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KR20040098637A - (ｒ)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 및 그 중간체의제조 방법 - Google Patents

(ｒ)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 및 그 중간체의제조 방법 Download PDF

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KR20040098637A
KR20040098637A KR10-2004-7012171A KR20047012171A KR20040098637A KR 20040098637 A KR20040098637 A KR 20040098637A KR 20047012171 A KR20047012171 A KR 20047012171A KR 20040098637 A KR20040098637 A KR 20040098637A
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KR
South Korea
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phenylethyl
hydroxy
viii
reaction
formula
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KR10-2004-7012171A
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마사히데 다나까
고조 마쯔이
다다시 가쯔라
미쯔히로 이와사끼
히로시 마에다
노부시게 이따야
Original Assignee
스미또모 가가꾸 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 라세미 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민을 이용하여 광학 분할하는 것을 특징으로 하는, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 의약품 원료로서 유용한 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 높은 광학순도 및 비교적 높은 전체 수율로 효율적으로 제조할 수 있다.
<화학식 VIII>
식 중, R2는 3,4-디메톡시페닐 또는 2-클로로페닐을 나타낸다.

Description

(Ｒ)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 및 그 중간체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING (R)-3-HYDROXY-3-(2-PHENYLETHYL)HEXANOIC ACID AND ITS INTERMEDIATE}
최근 개발이 진행되고 있는 항 HIV제로서 유용한, 하기 화학식 I로 표시되는 PNU-140690이 알려져 있다.
PNU-140690의 유용한 합성 중간체로서 하기 화학식 II로 표시되는 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산이 알려져 있다.
이 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산은 부제 탄소를 1 개 가지고, (R)체 및 (S)체가 존재하고, 통상의 방법으로 합성한 것은 라세미체(라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산)이다. 그 중 하기 화학식 III으로 표시되는 (R)체 [(R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산]이, 상기 합성 중간체로서 바람직하게 사용된다.
상기 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산으로부터 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 광학 분할하는 방법으로서는, 종래 (-)-노르에페드린[(1S, 2S)-노르에페드린]을 사용하는 방법이 보고되어 있다(J. 0rg. Chem., Vol. 63, No. 21, 1998, 7348-7356). 그러나 이 방법으로서는 98% e. e. 이상의 광학 순도의 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 얻기 위해서는 예를 들면 92% e. e.로 얻어진 (-)-노르에페드린과의 염을 2 회 재결정하는 것이 필요하고, 공업적으로 비효율적이다. 또한 이러한 방법으로는 높은 광학 순도의 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 반응계 전체를 통한 수율, 다시 말하면 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에 대한 고광학 순도의 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 전체수율(이하, 단순히 「전체 수율」이라 부르는 경우가 있다)이 낮다는(27% 정도) 문제도 있었다. 상기 보고 중에서는 페닐글리시놀, 에페드린, 스파르테인, α-메틸벤질아민과 같은 일반적으로 사용되는 아민을 사용하여도 효과적인 광학 분할을 할 수 없다고 기재되어 있고, 높은 광학 순도의 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을, 보다 높은 전체 수율로써 효율적으로 얻을 수 있는 방법이 요구되고 있다.
한편, 상기 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 중간체로서는, 하기 화학식 IV로 표시되는 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에틸이 알려져 있다.
이러한 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에틸을 제조하는 방법으로서는 테트라히드로푸란(THF) 중에서, 1-페닐-3-헥사논에 아세트산에틸의 리튬염을 부가하는 것에 의한 방법이 잘 알려져 있다. 그러나, 아세트산에틸의 리튬염을 제조하기 위해서는 리튬디알킬아미드 등의 강염기에 의한 아세트산에틸로부터의 탈양성자화가 필요하고, 통상 178℃ 부근의 초저온 반응을 사용하여 실시된다(WO99/12919, Kristina S Fors 등, J. 0rg. Chem. 1998, 63, 7348-7356). 이러한 초저온에서의 반응은 특별한 냉각 설비를 필요로 하고, 또한 작업이 번잡하다는 등 공업적으로는 불리한 점이 많다.
특별한 냉각 설비를 필요로 하지 않는 온도 범위에서 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에틸을 제조하는 방법으로서는 레포르마츠키 반응(Reformatskii reaction)을 이용하는 것을 생각할 수 있다. 레포르마츠키 반응은 α-할로겐에스테르와 알데히드나 케톤 등과 같은 카르보닐 화합물이, 아연의 존재하에서 축합하여 β-옥시산에스테르를 생성하는 종래 공지된 반응이다. 이 레포르마츠키 반응을 원활하게 진행시키기 위해서는 상기 아연이 높은 활성(반응성)을 갖고 있을 필요가 있다. 활성화 아연을 제조하는 방법으로서는, 종래 이하의 (1) 내지 (5)의 방법이 알려져 있지만 이러한 방법으로 얻어진 활성화 아연은 하기와 같이 각각 문제를 갖고 있고, 상기 레포르마츠키 반응에의 사용에 있어서 실용적이지 않고, 충분한 수율로 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에틸을 얻을 수 없었다.
(1) 염화아연 등의 아연염을 칼륨, 마그네슘, 리튬 등으로 환원하여 금속 아연을 얻는 방법
이 방법에서는, 금수성의 금속을 사용하는 등, 안전성의 면에서 문제가 있었다.
(2) 금속 아연을 염산에 의해 활성화하는 방법
이 방법에서는, 아연의 활성화 후, 산을 완전히 제거하고, 또한 건조하지않으면 금수반응인 레포르마츠키 반응에 사용할 수 없고, 그 제조가 번잡하고 실용적이 않았다.
(3) 금속 아연을 아세트산 중, 구리염 또는 은염으로 처리하고, 구리 또는 은과의 합금으로 하여, 아연을 활성화하는 방법
아세트산 중에서 합금을 제조하기 때문에, 물로 세척하여 아세트산을 완전히제거할 필요가 있고, 물 세척 후 또한 건조하지 않으면 금수반응인 레포르마츠키 반응에는 사용할 수 없고, 그 제조가 번잡하고 실용적이지 않았다.
(4) 초음파에 의해 아연을 활성화하는 방법
이 방법에서는, 활성화 아연의 제조에 사용하는 모든 설비가 충분한 강도의 초음파 발진기를 필요로 하기 때문에 실용적인 방법이라고 하기는 어렵다.
(5) 에테르 중, 아연을 클로로트리메틸실란과 교반하여 아연을 활성화하는 방법
이 방법에서는, 에테르라는 인화성이 높은 용매를 사용하는 점이나, 얻어진 아연의 활성이 반드시 충분히 높은 것은 아니라는 결점이 있다.
또한 상기 활성화 아연을 사용한 반응에서는 아연을 함유하는 폐기물이 발생하지만 환경 오염을 피하기 위해서는 특별한 폐기물 처리를 필요로 한다는 문제가 있다.
또한 상기 반응에서는 브로모아세트산에스테르를 사용하지만 브로모아세트산에스테르는 고가이고, 또한 최루성이 강하기 때문에 이것을 사용한 반응에는 안전 위생상의 문제도 있다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위해서 이루어진 것으로서, 그 목적으로 하는 것은 의약품 원료로서 유용한 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산으로부터 높은 광학 순도 및 비교적 높은 전체 수율로, 효율적으로 제조할 수 있는 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 일반적인 제조 장치를 사용하고, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르를 안전하고 종래법보다 저비용으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을, 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민(이하, 「광학 활성 아민(VIII)」이라고도 한다)을 이용하여 광학 분할하는 것을 특징으로 하는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 제조 방법.
식 중, R2는 3,4-디메톡시페닐 또는 2-클로로페닐을 나타낸다.
[2] [1]에 있어서, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산과 광학 활성 아민(VIII)의 염을, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, 아세토니트릴, 메틸이소부틸케톤(MIBK), 아세톤, 메틸에틸케톤, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄 및 THF에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매(상기 용매는 또한 물을 포함하고 있을 수 있다) 중에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
[3] [1]에 있어서, 광학 활성 아민(VIII)이 (R)-1-페닐에틸아민과 화학식 VIII-i로 표시되는 화합물을 축합한 후, 환원시켜 제조한 것인 제조 방법.
R2-CHO
식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[4] [1]에 있어서, 광학 분할 후, 광학 활성 아민(VIII)을 회수하는 것을 포함하는 제조 방법.
[5] 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르를 가수분해하여 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 제조 후, 아세트산에틸, MIBK, 메틸에틸케톤, 디이소프로필에테르 및 THF에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매로 추출하고, 이어서 추출 용매의 일부 또는 전부를 남겨 광학 분할의 용매로서 사용하여 광학 활성 아민(V1II)과의 염을 결정화시킴으로써 광학 분할하는 것을 특징으로 하는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 제조 방법.
[6] [5]에 있어서, 광학 활성 아민(VIII)이 (R)-1-페닐에틸아민과 화학식 VIII-i로 표시되는 화합물을 축합한 후, 환원시켜서 제조한 것인 제조 방법.
<화학식 VIII-i>
R2-CHO
식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[7] [5]에 있어서, 광학 분할 후, 광학 활성 아민(VIII)을 회수하는 것을 포함하는 제조 방법.
[8] 마그네슘과, 할로아세트산 에스테르와 1-페닐-3-헥사논을 반응시켜 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르를 제조하고, 이것을 가수분해하여 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 얻고, 이것을 광학 활성 아민(VIII)을 이용하여 광학 분할하는 것을 특징으로 하는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 제조 방법.
[9] [8]에 있어서, 할로아세트산에스테르가 클로로아세트산 에스테르인 제조 방법.
[10] [8]에 있어서, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산과 광학 활성 아민(VIII)과의 염을, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, 아세토니트릴, MIBK, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄 및 THF에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매(상기 용매는 또한 물을 포함할 수도 있다) 중에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
[11] [8]에 있어서, 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 제조한 후, 아세트산에틸, MIBK, 메틸에틸케톤, 디이소프로필에테르 및 THF에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매로 추출하고, 이어서 추출 용매의 일부 또는 전부를 남겨 광학 분할의 용매로서 사용하여 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산과 광학 활성 아민(VIII)과의 염을 결정화시킴으로써 광학 분할하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
[12] [8]에 있어서, 광학 활성 아민(VIII)이 (R)-1-페닐에틸아민과 화학식 VIII-i로 표시되는 화합물을 축합한 후, 환원시켜서 제조한 것인 제조 방법.
<화학식 VIII-i>
R2-CHO
식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[13] [8]에 있어서, 광학 분할 후, 광학 활성 아민(VIII)을 회수하는 것을 포함하는 제조 방법.
[14] [8]에 있어서, 마그네슘이 활성화된 것인 제조 방법.
[15] [14]에 있어서, 마그네슘이 클로로실란류 및 할로겐화탄화수소로 활성화된 것인 제조 방법.
[16] [15]에 있어서, 클로로실란류가 클로로트리메틸실란, 디클로로디메틸실란, 메틸트리클로로실란, 테트라클로로실란으로 이루어지는 군에서 선택되는 제조 방법.
[17] [15]에 있어서, 할로겐화탄화수소가 브롬화알릴, 요오도메탄, 요오도에탄, 브롬화벤질, 1,2-디요오도에탄, 1,2-디브로모에탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 제조 방법.
[18] [8]에 있어서, 1-페닐-3-헥사논이 벤즈알데히드와 2-펜타논을 염기의 존재하에서 축합시켜 프로필스티릴케톤을 얻고, 계속해서 얻어진 프로필스티릴케톤을 환원함으로써 얻어지는 제조 방법.
[19] 마그네슘과 할로아세트산에스테르와 1-페닐-3-헥사논을 반응시키는 것을 특징으로 하는 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르의 제조 방법.
[20] [19]에 있어서, 할로아세트산에스테르가 클로로아세트산에스테르인 제조 방법.
[21] [19]에 있어서, 마그네슘이 활성화된 것인 제조 방법.
[22] [21]에 있어서, 마그네슘이 클로로실란류 및 할로겐화탄화수소로 활성화된 것인 제조 방법.
[23] [22]에 있어서, 클로로실란류가 클로로트리메틸실란, 디클로로디메틸실란, 메틸트리클로로실란, 테트라클로로실란으로 이루어지는 군에서 선택되는 제조 방법.
[24] [22]에 있어서, 할로겐화탄화수소가 브롬화알릴, 요오도메탄, 요오도에탄, 브롬화벤질, 1,2-디요오도에탄, 1,2-디브로모에탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 제조 방법.
[25] [19]에 있어서, 1-페닐-3-헥사논이 벤즈알데히드와 2-펜타논을 염기의 존재하에서 축합시켜 프로필스티릴케톤을 얻고, 이어서 얻어진 프로필스티릴케톤을 환원함으로써 얻어지는 제조 방법.
본 발명은, 항HIV제의 유용한 합성 중간체인 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 및 그 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조 방법은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
(a): 화학식 V로 표시되는 1-페닐-3-헥사논(이하, 「케톤(V)」이라고도 한다)와, 화학식 VI으로 표시되는 할로아세트산에스테르(이하, 「에스테르(VI)」라고도 한다)와, 마그네슘을 반응시켜 화학식 VII로 표시되는 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르(이하, 「라세미-카르복실산에스테르(VII)」라고도 한다)를 제조하는 공정,
(b): 라세미-카르복실산에스테르(VII)를 가수분해함으로써, 화학식 II로 표시되는 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산(이하, 「라세미-카르복실산(II)」이라고도 한다)를 제조하는 공정,
(c): 라세미-카르복실산(II)을 광학활성아민(VIII)을 이용하여 광학 분할하고, 화학식 III으로 표시되는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산(이하, 「(R)-카르복실산(II1)」이라고도 한다)를 제조하는 공정의 각 공정의 일부 또는 전부를 포함하는 것이다.
식 중, R1은, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한되지 않는다. X는 할로겐 원자를 나타내고, R2는 3,4-디메톡시페닐 또는 2-클로로페닐을 나타낸다).
이하, 각 공정에 대해서 설명한다.
1. 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에스테르의 제조 공정[공정(a)]
이 공정 (a)는, 상기 반응식 1로 나타낸 바와 같이, 1-페닐-3-헥사논[케톤(V)]과, 할로아세트산에스테르[에스테르(VI)]와, 마그네슘을 반응시켜 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르[라세미-카르복실산에스테르(VII)]를 제조하는 공정이다.
이 반응은 예를 들면 용매 중에 미리 투입한 마그네슘에 케톤(V)과 에스테르(VI)를 동시에 첨가하거나, 용매 중에 미리 투입한 케톤(V)과 마그네슘과의 혼합물에 에스테르(VI)를 첨가함으로써 실현된다.
상기 반응에 있어서, 마그네슘의 사용량은 케톤(V) 1 몰에 대하여 1 몰 내지 5 몰이 바람직하고, 경제성의 관점에서는 1.1 몰 내지 2.0 몰인 것이 보다 바람직하다. 상기 반응에 있어서, 마그네슘의 사용량이 케톤(V) 1 몰에 대하여 1 몰 미만이면 케톤(V)이 일부 미반응으로 남기 때문에, 반응의 효율이 저하되는 우려가 있다. 또한 상기 반응에 있어서, 마그네슘을 케톤(V) 1 몰에 대하여 5 몰을 초과하여 사용하여도 반응에 관여하지 않는 마그네슘을 대량으로 사용하는 것이 되어 경제적으로 낭비이다.
또한 상기 반응에 있어서, 에스테르(VI)의 사용량은 케톤(V) 1 몰에 대하여 1 몰 내지 3 몰이 바람직하고, 경제성의 관점에서는 1 몰 내지 2 몰인 것이 보다 바람직하다. 상기 반응에 있어서, 에스테르(VI)의 사용량이 케톤(V) 1 몰에 대하여 1 몰 미만이면, 케톤(V)이 일부 미반응으로 남기 때문에, 반응의 효율이 저하될 우려가 있다. 또한 상기 반응에 있어서, 에스테르(VI)의 사용량이 케톤(V) 1 몰에대하여 3 몰을 초과하면, 케톤(V)과의 반응에 있어서 불필요하게 대량의 에스테르를 사용하는 것이 되어, 경제적으로 낭비일 뿐만 아니라 생성물 중에 에스테르가 잔류하여 생성물의 정제를 곤란하게 할 우려가 있다.
상기 공정 (a)에 사용하는 에스테르(VI)로서는 X가 할로겐 원자이고, R1이 반응에 영향을 미치지 않는 것인 한 특별히 제한은 없다. 화학식 VI에 있어서의 X로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염소 원자를 들 수 있다. 또한, 화학식 VI에 있어서의 R1로서는 예를 들면 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등)을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기(예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)을 들 수 있다.
바람직한 에스테르(VI)로서는 화학식 VI의 X가 염소 원자인 클로로아세트산에스테르를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 X가 염소 원자이고, R1이 탄소수 1 내지 6(바람직하게는 탄소수 1 내지 4)의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기인 클로로아세트산알킬에스테르, 구체적으로는 클로로아세트산메틸, 클로로아세트산에틸, 클로로아세트산이소프로필, 클로로아세트산n-부틸, 클로로아세트산tert-부틸 등을 들 수 있다. 그 중에서도 입수가 용이하다는 이유로부터 클로로아세트산에틸 또는 클로로아세트산tert-부틸을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응은, 통상 15℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 70℃의 온도 범위 내에서 행하여진다. 반응 온도가 15℃ 미만이면 반응의 진행이 느리고, 또는 반응이 전혀 진행하지 않는 것과 같은 일이 발생할 우려가 있기 때문이고, 또한 반응 온도가 100℃를 초과하면, 원료인 케톤(V)이 반응액 중에서 분해되거나 생성물인 라세미-카르복실산에스테르(VII)가 분해되기 때문에 반응의 수율이 저하되는 것과 같은 일이 발생할 우려가 있기 때문이다.
상기 반응은 통상 케톤(V)과 마그네슘의 혼합물로의 에스테르(VI)의 첨가, 또는 마그네슘에 케톤(V) 및 에스테르(VI)의 동시 첨가로부터 30 분간 내지 20 시간 반응시킴으로써 행하여진다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않는 것이라면 좋고, THF, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류 또는 상기 에테르류와, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 헵탄, 헥산, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류 중으로부터 선택되는 어느 하나와의 혼합 용매를, 바람직하게 사용할 수가 있다. 혼합 용매로 하는 경우에는, 종래 공지된 통상의 임의의 비율로 혼합할 수 있다.
용매의 사용량은 통상 케톤(V) 1 몰에 대하여 10O mL 내지 2000 mL이고, 반응을 원활하게 행하고, 반응에서의 생산성을 향상시키기 위해서는 150 mL 내지 1500 mL인 것이 바람직하다.
상기 공정 (a)에 의해서, 안전하고 종래보다 저비용으로 라세미-카르복실산에스테르(VII)를 제조할 수가 있다.
즉, 상기 공정 (a)에 따르면, 리튬디알킬아미드를 사용하는 종래의 방법과는달리, 초저온(-78℃ 부근)에서 반응시킬 필요가 없기 때문에 특별한 냉각 설비를 필요로 하지 않고, 또한 제조 작업도 효율적으로 행할 수 있다. 또한, 비싼 리튬디알킬아미드를 사용하지 않기 때문에, 보다 낮은 비용으로 라세미-카르복실산에스테르(VII)를 제조할 수가 있다. 또한 상기 공정 (a)에 의하면 활성화 아연 및 브로모아세트산에틸을 사용하는 방법과는 달리, 인화성이 높은 용매를 사용하는 일이 없기 때문에 안전하고, 또한 폐기물 처리를 필요로 하지 않고 간편하게 라세미-카르복실산 에스테르(VII)를 제조할 수가 있다. 또한 마그네슘의 제조도, 상술한 활성화 아연의 제조와 비교하면 간단하고, 제조의 작업도 효율적이다. 또한 상기 공정 (a)에 있어서는, 최루성이 강하고 또한 고가의 브로모아세트산에스테르 이외의 할로아세트산에스테르(예를 들면 클로로아세트산에스테르)를 사용할 수가 있고, 그 경우에는 안전 위생상도 문제없고, 또한 낮은 비용으로써 라세미-카르복실산 에스테르(VII)를 제조할 수 있다.
상기 공정 (a)에 있어서, 사용하는 마그네슘은 활성화된 것이 바람직하다. 상기 공정 (a)에서는 마그네슘은 활성화되어 있지 않아도 상기 효과를 발휘하지만 활성화된 마그네슘을 사용함으로써 라세미-카르복실산에스테르(II)의 제조를 위한 반응을 원활하고 더욱 안전하게 실시할 수 있다.
여기서 「마그네슘의 활성화」란 마그네슘 표면의 반응을 저해하는 물질(많은 경우, 그것은 산화 마그네슘에 의한 피막이다)을 제거하여, 반응성을 높인 상태로 만드는 것을 나타낸다. 마그네슘을 활성화하는 방법으로서는 예를 들면 (1) 클로로트리메틸실란과 염화아연과의 조합에 의한 활성화, (2) 클로로트리메틸실란만에 의한 활성화, (3) 요오드만에 의한 활성화, (4) 요오드와 브로모아세트산에틸이 조합에 의한 활성화, (5) 클로로실란류와 할로겐화탄화수소의 조합에 의한 활성화 등이 예시된다(이하, 상기 (1)의 방법에 사용하는 「클로로트리메틸실란 및 염화아연」, 상기 (2)의 방법에 사용하는 「클로로트리메틸실란」, 상기 (3)의 방법에 사용하는 「요오드」, 상기 (4)의 방법에 사용하는 「요오드 및 브로모아세트산에틸」, 상기 (5)의 방법에 사용하는 「클로로실란류 및 할로겐화탄화수소」를 총칭하여, 「활성화제」라고도 한다). 그 중에서도 상기 (2)의 클로로트리메틸실란만에 의한 활성화 방법은, 활성화가 용이하다는 것 및 취급이 곤란한 원료를 사용하지 않는다는 이유로 바람직하다. 또한, 상기 (5)의 클로로실란류 및 할로겐화탄화수소에 의한 활성화 방법은, 요오드, 요오드메탄, 클로로트리메틸실란 등을 단독으로 사용하는 것보다 효과적으로 마그네슘을 활성화할 수 있기 때문에 보다 바람직하다.
상기 공정 (a)에 있어서의 마그네슘의 활성화는, 상기 반응에 있어서 용매 중에서 마그네슘과 케톤(V)과 에스테르(VI)가 반응하기 직전 또는 반응 개시와 동시에, 활성화제를 첨가하면 좋다.
구체적으로는, 용매 중에 미리 투입한 마그네슘에 활성화제를 첨가하거나, 용매 중에 미리 투입한 마그네슘에 케톤(V)과 에스테르(VI)와 활성화제의 혼합액을 첨가하거나, 케톤(V) 및 에스테르(VI)의 혼합액과 활성화제를 별도로 첨가하면 좋다. 또한, 용매 중에 미리 투입한 케톤(V)과 마그네슘의 혼합물에, 에스테르(VI)와 활성화제의 혼합액을 첨가하거나, 에스테르(VI)와 활성화제를 별도로 첨가할 수도 있다. 상기 활성화제를 별도로 첨가할 경우, 케톤(V) 및 에스테르(VI)의 혼합액 또는 에스테르(VI)의 첨가의 직전에, 또는 동시에 첨가(보다 적합하게는 동시 적하)하는 것이 바람직하다. 또한, 상기한 것과 같은 활성화제의 첨가에 있어서는 케톤(V) 및 에스테르(VI)의 일부를 첨가하여 두고, 활성화제를 첨가하여 적당한 시간만 교반(또는 교반 및 적당한 승온)을 행한 후에, 남은 케톤(V) 및 에스테르(VI)를 첨가할 수도 있다. 또한 활성화제를 별도로 첨가할 경우, 활성화제는 그 종류에 따라서는 이것을 함유하는 액에 미리 조제되어 있을 수도 있는데, 이 때의 용매로서는 상술한 반응에 사용하는 용매를 바람직하게 사용할 수 있다.
이하, 상기 공정 (a)에 있어서 마그네슘을 활성화시키는 각 방법에 대해서 구체적으로 설명한다.
(1)클로로트리메틸실란과 염화 아연의 조합에 의한 활성화
클로로트리메틸실란과 염화아연을 조합하여 마그네슘의 활성화를 행할 경우, 클로로트리메틸실란의 사용량은 마그네슘 1 몰에 대하여 O.005 몰 내지 0.1 몰인 것이 바람직하고, 0.01 몰 내지 0.1 몰인 것이 보다 바람직하다. 클로로트리메틸실란의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 0.005 몰 미만이면 마그네슘의 활성화가 충분히 행하여지지 않고, 목적하는 반응을 원활하게 개시할 수 없는 우려가 있다. 또한 클로로트리메틸실란의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 O.1 몰을 초과하면 클로로트리메틸실란과의 반응에 의해 마그네슘이 소비되어 버리기 때문에 반응을 완결시키기 위해서 과잉의 마그네슘이 필요하게 되고 경제적으로 불리해질 우려가 있다.
또한 염화아연의 사용량은, 마그네슘 1 몰에 대하여 0.01 몰 내지 O.1 몰인 것이 바람직하고, 0.01 몰 내지 0.07 몰인 것이 보다 바람직하다. 염화아연의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 0.01 몰 미만이면, 마그네슘의 활성화가 충분히 행하여지지 않고, 목적하는 반응을 원활하게 개시할 수 없는 우려가 있다. 또한 염화 아연의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 O.1 몰을 초과하면 염화아연과의 반응에 의해 마그네슘이 소비되어 버리기 때문에, 반응을 완결시키기 위해서 과잉의 마그네슘이 필요하게 되고 경제적으로 불리해질 우려가 있다.
상기 공정 (a)의 라세미-카르복실산에스테르(VII)의 제조 방법에 있어서 클로로트리메틸실란과 염화아연을 조합함으로써 마그네슘을 활성화시킬 경우, 상기반응의 조건으로서는 온도 조건에 대해서는 상술한 범위 중 특히 25℃ 내지 70℃의 범위 내에서 행하는 것이 바람직하고, 시간 조건에 대해서는 상술한 범위 중 특히 2 시간 내지 10 시간의 범위 내에서 행하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같이 클로로트리메틸실란과 염화아연을 조합하여 마그네슘의 활성화를 행함으로써, 다른 방법에 의해 마그네슘의 활성화를 행할 경우와 비교하여, 특히 활성화가 효과적으로 행해지기 때문에, 보다 저온에서 목적하는 반응을 개시할 수 있다는 이점이 있다.
(2)클로로트리메틸실란만에 의한 활성화
상기 공정 (a)에 있어서, 마그네슘의 활성화는 클로로트리메틸실란만을 사용할 수도 있다. 클로로트리메틸실란의 사용량은 마그네슘 1 몰에 대하여 0.005 몰 내지 0.6 몰인 것이 바람직하고, 0.01 몰 내지 0.3 몰인 것이 보다 바람직하다.클로로트리메틸실란의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 0.005 몰 미만이면 마그네슘의 활성화가 충분히 행하여지지 않고, 목적의 반응을 원활히 개시할 수 없다는 우려가 있다. 또한 클로로트리메틸실란의 첨가량이 마그네슘 1 몰에 대하여 0.6 몰을 초과하면, 클로로트리메틸실란과의 반응에 의해 마그네슘이 소비되어 버리기 때문에 반응을 완결시키기 위해서 과잉의 마그네슘이 필요하게 되고 경제적으로 불리해질 우려가 있다.
상기 공정 (a)의 라세미-카르복실산에스테르(VII)의 제조 방법에 있어서, 클로로트리메틸실란만에 의해서 마그네슘을 활성화시킬 경우, 상기 반응의 조건으로서는 온도 조건에 대해서는 상술한 범위 중 특히 20℃ 내지 60℃의 범위 내에서 행하는 것이 바람직하고, 시간 조건에 대해서는 상술한 범위 중 특히 2 시간 내지 10 시간의 범위 내에서 행하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같이 클로로트리메틸실란만을 이용함으로써 마그네슘의 활성화를 행하는 것은, 다른 방법에 의해 마그네슘의 활성화를 행한 경우와 비교하여, 특히, 활성화가 효과적으로 행해지기 때문에, 보다 저온에서 목적하는 반응을 개시할 수 있고, 환경에 대하여 문제가 되는 원소를 사용하지 않아도 된다는 이점이 있다.
(3)요오드만에 의한 활성화
상기 공정 (a)에 있어서는, 활성화제로서 요오드만을 사용하여 마그네슘의 활성화를 행할 수도 있다. 이 경우, 요오드의 사용량은 마그네슘 1 몰에 대하여 0.0001 몰 내지 0.01 몰인 것이 바람직하고, 0.0003 몰 내지 0.002 몰인 것이 보다 바람직하다. 요오드의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 O.0001 몰 미만이면 마그네슘의 활성화가 충분히 행해지지 않고, 목적하는 반응을 원활하게 개시할 수 없는 우려가 있다. 또한 요오드의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 O.01 몰을 초과하면 요오드와의 반응에 의해 마그네슘이 소비되어 버리기 때문에 반응을 완결시키기위해서 과잉의 마그네슘이 필요하게 되고 경제적으로 불리해질 우려가 있다.
상기 공정 (a)의 라세미-카르복실산에스테르(VII)의 제조 방법에 있어서, 요오드만에 의해 마그네슘을 활성화시킬 경우, 상기 반응의 조건으로서는, 온도 조건에 대해서는 상술한 범위 중 특히 25℃ 내지 65℃의 범위 내에서 행하는 것이 바람직하고, 시간 조건에 대해서는 상술한 범위 중 특히 2 시간 내지 10 시간의 범위 내에서 행하는 것이 바람직하다.
상기와 같이 요오드만을 이용함으로써 마그네슘의 활성화를 행하는 것은 다른 방법에 의해 마그네슘의 활성화를 행한 경우와 비교하여, 특히, 마그네슘이 활성화되면 반응 용액의 갈색이 소실되기 때문에, 활성화의 확인이 용이하다는 이점이 있다.
(4)요오드와 브로모 아세트산 에틸의 조합에 의한 활성화
상기 공정 (a)에 있어서는, 상기 요오드에 가하여 브로모아세트산에틸을 사용하여 마그네슘을 활성화시킬 수도 있다. 요오드와 브로모아세트산에틸을 조합하여 마그네슘의 활성화를 행할 경우, 요오드의 사용량은 상기 (3)의 경우와 마찬가지 이유로, 마그네슘 1 몰에 대하여 O.0001 몰 내지 O.01 몰인 것이 바람직하고, 0.0003 몰 내지 0.002 몰인 것이 보다 바람직하다.
또한 브로모아세트산에틸의 사용량은 마그네슘 1 몰에 대하여 O.001 몰 내지0.01 몰인 것이 바람직하고, 0.002 몰 내지 0.005 몰인 것이 보다 바람직하다. 브로모아세트산에틸의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 0.001 몰 미만이면, 마그네슘의 활성화가 충분히 행하여지지 않고, 목적하는 반응을 원활하게 개시할 수 없는 우려가 있다. 또한 브로모아세트산에틸의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 O.01 몰을 초과하면, 브로모아세트산에틸과의 반응에 의해 마그네슘이 소비되어 버리기 때문에 반응을 완결시키기 위해서 과잉의 마그네슘이 필요하게 되고, 경제적으로 불리해질 우려가 있다.
상기 공정 (a)의 라세미-카르복실산에스테르(VII)의 제조 방법에 있어서, 요오드와 브로모아세트산에틸과의 조합에 의해서 마그네슘을 활성화시킬 경우, 상기 반응의 조건으로서는, 온도 조건에 대해서는 상술한 범위 중 특히 35℃ 내지 70℃의 범위 내에서 행하는 것이 바람직하고, 시간 조건에 대해서는 상술한 범위중 특히 2 시간 내지 10 시간의 범위 내에서 행하는 것이 바람직하다. 또한 이 경우에 있어서는, 먼저 요오드를 첨가한 후, 브로모아세트산에틸을 첨가하도록 할 수도 있다.
상기한 바와 같이 요오드와 브로모아세트산에틸을 조합하여 마그네슘의 활성화를 행함으로써, 다른 방법에 의해 마그네슘의 활성화를 행한 경우와 비교하여, 특히, 마그네슘의 활성화와 동시에 반응액이 녹색으로 착색되기 때문에, 활성화의 확인이 용이하다는 이점이 있다.
(5)클로로실란류 및 할로겐화 탄화 수소의 조합에 의한 활성화
이 클로로실란류 및 할로겐화 탄화수소의 조합에 의한 마그네슘의 활성화에의해 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르를 제조하는 방법은 다른 3-히드록시카르복실산에스테르를 제조하는 방법에도 응용 가능하다. 이하, 해당 방법을 다른 3-히드록시카르복실산에스테르를 제조하는 경우도 포함시켜 설명한다.
이 방법은, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 화학식 i로 표시되는 카르보닐 화합물 (이하, 「카르보닐 화합물(i)」라고 함)과, 상기 에스테르(VI)와, 클로로실란류 및 할로겐화탄화수소에 의해 활성화된 마그네슘을 반응시켜, 상기 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르[라세미-카르복실산에스테르(VII)]와 같은 화학식 ii로 표시되는 3-히드록시카르복실산에스테르(ii)(이하, 「에스테르(ii)」라고 함)를 제조하는 방법이다.
식 중, R1a및 R2a는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특히 제한은 없다. R1및 X는 상기와 동일한 의미이다.
이 제조 방법에 사용되는 카르보닐 화합물(i)로서는, 에스테르(VI)와 반응하여 에스테르(ii)를 제조할 수 있는 알데히드 또는 케톤이면 특별히 제한은 없고, 예를 들면, 화학식(i)에 있어서, R1a가, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기 등이고, R2a가, 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기 등인 알데히드 또는 케톤을 들 수 있다. 구체적으로는 아세트알데히드, 벤즈알데히드, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트페논, 벤조페논, 1-페닐-3-헥사논 [상기 케톤(V)] 등을 들 수 있고, 그 중에서도 항 HIV 제로서 유용한 PNU-140690의 합성 중간체인 것으로부터 1-페닐-3-헥사논 [상기 케톤(V)]가 바람직하다.
상기 R1a및 R2a에 있어서의 「치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기」의 「저급 알킬기」란 탄소수가 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있고, 바람직하게는 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 들 수 있다.
상기 R1a및 R2a에 있어서의 「치환기를 가질 수 있는 아릴기」의 「아릴기」로서는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 들 수 있다.
상기 R1a및 R2a에 있어서서의 「치환기를 가질 수 있는 아랄킬기」의 「아랄킬기」로서는 아릴 부분이 상기 「아릴기」와 동일한 의미이고, 알킬 부분이 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 5인 아랄킬기를 들 수 있고, 예를 들면 벤질, 1-페네틸, 2-페네틸, 3-페닐프로필 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-페네틸 등을 들 수 있다.
상기 R1a및 R2a에 있어서의 「치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기」, 「치환기를 가질 수 있는 아릴기」 및 「치환기를 가질 수 있는 아랄킬기」의 「치환기」로서는 해당 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 저급 알킬기(상기와 동일한 것이 예시된다. 단, 「치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기」인 경우의 치환기는 될 수 없다), 할로겐 원자(예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 디알킬아미노기 등을 들 수 있다. 이 치환기의 수도 특별히 한정은 없고, 1 내지 3 개가 바람직하고, 동일 또는 상이할 수 있다.
상기 치환기에 있어서 「저급 알콕시기」로서는 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기를 들 수 있고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서 「아릴옥시기」로서는, 예를 들면 페녹시, 1-나프톡시, 2-나프톡시, 1-안트릴옥시, 2-안트릴옥시, 9-안트릴옥시 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서의 「아랄킬옥시기」로서는 예를 들면 벤질옥시, 1-페네틸옥시, 2-페네틸옥시, 3-페닐프로폭시 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서의 「디알킬아미노기」로서는 예를 들면 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬 부분을 갖는 디알킬아미노기를 들 수 있고, 이 알킬 부분은 동일 또는 상이할 수도 있고, 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등을 들 수 있다.
상기 방법에 사용되는 「클로로실란류」로서는, 마그네슘을 활성화시킬 수 있는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 화학식 iii으로 표시되는 클로로실란류를 들 수 있다. 여기서, R3a에 있어서서의 「저급 알킬기」 및 「아릴기」로서는 상기 R1a및 R2a의 「저급 알킬기」 및 「아릴기」와 동일한 것이 예시된다.
R3a nSiCl(4-n)
식 중, R3a는 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, n은 O 내지 3의 정수를 나타낸다.
클로로실란류로서는 구체적으로는 클로로트리메틸실란, 디클로로디메틸실란, 메틸트리클로로실란, 테트라클로로실란 등을 들 수 있다.
상기 방법에 사용되는 「할로겐화 탄화수소」로서는 마그네슘을 활성화시킬 수 있는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면 탄화수소의 임의의 1 또는 2 개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 것을 들 수있다. 「할로겐 원자」로서는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 「탄화수소」로서는 치환기를 가질 수도 있는 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄상의 알칸, 알켄 또는 알킨 등을 들 수 있고, 이 치환기로서는 아릴기(예, 페닐기, 1-나프틸, 2-나프틸 등) 등을 들 수 있다.
할로겐화탄화수소로서는, 구체적으로는 브롬화알릴, 요오드메탄, 요오드에탄, 브롬화벤질, 1,2-디요오드에탄, 1,2-디브로모에탄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 브롬화알릴, 요오드메탄, 1,2-디브로모에탄을 들 수 있다.
상기 방법은, 예를 들면 용매 중에 미리 투입한 마그네슘에 카르보닐 화합물(i)과 에스테르(VI)를 동시에 첨가하거나 용매 중에 미리 투입한 카르보닐 화합물(i)과 마그네슘의 혼합물에 에스테르(VI)를 첨가함으로써 실현된다.
상기 방법에 있어서 클로로실란류 및 할로겐화탄화수소는, 마그네슘을 활성화하기 위해서 첨가된다. 여기서, 「마그네슘을 활성화」한다는 것은 마그네슘 표면의 반응을 저해하는 물질(많은 경우, 그것은 산화마그네슘에 의한 피막이다)을 제거하고 반응성이 높여진 상태로 만드는 것을 가리킨다.
클로로실란류 및 할로겐화탄화수소에 의한 마그네슘의 활성화는, 반응 개시의 직전 또는 반응 진행과 동시, 또는 둘 모두에 있어서 행할 수도 있다.
구체적으로는, 용매 중에 미리 투입한 마그네슘에 클로로실란류와 할로겐화탄화수소를 첨가하거나; 용매 중에 미리 투입한 마그네슘에, 카르보닐 화합물(i)과 에스테르(VI)와 클로로실란류와 할로겐화탄화수소와의 혼합액을 첨가하거나; 용매 중에 미리 투입한 마그네슘에, 카르보닐 화합물(i)과 에스테르(VI)의 혼합액과, 클로로실란류와 할로겐화탄화수소의 혼합액을 별도로 첨가하거나; 용매 중에 미리 투입한 마그네슘에 할로겐화탄화수소를 첨가한 후, 카르보닐 화합물(i)과 에스테르(VI)와 클로로실란류의 혼합액을 첨가하거나; 용매 중에 미리 투입한 마그네슘에 할로겐화탄화수소를 첨가한 후, 카르보닐 화합물(i)과 에스테르(VI)의 혼합액과 클로로실란류를 별도에 첨가하거나; 용매 중에 미리 투입한 마그네슘에 할로겐화탄화수소를 첨가한 후, 카르보닐 화합물(i)과 에스테르(VI)와 클로로실란류와 할로겐화 탄화수소의 혼합액을 첨가하거나; 용매 중에 미리 투입한 마그네슘에 할로겐화탄화수소를 첨가한 후, 카르보닐 화합물(i)과 에스테르(VI)의 혼합액과, 클로로실란류와 할로겐화탄화수소의 혼합액을 별도로 첨가하거나; 용매 중에 미리 투입한 카르보닐 화합물(i)과 마그네슘의 혼합물에, 에스테르(VI)와 클로로실란류와 할로겐화 탄화수소의 혼합액을 첨가하거나; 용매 중에 미리 투입한 카르보닐 화합물(i)과 마그네슘의 혼합물에, 에스테르(VI)와 클로로실란류와 할로겐화탄화수소의 혼합액을 별도로 첨가하거나; 용매 중에 미리 투입한 카르보닐 화합물(i)과 마그네슘과의 혼합물에 할로겐화탄화수소를 첨가한 후, 에스테르(VI)와 클로로실란류와 할로겐화탄화수소의 혼합액을 첨가하거나; 용매 중에 미리 투입한 카르보닐 화합물(i)과 마그네슘의 혼합물에 할로겐화탄화수소를 첨가한 후, 에스테르(VI)와 클로로실란류와 할로겐화탄화수소의 혼합액을 별도로 첨가하는 등의 어느 하나 일 수도 있지만, 이들에 한정되는 것이 아니다. 클로로실란류 또는 할로겐화탄화수소를 별도로 첨가할 경우, 카르보닐 화합물(i) 및 에스테르(VI)의 혼합액 또는 에스테르(VI)의 첨가의 직전에, 또는 동시에 첨가(보다 적합하게는 동시 적하)하는 것이 바람직하다. 또한, 상기한 것 같은 클로로실란류 또는 할로겐화탄화수소의 첨가에 있어서는 카르보닐 화합물(i) 및 에스테르(VI)의 일부를 첨가하여 두고 클로로실란류 또는 할로겐화탄화수소를 첨가하여 적당한 시간만 교반(또는 교반 및 적당한 승온)을 행한 후에, 나머지 카르보닐 화합물(i) 및 에스테르(VI)를 첨가할 수도 있다. 또 클로로실란류 또는 할로겐화탄화수소를 별도로 첨가할 경우, 이것을 함유하는 용매에 미리 조제해 둘 수도 있다.
상기 반응에 있어서, 마그네슘의 사용량은, 카르보닐 화합물(i) 1 몰에 대하여 0.5 몰 내지 5 몰이 바람직하고, 경제성의 관점에서는, 0.9 몰 내지 2 몰인 것이 보다 바람직하다. 상기 반응에 있어서, 마그네슘의 사용량이 카르보닐 화합물(i) 1 몰에 대하여 0.5 몰 미만이면, 카르보닐 화합물(i)이 일부 미반응으로 남게 되어 반응의 효율 저하가 현저하게 되므로 바람직하지 않다. 또한 상기 반응에 있어서, 마그네슘을 카르보닐 화합물(i) 1 몰에 대하여 5 몰을 초과하여 사용하여도, 반응에 관여하지 않는 마그네슘을 대량으로 사용하는 것이 되어, 경제적으로 낭비이다.
상기 반응에 있어서, 에스테르(VI)의 사용량은, 카르보닐 화합물(i) 1 몰에 대하여 1 몰 내지 3 몰이 바람직하고, 경제성의 관점에서는 1 몰 내지 2 몰인 것이 보다 바람직하다. 상기 반응에 있어서, 에스테르(VI)의 사용량이 카르보닐 화합물(i) 1 몰에 대하여 1 몰 미만이면, 카르보닐 화합물(i)이 일부 미반응으로 남기 때문에 반응의 효율이 저하될 우려가 있다. 또한 상기 반응에 있어서, 에스테르(VI)의 사용량이 카르보닐 화합물(i) 1 몰에 대하여 3 몰을 초과하면 카르보닐 화합물(i)과의 반응에 있어서 불필요하게 대량의 에스테르를 사용하는 것이 되어, 경제적으로 낭비가 될 뿐만 아니라 생성물 중에 에스테르가 잔류하여 생성물의 정제를 곤란하게 할 우려가 있다.
상기 반응에 있어서, 클로로실란류의 사용량은 마그네슘 1 몰에 대하여 0.005 몰 내지 0.6 몰인 것이 바람직하고, 0.01 몰 내지 0.3 몰인 것이 보다 바람직하다. 클로로실란류의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 O.005 몰 미만이면 마그네슘의 활성화가 충분히 행해지지 않고, 목적하는 반응을 원활하게 개시할 수 없는 우려가 있다. 또한, 클로로실란류의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 0.6 몰을 초과하면, 클로로실란류와의 반응에 의해 마그네슘이 소비되어 버리기 때문에, 반응을 완결시키기 위해서 과잉의 마그네슘이 필요하게 되고, 경제적으로 불리해질 우려가 있다.
상기 반응에서 할로겐화 탄화수소의 사용량은 마그네슘 1 몰에 대하여 0.001 몰 내지 0.6 몰인 것이 바람직하고, 0.005 몰 내지 0.3 몰인 것이 보다 바람직하다. 할로겐화 탄화수소의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 0.001 몰 미만이면, 마그네슘의 활성화가 충분히 행해지지 않아 목적하는 반응을 원활하게 개시할 수 없는 우려가 있다. 또한, 할로겐화 탄화수소의 사용량이 마그네슘 1 몰에 대하여 0.6 몰을 초과하면, 할로겐화 탄화수소와의 반응에 의해 마그네슘이 소비되어 버리기 때문에, 반응을 완결시키기 위해서 과잉의 마그네슘이 필요하게 되고, 경제적으로 불리해질 뿐만 아니라 부반응이 일어나 수율이 저하될 우려가 있다.
상기 반응은 통상 15℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 70℃의 온도 범위 내에서 행해진다. 반응 온도가 15℃ 미만이면 반응의 진행이 느리거나, 또는반응이 전혀 진행하지 않는 경우가 발생할 우려가 있기 때문이며, 반응 온도가 100℃를 초과하면 원료인 카르보닐 화합물(i)이 반응액 중에서 분해되거나, 또는 생성물인 에스테르(ii)가 분해되기 때문에 반응의 수율이 저하되는 경우가 발생할 우려가 있기 때문이다. 또한, 상기 반응은 통상 30 분간 내지 20 시간 반응시킴으로써 행해진다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는 상기 반응을 저해하지 않는 것이면 좋고, THF, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 또는 상기 에테르류와, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 및 헵탄, 헥산, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류 중에서 선택되는 어느 하나의 혼합 용매를 바람직하게 사용할 수 있다. 혼합 용매로 하는 경우에는 종래 공지된 통상의 임의의 비율로 혼합할 수 있다.
용매의 총 사용량은 통상 카르보닐 화합물(i) 1 몰에 대하여 100 mL 내지 2000 mL이고, 반응을 원활하게 행하면서 반응에서의 생산성을 향상시킨다는 이유로 인해, 150 mL 내지 1500 mL인 것이 바람직하다.
상기 방법에서 카르보닐 화합물(i)로서 1-페닐-3-헥사논[케톤(V)]을 적용하고, 각종 반응 조건을 상기 방법과 동일하게 함으로써 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르[라세미-카르복실산에스테르(VII)]를 얻을 수 있다.
상기 공정(a)에서 얻어지는 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르[라세미-카르복실산에스테르(VII)]는 통상법에 의해서 단리, 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응액을 산성수에 붓고, 분액한 후 유기층을 세정 및 여과하여 얻어진 여액을 세정, 건조, 감압 농축함으로써 라세미-카르복실산에스테르(VII)를 단리할수 있다. 단리한 후, 예를 들면 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 정제할 수도 있다. 또한, 라세미-카르복실산에스테르(VII)는 정제하지 않고 후술하는 공정(b)에 사용할 수도 있다.
또한, 상기 공정(a)에서 사용되는 에스테르(VI)는 종래 공지된 다양한 방법에 의해서 얻을 수 있고, 시판되는 것을 사용할 수도 있다.
또한, 상기 공정(a)에서 사용되는 케톤(V)은 미국 공개 공보 2002/0013501A에 기재된 방법이나 1-페닐-3-헥산올을 차아염소산염을 이용하여 산화하는 방법(일본 특허 공개 2002-265409)에 따라서 제조한 것이나, 시판되는 것을 사용할 수 있지만, 본 발명자가 제안하는 이하의 방법에 의해 얻어진 것이 바람직하다.
1-페닐-3-헥사논(V)의 제조 방법
1-페닐-3-헥사논[케톤(V)]은 하기 반응식에 나타내는 바와 같이, 화학식(V-i)로 표시되는 벤즈알데히드와 화학식(V-ii)로 표시되는 2-펜타논을 염기의 존재하에 축합시켜 화학식(V-iii)으로 표시되는 프로필스티릴케톤을 얻고, 계속해서 얻어진 프로필스티릴케톤(V-iii)을 환원함으로써 얻을 수 있다.
이하, 각 공정에 대하여 설명한다.
공정 V-1
상기 공정은 벤즈알데히드(V-i)와 2-펜타논(V-ii)을 축합함으로써 프로필스티릴케톤(V-iii)을 얻는 공정이다.
상기 축합 반응에서 2-펜타논(V-ii)은 통상 벤즈알데히드(V-i) 1 몰에 대하여 1.1 몰 내지 5.0 몰을 사용하는 것이 바람직하고, 반응 시간의 관점에서는 2.0 몰 내지 3.5 몰을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응에서의 용매로서는 상기 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 통상 물, 1급 또는 2급 알코올류(예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 3급 알코올류(예를 들면 tert-부탄올, tert-아밀 알코올 등), 방향족 화합물(예를 들면 톨루엔, 모노클로로벤젠 등), 에테르류(예를 들면 THF, 디옥산 등), 원료인 2-펜타논 등의 용매 또는 이들의 혼합 용매가 사용된다. 상기 용매는 통상 벤즈알데히드(V-i) 1 몰에 대하여 50 mL 내지 500 mL이고, 경제성의 관점 및 원활하게 반응을 실시할 수 있는 관점에서는 150 mL 내지 400 mL인 것이 바람직하다. 또한, 혼합 용매로 하는 경우에는, 종래 공지된 통상의 임의의 비율로 총 사용량이 상기 범위가 되도록 혼합하면 좋다.
상기 반응은 염기의 존재하에서 행한다. 상기 염기로서는, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등), 아민(트리에틸아민 등) 등을 들 수 있다. 그 중에서도 알칼리 금속 수산화물이 바람직하고, 그 중에서도 물에 대한 용해성의 관점에서 수산화나트륨, 수산화칼륨이 바람직하다. 또한, 염기의 사용량은 벤즈알데히드(V-i) 1 몰에 대하여 통상 0.1 몰 내지 1.0 몰이고, 경제성의 관점 및 원활하게 반응을 실시할 수 있는 관점에서 바람직하게는 0.2 몰 내지 0.5 몰이다.
상기 반응 공정에서는 통상 40℃ 내지 100℃의 온도 범위 내에서 행하지만, 부반응을 억제하면서 충분한 반응 속도를 얻는다는 관점에서는, 55℃ 내지 75℃의 온도 범위 내에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 이 반응은 통상 30 분간 내지 24 시간 정도의 반응 시간으로 행한다.
공정 V-2
상기 공정 V-1과 동일하게 하여 얻은 프로필스티릴케톤(V-iii)을 환원함으로써 1-페닐-3-헥사논(V)을 제조할 수 있다.
상기 반응은 통상 물, 1급 또는 2급 알코올류(예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 3급 알코올류(예를 들면 tert-부탄올, tert-아밀 알코올 등), 방향족 화합물(예를 들면 톨루엔, 모노클로로벤젠 등), 에스테르류(예를 들면 아세트산에틸, 아세트산부틸 등), 에테르류(예를 들면 THF, 디옥산 등), 케톤류(예를 들면 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴류(예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴) 등의 상기 반응을 저해하지 않는 용매 또는 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 아세트산에틸, THF, 아세톤 또는 이들의 혼합 용매에 환원 촉매를 첨가하고, 프로필스티릴케톤(V-iii)을 수소와 반응시킴으로써 행한다. 또한, 상기 공정 V-1 후의 반응액을 상기 환원 반응의 반응 용매로서 이용할 수도 있다.
상기 반응에 사용되는 환원 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐 탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화백금, 백금, 백금탄소, 산화루테늄, 루테늄, 루테늄탄소 등을 들 수 있고, 그 중에서도 팔라듐 탄소, 산화백금이 바람직하고, 팔라듐 탄소가 특히바람직하다. 상기 환원 촉매의 사용량은 프로필스티릴케톤(V-iii) 1 몰에 대하여 통상 2 g 내지 20 g, 바람직하게는 4 g 내지 10 g이다. 환원 촉매의 사용량이 프로필스티릴케톤(V-iii) 1 몰에 대하여 2 g 미만이면, 반응이 늦어지는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않고, 20 g을 초과하는 경우 사용량에 상응하는 효과는 없으므로 경제적으로 바람직하지 않다.
상기 공정에서의 수소의 사용량은 프로필스티릴케톤(V-iii)을 환원시킬 수 있는 양이면 특별히 한정되지 않고, 그의 반응압은 통상 50 kPa 내지 1000 kPa, 바람직하게는 70 kPa 내지 200 kPa, 더욱 바람직하게는 90 kPa 내지 150 kPa이다.
또한, 상기 공정에서는 생성물인 프로필스티릴케톤(V-iii)의 가수분해 등의 부반응을 억제하기 위하여, 트리에틸아민, 소다회 등의 염기를 첨가할 수도 있다.
상기와 같이 하여 얻어지는 1-페닐-3-헥사논(V)[케톤(V)]은 통상법에 의해서 단리할 수 있다. 예를 들면, 환원 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 감압 농축함으로써 단리할 수 있다. 단리된 케톤(V)은 감압 증류 등에 의해서 정제할 수 있다. 또한, 케톤(V)은 정제하지 않고 상기 공정(a)에 사용할 수도 있다.
상기 공정(a)에서 사용되는 케톤(V)을 상기 반응과 같이 하여 얻는 것은, 미국 공개 공보 2002/0013501A에 기재되는 방법이나 1-페닐-3-헥산올을 차아염소산염을 이용하여 산화시키는 방법(일본 특허 공개 2002-265409)과 비교하여 부반응이 발생하기 어렵다는 이점이 있다.
2. 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 제조하는 공정[공정(b)]
상기 공정은 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르[라세미-카르복실산에스테르(VII)]를 가수분해함으로써 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산[라세미-카르복실산(II)]을 제조하는 공정이다. 상기 공정에서 사용되는 라세미-카르복실산에스테르(VII)는 특별히 한정되지 않지만, 상기 공정(a)에 의해 얻어지는 것이 바람직하다.
라세미-카르복실산에스테르(VII)의 가수분해는 통상법으로 행할 수 있고, 예를 들면 용매 중에서 라세미-카르복실산에스테르(VII)와 알칼리 금속 화합물과 반응시킴으로써 라세미-카르복실산(II)의 염이 얻어지고, 그 후 필요에 따라서 산으로 중화함으로써 라세미-카르복실산(II)을 얻을 수 있다.
공정(b)에서 사용되는 용매는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 물 등; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 물을 들 수 있다.
공정(b)에서의 상기 용매의 사용량은 라세미-카르복실산에스테르(VII) 1 kg에 대하여 통상 1 L 내지 10 L, 바람직하게는 1 L 내지 5 L이다.
공정(b)에서 사용되는 알칼리 금속 화합물은, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨을 들 수 있고, 수산화나트륨이 바람직하다. 상기 알칼리 금속 화합물의 사용량은 라세미-카르복실산에스테르(VII) 1 몰에 대하여 통상 1.0 몰 내지 10 몰, 바람직하게는 1.5 몰 내지 2.5 몰이다. 알칼리 금속 화합물의 사용량이 라세미-카르복실산에스테르(VII) 1 몰에 대하여 1.0 몰 미만인 경우, 반응이 완결되지 않을 우려가 있기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 10 몰을 초과하여 사용하더라도 사용량에 상응하는 효과가 적으므로 경제적으로 바람직하지 않다. 알칼리 금속 화합물은 그대로 반응계에 첨가할 수도 있지만, 수용액 또는 알코올 용액으로 만들어 첨가하는 것이 바람직하다. 알칼리 금속 화합물을 용해시키기 위한 용매의 사용량도 상기 용매의 사용량에 포함된다.
공정(b)에서 중화를 위해 사용되는 산은, 예를 들면 염산, 황산, 인산 등을 들 수 있고, 그의 사용량은 반응액의 pH가 통상 7 이하, 바람직하게는 5 이하가 되는 양이면 좋다.
공정(b)에서 라세미-카르복실산에스테르(VII)와 알칼리 금속 화합물의 반응은 알칼리 금속 화합물의 종류나 사용량 등에 의존하지만, 통상 15℃ 내지 100℃, 바람직하게는 30℃ 내지 60℃에서 통상 30 분간 내지 30 시간, 바람직하게는 1.5 시간 내지 20 시간에 종료한다.
공정(b)에서 얻어지는 라세미-카르복실산(II)의 단리, 정제는 통상법에 의해 행할 수 있고, 예를 들면 반응액을 용매로 추출하여 세정 및 여과시키고, 얻어진 여액을 세정, 건조, 감압 농축함으로써 라세미-카르복실산(II)을 단리할 수 있다.
여기서, 공정(b)에서 얻어지는 라세미-카르복실산(II)은 정제하지 않고, 또한 단리 조작에서의 추출 용매의 일부 또는 전부를 남긴 라세미-카르복실산(II)의 용액으로서 후술하는 공정(c)에 이용하는 것이 바람직하다. 즉, 공정(b)에서 얻어지는 라세미-카르복실산(II)의 추출 용매의 용액을 일부만 농축하거나, 또는 전혀 농축하지 않고 후술하는 공정(c)에 사용하는 것이 바람직하다.
이와 같이 후술하는 공정(c)에 있어서, 라세미-카르복실산(II)을 추출 용매를 일부 또는 전부 남긴 용액으로서 이용함으로써 농축에 따른 조작을 생략할 수 있어 경제적으로 유리하다. 또한, 농축에 따른 열 처리를 피할 수 있기 때문에,라세미-카르복실산(II)의 열 분해에 의한 수율의 저하를 피할 수 있다는 이점도 있다.
상기 추출 용매로서는, 예를 들면 아세트산에틸, MIBK, 메틸에틸케톤, 디이소프로필에테르 및 THF에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매 등의 후술하는 공정 (c)의 광학 분할에서 사용되는 것을 들 수 있고, 그 중에서도 MIBK가 바람직하다.
3. (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 제조하는 공정[공정(c)]
상기 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산[(R)-카르복실산(III)]을 제조하는 공정은, 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산[라세미-카르복실산(II)]으로부터 (R)-카르복실산(III)을 광학 분할하기 위해 광학 활성을 갖는 하기 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민[광학 활성 아민(VIII)]을 광학 분할제로서 사용하는 것을 특징으로 한다.
<화학식 VIII>
식 중, R2는 3,4-디메톡시페닐 또는 2-클로로페닐을 나타낸다.
구체적으로는 하기 화학식 VIIIa로 표시되는 (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α-페닐에틸아민(이하, 「디메톡시체(VIIIa)」라고도 함), 또는 하기 화학식 VIIIb로 표시되는 (R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민(이하, 「클로로체(VIIIb)」라고도함)을 광학 분할제로서 사용하는 것을 특징으로 한다.
이하, 디메톡시체(VlIIa)와 클로로체(VIIIb)를 특별히 구별하지 않고, 단순히 「광학 활성 아민(VIII)」라 총칭하는 경우가 있다.
이러한 공정(c)에 따르면, 상기 광학 활성 아민(VIII)을 광학 분할제로서 사용함으로써 광학 순도 97% e.e. 이상의 (R)-카르복실산(III)을 34% 이상의 전체 수율로 얻을 수 있다. 특히 R1이 3,4-디메톡시페닐인 디메톡시체(VIIIa)를 사용한 경우에는 99% e.e. 이상의 (R)-카르복실산(III)을 34% 이상의 전체 수율로 얻을 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 제조 방법에서는 종래의 (-)-노르에페드린을 이용한 (R)-카르복실산(III)의 광학 분할과 비교하여, 동일한 정도 또는 그 이상의 광학 순도를 갖는 (R)-카르복실산(III)의 염을 약 1.3 배 이상의 전체 수율로 얻을 수 있다. 이러한 방법에 따르면, (R)-카르복실산(III)의 제조에서 종래와 비교하여 공업적인 효율성이 각별히 향상된다.
또한, 여기서 말하는 「전체 수율」은, 상술한 바와 같이 반응계 전체를 통한 수율(라세미-카르복실산(II)에 대한, 목적하는 고 광학 순도의 (R)-카르복실산(III)의 수율)을 가리키고, 반응계 개개의 반응에서의 수율과는 구별하기로 한다(이하, 단순히 「수율」이라고 할 때에는 「생성물의 생성 반응 직전의 원료 물질로부터 상기 생성물이 이론적으로 생성되는 이론량에 대하여, 실제로 생성된 생성물의 양의 비율」을 말하는 것으로 함).
또한, 여기서 말하는 광학 순도란 후술하는 고속 액체 크로마토그래피법(HPLC)에 의해 결정되는 값이다.
상기 제조 방법은, 구체적으로는 라세미-카르복실산(II)과 상기 광학 활성 아민(VIII)을 용매 중에서 혼합하여 결정화(정석)시킴으로써 (R)-카르복실산(III)과 광학 활성 아민의 염을 얻는다. 상기 공정에 사용되는 라세미-카르복실산(II)으로서는 특별히 한정되지 않지만, 상기 공정(b)에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
라세미-카르복실산(II)과 광학 활성 아민(VIII)은, 보다 높은 수율과 광학 순도를 경제적으로 얻는다는 관점에서 1:0.5 내지 1:1(몰비)이 되도록 혼합시키는 것이 바람직하고, 1:0.8 내지 1:1(몰비)가 되도록 혼합시키는 것이 보다 바람직하다. 광학 활성 아민(VIII)의 사용량이 라세미-카르복실산(II) 1 몰에 대하여 0.5 몰 미만이면, 광학 순도는 향상되는 경향이 있지만, 수율이 저하되는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 광학 활성 아민(VIII)의 사용량이 라세미-카르복실산(II) 1 몰에 대하여 1 몰을 초과하면, 염의 여과성이 악화되는 경향이 있을 뿐 아니라, 수율, 광학 순도의 면에서는 특별히 변화가 없어, 경제적으로 낭비되는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않다.
상기 라세미-카르복실산(II)과 광학 활성 아민(VIII)의 혼합시에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, 아세토니트릴, MIBK, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄 및 THF에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매를 들 수 있다. 이들 용매는 물을 더 함유할 수도 있다. 염의 수율, 광학 순도 및 안전성의 관점에서는, 상기 중에서도 특히, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, MIBK, 디이소프로필에테르 및 THF에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매가 바람직하고, 또한 상기 공정(b)에서의 추출 용매로서의 관점에서, 특히 아세트산에틸, MIBK, 메틸에틸케톤, 디이소프로필에테르 및 THF에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매(특히 MIBK)가 바람직하며, 이들에 물을 더 첨가한 것을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 라세미-카르복실산(II)과 상기 광학 활성 아민(VIII)을 혼합하는 용매로서, 상술한 바와 같이 상기 공정(b)의 추출 용매의 일부 또는 전부를 남겨 이용하는 것이 바람직하다. 즉, 상기 공정(b)에서 얻어지는 라세미-카르복실산(II)의 추출 용매의 용액을 일부만 농축하거나, 또는 전혀 농축하지 않도록 하여 추출 용매의 일부 또는 전부를 남기고, 또한 필요에 따라서 상기 용매를 첨가하도록 한 용매 중에서 광학 분할을 행하는 것이 바람직하다.
상기 용매의 사용량에 특별히 제한은 없지만, 보다 높은 수율, 보다 높은 광학 순도로 염을 얻기 위해서는 라세미-카르복실산(II) 1 kg에 대하여 5 L 내지 20 L인 것이 바람직하고, 8 L 내지 16 L인 것이 보다 바람직하다. 용매의 사용량이라세미-카르복실산(II) 1 kg에 대하여 5 L 미만이면, 염의 생성시에 가열해도 생성된 염을 용해시킬 수 없고, 광학 순도가 저하되는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 용매의 사용량이 라세미-카르복실산(II) 1 kg에 대하여 20 L를 초과하면, 염의 용매에의 용해량이 증가되어 수율이 저하되는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않다.
상기 용매가 혼합 용매인 경우(물과의 혼합물인 경우도 포함함), 종래 공지된 통상의 임의의 비율로 상기 사용량의 범위 내가 되도록 혼합하면 좋다. 또한, 라세미-카르복실산(II)을 상기 공정(b)에서의 추출 용매의 용액으로서 이용하는 경우에는, 상기 추출 용매의 사용량도 광학 분할에 사용되는 용매의 사용량에 포함된다.
상술한 라세미-카르복실산(II)과 광학 활성 아민(VIII)의 혼합은, 통상 용매에 라세미-카르복실산(II)을 미리 용해시킨 용액 또는 공정(b)에서의 추출 용매의 용액에 광학 활성 아민(VIII)을 첨가함으로써 행한다. 상기 첨가 후에 용액을 교반하면 염이 석출되기 때문에 통상 50℃ 내지 100℃로 승온 교반하여 염을 용해시킨다. 이 승온 교반에 의해서도 염의 용해가 불충분한 경우에는, 염이 용해될 때까지 용매를 더 첨가할 수도 있다. 여기서, 더 첨가하는 용매로서는 상술한 용매과 동일한 것을 사용하면 좋다.
(R)-카르복실산(III)과 광학 활성 아민(VIII)의 염의 결정화는, 예를 들면 상기 승온 교반 후, 염이 결정화될 때까지 냉각시켜 교반함으로써 행한다. 그 후, 서서히 냉각시켜 일정한 온도(예를 들면, 25℃)에서 더 교반한 후, 여과하여 용매로 세정하여 교반함으로써, 상술한 바와 같은 수율로 높은 광학 순도의 (R)-카르복실산(III)의 아민염을 얻을 수 있다.
염이 충분히 석출될 때까지 서서히 냉각시켜 교반할 때, 결정화 온도는 통상 50℃ 이하, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃이고, 교반 시간은 통상 0.5 시간 내지 20 시간이다.
여과 후 세정에 사용되는 용매로서는, 결정화에 사용된 용매 조성의 용매가 바람직하다. 또한, 세정에 사용되는 용매의 양은 특별히 한정되지 않고, 여과물이 충분히 세정될 수 있는 정도일 수 있다.
또한, 본 발명의 제조 방법은 실온(20℃) 내지 50℃에서 광학 활성 아민(VIII)의 용액을 라세미-카르복실산(II)의 용액에 서서히 첨가함으로써 염 석출을 서서히 행하고, 계속해서 서서서 냉각시킴으로써 실현될 수도 있다. 이러한 방법을 채용하면, 상기한 방법과 비교하여 염을 한번에 완전히 녹일 필요가 없기 때문에, 사용되는 용매의 양을 삭감할 수 있다는 이점이 있다.
다음으로, 재결정에서 (R)-카르복실산(III) 염의 용해에 사용되는 용매로서는, 상기 광학 분할에서 라세미-카르복실산(II)을 용해시킨 것과 동일한 것을 사용할 수 있고, 바람직한 용매에 대해서도 동일하다. 이들 용매의 본 반응에서의 사용량은 특별히 제한은 없지만, 높은 수율 및 높은 광학 순도를 얻을 수 있는 점에서, (R)-카르복실산(III) 염 1 kg에 대하여 5 L 내지 20 L인 것이 바람직하고, 5 L 내지 15 L인 것이 보다 바람직하며, 8 L 내지 15 L인 것이 특히 바람직하다. 상기 용매의 사용량이 (R)-카르복실산(III)의 염 1 kg에 대하여 5 L 미만이면, 염이 용해되기 어려워지고, 높은 광학 순도를 얻는 것이 곤란해지며, 냉각시의 교반이 곤란해지는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 20 L를 초과하면 용해하는 염의 양이 많아지고, 수율의 저하를 초래하는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않다.
상기 용매에 (R)-카르복실산(III) 염을 혼합한 후, 통상 50℃ 내지 100℃의 온도 범위로 승온하여 염을 용해시킨다.
(R)-카르복실산(III) 염의 용해 후, 이 용액을 서서히 냉각시켜 적절한 온도(예를 들면 40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 40℃ 내지 60℃)에서 종결정을 첨가하여 교반한다. 이 때, 교반 시간은 통상 10 분간 내지 5 시간 정도이다. 또한, 60 분간 내지 24 시간에 걸쳐 통상 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃까지 서서히 냉각시킨다.
그 후, 일정한 온도(예를 들면, 25℃)에서 더 교반하고, 여과한 후에 용매로 세정하여 건조시킨다. 여과 세정에 사용되는 용매로서는 결정화에 사용된 것과 동일한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 여기서 얻어진 여과액을 상술한 광학 활성 아민(VIII)과 라세미-카르복실산(II)의 염에 혼합하여 광학 분할에 재이용할 수도 있다.
얻어진 (R)-카르복실산(III)의 아민염은 통상법에 의해 (R)-카르복실산(III)과 광학 활성 아민(VIII)로 분해할 수 있다. 예를 들면, (R)-카르복실산(III)의 아민염을 유기 용매(예를 들면, 아세트산에틸 등) 중에서, 예를 들면, 가성 알칼리 수용액, 탄산 알칼리 수용액 또는 중조수로 분해하고, 또한 예를 들면, 염산, 황산등의 무기 산을 이용하여 수층을 산성으로 만들어 유기 용매로 추출함으로써 (R)-카르복실산(III)을 얻을 수 있다. 또한, 이 경우 광학 활성 아민(VIII)은 수층으로부터 얻을 수 있다.
또한, (R)-카르복실산(III)의 아민염을 유기 용매(예를 들면, 톨루엔, 아세트산에틸, MIBK, 또는 이들과 헵탄의 혼합 용매) 중에서 산(예를 들면, 염산, 황산 등의 무기 산 등)으로 분해하고, 상기 유기 용매로 추출함으로써 (R)-카르복실산(III)을 얻을 수도 있다. 또한, 이 경우 광학 활성 아민(VIII)은 상기 아민염의 분해에 사용된 산의 염으로서 얻을 수 있다.
또한, 광학 분할에서 사용되는 광학 활성 아민(VIII)은 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 또는 (R)-카르복실산(III)과 광학 활성 아민(VIII)의 염(이하, 「상기 카르복실산 등과의 염」이라 함)으로부터 회수한 것도 바람직하게 사용된다.
여기서, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산과 광학 활성 아민(VIII)의 염으로부터의 회수란, 라세미-카르복실산(II)과 광학 활성 아민(VIII)의 염으로부터 (R)-카르복실산(III)과 광학 활성 아민(VIII)을 결정화시켰을 때의 여과액에 포함되는 염으로부터 광학 활성 아민(VIII)을 회수하는 것을 말한다.
또한, (R)-카르복실산(III)과 광학 활성 아민(VIII)의 염으로부터의 회수란, (R)-카르복실산(III)과 광학 활성 아민(VIII)의 염의 분해에서 생성되는 광학 활성 아민(VIII)을 회수하는 것을 말한다.
광학 활성 아민(VIII)을 상기 카르복실산 등과의 염으로부터 회수하는 방법으로서는, 통상법에 의해 행할 수 있고, 예를 들면, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산과 광학 활성 아민(VIII)의 염을 포함하는 여과액 또는 (R)-카르복실산(III)과 광학 활성 아민(VIII)의 염을 유기 용매(예를 들면, 톨루엔, 아세트산에틸, MIBK, 또는 이들과 헵탄의 혼합 용매) 중에서, 예를 들면, 가성 알칼리 수용액, 탄산 알칼리 수용액 또는 중조수로 분해함으로써 광학 활성 아민(VIII)을 유기 용매층으로부터 회수할 수 있다.
또한, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산과 광학 활성 아민(VIII)의 염을 포함하는 여과액 또는 (R)-카르복실산(III)과 광학 활성 아민(VIII)의 염을 유기 용매(예를 들면, 톨루엔, 아세트산에틸, MIBK, 또는 이들과 헵탄의 혼합 용매) 중에서 산(예를 들면, 염산, 황산 등의 무기 산 등)으로 분해하여, 광학 활성 아민(VIII)과 사용된 산의 염을 수층으로부터 회수할 수 있다. 또한, 수층을 가성 알칼리 수용액, 탄산 알칼리 수용액 또는 중조수 등으로 처리한 후, 유기 용매(예를 들면, 톨루엔, 아세트산에틸, MIBK, 또는 이들과 헵탄의 혼합 용매)로 추출함으로써 광학 활성 아민(VIII)을 유기 용매층으로부터 회수할 수 있다.
회수된 광학 활성 아민(VIII)은 통상법에 의해 단리, 정제할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 아민(VIII)을 포함하는 유기 용매층을 수세한 후, 농축함으로써 광학 활성 아민(VIII)을 단리할 수 있다. 단리한 후, 예를 들면, 감압 증류하여 정제할 수 있다. 또한, 회수된 광학 활성 아민(VIII)은 정제하지 않고 광학 분할에 사용할 수도 있다.
상기와 같이 회수된 광학 활성 아민(VIII)을 이용함으로써 광학 활성 아민(VIII)을 반복 사용할 수 있고, 또한 새롭게 합성하는 것보다 경제적이기 때문에보다 낮은 비용으로 (R)-카르복실산(III)을 제조할 수 있다.
상기와 같이 하여 얻어지는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산[(R)-카르복실산(III)]은 항-HIV제 PNU-140690의 합성 중간체로서 매우 유용하다고 생각된다. (R)-카르복실산(III)으로부터 PNU-140690으로의 유도는, 예를 들면, 상기 문헌(J. 0rg. Chem., Vol.63, N0.21, 1998, 7348-7356)에 기재된 바와 같이 행할 수 있다.
또한, (R)-카르복실산(III)을 이용하여, 후술하는 본 발명자들이 제안하는 방법에 의해 (R)-5-히드록시-3-옥소-5-(2-페닐에틸)옥탄산에스테르를 제조할 수 있다.
<광학 활성 아민(VIII)의 제조 방법>
(i) 방법 1
상기 공정(c)에서 사용되는 광학 활성 아민(VIII)은, 본 발명자들이 제안하는 이하의 방법에 의해 얻는 것이 바람직하다.
즉, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식(VIII-i)로 표시되는 화합물(이하 「화합물(VIII-i)」이라고도 함)과 화학식(VIII-ii)로 표시되는 (R)-1-페닐에틸아민(이하, 「(R)-아민(VIII-ii)」라고도 함)을 축합시켜 화학식(VIII-iii)으로 표시되는 이민 화합물(이하, 「이민 화합물(VIII-iii)」이라고도 함)를 얻은(공정 VIII-1) 후, 환원(공정 VIII-2)시킴으로써 광학 활성 아민(VIII)을 제조할 수 있다.
식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이하, 광학 활성 아민(VIII)의 제조 방법에 대하여 설명한다.
상기 반응에서의 이민 화합물(VIII-iii)은 화합물(VIII-i)과 (R)-아민(VIII-ii)를 축합함으로써 얻을 수 있다(공정 VIII-1). 이 축합 반응에서 (R)-아민(VIII-ii)는, 통상, 화합물(VIII-i)의 80 몰％ 내지 100 몰％를 사용할 수 있고, 90 몰％ 내지 100 몰％ 사용하는 것이 바람직하다.
공정 VIII-1에서의 용매로서는 상기 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 통상, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔 등, 바람직하게는 메탄올, 이소프로판올, 톨루엔 등 또는 이들의 혼합 용매가 사용된다. 상기 용매는, 통상, 화합물(VIII-i) 1 몰에 대하여 100 mL 내지 500 mL이고, 경제성의 관점 및 원활하게 반응을 실시할 수 있는 관점에서는 200 mL 내지 400 mL인 것이 바람직하다. 또한, 혼합 용매로 하는 경우에는 종래 공지된 통상의 임의의 비율로 총 사용량이 상기 범위가 되도록 혼합할 수 있다.
공정 VIII-1에서는, 통상, 25℃ 내지 80℃의 온도 범위 내에서 행하지만, 부반응을 억제하면서 충분한 반응 속도를 얻는다는 관점에서는 30℃ 내지 60℃의 온도 범위 내에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 이 반응은 통상 15 분간 내지 10시간 정도의 반응 시간으로 행한다.
이와 같이 하여 얻은 이민 화합물(VIII-iii)을 환원시킴으로써 광학 활성 아민(VIII)을 제조한다(공정 VIII-2). 이 반응은 통상 상기 공정 VIII-1 후의 반응액에 환원 촉매를 첨가하고, 이민 화합물(VIII-iii)을 수소와 반응시킴으로써 행해진다.
환원 촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐 탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화백금, 백금, 백금탄소, 산화루테늄, 루테늄, 루테늄 탄소 등을 들 수 있고, 팔라듐 탄소, 산화백금이 바람직하고, 팔라듐 탄소가 보다 바람직하다. 상기 환원 촉매의 사용량은 화합물(VIII-i) 1 몰에 대하여 통상 1 g 내지 10 g, 바람직하게는 1.5 g 내지 5.0 g이다. 환원 촉매의 사용량이 화합물(VIII-i) 1 몰에 대하여 1 g 미만이면 반응이 늦어지는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않고, 10 g을 초과하는 경우 사용량에 상응하는 효과는 없으므로 경제적으로 바람직하지 않다.
공정 VIII-2에서의 수소의 사용량은 이민 화합물(VIII-iii)을 환원시킬 수 있는 양이면 특별히 한정되지 않고, 그의 반응압은 통상 100 kPa 내지 3000 kPa, 바람직하게는 100 kPa 내지 2000 kPa, 더욱 바람직하게는 200 kPa 내지 1500 kPa이다.
또한, 공정 VIII-2에서는 생성물인 광학 활성 아민(VIII)의 가수분해 등의 부반응을 억제하기 위해서, 트리에틸아민, 소다회 등의 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 염기의 첨가량은 환원 촉매 1 g에 대하여 통상 0.1 g 내지 10 g, 바람직하게는 1 g 내지 3 g이다. 상기 염기의 첨가량이 환원 촉매 1 g에 대하여 0.1g 미만이면, 광학 활성 아민(VIII)의 가수분해 등의 부반응을 충분히 억제할 수 없어지는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않고, 10 g을 초과하는 경우 환원 촉매가 불활성화되어 반응이 늦어지는 경향이 있어 바람직하지 않다.
공정 VIII-2에서 얻어지는 광학 활성 아민(VIII)은 통상법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면, 환원 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 감압 농축함으로써 단리할 수 있다. 단리된 광학 활성 아민(VIII)은 감압 증류 등에 의해 정제할 수 있다. 또한, 광학 활성 아민(VIII)은 정제하지 않고 상기 공정(c)에 사용할 수도 있다.
상기 공정(c)에서 사용되는 광학 활성 아민(VIII)의 제조에서, 상기와 같은 환원을 행함으로써, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 이용하여 환원을 행하는 경우와 비교하여, 환원제를 화학양론량으로 사용할 필요가 없고, 또한 환원 촉매를 반복 사용할 수 있기 때문에 경제적이다. 또한, 환원제의 분해 등의 번잡한 조작을 행할 필요가 없고, 환원 촉매의 여과, 여액의 농축이라는 간편한 조작으로 행할 수 있기 때문에 효율이 좋다는 이점이 있다.
(ii) 방법 2
본 발명의 공정(c)에서 사용되는 광학 활성 아민(VIII)의 디메톡시체(VIIIa)[(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α-페닐에틸아민]은 이하와 같이 하여도 얻을 수 있다.
우선, 3,4-디메톡시벤즈알데히드 용액을 40℃ 내지 60℃ 정도까지 가열하면서 (R)-1-페닐에틸아민을 첨가한다. 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 용해시키는 용매로서는 특별히 제한은 없지만, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올 등이 예시된다. (R)-1-페닐에틸아민량은 3,4-디메톡시벤즈알데히드의 90 몰％ 내지 100 몰％가 되도록 첨가하는 것이 바람직하다.
(R)-1-페닐에틸아민의 첨가 후, 가열한 상태에서 0.5 시간 내지 2 시간 정도교반한 후, 20℃ 내지 35℃까지 냉각시키고, 수소화붕소나트륨을 첨가한다. 수소화붕소나트륨은 반응성의 관점에서 3,4-디메톡시벤즈알데히드 1 몰에 대하여 1:0.5(몰비) 정도가 되도록 혼합시키는 것이 바람직하다.
상기 반응 후, 톨루엔 등으로 추출한 후, 세정 농축하는 등 자체 공지된 수법에 의해 (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α-페닐에틸아민을 얻을 수 있다.
또한, 광학 활성 아민(VIII)의 클로로체(VIIIb)[(R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민]은, 예를 들면, 상술한 디메톡시체(VIIIa)의 합성 방법에서 3,4-디메톡시벤즈알데히드 대신에 2-클로로벤즈알데히드를 사용하는 것 이외에는 동일하게 행함으로써 얻을 수 있다.
4. (R)-5-히드록시-3-옥소-5-(2-페닐에틸)옥탄산에스테르의 제조 방법
본 방법은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산[(R)-카르복실산(III)], 할로겐화제 및 화학식(iv)로 표시되는 이미다졸 화합물(이하, 「이미다졸 화합물(iv)」라고도 함)를 염기 존재하에 반응시켜 화학식(IX)로 표시되는 이미다졸리드(이하, 「이미다졸리드(IX)」라고도 함)를 얻고, 얻어진 이미다졸리드(IX)를 2가 금속염의 존재하에 화학식(v)로 표시되는 말론산모노에스테르(이하, 「말론산모노에스테르(v)」라고도 함)와 반응시킨 후, 산으로처리하여 화학식(X)로 표시되는 (R)-5-히드록시-3-옥소-5-(2-페닐에틸)옥탄산에스테르(이하, 「(R)-카르복실산에스테르(X)」이라고도 함)를 제조하는 방법이다. 상기 방법에 사용되는 (R)-카르복실산(III)으로서는 특별히 한정되지 않고, 문헌[J. 0rg. Chem., Vol.63, N0.21, 1998, p7348-7356]에 기재된 방법 등의 방법에 의해 얻어지는 것을 사용할 수 있지만, 상기 공정(c)에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
식 중, R1b,R2b및 R3b는 각각 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 유기기를 나타내고, R1c및 R2c는 반응에 영향을 주지 않는 것이라면 특별히 제한은 없다.
상기 방법은 (R)-카르복실산(III) 이외의 카르복실산으로부터 (R)-카르복실산에스테르(X) 이외의 β-케토에스테르를 제조하는 방법에도 응용 가능하다. 이하, 상기 방법을 (R)-카르복실산에스테르(X) 이외의 β-케토에스테르를 제조하는 경우도 포함시켜 설명한다.
하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, (R)-카르복실산(III)과 같은 화학식(vi)으로 표시되는 카르복실산(이하, 「카르복실산(vi)」이라고도 함), 할로겐화제 및 이미다졸 화합물(iv)를 염기의 존재하에 반응시켜 화학식(vii)로 표시되는 이미다졸리드(이하, 「이미다졸리드(vii)」이라고도 함)를 얻고, 얻어진 이미다졸리드 (vii)을 2가 금속염의 존재하에 말론산모노에스테르(v)와 반응시킨 후, 산으로 처리함으로써 (R)-카르복실산에스테르(X)와 같은 화학식(viii)로 표시되는 β-케토에스테르(이하, 「β-케토에스테르(viii)」이라고도 함)를 제조할 수 있다. 상기 방법으로 얻어지는 β-케토에스테르(viii)은 의약품, 농약 등의 유용한 중간체이다.
식 중, R1d는 유기기를 나타내고, R1b, R2b, R3b, R1c및 R2c는 상기와 동일한 의미이다.
상기 제조 방법에서의 화학식(vi)의 R1d로 표시되는 「유기기」로서는, 예를 들면 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 아릴기, 치환기를 가질 수도 있는 아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기 등을 들 수 있다.
상기 「치환기를 가질 수도 있는 알킬기」의 「알킬기」로서는 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 들 수 있고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 이코실 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 예를 들면, 에틸, 헵틸, 헵타데실, 3-헵틸 등을 들 수 있다. 또한, 상기 알킬기는 이중 결합, 삼중 결합을 가질 수도 있고, 이러한 것으로서는, 예를 들면, 알릴, 프로피닐 등을 들 수 있다.
상기 「치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬기」의 「시클로알킬기」로서는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 들 수 있고, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
상기 「치환기를 가질 수도 있는 아릴기」의 「아릴기」로서는 탄소수 6 내지 18의 아릴기를 들 수 있고, 예를 들면, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 예를 들면, 페닐, 2-나프틸 등을 들 수 있다.
상기 「치환기를 가질 수도 있는 아랄킬기」의 「아랄킬기」로서는, 아릴부가 상기 「아릴기」와 동일한 의미이고, 알킬부가 탄소수 1 내지 14의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기인, 탄소수 7 내지 20의 아랄킬기를 들 수 있고, 예를 들면, 벤질, 1-페네틸, 2-페네틸, 2-페닐에틸, 2-(2-페닐에틸)펜틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 7 내지 16의 아랄킬기를 들 수 있고, 예를 들면, 2-페닐에틸, 2-(2-페닐에틸)펜틸 등을 들 수 있다. 또한, 상기 아랄킬기의 알킬 부분은 2중 결합, 3중 결합을 가질 수도 있고, 이러한 아랄킬기로서는, 예를 들면, 스티릴 등을 들 수 있다.
상기 「치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기」의 「헤테로아릴기」로서는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자와, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 5원 내지 13원환의 헤테로아릴을 들 수 있고, 예를 들면, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 1개의 질소 원자와, 5 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 6원 내지 13원환의 헤테로아릴기, 예를 들면, 피리딜, 퀴놀릴 등을 들 수 있다.
이들 기에는 수산기, 할로겐 원자(예를 들면 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 탄소수 1 내지 6의 알콕시기(예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 탄소수 2 내지 8의 알콕시카르보닐기(예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐 등), 니트로기, 옥소기, 니트릴기, 탄소수 1 내지 8의 아미드기(예를 들면 포름아미드, 아세트아미드, 프로피온아미드, 부틸아미드, 펜탄아미드, 헥산아미드, 헵탄아미드, 옥탄아미드, 벤즈아미드 등), 및 상기에 정의된 「알킬기」,「시클로알킬기」,「아릴기」,「아랄킬기」 및 「헤테로아릴기」 등의 본 반응을 저해하지 않는 치환기를 더 가질 수도 있다. 또한, 상기 치환기의 수도 특별히 한정되지 않지만, 1 내지 3개가 바람직하고, 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
이하, 상기 제조 방법에서의 카르복실산(vi)의 바람직한 구체예를 나타낸다.
(1) 상기 「치환기를 가질 수도 있는 알킬기」를 갖는 카르복실산으로서는, 예를 들면, 프로피온산, 카프르산, 스테아르산, 2-에틸헥산산 등을 들 수 있다.
(2) 상기 「치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬기」를 갖는 카르복실산으로서는 시클로프로판산, 시클로헥산산 등을 들 수 있다.
(3) 상기 「치환기를 가질 수도 있는 아릴기」를 갖는 카르복실산으로서는, 벤조산, 4-히드록시벤조산, 나프탈렌-2-카르복실산, 4-클로로벤조산 등을 들 수 있다.
(4) 상기 「치환기를 가질 수도 있는 아랄킬기」를 갖는 카르복실산으로서는, 3-페닐프로피온산, 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세트산, 신남산, 3-(2-페닐에틸)헥산산, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 등을 들 수 있다.
(5) 상기 「치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기」를 갖는 카르복실산으로서는, 2-클로로니코틴산, 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산, 퀴놀린-3-카르복실산 등을 들 수 있다.
그 중에서도, 의약 중간체로서 유용한 β-케토에스테르를 제조할 수 있기 때문에, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산(특히 그의 (R)체), 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산, 신남산, 4-히드록시벤조산 등이 바람직하다.
상기 제조 방법에서의 「이미다졸 화합물」이란, 이미다졸의 탄소에 결합된수소 원자가 유기기로 치환될 수도 있는 화합물을 말하며, 예를 들면, 이미다졸 또는 2-메틸이미다졸 등을 들 수 있고, 그 중에서도 이미다졸이 바람직하다.
상기 화학식(iv) 중의 R1b, R2b및 R3b에서의 「유기기」로서는, 예를 들면, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아랄킬기 등을 들 수 있다.
상기 「알킬기」로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 것, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
상기 「시클로알킬기」로서는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등을 들 수 있다.
상기 「아릴기」로서는 페닐, 나프틸, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 쿠메닐 등을 들 수 있다.
상기 「아랄킬기」로서는 벤질, 페네틸, 페닐프로필 등을 들 수 있다.
상기 「할로겐화제」로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 염화티오닐, 브롬화티오닐, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 등을 들 수 있고, 그 중에서도 염화티오닐이 바람직하다.
상기 방법에서의 「염기」로서는 지방족 3급 아민류(예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 방향족 3급 아민류(예를 들면 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등) 또는 알칼리 금속 탄산염(예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 등)을 들 수 있고, 트리에틸아민 또는 탄산나트륨이 바람직하고, 특히 트리에틸아민이 바람직하다.
상기 방법에서 사용되는 「말론산모노에스테르(v)」로서는 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 말론산모노알킬에스테르, 즉 화학식(v)에서 R1c가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등), 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기(예를 들면, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 등)이고, R2c가 수소 원자 또는 1가 금속 원자, 바람직하게는 알칼리 금속 원자(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등)인 것을 들 수 있다. 구체적으로는, 말론산에틸칼륨, 말론산에틸나트륨, 말론산이소프로필칼륨, 말론산 tert-부틸칼륨 등이 예시된다. 그 중에서도, 입수 용이성의 이유로 인해 말론산에틸칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 방법에서의 「2가 금속염」으로서는 염화마그네슘이 바람직하다. 상기 방법에서의 「산」으로서는, 예를 들면, 무기 산류(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등), 유기 산(예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등) 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 염산이 바람직하다.
상기 방법에서「산으로 처리한다」란, 반응 혼합액에 산을 첨가하거나, 또는 산에 반응 혼합액을 첨가함으로써 반응액의 액성을 중성으로부터 약산성으로 만드는 것을 말한다.
공정 viii-1
이미다졸리드(vii)을 제조하는 반응은, 예를 들면, 용매 중에서 카르복실산(vi), 할로겐화제 및 이미다졸 화합물(iv)를 염기 존재하에 반응시킴으로써 실현된다.
상기 반응에서 시약의 첨가 순서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 용매 중에 미리 넣은 이미다졸 화합물(iv)와 카르복실산(vi)의 혼합물에 염기의 존재하에서 할로겐화제를 첨가하거나; 용매 중에 넣은 이미다졸 화합물(iv)에 염기의 존재하에서 할로겐화제를 첨가한 후에 카르복실산(vi)을 더 첨가하거나; 또는 용매 중에 넣은 할로겐화제에, 염기와 이미다졸 화합물(iv)의 혼합물을 첨가한 후에 카르복실산(vi)을 더 첨가할 수도 있다.
상기 반응에서 이미다졸 화합물(iv)의 사용량은 카르복실산(vi) 1 몰에 대하여 1 몰 내지 3 몰인 것이 바람직하고, 경제성의 관점에서는 1.1 몰 내지 2.2 몰인 것이 보다 바람직하다. 상기 반응에서 이미다졸 화합물(iv)의 사용량이 카르복실산(vi) 1 몰에 대하여 1 몰 미만이면, 카르복실산(vi)이 일부 미반응으로 남기 때문에 반응의 효율이 저하될 우려가 있다. 또한, 상기 반응에서 이미다졸 화합물(iv)를 카르복실산(vi) 1 몰에 대하여 3 몰을 초과하여 사용하더라도, 반응에 관여하지 않는 이미다졸 화합물(iv)가 대량으로 존재하게 되므로 경제적으로 바람직하지 않다.
또한 상기 반응에 있어서, 할로겐화제의 사용량은 카르복실산(vi) 1 몰에 대해 1 몰 내지 1.1 몰인 것이 바람직하고, 경제성 면에서는 1.01 몰 내지 1.05 몰인것이 보다 바람직하다. 상기 반응에 있어서, 할로겐화제의 사용량이 카르복실산(vi) 1 몰에 대해 1 몰 미만이면 카르복실산(vi)이 일부 미반응으로 남기 때문에, 반응의 효율이 저하될 우려가 있다. 또한 상기 반응에 있어서, 할로겐화제의 사용량이 카르복실산(vi) 1 몰에 대해 1.1 몰을 초과하면, 카르복실산(vi)과의 반응에 있어서 불필요하게 대량의 할로겐화제를 사용하게 되어 경제적으로 바람직하지 않을 뿐만 아니라, 생성물 중에 할로겐화제가 잔류하여, 탈수 반응이나 탈리 반응 등의 부반응을 일으킬 우려가 있다.
또한 상기 반응에 있어서, 염기의 사용량은 카르복실산(vi) 1 몰에 대해 1 몰 내지 3 몰인 것이 바람직하고, 경제성 면에서는 1.1 몰 내지 2.5 몰인 것이 보다 바람직하다. 상기 반응에 있어서, 염기의 사용량이 카르복실산(vi) 1 몰에 대해 1 몰 미만이면 카르복실산(vi)이 일부 미반응으로 남기 때문에, 반응의 효율이 저하될 우려가 있을 뿐만 아니라, 반응액이 산성이 되고, 탈수 반응 또는 탈리 반응 등의 부반응을 일으킬 우려가 있다. 또한 상기 반응에 있어서, 염기의 사용량이 카르복실산(vi) 1 몰에 대해 3 몰을 초과하면, 카르복실산(vi)과의 반응에 있어서 불필요하게 대량의 염기를 사용하게 되어 경제적으로 바람직하지 않다.
상기 반응은 통상 -25℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 -10℃의 온도 범위내에서 행해진다. 반응 온도가 -25℃ 미만이면 반응의 진행이 느리거나, 또는 반응이 전혀 진행되지 않는 것과 같은 일이 일어날 우려가 있기 때문이고, 또한 반응 온도가 0℃를 초과하면 원료인 카르복실산(vi)이 반응 용액 중에서 분해되거나, 또는 생성물인 이미다졸리드(vii)가 분해되기 때문에, 반응의 수율이 저하하는 것과 같은 일이 일어날 우려가 있기 때문이다.
상기 반응의 반응 시간은 특별히 한정되지 않고, 통상 30 분 내지 1 시간에서 종료한다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는, 상기 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, THF, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 또는 상기 에테르류와 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 헵탄, 헥산, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류 중으로부터 선택되는 어느 하나와의 혼합 용매를 바람직하게 사용할 수 있다. 혼합 용매로 하는 경우에는 종래 공지된 통상의 임의의 비율로 혼합할 수 있다.
용매의 사용량으로서는, 통상, 카르복실산(vi) 1 몰에 대해 800 ㎖ 내지 4500 ㎖이며, 반응을 원활히 행하고 생산성을 향상시킨다는 이유에서 1000 ㎖ 내지 3000 ㎖인 것이 바람직하다.
이미다졸리드(vii)는 공지된 단리 방법(예, 추출, 건조 등), 공지된 정제 방법(예, 결정화 등)으로 단리 정제할 수 있고, 또한 단리 정제하지 않고 반응 혼합물 대로 사용할 수도 있다.
공정 viii-2
상기한 바와 같이 하여 얻어진 이미다졸리드(vii)를, 예를 들면, 용매 중에서 이미다졸리드(vii)와 말론산 모노에스테르(v)를 2가 금속염의 존재하에서 반응시키고[공정 viii-2-1], 이어서 산으로 처리함으로써[공정 viii-2-2] β-케토에스테르(viii)를 제조할 수 있다.
공정 viii-2-1
상기 공정에서 시약의 첨가 순서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 용매 중에 미리 넣은 말론산 모노에스테르(v)와 2가 금속염의 혼합물에 이미다졸리드(vii)를 첨가하거나, 또는 용매 중에 미리 넣은 이미다졸리드(vii)와 2가 금속염의 혼합물에 말론산 모노에스테르(v)를 첨가할 수 있는 등이다.
상기 공정에서 말론산 모노에스테르(v)의 사용량은 이미다졸리드(vii) 1 몰에 대해 1 몰 내지 2 몰이 바람직하고, 경제성 면에서는 1.3 몰 내지 1.6 몰인 것이보다 바람직하다. 상기 공정 viii-2-1에 있어서, 말론산 모노에스테르(v)의 사용량이 이미다졸리드(vii) 1 몰에 대해 1 몰 미만이면, 이미다졸리드(vii)가 일부 미반응으로 남기 때문에 반응의 효율이 저하될 우려가 있다. 또한 상기 공정 viii-2-1에 있어서, 말론산 모노에스테르(v)를 이미다졸리드(vii) 1 몰에 대해 2 몰을 초과하여 사용하더라도 반응에 관여하지 않는 말론산 모노에스테르(v)가 대량으로 존재하게 되어 경제적으로 바람직하지 않다.
또한 상기 공정에 있어서, 2가 금속염의 사용량은 말론산 모노에스테르(v) 1 몰에 대해 1 몰 내지 2 몰이 바람직하고, 경제성 면에서는 1.1 몰 내지 1.5 몰인 것이 보다 바람직하다. 상기 공정 viii-2-1에 있어서, 2가 금속염의 사용량이 말론산 모노에스테르(v) 1 몰에 대해 1 몰 미만이면 말론산 모노에스테르(v)가 일부 미반응으로 남기 때문에 반응의 효율이 저하될 우려가 있다. 또한 상기 공정 viii-2-1에 있어서, 2가 금속염의 사용량이 말론산 모노에스테르(v) 1 몰에 대해 2 몰을 초과하면 말론산 모노에스테르(v)와의 반응에서 불필요하게 대량의 2가 금속염을 사용하게 되어 경제적으로 바람직하지 않다.
상기 공정은, 통상, 20℃ 내지 70℃, 바람직하게는 40℃ 내지 60℃의 온도 범위내에서 행해진다. 반응 온도가 20℃ 미만이면 반응의 진행이 느리거나, 또는 반응이 전혀 진행되지 않는 것과 같은 일이 일어날 우려가 있기 때문이고, 또한 반응 온도가 70℃를 초과하면 원료인 이미다졸리드(vii)가 반응액 속에서 분해되기 때문에 반응의 수율이 저하되는 것과 같은 일이 일어날 우려가 있기 때문이다.
상기 공정의 반응 시간은 특별히 한정되지 않고, 통상, 4 시간 내지 10 시간에서 종료한다.
공정 viii-2-2
상기 공정에 있어서는, 공정 viii-2-1에서의 반응 혼합물에 산을 첨가할 수도 있고, 산에 공정 viii-2-1에서의 반응 혼합물을 첨가할 수도 있다.
상기 공정에 있어서, 산의 양은 이미다졸리드(vii) 1 몰에 대해 2 몰 내지 4 몰이 바람직하고, 경제성 면에서는 2.3 몰 내지 3 몰이 보다 바람직하다. 상기 공정 viii-2-2에 있어서, 산의 양이 이미다졸리드(vii) 1 몰에 대해 2 몰 미만이면 탈탄산 반응이 충분하게 진행되지 않고, 반응의 효율이 저하될 우려가 있다. 또한 상기 공정 viii-2-2에 있어서, 산의 사용량이 이미다졸리드(vii) 1 몰에 대해 4 몰을 초과하면 반응액의 산성이 지나치게 강해지고, 생성물의 라세미화나 탈리 반응 등의 부반응이 일어날 우려가 있다.
상기 공정은, 통상, -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도 범위내에서 행해진다. 반응 온도가 -10℃ 미만이면 반응의 진행이 느리거나 또는 반응이 전혀 진행되지 않는 것과 같은 일이 일어날 우려가 있기 때문이고, 또한 반응 온도가 40℃를 초과하면 생성물인 β-케토에스테르(viii)가 분해되기 때문에 반응의 수율이 저하되는 것과 같은 일이 일어날 우려가 있기 때문이다.
상기 공정의 반응 시간은 특별히 한정되지 않고, 통상, 15 분간 내지 30 분간으로 종료한다.
상기 공정 viii-2-1 및 공정 viii-2-2에 사용되는 용매로서는 상기 반응을 저해하지 않는 것이면 바람직하고, THF, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 또는 상기 에테르류와 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 헵탄, 헥산, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류 중으로부터 선택되는 어느 하나와의 혼합 용매를 바람직하게 사용할 수 있다. 혼합 용매로 하는 경우에는 통상의 임의의 비율로 혼합할 수 있다. 상기 A 및 공정 viii-2-2에 사용되는 용매는 동일 또는 상이할 수 있다.
용매의 사용량으로서는, 통상, 이미다졸리드(vii) 1 몰에 대해 1000 ㎖ 내지 5000 ㎖이고, 반응을 원활히 행하고 반응에서의 생산성을 향상시킨다는 이유에서 2000 ㎖ 내지 3000 ㎖인 것이 바람직하다.
β-케토에스테르(viii)는 공지된 단리 방법(예, 추출, 건조 등), 공지된 정제 방법(예, 결정화, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등)으로 단리 정제할 수 있고, 또한 단리 정제하지 않고 반응 혼합물 그대로 사용할 수도 있다.
상기 방법에 사용하는 말론산 모노에스테르(v)는 종래 공지된 여러 가지의 방법에 의해 얻을 수 있고, 시판되는 것을 사용할 수도 있다.
상기 방법에 의해 종래보다도 저비용으로 β-케토에스테르(viii)를 효율적으로 제조할 수 있다. 즉, 상기 방법에 따르면 고가의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 사용하지 않고도 1 당량 내지 2 당량의 이미다졸 화합물(iv)로 반응시킬 수 있기 때문에 보다 낮은 비용으로 β-케토에스테르(viii)를 효율적으로 제조할 수 있다.
또한, 상기 방법에서의 이미다졸리드(vii)의 제조 방법은 β-케토에스테르의 합성 이외에 에스테르화, 아미드화 등에도 이용될 수 있다.
상기 제조 방법에 있어서, 카르복실산(vi)으로서 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 [(R)-카르복실산 (Ⅲ)](즉, 식 (vi) 중의 R1d가 2-히드록시-2-(2-페닐에틸)펜틸)을 적용하여 각종 반응 조건을 상기 방법과 동일하게 함으로써 이미다졸리드(IX)를 거쳐, (R)-5-히드록시-3-옥소-5-(2-페닐에틸)옥탄산에스테르[(R)-카르복실산 에스테르(X)]를 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
또한, NMR의 δ는 ppm으로 나타낸다.
또한, 광학 순도는 이하의 방법에 의해 결정하였다.
<광학 순도>
시료(결정 등)의 일부를 톨루엔에 현탁하고, 가성 소다수를 첨가하여 교반 용해하였다. 수층을 분액하여 취해 10% 염산에 의해 산성으로 만든 후, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔층을 농축 후, DMF, 휘니그(Huenig), 벤질브로마이드를 첨가하고, 40℃에서 30 분 가열하였다. 상기 가열로 얻어진 반응 혼합물에 톨루엔, 10% 염산을 첨가하여 수층을 분액 후, 톨루엔층을 농축하였다. 잔사를 이소프로판올에 용해하고, HPLC(고정상: 다이셀 키랄셀 OD, 이동상: 4% 이소프로판올/헥산)로 양 거울상 이성체[(R) 체 및 (S) 체]를 분리하여, 피크 면적 백분율을 구하고, 광학 순도(％ e.e.)를 결정하였다.
실시예 1: 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(37.2 g, 1.53 mole)을 THF(60.5 g)에 현탁하고, 브롬화알릴(1.4 g, 0.01 mole)을 적하하였다. 22℃에서 38℃로 승온 후, 디메틸디클로로실란(7.3 g, 0.06 mole)과 1-페닐-3-헥사논(180.2 g, 1.02 mole), 클로로아세트산 에틸(139.1 g, 1.13 mole), 브롬화알릴(1.4 g, 0.01 mole)의 THF(472.9 g) 용액을 35 내지 40℃에서 4.7 시간에 걸쳐 적하하였다. 또한, 클로로아세트산 에틸(41.7 g, 0.34 mole)을 30 내지 40℃에서 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 40℃에서 1.5 시간 교반 후, 반응액을 가만히 따라 미반응의 마그네슘을 분리하였다. 가만히 따른 반응액을 35% 염산(151.8 g, 1.50 mole), 염화암모늄(15.9 g, 0.30 mole), 물(280.7 g)의 혼합물에 적하한 후, 30 내지 40℃에서 분액하였다. 유기층을 농축하여, 표제 화합물을 215.1 g(수율 79.6%) 포함하는 잔사(342.6 g)를 얻었다(HPLC에서 정량 분석).
실시예 2: 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(7.45 g, 0.31 mole)을 THF(12.1 g)에 현탁하고, 브롬화알릴(0.28 g, 0.0023 mole)을 적하하였다. 20℃에서 30℃로 승온 후, 메틸트리클로로실란(3.39 g, 0.023 mole)과 1-페닐-3-헥사논(40.0 g, 0.227 mole), 클로로아세트산 에틸(27.81 g, 0.23 mole), 브롬화알릴(0.275 g, 0.0023 mole)의 THF(94.6 g) 용액을 35 내지 40℃에서 2 시간에 걸쳐 적하하였다. 또한, 클로로아세트산 에틸(8.34 g, 0.07 mole)을 30 내지 40℃에서 40 분에 걸쳐 적하하였다.
40℃에서 2 시간 교반 후, 반응액 중 표제 화합물의 분석을 행했더니, 표제 화합물을 46.74 g(수율 77. 9％) 포함하는 반응액을 얻었다(HPLC에서 정량 분석). NMR 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
실시예 3: 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(7.45 g, 0.31 mole)을 THF(12.1 g)에 현탁하고, 브롬화알릴(0.28 g, 0.0023 mole)을 적하하였다. 20℃ 내지 30℃로 승온 후, 사염화규소(3.86 g, 0.023 mole)과 1-페닐-3-헥사논(40.0 g, 0.227 mole), 클로로아세트산 에틸(27.81 g, 0.23 mole), 브롬화알릴(0.275 g, 0.0023 mole)의 THF(94.6 g) 용액을 35 내지 40℃에서 2 시간에 걸쳐 적하하였다. 또한, 클로로아세트산 에틸(8.34 g, 0.07 mole)을 30 내지 40℃에서 40 분에 걸쳐 적하하였다.
40℃에서 2 시간 교반 후 반응액 중 표제 화합물의 분석을 행했더니, 표제 화합물을 46.76 g(수율 77.9%) 포함하는 반응액을 얻었다(HPLC에서 정량 분석). NMR 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
실시예 4: 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(9.1 g, 0.374 mole)을 내부 표준 물질로 하여 디벤조푸란(1.4109 g)을 포함하는 THF(99 ㎖)에 현탁하고, 31℃에서 브롬화알릴(0.28 g)을 적하하였다. 이것에 디메틸디클로로실란(1.84 g, 14.2 mmole), 1-페닐-3-헥사논(47.1 g, 0.267 mole), 클로로아세트산 에틸(34.8 g, 0.284 mole), 브롬화알릴(0.28 g, 2.3 mmole), THF(49 ㎖)의 혼합 용액(143 ㎖) 중 2.5 ㎖를 30℃에서 적하하였다. 18분 후에 발열이 관측되고, 내온 32.5℃까지 상승하였다. 적하 34 분 후, 나머지혼합 용액을 3 시간에 걸쳐 내온 32 내지 36℃에서 적하하였다. 그 후, 클로로아세트산 에틸(10.2 g, 83.2 mmole)을 1 시간에 걸쳐 내온 32 내지 35℃에서 적하하고, 36℃에서 1 시간 보온하였다. 반응액 중 표제 화합물의 분석을 행했더니, 표제 화합물을 52.5 g(수율 74.3%) 포함하는 반응액을 얻었다(HPLC에서 정량 분석). NMR 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
실시예 5: 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(5 g, 0.21 mole)을 THF(17 ㎖)에 현탁시키고, 브롬화알릴(0.35 g, 0.0025 mole)을 첨가하여 활성화하였다. 이것에 1-페닐-3-헥사논(0.91 g, 5.2 mmole), 클로로아세트산 에틸(0.63 g, 5.1 mole), 브롬화알릴(6.2 mg, 0.04 mmole)의 THF(2.4 ㎖) 용액을 적하하였다.
15 분 교반 후의 온도 상승을 측정하였다. 또한, 표제 화합물의 수율 및 1-페닐-3-헥사논의 잔량을 측정하였다(HPLC에서 정량 분석).
실시예 6 내지 10: 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
클로로실란류를 동시에 적하하는 것 이외에는, 실시예 5와 동일한 조작을 행하였다. 클로로실란류와 그의 첨가량은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다. 실시예 5 내지 10의 결과는 표 1에 나타낸 대로이다.
클로로실란류 첨가량 (1-페닐-3-헥사논에 대한 몰%) 온도 상승(Δ;℃) 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 수율 (%) 1-페닐-3-헥사논 잔량 (%)
실시예 5 없음 0 12.5 24.6 64
실시예 6 트리메틸클로로실란 10 19 측정하지않음 측정하지않음
실시예 7 디메틸디클로로실란 10 19 57.9 28.6
실시예 8 디메틸디클로로실란 5 21 63.8 24.9
실시예 9 트리메틸클로로실란 5 24 56.6 26.3
실시예 10 사염화규소 5 23.5 56.2 26.4
실시예 11-1: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(6.8 g, 0.280 mole)을 THF(50 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 1-페닐-3-헥사논(22.3 g, 0.127 mole), 클로로아세트산 에틸(26.0 g, 0.212 mole), 염화아연(1.93 g, 0.014 mole) 및 클로로트리메틸실란(1.54 g, 0.014 mole)의 THF(25 ㎖) 용액을 25℃ 내지 30℃에서 2 시간에 걸쳐 적하하였다. 또한, 25℃에서 2.5 시간 교반 후, 10% 염산 70 ㎖를 첨가하고 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 26.2 g(78.1%) 포함하는 THF 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-2: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(5.15 g, 0.212 mole)을 THF(50 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 1-페닐-3-헥사논(22.3 g, 0.127 mole), 클로로아세트산 에틸(26.0 g, 0.212 mole), 염화아연(1.93 g, 0.014 mole), 클로로트리메틸실란(1.54 g, 0.014 mole) 및 아세트산 에틸(l2.2 ㎖)의 THF(25 ㎖)용액을 25℃ 내지 30℃에서 2 시간에 걸쳐 적하하였다. 또한, 25℃에서 1.5 시간 교반 후, 10% 염산 60 ㎖를 첨가하고 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 22.8 g(68.2%) 포함하는 THF-아세트산 에틸 용액을 얻었다 (HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-3: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(5.15 g, 0.212 mole)을 THF(25 ㎖)과 톨루엔(25 ㎖)의 혼합 용매에 현탁시키고, 이것에 1-페닐-3-헥사논(22.3 g, 0.127 mole), 클로로아세트산 에틸(26.0 g, 0.212 mole), 염화아연(1.93 g, 0.014 mole) 및 클로로트리메틸실란(1.54 g, 0.014 mole)의 THF(25 ㎖)용액을 25℃ 내지 30℃에서 1.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 또한, 25℃에서 2 시간 교반 후, 10% 염산 60 ㎖를 첨가하고 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 25.67 g(76.7%) 포함하는 THF-톨루엔 용액을얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-4: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(5.34 g, 0.220 mole)을 THF(50 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 1-페닐-3-헥사논(22.33 g, 0.127 mole)과 클로로아세트산 tert-부틸(31.9 g, 0.212 mole)의 혼합액(총량: 57 ㎖) 중의 9 ㎖와 염화아연(0.48 g, 0.0035 mole) 및 클로로트리메틸실란(0.38 g, 0.0035 mole)의 THF(5 ㎖)용액을 25℃ 내지 30℃에서 20 분에 걸쳐 적하하였다. 그 후, 반응액의 온도를 60℃로 승온하고, 상기 1-페닐-3-헥사논과 클로로아세트산 tert-부틸의 혼합액(총량: 57 ㎖) 중의 나머지 48 ㎖를 1 시간에 걸쳐 55℃ 내지 65℃에서 적하하였다. 또한, 60℃에서 1 시간 교반 후, 톨루엔 50 ㎖, 10% 염산 60 ㎖를 첨가하고 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 tert-부틸을 33.3 g(89.9%) 포함하는 THF-톨루엔 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-5: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(1.98 g, 0.081 mole)을 THF(13 ㎖)과 톨루엔(15 ㎖)의 혼합 용매에 현탁시키고, 이것에 클로로트리메틸실란(0.2 ㎖, 0.0016 mole)을 28.5℃에서 첨가하였다. 이 현탁액에 1-페닐-3-헥사논(8.93 g, 0.0507 mole)과 클로로아세트산 에틸(9.94 g, 0.081 mole)의 혼합액을 25℃ 내지 30℃에서 30 분 적하하였다. 또한,30℃에서 1.5 시간 교반 후, 10% 염산 30 ㎖를 첨가하고 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 9.26 g(69%) 포함하는 THF-톨루엔 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-6: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(6.8 g, 0.280 mole)을 THF(25 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 1-페닐-3-헥사논(20.09 g, 0.114 mole), 클로로아세트산 에틸(20.8 g, 0.170 mole) 및 클로로트리메틸실란(15.4 g, 0.142 mole)의 혼합액을 25℃에서 90 분에 걸쳐 적하하였다. 또한, 25℃에서 2 시간 교반 후, 묽은 염산으로 처리하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 15.54 g(51.6％) 포함하는 THF 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-7: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(13.6 g, 0.559 mole)을 THF(50 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 1-페닐-3-헥사논(20.09 g, 0.114 mole), 클로로아세트산 에틸(34.8 g, 0.284 mole) 및 클로로트리메틸실란(15.4 g, 0.142 mole)의 혼합액을 20℃ 내지 30℃에서 180 분에 걸쳐 적하하였다. 또한, 20℃ 내지 30℃에서 2 시간 교반 후, 묽은 염산으로 처리하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 21.8 g(수율: 72.3%) 포함하는 THF 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-8: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(13.6 g, 0.559 mole)을 THF(50 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 1-페닐-3-헥사논(20.09 g, 0.114 mole), 클로로아세트산 에틸(34.8 g, 0.284 mole) 및 클로로트리메틸실란(15.4 g, 0.142 mole)의 혼합액을 60℃에서 180 분에 걸쳐 적하하였다. 또한, 60℃에서 2 시간 교반 후, 묽은 염산으로 처리하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 18.64 g(61.8%) 포함하는 THF 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-9: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(1.73 g, 71.2 mmole)을 THF(15 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 요오드(20 mg)를 첨가한 후, 이 현탁액에 1-페닐-3-헥사논(8.93 g, 50.7 mmole)과 클로로아세트산 에틸(8.70 g, 70.99 mmole)의 혼합액(총량: 18 ㎖) 중 1 ㎖를 30℃에서 적하하였다. 15 분 교반 후, 상기 1-페닐-3-헥사논과 클로로아세트산 에틸의 혼합액(총량: 18 ㎖) 중의 나머지 17 ㎖를 2 시간에 걸쳐 30℃ 내지 40℃에서 적하하였다. 또한, 30℃에서 2 시간 교반 후, 10% 염산 20 ㎖를 첨가하고 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 10.2 g(75.2%) 포함하는 THF 용액을 얻었다 (HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-10: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(1.98 g, 81.4 mmole)을 THF(15 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 요오드(10 mg)를 가한 후, 이 현탁액에 1-페닐-3-헥사논(8.93 g, 50.7 mmole)과 클로로아세트산 에틸(9.94 g, 81.l mmole)의 혼합액(총량: 20 ㎖) 중 1 ㎖를 25℃에서 적하하였다. 10 분간 교반하여 내온을 30℃로 승온시킨 후, 상기 1-페닐-3-헥사논과 클로로아세트산 에틸의 혼합액(총량: 20 ㎖) 중의 나머지 19 ㎖를 2 시간에 걸쳐 30℃ 내지 40℃에서 적하하였다. 또한, 30℃에서 1 시간 교반 후, 10% 염산 30 ㎖를 첨가하고 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 10.2 g(76%) 포함하는 THF 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-11: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(2.20 g, 90.5 mmole)을 THF(15 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 요오드(10 mg)를 첨가한 후, 이 현탁액에 1-페닐-3-헥사논(8.93 g, 50.7 mmole)과 클로로아세트산 에틸(11.19 g, 91.3 mmole)의 혼합액(총량: 21 ㎖) 중 1 ㎖를 25℃에서 적하하였다. l0 분간 교반하여 내온을 35℃로 승온시킨 후, 상기 1-페닐-3-헥사논과 클로로아세트산 에틸의 혼합액(총량: 21 ㎖) 중의 나머지 20 ㎖를 2 시간에 걸쳐 30℃ 내지 40℃에서 적하하였다. 또한, 30℃에서 1 시간 교반 후, 10% 염산 30 ㎖를 첨가하고 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 9.42 g(70.5%) 포함하는 THF 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-12: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(1.98 g, 81.4 mmol)을 THF(15 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 요오드(10 mg)를 첨가한 후, 이 현탁액을 50℃로 승온하였다. 또한, 1-페닐-3-헥사논(8.93 g, 50.7 mmole)과 클로로아세트산 에틸(9.94 g, 81.1 mmole)의 혼합액(총량: 20 ㎖)을 2 시간에 걸쳐 50℃ 내지 55℃에서 적하하였다. 그 후, 반응액을 55℃에서 1 시간 교반 후, 10% 염산 30 ㎖를 첨가하고 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 8.88 g(66%) 포함하는 THF 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-13: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(1.98 g, 81.4 mmole)를 THF(7.5 ㎖)와 헵탄(7.5 ㎖)의 혼합 용매에 현탁시키고, 이것에 요오드(10 mg)를 첨가한 후, 이 현탁액을 50℃로 승온하였다. 또한, 1-페닐-3-헥사논(8.93 g, 50.7 mmole)과 클로로아세트산 에틸(9.94 g, 81.l mmole)의 혼합액(총량: 20 ㎖)을 2 시간에 걸쳐 50℃ 내지 60℃에서 적하하였다. 또한, 55℃에서 1 시간 교반 후, 10% 염산 30 ㎖를 첨가하고 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 8.58 g(63.8%) 포함하는 THF 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-14: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(2.77 g, 113.9 mmole)를 THF(15 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 요오드(10 mg)를 가한 후, 이 현탁액에 1-페닐-3-헥사논(13.4 g, 76.0 mmole)과 클로로아세트산이소프로필(15.58 g, 114.1 mmole)의 혼합액(총량: 31 ㎖) 중 1.5 ㎖를 24℃에서 적하하고, 23℃ 내지 27℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 45℃로 승온한 후, 상기 1-페닐-3-헥사논과 클로로아세트산 이소프로필의 혼합액(총량: 31 ㎖) 중 나머지 29.5 ㎖를 2 시간에 걸쳐 40℃ 내지 50℃에서 적하하였다. 또한, 66℃에서 1.5 시간 교반 후, 10% 염산 30 ㎖를 첨가하고 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 이소프로필을 15.7 g(74%) 포함하는 THF 용액을 얻었다(HPLC를 이용한절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-15: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(1.48 g, 60.9 mmole)을 THF(10 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 1-페닐-3-헥사논(8.93 g, 50.7 mmole)과 클로로아세트산 에틸(7.46 g, 60.9 mmole)의 혼합액(총량: 17 ㎖) 중 2 ㎖를 30℃에서 적하하였다. 교반하면 발열이 관측되고, 15 분 후에 40℃에 도달하였다. 내온을 33℃로 냉각시키고, 상기 1-페닐-3-헥사논과 클로로아세트산 에틸의 혼합액(총량: 17 ㎖) 중의 나머지 15 ㎖를 2 시간에 걸쳐 30℃ 내지 35℃에서 적하하였다. 또한 30℃에서 2.5 시간 교반 후, 톨루엔 20 ㎖를 첨가한 후, 10% 염산 20 ㎖를 첨가하여 분액하여, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 8.33 g(62.2%) 포함하는 THF-톨루엔 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 11-16: 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸
마그네슘(1.18 g, 48.6 mmole)을 THF(8 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 요오드(5 mg)를 첨가한 후, 브로모아세트산 에틸(35 mg, 0.2 mmole)의 THF(0.2 ㎖) 용액을 적하하였다. 이 현탁액에 1-페닐-3-헥사논(7.14 g, 40.5 mmole)과 클로로아세트산 tert-부틸(7.34 g, 48.7 mmole)의 혼합액(총량: 16 ㎖) 중 1 ㎖를 34℃에서 적하하고, 55℃로 승온하였다. 같은 온도에서 10 분간 교반한 후, 상기 1-페닐-3-헥사논과 클로로아세트산 tert-부틸의 혼합액(총량: 16 ㎖) 중의 나머지 15 ㎖를 1.5 시간에 걸쳐 55℃ 내지 65℃에서 적하하였다. 또한, 66℃에서 1 시간 교반 후, 톨루엔 10 ㎖, 10% 염산 10 ㎖를 첨가하여 분액하고, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 tert-부틸을 7.47 g(63.1％) 포함하는 THF-톨루엔 용액을 얻었다(HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량).
실시예 12: 1-페닐-3-헥사논
(1) 프로필스티릴케톤(3-옥소-1-페닐-1-헥센)벤즈알데히드(30.00 g, 0.283 mo1), 2-펜타논(67.33 g, 0.782 mo1)의 혼합물에 10% 수산화나트륨 수용액(40.00 g, 0.10 mo1)을 첨가한 후, 가열하여 55 내지 65℃에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 일단 수층을 분리하였다. 5% 식염수 20 g를 첨가하여 교반 후, 수층을 분리하는 것을 2회 반복하였다. 얻어진 유기층 중의 2-펜타논, 벤즈알데히드 등의 저비점분을 감압에 의해 증류 제거한 후, 표제 화합물을 옅은 황녹색 오일(138 내지 150℃/1.33 kPa)로서 얻었다(39.25 g, 수율 79.7%).
(2) 1-페닐-3-헥사논
상기에서 얻은 프로필스티릴케톤(20.00 g, 0.115 mo1)의 아세트산 에틸(70 ㎖)의 용액에 5% Pd-C(0.8 g, BNA-Type, 엔·이 켐캇트 가부시끼가이샤(N.E.Chemcat Corporation) 제조)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 1 기압의 수소압으로 환원 반응을 행하였다. 촉매를 여과 후, 여과물을 아세트산 에틸로 세정하였다. 얻어진 여액 중의 아세트산 에틸을 증류 제거한 후, 표제 화합물인 무색 오일(20.11 g, 수율 99.4%)을 얻었다.
실시예 13: 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산
실시예 1에서 얻어진 잔사(342.6 g, 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에틸을 215.1 g 포함함)에 10% 수산화나트륨 수용액(590 g, 1.48 mole)을 첨가하고, 40 내지 50℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 19% 염산(216.4 g, 1.11 mole), MIBK(150.4 g)을 첨가하고, 교반 후 분액하여, 표제 화합물을 189.8 g(수율 98.7%) 포함하는 유기층(455.7 g)을 얻었다(HPLC에서 정량 분석).
실시예 14: (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민
10 내지 40℃에서 이소프로판올(600 ㎖)에 베라트르알데히드(174.5 g, 1.05 mole)를 용해시키고, 50 내지 60℃에서 (R)-1-페닐에틸아민(121.2 g, 1.00 mmole)을 1 내지 2 시간에 걸쳐 적하하였다. 또한, 50 내지 60℃에서 1 내지 2 시간 교반 후, 20℃로 냉각하였다. 이 용액에 20 내지 30℃에서 트리에틸아민(5.1 g, 50.0 mmole), 5% 팔라듐 탄소(50% wet, 5.4 g)를 첨가하고, 1 기압의 수소 분위기하에서 40 내지 45℃에서 7 내지 8 시간 교반하였다. 촉매를 여과한 후 여액을 농축하여, 표제 화합물(277.5 g, 순량 252.5 g, 수율 93.05%)을 얻었다(HPLC에서 정량 분석).
IR(νcm-1) 3325 (N-H), 1514(N-H).
참고예 1: (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α-페닐에틸아민
3,4-디메톡시벤즈알데히드 67.51 g(0.406 mole)을 메탄올 240 ㎖에 용해하고, 50℃에서 R-1-페닐에틸아민 48.47 g(0.4 mole)을 적하하고, 같은 온도에서 1 시간 교반하였다. 20℃ 내지 30℃에서 수소화붕소나트륨 9.08 g을 첨가한 후, 하룻밤 교반하였다. 톨루엔으로 추출, 세정, 농축하여 (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α -페닐에틸아민 107.1 g을 얻었다. 수율은 98.67%였다.
IR 스펙트럼:(νcm-1) 3325 (N-H), 1514 (N-H)
참고예 2: (R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민
3,4-디메톡시벤즈알데히드를 대신하여 2-클로로벤즈알데히드를 사용한 것 이외에는 참고예 2-2와 동일하게 하여 (R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민을 얻었다. 수율은 98.5%였다.
IR 스펙트럼:(νcm-1) 3322 (N-H), 1444 (N-H)
실시예 15: (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민염
실시예 13에서 얻어진 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 MIBK 용액(445.7 g, 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 순분 189.8 g, 0.803 mole)에 MIBK(1420 ㎖)를 첨가하고, 55 내지 60℃까지 가열하고, (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민(215.6 g, 순분 196.16 g, 0.723 mole)의 MIBK 용액(300 ㎖)을 15 분에 걸쳐 적하하였다. 30 분에 걸쳐 51℃로 냉각한 시점에서 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민염의 결정을 접종하고, 45 내지 49℃로 냉각 후, 같은 온도에서 30 분 교반하였다. 2 시간에 걸쳐 25℃로 냉각한 후, 같은 온도에서 2 시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 MIBK(320 ㎖)로 세정하여, 표제 염의 조 결정을 무색 결정(181.26 g, 수율 44.45%, 광학 순도 92.6％ e. e.)으로서 얻었다.
실시예 16: (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민염의 정제
실시예 15와 동일하게 행하여 얻어진 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민염의 조 결정(238.46 g, 광학 순도 92.0% e.e.)을 MIBK(2385 ㎖)에 80℃에서 용해하였다. 76℃로 냉각하여 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민염을 접종하고, 63 내지 67℃에서 1 시간 교반하였다. 10 시간에 걸쳐 25℃까지 냉각 후, 생성된 결정을 여과하고, MIBK(250 ㎖)로 세정하여, 표제 염을 무색 결정(216.37 g, 수율 90.74%, 광학 순도 99.55％ e.e.)으로서 얻었다.
실시예 17: (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민염
실시예 13과 동일하게 행하여 얻어진 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 MIBK 용액(468.5 g, 라매미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 순분 202.6 g, 0.857 mole)에 실시예 16에서 얻어진 여과액(1536 ㎖, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민염 0.026 mole을 포함함)를 첨가하고, 60 내지 63℃까지 가열하였다. 이것에 (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민(229.3 g, 순분 209.4 g, 0.7716 mole)을 실시예 16에서 얻어진 여과액(300 ㎖, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민염 0.005 mole을 포함함)에 녹인 용액을 15 분에 걸쳐 적하하였다. 30 분에 걸쳐 58℃로 냉각한 시점에서 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민염의 결정을 접종하고, 50℃에서 30 분 교반하였다. 12 시간에 걸쳐 25℃로 냉각하여 여과하고, MIBK(340 ㎖)로 세정하여, 표제 염의 조 결정을 무색 결정(207.5 g, 47.68％, 94.6％ e.e.)으로서 얻었다.
실시예 18: (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산
(R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민염(180.58 g, 355.7 mmole)을 MIBK(542 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 10% 황산(355.6 g)을 첨가하여 30 분 교반하였다. 분액하여 수층(수층 1)을 제거하고, 유기층에 물(50 g)을 첨가하여, 30 분 교반 후 분액하여 수층을 제거하였다(수층 2).
유기층을 pH 2의 묽은 황산 수용액(50 g)을 첨가하여 교반 세정하고, 분액하여 수층을 제거하였다. 다시 유기층을 pH 2의 묽은 황산 수용액(50 g)로 세정한 후, 유기층에 0.04% 수산화 나트륨 수용액(50 g)을 첨가하여 교반하고, 수층을 분액하여 제거하였다. 유기층을 농축(감압도 6.4 KPa, 내온 87℃까지)하여, 표제 화합물을 무색 유상물(91.5 g, 순도 87.9%, 순량 80.43 g)로서 얻었다(HPLC에서 정량 분석). NMR 데이터는 실시예 13과 동일하였다.
실시예 19: (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민의 회수
실시예 15 및 17에서 얻어진 여과액(용매 MIBK, 1964.8 g, 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 0.4313 mole, (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민을 95.98 g, 0.3537 mole 포함함)을 10% 황산(431.1 g)으로 1회, 또한 10% 황산(215 g)으로 1회 추출하였다. 수층을 합쳐(764.5 g) MIBK(485 g)를 첨가하고, 20% 수산화나트륨 수용액(277.2 g)을 더 첨가하고, 교반 후 정치하였다. 수층을 제거하고, 유기층에 물(291 g)을 첨가하고, 다시 교반한 후 정치하였다. 수층을 제거 후 유기층을 농축하여, 표제 화합물을 무색 유상물(105.87 g, 순도 87.33%, 순량 92.46 g, 회수율 96.3%)로서 얻었다(HPLC에서 정량 분석).
실시예 20: (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민의 회수
실시예 18에서 얻어진 수층 1과 수층 2의 혼합물(642.7 g, (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-페닐에틸아민을 96.5 g 함유함)에 MIBK(386 g)를 첨가하고, 20% 수산화나트륨 수용액(149.4 g)을 더 첨가하고, 교반 후 정치하였다. 수층을 제거하고, 유기층에 물(290 g)을 더 첨가하고, 다시 교반 후 정치하였다. 수층을 제거하여 표제 화합물을 포함하는 MIBK 용액(417.4 g, 순도 21.86%, 순량 91.26 g, 회수율94.55%)을 얻었다(HPLC에서 정량 분석).
실시예 21-1: (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)- α-페닐에틸아민염
라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산(21.3 g, 순도: 83.2%, 순량: 17.72 g, 75 mmole)의 MIBK(270 ㎖)용액에 (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α-페닐에틸아민(18.32 g, 67.5 mmole)을 첨가하고, 60℃에서 용해하였다. 55℃로 냉각 후, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α-페닐에틸아민염 20 mg을 첨가하였다. 그 후, 30℃까지 서서히 냉각하여, 같은 온도에서 2 시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집했더니, 90% e. e.의 광학 순도를 갖는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 아민염 15.50 g(수율: 40.7%)을 얻었다.
실시예 21-2: (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)- α-페닐에틸아민염의 정제
실시예 21-1에서 얻은 90% e.e의 광학 순도를 갖는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α-페닐에틸아민염(15.0 g)을 75℃에서 MIBK(180 ㎖)에 용해하였다. 얻어진 용액을 65℃로 냉각 후, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α-페닐에틸아민염 20 mg을 첨가하고, 용액을 30℃까지 냉각하고, 생성된 염을 여과하여 수집했더니, 99.4% e.e.의 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 아민염 13.2 g(수율: 86.8%)을 얻었다(전체 수율: 35.3%).
실시예 21-3: (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민염
라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산(7.34 g, 순도: 80.5%, 순량: 5.91 g, 25 mmole)의 MIBK(90 ㎖) 용액에 (R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민(5.53 g, 22.5 mmole)을 첨가하고, 55℃에서 용해시켰다. 50℃로 냉각 후, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 (R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민염 20 mg을 첨가하였다. 그 후, 30℃까지 서서히 냉각하고, 같은 온도에서 2 시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집했더니, 84% e.e.의 광학 순도를 갖는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 아민염 5.30 g(수율: 44.0%)을 얻었다.
실시예 21-4: (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민염의 정제
실시예 21-3에서 얻은 84% e.e.의 광학 순도를 갖는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의(R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민염(5.0 g)을 75℃에서 MIBK(75 ㎖)에 용해하였다. 60℃로 서서히 냉각한 후, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 (R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민염 20 mg을 첨가하고, 용액을 25℃까지 냉각하고, 생성된 염을 여과하여 수집했더니, 97.6% e.e.의 광학 순도를 갖는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 아민염 4.l g(수율: 82%)을 얻었다(전체 수율: 36.1％).
실시예 21-5: (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민염
라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산(7.34 g, 순도: 80.5%, 순량: 5.91g, 25 mmole)의 아세트산 에틸(90 ㎖) 용액에 (R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민(5.53 g, 22.5 mmole)을 60℃에서 적하하였다. (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 (R)-N-(o-클로로벤질)-α-페닐에틸아민염 20 mg을 첨가한 후, 30℃까지 서서히 냉각하고, 같은 온도에서 2 시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집했더니, 86% e.e.의 광학 순도를 갖는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 아민염 4.46 g(수율: 37.0%)을 얻었다.
실시예 21-6: (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)- α-페닐에틸아민염
라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산(7.34 g, 순도: 80.5%, 순량: 5.91 g, 25 mmole)의 아세트산 에틸(90 ㎖) 용액에 (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α-페닐에틸아민(6.11 g, 22.5 mmole)을 첨가하고, 60℃에서 용해하였다. 50℃로 냉각 후, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α-페닐에틸아민염 20 mg을 첨가한 후, 30℃까지 서서히 냉각하고, 같은 온도에서 2 시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집했더니, 87% e.e.의 광학 순도를 갖는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 아민염 5.17 g(수율: 40.9%)을 얻었다.
실시예 21-7: (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산·(R)-N-(3,4-디메톡시벤질)- α-페닐에틸아민염의 정제
실시예 21-6에서 얻은 87% e.e.의 광학 순도를 갖는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 (R)-N-(3,4-디메톡시벤질)-α-페닐에틸아민염 (5.0 g)에, 실시예 21-4와 동일하게 하여 재결정을 행했더니, 99.2％ e.e.의 광학 순도를 갖는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 아민염 4.23 g(수율: 84.5%)을 얻었다(전체 수율: 34.6%).
참고예 3: (R)-3-히드록시-1-(1-이미다졸)-3-(2-페닐에틸)헥산-1-온
(R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산(1.0 g, 4.2317 mmole), 이미다졸 (0.3457 g, 5.078 mmole) 및 트리에틸아민(0.9206 g, 9.098 mmole)을 THF(6 ㎖)에 용해시키고, -20℃ 내지 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화티오닐(0.559 g, 4.2317 mmole)을 THF(4 ㎖)에 희석한 것을 -20℃ 내지 0℃로 유지하면서, 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 30 분간 -20℃ 내지 0℃에서 보온 교반하여, (R)-3-히드록시-1-(1-이미다졸릴)-3-(2-페닐에틸)헥산-1-온(수율 90% 이상, n-부틸아민으로 처리하고, 20 내지 30℃에서 30 분 내지 1 시간 교반하고, 아미드체로 변환한 후, 아미드체로서 HPLC를 이용한 절대 검량선법으로 정량)을 포함하는 THF 용액을 얻었다.
참고예 4: (R)-5-히드록시-3-옥소-5-(2-페닐에틸)옥탄산 에틸
염화마그네슘(0.5437 g, 5.713 mmole)과 THF(4 ㎖)의 현탁액에 말론산 모노에틸칼륨(1.080 g, 6.348 mmole)을 첨가하고, 40℃에서 2 시간 교반하였다. 이 현탁액에 참고예 3에서 얻어진 (R)-3-히드록시-1-(1-이미다졸릴)-3-(2-페닐에틸)헥산-1-온의 THF 용액의 전체량을 40℃에서 첨가하고, 60℃에서 6 시간 교반하였다. 0℃로 냉각하고, 10% 염산 수용액(4.4 g)을 천천히 적하하고, 0℃에서 15 분간 교반하였다. 정치 후 분액하여 수층을 제거하고, 유기층에 포화 식염수(4 g)를 첨가하고, 15 분간 보온 교반하였다. 정치 후 분액하여 수층을 제거하고, 유기층에 황산마그네슘 무수물(1 g)을 첨가하고, 건조시켰다. 여과에 의해 황산 마그네슘을 제거하고, 얻어진 여액을 감압 농축하여 (R)-5-히드록시-3-옥소-5-(2-페닐에틸)옥탄산에틸의 조 생성물(1.45 g)을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-5-히드록시-3-옥소-5-(2-페닐에틸)옥탄산 에틸을 0.875 g(수율 67.5%) 얻었다.
참고예 5: (R)-3-히드록시-1-(1-이미다졸)-3-(2-페닐에틸)헥산-1-온
이미다졸(1.819 g, 26.619 mmole) 및 트리에틸아민(3.060 g, 30.249 mmole)을 무수 THF(20 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화티오닐(1.647 g, 12.463 mmole)을 천천히 적하하고, 0℃로 유지하면서 30 분간 교반하였다. 얻어진 백탁 용액을, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산(3.0 g, 12.100 mmole)을 무수 THF(10 ㎖)로 희석하여 -20℃ 내지 -15℃로 냉각한 용액에 내온이 -10℃를 초과하지 않도록 천천히 적하하고, 무수 THF(5 ㎖)를 적하하여 세정하였다. 적하 종료 후, -20℃ 내지 -15℃에서 1 시간 보온 교반하여, (R)-3-히드록시-1-(1-이미다졸릴)-3-(2-페닐에틸)헥산-1-온(수율 100%, 참고예 3과 동일하게 하여 정량)을 포함하는 THF 용액을 얻었다.
참고예 6: 3-(2,6-디클로로-5-플루오로피리딜)-3-옥소-프로피온산 에틸
참고예 3 및 참고예 4와 동일하게 하여, 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산으로부터 3-(2,6-디클로로-5-플루오로피리딜)-3-옥소-프로피온산 에틸을 얻었다.
참고예 7: 2-(신나모일)아세트산 에틸
참고예 3 및 참고예 4와 동일하게 하여, 신남산으로부터 2-(신나모일)아세트산 에틸을 얻었다.
참고예 8: 2-(4-히드록시페닐아세틸)아세트산 에틸
참고예 3 및 참고예 4와 동일하게 하여, 4-히드록시 벤조산으로부터 2-(4-히드록시페닐아세틸)아세트산 에틸을 얻었다.
본 발명에 따르면, 의약품 원료로서 유용한 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산으로부터 높은 광학 순도 및 비교적 높은 전체 수율로 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 제공할 수 있다.
또한 본 발명에 따르면, 안전하면서 종래보다도 낮은 비용으로 3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 에스테르를 제조할 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 2002-30724호, 일본 특허 출원 2002-41480호, 일본 특허 출원 2002-105772호 및 일본 특허 출원 2002-242741호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서 중에 전부 포함되는 것이다.

Claims (25)

  1. 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민을 이용하여 광학 분할하는 것을 특징으로 하는, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    식 중, R2는 3,4-디메톡시페닐 또는 2-클로로페닐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산과 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민과의 염을, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, 아세토니트릴, 메틸이소부틸케톤, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄 및 테트라히드로푸란에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매(상기 용매는 또한 물을 포함하고 있을 수 있다) 중에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민이 (R)-1-페닐에틸아민과 화학식 VIII-i로 표시되는 화합물을 축합한 후, 환원시켜 제조한 것인 제조방법.
    <화학식 VIII-i>
    R2-CHO
    식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 광학 분할 후, 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민을 회수하는 것을 포함하는 제조 방법.
  5. 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르를 가수분해하여 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 제조한 후, 아세트산에틸, 메틸이소부틸케톤, 메틸에틸케톤, 디이소프로필에테르 및 테트라히드로푸란에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매로 추출하고, 이어서 추출 용매의 일부 또는 전부를 남겨 광학 분할의 용매로서 사용하여 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산과 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민과의 염을 결정화시킴으로써 광학 분할하는 것을 특징으로 하는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    식 중, R2는 3,4-디메톡시페닐 또는 2-클로로페닐을 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민이 (R)-1-페닐에틸아민과 화학식 VIII-i로 표시되는 화합물을 축합한 후, 환원시켜서 제조한 것인 제조 방법.
    <화학식 VIII-i>
    R2-CHO
    식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  7. 제5항에 있어서, 광학 분할 후, 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민을 회수하는 것을 포함하는 제조 방법.
  8. 마그네슘과 할로아세트산에스테르와 1-페닐-3-헥사논을 반응시켜서 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르를 제조하고, 이것을 가수분해하여 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 얻고, 이것을 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민을 사용하여 광학 분할하는 것을 특징으로 하는 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    식 중, R2는 3,4-디메톡시페닐 또는 2-클로로페닐을 나탄낸다.
  9. 제8항에 있어서, 할로아세트산에스테르가 클로로아세트산 에스테르인 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서, (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산과 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민과의 염을, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, 아세토니트릴, 메틸이소부틸케톤, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄 및 테트라히드로푸란에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매(상기 용매는 또한 물을 포함할 수도 있다) 중에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제8항에 있어서, 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산을 제조한 후, 아세트산에틸, 메틸이소부틸케톤, 메틸에틸케톤, 디이소프로필에테르 및 테트라히드로푸란에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매로 추출하고, 이어서 추출 용매의 일부 또는 전부를 남겨 광학 분할의 용매로서 사용하여 (R)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산과 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민과의 염을 결정화시킴으로써 광학 분할하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제8항에 있어서, 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민이 (R)-1-페닐에틸아민과 화학식 VIII-i로 표시되는 화합물을 축합한 후, 환원시켜서 제조한 것인 제조 방법.
    <화학식 VIII-i>
    R2-CHO
    식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  13. 제8항에 있어서, 광학 분할 후, 화학식 VIII로 표시되는 광학 활성 아민을 회수하는 것을 포함하는 제조 방법.
  14. 제8항에 있어서, 마그네슘이 활성화된 것인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 마그네슘이 클로로실란류 및 할로겐화탄화수소로 활성화된 것인 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 클로로실란류가 클로로트리메틸실란, 디클로로디메틸실란, 메틸트리클로로실란, 테트라클로로실란으로 이루어지는 군에서 선택되는 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서, 할로겐화탄화수소가 브롬화알릴, 요오도메탄, 요오도에탄, 브롬화벤질, 1,2-디요오도에탄, 1,2-디브로모에탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 제조 방법.
  18. 제8항에 있어서, 1-페닐-3-헥사논이 벤즈알데히드와 2-펜타논을 염기의 존재하에서 축합시켜 프로필스티릴케톤을 얻고, 이어서 얻어진 프로필스티릴케톤을 환원함으로써 얻어지는 것인 제조 방법.
  19. 마그네슘과 할로아세트산에스테르와 1-페닐-3-헥사논을 반응시키는 것을 특징으로 하는 라세미-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산에스테르의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 할로아세트산에스테르가 클로로아세트산에스테르인 제조 방법.
  21. 제19항에 있어서, 마그네슘이 활성화된 것인 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 마그네슘이 클로로실란류 및 할로겐화탄화수소로 활성화된 것인 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 클로로실란류가 클로로트리메틸실란, 디클로로디메틸실란,메틸트리클로로실란, 테트라클로로실란으로 이루어지는 군에서 선택되는 제조방법.
  24. 제22항에 있어서, 할로겐화탄화수소가 브롬화알릴, 요오도메탄, 요오도에탄, 브롬화벤질, 1,2-디요오도에탄, 1,2-디브로모에탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 제조 방법.
  25. 제19항에 있어서, 1-페닐-3-헥사논이 벤즈알데히드와 2-펜타논을 염기의 존재하에서 축합시켜 프로필스티릴케톤을 얻고, 이어서 얻어진 프로필스티릴케톤을 환원함으로써 얻어진 것인 제조 방법.
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