KR20050011891A

KR20050011891A - 생체적합성 공중합체를 이용한 조직유착 방지제

Info

Publication number: KR20050011891A
Application number: KR1020030050953A
Authority: KR
Inventors: 이진호; 오세행; 김진경; 육순홍
Original assignee: 이진호
Priority date: 2003-07-24
Filing date: 2003-07-24
Publication date: 2005-01-31
Anticipated expiration: 2023-07-24
Also published as: KR100565881B1

Abstract

본 발명은 생체적합성 공중합체를 이용하여 수술 후 빈번히 발생되는 조직유착에 대한 억제성능과 시술 용이성이 동시에 부여된, 우수한 효능을 나타내는 조직유착 방지제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 체 외에서는 용액 상태이지만 체 내에서 겔 상태로 바뀌는 성질을 가지는 공중합체와, 수용액 내에서 적절한 점성과 안정성을 부여할 수 있는 고분자, 그리고 소염제가 혼합된 조직유착 방지제에 관한 것으로서, 종래에 비해 우수한 조직유착 방지성능과 시술 용이성을 동시에 지녀 인체 내 도포 또는 주입시 어떠한 복잡한 부위에도 매우 손쉽게 적용이 가능하고, 우수한 조직유착 억제성능을 나타내어 기존의 조직유착 방지제의 문제점을 보완·해결할 수 있는 우수한 효능을 가지는 조직유착 방지제에 관한 것이다.

Description

생체적합성 공중합체를 이용한 조직유착 방지제 {Tissue adhesion barrier gel using biocompatible polymers}

본 발명은 생체적합성 공중합체를 이용하여 수술 후 빈번히 발생되는 조직유착에 대한 억제성능과 시술 용이성이 동시에 부여된, 우수한 효능을 나타내는 조직유착 방지제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 체 외에서는 용액 상태이지만 체 내에서 겔 상태로 바뀌는 성질을 가지는 공중합체와, 수용액 내에서 적절한 점성과안정성을 부여할 수 있는 고분자, 그리고 소염제가 혼합된 조직유착 방지제에 관한 것으로서, 종래에 비해 우수한 조직유착 방지성능과 시술 용이성을 동시에 지녀 인체 내 도포 또는 주입시 어떠한 복잡한 부위에도 매우 손쉽게 적용이 가능하고, 우수한 조직유착 억제성능을 나타내어 기존의 조직유착 방지제의 문제점을 보완·해결할 수 있는 우수한 효능을 가지는 조직유착 방지제에 관한 것이다.

오늘날 외과에서 개복수술은 일상적인 수술 중의 하나이다. 외과 수술 후 흔히 발생하는 장기 및 조직의 유착은 손상된 조직의 세포가 증식하고 재생하는 과정에서 일어나는 자연현상 중의 하나이지만, 환자에게 계속되는 불편감이나 기능장애를 초래하고 유착 박리를 위한 재수술이 필요하기도 하며 생명을 위협하는 요인이 되기도 한다. 특히 여성의 경우에는, 골반수술시 자궁의 조직유착에 의해 불임의 원인이 되기도 한다 (D. B. John, et al., "Reduction of adhesion formation by postoperative administeration of ionically cross-linked hyaluronic acid",Fertil. Steril., 68, 37-42 (1997)). 이 합병증은 체 내의 생체방어기구와 깊은 관계가 있으며 그 과정이 복잡하여서 임상에서 이를 예방하는데에는 많은 어려움이 있다. 따라서 복부외과수술이 실시된 이후 많은 연구노력을 기울여 왔음에도 불구하고 오늘날에 와서도 아직 완전하게 해결하지 못한 외과학상 중요한 문제 중의 하나로 남아있다. 개복수술 후 유착 발생율은 55 ∼ 93%로 상당히 높은 것으로 보고되고 있다 (D. Menzies, "Postoperative adhesions: their treatment and relevance in clinical practice",Ann. Royal Coll. Surg. Engl., 75, 147-153 (1993)). 이러한 유착은 근육, 공막, 결막, 테논낭, 근간막 등 인체의 거의 모든부분에서 일어난다고 해도 과언이 아니지만, 임상적으로 가장 큰 문제가 되는 것은 복부수술 후에 발생하는 복막 유착이나 장 유착으로 반복적인 수술, 거친 수술, 과도한 출혈, 봉합물질의 조직 반응, 수술 중의 이물질, 수술 후 염증 등에 의해 발생되는 것으로 알려져 있다 (L. Holmdahl, et al., "Experimental models for quantitative studies on adhesion formation in rats and rabbits",Eur. Surg. Res., 26, 248-256 (1994)). 또한 수술 자체에 의한 창상 치유과정의 일부로도 유착이 일어나므로 완전 예방은 어렵고 수술시의 정확한 조직의 박리, 출혈방지, 무균적 수술, 수술시간 단축과 봉합사의 적절한 선택으로 그 정도를 최소화할 수 있다. 따라서 수술 후 조직유착의 문제점을 해결하기 위해서 그동안 다양한 형태의 유착방지제를 이용하여 수술 후 조직간의 유착성을 억제하려는 시도들이 되어져 왔다. 이러한 물질로는 필름 형태로서, 비분해성 고분자인 테프론으로 제조된 Preclude (W. L. Gore)와 분해성 고분자인 셀룰로우스를 산화시켜 제조한 Interceed (Johnson & Johnson Medical), 하이알룬산 (hyaluronic acid)과 카르복시메틸셀룰로우스(carboxymethyl cellulose)를 가교시켜 제조한 Seprafilm (Genzyme), 고분자량의 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide)와 카르복시메틸셀룰로우스를 가교시켜 제조한 Oxiplex (FzioMed) 등이 사용되고 있다. 그러나 비분해성 고분자의 경우는 상처와 상처를 원천적으로 분리하므로 유착방지 성능은 양호하나 시술 후 이물질로 체 내에 계속 존재하므로 주변조직에 염증반응을 일으키거나 조직 재생에 장애요인이 되어, 경우에 따라서는 일정기간 후 제거를 위해 재수술이 필요하기도 하다. 생분해성 고분자의 경우는 체 내에서 일정기간 후 분해되어 소멸되므로 이물질로 남지 않는다는 장점은 있으나 아직까지는 비분해성 고분자에 비해 유착방지 성능이 다소 낮은 편이다. 필름형태의 유착방지막을 이용할 경우 가장 큰 단점은 적용 부위에서 유착방지막의 이동을 막기 위해 봉합사를 이용해 주변조직과 봉합을 해 주어야 하는데 봉합부위에서 조직유착이 빈번하게 일어난다는 점과 적용 부위가 복잡하거나 미세한 부분, 도관 형태의 부분에는 도입이 어렵다는 점이다. 이를 극복하기 위해 겔 형태의 카르복시메틸셀룰로우스, 덱스트란 70 (dextran 70), 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 (polyethylene oxide-polypropylene oxide 공중합체; Pluronic F127)로 제조한 Flowgel (Mediventures), 폴리락틱산을 기본으로 한 Adcon -L (Gliatech), 하이알룬산을 기본으로 한 Intergel (Lifecore Biomedical), 천연고분자를 원료로 한 AdbA (Amitie)와 스프레이 형태의 폴리에틸렌옥사이드를 기본으로 한 Spraygel (Confluent Surgical) 등이 연구되거나 일부 시판되고 있지만, 겔 형태의 유착방지제의 경우에 상처가 치유되기 전에 체 내 (수용액상)에서 쉽게 분해·흡수되어 유착방지제로서의 효능이 낮은 문제점을 가지고 있다 (일반적으로 수술 부위의 상처 치유는 7일 정도 걸리는 것으로 되어 있다). 이러한 문제점으로 인해 기존의 유착방지제를 사용시 유착방지 효능이 50 ~ 70% 정도에 불과한 것으로 알려져 있다 (J. M. Becker, et al., presented at Clinical Congress of Am. College of Surgeon, New Orleans, October 22 (1995)). 고분자를 이용한 유착방지제 사용 이외에도 약리적인 방법에 의해 조직유착을 방지하고자 하는 시도가 되어져 왔는데, 조직유착의 한 원인으로 알려진 염증반응을 억제하게 위해 수술부위에 소염제를 주입해주는방법이 그 한 예이다. 그러나 이 방법은 적용 부위에 소염제가 장시간 머물지 못해 유착방지 성능이 그다지 높지 않은 것으로 나타나고 있다.

이와 같이, 수술 후 발생하는 조직유착방지에 대한 많은 연구가 진행되고 있지만 상기한 문제점을 개선하지 못한 종래의 재료를 사용할 경우 고가의 치료비를지불하고도 그에 상응하는 효과를 나타내지는 못하고 있는 실정이다.

이에 본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위하여, 생체적합성이며 졸-겔 전이온도를 쉽게 조절할 수 있고 우수한 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 공중합체와 수용액상에서 적절한 점성과 안정성을 부여하는 고분자의 혼합물에, 상처에서 발생되는 염증반응(염증반응은 조직 유착을 발생시키는 원인 중 하나라고 알려져 있다)을 억제시킬 수 있는 소염제를 혼합한 새로운 형태의 조직유착 방지제를 제조하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 재료를 상처 부위에 도포 시, 체 외에서는 상온에서 점성을 가지는 액체 상태 (졸 상태)로 흐름성을 가지므로 체 내 적용 부위에 도포 및 주입이 용이하고, 체 내에서는 겔 상태로 바뀌어서 상처 부위에 안정하게 장시간 체류하게 된다 (체온보다 약간 낮은 온도에서 졸-겔 전이를 나타냄). 체 내에 형성된 폴리에틸렌옥사이드 함유 하이드로겔에 의해 상처와 상처가 원천적으로 분리되어 조직유착을 억제하게 된다. 기존의 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 공중합체 겔 형태의 재료를 사용할 경우 수일 이내에 체 내에서 흡수되었으나, 본 발명에서는 수용액내에서의 안정성을 부여하는 고분자를 혼합함으로서 체 내에서 보다 장시간 (7일 이상) 안정하게 존재할 수 있게 된다. 또한, 폴리에틸렌옥사이드를 함유한 공중합체는 용액 상태의 시료 내에 소수성인 소염제를 침전없이 균일하게 분포시킬 수 있는 계면활성제의 역할도 하게 된다. 이렇게 도입된 소염제는 상처가 치료되는 동안 체 내에서 서서히 방출(도 1)되어 위에서 언급한 재료에 의한 조직유착 방지성능을 훨씬 향상시킬 수가 있다.

따라서, 본 발명은 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 공중합체, 수용액 내 적절한 점성과 안정성을 부여하는 고분자, 염증반응을 억제하여 조직유착 억제성능을 향상시키는 소염제의 혼합으로, 어떠한 복잡한 상처부위에도 손쉽게 도포 및 주입이 가능하고 조직유착 방지성능이 매우 우수한 새로운 형태의 조직유착 방지제를 제공하는데 그 목적이 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 2와 비교예 2에서 제조된 재료에 포함되어 있는 소염제인 이부프로펜의 시간에 따른 방출거동을 나타낸 그래프이다.

도 2는 본 발명의 실시예 1, 2와 비교예 1, 2에서 제조된 재료를 실시예 3의 동물실험을 통해 얻은 조직유착정도를 나타낸 그래프이다.

도 3은 본 발명의 실시예 1, 2와 비교예 1, 2에서 제조된 재료를 실시예 3의 동물실험을 통해 얻은 조직의 염증반응정도를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 공중합체, 수용액 내 적절한 점성과 안정성을 부여하는 고분자, 염증반응을 억제하여 조직유착 억제성능을 향상시키는 소염제의 혼합으로, 어떠한 복잡한 상처부위에도 손쉽게 도포 및 주입이 가능하고 조직유착 방지성능이 매우 우수한 새로운 형태의 조직유착 방지제를 제공하는데 그 목적이 있다.

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 분자량 1,000 ∼ 500,000 g/mol이며, 수용액에 용해되어 온도에따라 졸-겔 전이를 나타내고 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드를 함유한 공중합체, 이 공중합체와 혼합하여 수용액상에서 적절한 점성(3,000 ~ 9,000 cps)과 안정성을 부여하는 분자량 10,000 ∼ 1,000,000 g/mol인 고분자, 염증반응을 억제하여 조직유착 억제성능을 향상시키는 소염제의 복합적인 혼합체로서, 어떠한 복잡한 상처부위에도 손쉽게 도포 및 주입이 가능하고 조직유착 방지성능이 매우 우수한 조직유착 방지제를 그 특징으로 한다.

본 발명에서 사용하는 상기 분자량 1,000 ∼ 500,000 g/mol인 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 공중합체는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic series), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 등 중에서 선택된 단독 또는 2 종 이상의 것을 사용할 수 있다.

상기 공중합체를 상처 적용부위에 도포하기에 적절한 점성과 체 내 안정성을 부여하는 분자량 10,000 ∼ 1,000,000 g/mol인 고분자로서는 알긴산, 하이알룬산, 카르복시메틸셀룰로우스, 덱스트란 등을 단독, 혹은 2종 이상의 혼합물을 그대로 또는 도포 및 주입이 가능할 정도로 약간 가교하여 사용할 수 있으며, 이 때 가교제로는 양이온을 나타내는 원소(Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+ 등) 혹은 가교 가능한 작용기를 가지는 분자 (키토산(chitosan), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포르말린(formalin), 폴리-엘-라이신 (poly-L-lysine) 등) 중에서 선택된 단독 또는 2 종 이상의 것을 사용할 수 있다.

또한, 상기 소염제로는 이부프로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen),톨메틴(Tolmetin), 인도메타신(Indomethacin), 덱사메타손(Dexamethason), 프로제스토젠스(Progestogens) 등을 단독, 혹은 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.

그리고, 상기 폴리에틸렌옥사이드를 함유한 공중합체 수용액을 제조하는 방법에서 최종재료(폴리에틸렌옥사이드를 함유한 공중합체, 수용액에서 점성과 안정성을 부여하는 고분자, 소염제가 모두 포함된 수용액)에 대한 폴리에틸렌옥사이드를 함유한 공중합체의 혼합비는 1:0.01 ∼ 0.5 중량비가 바람직하며, 최종재료에 대한 공중합체의 혼합비는 1:0.1 ∼ 0.3 중량비가 더욱 바람직하다. 만일 그 혼합비가 1:0.01 미만이면 졸-겔 전이가 나타나지 않는 문제가 있고, 혼합비가 1:0.5 이상이 되면 시료의 점도가 높아 상온에서 체 내 도포가 어려운 문제가 있다.

상기 수용액상에서 적절한 점성과 안정성을 부여하는 고분자를 제조하는 방법에서 최종재료에 대한 고분자의 혼합비는 1: 0.0001 ∼ 0.04 중량비가 바람직하며, 최종재료에 대한 고분자의 혼합비는 1: 0.005 ∼ 0.01 중량비가 더욱 바람직하다. 만일 그 혼합비가 1:0.0001 미만이면 점성과 안정성을 부여하지 못하거나 가교를 형성하지 못하는 문제가 있고, 혼합비가 1:0.04 이상이 되면 시료의 점도가 높아 체 내 에 균일한 도포가 어려운 문제가 있다. 또한 고분자의 가교시, 최종재료에 대한 가교제의 혼합비는 1:0.0001 ∼ 0.02 중량비가 바람직하며, 최종재료에 대한 가교제의 혼합비는 1:0.0005 ∼ 0.002 중량비가 더욱 바람직하다. 만일 그 혼합비가 1:0.0001 미만이면 가교를 형성하지 못하는 문제가 있고, 혼합비가 1:0.02 이상이면 강한 가교를 형성하여 시료가 흐름성을 가지지 못하여 체 내 도포 및 주입에 어려움이 있다.

상기 소염제를 첨가하는 방법에서 소염제의 최종재료에 대한 혼합비는 1: 0.0001 ∼ 0.5 중량비가 바람직하며, 최종재료와 소염제의 혼합비는 1: 0.01 ∼ 0.1 중량비가 더욱 바람직하다. 만일 그 혼합비가 1:0.0001 미만이면 염증억제 및 유착방지 효능을 나타내지 못하는 문제가 있고, 혼합비가 1:0.5 이상이 되면 인체에서 독성을 나타내는 문제가 있다.

상기한 본 발명에 따른 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 공중합체와 이 공중합체와 함께 수용액 내에서의 점성과 안정성을 부여하는 고분자 (가교 또는 비가교)를 혼합하고 아울러 소염제를 첨가하여 제조한 조직유착 방지제는 어떠한 복잡한 상처부위에도 손쉽게 도포가 가능하고 우수한 조직유착방지 성능을 나타내므로 조직유착 방지막으로서 매우 효과적으로 적용될 수 있다.

이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

천연고분자이며, 생체적합성이 우수한 알긴산을 초순수에 대해 2 중량%로 녹인 수용액과 0.09 중량%로 녹인 CaCl2 수용액을 제조하였다. 제조된 알긴산 수용액 2.8 mL와 CaCl2 수용액 7.2 mL를 혼합하고 균일교반기(homogenizer)로 섞어주었다 (최종재료에 대해 알긴산은 0.6 중량%, CaCl2는 0.065 중량%를 가짐). 이로부터, 흐름성을 가지는 약하게 가교된 알긴산겔을 얻을 수 있는데, 이 겔은 수용액에서 쉽게 용해되지 않는 즉, 수용액에서의 점성과 안정성을 제공하는 역할을 한다. 이 알길산겔에 생체적합성과 졸-겔 상전이 현상 및 조직유착을 억제할 수 있는 특성을 가지는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic series, F127/F68 (7/3, w/w))를 최종재료에 대해 30 중량%로 용해하였다. 이때 사용된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체는 FDA에서 인체 사용이 허가된 F127과 F68을 혼합 사용하였으며, 이 두 공중합체의 혼합비율과 수용액에 대한 중량비를 조절함으로써 졸-겔 상전이온도를 쉽게 조절할 수 있다 (M. Scherlund, et al., "Micellization and gelation in block copolymer systems containing local anesthetics",Int. J. Pharm., 211, 37-49 (2000)). 상기 조건에 의해 제조된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체/알긴산겔 수용액은 30 ℃ 부근의 졸-겔 상전이온도를 가지므로, 체 외 상온에서는 용액상태로 흐름성을 가지다가, 체 내 도포시에 체온(37 ℃)에 의해 겔상태로 바뀌어 상처와 상처사이를 분리시켜 조직유착을 원천적으로 억제시키는 역할과 체 내에서 장시간 안정성을 제공함으로써 조직유착 억제에 매우 긍정적인 효과를 나타낼 수 있는 조직유착 방지제이다.

상기 방법에 의해 제조된 재료와 비교예 1에서 제조된 재료(동일한 F127/F68의 비율과 농도)의 수용액상(37 ℃)에서의 안정성을 평가한 결과, 표 1에 나타난 바와 같이 알긴산겔을 함유한 실시예 1의 재료가 비교예 1에 비해 수용액에서 보다 장시간 안정하게 존재함을 확인할 수가 있었다.

	조 성	안 정 성¹
실시예 1	F127/68 (7/3) 30 wt%+ 알긴산겔	7 일간 안정²
비교예 1	F127/68 (7/3) 30 wt%	3 일후 용해

¹2 mL 바이알에 시료 1 mL를 채워 겔화시킨후, 인산완충용액 1 mL를 채우고 37 ℃에서 시료의 체류정도로 안정성 평가

²조직유착은 7일 이내에 모두 형성되므로 7일까지 안정성 평가

비교예 1

생체적합성과 졸-겔 상전이 현상 및 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic series, F127/F68 (7/3, w/w))를 초순수에 대해 30 중량%로 녹여 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 수용액을 제조하였다.

상기 방법에 의해 제조된 재료(실시예 1과 동일한 F127/F68의 비율과 농도)의 수용액상(37 ℃)에서의 안정성을 평가한 결과를 표 1에 나타내었다.

실시예 2

생체적합성과 졸-겔 상전이 현상 및 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic series, F127/F68 (7/3, w/w))를 최종재료에 대해 30 중량%가 되게 넣어주고, 여기에 소수성 소염제인 이부프로펜을 최종재료에 대해 1 중량%가 되게 넣은 후, 이 혼합물을 80℃로 가열하면서 균일하게 혼합하고, 여기에 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 농도의 80 ℃로 가열된 CaCl2 수용액을 첨가함과 동시에 균일교반기를 이용하여 고루 섞어주었다. 이때 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체와 이부프로펜은 용융되며, 이 공중합체의 계면활성제 역할에 의해 이부프로펜이 침전없이 균일하고 안정하게 섞이게 된다. 이 혼합물을 냉각시킨 후(∼ 4 ℃), 약 4 ℃의 알긴산 수용액을 넣고 균일교반기로 혼합하여, 졸-겔 상전이에 의해 체 외에서는 용액상태로 흐름성을 가지며, 체 내 도포 및 주입시에 겔상태로 바뀌어 상처와 상처사이를 분리시켜 조직유착을 원천적으로 억제시키는 역할과 체 내에서의 안정성 제공 및 소염제의 염증억제 작용에 의해 조직유착 억제에 매우 긍정적인 효과를 나타낼 수 있는 조직유착방지제를 제조하였다.

상기 방법에 의해 제조된 재료 내에 존재하는 소염제의 방출거동을 관찰하였으며, 이를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이 이부프로펜이 상처가 치유되는 7일동안 총 약물의 40% 정도가 서서히 방출되고 있음을 관찰할 수 있었다.

비교예 2

생체적합성과 졸-겔 상전이 현상 및 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic series, F127/F68 (7/3, w/w))를 초순수에 대해 30 중량%가 되게 넣어주고, 여기에 소수성 소염제인 이부프로펜을 최종재료에 대해 1 중량%가 되게 넣은 후, 이 혼합물을 80 ℃로 가열하면서 균일하게 혼합하고, 여기에 80 ℃로 가열된 초순수를 첨가함과 동시에 균일교반기를 이용하여 고루 섞어주었다. 이때 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체와 이부프로펜은 용융되며, 이 공중합체의 계면활성제 역할에 의해 이부프로펜이 침전없이 균일하고 안정하게 섞이게 된다. 이 혼합물을 냉각시켜(∼ 4 ℃) 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체에 이부프로펜이 첨가된 용액을 제조하였다.

도 1에 나타난 바와 같이 이부프로펜이 3일 동안 총 약물의 40% 정도가 방출되었지만, 3일 이후에는 시료가 용해되어 더 이상 약물 방출을 관찰할 수 없었다.

실시예 3

실시예 1, 2 및 비교예 1, 2 에서 제조된 시료의 조직유착 방지성능을 평가하기 위해 동물모델 (SD rat)을 이용하였다. 먼저 염산케타민(10 mg/kg)과 2% 염산질라진 (2 mg/kg)을 혼합 후, 쥐의 하복부에 주사하여 마취를 시행하였다. 마취된 쥐의 복부를 절개하고, 복벽(peritoneum)의 표피부분에 1 x 1 cm2의 상처를 수술용 칼을 이용하여 형성시키고, 이 상처와 맞닿아 있는 맹장에 표피가 살짝 벗겨질 정도의 상처를 사포를 이용하여 형성시켰다. 상처와 상처 사이에 어떠한 재료도 넣지 않고 봉합한 대조군과, 실시예 1, 2 및 비교예 1, 2의 재료 1 mL을 상처 부위 2 x 2 cm2 에 도포하여 봉합한 실험군으로 나누어 조직유착정도를 확인하였다. 체 내의 상처는 7일 이내에 치유된다고 알려져 있으므로, 수술 7일 경과 후에 조직유착정도를 확인하였다. 조직유착정도에 따라 4단계 (0, 1, 2, 3, 숫자가 클수록 유착이 심함)의 유착평가 시스템(grading system)을 이용하여 그 성적을 합산하고 평균 내었다 (A. A. Luciano, et al., "Evaluation of commonly used adjuvants in the prevention of postoperative adhesions",Am. J. Obstet. Gynecol., 146, 88-92 (1983)).

상기 동물실험에 의한 조직유착정도를 도 2에 나타내었으며, 재료에 의한 주변조직의 염증반응 정도(상처부위의 조직에 존재하는 총 세포에 대한 림프구 비율)를 도 3에 나타내었다.

도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1, 2가 대조군 및 비교예 1, 2에 비해 조직유착이 현저히 감소함을 관찰할 수 있었으며, 소염제가 첨가되지 않은 실시예 1보다 소염제가 첨가된 실시예 2가 조직유착 억제성능이 더 우수함을 확인할 수가 있었다.

도 3에 나타난 바와 같이, 대조군에 비해 도포된 재료에 의한 특이할 만한 염증반응은 관찰되지 않아, 도포된 재료들이 생체적합성을 지니고 있음을 확인하였다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 공중합체와 수용액 내에서의 점성과 안정성을 부여하는 고분자를 혼합하고 아울러 염증억제에 의한 조직유착 억제성능을 가지는 소염제를 첨가하여 제조되었으며, 이 재료는 어떠한 복잡한 상처부위에도 손쉽게 도포가능하고, 조직유착 방지성능이 아주 우수하므로 새로운 형태의 조직유착 방지제로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

분자량 1,000 ∼ 500,000 g/mol이며 생체적합성을 가지는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 공중합체와 수용액 내에서의 점성과 안정성을 부여하는 분자량 10,000 ∼ 1,000,000 g/mol인 고분자를 혼합하고 아울러 소염제를 첨가하여 제조된 것임을 특징으로 하는 도포 용이성과 조직유착 방지성능이 우수한 조직유착 방지제.
제 1 항에 있어서,

상기의 소염제가 첨가되지 않고 제조된 것임을 특징으로 하는 도포용이성과 조직유착방지 성능이 우수한 조직유착 방지제.
제 1 항에 있어서,

상기 최종재료에 대한 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 공중합체의 혼합비는 1:0.01 ∼ 0.5 중량비인 것임을 특징으로 하는 조직유착 방지제.
제 1 항에 있어서,

상기 최종재료에 대한 수용액에서의 점성과 안정성을 제공하는 고분자 (가교 또는 비가교)의 혼합비는 1: 0.0001 ∼ 0.04 중량비인 것임을 특징으로 하는 조직유착 방지제.
제 1 항 과 제 4항에 있어서,

상기 최종재료에 대한 가교제의 혼합비는 1:0.0001 ∼ 0.02 중량비인 것임을 특징으로 하는 조직유착 방지제.
제 1 항에 있어서,

상기 소염제의 혼합비는 최종재료에 대해 0.0001 ∼ 0.5 중량비인 것임을 특징으로 하는 조직유착 방지제.
제 1 항에 있어서,

상기 분자량 1,000 ∼ 500,000 g/mol이며 생체적합성을 가지는 공중합체는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic series), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 등 중에서 선택된 단독 또는 2 종 이상의 것이고,

상기 소염제는 이부프로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen), 톨메틴(Tolmetin), 인도메타신(Indomethacin), 덱사메타손(Dexamethason), 프로제스토젠스(Progestogens) 등 중에서 선택된 단독 또는 2 종 이상의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 조직유착 방지제.
제 1 항에 있어서,

최종재료에 대한 수용액에서의 점성과 안정성을 제공하는 고분자 (가교 또는 비가교) 재료는 알긴산 (alginic acid), 하이알룬산 (hyaluronic acid), 카르복시메틸셀룰로우스 (carboxymethyl cellulose), 덱스트란(dextran) 등 중에서 선택된 단독 또는 2 종 이상의 것이고,

상기 가교제로는 Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+ 등의 2가 양이온, 키토산(chitosan), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포르말린(formalin), 폴리-엘-라이신 (poly-L-lysine) 등 중에서 선택된 단독 또는 2 종 이상의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 조직유착 방지제.