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KR20040050438A - 세프디토렌의 신규 제조 방법 - Google Patents

세프디토렌의 신규 제조 방법 Download PDF

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KR20040050438A
KR20040050438A KR1020020078279A KR20020078279A KR20040050438A KR 20040050438 A KR20040050438 A KR 20040050438A KR 1020020078279 A KR1020020078279 A KR 1020020078279A KR 20020078279 A KR20020078279 A KR 20020078279A KR 20040050438 A KR20040050438 A KR 20040050438A
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KR
South Korea
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formula
compound
catalyst
group
reaction
Prior art date
Application number
KR1020020078279A
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English (en)
Inventor
우남태
이정식
Original Assignee
삼천당제약주식회사
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

본 발명은 세프디토렌 피복실, 즉 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 피발로일옥시메틸 에스테르 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것으로서, 구조식 (Ⅱ)의 출발물질을 유기용매와 촉매하에서 구조식 (Ⅲ)의 1,2-비스-트리부틸스탄난닐 에텐과 같은 금속알켄 화합물과 반응시켜 Z형의 하기 구조식 (Ⅳ)의 중간체 화합물을 얻는 제 1 단계 및 이 중간체 화합물을 일반식 (Ⅴ)의 세펨 화합물과 반응시키는 제 2 단계 공정을 연속적으로 수행함을 특징으로 하여 일반식 (Ⅰ)의 세프디토렌 피복실 화합물을 제조함으로서, 기존의 공정을 간략화할 수 있고, 종래의 공지된 저수율의 비경제적 제법을 대체할 수 있으며, 고순도 및 고수율의 세프디토렌 피복실 제조방법을 제공할 수 있다.
(Ⅰ)
(Ⅱ)
(Ⅲ)
(Ⅳ)
(Ⅴ)
상기의 식에서,
R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이며,
X는 할로겐 원자로서, 염소, 브롬, 요오드 원자이며,
Y는 할로겐 원자, 트리플레이트(-OTf), 메실레이트(-OMs) 또는 토실레이트(-OTs)기이며, PMB는 카로보닐 보호기인 파라메톡시벤질기이다.

Description

세프디토렌의 신규 제조 방법 {Novel process for preparing cefditoren}
본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 일반명 세프디토렌(cefditoren)으로 알려진 세펨(cephem) 화합물인 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산(신 이성체(syn isomer), 시스 이성체(cis isomer)) 화합물(일본특허 평64503호, 미국특허 제4,839,350호 및 유럽특허 제0175610호)의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 이 화합물은 우수한 세파로스포린(cephalosphorin) 항생물질로서, 독성이 낮으며 또한 매우 광범위한 항균 스펙트럼을 가져 그램 양성균(gram-positive bacteria) 또는 그램 음성균(gram-negative bacteria)에 의해 야기되는 질병의 치료 및 예방에 탁월한 효과가 있는 것으로 알려져 있다(Kenji, Sakagami et al.;J. Antibiotics,8, pp91047-1050, 1990). 그램 음성균에 대한 세프디토렌의 우수한 항균 활성은 세프디토렌 분자의 3-비닐기의 탄소-탄소 2중결합에 대해 세펨환(cephem ring)과 4-메틸티아졸-5-일기가 시스(cis)-배위(配位)로 결합되어 있는 Z 배치를 세프디토렌 화합물이 가지는 것에 관계된다.
하기 화학식 2의 화합물은 상기 세프디토렌 화합물의 4-카르복실기를 피발로일옥시메틸기로 에스테르화하여 유도되는 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 피발로일옥시메틸 에스테르(신 이성체(syn-isomer), 시스 이성체(cis-isomer)) 화합물, 즉 세프디토렌 피복실(cefditoren pivoxil)이라는 일반명으로 알려진 프로드러그(prodrug)로서, 융점이 127℃ 내지 129℃인 담황색의 분말상 물질이다(Merck Index, 12판, p317).
세프디토렌은 포유동물에 대해 독성이 낮으나 그램양성 박테리아 및 그램음성 박테리아에 대해 매우 광범위한 항균력을 가졌으며, 세프디토렌 피복실은 그 자체로는 항균력이 없지만 포유동물의 소화기관내에 경구투여가 가능하고, 포유동물의 소화기관내에서 에스테르를 형성하는 피발로일옥시메틸기가 떨어져 나가면서 항균활성인 세프디토렌으로 변환될 수 있는 프로드러그로서 유용하다. 세프디토렌 및 세프디토렌 피복실과 같은 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린 항생물질은 일반적으로 그것의 Z 이성체가 E 이성체(트란스 이성체)보다도 항생물질의 제특성에 관하여 우수하다는 것이 알려져 있다.
세프디토렌을 포함하여 상기 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린 항생물질 또는 이것의 합성용 중간체는 여러 가지 방법으로 제조될 수 있으며, 이들 항생물질의 이용가능한 제조법 중 하나로 위티그(Wittig) 반응을 사용하는 방법이 있다. 위티그 반응을 사용하는 3-(2-치환-비닐) 세파로스포린 항생물질 또는 이것의 합성용 중간체의 제조방법에서 반응 생성물은 항상 Z 이성체(시스 이성체)와 E 이성체(트란스 이성체)의 혼합물의 형태로 얻어지게 되며(일본 특허공개공보 제91-264590호,미국특허 제5,233,035호, 유럽특허출원공고 제0175610A2호, 국제특허출원 PCT/JP94/01618호, 유럽특허출원 공개 제0734965A1호), 이로 인해 원하는 목적물질의 수율이 저조할 뿐만 아니라, 분리공정이 포함되어 전체적으로 효율적인 공정이 이루어지지 않았다.
예를 들면, 하기의 반응도식에 표시되는 바와 같이, 7-[(Z)-2 -(아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(Z)-(4-메틸티아졸-5-일)비닐)-3-세펨-4-카르본산의 합성에 사용되는 7-β-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산의p-메톡시벤질에스테르를 아세톤중에서 요오드화나트륨으로 처리하여 대응하는 3-요오드메틸 유도체(2)를 생성하고, 이 유도체를 트리페닐포스핀으로 처리하여 트리페닐포스포늄-요오다이드 유도체(3)를 생성하고, 또한 디클로로메탄과 물로 이루어지는 불균질(heterogeneous) 반응매질 중에서 탄산수소나트륨의 존재하에 상기 트리페닐포스포늄-요오다이드 화합물(4)과 5-포르밀-4-메틸티아졸(5)을 실온에서 위티그 반응 공정을 수행하여 7-β-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산-4-메톡시벤질에스테르(6)가 생성되었다.
상기 방법에 있어서, 중간체인 7-β-페닐아세트아미도-3-[(트리페닐포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르본산-4-메톡시벤질에스테르 (4)가 위티그 반응에 의해 5-포르밀-4-메틸티아졸 (5)과 반응하여 7-β-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산-4-메톡시벤질에스테르 (6)가 생성되는데, 이 반응생성물은 Z 이성체(시스 이성체)와 E 이성체(트란스 이성체)가 4.7:1의 혼합물형으로 수득되었다고 문헌에 기재되어 있으며, 또한 이 혼합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해서도 서로 분리하는 것이 곤란하다고 기술되어 있다(Kenji, Sakagami et al.;J. Antibiotics,8, pp91047-1050, 1990). 그러므로, 최종적으로 수득할 수 있는 원하는 Z 이성체의 수율은 상당히 낮아질 수 밖에 없었다.
또한, 하기 반응도식에 표기된 일본 특허공개공보 제 95-188250호 또는 이에 대응하는 미국특허 제 5,616,703호 또는 유럽 특허출원공개 제658558A1호에 기재된 제조방법에서, 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 또는 이것의 유도체로서 얻어지는 반응생성물 (5)이 Z 이성체와 E 이성체의 혼합물인 것으로 기술되어 있으며, 일본 특허공개공보 제 95-188250호에서는 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산의 Z/E 혼합물을 아민염으로 전환하고, 또한 얻어진 아민염에 대하여 재결정법을 실행함으로서, Z 이성체를 단리하는 방법이 기술되어 있으며, 상기 Z/E 혼합물을 크로마토그래피상에서 활성이 낮은 E 이성체를 가능한 한 제거된 Z 이성체를 얻을 수 있음이 기술되어 있다. 실제로 이 반응공정에 의한 목적 화합물의 수율은 31%로 매우 저조한 반응 수율을 보여주고있다.
마찬가지로, 국제특허출원 제 PCT/EP 92/02965호에는 모든 보호기가 유리된 세펨 화합물을 염산염, 알칼리염, 아민염의 형태로 전환시킴으로서, Z 이성체와 E 이성체간에 나타나는 용해도 차이를 이용하여 E 이성체의 함량을 감소시키는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 결정이 쉽게 침전되므로 여과를 통하여 용이하게 분리, 수득할 수 있다는 장점은 있으나, 제거되는 E 이성체의 양이 적어 비효율적이며 전반적으로 얻어지는 수율 또한 낮은데, 이러한 수율의 손실은 여러 단계를거쳐 제조된 세프디토렌 화합물의 손실이란 점에서 원가에 부담을 주는 문제점이 있다.
따라서, 위티그 반응에 의해 만들어지는 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린 화합물 중 원하는 Z 이성체를 높은 수율로 수득하는 것을 가능하게 하는 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린 화합물의 새로운 제조법이 요구되어 왔다.
세프디토렌을 합성함에 있어서, 세펨 화합물의 C-3 위치에 비닐기를 도입하는 단계의 반응은 통상 위티그 반응을 통하여 수행되는데, 이때 비닐기의 이중결합으로 인하여 입체적으로 Z 이성체와 E 이성체가 동시에 생성되므로, 위티그 반응을 이용하는 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린의 종래의 제조방법은 E 이성체의 생성에 비해 Z 이성체 생성의 선택성이 좋지 않고, E 이성체로부터 Z 이성체를 단리하기 위해 추가로 번잡한 조작을 필요로 하며, 또한 Z 이성체의 실제상 수율이 만족스럽지 않는 등의 여러 가지 결점이 있었으며, 또한 상기 종래 방법을 실시하는 경우, 반응매질로서 대부분 비슷한 염화메틸렌 또는 염화메틸렌-물을 사용하는 등의 통상적인 제조방법이었다.
상기에 비추어, 상기 공지방법의 단점이 배제된 효율적이면서 공정이 간단하고 경제적인 세프디토렌을 제조하기 위한 신규의 제조 방법이 여전히 요구되고 있으며, 이에 목적물의 화합물의 분리 없이 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 신규 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 세파로스포린계 항생제로 유용한 세프디토렌 피복실 즉, 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 피발로일옥시 메틸에스테르의 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 출발물질인 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 유기용매와 촉매하에서 구조식 (Ⅲ)의 1,2-비스-트리부틸스탄난닐 에텐과 같은 금속알켄 화합물과 반응시켜 Z형의 하기 구조식 (Ⅳ)의 중간체 화합물을 얻는 제 1 단계 및 이 중간체 화합물을 일반식 (Ⅴ)의 세펨 화합물과 반응시키는 제 2 단계 공정을 연속적으로 수행함을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ)의 세프디토렌 피복실 화합물을 고순도 및 고수율로 수득하는 새로운 제조 방법을 제공한다.
(Ⅰ)
(Ⅱ)
(Ⅲ)
(Ⅳ)
(Ⅴ)
상기의 식에서,
R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이며,
X는 할로겐 원자로서, 염소, 브롬, 요오드 원자이며,
Y는 할로겐 원자, 트리플레이트(-OTf), 메실레이트(-OMs) 또는 토실레이트(-OTs)기이며, PMB는 카르보닐 보호기(carbonyl protecting group)인파라메톡시벤질(p-methoxybenzyl)기이다.
상기 공정에서 사용한 촉매는 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PhCN)2, PdCl2(MeCN)2, P(o-tol)3과 각각 2:1의 비를 갖는 Pd2dba3또는 Pd(OAc)2등의 팔라듐 촉매가 사용가능하며, 사용량은 0.1 내지 20몰, 바람직하게는 1 내지 6몰이다. 예를 들어, 반응화제인 5-브로모-4-메틸 티아졸(5-bromo-4-methyl-thiazole) 화합물 (Ⅱ)과 1,2-비스-트리부틸스탄난닐 에텐(1,2-bis-tributylstannanyl ethene) (Ⅲ)의 사용량은 2 내지 10:1, 바람직하게는 2 내지 3:1의 범위이다.
또한, 상기의 제조 공정에서 사용될 수 있는 유기용매는 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 (hexamethylphosphoric triamide) 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 바레로니트릴 등의 니트릴류, 디메틸이미다졸(DMI), 디메틸설폭시드(DMF) 등, 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산 등을 예시할 수 있고, 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
특히, 바람직한 용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드를 주용매로 사용하는 것이며, 이들의 혼합용매도 가능하다.
마찬가지로, 상기 공정에서의 반응온도는 10 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 100℃이며, 반응 시간은 5 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 15시간이다.
상기 일반식 (Ⅴ)의 아미노기 보호기로는, 문헌(Theodora W. Greenwj,Protective Groups in Organic Synthesis, p218-287, 1981)에 기재되어 있는 각종기 외에, 페녹시아세트아미드,p-메틸페녹시아세트아미드,p-메톡시페녹시아세트아미드,p-클로로페녹시아세트아미드,p-브로모페녹시아세트아미드, 페닐아세트아미드,p-메틸페닐아세트아미드,p-메톡시페닐아세트아미드, 페닐모노클로로아세트아미드, 페닐디클로로아세트아미드, 페닐히드록시아세트아미드, 티에닐아세트아미드, 페닐아세톡시아세트아미드, α-옥소페닐아세트아미드, 벤즈아미드,p-메틸벤즈아미드,p-메톡시벤즈아미드,p-클로로벤즈아미드,p-브로모벤즈아미드, 페닐글리실아미드나 아미노기가 보호된 페닐글리실아미드 등의 아미드류, 프탈이미드, 니트로프탈이미드 등의 이미드류를 예시할 수 있다. 페닐글리실아미드 및p-히드로시페닐글리실아미드의 아미노기의 보호기로는 상기 문헌의 제 7장에 기재되어 있는 각종 기를 예시할 수 있으며,p-히드록시페닐글리실아미드의 수산기의 보호기로서는, 상기 문헌의 제 2장에 기재되어 있는 각종 기를 예시할 수 있다.
상기 일반식 (Ⅴ)의 PMB로 나타내어지는 카르복실산의 보호기로서는, 상기 문헌의 제 5장에 기재되어 있는 각종 기 외에, 아릴기, 벤질기,p-메톡시벤질기,p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 트리클로로메틸기, 트리클로로에틸기,t-부틸기 등을 예시할 수 있다.
이하, 본 발명의 제조 공정을 하기의 반응 도식으로 상세히 표시하면 다음과 같다.
본 발명의 제조 공정은 하기의 반응식 1에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이 예로만 한정되는 것은 아니며, 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
상기의 식에서,
R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이며,
X는 할로겐 원자로서, 염소, 브롬, 요오드 원자이며,
Y는 할로겐 원자, 트리플레이트(-OTf), 메실레이트(-OMs) 또는 토실레이트(-OTs)기이며, PMB는 카르보닐 보호기인 파라메톡시벤질기이다.
상기 반응식 1에서와 같이, 출발물질인 구조식 (Ⅱ)의 5-브로모-4-메틸 티아졸을 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(Pd(PPh3)4)과 유기용매하에서 1,2-비스-트리부틸스탄난닐 에텐(Ⅲ)과 반응시켜 중간체 화합물인 Z형의 화합물 (Ⅳ)을 제조할 수 있으며, 이 화합물을 세펨 화합물 (Ⅴ)과 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐과 유기용매하에서 농축하여, 세프디토렌 피복실 (Ⅰ)을 얻을 수 있다.
상기 반응 공정중의 1 단계 및 2 단계는 스틸레(Stille) 반응을 이용한 것으로서, 촉매로는 PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PhCN)2, PdCl2(MeCN)2, P(o-tol)3과 각각 2:1의 비를 갖는 Pd2dba3또는 Pd(OAc)2등의 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(Pd(PPh3)4)이 사용가능하며, 사용량은 0.1 내지 20몰, 바람직하게는 1 내지 6몰이다. 사용될 수 있는 유기용매는 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드(hexamethylphosphoric triamide) 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 바레로니트릴 등의 니트릴류, 디메틸이미다졸(DMI), 디메틸설폭시드(DMF) 등, 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산 등을 예시할 수 있고, 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 용매를 주로 하여, 이것에 다른 통상의 용매, 예를 들면 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산부틸, 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 프로피온산에틸 등의 저급알킬 카르복실산의 저급알킬 에스테르류, 디에틸에테르, 에틸프로필에테르, 에틸부틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 메틸 셀로솔브(methyl cellosolve), 디메톡시에탄 등의 에테르류, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등의 고리상 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 아니솔(anisole) 등의 치환 또는 무치환의 방향족 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 탄화수소류, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 시클로알칸류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디브로모에탄, 프로필렌디클로라이드, 사염화탄소, 프레온 등의 할로겐화 탄화수소류를 병용한 혼합용매로서 사용하는 것도 가능하다.
특히, 바람직한 용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드를 주용매로 사용하는 것이며, 이들의 혼합용매도 가능하다.
마찬가지로, 상기 공정에서의 반응온도는 10 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 100℃이며, 반응 시간은 5 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 15시간이다.
또한, 반응화제인 5-브로모-4-메틸 티아졸 화합물 (Ⅱ)과 1,2-비스- 트리부틸스탄난닐 에텐(Ⅲ)의 사용량은 2 내지 10:1, 바람직하게는 2 내지 3:1의 범위이다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 Z 이성체와 E 이성체의 분리 공정이 필요한 공지의 방법보다 현저하게 높은 수율로 일반식 (Ⅰ)의 세프디토렌 피복실 화합물을 제조할 수 있으므로, 공지의 방법보다 공정상 단순하고 경제적인 제조방법이다.
본 발명은 하기의 실시예들에 의해 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1. 4-메틸-5-(Z)-(2-트리부틸스탄난닐 비닐)-티아졸 제조
5-브로모-4-메틸 티아졸 54.0g(0.26mol)과 1,2-비스-트리부틸스탄난닐 에텐 72.6g(0.12mol)을 DMF 300㎖에 용해시키고, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(Pd(PPh3)4) 11.544g을 첨가하여, 환류교반하였다. 이 반응물을 냉각시키고 증류수를 첨가하여 생성된 침전물을 여과한 다음 증류수로 씻어주고 건조하여, 4-메틸-5-(Z)-(2-트리부틸스탄난닐 비닐)-티아졸 43.17g(수율: 82%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.72(s, 1H), 6.72(d, J=9.6㎐, 1H), 5.24(d, J=9.61㎐, 1H), 2.52(s, 3H), 1.30~1.35(m, 18H), 0.96(t, J=7.1Hz, 9H)
실시예 2. 4-메틸-5-(Z)-(2-트리메틸스탄난닐 비닐)-티아졸 제조
5-브로모-4-메틸 티아졸 54.0g(0.26mol)과 1,2-비스-트리메틸스탄난닐 에텐 42.1g(0.12mol)을 DMF 300㎖에 용해시키고, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(Pd(PPh3)4) 11.544g을 첨가하여, 환류교반하였다. 이 반응물을 냉각시키고 증류수를 첨가하여 생성된 침전물을 여과한 다음 증류수로 씻어주고 건조하여, 4-메틸-5-(Z)-(2-트리메틸스탄난닐 비닐)-티아졸 29.13g(수율: 75%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.74(s, 1H), 6.58(d, J=9.6㎐, 1H), 5.25(d, J=9.6㎐, 1H), 2.43(s, 3H), 0.9(s, 9H)
실시예 3. 세프디토렌 피복실 제조
상기 실시예 1에서 제조된 4-메틸-5-(Z)-(2-트리부틸스탄난닐 비닐)-티아졸 43.17g (0.01mol)과 세펨 화합물을 DMF 300㎖에 용해시키고, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (Pd(PPh3)4) 15.2g을 첨가하여, 환류교반하였다. 이 반응물에 POCl32.6g,피리딘 3g, 삼불화아세트산(CF3COOH, trifluoroacetic acid) 30mg (0.27mmol)및 아니솔 30㎖을 첨가하여 냉각시키고 증류수를 첨가하여 생성된 침전물을 여과한 후, 다음 증류수로 씻어주고 건조하여, 생성된 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산을 얻었으며, 탄산나트륨 3.2g, 피발로일옥시메틸 요오다이드 10.7g(0.05mol)을 DMF 100㎖에 용해시켜 첨가하였으며, 담황색 분말형의 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸 -4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 피발로일옥시 메틸 에스테르 화합물을(수율: 70.7%) 얻었다.
결과적으로, 본원의 그램양성 및 그램음성 박테리아에 탁월한 효과를 지닌 세프디토렌 즉, 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-카르본산 피발로일옥시 메틸에스테르를 제조하는 본원의 신규 제조 방법은 기존의 위티그 반응에 의한 공정 단계를 단순화하여 공지의 방법을 이용한 수율을 현저하게 높여 경제적 및 산업적으로 유용한 발명임을 확인할 수 있었다.
본 발명의 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 유용한 항균제인 세프디토렌 피복실 즉, 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-카르본산 피발로일옥시 메틸에스테르의 제조 방법에 있어서, 위티그(Wittig) 반응에 의한 E 이성체의 생성없이 안전하고 단순화한 공정을 수행하여 고순도 및 고수율의 세프디토렌 피복실 화합물을 경제적으로 생산할 수있다.

Claims (7)

  1. 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 유기용매와 촉매하에서 구조식 (Ⅲ)의 1,2-비스-트리부틸스탄난닐 에텐과 같은 금속알켄 화합물과 반응시켜 Z형의 하기 구조식 (Ⅳ)의 중간체 화합물을 얻는 제 1 단계 및 이 중간체 화합물을 일반식 (Ⅴ)의 세펨 화합물과 반응시키는 제 2 단계 공정을 연속적으로 수행함을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ)의 세프디토렌 피복실 제조 방법.
    (Ⅰ)
    (Ⅱ)
    (Ⅲ)
    (Ⅳ)
    (Ⅴ)
    상기의 식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이며,
    X는 할로겐 원자로서, 염소, 브롬, 요오드 원자이며,
    Y는 할로겐 원자, 트리플레이트(-OTf), 메실레이트(-OMs) 또는 토실레이트(-OTs)기이며, PMB는 카르보닐 보호기인 파라메톡시벤질기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 촉매는 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PhCN)2, PdCl2(MeCN)2, P(o-tol)3과 각각 2:1의 비를 갖는 Pd2dba3또는 Pd(OAc)2등의 팔라듐 촉매인 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매의 사용량이 1 내지 6몰인 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 유기용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 또는 이들의 혼합용매인 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기의 5-브로모-4-메틸 티아졸 화합물 (Ⅱ)과 1,2-비스-트리부틸스탄난닐 에텐(Ⅲ)의 사용량 범위가 2 내지 3:1인 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 반응온도는 30 내지 100℃인 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서, 반응 시간은 10 내지 15시간인 제조방법.
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