 발명의 조합제로서 하기에 총체적으로 언급되어 있다.

본 발명의 조합제는 독성이 낮으며, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및/또는 조합 약물(들)을, 예를 들어 약리학적으로 허용가능한 담체와 함께, 그 자체의 공지된 방법에 따라 혼가하여, 정제(당의정, 필름 코팅정 포함), 산제, 과립제, 캡슐제(소프트 캡슐제 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방(徐放)제 등과 같은 경구 또는 비경구(예컨대, 국소, 직장 또는 정맥내 투여) 투여용 제약학적 조성물로 얻음으로써, 안전하게 투여될 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하, 기관내, 비강내, 피내, 점적주사, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내, 종양내로, 종양 주변으로 또는 직접 병소에 투여될 수 있다.

본 발명의 조합제의 제조에 사용가능한 약리학적으로 허용가능한 담체로서, 전술한 제약학적 조성물에 사용가능한 것들이 언급된다.

본 발명의 조합제에서 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)과 조합 약물의 함량 비는 투여 목적, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절하게 결정될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 조합제에서 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)의 함량은, 비록 제제 형태에 따라 바뀔 수는 있지만, 전체 제제에 대하여, 통상 약 0.01∼100 wt%, 바람직하게는 약 0.1∼50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5∼20 wt% 이다.

본 발명의 조합제에서 조합 약물의 함량은, 비록 제제 형태에 따라 바뀔 수는 있지만, 전체 제제에 대하여, 통상 약 0.01∼100 wt%, 바람직하게는 약 0.1∼50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5∼20 wt% 이다.

본 발명의 조합제에서 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 변화된다. 이는 전체 제제에 대하여, 통상 약 1∼99.99 wt%, 바람직하게는 약 10∼90 wt% 이다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)과 조합 약물(들)이 개별적으로 제제로 제형화되는 경우, 동일 함량으로 도입된다.

이들 제제는 제제 단계에 통상 도입되는 그 자체의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

예를 들어, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물은 분산제(예컨대, Tween 80(ATLASPOWDER USA 제), HCO60(NIKKO CHEMICALS 제), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 덱스트린 등), 안정화제(예컨대, 아스코르브산, 나트륨 파이로술파이트 등), 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 가용화제(예컨대, 글리세린, 에탄올 등), 완충화제(예컨대, 인산, 이의 알칼리 금속 염, 시트르산, 이의 알칼리 금속 염 등), 등장화제(예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), pH 조절제(염산, 수산화나트륨 등), 보존제(에틸 p-히드록시벤조에이트, 벤조산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜 등), 가용화제(예컨대, 진한 글리세린, 메글루민 등), 용해보조제(예컨대, 프로필렌 글리콜, 수크로오스 등), 진정제(예컨대, 글루코오스, 벤질 알콜 등) 등과 함께 수성 주사제로 제조되거나, 또는 식물유(예컨대, 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 등) 또는 프로필렌 글리콜 등과 같은 용해보조제 중에 용해, 현탁 또는 에멀션화됨으로써 오일계 주사제로 제조되어 주사제로서 사용될 수 있다.

경구용 제형은 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 또는 조합 약물을 그 자체의 공지된 방법에 의해, 부형제(예컨대, 락토오스, 수크로오스, 전분 등), 붕해제(예컨대, 전분, 탄산칼슘 등), 결합제(예컨대, 전분, 아라비아고무, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스 등) 또는 윤활제(예컨대, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등)과 함께 혼가하고, 혼합물을 압착하고, 맛을 마스킹(masking)하거나, 장용 코팅을 형성시키거나, 또는 서방성을 달성하려는 목적으로 선택적으로 그 자체의 공지된 코팅 가공을 함으로써 제조될 수 있다. 상기 코팅은, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, Eudragid(독일, ROHME 제, 메타크릴산과 아크릴산의 공중합체), 염료(예컨대, 철단(鐵丹), 산화티탄 등) 등일 수 있다. 경구 투여용 제제는 속방(速放)성 제제 또는 서방성 제제 중 하나일 수 있다.

좌제는 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물을 오일성 또는 수성 고체, 반고체 또는 액체 조성물로 만듦으로써 제조될 수 있다. 상기 조성물에 사용될 오일성 기재의 예로는 고급 지방산(예컨대, 카카오 버터, Witepsol(독일 등, Dynamit Nobel 제)) 중급 지방산(예컨대, migliol(독일 등, Dynamit Nobel 제)), 식물유(예컨대, 참깨유, 대두유, 면실유 등) 등의 글리세리드가 포함된다. 수성 겔 기재의 예로는 천연 고무, 셀룰로스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴레이트 중합체 등이 포함된다.

전술한 서방성 제제의 예로는 서방성 마이크로캡슐제 등이 포함된다.

서방성 마이크로캡슐제는 그 자체의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 [2]에 나타낸 서방성 제제가 바람직하게 형성되고 투여된다.

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)는 바람직하게는 고형 제제(예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제) 등과 같은 경구 투여용 제제, 또는 좌제 등과 같은 직장 투여용 제제로 형성된다. 특히, 경구 투여용 제제가 바람직하다.

조합 약물은 약물의 종류에 따라 전술한 투약 형태로 제조될 수 있다.

하기에서, [1] 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물의 주사제 및 이의 제조, [2] 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 제제의 서방성 제제 또는 속방성 제제, 및 이의 제조, 및 [3] 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물의 설하정, 버컬(buccal) 또는 구강 속성(rapid) 붕해제, 및 이의 제조를 구체적으로 설명한다.

[1] 주사제 및 이의 제조

물에 용해된 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물을 함유한 주사제가 바람직하다. 주사제는 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 함유할 수 있다.

주사제는 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물 및, 필요한 경우, 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 모두 물에 용해시킴으로써 수득된다.

전술한 벤조산 및 살리실산의 염으로는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 메글루민 염, 및 트로메탐올(trometamol) 등과 같은 유기산 염 등이 포함된다.

주사제 중 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물의 농도는 약 0.5∼50 w/v%, 바람직하게는 약 3∼20 w/v% 이다. 벤조에이트 및/또는 살리실레이트의 농도는 바람직하게는 약 0.5∼50 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 3∼20 w/v% 이다.

상기 약제는 주사제용으로 통상 사용되는 첨가제, 예컨대 안정화제(예컨대, 아스코르브산, 나트륨 파이로술파이트 등), 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 가용화제(예컨대, 글리세린, 에탄올 등), 완충화제(예컨대, 인산, 이의 알칼리 금속 염, 시트르산, 이의 알칼리 금속 염 등), 등장화제(예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨 등), 분산제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 덱스트린), pH 조절제(염산, 수산화나트륨 등), 보존제(에틸 p-히드록시벤조에이트, 벤조산 등), 가용화제(예컨대, 진한 글리세린, 메글루민 등), 용해보조제(예컨대, 프로필렌 글리콜, 수크로오스 등), 진정제(예컨대, 글루코오스, 벤질 알콜 등) 등을 적절한 만큼 함유할 수 있다. 이들 첨가제는 주사제에 통상 도입되는 비율로 첨가된다.

주사제는 바람직하게는, pH 조절제를 사용하여 pH 2∼12, 바람직하게는 2.5∼8.0 으로 조절된다.

주사제는 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물 및, 필요한 경우, 벤조에이트 및/또는 살리실레이트, 및 필요한 경우, 전술한 첨가제를 함께 물에 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 이들은 통상적인 주사제 제조에서와 같은 적합한 방식으로 임의의 순서로 용해될 수 있다.

주사용 수용액은 바람직하게는 가열되고, 통상적인 주사제와 동일한 방식으로, 예를 들어, 여과에 의한 멸균, 가열에 의한 고압 멸균 등에 적용하여, 주사제로 제공한다.

주사용 수용액은 바람직하게는, 예를 들어, 100∼121℃에서 5∼30 분 동안의 가열에 의한 고압 멸균에 적용한다.

이는 항균 용액으로 제조되어, 복수회 재분할하여 투여되는 제제로서 사용될 수 있다.

[2] 서방성 제제 또는 속방성 제제 및 이의 제조

화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물을 함유한 코어(core)를, 필요하면 필름 형성제, 예컨대 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 등으로 피복한, 서방성 제제가 바람직하다. 예를 들어, 1일 1회 경구 투여용 서방성 제제가 바람직하다.

필름 형성제용으로 사용될 수불용성 물질로는, 예를 들어, 에틸셀룰로스, 부틸셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 에테르; 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트 등과 같은 셀룰로스 에스테르; 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 부티레이트) 등과 같은 폴리비닐 에스테르; 아크릴산/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트/신나모에틸 메타크릴레이트/아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리메타크릴 아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 특히 Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸 클로라이드 메타크릴레이트-암모늄 에틸 공중합체), Eudragit NE-30D(메틸 메타크릴레이트-에틸 아크릴레이트 공중합체) 등과 같은 Eudragit(Rohm Pharma 제) 등과 같은 아크릴산 중합체; 수소첨가 피마자유(예컨대, Lubri 왁스(Freund Inc.제) 등) 등과 같은 수소첨가 오일; 카르나우바 왁스, 지방산 글리세린 에스테르, 파라핀 등과 같은 왁스; 폴리글리세린 지방산 에스테르 등이 있다.

팽윤성 중합체로서, pH 의존성 팽윤을 나타내는 산성 해리성 기가 있는 중합체가 바람직하며, 위장에서와 같은 산성 범위에서는 덜 팽윤하나, 그 외의 소장 및 대장과 같은 중성 범위에서는 팽윤하는, 산성 해리성 기가 있는 중합체가 바람직하다.

pH 의존성 팽윤을 나타내는 산성 해리성 기가 있는 중합체의 예로는, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 등과 같은 가교형 폴리아크릴산 중합체, 폴리카르보필(polycarbophil), 칼슘 폴리카르보필(전술한 모두 BF Goodrich의 제품임), HI-BIS-WAKO 103, 104, 105, 304(모두 Waco Pure Chemicals Industries, Ltd.의 제품임) 등이 포함된다.

서방성 제제용으로 사용될 필름 형성제는 추가로 친수성 물질을 함유할 수 있다.

친수성 물질의 예로는 플루란(pullulan), 덱스트린, 알긴산의 알칼리 금속 염 등과 같이 임의로 황산기가 있는 다당체; 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 등과 같이 히드록시 알킬기 또는 카르복시 알킬기가 있는 다당체; 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다.

서방성 제제용 필름 형성제의 수불용성 물질의 함량은 약 30∼약 90%(w/w), 바람직하게는 약 35∼약 80%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 40∼75%(w/w)이며, 팽윤성 중합체의 함량은 약 3∼약 30%(w/w), 바람직하게는 약 3∼약 15%(w/w)이다. 필름 형성제는 추가로 친수성 물질을 함유할 수 있으며, 이 경우, 필름 형성제용 친수성 물질의 함량은 약 50%(w/w) 이하, 바람직하게는 약 5∼약 40%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 5∼약 35%(w/w) 이다. 여기서 사용된, 전술한 %(w/w)는 용매(예컨대, 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 저급 알콜)가 필름 형성 액제에서 제거된 필름 형성제 조성물에 대한 백분율이다.

서방성 제제는, 하기에 예시적으로 언급된 바와 같은 약물을 함유한 코어를 제조하고, 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 등을 용매에 가열에 의해 용해하거나 또는 용해하거나 또는 분산하여 제조한 필름 형성 액제로 상기 생성된 코어를 코팅함으로써 제조된다.

I. 약물을 함유한 코어의 제조

필름 형성제로 코팅될, 약물을 함유한 코어(이하, 때때로 간단히 코어로 칭함)의 형태는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 과립제, 세립제 등과 같이 입자로 형성된다.

코어가 과립제 또는 세립제로 만들어지는 경우, 이의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 150∼2,000 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 500∼약 1,400 ㎛ 이다.

코어는 전형적인 제조법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 약물을 적합한 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제 등과 혼합하고, 습식 압출 제립, 유동층 제립 등에 적용시킨다.

코어 중 약물 함량은 약 0.5∼약 95%(w/w), 바람직하게는 약 5.0∼약 80%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 30∼약 70%(w/w) 이다.

코어에 함유될 부형제의 예로는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스 등과 같은 당류, 전분, 결정질 셀룰로스, 칼슘 포스페이트, 옥수수전분 등이 포함된다. 이들 중에서, 결정질 셀룰로스 및 옥수수전분이 바람직하다.

결합제의 예로는 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, Pluronic F68, 아라비아고무, 젤라틴, 전분 등이 포함된다. 붕해제의 예로는 카르복시메틸셀룰로스 칼슘(ECG505), 크로스카르멜로스 나트륨 (Ac-Di-Sol), 가교 폴리비닐 피롤리돈(Crospovidone), 저치환 히드록시프로필셀룰로스(L-HPC) 등이 포함된다. 이들 중에서, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스가 바람직하다. 윤활제 및 응집 방지제의 예로는 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 이의 무기 염이 포함되고, 윤활제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 안정화제의 예로는 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산이 포함된다.

또한, 코어는 전술한 제조 방법 이외에도, 예를 들어, 물, 저급 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 적합한 용매에 용해한 결합제를 코어의 중심이 될 불활성 담체 입자에 분무하면서 약물, 또는 약물과 부형제, 윤활제 등의 혼합물을 소량씩 첨가하는 롤링(rolling) 제립, 팬(pan) 코팅법, 유동층 코팅법 또는 용융 제립법에 의해 제조될 수 있다. 불활성 담체 입자의 예로는, 바람직하게는 평균 입자 크기가 약 100∼약 1,500 ㎛인, 수크로오스, 락토오스, 전분, 결정질 셀룰로스 및 왁스로부터 제조된 것이 포함된다.

코어에 함유된 약물을 필름 형성제에서 분리하기 위해, 코어의 표면을 보호제로 코팅할 수 있다. 보호제의 예로는 전술한 친수성 물질, 수불용성 물질 등이 포함된다. 보호제로서, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시 알킬기 또는 카르복시 알킬기가 있는 다당체, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스가 사용된다. 보호제는, 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산, 및 탈크 등과 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 보호제가 사용되는 경우, 코팅될 양은 코어에 대하여, 약 1∼약 15%(w/w), 바람직하게는 약 1∼약 10%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 2∼약 8%(w/w) 이다.

보호제는 전형적인 코팅법에 의해 코팅될 수 있다. 구체적으로, 보호제는, 예를 들어 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등에 의해 코어에 분무 코팅된다.

II. 필름 형성제를 이용한 코어 코팅

전술한 I에서 수득된 코어를, 전술한 수불용성 물질, pH 의존성 팽윤성 중합체 및 친수성 물질을 용매에 가열에 의해 용해하거나 또는 용해하거나 또는 분산시켜 제조한 필름 형성 액제로 코팅하여, 서방성 제제를 제공한다.

코어를 필름 형성 액제로 코팅하기 위해, 예를 들어 분무 코팅법 등이 도입될 수 있다.

필름 형성 액제에서 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 또는 친수성 물질의 조성비는 코팅 필름의 각 구성성분이 전술한 함량으로 되도록 적합하게 결정된다.

필름 형성제의 코팅량은 코어에 대하여(보호제의 코팅량 배제), 약 1∼약 90%(w/w), 바람직하게는 약 5∼약 50%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 5∼ 35%(w/w) 이다.

필름 형성 액제용 용매로서, 물 또는 유기 용매가 단독으로, 또는 둘 모두의 혼합물로서 사용될 수 있다. 혼합물에서 물 및 유기 용매의 혼합비(물/유기 용매: 중량비)는 1∼100%, 바람직하게는 1∼약 30%의 범위 내에서 변화될 수 있다. 유기 용매는, 수불용성 물질을 용해하는 한, 어떠한 특정 제한은 없다. 예를 들어, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜 등과 같은 저급 알콜, 아세톤 등과 같은 저급 알칸온, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등이 사용된다. 이들 중에서, 저급 알콜이 바람직하며, 에틸 알콜 및 이소프로필 알콜이 특히 바람직하다. 물, 및 물과 유기 용매의 혼합물이 필름 형성제의 용매로서 바람직하게 사용된다. 필요한 경우, 필름 형성 액제는 필름 형성 액제의 안정화를 위해, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산을 함유할 수 있다.

분무 코팅이 도입되는 경우, 이 방법은 통상적인 코팅법을 따르며, 이는 구체적으로 예를 들어, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등에 의해 코어를 필름 형성 액제로 분무 코팅하는 것을 포함한다. 필요한 경우, 탈크, 산화티탄, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 경질 규산 무수물 등을 윤활제로서 첨가할 수 있으며, 글리세린 지방산 에스테르, 수소첨가 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 등을 가소제로서 첨가할 수 있다.

필름 형성제로 코팅한 후, 필요한 경우 탈크 등과 같은 대전방지제를 첨가할 수 있다.

속방성 제제는 액형(용액, 현탁액, 에멀션 등) 또는 고형(입자, 환제, 정제 등)일 수 있다. 경구 투여용 약제, 및 주사제 등과 같은 비경구 투여용 약제가 사용되며, 경구 투여용 약제가 선호된다.

속방성 제제는 통상적으로, 약물에 덧붙여, 제제 분야에서 통상 사용되는 활성 성분, 담체, 첨가제 및 부형제(이하, 때때로 간단히 부형제로 칭함)를 함유할 수 있다. 제제용 부형제는 제제용 부형제로서 통상 도입되는 것인 한, 어떠한 특정 제한은 없다. 예를 들어, 경구용 고형 제제용 부형제로는 락토오스, 전분, 옥수수전분, 결정질 셀룰로스(Asahi Kasei Corporation 제, Avicel PH101 등), 설탕 분말, 설탕 과립, 만니톨, 경질 규산 무수물, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, L-시스테인 등, 바람직하게는 옥수수전분 및 만니톨 등이 포함된다. 이들 부형제는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 부형제의 함량은, 예를 들어, 속방성 제제 총량의 약 4.5∼약 99.4 w/w%, 바람직하게는 약 20∼약 98.5 w/w%, 더욱 바람직하게는 약 30∼약 97 w/w% 이다.

속방성 제제의 약물 함량은 속방성 제제 총량의 약 0.5∼약 95%, 바람직하게는 약 1∼약 60%의 범위에서 적절히 결정된다.

속방성 제제가 경구용 고형 제제인 경우, 이는 통상적으로 전술한 구성성분에 덧붙여 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 (Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd. 제, ECG-505), 크로스카르멜로스 나트륨(예컨대, Asahi Kasei Corporation 제, acjizol), Crospovidone(예컨대, colidone CL, BASF), 저치환 히드록시프로필셀룰로스(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제), 카르복시메틸 전분(Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 제), 나트륨 카르복시메틸 전분(Kimura Sangyo 제, exprotab), 부분 α전분(PCS, Asahi Kasei Corporation 제) 등이 포함된다. 예를 들어, 물 흡수에 의해 과립을 붕해하고, 팽윤시키고, 물 등과 접촉시 코어를 구성하는 활성 성분과 부형제 사이에 통로를 형성시킬 수 있는 것이 사용될 수 있다. 이들 붕해제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 붕해제의 양은 사용될 조합 약물의 종류 및 이의 양, 상기 방출성 제제의 고안 등에 따라 적절히 결정된다. 통상적으로, 속방성 제제 총량에 대하여, 약 0.05∼약 30 w/w%, 바람직하게는 약 0.5∼약 15 w/w% 이다.

속방성 제제가 경구용 제제인 경우, 경구용 고형 제제는 전술한 조성물에 덧붙여, 필요한 경우 고형 제제용으로 사용되는 전형적인 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 첨가제의 예로는 결합제(예컨대, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아고무 분말, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 플루란, 덱스트린 등), 윤활제(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 경질 규산 무수물(예컨대, Aerosil(Nippon Aerosil 제)), 계면활성제(예컨대, 나트륨 알킬술페이트 등과 같은 음이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등과 같은 비이온성 계면활성제 등), 착색제(예컨대, 타르 색소, 캐러멜(caramel), 적색 산화철, 산화티탄, 리보플라빈), 필요한 경우, 교미제(예컨대, 감미제, 풍미제 등), 흡수제, 방부제, 보습제, 대전방지제 등이 포함된다. 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 등과 같은 유기산이 첨가될 수 있다.

전술한 결합제의 예로는 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.

속방성 제제는 통상적인 제조 방법에 기초하여, 전술한 구성성분 각각을 혼합하고, 필요한 경우 추가로 혼련 및 성형함으로써 제조될 수 있다. 전술한 혼합은 통상적인 방법, 예컨대, 혼합, 혼련 등에 의해 실시될 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, 속방성 제제를 입자로 성형하는 경우, 수직형 제립기, 유니버설(universal) 혼련기(HATA Tekkohjo 제), 유동층 제립기 FD-5S(Powrex Corporation 제) 등을 사용하여 혼합하고, 이어서, 전술한 서방성 제제의 코어 제조에서처럼, 습식 압출 제립, 유동층 제립 등에 의해 제립하여, 제제를 얻는다.

이에 수득된 속방성 제제 및 서방성 제제는 그대로 사용될 수 있다. 대안적으로는, 통상적인 방법에 따른 제제용 부형제 등과의 적합한 개별적 제조 후, 이들을 동시에 또는 임의의 투여 간격을 두고 투여할 수 있다. 대안적으로는, 이들은 각각 그대로 경구 투여용 단일 제제(예컨대, 과립제, 세립제, 정제, 캡슐제 등)로 제조되거나, 또는 적절한 경우 제제용 부형제 등과 함께 경구 투여용 단일 제제로 제조될 수 있다. 상기 모두의 제제를 과립제 또는 세립제로 전환시키고, 단일 캡슐 등에 충진하여, 경구 투여용 제제를 얻는다.

[3] 설하정, 버컬 또는 구강 속성 붕해제, 및 이의 제조

설하정, 버컬 제제 및 구강 속성 붕해제는 정제 등과 같은 고형 제제 또는 구강 점막 부착 정제(필름)일 수 있다.

설하정, 버컬 또는 구강 속성 붕해제로서, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물 및 부형제를 함유한 제제가 바람직하다. 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체, 안정화제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 용이한 흡수 및 증진된 생체이용도를 위해, β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체(예컨대, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등) 등이 함유될 수 있다.

전술한 부형제의 예로 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로스, 경질 규산 무수물 등이 포함된다. 윤활제의 예로는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함되며, 특히 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 실리카가 바람직하다. 등장화제의 예로는 염화나트륨, 글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 삭카로오스, 글리세린, 우레아 등이 포함되며, 특히 만니톨이 바람직하다. 친수성 담체의 예로는 팽윤성 친수성 담체, 예컨대 결정질 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 경질 규산 무수물, 규산, 2칼슘 포스페이트, 탄산칼슘 등이 포함되며, 특히 결정질 셀룰로스(예컨대, 미정질 셀룰로스 등)가 바람직하다. 수분산성 중합체의 예로는 고무(예컨대, 트라가칸트 고무, 아카시아 고무, 구아 고무), 알기네이트(예컨대, 나트륨 알기네이트), 셀룰로스 유도체(예컨대, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 젤라틴, 가용성 전분, 폴리아크릴산(예컨대, 카보머(carbomer)), 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카르보필, 아스코르브산 팔미테이트 등이 포함되며, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리아크릴산, 알기네이트, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등이 선호된다. 특히, 히드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직하다. 안정화제의 예로는 시스테인, 티오소르비톨, 타르타르산, 시트르산, 탄산나트륨, 아스코르브산, 글라이신, 나트륨 술파이트 등이 포함되며, 특히, 시트르산 및 아스코르브산이 바람직하다.

설하정, 버컬 및 구강 속성 붕해제는 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물 및 부형제를 그 자체의 공지된 방법에 의해 혼합함으로써 제조될 수 있다. 필요한 경우, 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체, 안정화제, 착색제, 감미제, 방부제 등과 같은 전술한 보조제를 함유할 수 있다. 전술한 구성성분을 동시에 또는 시간을 엇갈려 혼합한 후, 혼합물을 가압 압착 성형하여 설하정, 버컬 또는 구강 속성 붕해제를 얻는다. 적합한 경도를 달성하기 위해, 압착 성형 이전 및 이후 필요한 경우에 물, 알콜 등과 같은 용매를 사용하여 촉촉하게 하거나 습하게 하여 사용한다.

점막 부착 정제 (필름) 를 제조하는 경우, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물 및 전술한 수분산성 중합체(바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 부형제 등을 물 등과 같은 용매에 용해하고, 수득한 용액을 주조하여 필름을 얻는다. 또한, 가소제, 안정화제, 산화방지제, 보존제, 착색제, 완충제, 감미제 등과 같은 첨가제를 첨가할 수 있다. 적합한 탄성을 필름에 부여하기 위해, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등과 같은 글리콜을 첨가할 수 있으며, 구강 점막 내층에 대한 필름의 부착력을 증가시키기 위해, 생체부착성 중합체(예컨대, 폴리카르보필, 카르보폴)가 첨가될 수 있다. 주조는, 비부착 표면에 용액을 붓고, 긁개날(doctor blade) 등과 같은 코팅 도구로 용액을 균일한 두께(바람직하게는 약 10∼1000 μ)로 펴고, 용액을 건조하여 필름을 얻는 것을 포함한다. 이에 형성된 필름을 실온 또는 가열 하에 건조시키고, 목적하는 표면적으로 절단할 수 있다.

바람직한 구강 속성 붕해제의 예로는 망상 구조의 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물, 및 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물에 불활성인 수용성 또는 수 확산성 담체를 갖는 고형 속성 확산 투여제가 있다. 망상 구조는, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물을 적합한 용매에 용해시켜 수득한 용액으로 이루어진 고형 조성물에서 용매를 승화시킴으로써 수득될 수 있다.

구강 속성 붕해제는 바람직하게는, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물에 덧붙여, 매트릭스(matrix) 형성제 및 2차 구성성분을 함유한다.

매트릭스 형성제의 예로는 젤라틴, 덱스트린, 대두, 밀, 차전자(psyllium seed) 단백질 등과 같은, 동물성 단백질 또는 식물성 단백질; 아라비아 고무, 구아 고무, 한천, 잔탄 등과 같은 고무 물질; 다당체; 알긴산; 카르복시메틸셀룰로스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 합성 중합체; 젤라틴-아라비아 고무 착물로부터 유도한 물질 등이 포함된다. 또한, 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 갈락토오스, 트레할로오스 등과 같은 당류; 시클로덱스트린 등과 같은 시클릭 당류; 나트륨 포스페이트, 염화나트륨, 알루미늄 실리케이트 등과 같은 무기염; 글라이신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루타민산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신, L-페닐알라닌 등과 같은 탄소수 2 내지 12의 아미노산을 들 수 있다.

고체로 제조하기 이전에 하나 이상의 매트릭스 형성제를 용액 또는 현탁액에 도입하는 것이 가능하다. 그러한 매트릭스 형성제는 계면활성제와 함께, 또는 계면활성제 없이 존재할 수 있다. 매트릭스 형성제는 매트릭스를 형성할 수 있으며, 또한 용액 또는 현탁액에서 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물의 확산을 유지하는 것을 도울 수도 있다.

조성물은 보존제, 산화방지제, 계면활성제, 증점제, 착색제, pH 조절제, 풍미제, 감미제, 맛 마스킹제 등과 같은 2차 구성성분을 함유할 수 있다. 적합한 착색제의 예로는 적, 흑 및 황색 산화제2철 및 Ellis & Everard의 FD&C 염료, 예컨대 FD&C 청색 제 2호, FD&C 적색 제 40호 등이 포함된다. 적합한 풍미제로는 박하, 라스베리, 감초, 오렌지, 레몬, 자몽, 캐러멜, 바닐라, 체리, 포도 풍미제 및 이의 조합물이 포함된다. 적합한 pH 조절제로는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산 및 말레산이 포함된다. 적합한 감미제로는 아스파르탐, 아세술팜 K, 타우마틴 등이 포함된다. 적합한 맛 마스킹제로는 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린 내포 화합물, 흡착 물질 및 마이크로캡슐화 아포모르핀이 포함된다.

제제로서, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 물질을 약 0.1∼약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1∼약 30 중량%의 비율로 함유하고 있으며, 물에서 약 1∼약 60 분, 바람직하게는 약 1∼약 15 분, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 5 분 동안 90% 이상의 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII), 또는 조합 약물을 용해시킬 수 있는 것, 예컨대 구강에 위치시킨 후 1∼60 초, 바람직하게는 1∼30 초, 더욱 바람직하게는 1∼10 초 내에 붕해되는 전술한 설하정, 버컬, 및 구강 속성 붕해제가 바람직하다.

전체 제제 중 전술한 부형제의 함량은 약 10∼약 99 중량%, 바람직하게는 약 30∼약 90 중량% 이다. 전체 제제에 대한 β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체의 함량은 0∼약 30 중량%이다. 전체 제제에 대한 윤활제의 함량은 약 0.01∼약 10 중량%, 바람직하게는 약 1∼약 5 중량%이다. 전체 제제에 대한 등장화제의 함량은 약 0.1∼약 90 중량%, 바람직하게는 약 10∼약 70 중량% 이다. 전체 제제에 대한 친수성 담체의 함량은 약 0.1∼약 50 중량%, 바람직하게는 약 10∼약 30 중량% 이다. 전체 제제에 대한 수 분산성 중합체의 함량은 약 0.1∼약 30 중량%, 바람직하게는 약 10∼약 25 중량% 이다. 전체 제제에 대한 안정화제의 함량은 약 0.1∼약 10 중량%, 바람직하게는 약 1∼약 5 중량%이다. 전술한 제제는 필요한 경우, 착색제, 감미제, 방부제 등과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명의 조합제의 투여량은 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)의 종류, 환자의 연령, 체중 및 상태, 투약 형태, 치료 양식 및 기간에 따라 변화하지만, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 및 조합 약물 각각의 양은 예를 들어, 유방암이 있는 환자(체중 약 60 kg의 성인)에 있어서 하루에 1회 또는 수회로 정맥 투여되는 1일 투여량으로, 예를 들어, 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 특히 약 1.5 내지 약 30 mg/kg 일 수 있다. 물론, 상기 투여량은 상기 논의된 바와 같은 각종 인자에 따라 변화될 수 있기 때문에, 보다 적은 1일 투여량으로 충분할 수 있거나, 또는 과량의 투여량을 필요로 할 수 있다.

조합 약물은 부작용이 문제를 일으키지 않는 한, 임의의 양으로 함유될 수 있다. 조합 약물의 1일 투여량은 투여 대상체의 질환 상태, 연령, 성별, 체중 및 민감성 차이, 투여 시기 및 간격, 제약학적 제제의 특성, 조제 및 종류, 활성 성분의 종류 등에 따라 변화할 수 있고, 특별히 제한되지는 않지만, 상기 약물의 양은, 통상 하루에 1회 또는 2 내지 4회 부분으로 투여되는 경구 투여로 포유류 체중 1 kg 당 통상 약 0.001∼2000 mg, 바람직하게는 약 0.01∼500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1∼100 mg 이다.

본 발명의 조합제를 투여하는 경우, 동시에 투여할 수 있다. 그러나, 조합 약물을 먼저 투여한 후, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)를 투여할 수 있다. 대안적으로, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)를 먼저 투여한 후, 조합 약물을 투여할 수 있다. 시간을 엇갈려 투여하는 데 있어서, 시간차는 투여될 활성 성분, 투약 형태 및 투여 경로에 따라 변화된다. 예를 들어, 조합 약물을 먼저 투여할 경우, 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)는 조합 약물 투여 후 1 분∼3 일, 바람직하게는 10 분∼1 일, 더욱 바람직하게는 15 분∼1 시간 내에 투여된다. 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)를 먼저 투여할 경우, 조합 약물은 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII)의 투여 후 1 분∼1 일, 바람직하게는 10 분∼6 시간, 더욱 바람직하게는 15 분∼1 시간 내에 투여된다.

바람직한 투여법으로는 하루분 양으로서, 경구 투여용 제제로 제조한 조합 약물 약 0.001∼200 mg/kg을 경구 투여하고, 약 15 분 후에, 경구 투여용 제제로 제조한 화합물 (aVa), (aVb), (bX), (bXI) 또는 (cVII) 약 0.005∼100 mg/kg을 경구 투여하는 것이 포함된다.

또한, 본 발명의 제약학적 조성물 또는 본 발명의 조합제는 의약물이 없는 요법, 예컨대 (1) 수술, (2) 안지오텐신 II를 사용한 혈관수축제 화학요법, (3) 유전자 요법, (4) 열요법, (5) 한랭요법, (6) 레이저 소작요법, (7) 방사선 요법 등과 조합될 수 있다.

예를 들어, 수술 이전 또는 이후, 또는 이의 2 또는 3 종류의 조합된 치료 이전 또는 이후에의 본 발명의 제약학적 조성물 또는 본 발명의 조합제 사용은, 내성 발현의 예방, 연장된 무병(Disease-Free) 생존 시간, 전이 또는 재발 억제, 수명 연장 등과 같은 효과를 가져온다.

또한, 본 발명의 제약학적 조성물 또는 본 발명의 조합제로의 요법을, (ⅰ) 각종 감염성 질환과의 합병증에 대한 항생제 투여(예컨대, 판스포린(pansporin)과 같은 β-락탐 군, 클라리트로마이신(clarithromycin)과 같은 마크롤라이드군 등), (ⅱ) 영양실조의 개선을 위한 전(全)비경구적 영양제, 아미노산 제제, 복합비타민 제제의 투여, (ⅲ) 고통 경감을 위한 모르핀 투여, (ⅳ) 오심, 구토, 식욕부진, 설사, 저백혈구증, 혈소판감소증, 헤모글로빈 농도 감소, 탈모증, 간(肝)병증, 신(腎)병증, DIC, 발열개시 등과 같은 부작용 개선을 위한 의약물 투여, 및 (ⅴ) 암에 있어서 복합 약물 내성을 억제하기 위한 의약물 투여 등과 같은 지지요법과 함께 조합하는 것도 가능하다.

본 발명의 제약학적 조성물 또는 본 발명의 조합제는 전술한 치료 이전 또는 이후에 경구 투여(서방성 투여 포함), 정맥내 투여(볼루스(bolus), 주입 및 내포 화합물 포함), 피하 또는 근육내 주사(볼루스, 주입, 서방성 투여 포함), 경피, 종양내 및 근위 투여에 의해 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명의 제약학적 조성물 또는 본 발명의 조합제를 수술 전에 투여하는 경우, 예를 들어, 수술 등의 약 30 분 내지 24 시간 이전에 1회 투여하거나, 또는 수술 등의 약 3 내지 6 개월 이전에 1 내지 3 주기로 투여할 수 있다. 수술 이전에의 본 발명의 제약학적 조성물 또는 본 발명의 조합제 투여는, 예를 들어, 암 조직의 크기를 감소시켜, 수술 등을 용이하게 한다.

본 발명의 제약학적 조성물 또는 본 발명의 조합제를 수술 이후에 투여하는 경우, 예를 들어, 수술 등의 약 30 분 내지 24 시간 이후에 수 주 내지 3 개월 동안 반복 투여할 수 있다. 수술 이후의 본 발명의 제약학적 조성물 또는 본 발명의 조합제 투여는 수술의 효과를 증진시킨다.

[실시예]

하기의 참조예 및 실시예를 참조하여 본 발명의 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이들 예에 제한되지는 않는다.

본 명세서에서 사용된 약자는 하기를 의미한다.

s: 단일선

d: 이중선

t: 삼중선

m: 다중선

J: 커플링 상수

Hz: 헤르쯔(Hertz)

CDCl₃: 중수소화 클로로포름

DMSO-d₆: 중수소화 디메틸 술폭시드

D₂O: 산화중수소

¹H-NMR: 프로톤 핵자기공명

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

Me: 메틸

실온: 15∼30℃

¹H-NMR 스펙트럼은 내부 표준물질로 테트라메틸실란을 사용하여 Bruker DPX 300 형(300 MHz) 분광계로 측정하였다. 모든 δ값은 ppm으로 나타낸다.

실시예 4 에서의 HPLC 조건

칼럼: Inertsil (상표명) ODS-3 (4.6 ×150 mm I.D.) (GL Science Inc. 제)

이동상: 0.05M 칼륨 디히드로겐 포스페이트/아세토니트릴 = 45/55

파장: 254 nm

온도: 25℃

유속: 1 ㎖/분

참조예 12, 실시예 21 및 실시예 22에서의 HPLC 조건

칼럼: YMC-Pack ODS-A A-302 (150 ×4.6 mm I.D.) (상표명, YMC Co., Ltd. 제)

이동상: 0.05M 칼륨 디히드로겐 포스페이트/아세토니트릴 = 45/55

파장: 270 nm

온도: 25℃

유속: 1 ㎖/분

분말 X선 회절은 X선 Diffractometer RINT Ultima+(Rigaku)를 사용하여 측정하였다.

참조예 1

4-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1-부타논의 제조

아니솔(6.75 g, 62.4 mmol)을 디클로로메탄(80 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 알루미늄 클로라이드(8.32 g, 62.4 mmol)를 첨가하였다. 4-클로로부티릴 클로라이드(8.8 g, 62.4 mmol)를 -10℃에서 상기 혼합물에 적가하고, 1 시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(100 ㎖)에 부었다. 분리한 후, 유기층을 1N 염산(50 ㎖), 포화 수성 탄산수소나트륨(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 세척하고, 감압 농축하여, 4-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1-부타논(12.7 g)을 얻었다.

수율 96%

참조예 2

4-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1-부타논의 제조

아니솔(2.16 g, 20 mmol)을 톨루엔(20 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 알루미늄 클로라이드(2.67 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 4-클로로부티릴 클로라이드(2.47 ㎖, 22 mmol)를 -10℃에서 적가하고, 0.5 시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(40 ㎖)에 부었다. 분리한 후, 유기층을 20% 시트르산(10 ㎖)으로 2회, 1N 수산화나트륨(10 ㎖), 및 20% 염수(10 ㎖)로 2회 세척하고, 감압 농축하여, 4-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1-부타논(4.21 g, 수율 99%)을 얻었다.

참조예 3

1-(4-클로로부틸)-4-메톡시벤젠의 제조

4-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1-부타논(5 g, 23.5 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 ㎖)에 용해시켰다. 10% 팔라듐 탄소(물 함유 제품, 500 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 압력(0.8 MPa, 3 시간 동안 50℃) 하에 촉매적 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 감압 농축하여, 1-(4-클로로부틸)-4-메톡시벤젠(4.6 g, 수율 99%)을 얻었다.

실시예 1

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 메탄술포네이트의 제조

1-(4-클로로부틸)-4-메톡시벤젠(950 mg, 4.78 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸(660 mg, 9.55 mmol) 및 요오드화칼륨(793 mg, 4.78 mmol)을 t-부탄올(5 ㎖)에 첨가하였다. 수산화나트륨(382 mg, 9.55 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 11 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 톨루엔 및 물을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 유기층을 물, 20% 시트르산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 물로 연속적으로 세척하고, 감압 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트(6 ㎖) 및 이소프로필 에테르(3 ㎖)를 첨가하였다. 메탄술폰산(402 mg, 4.18 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르 = 2/1 (2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 감압 건조하여, 1-[4-(4-메톡시페닐)-부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 메탄술포네이트 (1.14 g, 수율 73%)를 얻었다.

실시예 2

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 메탄술포네이트의 제조

1-(4-클로로부틸)-4-메톡시벤젠(2468 mg, 12.42 mmol)에 2-메틸-2-부탄올(5 ㎖)을 첨가한 후, 1H-1,2,3-트리아졸(1286 mg, 18.62 mmol) 및 요오드화칼륨(2062 mg, 14.24 mmol)을 첨가하였다. 수산화나트륨(745 mg, 18.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 톨루엔 및 물을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 유기층을 물, 20% 시트르산(2회), 포화 수성 탄산수소나트륨 및 물(2회)로 세척하였다. 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 이소프로필 에테르(10 ㎖)를 첨가한 후, 모결정(seed crystal)을 첨가하였다. 메탄술폰산(1021 mg, 10.62 mmol)을 적가하면서, 혼합물을 20∼30℃로 유지시킨다. 혼합물을 1 시간 동안 20∼30℃에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르 = 1/1로 세척하였다. 결정을 감압 건조하여, 1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 메탄술포네이트(3.04 g)를 백색 결정으로서 얻었다(수율 75%).

실시예 3

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드의 제조

1-(4-클로로부틸)-4-메톡시벤젠(993 mg, 5 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸(691 mg, 10 mmol), 요오드화칼륨(830 mg, 5 mmol) 및 염화리튬(424 mg, 10 mmol)을 t-부탄올(5 ㎖)에 첨가하고, t-부톡시나트륨(961 mg, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 톨루엔 및 물을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 유기층을 물, 20% 시트르산(3회), 포화 수성 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고, 감압 농축하였다. 잔류물에 에탄올(30 ㎖)을 첨가하였다. 진한 염산(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물에 2-프로판올을 첨가하고, 감압 농축한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 에틸 아세테이트(3 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 감압 건조하여, 1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드(772 mg, 수율 58%)를 얻었다.

실시예 4

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

1-(4-클로로부틸)-4-메톡시벤젠(993 mg, 5 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸(691 mg, 10 mmol) 및 요오드화칼륨(830 mg, 5.0 mmol)을 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 2.5 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 유기층을 HPLC로 측정하였다. 그 결과, 1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸(550 mg)이 존재한다는 것이 발견되었다(수율 48%).

참조예 4

4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀의 제조

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 메탄술포네이트(4.0 g, 12.22 mmol)를 48% 브롬화수소산(8 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 80∼90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 4N 수산화나트륨(32 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 톨루엔으로 세척하였다. 6N 염산을 수성층에 첨가하여 pH를 6.3으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 테트라히드로푸란(15 ㎖)으로 추출한 후, 물로 세척하였다. 활성탄(200 mg)을 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트(10 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 환류시켰다. 30 분 동안 냉각 및 교반한 후, 헥산(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 감압 건조하여, 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (2.25 g, 수율 85%)을 얻었다.

참조예 5

4-(트리플루오로메틸)신남아미드의 제조

4-(트리플루오로메틸)신남산(64.85 g, 300 mmol)을 톨루엔(325 ㎖) 및 디메틸포름아미드(2.2 ㎖)에 첨가하였다. 티오닐 클로라이드(26.3 ㎖, 361 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 45℃에서 가열하였다. 수득한 반응 혼합물을 25% 수성 암모니아(325 ㎖)에 적가하면서, 혼합물을 5∼20℃로 유지한다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 물 및 이소프로필 에테르로 세척하고, 감압 건조하여, 4-(트리플루오로메틸)신남아미드 (60.76 g, 수율 94%)를 얻었다.

참조예 6

4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸의 제조

4-(트리플루오로메틸)신남아미드(1 g, 4.65 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 (1.1 g, 8.66 mmol)을 톨루엔(5 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 에틸 아세테이트(20 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물(20 ㎖)로 2회 세척한 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 메탄올(4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 감압 건조하여, 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(733 mg, 수율 55%)을 얻었다.

참조예 7

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (400 mg, 1.84 mmol) 및 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸 (529 mg, 1.84 mmol)을 디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(279 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 65∼75℃에서 교반하였다. 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀(40 mg, 0.184 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 시간 동안 65∼75℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(5 ㎖)을 첨가한 후, 메탄올(3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척하였다. 결정을 감압 건조하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (799 mg, 수율 93%)을 얻었다.

실시예 5

4-[4-(tert-부톡시)페닐]부틸 메탄술포네이트의 제조

콜벤(kolben)에 4-[4-(tert-부톡시)페닐]부탄-1-올(70 g), 트리에틸아민 (65.2 ㎖) 및 에틸 아세테이트(720 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드(53.8 g)을 적하하였다. 혼합물을 5∼17℃로 유지하면서 1 시간 동안 교반하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고 방치하여 분할시켰다. 유기층을 5% 수성 탄산수소나트륨(300 ㎖) 및 물(300 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 감압 농축하여, 농축된 잔류물로서 목적 화합물(102.2 g)을 얻었다.

참조예 8

1-tert-부톡시-4-(4-요오도부틸)벤젠의 제조

콜벤에 4-[4-(tert-부톡시)페닐]부틸 메탄술포네이트(33.66 g), 요오드화나트륨(22.49 g) 및 아세톤(337 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열 하에서의 환류에 의해 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(500 ㎖) 및 디이소프로필 에테르(500 ㎖)를 첨가하였다. 교반한 후, 혼합물을 방치하여 분할시켜, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨(250 ㎖), Na₂S₂O₃ 의 10% 용액 (250 ㎖) 2회 및 물(250 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 감압 농축하여, 농축된 잔류물로서 목적 화합물(35.8 g)을 얻었다.

실시예 6

4-[4-(tert-부톡시)페닐]부틸 (4-메틸벤젠)술포네이트의 제조

콜벤에 4-[4-(tert-부톡시)페닐]부탄-1-올(5.28 g) 및 피리딘(9 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 톨루엔술포닐 클로라이드(5.70 g, 1.5 당량)를 5℃의 내부 온도에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 반응되게 하였다. 물(20 ㎖)을 10℃ 이하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(40 ㎖)를 첨가하고, 수성층을 분리하였다. 유기층을 10% 수성 붕산(20 ㎖)으로 3회 및 물(20 ㎖)로 1회 세척하였다. 유기층을 감압 농축하여, 목적 화합물의 농축된 잔류물(8.80 g)을 얻었다.

이를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시키고, 유효 분획을 농축하여 목적 화합물 (6.40 g)을 얻었다.

실시예 7

1-tert-부톡시-4-(4-클로로부틸)벤젠의 제조

4-[4-(tert-부톡시)페닐]부탄-1-올 (44.7 g), 톨루엔(220 ㎖) 및 트리에틸아민(30.4 g)의 용액에 티오닐 클로라이드(28.6 g)를 약 2 시간에 걸쳐 내부 온도 60℃에서 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 반응시켰다. 물(90 ㎖)을 첨가하여 유리층을 분리시켰다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨(90 ㎖) 및 물(90 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 하에(128∼130℃/0.2 mmHg) 농축 및 증발시켜, 목적 화합물(34.3 g)을 얻었다.

실시예 8

1-tert-부톡시-4-(4-클로로부틸)벤젠의 제조

콜벤에 4-[4-(tert-부톡시)페닐]부탄-1-올(5.0 g) 및 피리딘(15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드(3.84 g)를 빙냉 하에 적가하였다. 혼합물을 약 60℃로 가열하고, 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 톨루엔(25 ㎖) 및 물(25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 방치하여 분할시켰다. 유기층을 물(25 ㎖)로 2 회 세척하였다. 유기층을 농축하여, 농축된 잔류물로서 목적 화합물(4.27 g)을 얻었다.

실시예 9

1-[4-(4-tert-부톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

콜벤에 1H-1,2,3-트리아졸(5.18 g), 요오드화나트륨(7.49 g), 수산화나트륨 (3.0 g) 및 2-메틸-2-부탄올(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 하에 환류시켰다(이때 내부 온도는 100∼102℃임). 4-[4-(tert-부톡시)페닐]부틸 메탄술포네이트(15.09 g)/2-메틸-2-부탄올(20 ㎖)의 용액을 약 1 시간 40 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 동일 온도에서 반응시켰다. 냉각한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 물(20 ㎖) 및 톨루엔(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 방치하여 분할시킨 후, 유기층을 5% 수성 탄산수소나트륨(20 ㎖)으로, 그 후 물(20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축하여, 농축된 잔류물로서 목적 화합물(12.72 g)을 얻었다.

실시예 10

1-[4-(4-tert-부톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

콜벤에 수산화나트륨(3.0 g), 1H-1,2,3-트리아졸(5.18 g) 및 2-메틸-2-부탄올(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 하에 환류시켰다(이때 내부 온도는 100∼102℃임). 1-tert-부톡시-4-(4-요오도부틸)벤젠(17.9 g)/2-메틸-2-부탄올(20 ㎖)의 용액을 약 1 시간 50 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 동일 온도에서 반응시켰다. 냉각한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 물(20 ㎖) 및 톨루엔(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 방치하여 분할시킨 후, 유기층을 5% 수성 탄산수소나트륨(20 ㎖)으로, 그 후 물(20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축하여, 농축된 잔류물로서 목적 화합물(15.6 g)을 얻었다.

실시예 11

1-[4-(4-tert-부톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

콜벤에 1H-1,2,3-트리아졸(1.65 g), 요오드화나트륨(3.58 g), 수산화나트륨 (0.96 g) 및 2-메틸-2-부탄올(7 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 하에 환류시켰다(이때 내부 온도는 100∼102℃임). 4-[4-(tert-부톡시)페닐]부틸 (4-메틸벤젠)술포네이트 6.00 g/2-메틸-2-부탄올 7 ㎖의 용액을 약 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 동일 온도에서 반응시켰다. 냉각한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 물(10 ㎖) 및 톨루엔(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 방치하여 분할시킨 후, 유기층을 5% 수성 탄산수소나트륨(10 ㎖)으로, 그 후 물(10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축하여, 농축된 잔류물로서 목적화합물(4.10 g)을 얻었다.

실시예 12

1-[4-(4-tert-부톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

콜벤에 1H-1,2,3-트리아졸(5.18 g), 요오드화나트륨(7.48 g), 수산화나트륨 (3.0 g) 및 2-메틸-2-부탄올(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 1-tert-부톡시-4-(4-클로로부틸)벤젠 (12.04 g)/2-메틸-2-부탄올 (20 ㎖)의 용액을 약 2 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 내부 온도 100∼102℃에서 반응시켰다. 물(20 ㎖) 및 톨루엔(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 방치하여 분할시켜, 수성층을 분리하였다. 유기층을 5% 수성 탄산수소나트륨(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 농축시켜, 농축된 잔류물로서 목적 화합물(13.55 g)을 얻었다.

참조예 9

4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀의 제조

콜벤에 1-[4-(4-tert-부톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸(10.0 g) 및 4N 염산(40 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 49∼52℃에서 반응시켰다. 반응 종류 후, 30% 수산화나트륨(18 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 5% 수성 탄산수소나트륨(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 세척하고, 유기층을 농축하여 건조시켰다. 농축된 잔류물에 에틸 아세테이트(15 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 약 30 분 동안 가열 하에 환류시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하며 냉각되게 하고, 1 시간 동안 5∼10℃에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 차가운 에틸 아세테이트(2.5 ㎖)로 세척하였다.

습한 결정을 외부 온도 40℃에서 감압 건조하여, 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (5.51 g)을 얻었다.

참조예 10

4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀의 제조

콜벤에 1-[4-(4-tert-부톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸(10.0 g) 및 4N 염산(40 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 약 50℃로 가열하여, 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 30% 수성 수산화나트륨으로 pH 2.5 로 조절하고, 에틸 아세테이트(140 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 연속적으로 세척하고, 유기층을 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트(20 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하여, 잔류물을 용해한 후, 냉각되게 하여 결정화시켰다. 혼합물을 약 5℃로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 차가운 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 세척하였다. 습한 결정을 건조시켜, 목적 화합물(6.14 g)을 얻었다.

실시예 13

1-(4-페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

1,2,3-트리아졸(1623 mg, 23.5 mmol), 요오드화나트륨(2353 mg, 15.7 mmol) 및 수산화나트륨(940 mg, 23.5 mmol)을 t-아밀 알콜(6.2 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 1-클로로-4-페닐부탄(2648 mg, 15.7 mmol)을 t-아밀 알콜(6.2 ㎖)에 용해하고, 1 시간에 걸쳐 환류 하에 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반 하에 환류시키고, 실온으로 냉각하여, 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 물(50 ㎖ ×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 →1/3)로 정제하여, 무색 오일로서 1-(4-페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸(2.56 g)을 얻었다. 수율 81%. 2-(4-페닐부틸)-2H-1,2,3-트리아졸(360 mg)이 무색 오일로서 수득되었다(수율 11%).

1-(4-페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸

2-(4-페닐부틸)-2H-1,2,3-트리아졸

실시예 14

1-(2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

1,2,3-트리아졸(1634 mg, 23.7 mmol), 요오드화나트륨(2364 mg, 15.8 mmol), 수산화나트륨(946 mg, 23.7 mmol)을 t-아밀 알콜(6.2 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 1-클로로-2-페닐에탄(2217 mg, 15.8 mmol)을 t-아밀 알콜(6.2 ㎖)에 용해시키고 1 시간에 걸쳐 환류 하에 적가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 물(50 ㎖ ×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1 →1/3)로 정제하여, 무색 오일로서 1-(2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (2.0 g, 수율 73%)을 얻었다. 2-(2-페닐에틸)-2H-1,2,3-트리아졸(315 mg)을 무색 오일로서 수득하였다(수율 12%).

1-(4-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸

2-(4-페닐에틸)-2H-1,2,3-트리아졸

실시예 15

1-페닐-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에타논의 제조

1,2,3-트리아졸(1689 mg, 24.45 mmol), 요오드화나트륨(2443 mg, 16.3 mmol) 및 수산화나트륨(978 mg, 24.45 mmol)을 t-아밀 알콜(6.5 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 2-클로로-1-페닐에타논(2520 mg, 16.3 mmol)을 t-아밀 알콜(13 ㎖)에 용해시키고 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 물(50 ㎖ ×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/2 →1/4)로 정제하여, 갈색 결정으로서 1-페닐-2-(1H-1,2,3-트리아졸 -1-일)에타논(1.38 g)을 얻었다.(수율 45%). 1-페닐-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에타논(550 mg)을 황색 결정으로서 수득하였다(수율 18%).

1-페닐-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에타논

1-페닐-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에타논

실시예 16

1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

1,2,3-트리아졸(1523 mg, 22.05 mmol), 요오드화나트륨(2203 mg, 14.7 mmol) 및 수산화나트륨(882 mg, 22.05 mmol)을 t-아밀 알콜(5.8 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 벤질 클로라이드(1861 mg, 14.7 mmol)를 t-아밀 알콜(5.8 ㎖)에 용해시키고, 1 시간에 걸쳐 환류 하에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 물(50 ㎖ ×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 3/1 →1/3)로 정제하여, 백색 결정으로서 수율 90%의 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸(2.10 g)을 얻고, 백색 결정으로서 2-벤질-2H-1,2,3-트리아졸(140 mg)(수율 6%)을 얻었다.

1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸

2-벤질-2H-1,2,3-트리아졸

실시예 17

1-(1-나프틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

1,2,3-트리아졸(1454 mg, 21.05 mmol), 요오드화나트륨(2103 mg, 14.03 mmol) 및 수산화나트륨(842 mg, 21.05 mmol)을 t-아밀 알콜(5.5 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 1-(클로로메틸)나프탈렌(2478 mg, 14.03 mmol)을 t-아밀 알콜(5.5 ㎖)에 용해시키고, 1 시간에 걸쳐 환류 하에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 물(50 ㎖ ×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 →1/3)로 정제하여, 백색 결정으로서 1-(1-나프틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸(2.47 g, 수율 84%), 및 무색 오일로서 2-(1-나프틸메틸)-2H-1,2,3-트리아졸(136 mg, 수율 5%)을 얻었다.

1-(1-나프틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸

2-(1-나프틸메틸)-2H-1,2,3-트리아졸

참조예 11

2,2-디클로로아세트알데히드 토실히드라존의 제조

토실히드라진(234 g, 1.26 mol)을 프로피온산(2 ℓ)에 현탁시키고, 디클로로아세트알데히드(142 g, 1.26 mol)를 15∼20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 및 3 시간 동안 빙냉 하에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 결정을 감압 건조하여, 2,2-디클로로아세트알데히드 토실히드라존(247 g, 수율 70%)을 얻었다.

참조예 12

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

1-(4-아미노부틸)-4-메톡시벤젠 히드로클로라이드(1.0 g, 4.64 mmol)를 물에 용해시켰다. 톨루엔 및 2N 수산화나트륨(10 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 혼합물을 20% 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 메탄올(8 ㎖)에 용해시키고, 메탄올(12 ㎖) 중 2,2-디클로로아세트알데히드 토실히드라존(2.61 g, 9.28 mmol)의 현탁액을 15∼20℃에서 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 균질하게 만든 후, HPLC에 의해 정량적으로 측정하였다. 그 결과, 1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 (270 mg)이 존재함을 발견하였다.

수율(정량적으로 측정하였음) 25%.

실시예 18

4-아미노-4'-메톡시부티로페논 트리플루오로메탄술포네이트의 제조

트리플루오로메탄술폰산(4 ㎖)을 빙냉하고, 4-아미노부티르산(1093 mg, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 아니솔(1 ㎖, 9.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하며 50 분 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙냉 하에 물(17 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 20 분 동안 빙냉 하에 교반한 후, 30 분 동안 -10℃에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 빙냉한 포화 염수로 세척하고, 감압 건조하여, 4-아미노-4'-메톡시부티로페논 트리플루오로메탄술포네이트(2.47 g, 수율 78%)를 얻었다.

실시예 19

1-(4-아미노부틸)-4-메톡시벤젠 히드로클로라이드의 제조

4-아미노-4'-메톡시부티로페논 트리플루오로메탄술포네이트(60 g, 174.8 mmol)를 테트라히드로푸란/물 = 1/1 (600 ㎖)에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소(물 함유 제품, 6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 압력(0.8 Mpa) 하에 7 시간 동안 50℃에서 촉매적 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 톨루엔(360 ㎖) 및 2N 수산화칼륨(180 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 분할시키고, 수성층을 톨루엔(360 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 20% 염수(3 회)로 세척하였다. 감압 농축하여 수득한 잔류물에 2-프로판올(300 ㎖)을 첨가하고, 진한 염산(34 ㎖)을 빙냉 하에 적가하였다. 감압 농축하여 수득한 잔류물에 2-프로판올(300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 2-프로판올(300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 수득한 잔류물에 이소프로필 에테르(200 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 감압 건조하여, 1-(4-아미노부틸)-4-메톡시벤젠 히드로클로라이드(32.1 g, 수율 85%)를 얻었다.

실시예 20

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

1-(4-아미노부틸)-4-메톡시벤젠 히드로클로라이드(1.0 g, 4.64 mmol)를 물에 용해시켰다. 톨루엔(10 ㎖) 및 2N 수산화나트륨(10 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 유기층을 20% 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 메탄올(8 ㎖)에 용해시키고, 메탄올(12 ㎖) 중 2,2-디클로로아세트알데히드 토실히드라존(2.61 g, 9.28 mmol)의 현탁액을 15∼20℃에서 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하여 분할시키고, 이어서 포화 염수로 세척하고, 감압 농축하였다. 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1- 일]-1H-1,2,3-트리아졸(1.1 g, 수율 100%)을 얻었다.

실시예 21

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

1-(4-아미노부틸)-4-메톡시벤젠 히드로클로라이드(1.0 g, 4.64 mmol)를 물에 용해시켰다. 톨루엔(10 ㎖) 및 2N 수산화나트륨(10 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 유기층을 20% 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 메탄올(8 ㎖)에 용해시키고, 메탄올(12 ㎖) 중 2,2-디클로로아세트알데히드 토실히드라존(2.61 g, 9.28 mmol)의 현탁액을 15∼20℃에서 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 농축하였다. 잔류물에 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하고, 2N 수산화나트륨(50 ㎖)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물은 10 분 후에 분할되었고, HPLC로 정량적으로 측정하였다. 그 결과, 1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸(417 mg)이 존재함을 발견하였다.

수율(정량적으로 측정하였음) 39%

실시예 22

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

1-(4-아미노부틸)-4-메톡시벤젠 히드로클로라이드(1.0 g, 4.64 mmol)를 물에 용해시켰다. 톨루엔(10 ㎖) 및 2N 수산화나트륨(10 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 유기층을 20% 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 메탄올(8 ㎖)에 용해시키고, 메탄올(12 ㎖) 중 2,2-디클로로아세트알데히드 토실히드라존(2.61 g, 9.28 mmol)의 현탁액을 15∼20℃에서 적가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물에 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 25% 수성 암모니아(50 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물은 10 분 후에 분할되었고, HPLC로 정량적으로 측정하였다. 그 결과, 1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸(829 mg)이 존재함을 발견하였다.

수율(정량적으로 측정하였음) 77%

실시예 23

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 메탄술포네이트

1-(4-아미노부틸)-4-메톡시벤젠 히드로클로라이드(2.0 g, 9.27 mmol)를 물(10 ㎖)에 용해시켰다. 톨루엔(20 ㎖) 및 2N 수산화나트륨(10 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 유기층을 20% 염수(10 ㎖)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물에 메탄올(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 이 메탄올 용액을 메탄올(30 ㎖) 중 2,2-디클로로아세트알데히드 토실히드라존(5213 mg, 18.54 mmol)의 현탁액에 20∼25℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 톨루엔(20 ㎖) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(60 ㎖)의 혼합물에 이 반응 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 50 분 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(40 ㎖)으로 추출하였다. 4N 수산화나트륨 (30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 50∼60℃로 가열하여 분할시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 50∼60℃로 가열하여 분할시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 50∼60℃로 가열하여 분할시켰다. 유기층을 20% 시트르산(15 ㎖) 및 포화 염수(15 ㎖)의 혼합물로 세척하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨(30 ㎖)으로 세척한 후, 물(30 ㎖)로 세척하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 용해시키고, 메탄술폰산(0.49 ㎖, 7.55 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 50 분 동안 빙냉 하에 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 빙냉한 에틸 아세테이트(8 ㎖)로 세척하고, 감압 건조하여, 1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 메탄술포네이트 (2.19 g, 수율 72%)를 얻었다.

실시예 24

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드

1-(4-아미노부틸)-4-메톡시벤젠 히드로클로라이드(2.0 g, 9.27 mmol)를 물 (10 ㎖)에 용해시켰다. 톨루엔(20 ㎖) 및 2N 수산화나트륨(10 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 혼합물을 20% 염수(10 ㎖)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 메탄올(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 이 메탄올 용액을 메탄올(30 ㎖) 중 2,2-디클로로아세트알데히드 토실히드라존(5213 mg, 18.54 mmol)의 슬러리에 20∼25℃에서 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(19 ㎖) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(57 ㎖)의 혼합물에 붓고, 혼합물을 50 분 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 감압 농축하여 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(40 ㎖)으로 추출하였다. 4N 수산화나트륨(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 50∼60℃로 가열하여 분할시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 50∼60℃로 가열하여 분할시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 50∼60℃로 가열하여 분할시켰다. 유기층을 20% 시트르산(15 ㎖)으로 세척한 후, 3회 물(20 ㎖), 포화 수성 탄산수소나트륨(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)로 세척하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 진한 염산(2.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 2-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 에틸 아세테이트(10 ㎖)를 첨가하고 분말화시켰다. 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전된결정을 여과하여 수집하고, 감압 건조하여, 1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드(1.61 g, 수율 68%)를 얻었다.

참조예 13

4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀의 제조

1-[4-(4-메톡시페닐)부탄-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸 메탄술포네이트(4.0 g, 12.22 mmol)를 48% 브롬화수소산(8 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 80∼90℃로 가열하였다. 혼합물을 빙냉하고, 4N 수산화나트륨(32 ㎖)을 적가한 후, 톨루엔으로 세척하였다. 6N 염산을 수성층에 첨가하여, pH 6.3으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 테트라히드로푸란(15 ㎖)으로 추출하고, 물로 세척하였다. 활성탄(200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 농축하였다. 에틸 아세테이트(10 ㎖)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 환류시켰다. 혼합물이 냉각되게 하고, 30 분 동안 교반하고, 헥산(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 감압 건조하여, 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀(2.25 g, 수율 85%)을 얻었다.

참조예 14

4-(트리플루오로메틸)신남아미드의 제조

4-(트리플루오로메틸)신남산(64.85 g, 300 mmol)을 톨루엔(325 ㎖) 및 디메틸포름아미드(2.2 ㎖)에 첨가하였다. 티오닐 클로라이드(26.3 ㎖, 361 mmol)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 45℃로 가열하였다. 수득한 반응 혼합물을 25% 수성 암모니아(325 ㎖)에 적가하면서, 혼합물을 5∼20℃로 유지시킨다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물 및 이소프로필 에테르로 세척하고, 감압 건조하여, 4-(트리플루오로메틸)신남아미드 (60.76 g, 수율 94%)를 얻었다.

참조예 15

4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸의 제조

4-(트리플루오로메틸)신남아미드(1 g, 4.65 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 (1.1 g, 8.66 mmol)을 톨루엔(5 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 에틸 아세테이트(20 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물(20 ㎖)로 2회 세척하고, 감압 농축하였다. 잔류물에 메탄올(4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 감압 건조하여, 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(733 mg, 수율 55%)을 얻었다.

참조예 16

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (400 mg, 1.84 mmol) 및 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸 (529 mg, 1.84 mmol)을 디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(279 mg, 2.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 65∼75℃에서 교반하였다. 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (40 mg, 0.184 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 시간 동안 65∼75℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(5 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖)을 순서대로 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 감압 건조하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (799 mg, 수율 93%)을 얻었다.

참조예 17

(E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜아미드

(E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜산(2400 g, 11.1 mol) 및 DMF (N,N-디메틸포름아미드) (82 ㎖)를 톨루엔(12 ℓ)에 첨가하였다. SOCl₂(52.6 ㎖, 721 mmol)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 45∼50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 상기 톨루엔 용액을 25% 수성 암모니아(12 ℓ)에 5∼25℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 45∼55℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하며 교반한 후, 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물(12 ℓ)로 세척하고, 감압 건조하여, (E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜아미드(2293 g, 10.7 mol, 수율 96%)를 얻었다.

실시예 25

4-(아세톡시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸

(E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜아미드(10.0 g, 46.5 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤(11.0 g, 86.6 mmol)을 톨루엔(50 ㎖)에 첨가하고, 딘스탁 (Dean-Stark) 튜브를 사용하여 혼합물을 8.5 시간 동안 환류시켜 공비 탈수하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물에 디메틸 술폭시드(50 ㎖) 및 나트륨 아세테이트 3수화물(15.8 g, 116.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 70∼75℃에서 교반하였다. 메탄올(50 ㎖)을 첨가하였다. 실온으로 냉각되게 하며 교반한 후, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉 하에 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 차가운 메탄올(30 ㎖)로 세척하고, 감압 건조하여, 4-(아세톡시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(13.1 g, 수율 65%)을 얻었다.

실시예 26

4-(아세톡시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸

(E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜아미드(950 g, 4.42 mol) 및 1,3-디클로로아세톤(1045 g, 8.23 mol)을 톨루엔(4.75 ℓ)에 첨가하고, 딘스탁 튜브를 사용하여 혼합물을 8 시간 동안 환류시켜 공비 탈수하였다. 상기 반응 동안에, 공비 혼합물(2.38 ℓ)이 제거되었다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 디메틸 술폭시드(4.75 ℓ) 및 나트륨 아세테이트(905 g, 11.0 mol)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 70∼80℃에서 교반하였다. 메탄올(4.75 ℓ)을 첨가하였다. 실온으로 냉각되게 하며 교반한 후, 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 차가운 메탄올(1.9 ℓ)로 세척하고, 감압 건조하여, 4-(아세톡시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(1560 g, 수율 51%)을 얻었다.

실시예 27

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸

4-(아세톡시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸 (20.0 g, 64.3 mmol)을 디메틸 술폭시드(200 ㎖)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(35 ㎖, 70.0 mmol)을 50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 약 40℃에서 교반하였다. 물(200 ㎖)을 동일 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하며 교반한 후, 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물(60 ㎖)로 세척하고, 감압 건조하여, 4-(히드록시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(16.4 g, 61.1 mmol, 수율 95%)을 얻었다.

수득한 4-(히드록시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(1.00 g, 3.71 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.95 ㎖, 5.44 mmol)을 THF (테트라히드로푸란) (15 ㎖)에 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드(0.45 ㎖, 5.81 mmol)를 빙냉 하에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (900 mg, 4.14 mmol) 및 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드(60 mg, 0.19 mmol)를 동일 온도에서 첨가하였다. 2N 수산화나트륨 수용액(7.5 ㎖, 15.0 mmol)을 15℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하며 교반하였다. 동일 온도에서 냉각되게 하며 교반한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 에탄올(20 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 환류하며 교반하였다. 물(20 ㎖)을 동일 온도에서 적가하였다. 실온으로 냉각되게 하며 교반한 후, 혼합물을 빙냉하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물(20 ㎖)로 세척하고, 감압 건조하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐] -1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸(1.61 g, 3.44 mmol, 수율 88%)을 얻었다.

실시예 28

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸

4-(아세톡시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(1556 g, 2.23 mol), 2N 수산화나트륨 수용액(2.4 ℓ, 4.8 mol) 및 활성탄(47 g)을 메탄올(4.7 ℓ)에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 활성탄 및 불용성 물질을 가압 여과하여 제거하였다. 잔류물을 메탄올/물(2:1) (470 ㎖)로 세척하였다. 세척한 용액을 여과물과 합하고, 혼합물을 환류시켰다. 물(3.3 ℓ)을 동일 온도에서 첨가하였다. 실온으로 냉각되게 하며 교반한 후, 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물(4.7 ℓ)로 세척하고, 감압 건조하여, 4-(히드록시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(568.5 g, 2.11 mol, 수율 95%)을 얻었다.

수득한 4-(히드록시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(567 g, 2.11 mol) 및 디이소프로필에틸아민(340 g, 2.63 mol)을 THF(3.4 ℓ)에 첨가하였다. THF(567 ㎖) 중 메탄술포닐 클로라이드(302 g, 2.63 mol)의 용액을 빙냉 하에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 디이소프로필에틸아민(27.3 g, 0.21 mol), 메탄술포닐 클로라이드(24.2 g, 0.21 mol) 및 THF(57 ㎖) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 15% 수성 수산화나트륨(1.96 kg, 7.35 mol)을 적가하였다. 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (503 g, 2.32 mol) 및 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드(68.0 g, 0.21 mol)를 동일 온도에서 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 4 시간 동안 환류시켰다. 물(3.1 ℓ) 및 메탄올(7.4 ℓ)을 동일 온도에서 적가하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, THF/메탄올/물 (1:1:2) (2.8 ℓ), 물(2.8 ℓ) 및 차가운 메탄올(2.8 ℓ)로 세척하고, 감압 건조하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸(883 g, 1.88 mol, 수율 85%)을 얻었다.

참조예 18

4-(히드록시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸

(E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜아미드(20.0 g, 92.9 mmol)를 톨루엔(75 ㎖)에 첨가하고, 1,3-디클로로아세톤(22.0 g, 173.3 mmol) 및 톨루엔(25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 9 시간 동안 환류하여 공비 탈수하였다. 반응 혼합물을 2개의 동등한 부분으로 나누고, 그 중 하나를 감압 농축하였다. 잔류물에 디메틸 술폭시드(100 ㎖), 나트륨 아세테이트 3수화물(15.9 g, 116.8 mmol) 및 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 4.5 시간 동안 70∼75℃에서 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액(60 ㎖)을 동일 온도에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 톨루엔(400 ㎖) 및 물(400 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 5% 염수(200 ㎖)로 세척한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물에 메탄올(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하여 용해되게 하였다. 실온으로 냉각되게 하며 교반한 후, 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 차가운 메탄올(5 ㎖)로 세척하고, 감압 건조하여, 4-(히드록시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(5.96 g, 22.1 mmol, 수율 48%)을 얻었다.

참조예 19

4-(히드록시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸

(E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜아미드(4.30 g, 20.0 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤(4.75 g, 37.4 mmol)을 톨루엔(20 ㎖)에 첨가하고, 딘스탁 튜브를 사용하여 혼합물을 6 시간 동안 환류하여 공비 탈수하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, DMF(50 ㎖), 물(30 ㎖) 및 탄산칼륨(13.7 g, 99.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 물(150 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 분할시켰다. 유기층을 물/포화 염수 (1:1, 100 ㎖)로 세척하였다. 유기층에 에틸 아세테이트(400 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물(200 ㎖)로 2회 세척하고, 감압 농축하였다. 에탄올(30 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 물(38 ㎖)을 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물(40 ㎖)로 세척하고, 감압 건조하여, 4-(히드록시메틸) -2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(3.3 g, 3.71 mmol, 수율 62%)을 얻었다.

참조예 20

[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메틸메탄술포네이트

4-(히드록시메틸)-2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸(5.0 g, 18.6 mmol) 및 트리에틸아민(3.1 ㎖, 22.4 mmol)을 THF 용액(25 ㎖)에 첨가하고, 메탄술포닐 클로라이드(1.8 ㎖, 23.3 mmol)를 빙냉 하에 적가하였다. THF(25 ㎖)를 동일 온도에서 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 추가로 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 혼합물에 물(25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(25 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 합하고, 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 농축하였다. 에틸 아세테이트(40 ㎖) 및 이소프로필 에테르(10 ㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 용해시키기 위해, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 교반하며 실온으로 냉각되게 한 후, 이소프로필 에테르(10 ㎖)를 빙냉 하에 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하였다. 결정을 이소프로필 에테르(10 ㎖)로 세척하고, 감압 건조하여, [2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메틸메탄술포네이트 (5.1 g, 14.5 mmol, 수율 78%)를 얻었다.

참조예 21

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸

[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메틸메탄술포네이트(500 mg, 1.44 mmol), 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀(344 mg, 1.58 mmol) 및 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드(45 mg, 0.14 mmol)를 THF(5 ㎖)에 첨가하고, 1N 수산화나트륨 수용액(3.0 ㎖, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 10% 염수(10 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 10% 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 합하여 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 농축하였다. 에탄올(15 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 용해시키기 위해 혼합물을 가열 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각되게 하며 교반한 후, 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 차가운 에탄올(2 ㎖)로 세척하고, 감압 건조하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸(556 mg, 1.19 mmol, 수율 81%)을 얻었다.

실시예 29

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸

(E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜아미드(4.00 g, 18.59 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤(3.54 g, 27.89 mmol)을 톨루엔(14 ㎖)에 첨가하고, 딘스탁 튜브를 사용하여 혼합물을 3 시간 동안 환류시켜 공비 탈수하였다. 톨루엔(1 ㎖) 중 황산(91 mg)의 용액을 동일 온도에서 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 추가로 환류시켜 공비 탈수하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, THF(20 ㎖) 및 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드(428 mg, 1.328 mmol)를 잔류물에 첨가하였다. 30% 수산화칼륨 수용액(12.42 g, 66.4 mmol)을 20∼30℃에서 적가하고, 혼합물을 15 분 동안 동일 온도에서 교반하였다. 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (2.89 g, 13.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 물(13.4 ㎖) 및 메탄올(20 ㎖)을 동일 온도에서 적가하였다. 실온으로 냉각되게 하며 교반한 후, 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 차가운 메탄올(40 ㎖)로 세척하고, 감압 건조하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸(5.35 g, 11.42 mmol, 수율 86%)을 얻었다.

참조예 22

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (5.0 g)을 물/1-프로판올 = 1/9 (65 ㎖)에 첨가하고, 활성탄(100 mg)을 첨가하였다. 가열 하에 환류시킨 후, 뜨거울 때 불용성 물질을 여과 제거하고, 잔류물을 물/1-프로판올 = 1/9 (5 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 다시 환류시키고, 냉각시켜, 30 분 동안 50 내지 55℃에서 교반하였다. 물(56 ㎖)을 동일 온도에서 적가하고, 혼합물을 20 시간 동안 50 내지 60℃에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 물(50℃)로 세척하고, 40℃에서 감압 건조하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸(4.29 g, 수율 92%)을 결정으로서(일본 특허 출원 제 2000-108204 호의 실시예 4 에서 수득한 것과 동일한 결정) 얻었다.

결정을 분말 X선 회절로 분석하고, 이의 결과를 하기에 나타낸다.

결정은 15.88, 21.22 및 21.82 도의 분말 X선 회절 회절각(2θ)에서 특징적인 피이크를 보이는 분말 X선 회절 패턴을 나타내었다. 분말 X선 회절도는 도 1에 나타낸다.

실시예 30

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸의 제조

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸(150.0 g)을 아세톤(1.5 ℓ)에 첨가하였다. 혼합물을 가열 하에 환류하고, 불용성 물질을 여과하였다. 잔류물을 아세톤 (60 ㎖)으로 세척하고, 여과물 및 세척한 용액을 환류시켰다. 물(150 ㎖)를 환류 하에 적가하였다. 혼합물을 냉각시켜, 30℃에서 교반하였다. 물(390 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 및 5.5 시간 동안 빙냉 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 빙냉한 아세톤/물 = 1/1 (300 ㎖ ×2)로 세척하고, 40℃에서 감압 건조하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸(141.4 g, 수율 94%)을 결정으로서 얻었다.

결정을 분말 X선 회절로 분석하고, 이의 결과를 하기에 나타낸다.

결정은 6.98, 14.02, 17.56, 21.10 및 24.70 도의 분말 X선 회절 회절각(2θ)에서 특징적인 피이크를 보이는 분말 X선 회절 패턴을 나타내었다. 분말 X선 회절도는 도 2에 나타낸다.

참조예 23

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 메탄술포네이트의 제조

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (1.0 g)을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시켰다. 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 메탄술폰산(205 mg)의 용액을 적가하였다. 결정이 침전되었다. 혼합물을 20 분 동안 실온에서 및 50 분 동안 빙냉 하에서 교반하였다. 액체량이 대략 절반이 될 때까지, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 혼합물을 30 분 동안 빙냉 하에 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르 = 1/1 (3 ㎖)로 세척하고, 감압 하에 건조(40℃)하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 메탄술포네이트(1.18 g, 수율 98%)를 얻었다.

참조예 24

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 p-톨루엔술포네이트의 제조

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸(1.0 g)을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시켰다. 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물(406 mg)의 용액을 적가하였다. 결정이 침전되었다. 혼합물을 2 시간 20 분 동안 실온에서 교반하고 여과하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르 = 1/1 (3 ㎖)로 세척하고, 감압 건조(40 ℃)하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 p-톨루엔술포네이트(1.1 g, 수율 80%)를 얻었다.

참조예 25

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 벤젠술포네이트의 제조

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸(1.0 g)을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시켰다. 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 벤젠술폰산 1수화물(376 mg)의 용액을 적가하였다. 결정이 침전되었다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르 = 1/1 (3 ㎖)로 세척하고, 감압 건조(40℃)하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 벤젠술포네이트(1.05 g, 수율 78%)를 얻었다.

참조예 26

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 술페이트의 제조

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸(1.0 g)을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시켰다. 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 황산(209 mg)의 용액을 적가하였다. 결정이 침전되었다. 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 ㎖)로 세척하고, 감압 건조(40℃)하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 술페이트(1.13 g, 수율 93%)를 얻었다.

참조예 27

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드의 제조

1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸(1.5 g)을 테트라히드로푸란(75 ㎖)에 용해시켰다. 진한 염산(0.3 ㎖)을 적가하였다. 결정이 침전되었다. 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 ㎖)로 세척하고, 감압 건조(40℃)하여, 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐] -1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드(1.09 g, 수율 67%)를 얻었다.

본 발명의 제조 방법에 따라, 티로신 키나아제(특히, HER2) 억제 작용이 있는 1-치환-1,2,3-트리아졸 화합물이 통상적인 방법에 의해 산업적 대규모에서 고수율로 효율적으로 제조될 수 있다.

도 1은 참조예 22에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절도이다.

도 2는 실시예 30에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절도이다.

Claims (23)

1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

   (식 중, Ar^c는 불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-3 알킬렌디옥시; 니트로; 시아노; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C2-6 알키닐; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C3-6 시클로알킬; 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시기, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로 부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C6-14 아릴; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-카르보닐-C1-6 알콕시; 히드록시; C6-14 아릴옥시; C7-16 아르알킬옥시; 메르캅토; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오; C6-14 아릴티오; C7-16 아르알킬티오; 아미노; 모노-C1-6 알킬아미노; 모노-C6-14 아릴아미노; 디-C1-6 알킬아미노; 디-C6-14 아릴아미노; 포르밀; 카르복시; C1-6 알킬-카르보닐; C3-6 시클로알킬-카르보닐;C1-6 알콕시-카르보닐; C6-14 아릴-카르보닐; C7-16 아르알킬-카르보닐; C6-14 아릴옥시-카르보닐; C7-16 아르알킬옥시-카르보닐; 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르보닐; 카르바모일; 모노-C1-6 알킬-카르바모일; 디-C1-6 알킬-카르바모일; C6-14 아릴-카르바모일; 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르바모일; C1-6 알킬술포닐; C6-14 아릴술포닐; 포르밀아미노; C1-6 알킬카르보닐아미노; C6-14 아릴-카르보닐아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; C1-6 알킬술포닐아미노; C6-14 아릴술포닐아미노; C1-6 알킬-카르보닐옥시; C6-14 아릴-카르보닐옥시; C1-6 알콕시-카르보닐옥시; 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시; 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시; C6-14 아릴-카르바모일옥시; 니코티노일옥시, 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노; 및 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로 부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 방향족 기이고,

   R^c1 및 R^c2는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬이며, R^c3 및 R^c4는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, Y^c는 C, S 또는 SO이며, R^c5는 수소 원자, C1-6 알킬,

   불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-3 알킬렌디옥시; 니트로; 시아노; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C2-6 알키닐; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C3-6 시클로알킬; 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시기, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로 부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C6-14 아릴; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-카르보닐-C1-6 알콕시; 히드록시; C6-14 아릴옥시; C7-16 아르알킬옥시; 메르캅토; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오; C6-14 아릴티오; C7-16 아르알킬티오; 아미노; 모노-C1-6 알킬아미노; 모노-C6-14 아릴아미노; 디-C1-6 알킬아미노; 디-C6-14 아릴아미노; 포르밀; 카르복시; C1-6 알킬-카르보닐; C3-6 시클로알킬-카르보닐;C1-6 알콕시-카르보닐; C6-14 아릴-카르보닐; C7-16 아르알킬-카르보닐; C6-14 아릴옥시-카르보닐; C7-16 아르알킬옥시-카르보닐; 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르보닐; 카르바모일; 모노-C1-6 알킬-카르바모일; 디-C1-6 알킬-카르바모일; C6-14 아릴-카르바모일; 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르바모일; C1-6 알킬술포닐; C6-14 아릴술포닐; 포르밀아미노; C1-6 알킬카르보닐아미노; C6-14 아릴-카르보닐아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; C1-6 알킬술포닐아미노; C6-14 아릴술포닐아미노; C1-6 알킬-카르보닐옥시; C6-14 아릴-카르보닐옥시; C1-6 알콕시-카르보닐옥시; 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시; 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시; C6-14 아릴-카르바모일옥시; 니코티노일옥시, 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노; 및 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로 부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 페닐,

   불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-3 알킬렌디옥시; 니트로; 시아노; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C2-6 알키닐; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C3-6 시클로알킬; 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시기, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로 부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C6-14 아릴; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-카르보닐-C1-6 알콕시; 히드록시; C6-14 아릴옥시; C7-16 아르알킬옥시; 메르캅토; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오; C6-14 아릴티오; C7-16 아르알킬티오; 아미노; 모노-C1-6 알킬아미노; 모노-C6-14 아릴아미노; 디-C1-6 알킬아미노; 디-C6-14 아릴아미노; 포르밀; 카르복시; C1-6 알킬-카르보닐; C3-6 시클로알킬-카르보닐;C1-6 알콕시-카르보닐; C6-14 아릴-카르보닐; C7-16 아르알킬-카르보닐; C6-14 아릴옥시-카르보닐; C7-16 아르알킬옥시-카르보닐; 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르보닐; 카르바모일; 모노-C1-6 알킬-카르바모일; 디-C1-6 알킬-카르바모일; C6-14 아릴-카르바모일; 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르바모일; C1-6 알킬술포닐; C6-14 아릴술포닐; 포르밀아미노; C1-6 알킬카르보닐아미노; C6-14 아릴-카르보닐아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; C1-6 알킬술포닐아미노; C6-14 아릴술포닐아미노; C1-6 알킬-카르보닐옥시; C6-14 아릴-카르보닐옥시; C1-6 알콕시-카르보닐옥시; 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시; 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시; C6-14 아릴-카르바모일옥시; 니코티노일옥시, 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노; 및 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로 부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 벤질옥시 또는 불소; 염소; 브롬; 요오드; C1-3 알킬렌디옥시; 니트로; 시아노; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C2-6 알키닐; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C3-6 시클로알킬; 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시기, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로 부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C6-14 아릴; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-카르보닐-C1-6 알콕시; 히드록시; C6-14 아릴옥시; C7-16 아르알킬옥시; 메르캅토; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로 부터 선택된 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오; C6-14 아릴티오; C7-16 아르알킬티오; 아미노; 모노-C1-6 알킬아미노; 모노-C6-14 아릴아미노; 디-C1-6 알킬아미노; 디-C6-14 아릴아미노; 포르밀; 카르복시; C1-6 알킬-카르보닐; C3-6 시클로알킬-카르보닐;C1-6 알콕시-카르보닐; C6-14 아릴-카르보닐; C7-16 아르알킬-카르보닐; C6-14 아릴옥시-카르보닐; C7-16 아르알킬옥시-카르보닐; 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르보닐; 카르바모일; 모노-C1-6 알킬-카르바모일; 디-C1-6 알킬-카르바모일; C6-14 아릴-카르바모일; 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르바모일; C1-6 알킬술포닐; C6-14 아릴술포닐; 포르밀아미노; C1-6 알킬카르보닐아미노; C6-14 아릴-카르보닐아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; C1-6 알킬술포닐아미노; C6-14 아릴술포닐아미노; C1-6 알킬-카르보닐옥시; C6-14 아릴-카르보닐옥시; C1-6 알콕시-카르보닐옥시; 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시; 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시; C6-14 아릴-카르바모일옥시; 니코티노일옥시, 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노; 및 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로 부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 벤질아미노이다),

   하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과:

   (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

   하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 반응 혼합물을:

   (식 중, X^c1 및 X^c2는 각각 할로겐이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다),

   하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

   (식 중, M^c는 수소 원자 또는 금속이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다).
2. 제 1 항에 있어서, Ar^c가 4-트리플루오로메틸페닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
3. 제 1 항에 있어서, R^c1, R^c2, R^c3 및 R^c4가 각각 수소 원자이고, R^c5가 메틸인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
4. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염:

   (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같다).
5. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

   (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의한 바와 같다),

   하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 가수분해시키고:

   (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

   수득한 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 술포닐화 또는 할로겐화하고:

   (식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다),

   그 화합물을 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

   (식 중, n^c는 1 내지 10의 정수이다).
6. 제 5 항에 있어서, Ar^c가 4-트리플루오로메틸페닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
7. 제 5 항에 있어서, R^c1, R^c2, R^c3 및 R^c4가 각각 수소 원자이고, R^c5가 메틸이며, n^c가 4인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
8. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

   (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같다),

   하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과:

   (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

   하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 반응 혼합물을:

   (식 중, R^c3 및 R^c4는 상기 정의된 바와 같고, X^c1 및 X^c2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다),

   하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 생성된 화합물을 가수분해시키고:

   (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같다),

   수득된 화합물을 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

   (식 중, n^c는 상기 정의된 바와 같다).
9. 제 8 항에 있어서, Ar^c가 4-트리플루오로메틸페닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
10. 제 8 항에 있어서, R^c1, R^c2, R^c3 및 R^c4가 각각 수소 원자이고, R^c5가 메틸이며, n^c가 4인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
11. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

    (식 중, n^c는 1 내지 10의 정수이고, 다른 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같다),

    하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과:

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

    하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 반응 혼합물을 가수분해시키고:

    (식 중, R^c3 및 R^c4는 상기 정의된 바와 같고, X^c1 및 X^c2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다),

    수득한 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 술포닐화 또는 할로겐화하고:

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

    생성된 화합물을 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

    (식 중, n^c는 상기 정의된 바와 같다).
12. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

    (식 중, n^c는 1 내지 10의 정수이고, 다른 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같다),

    하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과:

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

    하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 반응 혼합물을:

    (식 중, R^c3 및 R^c4는 상기 정의된 바와 같고, X^c1 및 X^c2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다),

    하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

    (식 중, n^c는 상기 정의된 바와 같다).
13. 하기 화학식의 화합물:
14. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

    (식 중, n^c는 1 내지 10의 정수이고, 다른 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같다),

    하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 술포닐화 또는 할로겐화시키고:

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

    생성된 화합물을 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

    (식 중, n^c는 상기 정의된 바와 같다).
15. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

    (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의한 바와 같다),

    하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 촉매적 환원시키고:

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

    수득한 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 술포닐화 또는 할로겐화하고:

    (식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다),

    그 화합물을 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

    (식 중, n^c는 1 내지 10의 정수이다).
16. 제 15 항에 있어서, Ar^c가 4-트리플루오로메틸페닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
17. 제 15 항에 있어서, R^c1, R^c2, R^c3 및 R^c4가 각각 수소 원자이고, R^c5가 메틸이며, n^c가 4인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
18. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:

    (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같다),

    하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과:

    (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),

    하기 화학식의 화합물 또는 이의 염의 반응 혼합물을:

    (식 중, R^c3 및 R^c4는 상기 정의된 바와 같고, X^c1 및 X^c2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다),

    하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 생성된 화합물을 촉매적 환원시키고:

    (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같다),

    수득된 화합물을 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

    (식 중, n^c는 상기 정의된 바와 같다).
19. 제 18 항에 있어서, Ar^c가 4-트리플루오로메틸페닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
20. 제 18 항에 있어서, R^c1, R^c2, R^c3 및 R^c4가 각각 수소 원자이고, R^c5가 메틸이며, n^c가 4인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
21. 1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸의 결정.
22. 제 21 항에 있어서, 분말 X선 회절에서 6.98, 14.02, 17.56, 21.10 및 24.70 도의 회절각에 특징적인 피이크가 있는 것을 특징으로 하는 결정.
23. 제 21 항의 결정을 함유하는, 티로신 키나아제 의존성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.