KR20040083421A

KR20040083421A - 인터페론-타우의 경구 투여

Info

Publication number: KR20040083421A
Application number: KR10-2004-7010642A
Authority: KR
Inventors: 소카와요시히로; 리우치-핑
Original assignee: 펩젠 코포레이션
Priority date: 2002-01-16
Filing date: 2003-01-16
Publication date: 2004-10-01
Also published as: WO2003061728A3; JP2006501137A; EP1476191A2; US20030219405A1; WO2003061728B1; WO2003061728A2; CN1615154A; CA2472588A1

Abstract

한정된 음식 및/또는 물 흡수 요법에 후속하여 시험체에 인터페론-τ을 투여하는 방법이 기술되어 있다. 방법은 금식 및/또는 조정된 액 섭취 또는 액 섭취를 하지 않는 것과 조합한 금식에 후속하여 시험체에 인터페론-τ로 치료되었지만 정의된 음식 및/또는 물 흡수 요법에 제한되지 않은 시험체에 경구 투여로 달성된 것에 대해 전체 혈액에서 2'5'-올리고아데닐레이트 합성효소 (OAS) 활성의 증가한 수준을 달성하기에 효과적인 인터페론-τ의 양을 투여하는 것을 포함한다.

Description

인터페론-타우의 경구 투여{ORAL ADMINISTRATION OF INTERFERON-TAU}

최근에, 폴리펩티드와 단백질의 치료제로서의 사용의 증가로 인해 생리적 상태와 질병 상태의 치료를 위한 다양한 치료제가 상당히 늘어났다. 대체 요법으로 및 약제로서의 펩티드의 중요한 역할은 재조합체 DNA 기술로 인한 다량의 단백질의 합성을 위한 노력에 반영되어 있다.

단백질과 폴리펩티드의 치료제로서의 사용에 있어서 한가지 제한 인자는 비경구적으로 제공될 때 혈장 단백질에 의한 대사이다. 경구 투여 경로는, 분자가 의도한 표적에 도착하기 전에 산성 조건이 분자를 파괴할 수 있는 위에서 단백질 용해로 인해 더 문제시된다. 예를 들어, 위 효소와 췌장 효소의 작용에 의해 생산된 폴리펩티드와 단백질 단편은 장 브러시 경계막에 있는 엑소 그리고 엔도펩티다아제에 의해 절단되어 디펩티드와 트리펩티드를 생산한다. 췌장 효소에 의한 단백질 용해가 회피되면, 폴리펩티드는 브러시 경계 펩티다아제에 의해 분해된다. 위를 통과한 후 생존한 폴리펩티드 또는 단백질은 침투 장벽이 세포로 진입하는 것을 막는 장 점막에서 대사를 거친다.

이들 장애물에도 불구하고, 단백질과 폴리펩티드의 치료상으로 유익한 경구 송달은 전형적으로 장 점막에 의해 흡수될 때까지 위와 장에서 생존하기 위한 보호 투여 형태로 분자를 제제하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 단백질은 폴리머 물질과 안정화 또는 지방 또는 폴리머 입자로 캡슐화되어서 프로테아제 저해제와 함께 투여될 수 있다. 다른 방법은 일정 시간동안 구강에 유지된 정제 또는 용액의 형태로 단백질을 경구-인두 영역에 송달하여 위장 경로를 완전히 회피하는 것이다.

화합물을 경구 투여할 때 고려해야 하는 다른 인자는 경구 투여된 약물의 약동학과 약역학 프로필을 변경하는 음식-약물 상호작용이다. 음식이 약물 흡수와 생체 이용율에 미치는 효과는 작은 약물 분자에 대해 연구되었지만 (참조 예를 들어, Singh, B.,Clin. Pharmacokinet37 (3): 213, (1999)), 음식이 단백질과 펩티드의 흡수와 생체 이용율에 미치는 효과에 대해서는 거의 알려지지 않았고 작은 약물 화합물에 대한 메카니즘이 단백질과 펩티드에 작용하는지는 분명하지 않다. 작은 약물 화합물에 대해서, 선행하여 위 내용물이 화합물에 어떠한 효과를 미치는지는 알려져 있지 않다. 작은 약물 분자의 흡수에 대한 음식의 영향은 전형적으로 5 개 목록이 있다: (1) 감소된 (2) 지연된; (3) 증가한; 또는 (4) 가속된 흡수 및 (5) 음식이 현저한 효과를 미치지 않는 것들이 있다. 음식의 차별적 효과와 식후의 생체 이용율 사이의 경계를 이루는 많은 변수는 (i) 약물의 물리화학적 특징과 조성물; (ii) 약물 투여 시간에 관하여 식사 시간; (iii) 식사의 크기와 조성물; 및 (iv) 투여량이다. 추가로, "음식 효과"의 메카니즘은 위-장 환경과 위 비움 비율 및 환류 작용(Id.)에서 변화와 같은 음식에 대한 생리적 그리고 감각 반응과 관련된다.

작은 약물 화합물에 대한 음식 효과에 관한 많은 문헌이 있지만, 치료제(Id.)의 특정 화학적 실재 또는 화학적 집단에 대한 음식의 효과를 예측하기 위한 근거는 없다. 게다가, 작은 약물 화합물에 대한 연구가 단백질과 폴리펩티드에 응용가능한지 알기 위한 근거가 없고; 있다하더라도, 음식 및/또는 물 흡수가 인터페론-타우와 같은 경구 투여된 비천연 단백질에 어떤 효과를 가지는지 알 수 있는 방법이 없다.

인터페론-타우(이하 "IFN-τ" 또는 인터페론-τ)는 원래 반추 동물 태아의 영양외배엽에 의해 생산된 임신 인지 호르몬으로서 발견되었다(Imakawa, K., et al,Nature 330: 377-379, (1987); Bazer, F. W. and Johnson, H. M., Am J ReproImmunol 26: 19-22, (1991)). IFN-τ 유전자의 분포가 소, 양 및 염소를 포함한 반추동물에 제한되어있지만, (Alexenko, A. P., et al.,J Interferon and Cytokine Res 19: 1335-1341, (1999)) IFN-τ 는 인간과 마우스를 포함한 다른 종에 속한 세포에서 활성을 보인다(Pontzer, C. H.,et al., Cancer Res51: 5304-5307, (1991); Alexenko, A. P.,et al., J Interferon and Cytokine Res 20: 817-822, (2000)). 예를 들어, IFN-τ는 항바이러스성(Pontzer, C. H., et al., Biochem Biophys Res Commun152: 801-807, (1988)), 항증식 (Pontzer, C. H., et al.,1991) 및 면역조절 활성(Assal-Meliani, A., Am J Repro Immunol 33: 267-275, (1995))을 가진 것으로 입증되었다.

IFN-τ가 인터페론-α 와 인터페론-β 와 같은 유형ⅠIFN 과 관행적으로 관련된 많은 활성을 보이는 반면, IFN-τ 와 다른 유형ⅠIFN 사이에 상당한 차이점이 존재한다. 가장 현저한 차이점은 반추동물 종에서 임신에서 IFN-τ의 역할이다. 다른 IFN 는 임신 인지에서 비슷한 활성을 가지지 않는다. 바이러스 유도도 또한 다르다. IFN-τ를 제외한 모든 유형ⅠIFN 은 바이러스와 dsRNA(Roberts, et al., Endocrine Reviews13:432 (1992)에 의해 쉽게 유도된다. 유도된 IFN-α 와 IFN-β 발현은 순간적이고 약 몇 시간동안만 유지된다. 반면에, 한번 유도되면 IFN-τ 합성은 몇 일동안 유지된다(Godkin, et al., J. Reprod Fert.65:141(1982)). 각 세포 기준으로, 다른 유형ⅠIFN 보다 300 배 많은 IFN-τ가 생산된다(Cross, J.C. and Roberts, R.M.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:3817-3821 (1991)).

IFN-τ 와 다른 유형I 인터페론의 아미노산 서열에서 다른 차이점이 존재한다. 인터페론 α_2b, β₁, ω₁, γ 및 τ 사이의 퍼센트 아미노산 서열 유사성은 다음 표에 요약되어 있다.

재조합체 양 IFNτ(rOvIFNτ)는 IFNα_2b와 48.8 % 일치하고 IFNβ₁과 33.8% 일치한다. IFNτ과 IFNα 그리고 IFNτ과 IFNβ 사이의 이러한 제한된 상동성때문에, 경구적으로 투여될 때 IFNτ가 IFNα 또는 IFNβ 와 같은 방식으로 행동하는지 여부를 예측할 수 없다. IFNα, IFNβ 또는 다른 비-타우 인터페론의 경구 투여와 관련된 당업계에서 교시는 IFNτ에 대한 어떠한 예측에 대한 근거를 제공하지 않는다.

본 발명의 개요

따라서, 한 양태에서 본 발명은 정의된 음식 및/또는 물 흡수 요법에 후속하여 시험체에 인터페론-τ를 투여하는 방법을 포함한다. 방법은 인터페론-τ로 처리되었지만 정의된 음식 및/또는 물 흡수 요법에 제한되지 않은 시험체에 경구 투여로부터 달성된 것에 비하여 전체 혈액에서 2', 5'-올리고아데닐레이트 합성효소 (OAS) 활성의 증가한 수준을 달성하기에 효과적인 인터페론-τ의 양을 시험체에 경구적으로 투여하는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 인터페론-τ 는 양 또는 소 인터페론-τ이다.

인터페론-τ는 고체 투여 형태 또는 액체 투여 형태로 투여될 수 있다. 대표적인 투여량은 적어도 약 1×10⁴단위/일 이다.

다른 양태에서, 본 발명은 (i) 인터페론-τ의 투여에 선택된 시험체로부터 음식을 억제; 그리고 (ii) 섭취한 시험체에 인터페론-τ를 경구 투여 후 획득한 혈액 중의 2', 5'-올리고아데닐레이트 합성효소의 수준에 비하여 혈액 중의 2', 5'-올리고아데닐레이트 합성효소의 증가된 수준을 달성하기 위해 시험체에 인터페론-τ를 경구 투여하는 것을 포함하는 인터페론-τ를 투여하는 방법을 의도한다.

한 구체예에서, 억제는 시험체로부터 물을 억제하는 것을 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, 억제는 경구 투여 전에 적어도 한 시간, 더 바람직하게, 적어도 네 시간, 더 바람직하게 적어도 여섯 시간동안 시험체로부터 음식을 억제하는 것을 포함한다.

본 발명의 방법은 다른 구체예에서 자가면역 상태, 바이러스 감염, 또는 세포 증식과 관련된 상태를 치료하는데 사용을 발견한다.

다른 양태에서, 인터페론-τ 의 경구 투여 방법에서 개선이 의도된다. 개선은 IFN-τ를 시험체에 경구 투여하기 전에 시험체로부터 음식을 억제하는 것을 포함한다. 그러한 억제는 섭취한 시험체에 인터페론-τ을 경구 투여한 후 획득한 혈액 중의 2', 5'-올리고아데닐레이트 합성효소의 수준에 비하여 혈액에서 2', 5'-올리고아데닐레이트 합성효소의 증가된 수준을 달성하기에 효과적이다.

본 발명의 이러한 그리고 다른 목적과 특징은 다음 상세 기술을 첨부 도면과 함께 읽으면 더 분명해진다.

본 발명은 일반적으로는 시토카인의 경구 송달에 관련되고 더 구체적으로는 인터페론의 경구 송달과 관련된다.

도.1A-1D는 금식 조건이 OvIFN-τ의 투여에 의해 마우스에서 혈액 OAS 의 유도에 미치는 효과를 제시한 막대 그래프이다. 혈액 OAS 의 유도는 인터페론 없이 10% 말토스의 용액으로 처리된 마우스에서 혈액 OAS 로 표시되어 대조구의 퍼센트로 제시되어 있다. 처리된 마우스는 제시된 흡수 요법 후에 6시간 동안 10⁴U 의 OvINFτ를 받는다(복막내 주사 또는 경구 투여를 통해서): 도. 1A, 음식과 물이 없음; 도.1B, 음식 없이 물이 있음; 도.1C, 물 없이 음식 있음; 도.1D, 음식과 물 있음. 각 막대는 비슷한 결과가 나타난 2개의 수행된 실험 중 한 실험(3 마우스)의 평균 ± S. E.를 나타낸다.

도 2 는 OvIFN-r (10⁵U)의 경구 투여 후 여러 마우스 계통(ICR, BALB/c, C57BL, NZW/N 및 SJL/J)에서 pmol/dL 로 혈액 OAS 농도를 제시한 막대 그래프이다. 대조구 마우스는 IFN 없이 10% 말토스의 용액을 경구적으로 받는다. 각 막대는 비슷한 결과가 나타난 2개의 수행된 실험 중 한 실험(3~ 5 마우스)의 평균 ± S. E.를 나타낸다.

도 3A-3B 는 6 시간 금식 후 OvIFN-τ를 투여한 후 마우스에서 혈액 OAS 활성의 유도를 제시한 막대 그래프이다. IFNτ 는 경구적으로 또는 복막내 주사를 통해서 투여된다. 도. 3A 는 IFNτ(10⁵U) 투여한 후 0 시간과 8 시간, 16 시간 및 24 시간에 얻은 혈액 샘플에서 대조구(상기 도.1 에서 기술 참조)의 퍼센트로 표현된 혈액 OAS 수준을 제시한다. 도. 3B 는 0,10²,10³,10⁴및 10⁵U 의 농도에서 OvIFNr 의 송달 후 24 시간에 대조구의 퍼센트로 표현된 혈액 OAS 수준을 나타낸다. 각 막대는 비슷한 결과가 나타난 2개의 수행된 실험 중 한 실험(3 마우스)의 평균 ± S. E.를 나타낸다.

도. 4 는 경구적으로 또는 복막내 주사를 통해 ICR 마우스에 주어진 MuIFNα (0, 10², 10³및 10⁴IU)의 투여에 의해 대조구의 비율로 표현된(상기 도.1 에서 대조구의 기술 참조) 혈액 OAS 활성의 유도를 제시한 막대 그래프이다. 혈액에서 OAS 활성은 IFNα 투여 후 16 시간동안 검정된다. 각 막대는 비슷한 결과가 나타난 2개의 수행된 실험 중 한 실험(3 마우스)의 평균 ± S. E.를 나타낸다.

서열의 간단한 설명

SEQ ID NO :1 은 양 인터페론- τ를 암호화하는 합성 유전자의 뉴클레오티드 서열이다. 또한 암호화된 아미노산 서열이 제시되어 있다.

SEQ ID NO : 2 은 성숙한 OvIFN-τ 단백질의 아미노산 서열이다.

I.정의

"금식 상태" 또는 "금식 조건"은 단백질 또는 펩티드와 같은 치료제의 경구 투여 전에 적어도 약 한 시간, 바람직하게 적어도 약 두 시간, 더 바람직하게 적어도 약 네 시간, 가장 바람직하게 적어도 약 여섯 시간동안 음식을 자제하고 오직 물만 마시는 것을 의도한다.

"또한 물을 제외한 금식 상태"는 단백질 또는 펩티드와 같은 치료제의 경구 투여 전에 적어도 약 한 시간, 바람직하게 적어도 약 두 시간, 더 바람직하게 적어도 약 네 시간, 가장 바람직하게 적어도 약 여섯 시간동안 모든 음식과 물을 포함하지만 제한되지 않고 모든 음료를 억제하는 것을 의도한다.

"비금식 상태" 또는 "섭취 상태"는 단백질 또는 펩티드와 같은 치료제의 경구 투여 전 어떠한 시간에 음식 및/또는 물의 소비를 의도한다.

"음식을 억제"하는 것은 금식 상태를 의미한다.

"경구적으로 투여" 또는 "경구 투여"는 시험체의 위 및/또는 위-장 시스템으로 화합물의 송달을 의도한다. 이러한 용어는 화합물의 전신 송달이 구강 또는 인두 영역에서 흡수에 의해 달성되는 경구-인두 송달을 포함하지 않는다.

"펩티드"와 "폴리펩티드" 는 여기서 상호교환적으로 사용되고 펩티드 결합으로 연결된 아미노산 잔기의 사슬로 구성된 화합물을 말한다. 다르게 제시되지 않으면, 펩티드에 대한 서열은 아미노 말단으로부터 카르복시 말단의 순서로 제시된다.

첫번째 펩티드 또는 폴리펩티드가 두번째 펩티드 또는 폴리펩티드 단편과 "대응" 또는 "상동"하다면, 이는 mutation gap matrix 와 6 또는 그 이상의 gap penalty를 가지는 program ALIGN을 사용하여 5 이상의 alignment score(표준 편차 단위로)를 가지면 펩티드 또는 단편은 아미노산 잔기에서 유사성을 가짐을 의미한다(Dayhoff, M.O.,in ATLAS OF PROTEIN SEQUENCE AND STRUCTURE(1972) Vol. 5, National Biomedical Research Foundation, pp. 101-110, and Supplement 2 to this volume, pp. 1-10.). 상기 언급된 ALIGN program을 사용하여 선택적으로 정렬되어 이들의 아미노산이 50% 이상 또는 동등, 더 바람직하게 70%, 더 바람직하게 80% 동일하다면 2 개의 서열(또는 그것의 일부)는 더 바람직하게 상동성이다.

폴리펩티드 서열 또는 단편이 또다른 서열 또는 단편의 영역으로서 아미노산 잔기의 동일한 서열을 가지면 또다른 폴리펩티드 서열 또는 단편으로부터 "유래한다".

인터페론-τ 폴리펩티드는 인터페론-τ 아미노산 암호화 서열로부터 유래한약 15 와 172 사이의 아미노산을 가지는 폴리펩티드이고, 상기 15 내지 172 아미노산은 천연 인터페론-r 에서 인접한다. 그러한 15-172 아미노산 영역은 2개 또는 그 이상의 그러한 인터페론-τ 영역이 천연 단백질에서 대개 비연속적으로 연결되어 있는 폴리펩티드로 집합될 수 있다.

질병을 치료하는 것은 질병의 증상을 감소 및/또는 질병의 심각성을 줄이기 위해서 효과적인 치료 물질을 투여하는 것을 말한다.

II.인터페론 투여의 방법

A.인터페론-τ

양-IFNτ의 172 아미노산 서열이 예를 들어, 미국 특허 No. 5, 958, 402 에 설명되어 있고 여기에서는 또한 SEQ ID NO : 2로서 설명되어 있다. 양 IFN-τ과 유사한 특징과 활성을 가지는 IFNτ 서열은 소와 염소를 포함한 다른 반추동물 종으로부터 분리되어 왔다(Bartol, F. F.,et al.,Biol. Reprod. 32: 681-693, (1985); Gnatek, G. G.,et al., Biol. Reprod.41: 655-664,(1989); Helmer, S. D.,et al., J. Reprod. Fert.79: 83-91, (1987); and Imakawa, K., et al., Mol. Endocrinol.3:127 (1989)). 소 IFNτ(BoIFNτ)와 OvIFNτ는 (ⅰ) 임신의 진단에서 유사한 기능을 가지고, (ⅱ) 성숙한 단백질 사이에 높은 정도의 아미노산과 뉴클레오티드 서열 상동성을 공유한다. OvIFNτ과 BoIFNτ사이의 핵산 서열 상동성은 5' 비암호화 영역에 대해 76.3%, 암호화 영역에 대해 89.7% 및 3' 비암호화 영역에 대해 91.9% 이다. 아미노산 서열 상동성은 80.4% 이다. 상동한 소-IFNτ 서열은 예를 들어, Helmer et al., J. Reprod. Fert. 79: 83-91,(1987) and Imakawa, K. etal., Mol. Endocrinol.3: 127, (1989)에 기술되어 있다. 이러한 참고문헌으로부터 양-IFNτ와 소-IFNτ의 서열은 여기에 참고문헌으로 통합되어 있다.

B. 투여 방법

본 발명을 지지하여 수행한 연구에서, OvIFN-τ는 마우스에 경구적으로 투여하고 전체 혈액에서 2',5'-올리고아데닐레이트 합성효소 (OAS) 활성-IFN 작용의 인지된 마커(Shindo,M.,et al., Hepatology 8: 366-370,(1988))-은 조정되었다. 하기 기술된 모든 연구에서, 실시예 1 에 기술된 과정이 후속한다. OvIFN-τ를 투여하기 전에, 마우스에 적어도 여섯 시간동안 음식과 음료가 공급되지 않고 IFN-τ는 경구(p. o.) 투여로 공급되었고, 비교 대조구에서는, 복막내(i.p.) 주사로 공급되었다. 경구적으로 투여되면, IFN-τ는 경구 섭취 바늘을 사용하여 위의 상부로 직접 도입되었다.

초기 연구에서, 금식 조건이 마우스에서 OvIFN-τ의 투여에 의한 혈액 OAS 의 유도에 미치는 효과가 평가되었다. 이 연구에서, 마우스는 여섯 시간동안 한정된 음식과 물 흡수 요법을 받는다. 여섯 시간 요법 후에, 10⁴U 의 OvIFNτ 를 음식과 물과 함께 경구 위관영양법 또는 복막내 주사로 투여하였다. 흡수 요법은 다음과 같다: 사례 I, 음식 또는 물이 공급되지 않았다; 사례 II, 물을 제외한 어떠한 음식도 공급되지 않았다; 사례 III, 오직 음식만 공급되었다; 사례IV, 음식과 물이 공급되었다. 전체 혈액을 24 시간에 심장으로부터 획득하였고 OAS 활성의 수준이 결정되었다. 결과는 도. 1A-1D 에 제시되어 있다.

도.1A-1D 는 각각 상기 단락에서 정의된 사례 I-사례 IV 음식과 물 흡수 요법을 받은 마우스에 대응한다. 도.1A-1D 에서 결과는 인터페론 없이 10% 말토스의 용액으로 처리된 마우스에서 혈액 OAS로 획득하고 대조구의 퍼센트로 표현된 혈액 OAS 의 유도를 제시한다. 음식을 받지 못한 쥐에서 도. 1A 와 도. 1 B 에 가장 잘 제시된 바와 같이 결과는 높은 혈액 OAS 수준이 금식 상태에서 시험체에 IFN-τ을 경구 투여하여 유도되었음을 제시한다.

이 연구에서, 거의 같은 양의 음식이 물의 공급 또는 공급없이 소화되었음이 관찰되었다. 하지만, 음식이 공급된 경우 (사례III 과 사례IV)보다 음식이 없는 경우(사례 I 과 사례 Ⅱ)에 물 흡수는 더 적었다. 일부 동물에서, 여섯 시간동안 금식 후에, 푸른색 염색약을 함유한 0.2-ml 말토스 용액은 경구적으로 투여되었고 위와 장에서 염색약의 분포는 관찰되었다(데이타는 제시되지 않음). 음식을 소화(사례III 과 사례 IV)한 후, 마우스의 위는 부풀고 음식이 염색약을 흡수했기 때문에 염색약은 주로 위에 위치한다. 하지만, 음식이 소화되지 않으면 염색약은 빨리 장로 전달되었다. 이 결과에 의하면 경구적으로 흡수된 OvIFN-τ는 혈액에서 높은 수준의 OAS 활성을 유도하기 위해서 장에서 효과를 발휘한다.

도. 2 는 OvIFN-τ의 위 투여가 다양한 마우스 계통: ICR, BALB/c, C57BL/9, NZW/N 및 SJL/J 에서 혈액에서 OAS 활성의 유도에 미치는 효과를 제시한다. 모든 시험 마우스는 OvIFN-τ(10⁵U)로 경구적으로 처리되었다. 대조구 마우스는 IFN-τ 없는 10% 말토스 용액을 경구적으로 받았다. 각 막대는 유사한 결과가 나타난 2개의 수행된 실험 중 한 실험(3-5 마우스)의 평균 ± S. E.를 나타낸다.

도. 2 에 제시된 바와 같이, 증가의 정도는 계통마다 변하지만, 모든 마우스 계통에서 OAS 활성의 수준은 OvIFN-τ의 경구 투여 후에 증가하였다. ICR, C57BL/9 및 NZW/N 마우스에서 유도된 활성의 수준은 BALB/c 와 SJL/J 마우스보다 더 높다.

또 다른 연구에서, OAS 활성은 IFN-τ의 투여 후 시간의 상관관계로서 조정되었다. 이 연구에서, 동물(ICR 마우스)은 IFN-τ(10⁵U)의 투여 전에 여섯 시간 금식 (음식 없이 물을 공급)을 거친다. 혈액은 IFN-투여 후 8 시간, 16 시간 및 24 시간에 표본 추출을 한다. 결과는 도.3A 에 제시되었다.

도.3A 는 IFNτ 투여 후 제시된 시간 간격에서 얻은 혈액 샘플에서 대조구의 퍼센트로 표현된(상기의 도. 1 에서 기술 참조) 혈액 OAS 수준을 제시한다. 도. 3A에서, 각 막대는 유사한 결과가 나타난 2개의 수행된 실험 중 한 실험(3 마우스)의 평균 ± S. E.를 나타낸다. 전체 혈액에서 OAS 활성은 경로, 경구 또는 i. p. 주사에 관계없이 시간 의존적 방식으로 증가하지만, i. p. 주사보다 경구 투여 후 24 시간 지점에서 더 높은 수준이 관찰되었다.

또 다른 연구에서, 다양한 농도(0,10², 10³, 10⁴및 10⁵U)의 OvIFN-τ를 여섯 시간 금식 후 마우스에 투여한다. 혈액을 24 시간 후 획득하고 OAS 활성을 검정하였다. 결과는 도. 3B 에 제시되었다.

도.3B 는 0, 10², 10³, 10⁴및 10⁵U 의 농도에서 OvIFNτ의 송달 후 24 시간에 대조구의 퍼센트로 표현된(상기 도. 1 에서 대조구 기술 참조) 혈액 OAS 수준을 제시한다. 각 막대는 유사한 결과가 나타난 2개의 수행된 실험 중 한 실험(3 마우스)의 평균 ± S. E.를 나타낸다. i. p. 주사 후에, 활성의 수준은 낮은 투여량(10²U)에서 다소 높았고, OvIFN-τ의 높은 투여량(10⁴와 10⁵U)에서 포화되었다. 반면에, p. o. 투여 후 활성의 수준은 투여량 의존적으로 증가하였다.

도. 3A-3B 의 데이타는 경구 투여된 IFN-τ는 i. p. 주사에 의해 유도된 것보다 더 높은 수준의 혈액 OAS 활성을 유도함을 제시한다. 특히, 경구 유도된 혈액 OAS 수준은 약 10³U 이상의 IFN-τ 투여량에서 그리고 약 8 시간 이상의 후 투여 시간에서 i. p. 주사에 의해 유도된 혈액 OAS 수준보다 높았다.

MuIFN-α의 경구 투여가 혈액 OAS 수준에 미치는 효과를 측정하기 위해 비교 연구를 수행하였다. 이 연구에서, ICR 마우스는 p. o. 또는 i. p. 경로에 의해 MuIFN-α의 다양한 농도(0, 10²,10³및 10⁴IU)로 처리되었다. MuIFN-α 투여 후 16 시간에 획득한 혈액에서 OAS 활성을 검정하였다. 결과는 도. 4 에 제시되었고, 각 막대는 유사한 결과가 나타난 2개의 수행된 실험 중 한 실험(3 마우스)의 평균 ± S. E.를 나타낸다.

도. 4 는 경구적으로 또는 복막내 주사로 주어진 MuIFNα (0, 10², 10³및 10⁴IU)의 투여 후 대조구의 퍼센트로 표현된 (상기 도.1 에서 대조구의 기술 참조) 혈액 OAS 활성의 유도를 제시한 막대 그래프이다. OAS 활성의 수준은 p. o. 투여보다 혈액 OAS 활성의 더 좋은 유도를 초래하는 i. p. 주사로 양 투여 경로에 의해 투여량 의존적으로 증가하였다. 이 결과는 IFN-τ으로 관찰한 것과 반대이고 IFN-τ의 경구 투여는 IFN-τ의 복막내 주사보다 더 높은 혈액 OAS 수준을 달성하였다. 게다가, MuIFN-α 가 투여되면 마우스의 체온은 약간 상승하였지만, OvIFN-τ 가 사용되면 그렇지 않았다(데이타는 제시되지 않음).

III. 유용성

A.IFN-τ에 반응하는 상태의 치료

상기 지적한 바와 같이, IFN-τ는 자가면역 질환의 치료에서 항바이러스제와 항증식제로서 생물학적 활성을 가진다(예를 들어 여기에 참고문헌으로 통합된 미국 특허 Nos. 5,958, 402; 5,942, 223; 6,060, 450; 6,372, 206 참조). 따라서, 본 발명은 주사로 투여할 때 IFN-τ에 반응하는 상태를 치료하기 위한 IFN-τ의 경구 투여를 의도한다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료되는 상태와 질병은 자가면역, 염증성, 증식성 및 과다증식성 질병과 면역학적으로 중재된 질병을 포함한다.

특히, 본 발명의 방법은 면역 시스템 과민성과 관련된 상태를 치료하는 데 이롭다. 면역 시스템 과민성의 4가지 유형이 있다(Clayman, C. B., Ed., AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION ENCYCLOPEDIA OF MEDICINE, Random House, New York, N. Y.,(1991)): 유형 I, 또는 즉각적/아낙필락시스의 과민성은 알레르기 항원 (예를 들어, 꽃가루)에 반응하여 비만 세포 탈과립으로 인한 것이며 천식, 알레르기성 비염(고초열), 두드러기, 아낙필락시스 쇼크 및 알레르기성 다른 질병을 포함한다. 유형 II, 또는 자가면역 과민성은 신체 자신의 세포에서 인지된 "항원"을 목적으로한 항체로 인한 것이다. 유형 III 과민성은 다양한 조직에서 머무르고 면역 반응을 더 활성화하는 항원/항체 면역 복합체의 형성으로 인한 것이며 혈청 병, 알레르기성 치조염 및 추가 예방접종 후 형성되는 큰 종창과 같은 상태에 책임이 있다. 유형 IV 과민성은 민감해진 T-세포로부터 림포카인의 방출에 의한 것이며 염증성 반응을 초래한다. 실시예는 접촉성 피부염, 홍역의 빈발 및 특정 약물에 대한 "알레르기성" 반응을 포함한다.

특정 상태가 일부 개인에서 과민성을 초래하는 메카니즘은 일반적으로는 잘 알려져 있지 않지만, 유전적 그리고 외재적 인자와 관련된다. 예를 들어, 세균, 바이러스 또는 약물은 자가면역 질환에 유전적으로 걸리기 쉬운 개인에서 자가면역 반응을 유도하는 데 역할한다. 과민성의 일부 유형이 발생하는 것은 다른 것과 상호관련이 있음이 제시되었다. 예를 들어, 특정 보편적 알레르기를 가진 개인은 자가면역 질환에 더 걸리기 쉽다는 것이 제안되었다.

자가면역 질환은 크게 특이적 기관 또는 조직에 제한된 것과 전체 신체에 영향을 주는 것으로 분류된다. 기관-특이적 질환 (영향받은 기관과 함께)의 예는 다발 경화(신경 과정에서 미엘린 코팅), 유형 I 당뇨병 (췌장), 만성림프구성 갑상선염(갑상선), 악성 빈혈(위), 애디슨병(부신), 근무력증(신경근육 이음부에서 아세틸콜린 수용체), 류머티즘성 관절염(관절 내층), 포도막염(눈), 건선(피부), 길랭-바레증후군(신경 세포) 및 그레이브즈 병(갑상선)을 포함한다. 전신 자가면역 질병은 전신 홍반 루푸스와 피부근육염을 포함한다.

과민성 질환의 다른 예는 천식, 습진, 전신성 피부염, 접촉성 피부염, 다른습진성 피부염, 지루피부염, 비염, 편평태선, 물집증, 유사물집증, 물집표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구 증가증, 원형탈모증, 죽상경화증, 1차 담관성 간 경화증 및 콩팥증후군을 포함한다.

관련된 질병은 복강 질병, 직장염, 호산구증가증 위장염, 비만세포증, 염증성 장염, Chrohn's 질병 및 궤양 결장염과 같은 장 염증과 음식과 관련된 알레르기를 포함한다.

특히 본 발명의 방법을 이용하여 치료받을 수 있는 자가면역 질병은 다발 경화, 유형 I (인슐린 의존적) 당뇨병, 홍반 루푸스, 근육위축가쪽 경화증, Crohn's 질병, 류마티스 관절염, 구내염, 천식, 포도막염, 알레르기 및 건선을 포함한다.

본 발명의 방법은 상기 기술된 것과 같은 자가면역 질환을 치료상으로 치료하고 완화하기 위해 사용된다.

다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 바이러스성 감염과 관련된 상태를 치료하는데 사용된다. IFN-τ의 항바이러스 활성은 대개 IFNα 와 관련된 독성 효과가 없는 넓은 치료적 응용을 가지고 IFN-τ는 세포에 부작용이 없이 치료적 활성을 발휘한다. IFN-τ의 세포독성이 상대적으로 부족하여 생체 내 치료제로서 매우 가치있고 IFN-τ를 대부분의 다른 알려진 항바이러스제와 모든 다른 알려진 인터페론과 분리한다.

IFN-τ 를 함유하는 제제는 경구적으로 투여되어 바이러스 복제를 억제한다. 경구 투여된 IFNτ에 의해 치료되는 특이적 바이러스성 질병의 예는 제한되지 않고, 에이형간염, 비형간염, 씨형간염, 비-A, 비-B, 비-C 간염, 엡슈타인-바르 바이러스 감염, HIV 감염, 허피스 바이러스(EB, CML, 허피스 단순), 유두종, 마마 바이러스, 피코르나 바이러스, 아데노 바이러스, 리노 바이러스, HTLV I, HTLV II및 인간 로타바이러스를 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 과다증식이 특징인 상태의 치료를 목적으로 한다. IFN-τ는 효능있는 항세포 증식 활성을 나타낸다. 따라서, 조절되지 않은 세포 성장을 억제, 방지 또는 늦추기 위해서 IFN-τ를 경구적으로 투여하여 세포 성장을 억제하는 방법을 의도한다.

경구 투여된 IFN-τ에 의해 치료되는 특이적 세포 증식 질환의 예는 제한되지 않고, 털 세포 백혈병, 카포시 육종, 만성 골수 백혈병, 다발 골수종, 표면 방광 암, 피부 암 (기저 세포 암종과 악성 멜라닌종), 신장 세포 암종, 난소 암, 저급 림프구 그리고 피부 T 세포 림프종 및 신경아교종을 포함한다.

상기 기술한 본 발명의 방법의 사용에 추가로, 이 방법이 가축과 야생 동물이 겪는 다양한 면역 시스템 질환의 치료에 응용됨이 높이 평가될 것이다. 예를 들어, 개에서 갑상샘저하증은 전형적으로 갑상선의 점진적 파괴로부터 유래하고, 림프구 갑상샘염과 관련있다(Kemppainen, R. J. and Clark, T. P., Vet Clin N Am Small Anim Pract24(3): 467- 476, (1994)).

인간에서 Hashimoto's 갑상샘염과 닮은 림프구 갑상샘염은 자가면역 질환인 것으로 생각된다. 여기에 제시된 지침에 의하면, 개에서 림프구 갑상샘염으로 인한 갑상샘저하증은 상기 기술된 바와 같이 IFN-τ으로 치료된다.

IFN-τ 으로 치료에 의해 완화되는 개에서 자가면역 질병의 또다른 유형은항핵 항체 (ANA) 양성, 열 및 음성혈청 관절염으로 특성이 규명된다(Day, M. J.,et al.,Clin Immunol Immunopathol 35(1) : 85-91, (1985)). 면역-중재된 저혈소판증(ITP ; Kristensen, A. T., et al., J., Vet Intem Med 8(1) : 36-39, (1994); Werner, L. L., et al., Vet Immunol Immunopathol8(1-2): 183-192, (1985)), 전신 홍반 루푸스 (Kristensen,et al., 1994) 및 백혈구감소증 및 Coomb's 양성 용혈 빈혈(Werner, et al., 1985)은 또한 본 발명의 방법을 사용하여 치료받을 수 있다.

B.제제와 투여량

IFN-τ을 함유하는 경구 제조물은 약학적 조성물을 제조하기 위해 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로는, IFN-τ 치료 조성물은 조성물의 효과적인 경구 투여를 촉진하기 위해서 IFN-τ의 효과적인 양이 적절한 첨가제, 담체 및/또는 부형제와 결합할 수 있도록 제제된다. 예를 들어, IFN-τ를 함유하는 정제와 캡슐은 IFN-τ (예를 들어, 동결건조된 IFN-τ 단백질)과 약학적 수용가능한 담체 (예를 들어, 락토스, 옥수수 녹말, 미정질 셀룰로오스, 수크로오스), 결합제 (예를 들어, 알파-형태 녹말, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스,하이드록시프로필메틸셀룰로오스,폴리비닐피롤리돈), 분해제(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 녹말, 저 치환된 하이드록시-프로필셀룰로오스), 표면활성제(예를 들어, Tween 80, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머), 항산화제(예를 들어, L-시스테인, 아황산 나트륨, 아스코르브산 나트륨), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 활석), 또는 그 유사물과 같은 첨가제를 결합하여 제조한다.

추가로, 본 발명의 IFN-τ 폴리펩티드는 고체, 고운 가루 또는 다른 담체, 예를 들어 락토스, 당류, 소비톨, 마니톨, 그리고 감자 녹말, 옥수수 녹말, 밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 혹은 젤라틴과 같은 녹말과 혼합될 수 있고, 압축되어 정제를 형성하는 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘, 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 윤활제를 포함한다. 담체 또는 희석제의 여러 층을 사용하여, 천천히 방출되어 작동하는 정제를 제조할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제조물은 만능약, 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 IFN-τ, 설탕 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜 및 가능하게 통상적 성질의 다른 첨가제의 혼합물을 중량으로 약 0.1 % 내지 약 30% 함유하는 용액의 형태로 만들 수 있다.

경구적으로 활성인 IFN-τ 약학적 조성물은 치료가 필요한 개인에게 치료상으로-효과적인 양으로 투여된다. 투여량은 상당히 가변적이고 질환의 심각성, 환자의 나이와 체중, 환자가 섭취하는 다른 약물과 그 유사물과 같은 인자에 의존한다. 이 양 또는 투여량은 전형적으로 의사가 결정한다. 투여량은 전형적으로 약 1 × 10⁴과 1 ×10⁹단위/일 사이, 더 바람직하게 1 × 10⁵와 1 × 10⁸단위/일 사이, 바람직하게 약 1 × 10⁶과 1 × 10⁷단위/일 사이이다. 한 특이적 구체예에서, IFN-τ 는 약 1 × 10⁴단위/일 이상, 바람직하게 약 1 × 10⁶단위/일 이상, 더 바람직하게 약 1 × 10⁸단위/일 이상의 투여량으로 경구 투여된다.

혈장에서 일정하게 상승된 수준의 IFN-τ이 필요한 질병은 약 2 내지 4 시간마다 투여하여 이익을 볼 수 있는 반면, 다발 경화증과 같은 다른 질병은 덜 빈번한 간격으로, 예를 들어 48 시간 간격으로 치료적으로 효과적인 투여량을 투여하여 효과적으로 치료된다. 개별 투여량의 투여 빈도는 전형적으로 가장 적은 전체 투여량의 투여를 가능하게 하고 치료되는 질병의 심각성을 완화하도록 의사가 조정한다.

일단 환자의 상태가 개선되면, 필요하면 유지 투여량이 투여된다. 후속하여, 투여의 투여량과 빈도는 증상의 상관 관계로서 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소한다.

상기 제시된 바와 같이, IFN-τ의 경구 투여는 정의된 음식/물 흡수 요법과 함께 처방된다. 도 1A-3B 에 대해 기술된 보조 연구에 대해 선택된 음식/물 흡수 요법이 단지 대표적이라는 것이 높이 평가될 것이다. 본 발명은 단백질과 함께 투여 전에 여기에 예증된 약 6 시간 범위의 다양한 시간동안 음식 및/또는 물이 억제될 수 있음을 의도한다. 바람직한 구체예에서, 음식 및/또는 물은 IFN-τ의 경구 투여 전 적어도 약 1 시간동안 억제되고, 더 바람직하게 적어도 약 2 시간동안 억제되고, 더 바람직하게 적어도 약 6 시간동안 억제된다.

본 발명에 따른 IFN-τ의 경구 투여는 다른 치료와 조합하여 사용된다는 것이 이해된다. 예를 들어, IFN-τ는 자가면역 반응이 목적으로 하는 항원을 투여하여 동반될 수 있다. 예는 다발 경화증을 치료하기 위해 미엘린 기초 단백질과 IFN-τ의 공동 투여; 관절염을 치료하기 위해 콜라겐과 IFN-τ의 공동 투여 그리고중증근육무력증을 치료하기 위해 아세틸콜린 수용체 폴리펩티드와 IFN-τ의 공동 투여를 포함한다.

추가로, IFN-τ는 다발 경화증과 같은 자가면역 질병을 치료하기 위해서 스테로이드와 같은 알려진 면역억제제와 함께 경구 투여된다. 면역억제제는 IFN-τ와 상승적으로 작용하여 IFN-τ의 등가 투여량 또는 면역억제제 만으로 획득될 수 있는 더 효과적인 치료를 초래한다.

유사하게, 암 또는 바이러스성 질병의 치료에서, IFN-τ는 부설판, 5-플루오로우라실(5-FU), 지도부딘(AZT), 류코보린, 멜파란, 프레드니손, 시클로포스파미드, 다카르바진, 시스플라틴, 디피리다몰 및 그 유사물과 같은 하나 또는 그 이상의 화학요법제의 치료상으로 효과적인 양과 함께 투여된다.

다음 실시예는 예시한 것이고 본 발명을 제한하도록 의도하지 않는다.

실시예 1

경구 투여의 방법

ICR, BALB/c, C57BL/9, NZW/N 및 SJL/J 계통의 병원체가 없는 5 주 된 암컷 마우스를 Japan SLC. Inc., Hamamatsu 에서 구입하였다. 마우스를 실험 전에 실험실에서 1 주동안 길렀다.

재조합체 양 IFN-τ (OvIFN-τ)을 Pepgen Corporation (Alameda, CA)로부터 구입하였다. IFN 는 OvIFN-τ1의 하부유형에 속한다. 이 연구에 사용된 제조물을 VSV 로 접종하고 인간 IFN-α에 대해 표준화된 MDBK 세포에서 검정한 것과 같은 5× 10⁸단위 (U)/mg 단백질의 특이 활성을 가진다. 천연 쥐과 동물 IFN-α(MuIFN-α) 는 Sumitomo Pharmaceutical Co. (Osaka, Japan)에 의해 공급되었고, 이것의 특이적 활성은 1 × 10⁸국제 단위(IU)/mg 단백질이다.

마우스에 투여하기 위해서, IFN-τ 를 10% 말토스를 함유하는 용액에 녹였다. 0.2 ㎖ 의 샘플을 마우스(6주 된 암컷)에 경구(p. o.) 치료 또는 복막내 (i. p.) 주사로 투여한다. 경구적으로 투여하면, 샘플은 20 게이지 경구 섭취 바늘을 사용하여 위의 상부로 직접 도입되었다. 투여하기 전에, 마우스는 1 pm 에서 시작해서 7 pm 까지 6 시간동안 음식과 물을 공급받지 않았다. 금식 후에, IFN 는 p. o. 또는 i. p. 경로로 투여되고 음식과 물은 6 시간에 공급받았다. 그리고, 전체 혈액은 24 시간에 심장에서 획득하였다.

전체 혈액에서 2', 5'-올리고아데닐레이트 합성효소 (OAS) 활성은 Eiken's 2-5A RIA 키트로 검정하였다. 희석된 혈액을 폴일: C-아가로스 젤과 혼합하고, 젤을 씻은 후 ATP 를 첨가하고, 생산된 2-5A 는 RIA 방법(Shindo, M., et al.,1988)으로 검정하였다. 검정은 각 샘플에서 2 번 수행되었다. 혈액 OAS 의 수준을 예측하기 위해서, 적어도 3 마리의 마우스를 사용하였다.

SEQUENCE LISTING <110> Pepgen Corporation <120> Oral Administration of Interferon-tau <130> 55600.8009.WO0 <140> Not Yet Assigned <141> Filed Herewith <150> US 60/349,658 <151> 2002-01-16 <160> 3 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 516 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic gene encoding ovine interferon-tau <221> CDS <222> (1)...(516) <223> amino acid sequence encoded <400> 1 tgc tac ctg tcg cga aaa ctg atg ctg gac gct cga gaa aat tta aaa 48 Cys Tyr Leu Ser Arg Lys Leu Met Leu Asp Ala Arg Glu Asn Leu Lys 1 5 10 15 ctg ctg gac cgt atg aat cga ttg tct ccg cac agc tgc ctg caa gac 96 Leu Leu Asp Arg Met Asn Arg Leu Ser Pro His Ser Cys Leu Gln Asp 20 25 30 cgg aaa gac ttc ggt ctg ccg cag gaa atg gtt gaa ggt gac caa ctg 144 Arg Lys Asp Phe Gly Leu Pro Gln Glu Met Val Glu Gly Asp Gln Leu 35 40 45 caa aaa gac caa gct ttc ccg gta ctg tat gaa atg ctg cag cag tct 192 Gln Lys Asp Gln Ala Phe Pro Val Leu Tyr Glu Met Leu Gln Gln Ser 50 55 60 ttc aac ctg ttc tac act gaa cat tct tcg gcc gct tgg gac act act 240 Phe Asn Leu Phe Tyr Thr Glu His Ser Ser Ala Ala Trp Asp Thr Thr 65 70 75 80 ctt cta gaa caa ctg tgc act ggt ctg caa cag caa ctg gac cat ctg 288 Leu Leu Glu Gln Leu Cys Thr Gly Leu Gln Gln Gln Leu Asp His Leu 85 90 95 gac act tgc cgt ggc cag gtt atg ggt gaa gaa gac tct gaa ctg ggt 336 Asp Thr Cys Arg Gly Gln Val Met Gly Glu Glu Asp Ser Glu Leu Gly 100 105 110 aac atg gat ccg atc gtt act gtt aaa aaa tat ttc cag ggt atc tac 384 Asn Met Asp Pro Ile Val Thr Val Lys Lys Tyr Phe Gln Gly Ile Tyr 115 120 125 gac tac ctg cag gaa aaa ggt tac tct gac tgc gct tgg gaa atc gta 432 Asp Tyr Leu Gln Glu Lys Gly Tyr Ser Asp Cys Ala Trp Glu Ile Val 130 135 140 cgc gtt gaa atg atg cgg gcc ctg act gtg tcg act act ctg caa aaa 480 Arg Val Glu Met Met Arg Ala Leu Thr Val Ser Thr Thr Leu Gln Lys 145 150 155 160 cgg tta act aaa atg ggt ggt gac ctg aat tct ccg 516 Arg Leu Thr Lys Met Gly Gly Asp Leu Asn Ser Pro 165 170 <210> 2 <211> 172 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amino acid encoded by SEQ ID NO:1 <400> 2 Cys Tyr Leu Ser Arg Lys Leu Met Leu Asp Ala Arg Glu Asn Leu Lys 1 5 10 15 Leu Leu Asp Arg Met Asn Arg Leu Ser Pro His Ser Cys Leu Gln Asp 20 25 30 Arg Lys Asp Phe Gly Leu Pro Gln Glu Met Val Glu Gly Asp Gln Leu 35 40 45 Gln Lys Asp Gln Ala Phe Pro Val Leu Tyr Glu Met Leu Gln Gln Ser 50 55 60 Phe Asn Leu Phe Tyr Thr Glu His Ser Ser Ala Ala Trp Asp Thr Thr 65 70 75 80 Leu Leu Glu Gln Leu Cys Thr Gly Leu Gln Gln Gln Leu Asp His Leu 85 90 95 Asp Thr Cys Arg Gly Gln Val Met Gly Glu Glu Asp Ser Glu Leu Gly 100 105 110 Asn Met Asp Pro Ile Val Thr Val Lys Lys Tyr Phe Gln Gly Ile Tyr 115 120 125 Asp Tyr Leu Gln Glu Lys Gly Tyr Ser Asp Cys Ala Trp Glu Ile Val 130 135 140 Arg Val Glu Met Met Arg Ala Leu Thr Val Ser Thr Thr Leu Gln Lys 145 150 155 160 Arg Leu Thr Lys Met Gly Gly Asp Leu Asn Ser Pro 165 170 <210> 3 <211> 172 <212> PRT <213> Ovis aries <400> 3 Cys Tyr Leu Ser Arg Lys Leu Met Leu Asp Ala Arg Glu Asn Leu Lys 1 5 10 15 Leu Leu Asp Arg Met Asn Arg Leu Ser Pro His Ser Cys Leu Gln Asp 20 25 30 Arg Lys Asp Phe Gly Leu Pro Gln Glu Met Val Glu Gly Asp Gln Leu 35 40 45 Gln Lys Asp Gln Ala Phe Pro Val Leu Tyr Glu Met Leu Gln Gln Ser 50 55 60 Phe Asn Leu Phe Tyr Thr Glu His Ser Ser Ala Ala Trp Asp Thr Thr 65 70 75 80 Leu Leu Glu Gln Leu Cys Thr Gly Leu Gln Gln Gln Leu Asp His Leu 85 90 95 Asp Thr Cys Arg Gly Gln Val Met Gly Glu Glu Asp Ser Glu Leu Gly 100 105 110 Asn Met Asp Pro Ile Val Thr Val Lys Lys Tyr Phe Gln Gly Ile Tyr 115 120 125 Asp Tyr Leu Gln Glu Lys Gly Tyr Ser Asp Cys Ala Trp Glu Ile Val 130 135 140 Arg Val Glu Met Met Arg Ala Leu Thr Val Ser Thr Thr Leu Gln Lys 145 150 155 160 Arg Leu Thr Lys Met Gly Gly Asp Leu Asn Ser Pro 165 170

Claims

경구 투여 형태의 인터페론-τ을 포함하며, 상기 투여 형태는 비-금식 상태의 환자에서의 인터페론-τ 경구 투여 후 획득한 혈액 중의 2', 5'-올리고아데닐레이트 합성효소의 수준에 비하여 혈액 중의 2', 5'-올리고아데닐레이트 합성효소의 증가된 수준을 달성하기 위해 금식 상태에서 시험체에게 투여되는 것을 특징으로 하는 인터페론-τ에 반응하는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 인터페론-τ는 양 또는 소 인터페론-τ인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 인터페론-τ 는 SEQ ID NO : 2 로서 제시된 아미노산 서열에 대응하는 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
선행하는 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여는 고체 투여 형태 또는 액체 투여 형태의 경구 투여에 의한 것임을 특징으로 하는 조성물.
제 4 항에 있어서, 상기 경구 투여는 적어도 약 1 × 10⁴단위/일의 투여량인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 5 항에 있어서, 인터페론-τ에 반응하는 상기 상태는 자가면역 상태, 바이러스 감염, 또는 세포 증식이 특징인 질병인 것을 특징으로 하는 조성물.
섭취한 시험체에 인터페론-τ를 경구 투여한 후 획득한 혈액에서 2', 5'- 올리고아데닐레이트 합성효소의 수준에 비하여 혈액중의 2', 5'-올리고아데닐레이트 합성효소의 증가한 수준을 달성하기 위해서 금식 상태에서 시험체에게 인터페론-τ의 경구 투여를 위한 약제의 제조를 위한 조성물의 사용.
제 7 항에 있어서, 상기 물은 상기 시험체로부터 억제되는 것을 특징으로 하는 사용.
제 7 항 또는 제 8항에 있어서, 상기 금식 상태는 경구 투여 전 적어도 한 시간동안 상기 시험체로부터 음식을 억제하여 달성되는 것을 특징으로 하는 사용.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 금식 상태는 경구 투여 전에 적어도 두 시간동안 상기 시험체로부터 음식을 억제하여 달성되는 것을 특징으로 하는 사용.
제 7 항 또는 제 8항에 있어서, 상기 금식 상태는 경구 투여 전 적어도 여섯시간동안 상기 시험체로부터 음식을 억제하여 달성되는 것을 특징으로 하는 사용.
제 7 항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인터페론-τ 는 양 또는 소 인터페론-r 인 것을 특징으로 하는 사용.
제 12 항에 있어서, 상기 인터페론-τ 는 SEQ ID NO : 2 으로 제공된 서열에 대응하는 아미노산 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 사용.
제 12 항에 있어서, 상기 약물은 고체 투여 형태 또는 액체 투여 형태인 것을 특징으로 하는 사용.
제 14 항에 있어서, 상기 투여 형태는 적어도 약 1 × 10⁴단위/일의 인터페론-τ의 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 사용.
제 14 항에 있어서, 자가면역 상태, 바이러스 감염, 또는 세포 증식이 특징인 질병의 치료를 위한 사용.