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KR20040099403A - 저 투여량의 액체 엔테카비르 제제 및 용도 - Google Patents

저 투여량의 액체 엔테카비르 제제 및 용도 Download PDF

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KR20040099403A
KR20040099403A KR10-2004-7015936A KR20047015936A KR20040099403A KR 20040099403 A KR20040099403 A KR 20040099403A KR 20047015936 A KR20047015936 A KR 20047015936A KR 20040099403 A KR20040099403 A KR 20040099403A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
entecavir
composition
present
amount
liquid pharmaceutical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR10-2004-7015936A
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English (en)
Inventor
디비야칸트 데사이
단핑 리
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Publication of KR20040099403A publication Critical patent/KR20040099403A/ko
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Abstract

본 발명은 저 투여량의 엔테카비르를 함유하는 액체 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 실시양태에서, 액체 엔테카비르 조성물은 안정하면서 기호성이 있도록 제제화된 즉시 사용가능한 조성물이다. 본 발명의 제2 실시양태에서, 액체 엔테카비르 조성물은 사용시에 분말 조성물로부터 제제화된다. 저 투여량의 엔테카비르 조성물은 또한 감미제, 보존제, 향미제, 완충제, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함할 수도 있다. 액체 엔테카비르 조성물은 또한 다른 제약 활성제와 조합하여 제제화될 수도 있다.

Description

저 투여량의 액체 엔테카비르 제제 및 용도 {LOW DOSE LIQUID ENTECAVIR FORMULATIONS AND USE}
본 출원은 2002년 4월 8일자로 출원된 미국 출원 제60/370,674호를 우선권으로 주장한다.
하기 화학 구조식을 갖는 엔테카비르(entecavir), [1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-푸린-6-온은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료를 위해 최근 임상 평가되고 있는 항바이러스제이다.
엔테카비르 및 B형 간염 치료에 있어서 그의 용도가 차흘러 (Zahler) 등의 미국 특허 제5,206,244호에 개시되어 있다. 차흘러는 경구 또는 비경구 투여용 항바이러스제의 유효 투여량이 체중 1 kg 당 약 1.0 내지 50 mg의 범위로 추정되고,바람직한 투여량이 적절한 간격으로 매일 수회 투여될 수 있다는 것을 개시하고 있다.
엔테카비르의 개선된 합성 방법은 비사키 (Bisacchi) 등의 WO 98/09964에 개시되어 있다.
저 투여량의 엔테카비르 제제, 특히 정제 및 캡슐제는 2001년 10월 25일자로 공개된 미국 출원 US-2001-0033864-A1호 및 2001년 9월 7일자로 공개된 PCT 출원 WO 01/64221 A1에 개시되어 있다
<발명의 요약>
본 발명의 목적은 B형 간염 바이러스 감염을 안전하고 효과적으로 치료할 수 있는 저 투여량의 엔테카비르를 함유하는 액체 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 즉시 사용가능한 (ready-to-use) 상기 저 투여량의 액체 엔테카비르 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 안정하고 기호적인 상기 저 투여량의 액체 엔테카비르 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 사용시에 액체 조성물로서 구성하기 위한 분말로부터 제제화되는 상기 저 투여량의 액체 엔테카비르 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 즉시 사용가능한 저 투여량의 액체 엔테카비르 조성물의 제제화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 사용시에 액체 조성물로서 구성하기 위한 분말로부터 저 투여량의 액체 엔테카비르 조성물을 제제화하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 및 다른 목적 및 이점은 저 투여량의 엔테카비르를 함유하는 액체 제약 조성물에 의해 달성된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 액체 엔테카비르 조성물은 안정하면서 기호성이 있도록 제제화된 즉시 사용가능한 조성물이다. 본 발명의 제2 실시양태에서, 액체 엔테카비르 조성물은 사용시에 액체 조성물로서 구성하기 위한 분말로부터 제제화된다. 저 투여량의 엔테카비르 조성물은 또한 감미제, 보존제, 향미제, 완충제, pH 조정제, 또는 그들의 임의의 조합물 중 1종 이상으로부터 선택되는 1종 이상의 추가 성분을 갖는다. 액체 엔테카비르 조성물은 또한 다른 제약 활성제와 조합하여 제제화될 수도 있다.
엔테카비르는 HBV에 대해 우수한 효력을 나타내는 효능있는 항바이러스제이다. 엔테카비르가 매우 효능있기 때문에, 매우 낮은 투여량이 목적하는 치료 효과를 달성하기에 충분하다. 그러나, 저 투여량의 제제, 특히 액체 제제는 약물이 고체 상태보다 액체 상태에서 더 급속히 분해되기 때문에 제조자에게는 큰 도전이다. 임의의 사소한 분해는 효능에서 유의한 감소로 해석된다.
엔테카비르는 효능이 있는 반면, 또한 극히 쓰다. 이 쓴맛을 제거하기 위해, 감미제를 일반적으로 사용한다. 그러나, 엔테카비르는 통상적으로 사용되는 감미제, 예컨대 수크로스와 반응하는 경향을 나타내어 안정성에 대한 우려를 일으켰다. 엔테카비르는 알데히드 및(또는) 케톤기를 함유하는 임의의 향미제 또는 감미제와 반응하는 경향을 갖는 그의 구조에서 1급 아민기를 갖는다. 이 반응은 약산성 pH (pH 3 내지 4)에서 더 현저하나, pH 5 내지 7에서 최소화된다.
본 발명은 성인 환자 또는 소아 환자에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위해 1 일 1 회 투여하기 위한 저 투여량의 활성 항바이러스제 엔테카비르를 함유하는 액체 제약 조성물에 관한 것이다. 액체 제약 조성물은 또한 감미제, 보존제, 향미제, 완충제, pH 조정제, 다른 제약 활성제, 특히 또다른 항바이러스제, 또는 그들의 임의의 조합물 중 1종 이상으로부터 선택되는 1종 이상의 추가 성분을 갖는다.
용어 "성인 환자"는 연령이 약 16 세 이상이고 체중이 약 50 kg 이상인 환자로서 정의된다. 엔테카비르를 상기 투여량 범위 중 하한치로 함유하는 제약 조성물은 소아 환자 또는 약 50 kg 미만인 성인 환자에게 투여하는 데 적합하다.
본 발명의 일 실시양태에서, 액체 엔테카비르 조성물은 즉시 사용가능한 제약 조성물이다. 액체 엔테카비르 조성물에 존재하는 각각의 성분의 농도는 용적 당 중량 백분율 (％ w/v)로 나타낸다. 항바이러스제 엔테카비르는 즉시 사용가능한 액체 제약 조성물 중에 약 0.001％ 내지 약 20％의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 엔테카비르는 조성물 중에 약 0.003％ 내지 약 10％, 더 바람직하게는 약 0.005％ 내지 약 5％, 가장 바람직하게는 약 0.005％ 내지 약 1％의 양으로 존재한다.
엔테카비르와 관련된 쓴맛을 중화시키고, 기호성 조성물을 제조하기 위해, 감미제를 조성물에 첨가할 수 있다. 적합한 감미제에는 예를 들면 말티톨 (리카신 (Lycasin (등록상표))), 수크로스, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 또는 그들의 임의의 조합물이 포함된다. 감미제는 조성물 중에 약 10％ 내지 약 85％의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 감미제는 약 15％ 내지 약 70％의 양으로 존재한다.
본 발명의 엔테카비르 조성물의 기호성을 추가로 증진시키기 위해, 향미제를 조성물에 첨가할 수 있다. 적합한 향미제에는 예를 들면 체리, 과라나, 오렌지, 바나나, 딸기, 바닐라, 초콜렛, 또는 그들의 임의의 조합물이 포함된다. 향미제는 조성물 중에 약 0.001％ 내지 약 2％의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 향미제는 약 0.01％ 내지 약 0.075％의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물은 또한 보존제를 포함할 수도 있다. 적합한 보존제에는 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 또는 그들의 임의의 조합물이 포함된다. 보존제는 조성물 중에 약 0.01％ 내지 약 1.0％의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 보존제는 약 0.1％ 내지 약 0.75％의 양으로 존재한다.
조성물의 pH를 임의의 적합한 희석 산 또는 염기로 조정할 수 있다. 예로는, 적합한 희석 산은 염산이고, 적합한 희석 염기는 수산화나트륨이다. 조성물의 pH는 바람직하게는 약 5 내지 약 7이다.
조성물 pH를 약 5 내지 약 7로 유지하기 위한 완충제 함유물은 감미제와 관련한 엔테카비르의 안정성 및 보존제의 안정성 모두에 대해 중요하다. 적합한 완충제에는 예를 들면 시트르산, 나트륨 시트레이트, 포스페이트 완충액, 아세테이트 완충액, 또는 그들의 임의의 조합물이 포함된다. 완충제는 조성물 pH를 약 5 내지 약 7로 유지하기에 충분한 양으로 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는, 완충제의 몰 농도가 약 5 mM 내지 약 200 mM이다. 완충제는 조성물 중에 약 0.01％ 내지 약5％의 양으로 존재한다.
액체 엔테카비르 조성물의 상기 성분은 임의의 적합한 제약상 허용되는 용매와 함께 용액으로 제제화될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 용매에는 예를 들면 물, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세린, 또는 그들의 임의의 조합물이 포함된다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 용매는 물이다.
본 발명의 2종의 바람직한 즉시 사용가능한 액체 엔테카비르 조성물을 하기 표 1 및 2에 나타낸다.
즉시 사용가능한 (RTU) 엔테카비르 (0.2 mg/mL) 액체 제제
성분 그램/100 ml 기능
엔테카비르 0.02 항바이러스제
말티톨 (리카신 (등록상표)) 65.0 감미제
메틸파라벤 0.2 보존제
프로필파라벤 0.028 보존제
체리 또는 과라나 또는 오렌지 0.05/0.025/0.025 향미제
시트르산/나트륨 시트레이트 0.96/1.47 (100 mM) 또는 0.037/0.24 (10 mM) 완충제
물 100 mL가 되도록 충분량 (pH 6.0) 용매
즉시 사용가능한 (RTU) 엔테카비르 (0.05 mg/mL) 액체 제제
성분 그램/100 ml 기능
엔테카비르 0.005 항바이러스제
말티톨 (리카신 (등록상표)) 65.0 감미제
메틸파라벤 0.2 보존제
프로필파라벤 0.028 보존제
체리 또는 과라나 또는 오렌지 0.05/0.025/0.025 향미제
시트르산/나트륨 시트레이트 0.96/1.47 (100 mM) 또는 0.037/0. 24 (10 mM) 완충제
물 100 mL가 되도록 충분량 (pH 6.0) 용매
본 발명의 즉시 사용가능한 액체 엔테카비르 조성물의 안정성을 하기 표 3 및 4에서 입증한다.
분명하게, 상기 데이타는 즉시 사용가능한 액체 엔테카비르 조성물이 심지어감미제 함유물과 함께 다양한 온도에서 연장된 기간에 걸쳐 매우 안정하다는 것을 입증한다.
1 mL 당 엔테카비르 약 0.001 mg 내지 약 10 mg을 함유한 액체 제제를 제품의 높은 효능 및 양호한 균일성을 확실히 보장하기 위해 하기 방법에 따라 제조한다. 먼저 보존제 및 엔테카비르를 물에 조심스럽게 용해함으로써 즉시 사용가능한 액체 조성물을 제조한다. 보존제 및 엔테카비르를 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 가열하면서 용액을 교반함으로써 용해한다.
보존제 및 엔테카비르를 용해되면, 감미제를 상기 용액에 첨가한다. 감미제가 용해될 때까지 와동을 형성하기에 충분한 속도에서 믹서를 사용하여 용액을 혼합한다.
용액을 35 ℃ 미만으로 냉각한 후에, 1종 이상의 완충제 및 1종의 향미제를 이어서 용액에 첨가한다. 완충제 및 향미제가 모두 용해될 때까지 임의의 적합한 믹서를 사용하여 용액을 혼합한다. 필요에 따라, 희석 산 또는 염기를 사용하여 용액의 pH를 약 5 내지 약 7로 조정할 수 있다. pH를 조정한 후에, 잔존 물을 배치의 최종 용적을 이루도록 첨가한다. 균일화될 때까지 최종 용액을 혼합한다. 용액을 병에 충전하여 실온에서 저장하였다.
본 발명의 제2 실시양태에서, 액체 엔테카비르 조성물을 사용시에 액체 조성물로서 구성하기 위한 분말로부터 제제화한다. 구성하기 위한 분말을 사용하여, 분말을 예정된 양의 물과 혼합하여 액체 엔테카비르 조성물을 형성시킨다. 분말을 사용하는 하나의 이점은 분말의 안정성이 그의 저장 수명 전체에 걸쳐 유지될 수있다는 것이다. 본 발명의 분말 조성물의 성분 각각의 농도는 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 중량 백분율 (wt.％)로서 나타낸다.
항바이러스제 엔테카비르는 분말 조성물 중에 약 0.001％ 내지 약 20％의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 엔테카비르는 분말 조성물 중에 약 0.003％ 내지 약 10％, 더 바람직하게는 약 0.005％ 내지 약 5％, 가장 바람직하게는 약 0.005％ 내지 약 1％의 양으로 존재한다.
엔테카비르와 관련된 쓴맛을 극복하고, 사용시에 기호성이 있는 조성물을 제조하기 위해, 액체 엔테카비르 조성물에 대해 상술된 감미제를 분말 조성물에 첨가할 수 있다. 감미제에는 예를 들면 수크로스, 글루코스, 아세술팜, 덱스트로스, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 또는 그들의 임의의 조합물이 포함된다. 감미제는 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 30％ 내지 약 98％의 양으로 분말 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는, 감미제는 조성물 중에 약 60％ 내지 약 95％의 양으로 존재한다.
본 발명의 분말 엔테카비르 조성물의 기호성을 추가로 증진시키기 위해, 향미제, 예컨대 액체 조성물에 대해 상술된 향미제를 조성물로서 구성하기 위한 분말에 첨가할 수 있다. 향미제에는 예를 들면 체리, 과라나, 오렌지, 바나나, 딸기, 바닐라, 초콜렛, 또는 그들의 임의의 조합물이 포함된다. 향미제는 약 0.001 wt.％ 내지 약 1 wt.％의 양으로 분말 조성물 중에 포함될 수 있다. 바람직하게는, 향미제는 약 0.01 wt.％ 내지 약 0.50 wt.％의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물로서 구성하기 위한 분말은 또한 보존제, 예컨대 본 발명의액체 조성물에 대해 상술된 보존제를 포함할 수도 있다. 보존제에는 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 또는 그들의 임의의 조합물이 포함될 수 있다. 보존제는 약 0.01 wt.％ 내지 약 5 wt.％의 양으로 분말 조성물 중에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 보존제는 약 0.50 wt.％ 내지 약 3 wt.％의 양으로 존재한다.
조성물의 pH를 약 5 내지 약 7로 유지하기 위한 완충제 함유물은 감미제와 관련한 엔테카비르 분말 조성물의 안정성 및 보존제 안정성에 대해 모두 중요하다. 적합한 완충제, 예컨대 액체 엔테카비르 조성물에 대해 상술된 완충제를 사용할 수 있다. 이들 완충제에는 예를 들면 시트르산, 나트륨 시트레이트, 포스페이트 완충액, 아세테이트 완충액, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함된다. 완충제는 조성물의 pH를 약 5 내지 약 7로 유지하기에 충분한 양으로 조성물로서 구성하기 위한 분말 중에 포함된다. 바람직하게는, 완충제의 몰 농도는 약 5 mM 내지 약 200 mM이다. 완충제는 약 1％ 내지 약 20％의 양으로 분말 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는, 완충제는 약 5％ 내지 약 15％의 양으로 존재한다.
본 발명의 구성하기 위한 분말로부터 제제화한 3종의 바람직한 액체 엔테카비르 조성물을 하기 표 5 내지 7에 나타낸다.
엔테카비르 (0.2 mg/mL) 액체 제제로서 구성하기 위한 분말
성분 그램/100 ml 기능
엔테카비르 0.02 항바이러스제
크실리톨 35.0 감미제
나트륨 벤조에이트 0.4 보존제
체리 또는 과라나 0.05/0.025 향미제
인산칼륨,일염기성 (KH2P04)및 인산나트륨,이염기성 (Na2HP04) 2.58/0.04 완충제
정제수 100 mL가 되도록 충분량 (pH 5.0) 용매
엔테카비르 (0.05 mg/mL) 액체 제제로서 구성하기 위한 분말
성분 그램/100 ml 기능
엔테카비르 0.0005 항바이러스제
크실리톨 35.0 감미제
나트륨 벤조에이트 0.4 보존제
체리 또는 과라나 0.05/0.025 향미제
인산칼륨,일염기성 (KH2P04)및 인산나트륨,이염기성 (Na2HP04) 2.58/0.04 완충제
정제수 100 mL가 되도록 충분량 (pH 5.0) 용매
엔테카비르 (0.2 mg/mL) 액체 제제로서 구성하기 위한 분말
성분 그램/100 ml 기능
엔테카비르 0.02 항바이러스제
만니톨 15.0 감미제
나트륨 벤조에이트 0.4 보존제
체리 또는 과라나 0.05/0.025 향미제
인산칼륨,일염기성 (KH2P04)및 인산나트륨,이염기성 (Na2HP04) 2.58/0.04 완충제
정제수 100 mL가 되도록 충분량 (pH 5.0) 용매
구성하기 위한 분말로부터 제제화된 액체 엔테카비르 조성물의 안정성을 하기 표 8 및 9에서 입증한다.
표 5에 나타낸 엔테카비르 (0.2 mg/mL) 액체 제제로서 구성하기 위한 분말의 안정성
시간 저장 조건 100 mM 시트르산 완충액 중에서
개시 효능 (％) 향미제 모두에 대한 pH
체리 사용 과라나 사용
3 주 5 ℃ ND 103 5.0
40 ℃ ND 101.5 5.0
50 ℃ ND 103 5.0
ND- 측정되지 않음
표 6에 나타낸 엔테카비르 (0.05 mg/mL) 액체 제제로서 구성하기 위한 분말의 안정성
시간 저장 조건 100 mM 시트르산 완충액 중에서
개시 효능 (％) 향미제 모두에 대한 pH
체리 사용 과라나 사용
3 주 5 ℃ 100 100 5.0
30 ℃ 100 100 5.0
40 ℃ 104 98 5.0
50 ℃ 91 80 5.0
분명하게, 상기 데이타는 조성물로서 구성하기 위한 분말로부터 형성된 액체 엔테카비르 조성물이 심지어 감미제 함유물과 함께 다양한 온도에서 연장된 기간에 걸쳐 매우 안정하다는 것을 입증한다.
먼저, 분말 조성물을 제제화함으로써 본 발명의 엔테카비르 액체 조성물의 구성하기 위한 분말을 제제화할 수 있다. 기하적 혼합을 사용하여 믹서 또는 블렌더에서 저속으로 엔테카비르, 감미제, 보존제, 향미제 및 완충제를 혼합함으로써 분말 조성물을 형성시킨다. 생성된 블렌드를 주둥이가 넓은 100-mL 병으로 세분한다. 각각의 병은 블렌드가 약 38 그램이 될 것이다. 액체 조성물을 형성시키기 위해, 블렌드는 목적하는 용액 농도의 엔테카비르를 수득하기에 적합한 물의 양으로 구성된다.
상기 방법이 엔테카비르 약 0.05 mg 내지 약 0.2 mg을 함유하는 제약 조성물의 제조에 대해 기재하지만, 저 투여량의 임의의 가용성 제약상 활성 물질을 함유하는 제약 조성물을 제조하기 위해 사용할 수도 있다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, B형 간염 바이러스 감염은 1종 이상의 추가의 제약 활성제와 함께 상술된 저 투여량의 엔테카비르 액체 조성물로 치료할 수있다.
이 목적에 적합한 추가의 제약 활성제에는 1종 이상의 항바이러스제, 예를 들면, 디다노신, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 팜시클로비르, (2R,4R)-4-(2,6-디아미노-9H-푸린-9-일)-2-히드록시메틸-1,3-디옥솔란 (DAPD), B형 간염 면역조절 단백질 (엔조 바이오켐 (Enzo Biochem)으로부터의 EHT 899), 엠트리시타빈, 1-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)티민 (FMAU), GLQ-223 (컴파운드 A, 알파-트리코산틴), 에파부딘 (L-dT), 에프시타빈 (L-dC), 리바비린, 테노포비르 (PMPA), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로-베타-L(-)-5-플루오로시티딘 [L(-)Fd4C], 뿐만 아니라 다른 플루오로 L- 및 D-뉴클레오시드가 포함된다.
이 목적에 적합한 제약 활성제에는 또한 1종 이상의 면역조절제, 예를 들면, 알파 인터페론, 베타 인터페론, 페길화 인터페론, 티모신 알파 및 B형 간염 백신, 예컨대 HBV/MF59, 헤파겐 (Hepagene) 및 테라짐 (Theradigm)-HBV가 포함될 수도 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 동시감염된 환자는 상술된 저 투여량의 액체 엔테카비르 조성물로 치료될 수 있다. 동시감염된 환자는 B형 간염 이외에 다른 바이러스 또는 비-바이러스 질환에 감염된 환자이다. 특히, 이와 같은 치료는 C형 간염 또는 HIV와 동시감염된 B형 간염 환자에게 가능하다. 이와 같은 동시감염 환자는 상술한 저 투여량의 엔테카비르 조성물을 상술한 1종 이상의 다른 제약 활성제와 병합하여 치료하는 것이 바람직하다. 예를 들면, B형 간염 및 C형 간염에 동시감염된 환자는 리바비린 및 인터페론의 요법으로 치료하는 것에 부가하여 저 투여량의 엔테카비르 조성물로 치료될 수 있다.
또한, 매일 투여하기 위한 상술한 저 투여량의 액체 엔테카비르 제약 조성물은 특정 환자에게 보다 적은 횟수로 투여될 수도 있다. 예를 들면, 저 투여량의 엔테카비르 제약 조성물을 매일 투여하여 치료함으로써 B형 간염 바이러스 감염이 현재 억제되고 있는 환자는 유지 섭생을 받아 추가 감염에 대하여 보호될 수 있다. 이와 같은 유지 요법은 저 투여량의 액체 엔테카비르 조성물의 1 일 1 회 기준보다 적은 빈도수의 투여를 수반할 수 있다. 예를 들면, 3 일 또는 4 일 마다 또는 매주 1 회의 단일 투여로 충분할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 저 투여량의 엔테카비르 제약 조성물을 1 일 1회 투여하는 것이 미국 특허 제5,206,244호에 기재된 고 투여량 요법의 투여 결과로 발생할 수 있는 원치않는 부작용 없이도 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유효하다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 바람직한 형태를 특별히 참조하여 기재하였지만, 부속된 청구의 범위에 정의된 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남이 없이 각종 변화 및 변경이 만들어질 수 있음이 명백할 것이다.

Claims (40)

  1. 제약상 허용되는 용매 및 약 0.001％ 내지 약 20％ w/v (용적 당 중량 백분율)의 엔테카비르를 포함하는 B형 간염 바이러스 감염 치료용 액체 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 엔테카비르가 약 0.003％ 내지 약 10％ w/v의 양으로 조성물에 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 엔테카비르가 약 0.005％ 내지 약 5％ w/v의 양으로 조성물에 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 엔테카비르가 약 0.005％ 내지 약 1％ w/v의 양으로 조성물에 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 감미제, 보존제, 향미제, 완충제, pH 조정제, 엔테카비르 이외의 제약 활성제 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 포함하는 액체 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 감미제가 말티톨, 수크로스, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 약 10％ 내지 약85％ w/v의 양으로 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 보존제가 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 약 0.01％ 내지 약 1.0％ w/v의 양으로 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 향미제가 약 0.001％ 내지 약 2％ w/v의 양으로 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 완충제가 시트르산, 나트륨 시트레이트, 포스페이트 완충액, 아세테이트 완충액 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 약 0.01％ 내지 약 5％ w/v의 양으로 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 상기 pH 조정제가 희석 산, 희석 염기 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 조성물의 pH를 약 5 내지 약 7로 조정하는 양으로 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 엔테카비르 이외의 상기 제약 활성제가 디다노신, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 팜시클로비르, (2R,4R)-4-(2, 6-디아미노-9H-푸린-9-일)-2-히드록시메틸-1,3-디옥솔란 (DAPD), B형 간염 면역조절 단백질 (엔조 바이오켐 (Enzo Biochem)의 EHT 899), 엠트리시타빈, 1-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)티민 (FMAU), GLQ-223 (컴파운드 A, 알파-트리코산틴), 에파부딘 (L-dT), 에프시타빈 (L-dC), 리바비린, 테노포비르 (PMPA), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로-베타-L(-)-5-플루오로시티딘[L(-)Fd4C], 플루오로 L- 및 D-뉴클레오시드, 면역조절제 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 액체 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제약상 허용되는 용매가 물, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세린 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 액체 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제약상 허용되는 용매가 물인 액체 제약 조성물.
  14. 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.001 wt.％ (중량 백분율) 내지 약 20 wt.％의 엔테카비르를 포함하는, B형 간염 바이러스 감염 치료용 액체 제약 조성물로서 사용시에 구성하기 위한 분말.
  15. 제14항에 있어서, 상기 엔테카비르가 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.003 wt.％ 내지 약 10 wt.％의 양으로 분말 조성물에 존재하는 것인 분말 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 엔테카비르가 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.005 wt.％ 내지 약 5 wt.％의 양으로 분말 조성물에 존재하는 것인 분말 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 엔테카비르가 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.005 wt.％ 내지 약 1 wt.％의 양으로 분말 조성물에 존재하는 것인 분말 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 감미제, 보존제, 향미제, 완충제, pH 조정제, 엔테카비르 이외의 제약 활성제 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 포함하는 분말 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 감미제가 수크로스, 글루코스, 아세술팜, 덱스트로스, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 약 30 wt.％ 내지 약 98 wt.％의 양으로 존재하는 것인 분말 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 보존제가 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 약 0.01 wt.％ 내지 약 5 wt.％의 양으로 존재하는 것인 분말 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 향미제가 약 0.001 wt.％ 내지 약 1 wt.％의 양으로 존재하는 것인 분말 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 완충제가 시트르산, 나트륨 시트레이트, 포스페이트 완충액, 아세테이트 완충액 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 약 1 wt.％ 내지 약 20 wt.％의 양으로 존재하는 것인 분말 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 엔테카비르 이외의 상기 제약 활성제가 디다노신, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 팜시클로비르, (2R,4R)-4-(2, 6-디아미노-9H-푸린-9-일)-2-히드록시메틸-1,3-디옥솔란 (DAPD), B형 간염 면역조절 단백질 (엔조 바이오켐으로부터의 EHT 899), 엠트리시타빈, 1-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)티민 (FMAU), GLQ-223 (컴파운드 A, 알파-트리코산틴), 에파부딘 (L-dT), 에프시타빈 (L-dC), 리바비린, 테노포비르 (PMPA), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로-베타-L(-)-5-플루오로시티딘 [L(-)Fd4C], 플루오로 L- 및 D-뉴클레오시드, 면역조절제 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 분말 조성물.
  24. 제약상 허용되는 용매를 포함하는 용액에 엔테카비르 및 보존제를 용해하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 엔테카비르가 상기 용액을 기준으로 상기 용액에 약0.001％ 내지 약 20％ w/v의 양으로 존재하는, 저 투여량의 엔테카비르를 함유하는 경구 투여용 액체 제약 조성물의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 제약상 허용되는 용매가 물인 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    (a) 감미제를 상기 용액에 용해하는 단계;
    (b) 완충제를 상기 용액에 용해하는 단계; 및
    (c) 향미제를 상기 용액에 용해하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  27. 엔테카비르를 감미제, 보존제, 향미제, 완충제 및 그들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가 성분과 혼합하는 단계를 포함하며, 여기서 구성하기 위한 분말이 형성되고, 상기 엔테카비르가 상기 조성물로서 구성하기 위한 분말에 약 0.001 wt.％ 내지 약 20 wt.％의 양으로 존재하는, 저 투여량의 엔테카비르를 함유하는 경구 투여용 액체 제약 조성물로서 사용시에 재구성하기 위한 분말의 제조 방법.
  28. 약 0.001％ 내지 약 20％ w/v의 엔테카비르;
    약 10％ 내지 약 85％ w/v의 감미제;
    약 0.001％ 내지 약 0.1％ w/v의 향미제;
    약 0.01％ 내지 약 1％ w/v의 보존제;
    약 0.01％ 내지 약 5％ w/v의 완충제; 및
    충분량 (q.s.)의 제약상 허용되는 용매
    를 포함하는 액체 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 엔테카비르가 약 0.003％ 내지 약 10％ w/v의 양으로 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 엔테카비르가 약 0.005％ 내지 약 5％ w/v의 양으로 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 엔테카비르가 약 0.005％ 내지 약 1％ w/v의 양으로 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  32. 제28항에 있어서, 상기 엔테카비르가 약 0.005％ w/v의 양으로 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  33. 제28항에 있어서, 상기 엔테카비르가 약 0.02％ w/v의 양으로 존재하는 것인 액체 제약 조성물.
  34. 약 0.001 wt.％ 내지 약 20 wt.％의 엔테카비르;
    약 70 wt.％ 내지 약 90 wt.％의 감미제;
    약 0.001 wt.％ 내지 약 1 wt.％의 향미제;
    약 0.01 wt.％ 내지 약 5 wt.％의 보존제; 및
    약 1 wt.％ 내지 약 20 wt.％의 완충제
    를 포함하며, 여기서 백분율은 상기 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하는, 액체 제약 조성물로서 사용시에 구성하기 위한 분말.
  35. 제34항에 있어서, 상기 엔테카비르가 상기 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.003 wt.％ 내지 약 10 wt.％의 양으로 존재하는 것인 분말 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 엔테카비르가 상기 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.005 wt.％ 내지 약 5 wt.％의 양으로 존재하는 것인 분말 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 엔테카비르가 상기 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.005 wt.％ 내지 약 1 wt.％의 양으로 존재하는 것인 분말 조성물.
  38. 제34항에 있어서, 상기 엔테카비르가 상기 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.013 wt.％의 양으로 존재하는 것인 분말 조성물.
  39. 제34항에 있어서, 상기 엔테카비르가 상기 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.05 wt.％의 양으로 존재하는 것인 분말 조성물.
  40. 제34항에 있어서, 상기 엔테카비르가 상기 분말 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.11 wt.％의 양으로 존재하는 것인 분말 조성물.
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PA0105 International application

Patent event date: 20041007

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

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