KR20040044992A - 당뇨병 치료용 투여형태 - Google Patents

Abstract

메트포르민과 같은 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며 상기 메트포르민은 제어되는 방식으로 방출되는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태가 제공된다. 장기간 작용성 술포닐 우레아를 포함하는 즉시 방출 조성물 및 비구아니드를 포함하는 방출 제어 조성물을 포함하는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태도 또한 제공된다.

Description

당뇨병 치료용 투여형태{Dosage form for treatment of diabetes mellitus}

a) 도입:

장기발현형(maturity-onset) 당뇨병 또는 당뇨병 유형 2로 공지된 비인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM)은 흔한 대사 질병이며 다당증의 주요 원인이다. 이것은 복잡하고 명확하지 않은 대사 특징을 갖는 이질적인 질병이다. 인슐린 분비는 정상적이거나 과도하게 나타날 수 있지만, 인슐린 저항성을 보상하기에는 충분하지 않다. 이 질병은 다당증을 초래하는 3가지 주요한 대사 이상을 특징으로 한다. 이들은 인슐린 분비의 부분적 또는 완전한 감소, 인슐린에 대한 말초 조직의 저항성 및 공복조건하에서 간에서의 글루코오스 생산 증가를 포함한다. 식이요법 및 물리적 운동은 인슐린-저항성의 감소를 유발하며 장시간에 걸쳐 췌장 결손을 개선할 수 있다.

상기 규정을 충족하지 않으면, 다당증을 치료하기 위해 약물이 필요하다. 술포닐 우레아 및 비구아니드 유도체는 당뇨병 요법에서 사용되어 왔다. 이들 종류의 화합물을 단일 요법에 사용하는 것은 당뇨병 환자의 당대사를 조절하기 위해 효과적이었다.

메트포르민, 펜포르민 및 부포르민과 같이 일반적으로 이들의 염산염 형태의 비구아니드 유도체는 비인슐린 의존형 당뇨병의 치료에서 혈당강하제로서 사용되어 왔다. 상기 종류에 속하는 약물의 작용 메카니즘은 간에서 글루코오스 생산 감소, 장에서 글루코오스의 흡수감소 및 글루코오스 섭취 및 이용의 증가를 포함한다. 비구아니드는 당뇨병 유형 2에 걸린 환자의 글루코오스 저항성을 향상시키며, 기저 및 식후 혈장 글루코오스를 감소시킨다. 비구아니드 요법에 의해, 인슐린 분비는 변동없는 반면에, 공복시 인슐린 양과 일간 혈장 인슐린 반응은 실질적으로 감소할 수 있다. 펜포르민은 현재까지도 혈당강하제로서 널리 사용되고 있지만, 메트포르민은 펜포르민 요법과 공통되는 부작용인 락트산증(lactic acidosis)의 위험이 적고 더 우수한 정상혈당 작용을 발휘하기 때문에 바람직한 비구아니드이다. 메트포르민은 또한 혈중 트리글리세리드 양을 저하시키고 체중 감소에 일조하는 것으로 공지되어 있다.

b) 방출 제어형 메트포르민 조성물:

메트포르민 염산염은 수용해성이 아주 높고 또 위장관의 하부에서 투과성이본질적으로 불량하며 제거 반감기가 2 내지 6시간이다. 메트포르민의 통상적인 출발 투여량은 식사와 함께 500 mg/2회/하루이거나 850 mg/1회/하루이며 최대 2550 mg/하루이다. 이러한 통상적인 다수회 투여 요법은 약물의 혈장 농도의 실질적 변동을 초래할 수 있으며, 특히 만성적 투여인 경우에 그러하다. 속도 제어되는 방식으로 장시간에 걸쳐 약물이 방출되게 하는 투여형태, 즉 방출이 제어되는 메트포르민 투여형태는 일정한 요법을 유발할 것이므로 다수회 투여와 부작용을 없앨 수 있다.

종래 기술은 방출 제어되는 메트포르민 조성물을 제조하기 위한 시도를 몇개 열거하고 있다. 미국특허 5,955,106호(이후, '106 특허'로 칭함)는 메트포르민 및 하이드로콜로이드 형성 지연제를 포함하며 잔류 수분 함량이 약 0.5-3%인 약제학적 조성물을 개시한다. 상기 수분 양은 고투여량 정제 제형과 관련된 통상의 캡핑 문제를 회피하도록 유지된다. 이 발명에 사용된 하이드로콜로이드 형성 지연제는 셀룰로오스 유도체, 덱스트린, 녹말, 탄수화물 중합체, 천연 검, 크산탄, 알긴산염, 젤라틴, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택되었다. 이렇게 형성된 매트릭스 정제는 가용성 셀룰로오스 유도체, 에틸 셀룰로오스, 폴리(에타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 분산액 및 디에틸 프탈레이트 및 마크로골과 같은 가소제와 같은 중합체로 막 피복되어 맛을 가리거나 부가적으로 방출을 지연시킨다. 메트포르민은 비교적 투여량이 많으므로 투여형태는 부피가 크게되는 경향이 있어 삼키기가 어렵다. 메트포르민의 불량한 압축성 문제와 관련된 이것은 조성물을 제형화함에 있어서 유연성을 감소시켜 최적 방출 특성을 얻게 한다. 본 발명자는 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 적어도 1개 중합체가 음이온 중합체인 2개 이상의 팽윤성 중합체, 코어 조성물의 압축성을 향상시키는 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 경우에 따라, 코어를 둘러싸는 1개 이상의 수불용성 중합체를 포함하는 코팅을 포함하며, 상기 조성물은 메트포르민의 불량한 압축성을 제어하에 두어 수분 제어를 반드시 필요로 하지 않고도 0.5-3% 범위로 편리하게 방출을 조절할 수 있는 것을 특징으로 하는 투여형태를 발견하였다.

PCT 출원번호 WO 9947128호는 고 수용성 활성성분 및 증량된 방출물질을 포함하는 내부 상의 입자를 증량된 방출 물질을 포함하는 고형의 외부 연속상에 분산시킨 약제학적 조성물을 개시하고 있다. 그러나, 본 발명의 계에 있어서, 내부상은 코어 형태이어서, 수불용성 중합성 코팅으로 둘러싸여 있다. WO 9947128호의 계는 외부상내에 내부상 매트릭스로 구성되며 당업자에게는 "매트릭스-계"로 인식될 수 있다. 본 발명의 계는 2개의 분명한 성분, 즉 코어 및 코팅을 갖고 있고, 이러한 계는 저장기 유형의 계로 인식되어 분명하게 상이한 방출 역학과 메카니즘을 제공하며, 다르게는 본 발명은 경우에 따라 코팅을 갖고 있지 않으므로 코팅이 없는 단일 상 매트릭스 계이어서 상이하다.

미국특허 6,099,859호는 삼투압 방출 제어되는 정제 조성물을 개시하고 있다. 삼투압 방출 제어되는 계는 약물의 방출이 반투과형 막 코팅중의 개구를 통하여 생기고 계내의 삼투압이 상기 방출에 대한 제어작용을 하는 점에서 본 발명과 다르다.

종래 기술은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 적어도 1개 중합체가 음이온 중합체인 2개 이상의 팽윤성 중합체, 코어 조성물의 압축성을 향상시키는 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 경우에 따라, 코어를 둘러싸는 1개 이상의 수불용성 중합체를 포함하는 코팅을 포함하는 압축성 방출 제어되는 코어 조성물을 포함하는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태를 개시하고 있지 않다.

c) 비구아니드 및 술포닐 우레아의 조합물:

당뇨병 유형 2의 치료에 사용된 술포닐 우레아는 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드(글리벤클라미드), 글리메피리드, 글리클라지드, 글리보르누리드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드 등을 포함한다. 이들 술포닐 우레아는 기본형으로 사용되고 염으로 사용되지 않는다. 이들 약물의 작용 메카니즘은 주로 췌장의 베타 세포로 부터 내생 인슐린의 방출을 자극함으로써 혈중 글루코오스 농도를 저하시키는 것을 포함하므로, 이들은 혈당저하제로 작용한다. 술포닐 우레아는 식이요법만으로는 고혈당증이 제어될 수 없는 환자에서 비인슐린 의존형 당뇨병의 관리를 위한 식이요법에 첨가물로서 사용된다. 식후 혈중 글루코오스 농도를 최대로 감소시키기 위하여, 매 식사 30분전에 술포닐 우레아를 투여한다. 상기 열거한 것중에서 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메피리드가 장시간 작용하는 술포닐 우레아로 예로 들 수 있다.

특히, 글리메피리드는 다른 술포닐 우레아에 비하여 시험관내 인슐린 분비작용에 더욱 현저한 작용을 나타낸다. 이 약물은 공복시 낮은 혈장 인슐린 양과 더불어 치료적으로 동등한 혈중 글루코오스 제어를 달성한다. 과인슐린혈증은 동맥경화증을 촉진시키므로, 글리메피리드는 현재 이용가능한 술포닐 우레아중에서 중요한 이점을 갖는다. 또한, 췌장외부 효과도 글리메피리드의 작용에 역할을 발휘할 수 있다. 이것은 글리메피리드 투여가 인슐린에 대한 말초 조직의 감도 증가를 유발할 수 있음을 보여주는 증상발현전 연구 및 임상연구 모두에 의해 지지된다. NIDDM 환자의 혈장 지단백질 특성에 해로운 변화없이 혈중 글루코오스를 제어하는 것이 효과적이다. 글리메피리드는 또한 노인과 신장이 손상된 환자에 사용하기에도 안전한다. 글리메피리드는 작용 발현이 신속하며, 그와 동시에, 하루에 1회만 투여될 만큼 작용 지속 기간도 연장된다. 따라서, 글리메피리드는 바람직한 술포닐 우레아이다.

본 명세서에 언급한 바와 같이, '당뇨병과 관련된 상태'는 당뇨병 전증과 관련된 상태, 당뇨병 자체와 관련된 상태 및 당뇨병과 관련된 복합증을 포함한다. 본 발명에서 언급된 용어 '당뇨병 전증과 관련된 상태'는 유전성 인슐린 저항성을 비롯한 인슐린 저항성, 손상된 글루코오스 허용성, 비만 및 과인슐린혈증과 같은 상태를 포함한다. '당뇨병 자체와 관련된 상태'는 고혈당증, 후천성 인슐린 저항성을 비롯한 인슐린 저항성 및 비만을 포함한다. 당뇨병 자체와 관련된 상태는 또한 고혈압 및 심장질환, 특히 동맥경화증 및 인슐린 저항성과 관련된 상태를 포함한다. 인슐린 저항성과 관련된 상태는 다낭성 난소증 및 스테로이드 유도된 인슐린 저항성 및 임신성 당뇨병을 포함한다. '당뇨병과 관련된 복합증'은 신장 질환, 특히 II형 당뇨병과 관련된 신장 질환, 신경장애 및 망막장애를 포함한다. II형 당뇨병과 관련된 신장 질환은 신경장애, 신사구체신병증, 신사구체 경화증, 신염증, 고혈압 신경화증 및 말기 신장 질환을 포함한다.

Physician's Desk Reference(저작권 2000) 제 54판은 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴패니사가 상표명 Glucophage^R로 시판하고 있는 메트포르민 염산염을 사용한 단일요법이 술포닐 우레아에 반응하지 않는 환자나 술포닐 우레아에 부분적으로 반응하는 환자 또는 술포닐 우레아에 반응하지 않는 환자에서 효과적일 수 있다고 제시한다. 이러한 환자에서, Glucophage^R단일요법으로 적합한 당 조절을 얻지 못하면, Glucophage^R와 술포닐 우레아의 조합물이 상승작용성 효과를 가질 수 있다. 또한, 술포닐 우레아를 사용한 단일요법은 4-5년간 지속하는 긍정적인 반응을 나타내는 것으로 밝혀져 있지만, 장시간에 걸쳐서는 다수의 환자에서 효과가 없어지게된다. 이것은 혈당강하제를 사용한 경구 요법과 관련된 "이차 결손"으로 지칭한다. 양쪽 경우에서, 비구아니드 및 술포닐 우레아의 조합물이 사용된다. 비구아니드는 인슐린 저항성에 작용할 수 있지만, 인슐린 분비를 자극할 수 없는 반면에, 술포닐 우레아는 인슐린 방출을 자극할 수 있지만 인슐린 저항성에 작용할 수 없다. 비구아니드 및 술포닐 우레아의 조합물 요법은 양쪽 약물이 다르지만 보완적인 메카니즘에 의해 작용하기 때문에 글루코오스 조절에 상승작용성 효과를 가지고 있다. Physician's Desk Reference(저작권 2000) 제 54판은 비구아니드 및 술포닐 우레아의 조합물을 제시하고 있으나, 이들을 단일 단위의 투여 형태로 부터 전달하는 방식은 개시하고 있지 않다.

특히 상기 문헌은 식후 글루코오스의 최대 감소를 위한 장기간 작용성 술포닐 우레아의 즉각적인 방출 및 1일 1회 투여법으로 비구아니드의 서방을 개시하고 있지 않다.

미국특허 5,922,769('769)호는 투여를 필요로 하는 환자에게 글리벤클라미드 및 메트포르민의 1:100 이상의 중량비의 조합물을 염산염 형태로 투여하는 것을 포함하는 이차 결손의 경우에서 비인슐린 의존형 당뇨병의 치료방법을 개시하고 있다. 상기 특허는 임상 연구 결과를 또한 개시하고 있는데, 이것은 어떠한 부작용도 유발하지 않는 글리벤클라미드의 최대 투여량은 15 mg/일인 반면에, 메트포르민의 최대 투여량은 1500 mg/일이라는 것과 예시된 중량비보다 낮게 조합된 조합물을 사용하면 최적 치료 효과를 얻지 못하는 제형을 초래함을 나타낸다. 상기 특허는 정제 형태의 글리벤클라미드 및 메트포르민의 조합물을 개시한다. 상기 특허는 술포닐 우레아가 즉각적으로 방출되고 비구아니드는 제어되는 방식으로 방출되는 제형을 개시하고 있지 않다.

미국특허 6,031,004('004)호는 2형 당뇨병의 치료에 메트포르민 및 글리부리드의 신규 염 조합물의 사용을 개시하고 있다. 이 발명에서, 메트포르민 염 및 글리부리드는 즉각적으로 방출된다.

미국특허 6,099,862('862)호는 (a) (i) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, (ii) 글리피지드, (iii) 폴리비닐피롤리돈, 및 (iv) 나트륨 라우릴 술페이트로 구성된 코어; (b) 경우에 따라, 코어를 둘러싸는 밀봉 코팅; (c) (i)셀룰로오스 아세테이트, (ii) 평균 분자량이 380 내지 420인 폴리에틸렌 글리콜, 및 (iii) 가소제를 포함하는, 상기 코어 조성물을 덮는 반투과성 막 코팅; 및 (d) 12 내지 24 시간 기간동안 메트포르민 및 글리피지드의 치료양을 제공하기 위하여 코어로부터 사용 환경으로 메트포르민 및 글리피지드의 방출을 허용하도록 반투과성 막내의 1개 이상의 통로로 구성된 방출제어되는 약제학적 정제를 개시하고 있다. 투여형태를 투여한 후 글리메피리드와 같은 술포닐 우레아는 즉시 방출하고 비구아니드가 제어되는 방식으로 방출되도록 메트포르민과 같은 비구아니드를 방출하는 비구아니드 및 장기간 작용 술포닐 우레아를 포함하는 투여형태는 '862 특허에는 개시되어 있지 않다.

따라서 종래 기술은 비구아니드 및 장기간 작용 술포닐 우레아의 조합물을 함유하며 장기간 작용 술포닐 우레아는 즉시 방출되고 또 비구아니드는 제어되는 방식으로 방출되는 제형이나 계를 개시하고 있지 않다.

본 발명은 메트포르민과 같은 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며 상기 메트포르민은 제어되는 방식으로 방출되는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태에 관한 것이다.

본 발명은 또한 장기간 작용성 술포닐 우레아 및 비구아니드의 조합물을 포함하며 상기 장기간 작용성 술포닐 우레아는 즉각적으로 방출되고 비구아니드는 제어되는 방식으로 방출되도록 고안된, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태에도 관한 것이다.

도 1은 본 발명의 Glucophage XR과 대조한 실시예 1에 예시된 방출 제어되는 메트포르민 투여형태의 일개 구체예의 투여시 얻어진 혈장 농도 대 시간 특성을 도시한다.

도 2는 Glucophage XR과 대조한 실시예 2에 예시된 방출 제어되는 메트포르민 투여형태의 일개 구체예의 투여시 얻어진 혈장 농도 대 시간 특성을 도시한다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며 압축이 용이하고 방출 제어되는 형태인, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 장기간 작용성 술포닐 우레아 및 비구아니드를 포함하며, 장기간 작용성 술포닐 우레아는 즉시 방출되고 또 비구아니드는 제어되는 방식으로 방출되는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태를 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 적어도 1개의 중합체가 음이온 중합체인 2개 이상의 팽윤성 중합체, 코어 조성물의 압축성을 향상시키는 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 경우에 따라, 상기 코어를 둘러싸는 1개 이상의 수불용성 중합체를 포함하는 코팅을 포함하는 압축성의 방출 제어되는 코어 조성물을 포함하는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태를 제공한다.

본 발명은 또한 장기간 작용성 술포닐 우레아를 포함하는 즉시 방출 조성물 및 비구아니드를 포함하는 방출 제어 조성물을 포함하는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태를 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 투여형태는 비구아니드를 방출 제어하도록 고안된 것이다.

본 발명에 사용될 수 있는 비구아니드의 예는 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명은 특히 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 적어도 1개 중합체가 음이온 중합체인 2개 이상의 팽윤성 중합체, 코어 조성물의 압축성을 향상시키는 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 경우에 따라, 상기 코어를 둘러싸는 1개 이상의 수불용성 중합체를 포함하는 코팅을 포함하는 압축성의 방출 제어되는 코어 조성물을 포함하는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태를 제공한다.

본 발명의 바람직한 구체예로서, 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 500 mg 내지 약 1000 mg 이다.

본 발명에 사용되는 팽윤성 중합체 물질은 물에 팽윤되어 상당량의 물을 함유하는 히드로겔이다. 이들 팽윤성 중합체는 물에서 팽윤되거나 팽창하여서 통상 2 내지 50배 이상의 부피 증가를 나타내는 중합성 히드로겔(가교된 또는 가교되지 않음)이다. 가교된 중합체는 팽윤되지만 용해되지 않으며; 가교되지 않은 중합체는 용해가 필수적인 결론은 아니지만 팽윤된 다음 용해될 수 있다.

본 발명에 사용될 수 팽윤성 중합체의 예는 다음을 포함한다:

● 메틸셀룰로오스(MC), 에틸셀룰로오스(EC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 에틸셀룰로오스(HPEC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 가교된 카르복시메틸 셀룰로오스(크로스카르멜로오스) 및 그의 알칼리 염, 에틸히드록시에틸셀룰로오스(EHEC), 히드록시에틸 메틸셀룰로오스(HEMC), 소수성으로 변성된 히드록시에틸 셀룰로오스(HMHEC), 소수성으로 변성된 에틸히드록시에틸셀룰로오스(HMEHEC), 카르복시메틸 히드록시에틸셀룰로오스(CMHEC), 카르복시메틸 소수성으로 변성된 히드록시에틸 셀룰로오스(CMHMHEC) 등과 같은 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체;

● 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 알킬렌 옥사이드 동종중합체, 바람직하게는 에틸렌 옥사이드 동종중합체 등;

● 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 녹말, 나트륨 카르복시메틸 녹말, 칼륨 메타크릴레이트-디비닐벤젠 공중합체, 폴리비닐 알코올, 아밀로오스, 가교된 아밀로오스, 예비젤라틴화된 녹말, 녹말 및 녹말 유도체와 같은 붕해제;

● (i) 해양 식물로 부터 유도된 한천, 알지네이트, 카라기난, 푸르셀라란, (ii) 육생 식물로 부터 유도된 구아 검, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 카라야 검, 구주콩나무 검, 펙틴, (iii) 덱스트란, 겔란 검, 람산 검, 웰란 검과 같은 미생물 다당류, (iv) 히드록시프로필 구아와 같은 합성 또는 반합성 검 등과 같은 식물, 동물, 무기 또는 합성 기원의 검.

비닐 피롤리돈 중합체 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 팽윤성 중합체로 사용할 수 있고, 포비돈을 팽윤성 중합체로 사용하는 것이 바람직하다. 이들은 선형 1-비닐-2-피롤리돈 기로 구성된 합성 중합체이며, 그 중합도는 다양한 분자량의 중합체를 초래하며, 분자량은 2500 내지 3,000,000 달톤 범위이다. PVP는 Kollidon^R(BASF 제조), Plasdone^R및 Peristone^R(제네랄 아닐린 제조)으로 시중에서 구입할 수 있다. PVP는 수용액중의 점도를 기준으로 하여 상이한 등급으로 분류된다. 가능한 PVP의 상이한 등급은 PVP K-12, PVP K-15, PVP K-17, PVP K-25, PVP K-30, PVP K-60, PVP K-90 및 PVP K-120이다. 상기 명명에서 지칭된 K-값은 물의 점도와 대조한 수용액중에서 PVP의 점도로 부터 산출한 것이다. 팽윤성 중합체로 사용되는 바람직한 비닐 피롤리돈 중합체는 분자량이 약 50000 달톤인 PVP K-30 이다.

본 발명에 사용된 음이온성 팽윤성 중합체는 폴리아크릴산 및 폴리아크릴산유도체, 다양한 녹말 유도체, 셀룰로오스 유도체, 검 등의 동종중합체 및 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명에 사용될 수 있는 폴리아크릴산 및 그의 유도체의 동종중합체는 BFGoodrich에 의해 제조되는 상표명 Carbopol^R로 시판되는 다양한 등급을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다. 이들은 고분자량의 가교된 아크릴산-계 중합체이다. Carbopol 동종중합체는 알릴 수크로오스 또는 알릴펜타에리트리톨에 의해 가교된 아크릴산의 중합체이다. Carbopol 공중합체는 장쇄(C₁₀-C₃₀)알킬 아크릴레이트에 의해 변성되거나 알릴펜타에리트리톨에 의해 가교된 아크릴산의 중합체이다. USP-NF, 영국 약전은 다양한 Carbopol^R동종중합체에 대하여 일반명칭 "카르보머"를 채용하고 있다. 일본 약제학적 부형제는 Carbopol 동종중합체를 "카르복시비닐 중합체" 및 "카르복시 폴리메틸렌"으로 수록하고 있다. 중합체의 점도 및 적용성에 따라 각기 특수한 특성과 용도를 갖는 다양한 상이한 약제학적 등급의 중합체를 입수할 수 있다. 예컨대 Carbopol 등급 934 NF, 2984, 5984 EP는 pH 7.5에서 0.5% 용액에 대하여 30,500 내지 45,000 cps 범위를 점도를 갖는 수계 및 용매 계 겔용의 안정한 유제 및 현탁제로서 사용될 수 있다. 29,400 내지 39,400 cps 범위의 점도를 갖는 Carbopol 934P NF, 974P NF는 방출 제어되는 정제 및 경구 현탁액과 같은 경구 및 점접착성 용도로 특히 사용될 수 있다. 40,000 내지 65,000 cps 범위의 점도를 갖는 등급 940 NF, 980 NF는 국소적 겔용으로 사용될 수 있다. 저점도 등급의 Carbopol, 즉 941NF, 981 NF는 저점도 스파클링 투명 국소 겔용으로 사용될수 있다. Carbopol 934P는 고순도 등급의 Carbopol 934이다. 약물 용해도, 약물 친수성 및 기본적 강도, 중합체 농도 및 시험 매질 pH에 따라서, Carbopol 934 P는 정제화할 때 일정속도 방출(zero-order release) 특성을 나타낼 수 있다.

본 발명에서는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 단량체의 공중합체, 예컨대 Eudragit^R상표명으로 시판되는 폴리메타크릴레이트를 음이온 팽윤성 중합체로 사용할 수 있다. 메타크릴산 공중합체로도 불리는 Eudragit L 및 S는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합 생성물이다. 자유 카르복시기 대 에스테르의 비율은 Eudragit L의 경우 약 1:1이고 또 Eudragit S의 경우 약 1:2 이다. 암모니오메타크릴레이트 공중합체로 불리는 Eudragit^RRS 및 RL는 10%의 작용 4급 암모늄 기를 갖는 Eudragit^RRL 형 및 5%의 작용 4급 암모늄 기를 갖는 Eudragit^RRS와 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르로 부터 합성된 공중합체이다.

음이온 중합체로서 사용될 수 있는 녹말 유도체의 예는 나트륨 녹말 글리콜레이트 및 다양한 기타 음이온 녹말 유도체 등을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다.

본 발명에서 팽윤성 중합체로 사용될 수 있는 다른 음이온 중합체의 예는 상표명 KELTONE^R으로 시판되는 알긴산나트륨, 알긴산 프로필렌 글리콜 등과 같은 검을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다. 특히, 본 발명에 사용된 바람직한 음이온 중합체는 다양한 등급, 점도 범위 및 상이한 입자 크기로 얻을 수 있는 고분자량의다당류인 크산탄 검이다. 본 발명에서 사용된 상기 크산탄 검은 Jungbunzlauer가 제공하는 식품용(FF) 등급, 200 메시이다.

본 발명에서 팽윤성 중합체로 사용될 수 있는 음이온 셀룰로오스 유도체의 예는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, Ac-Di-SOL^R로 시판되는 크로스카르멜로오스로 공지된 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하며, 이들에 한정되지 않는다.

특히, 본 발명에서 바람직한 팽윤성 중합체는 셀룰로오스 에테르이다. 셀룰로오스 에테르는 비이온 중합체이다. 그러나 일부 셀룰로오스 에테르는 음이온성, 예컨대 에스테르화된 일부 히드록실 기를 갖는 셀룰로오스 에테르이며, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 더욱 반응되어 음이온 작용기에 혼입되는 히드록실기를 갖는 셀룰로오스 에테르, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 등이다. 셀룰로오스 에테르의 예는 메틸셀룰로오스(MC), 에틸셀룰로오스(EC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 에틸셀룰로오스(HPEC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 가교된 카르복시메틸 셀룰로오스(크로스카르멜로오스) 및 그의 알칼리 염, 에틸히드록시에틸셀룰로오스(EHEC), 히드록시에틸 메틸셀룰로오스(HEMC), 소수성으로 변성된 히드록시에틸 셀룰로오스(HMHEC), 소수성으로 변성된 에틸히드록시에틸셀룰로오스(HMEHEC), 카르복시메틸 히드록시에틸셀룰로오스(CMHEC), 카르복시메틸 소수성으로 변성된 히드록시에틸 셀룰로오스(CMHMHEC) 등을 포함한다.

가장 바람직하게는, 본 발명에 사용되는 팽윤성 중합체는 상표명 Methocel으로 시판되는 다양한 등급의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함한다. 이용가능한 등급은 화학적 치환 및 수화율에 따라서 분류된다. 예컨대 Methocel 등급 K 는 가장 빠른 상대적 수화속도를 갖고 19 내지 24%의 메톡시 함량 및 7 내지 12%의 히드록시프로필 함량을 갖는 HPMC에 대해 사용된다. 유사하게, Methodcel E 등급은 K 등급에 비교하여 더욱 빠른 상대적 수화속도를 갖고 28 내지 30%의 메톡시 함량 및 7 내지 12%의 히드록시프로필에 대해 사용된다. Methocel의 F 등급은 느린 상대적 수화속도를 나타내는 27 내지 30% 메톡시 함량 및 4-75%의 히드록시프로필 함량을 나타낸다. Methocel 등급 A는 가장 느린 수화속도를 갖고 27.5-31.5% 메톡시 함량 및 0%의 히드록시프로필을 가짐을 나타낸다.

HPMC는 입자 크기에 기준으로 하여 더욱 분류된다. 예컨대, 프리미엄 등급의 Methocel은 100% 입자가 30 메시 스크린 미만이고 99%의 입자가 40 메시 스크린 미만인 범위의 입자 크기를 갖는다. E 등급은 95% 입자가 100 메시 스크린 미만인 반면에, K 서열은 90%의 입자가 10 메시 스크린 미만인 입자 크기를 갖는다.

HPMC는 물에서 2% HPMC 용액에 의해 나타나는 점도에 따라 더욱 특징화된다. 점도를 기초로한 Methocel 등급은 K100LVP, K4M, K15MP, K100MP 및 E4MP이다. K100LVP는 100 cps의 최소 점도를 나타내고, K4M는 4000 cps의 최소 점도를 나타내며, K15MP는 15,000 cps의 최소 점도를 나타내며 또 K100MP는 100,000 cps의 최소점도를 나타내며, E3, E5, E6, E15, E50 및 K3과 같은 저점도 등급도 있다.

본 발명의 일개 구체예에서, 고점도 등급 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스이며 Methocel^RK100M으로 시판되며 약 80,000 내지 약 120,000 cps 단위 범위의 점도를 갖는 HPMC의 2% w/w 수용액인 팽윤성 중합체가 사용된다. 특히 바람직한 구체예로서, 팽윤성 중합체는 약 10,000 cps 이상의 점도를 갖는 고점도 등급의 HPMC 및 약 10,000 cps 이하의 점도를 갖는 저점도 등급 HPMC의 혼합물이다. 본 발명의 일개 바람직한 구체예로서, 사용된 저점도 등급 HPMC의 하나는 약 4000 cps의 점도를 갖고 또 Methocel^RK4M으로 시판되며, 또 사용된 나머지 고점도 등급 HPMC는 약 100,000 cps의 점도를 갖고 Methocel^RK100M으로 시판되고 있다.

본 발명의 바람직한 구체예로서, 음이온성 중합체는 폴리아크릴산 또는 크산탄 검 또는 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구체예로서, Carbopol 934P는 음이온 팽윤성 중합체의 하나로 사용된다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예로서, 고분자량 HPMC 및 Carbopol 934P의 조합물이 사용된다. HPMC는 정제의 전체 중량의 약 10 내지 15% w/w 범위의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서 사용될 수 있는 Carbopol 934P의 양은 정제의 총 중량의 약 5 내지 약 20% w/w 범위로 다양할 수 있다.

본 발명의 더욱 바람직한 구체예로서, 고분자량 HPMC 및 크산탄 검 유형 FF의 조합물이 정제의 총 중량의 약 10 내지 20% w/w의 농도 범위로 사용될 수 있다.보다 바람직하게는, 사용된 HPMC는 약 10,000 cps 이상의 점도를 갖는 고점도 등급 HPMC 및 약 10,000 cps 이하의 점도를 갖는 저점도 등급 HPMC의 혼합물이다. 본 발명의 일개 바람직한 구체예로서, 사용된 저점도 등급 HPMC의 하나는 약 4000 cps의 점도를 갖고 또 Methocel^RK4M으로 시판되고 있으며, 또 사용된 나머지 고점도 등급 HPMC는 약 100,000 cps의 점도를 갖고 Methocel^RK100M으로 시판되고 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에 사용될 수 있는 크산탄 검의 양은 정제의 총 중량의 약 5 내지 약 20% w/w 범위로 다양할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에 사용될 수 있는 팽윤성 중합체의 양은 정제의 총 중량의 약 15 내지 약 40% w/w 범위일 수 있다.

본 발명의 투여형태는 코어 조성물의 압축성을 향상시키는 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유한다. 이들 부형제는 코어내에 함유될 0.5 내지 3% w/w 범위 보다 더 넓은 범위의 수분을 허용한다. 본 발명자들은 어떠한 이론도 기재하지 않지만, 이들 부형제는 수분을 유지하기 위한 심지작용 또는 흡습작용에 의해 또는 압축 특성에 의해 압축성을 제어하에 둘 수 있다. 따라서 코어로부터 메트포르민의 방출을 더욱 조절하는 부형제는 조성물에 포함될 수 있고 또 소망하는 방출 특성의 제형에 유연성을 제공한다.

코어 조성물의 압축성을 향상시키는 부형제의 예는 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 규화된 미세결정성 셀룰로오스, 덱스트린 및 덱스트란, 콜로이드성 이산화실리콘, 카올린, 이산화티탄, 융합된 이산화실리콘, 알루미나, 벤토나이트, 규산 마그네슘, 삼규산 마그네슘, 무수 황산칼슘, 규산마그네슘알루미늄 등을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 코어 조성물의 압축성을 향상시키기 위해 사용된 부형제는 미세결정성 셀룰로오스이다.

본 발명의 투여형태는 코어로부터 메트포르민의 방출속도를 더욱 조절하는 부형제를 경우에 따라 함유할 수 있다. 이들 부형제는 삼투압제, 무기 또는 유기 약산 또는 약염기 및 계면활성제로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명에 사용된 삼투압제의 예는 미국 약전과 같은 약전 뿐만아니라 Remington: The Science and Practice of Pharmacy; 19판; Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1995)에 지칭된 모든 약제학적으로 허용가능한 및 약리학적으로 불활성인 수용성 화합물을 포함한다.

무기 또는 유기 산의 약제학적으로 허용되는 수용성 염, 또는 고 수용성을 갖는 비이온 유기 화합물, 예컨대 당 또는 아미노산과 같은 탄수화물이 일반적으로 바람직하다. 삼투압을 도입하기 위해 사용된 물질의 예는 염화마그네슘 또는 황산마그네슘과 같은 무기 염, 염화 리튬, 염화 나트륨 또는 염화 칼륨, 인산수소리튬, 인산수소나트륨 또는 인산수소칼륨, 인산이수소리튬, 인산이수소나트륨 또는 인산이수소칼륨, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 숙신산 마그네슘, 벤조산나트륨, 시트레이트산나트륨 또는 아스코르브산나트륨과 같은 유기산의 염; 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨; 만니톨, 소르비톨, 아라비노오스, 리보오스, 크실로오스, 글루코오스, 프럭토오스, 만노오스, 갈락토오스, 수크로오스, 말토오스, 락토오스, 라피노오스, 이노시톨, 크실리톨, 말티톨과 같은 탄수화물; 글리신, 로인, 알라닌 또는 메티오닌과 같은 수용성 아미노산; 우레아 등과 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명에 사용되는 무기 또는 유기 약산 또는 약염기의 예는 시트르산, 락트산, 아스코르브산, 타르타르산, 말산, 푸마르산 및 숙신산 및 이들의 염을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용되는 계면활성제의 예는 글리세리드; 부분적 글리세리드, 글리세리드 유도체, 다가 알코올 에스테르, PEG 및 PPG 에스테르, 폴리옥시에틸렌 및 폴리프로필렌 소르비탄 에스테르; 나트륨 라우릴 술페이트 등을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다.

본 발명의 투여형태의 바람직한 구체예는 염화나트륨을 삼투제로서 포함하고 중탄산나트륨을 약염기로 포함한다.

본 발명의 투여형태에 사용된 부가적인 부형제는 과립의 제조, 압축하는 동안 일반적으로 사용되는 부형제, 예컨대 윤활제, 미끄럼제, 붕해제 등을 포함한다. 이들 부형제는 'Remington'의 Pharmaceutical Science, 18판, 1635-38 페이지 (1990)에서 논의되어 있다.

본 발명의 투여형태는 코어를 둘러싸는 1개 이상의 수불용성 중합체를 포함하는 코팅을 경우에 따라 갖는다. 사용될 수 있는 수불용성 중합체의 예는 셀룰로오스 에테르 유도체, 아크릴 수지, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체를 포함한다. 중합체 물질과 조합되는 것은 소수제일 수 있으며, 이것은 10개 이상의 탄소원자를 갖는 지방산, 왁스 또는 10개 이상의 탄소원자를 갖는 지방산의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산 칼슘일 수 있다. 특정 소수제는 다른 지방산을 함유하는 스테아레이트의 혼합물일 수 있는데, 이는 그 생성물이 천연 공급원으로부터 유도되기 때문이다. 소수제의 목적은 소수제 및 중합체의 전체 중량을 기준하여 25중량% 내지 50중량%의 소수제를 중합체에 부가함으로써 물에 대한 수불용성, 수투과성 중합체의 투과도를 감소시키기 위한 것이다. 소량의 스테아레이트는 점성을 감소시키고 다량은 수 투과도를 감소시킬 것이다.

본 발명의 가장 바람직한 구체예로서, 코어를 피복하기 위해 사용된 수불용성 중합체 물질은 높은 수투과성, pH 독립적이며 4급 암모늄 기를 갖는 메타크릴 메타크릴레이트 중합체이다.

가소제는 중합체 코팅에서 취성을 제어하기 위해 수불용성 중합체에 부가될 수 있다. 본 발명에 사용된 가소제는 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세롤, 소르비톨, 크로톤산, 프로필렌 글리콜, 피마자유, 시트르산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

코어상에 도포된 코팅의 양은 코어 중합체에 따라서 투여형태의 전체 중량의 약 0.5 내지 약 20% w/w로 다양할 수 있다. 바람직한 구체예로서, 도포된 코팅의 양은 투여형태의 전체 중량을 기준하여 약 3% 내지 약 5중량% 이다.

메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 적어도 1개 중합체가 음이온 중합체인 2개 이상의 팽윤성 중합체, 코어 조성물의 압축성을 향상시키는 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 경우에 따라, 코어로부터 메트포르민의방출을 조절하는 부형제의 혼합물은 통상의 수법에 의해 코어로 전달된다. 이들은 습식 과립화, 건식 과립화, 직접 압축, 펠렛화, 압출-구형화, 논-파레일 씨드(non-pareil seed)와 같은 불활성 입자상으로 층상화 등을 포함한다. 상기 코어는 정제 압축기 압축에 의해 더 변성될 수 있다. 이렇게 수득한 코어는 과립, 펠릿 또는 정제 형태일 수 있다. 정제는 단일층상이거나 이층상 정제와 같은 다층상 정제로 압축될 수 있다. 과립화의 경우, 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 팽윤성 중합체, 경우에 따라, 코어로부터 메트포르민의 방출을 조절하는 부형제 및 코어 조성물의 압축성을 향상시키는 부형제의 건식 혼합물을 압축시켜 슬러그를 얻고, 이를 다시 적합한 체를 통과시켜 과립을 얻는다. 습식 과립화의 경우, 상기 혼합물을 액체, 바람직하게는 이소프로필 알코올 및 물의 혼합물을 사용하여 과립화한다. 건조된 과립을 정제 압축기상에서 압축시킨다. 직접 압축의 경우, 상기 계의 성분들을 충분히 혼합한 다음 정제 압축기상에서 직접 압축한다.

상기 방법중의 하나에 의해 얻은 압축된 코어는 경우에 따라, 1개 이상의 수불용성 중합체를 포함하는 코팅액을 사용하여 코팅, 몰딩, 분무 또는 침지 처리되어 수불용성 중합체 코팅을 형성할 수 있다. 수불용성 중합체 및 가소제, 안료 등과 같은 다른 보조제를 적합한 유기 또는 수성 용매에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 형성한다.

본 발명은 장기간 작용성 술포닐 우레아를 포함하는 즉시 방출 조성물 및 비구아니드를 포함하는 방출 제어 조성물을 포함하는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 신규한 투여형태를 제공한다.

당업자들은 장기간 작용성 술포닐 우레아의 즉시 방출이라는 것은 장기간 작용성 술포닐 우레아의 방출이 투여형태를 투여한 후 실질적으로 즉시에 발생하며, 예컨대 또는 예시적으로 볼 때, 술포닐 우레아의 전체 양의 약 80% 이상이 30분 이내에 방출될 수 있는 것을 의미한다는 것을 알고 있을 것이다.

본 발명에 사용될 수 있는 술포닐 우레아의 예는 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리부리드(글리벤클라미드), 글리메피리드, 글리클라지드, 글리보르누리드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드 등을 포함한다.

본 발명의 일개 구체예로서, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태는 장기간 작용성 술포닐 우레아 즉시 방출 조성물 및 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 압축성의 방출제어성 코어 조성물, 적어도 1개의 중합체가 음이온 중합체인 2개 이상의 팽윤성 중합체, 코어 조성물의 압축성을 향상시키는 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 경우에 따라, 코어를 둘러싸는 1개 이상의 수불용성 중합체를 포함하는 코팅을 포함한다. 본 발명의 바람직한 장기간 작용성 술포닐 우레아는 글리메피리드이다.

본 발명은 물리적으로 분리되거나 구획되어 2개 약물의 상이한 방출 속도를 얻을 수 있도록 되어 있는 장기간 작용성 술포닐 우레아를 포함하는 즉시 방출 조성물 및 비구아니드를 포함하는 방출 제어 조성물을 포함하는 투여형태를 포함한다. 상기와 같은 분리 또는 구획은 마크로-규모이어서 예컨대 상이한 약물은 별도의 유닛(정제, 분말, 과립, 펠릿 등과 같은)에 동시에 또는 순차적으로 혼입되거나, 2개 약물의 분리는 마이크로-규모이어서 2개 약물은 동일한 유닛내에 존재할 수 있다. 2개의 별도의 유닛은 이들을 캅셀에 충전시키는 것에 의해 단일 유닛 투여형태로 형성된다.

본 발명의 투여형태에서, 즉시 방출성 장기간 작용성 술포닐 우레아 조성물 및 방출 제어형 비구아니드 조성물은 입자, 펠릿 또는 과립과 같은 다성분입자(multiparticulate) 형태이거나, 또는 동심형 또는 적층 정제층으로 또는 압축 정제와 같은 단일 유닛으로 존재한다. 다성분입자는 혼합, 과립화, 압출, 구형화, 논-파레일 씨드(non-pareil seed)의 층상화를 비롯한 통상의 방법 및 당업자에게 공지된 다양한 기타 방법중의 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제 코어는 타정기에서 다성분입자를 압축함으로써 얻을 수 있다. 비구아니드 조성물은 장용 중합체, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 비-중합체 화합물, 친수성 중합체등으로 구성된 군으로부터 선택된 방출 제어 물질을 포함하는 방출 제어 코팅으로 통상의 코팅방법에 의해 둘러싸일 수 있다. 비구아니드 조성물의 코팅된 다성분입자 또는 정제 및 제2 장기간 작용성 술포닐 우레아 조성물의 코팅되지 않은 다성분입자 또는 정제는 캅셀에 충전될 수 있다. 다르게는, 비구아니드 조성물의 정제는 즉시 방출형 장기간 작용성 술포닐 우레아 조성물에 의해 둘러싸인 다음 압축 코팅정제 기기에서 압축되거나, 또는 장기간 작용성 술포닐 우레아 조성물의 제2층은 압축된 비구아니드 조성물상에 압축되어 2층 정제를 형성할 수 있다.

본 발명의 일개 구체예로서, 즉시 방출형 장기간 작용성 술포닐 우레아 조성물은 적합한 용매 또는 용매 계에서 술포닐 우레아를 필름 형성제, 가소제 등과 같은 약제학적 보조제와 혼합하고 제어방출형 비구아니드 코어 조성물을 당업자에게 공지된 통상의 코팅 방법에 의해 코팅하는 것에 의해 도입될 수 있다. 본 발명에서 장기간 작용성 술포닐 우레아와 함께 사용될 수 있는 필름 형성제의 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 메타크릴산/메타크릴레이트 에스테르, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀락 등과 같은 셀룰로오스 유도체 또는 그으이 혼합물을 포함한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)는 본 발명에서 코팅된 비구아니드 함유 코어의 약 2중량% 내지 약 20중량% 범위, 보다 바람직하게는 코어의 약 2중량% 내지 약 20중량% 범위의 양으로 본 발명에서 장기간 작용성 술포닐 우레아와 함께 바람직한 필름 형성제로서 사용된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 가소제의 예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 무기유, 광유, 라놀린 등을 보함하며, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 구체예로서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 6000은 코어의 0중량% 내지 약 5중량%의 양, 보다 바람직하게는 코어의 약 0.1중량% 내지 약 1중량%의 양으로 가소제로서 사용된다. 장기간 작용성 술포닐 우레아는 염화 메틸렌에 용해된다. 이소프로필 알코올에 분산된 HPMC 및 장기간 작용성 술포닐 우레아는 용매계에서 혼합되며 또한 미리 용융되고 물에 용해된 PEG 6000과 혼합될 수 있다. 이렇게하여 얻은 용액을 사용하여 방출 제어 비구아니드 코어 조서물을 소망하는 중량으로, 통상의 정제 코팅 범위로 코팅한다. 정제를 40 내지 50℃ 온도의 트레이 건조기에서 24시간 동안 건조시킨다.

본 발명의 바람직한 구체예로서, 상기 투여형태는 1.0 mg의 글리메피리드 및 500.0 mg의 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 예시적으로 제시된 것이다.

실시예 1

본 발명의 구체예의 하나를 하기 실시예에 기재한다. 본 구체예의 방출 제어 정제는 하기 표 1에 나타낸 조성에 따라 제조하였다.

단계 A: 메트포르민 염산염 및 염화나트륨을 분쇄시키고 100 메시 체를 통과시켰다. Carbopol 934P, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 녹말을 60 메시 체를 통과시키고 메트포르민 및 염화나트륨의 혼합물과 더욱 균일하게 혼합하였다.

단계 B: 상기 분말 혼합물을 이소프로필 알코올 및 물 혼합물에 용해된 폴리비닐 피롤리돈 K-30을 사용하여 과립화하였다. 이 과립을 45℃에서 건조시켰다. 건조된 과립을 분쇄기를 통과시켰다.

단계 C: 활석, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화실리콘을 60 메시 체를 통과시킨 다음 상기 과립과 혼합하였다. 윤활처리된 과립을 소망하는 정제 중량에 따라 압축시켰다.

단계 D 및 E: 상기 압축된 코어를, 트리에틸 시트레이트, 활석 및 이산화티탄을 함유하는 이소프로필 알코올 및 아세톤에 Eudragit RL100을 포함하는 중합체 분산액을 사용하여 더욱 코팅하였다.

이렇게하여 얻은 정제를 USP I형 용해 장치를 이용하여 용해처리시켰다. 사용된 용해 매질은 0.1N HCl 900 ml(0-2시간 동안) 및 모의 장관액 900 ml(pH 6.8, 2-12 시간 동안)이었다. 용해 시험의 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

실시예 2

본 실시예는 본 발명의 다른 구체예를 설명한다. 하기 표 3에 나타낸 조성에 따라 정제를 제조하였다.

단계 A: 메트포르민 염산염을 분쇄시키고 100 메시 체를 통과시켰다. Carbopol 934P 및 중탄산나트륨을 60 메시 체를 통과시키고 또 모든 성분을 충분히 혼합하였다.

단계 B: 상기 혼합물을 이소프로필 알코올에 용해된 PVP K-30을 사용하여 과립화하였다. 이 습윤 덩어리를 20 메시 체를 통과시키고 그 습윤 과립을 45℃의 유동층(Fluidized Bed) 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 30 메시 체를 통과시켰다.

단계 C: 단계 C의 모든 성분을 60 메시 체를 통과시키고 건조되고 체질된 메트포르민 염산염 과립과 혼합하였다.

단계 D: 상기 혼합물을 이소프로필 알코올중의 PVP K-30을 사용하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 20 메시 체를 통과시켰다. 이렇게하여 얻은 과립을 45℃의 유동층(Fluidized Bed) 건조기에서 건조시켰다.

단계 E: 단계 E의 모든 성분을 60 메시 체를 통과시켰다. 이 혼합물을 사용하여 상기 건조 과립을 윤활시켰다. 윤활된 과립을 압축하여 20.5 x 9.0 mm 캅셀 형태의 펀치의 정제로 만들었다.

단계 F 및 G: 상기 압축된 코어를, 트리에틸 시트레이트, 활석 및 이산화티탄을 함유하는 이소프로필 알코올 및 아세톤중에 Eudragit RL100을 포함하는 중합체 분산액을 사용하여 더욱 코팅하였다.

이렇게하여 얻은 정제를 USP I형 용해 장치를 이용하여 용해처리시켰다. 사용된 용해 매질은 0.1N HCl 900 ml(0-2시간 동안) 및 모의 장관액 900 ml(pH 6.8, 2-12 시간 동안)이었다. 용해 시험의 결과를 하기 표 4에 나타낸다.

실시예 3

본 실시예는 본 발명의 다른 구체예를 기재한다. 정제는 하기 표 5에 기재한 조성에 따라 제조하였다.

단계 A: 메트포르민 염산염을 분쇄시키고 100 메시 체를 통과시켰다. 미세 결정성 셀룰로오스, 크산탄 검, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 K4M 및 K100M을 60 메시 체를 통과시키고 상기 약물과 균일하게 혼합하였다.

단계 B: 상기 혼합물을 이소프로필 알코올에 용해된 Methocel E5를 사용하여 과립화하였다. 이 습윤 덩어리를 20 메시 체를 통과시키고 그 습윤 과립을 45℃의 유동층(Fluidized Bed) 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 30 메시 체를 통과시켰다.

단계 C: 단계 C의 모든 성분을 60 메시 체를 통과시키고 건조되고 체질된 메트포르민 염산염 과립과 혼합하였다. 윤활된 과립을 소정 정제 중량으로 압축하였다.

이렇게하여 얻은 정제를 USP I형 용해 장치를 이용하여 용해처리시켰다. 사용된 용해 매질은 0.1N HCl 900 ml(0-2시간 동안) 및 인산염 완충액 900 ml(pH 6.8, 2-12 시간 동안)이었다. 용해 시험의 결과를 하기 표 6에 나타낸다.

실시예 4

본 실시예는 본 발명의 다른 구체예를 기재한다. 정제는 하기 표 7에 기재한 조성에 따라 제조하였다.

단계 A: 메트포르민 염산염을 분쇄시키고 100 메시 체를 통과시켰다. 미세 결정성 셀룰로오스, 크산탄 검, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 K4M 및 K100M을 60 메시 체를 통과시키고 상기 약물과 균일하게 혼합하였다.

단계 B: 상기 혼합물을 이소프로필 알코올에 용해된 Methocel E5 및 물 혼합물을 사용하여 과립화하였다. 이 습윤 덩어리를 20 메시 체를 통과시키고 그 습윤 과립을 45℃의 유동층(Fluidized Bed) 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 30 메시 체를 통과시켰다.

단계 C: 단계 C의 모든 성분을 60 메시 체를 통과시키고 건조되고 체질된 메트포르민 염산염 과립과 혼합하였다. 윤활된 과립을 소정 정제 중량으로 압축하였다.

이렇게하여 얻은 정제를 USP I형 용해 장치를 이용하여 용해처리시켰다. 사용된 용해 매질은 0.1N HCl 900 ml(0-2시간 동안) 및 인산염 완충액 900 ml(pH 6.8, 2-12 시간 동안)이었다. 용해 시험의 결과를 하기 표 8에 나타낸다.

실시예 5

본 실시예는 본 발명의 다른 구체예를 설명한다. 하기에 나타낸 조성에 따라 정제를 제조하였다.

단계 A: 메트포르민 염산염 및 염화 나트륨을 분쇄시키고 100 메시 체를 통과시켰다. Carbopol 934P, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 녹말을 60 메시 체를 통과시키고 또 메트포르민 및 염화나트륨의 혼합물과균일하게 혼합하였다.

단계 B: 상기 분말 혼합물을 이소프로필 알코올 및 물 혼합물에 용해된 폴리비닐 피롤리돈 K-30을 사용하여 과립화하였다. 이 과립을 45℃에서 건조시켰다. 건조된 과립을 클릿 분쇄기를 통과시켰다.

단계 C: 활석, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화실리콘을 60 메시 체를 통과시킨 다음 상기 과립화 혼합하였다. 윤활된 과립을 소망하는 정제 중량으로 압축하였다.

단계 D 및 E: 압축 코어를, 트리에틸 시트레이트, 활석 및 이산화티탄을 함유하는 이소프로필 알코올 및 아세톤중의 Eudragit RL 100을 포함하는 중합체 분산액을 사용하여 코팅하였다.

코팅 정제를 하기 표 10에 기재된 성분을 포함하는 코팅 조성물을 사용하여 더 코팅하였다.

글리메피리드는 염화메틸렌에 용해시켰다. HPMC는 이소프로필 알코올에 분산시켰다. 상기 분산액을 글리메피리드 용액에 부가하였다. PEG6000을 용융시키고 물에 용해시켜 교반하면서 글리메피리드 용액에 부가하였다. 활석, 이산화티탄 및 이소프로필 알코올을 콜로이드 분쇄기에서 분쇄시키고 상기 용액에 부가하였다. 상기 용액을 잘 혼합하고 코팅 정제를 필름 코팅하기 위해 사용하였다.

이렇게하여 얻은 정제를 USP I형 용해 장치를 이용하여 용해처리시켰다. 사용된 용해 매질은 0.1N HCl 900 ml(0-2시간 동안) 및 모의 장관액 900 ml(pH 6.8, 2-12 시간 동안)이었다. 용해 시험의 결과를 하기 표 11에 나타낸다.

이렇게하여 얻은 정제를 USP II형 용해 장치를 이용하여 용해처리시켰다. 사용된 용해 매질은 50 rpm에서, 0.025M 트리스 완충액 pH 9.0 이었다. 글리메피리드 방출은 HPLC를 이용하여 측정하였다. 용해 시험의 결과를 하기 표 12에 나타낸다.

실시예 6

실시예 1에 따라 제조한 500 mg의 메트포르민 염산염을 함유하는 정제를 지원한 사람에서 공개된 정도, 임의로, 대조적으로 2-웨이 크로스오버 검사로 시험하였다. 500 mg의 메트포르민을 함유하는 단일 경구 투여량을 주위 온도에서 240 ml의 물과 함께 투여하였다. 지원자들은 투약전에 철야로 또 투약후 4시간 동안 공복으로 있었다. 음용수는 투약전 2시간 및 투약후 2시간 동안 금지되었다. 표준 식사를 투약후 4시간 및 8시간에 제공하고 그후 적당한 시간에 제공하였다. 투약 사이에는 7시간의 워시아웃 기간을 두었다. 투약하기 전 및 0.5, 1, 2, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 10, 12, 16 및 24시간에 혈액샘플을 취하고 메트포르민에 대하여 분석하였다.

도 1에 도시된 평균 혈장 특성은 생체내에서 약물 방출의 유용한 변화를 나타낸다. 하기 표 13에 나타낸 %cv로 표시한 바와 같이 약리역학 변수의 환자내 변동은 허용되었다.

실시예 7

실시예 2에 따른 방출 제어 항당뇨 조성물을 실시예 6에 기재된 바와 같이 약리역학 평가 처리하였다. 약리역학 변수는 하기 표 14에 수록하였다. 혈장 특성은 도 2에 도시되어 있다.

Claims (24)

1. 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 적어도 1개 중합체가 음이온 중합체인 2개 이상의 팽윤성 중합체, 코어 조성물의 압축성을 향상시키는 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 경우에 따라, 상기 코어를 둘러싸는 1개 이상의 수불용성 중합체를 포함하는 코팅을 포함하는 압축성의 방출 제어되는 코어 조성물을 포함하는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태.
2. 제 1항에 있어서, 즉시 방출형 장기간 작용성 술포닐 우레아 조성물을 더 포함하는 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태.
3. 제 2항에 있어서, 상기 장기간 작용성 술포닐 우레아는 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리부리드(글리벤클라미드), 글리메피리드, 글리클라지드, 글리보르누리드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드 및 톨시클라미드로 구성된 군으로부터 선택되는 투여형태.
4. 제 2항에 있어서, 상기 장기간 작용성 술포닐 우레아는 글리메피리드인 투여형태.
5. 제 1항에 있어서, 상기 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의양이 투여형태당 약 500 mg 내지 약 1000 mg인 투여형태.
6. 제 1항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체는 고점도 등급 셀룰로오스 유도체인 투여형태.
7. 제 6항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)인 투여형태.
8. 제 7항에 있어서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 2% w/w 수용액은 약 80,000 내지 약 120,000 cps 단위 범위의 점도를 갖는 투여형태.
9. 제 8항에 있어서, 상기 고점도 HPMC는 Methocel^RK100M인 투여형태.
10. 제 1항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체는 2% w/w 수용액에 대하여 약 10,000 cps 보다 큰 점도를 갖는 고점도 등급 HPMC 및 2% w/w 수용액에 대하여 약 10,000 이하의 점도를 갖는 저점도 등급 HPMC의 혼합물인 투여형태.
11. 제 10항에 있어서, 상기 고점도 등급 HPMC는 2% w/w 수용액에 대하여 약 100,000 cps의 점도를 갖고 또 저점도 등급 HPMC는 2% w/w 수용액에 대하여 약4,000 cps의 점도를 갖는 투여형태.
12. 제 11항에 있어서, 상기 고점도 등급 HPMC는 Methocel^RK100M 이고 또 저점도 등급 HPMC는 Methocel^RK4M인 투여형태.
13. 제 1항에 있어서, 상기 음이온 중합체는 폴리아크릴산 또는 크산탄검 또는 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 투여형태.
14. 제 1항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체의 농도는 상기 투여형태의 총 중량의 약 15 내지 40% 범위인 투여형태.
15. 제 1항에 있어서, 코어 조성물의 압축성을 향상시키는 부형제는 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 규화된 미세결정성 셀룰로오스, 덱스트린 및 덱스트란, 콜로이드성 이산화실리콘, 카올린, 이산화티탄, 융합된 이산화실리콘, 알루미나, 벤토나이트, 규산 마그네슘, 삼규산 마그네슘, 무수 황산칼슘, 규산마그네슘알루미늄 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 투여형태.
16. 제 15항에 있어서, 상기 부형제는 미세결정성 셀룰로오스인 투여형태.
17. 제 1항에 있어서, 코어로부터 메트포르민의 방출속도를 조절하는 부형제는 삼투압제, 약산 및 약염기, 계면활성제 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 투여형태.
18. 제 17항에 있어서, 상기 삼투압제는 염화나트륨인 투여형태.
19. 제 17항에 있어서, 상기 약염기는 중탄산나트륨인 투여형태.
20. 장기간 작용성 술포닐 우레아를 포함하는 즉시 방출 조성물 및 비구아니드를 포함하는 방출 제어 조성물을 포함하는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태.
21. 제 20항에 있어서, 상기 장기 작용성 술포닐 우레아는 글리메피리드인 투여형태.
22. 제 20항에 있어서, 상기 비구아니드는 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 투여형태.
23. 제 21항에 있어서, 상기 글리메피리드의 양은 1.0 mg인 투여형태.
24. 제 22항에 있어서, 상기 메트포르민의 양은 그의 염기 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 형태로 500.0 mg인 투여형태.