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KR20040039377A - 수용성 페닐피리다진 유도체 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

수용성 페닐피리다진 유도체 및 이를 함유하는 의약 Download PDF

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KR20040039377A
KR20040039377A KR10-2004-7003995A KR20047003995A KR20040039377A KR 20040039377 A KR20040039377 A KR 20040039377A KR 20047003995 A KR20047003995 A KR 20047003995A KR 20040039377 A KR20040039377 A KR 20040039377A
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pyridazin
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fluoro
isobutyl
methyl
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요시노리 교타니
도모유키 고시
히로미치 시교
히데오 요시자키
다카히로 기타무라
순지 다케무라
교코 야수오카
준코 도츠카
세이이치 사토
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코와 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 일반식(1)
(식중, R1은 알킬기, 알케닐기 등을 나타내고;
R2및 R3은 각각 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 디히드록시알킬기 또는 알키닐기를 나타내나, R2와 R3이 인접하는 질소원자와 함께 되어, 치환기를 가져도 좋은 함질소 포화 복소환식기를 형성해도 좋고;
X, Y 및 Z는 수소, 알킬, 할로겐 등을 나타내고;
n은 1∼5의 수를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물 및 이것을 포함한 의약 조성물에 관한 것으로 인터로이킨-lβ 생산억제 작용을 하여 수용성이 높고, 경구흡수성이 양호하다.

Description

수용성 페닐피리다진 유도체 및 이를 함유하는 의약{WATER-SOLUBLE PHENYLPYRIDAZINE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME}
많은 질환, 예를 들면 류머티즘, 관절염, 골조송증, 염증성 대장염, 면역부전 증후군, 패혈증, 간염, 신장염, 허혈성 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 동맥경화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 백혈병 등에서, 염증성 사이토카인인 인터로이킨-1β의 생산 항진이 보인다. 이 인터로이킨-1β는 콜라게나제나 PLA2와 같은 염증에 관여하는 것으로 생각되고 있는 효소의 합성을 유도하고, 또한 동물에 관절내에 주사를 하면 류머티즘류 관절염에 매우 유사한 관절파괴를 가져온다. 한편, 정상적인 생체에 있어서 인터로이킨-1β는 인터로이킨-1리셉터, 가용성 인터로이킨-1리셉터, 인터로이킨-1리셉터 안타고니스트에 의해 그의 활성이 제어되고 있는 각종 질환 모델에 대하여 그들 생체 활성 억제 물질의 유전자 재조합체, 항인터로이킨-1β 항체 및 항리셉터 항체를 이용한 연구 및 녹아웃 마우스를 이용한 연구로부터 인터로이킨-1β가 생체내에서 중요한 역할을 하고 있는 것이 밝혀져서 인터로이킨-1β의 억제 작용을 가지는 물질은 그들 질환의 치료약으로서 기대되었다.
예를 들면, 그것들 많은 질환 가운데, 류머티즘의 치료에 사용되고 있는 면역 억제제나 스테로이드가 인터로이킨-1β의 생산을 억제하는 것이 보고되고 있다. 현재 개발중의 약물에 있어서도, 예를 들면 벤조일프로피온산 유도체인 KE298[The Japanese Society of Inflammation(11th), 1990]은 면역 조정제이지만, 인터로이킨-1β 생산억제 작용도 가지는 것이 보고되어 있다. 또한, COX-2 선택적 저해제라고 불리어지는 일군의 화합물에 있어서도, 예를 들면, 페녹시술폰아닐리드 유도체인 나임술라이드(DE 2333643)나, 페녹시벤조피란 유도체인 T-614(USP 4954518), 또한, 듀얼 인히비터(COX-I/5-LO)인 테니답(옥시인돌 유도체 )에 있어서도 인터로이킨-1β 생산억제 작용이 인정된다.
그러나, 이 화합물은 모두 인터로이킨-1β 생산억제 작용이 주작용은 아니고 본래의 작용에 비해 낮은 활성 밖에 가지지 않았다.
최근 인터로이킨-1β 생산억제 작용을 목적으로 한 합성 연구가 증대하고 있다. 생산억제제로서는 염증 시그널의 세포핵에의 전달 과정 및 전사 번역 단계를 억제하는 화합물 군과 인터로이킨-1β의 전구체를 프로세싱하는 효소 ICE를 저해하는 화합물군으로 분류된다. 전자의 작용을 가지는 것으로 추정되는 화합물로서는 SB203580(일본국 특표평 7-503017), FR167653(Eur. J. Pharm., 327, 169-175,1997), E-5090(EP 376288), CGP47969A(Gastroenterology, 109, 812-818, 1995), 히드록시인돌 유도체(Eur. J. Med. Chem. 31, 187-198, 1996) 및 트리아릴피롤 유도체(WO 9705878) 등이 알려져 있고, 후자의 작용을 가진다고 추정되는 화합물로서는 펩티드 화합물인 VE-13,045(Cytokine, 8(5), 377-386, 1996) 등이 알려져 있다.
그러나, 이 화합물들은 모두 충분한 인터로이킨-1β생산 억제 효과를 얻을 수 있는 것은 아니었다.
한편, 5,6-디페닐피리다진 유도체가 진통을 억제하고 소염작용이 있다고 알려져 있다(Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979). 또한, 6-페닐피리다지논류가 강심약으로서 유용하다는 것이 보고되어 있다(USP 4,404,203). 그러나, 이 피리다진류는 인터로이킨-1β 생산억제 작용에 대해서는 전혀 알려지지 않았었다.
또한, 본 발명자들은 W099/44995에서 페닐피리다진 유도체에 높은 인터로이킨-1β 생산억제 작용이 있는 것을 이미 보고하고 있다. 또, 최근, 인터로이킨-1β 생산억제 작용을 가지는 페닐피리다진 유도체(일본국 특표평 7-69894, W098/41511, W099/10331, W099/10332, W099/25697, W000/50408)로서 몇 개가 보고되어 있지만, 본 발명 화합물과는 화학적 구조가 다른 것이다.
본 발명은 우수한 인터로이킨-1β 생산억제 작용을 나타내며, 수용성 및 경구 흡수성이 높고, 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방 및 치료에 유용한 수용성 페닐피리다진 유도체 및 이것을 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
도 1은 본 발명 화합물(실시예 83)과 비교 화합물 3의 경구 흡수성을 나타내는 도이다.
도 2는 본 발명 화합물(실시예 23)의 경구 흡수성을 나타내는 도이다.
도 3은 본 발명 화합물(실시예 25)의 경구 흡수성을 나타내는 도이다.
도 4는 본 발명 화합물(실시예 143)의 경구 흡수성을 나타내는 도이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
일반식(1) 중, 알킬기, 히드록시알킬기, 디히드록시알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술피닐기 및 알킬술포닐기의 알킬기 부분은 탄소수 1∼12의 것, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼7의 것을 나타낸다. 이 알킬기 부분으로서는 직쇄, 분기쇄, 환상 또는 환상 구조를 가지는 것, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등을 들 수 있다.
일반식(1) 중, R1로 표시되는 알킬기로서는 탄소수 1∼12, 바람직하게는 탄소수 1∼7, 특히 탄소수 4∼7의 것이 바람직하다. 이 알킬기에는 직쇄, 분기쇄, 환상 또는 환상 구조를 가지는 것이 포함되어 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소부틸기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등을 들 수 있으며, 특히, 메틸기, 에틸기, 이소부틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기가 바람직하다.
R1로 표시되는 알케닐기로서는 탄소수 2∼12의 것, 특히 탄소수 2∼7의 것이 바람직하다. 이 알케닐기로서는 직쇄 또는 분기쇄의 것, 예를 들면 비닐기, 프로펜일기, 부텐일기, 펜텐일기 등을 들 수 있다.
R1로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 알킬기 및 알케닐기로서는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기를 들 수 있다. 여기서 아릴기로서는 탄소수 6∼14의 아릴기, 페닐기 및 나프틸기 등을 들 수 있고, 특히 페닐기가 바람직하다. 또, 헤테로아릴기로서는 1∼3개의 질소원자를 가지는 5 또는 6원 헤테로아릴기, 예를 들면, 피롤릴기, 이미다졸일기, 피라졸일기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기 등을 들 수 있고, 특히 피리딜기가 바람직하다.
이들 아릴기 또는 헤테로아릴기에 치환하는 기로서는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 등의 1∼3개를 들 수 있다. 여기서, 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 들 수 있어 특히 불소원자, 염소원자가 바람직하다. 또 알킬기, 알콕시기로서는 탄소수 1∼12, 특히 탄소수 1∼7의 것이 바람직하다.
R2및 R3로 표시되는 알킬기, 히드록시알킬기 및 디히드록시알킬기로서는 탄소수 1∼12, 특히 탄소수 1∼7의 것이 바람직하다. 이러한 기로서는 직쇄 또는 분기쇄의 것이 바람직하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, 디히드록시프로필기, 디히드록시부틸기 등을 들 수 있다.
R2및 R3로 표시되는 알키닐기로서는 탄소수 3∼12, 특히 탄소수 3∼7의 것을 들 수 있으며, 예를 들면, 프로파르길기(2-프로피닐기) 등을 들 수 있다.
R2및 R3가 인접하는 질소원자와 함께 되어 형성하는 함질소 포화 복소환식기로서는 5∼7 원 포화 복소환식기, 예를 들면 피롤리딘일기, 피페리디노기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 몰포리노기 등을 들 수 있어 특히 피페라지닐기, 피페리디노기, 몰포리노기가 바람직하다.
상기 복소환식기에 치환되는 기로서는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 등을 들 수 있다. 여기서 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다. 알킬기는 탄소수 1∼12, 바람직하게는 탄소수 1∼7의 것을 들 수 있다. 알콕시카르보닐기로서는 C1-C12알킬옥시카르보닐기, 바람직하게는 C1-C7알킬옥시카르보닐기를 들 수 있다. 아랄킬기로서는 페닐 C1-C7알킬기, 특히 벤질기가 바람직하다.
X, Y, Z로 표시되는 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다. 알킬기로서는 탄소수 1∼12의 것, 특히 탄소수 1∼7의 것이 바람직하고, 직쇄 또는 분기쇄의 것이 특히 바람직하다. 이 알킬기에 치환하는 기로서는 할로겐원자, 알콕시기 등을 들 수 있다. 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기로서는 탄소수 1∼12의 것, 특히 탄소수 1∼7의 것이 바람직하고, 직쇄 또는 분기쇄의 것이 특히 바람직하다. 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기, 부틸술피닐기, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기 등을 들 수 있다. 아릴기로서는 탄소수 6∼14의 아릴기, 예를 들면 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있고 특히 페닐기가 바람직하다. 이 아릴기에 치환하는 기로서는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 등을 들 수 있다.
n은 1∼5의 수를 나타내나, 1∼3이 보다 바람직하고, 1 또는 3이 특히 바람직하다. 또, R1가 벤질기 또는 C1-C3알킬기인 경우, R2및 R3은 수소원자 또는 동시에 동일한 C1-C3알킬기는 아니다.
일반식(1)에서, R1로서는 이소부틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 신나밀기, 할로겐신나밀기, 벤질기, 할로겐벤질기, 디할로겐벤질기, (할로겐페닐)프로필기가 특히 바람직하다. R2및 R3로서는 각각 수소원자, C1-7알킬기, C1-7히드록시알킬기, 프로파르길기가 바람직하다. R2와 R3가 형성하는 복소환식기로서는 C1-7알킬 또는 벤질기가 치환되어 있어도 좋은 피페라지닐기, 피페리디노기, 피롤리딘일기 또는 몰포리노기가 바람직하다. X로서는 메틸기, 메톡시기, 메틸티오기 또는 할로겐원자가 바람직하다. Y로서는 수소원자 또는 할로겐원자가 바람직하다. Z로서는 수소원자가 바람직하다. n은 l 또는 3 이 바람직하다.
본 발명의 화합물(1)의 염으로서는 산부가염이 바람직하고, 이 산부가염으로서는 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염 및 메탄술폰산염, 말레인산염, 푸말산염, 시트르산염, 포름산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 용매화물의 형태나 케토-에놀의 호변이성체의 형태에서도 존재할 수 있다. 용매화물 및 이성체도 본 발명에 포함된다. 용매화물로서는 제조시에 사용한 용매, 예를 들면, 물, 알코올 등이 부가한 것이고, 인터로이킨-1β 생산억제 작용 등에 악영향을 미치지 않는 것이면 특히 제한되는 것은 아니다. 용매화물로서는 수화물이 바람직하다.
본 발명 화합물(1)은 예를 들면, 다음의(a)∼(d)의 제법으로 제조할 수 있다.
(a) 식(1) 중, n= 1의 화합물의 제법
(식중, R4는 알킬기를 나타내고, Hal은 할로겐원자를 나타내고, Ms는 메탄술포닐기를 나타내고, R1, R2, R3, X, Y 및 Z는 상기한 바와 같다)
이하, 각 반응공정에 대해서 설명한다.
우선, 아세토페논류(2)로부터 화합물(5)까지의 공정은 아세토페논류(2)와 디에틸케토말로네이트를 가열 교반하여 화합물(3)으로 하고, 이것에 히드라진을 작용시켜 폐환반응을 행하고, 이어서, 예를 들면, 수산화나트륨 등의 알칼리로 처리함으로써 화합물(4)을 얻고, 이것을 메탄올 등의 알코올을 반응시켜 화합물(5)을 얻는다.
얻어진 화합물(5)에 탄산칼륨 등의 알칼리 존재하에 R1-Hal을 반응시켜 화합물(6)을 얻고, 이것을 가수분해해 화합물(7)로 얻는다. 이것에 각각 탄산에틸을 작용시켜 산무수물로 한 후, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 이용하여 환원시켜 화합물(8)이 얻어진다. 이 화합물(8)에 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드를 반응시키면, 이 제법의 주된 중간체인 화합물(9)이 얻어진다.
화합물(9)에 소망의 아민류[R2(R3)NH]를 반응시킴으로써 목적 화합물(1a)를 얻을 수 있다. 이 반응은 예를 들면, 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매에서 탄산칼륨 등의 알칼리 존재하 또는 비존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 또, 아민기 R2또는 R3에 아미노기가 있는 경우에는 적당한 보호기(예를 들면, 알콕시카르보닐기)로 보호한 원료를 이용하여 반응을 행한 후, 이 보호기를 이탈시켜도 좋다.
R2및 R3가 수소인 화합물(1a)을 얻기 위하여는 화합물(9)에 프탈이미드칼륨을 반응시키고, 이어서 히드라진 등을 반응시켜 행할 수 있다.
또한, X, Y 및/또는 Z 가 메틸술피닐기 또는 메틸 술포닐인 화합물(1a)은 X, Y 및/또는 Z가 메틸티오기인 대응하는 화합물인 과산, 예를 들면, 퍼벤조산 등을 이용해 산화시켜 얻을 수 있다.
또한, 이 메틸술피닐화 또는 메틸술포닐화는 중간체(9)의 단계에서 행할 수있다.
(b) 식(1)에서, n=3의 화합물의 제법
(식중, Hal, Ms, R1, R2, R3,X, Y 및 Z는 상기한 바와 같다)
(b)의 제법은 우선, 화합물(8)에 트리페닐포스핀 존재하에 4브롬화탄소 등의 4할로겐화탄소를 반응시키고 할로겐화물(10)을 얻고, 이것에 수소화나트륨 존재하에 말로네이트를 반응시켜 화합물(11)을 얻는다. 얻어진 화합물(11)에 트리플루오로아세트산 등의 산을 반응시켜 디카르복실산으로 전환하고, 가열함으로써 화합물(12)을 얻을 수 있다. 화합물(12)에 에틸클로로카르보네이트를 작용시켜 산무수물로 전환한 후, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 이용하여 환원해 화합물(13)을 얻을 수 있다. 이 화합물(13)에 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 메탄술포닐클로라이드를 반응시키면, 본 발명 방법의 주된 중간체인 화합물(14)을 얻을 수 있다.
목적 화합물(1b)은 화합물(14)에 대응하는 아민류(R2R3NH)를 반응시켜 얻을 수 있다. 이 반응은, 예를 들면 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매에서 탄산칼륨 등의 알칼리의 존재하 또는 비존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 또, 아민류의 R2또는 R3에 아미노기가 있는 경우에는 적당한 보호기(예를 들면, 알콕시카르보닐기)로 보호한 원료를 이용하여 반응을 행한 후, 보호기를 이탈시켜도 좋다.
R2및 R3가 수소인 화합물(1b)을 얻기 위하여는 화합물(14)에 프탈이미드칼륨을 반응시키고, 이어서 히드라진 등을 반응시켜 행할 수 있다.
(c) 식(1) 에서, n=2의 화합물의 제법
(식중, M는 금속원자를 나타내고, Hal, Ms, R1, R2, R3, X, Y 및 Z는 상기한 바와 같다)
(c)의 제법은 우선 할로겐화물(10)에 시안화나트륨과 같은 시안산염을 반응시켜 니트릴 유도체(15)로 전환한 후, 가수분해함으로써 화합물(16)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물(16)로부터, 메틸렌기 3개의 경우와 동일한 방법으로 알코올 유도체(17), 메실옥시 유도체(18)를 거쳐 목적 화합물(1c)를 얻을 수 있다.
(d) 식(1) 에서, n=4 또는 5의 화합물의 제법.
이 화합물은 상기한(b) 및 (c)의 합성법을 조합함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물(1)의 염은 통상의 방법으로 유기산 또는 무기산을 작용시킴으로서 얻을 수 있다.
본 발명 화합물(1)은 유기합성화학에서 상용되는 정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등을 행하여 분리, 정제할 수 있다. 중간체는 특별히 정제하지 않고, 그 다음 반응에 제공할 수가 있다. 반응 용매, 재결정 용매 등의 용매의 용매화물, 특히 수화물로서 얻을 수 있다.
본 발명 화합물(1)은 수용성이 우수하고, 경구 흡수성도 양호하며, 또한 인터로이킨-1β생산억제 작용을 가지며, 면역 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환, 골조송증, 패혈증 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 허혈성 질환의 예로서 허혈성심 질환, 허혈성 뇌장해, 허혈성 신장염 및 허혈성 간염을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 화합물(1) 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 것이고, 이 유효 성분을 단독 또는 다른 약학적으로 허용되는 용해제, 부형제, 결합제, 희석제 등의 담체를 이용하여 정제, 캅셀제, 과립제, 분말제, 주사제, 좌제 등의 제제로 할 수가 있다. 이 제제는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
예를 들면, 경구투여용 제제로 하는 경우에는 화합물(1) 또는 그 염을 트라가칸트 고무, 아라비아 껌, 슈크로오즈 에스테르, 레시틴, 올리브유, 콩기름, PEG 400 등의 용해제, 전분, 만니톨, 유당 등의 부형제: 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제: 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 등의 붕괴제: 활석, 스테아린산마그네슘 등의 활택제, 경질무수 규산 등의 유동성 향상제 등과 적의 조합하여 처방함으로써 제조할 수가 있다. 본 발명의 의약 조성물은 경구투여 또는 비경구투여에 의해 투여된다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 환자의 몸에서 연령, 성별, 증상 등에 따라 다르지만, 화합물(1)로서 통상 성인의 경우, 하루 0.01∼1000mg, 바람직하게는 0.1∼100mg을 1∼3회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
W099/44995에 기재된 화합물은 강력한 인터로이킨-1β 생산억제 작용을 가지지만, 수용성이 낮고, 정제 등의 제제화에 더 검토가 필요하였다. 여기서, 본 발명자는 6-페닐피리다진-3-온의 4위치에 치환 또는 무치환의 아미노알킬기를 도입함으로써, 비약적으로 수용성이 향상되고, 경구 흡수성이 양호하며, 또, 인터로이킨-1β 생산억제 효과가 우수한 것으로부터 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방 및 치료약으로서 유용한 화합물이 얻어짐을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 일반식(1)
(식중, R1은 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기를 나타내고;
R2및 R3은 각각 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 디히드록시알킬기 또는 알키닐기를 나타내나, R2와 R3가 인접하는 질소원자와 함께 되어, 치환기를 가져도 좋은 함질소 포화 복소환식기를 형성하여도 좋고;
X, Y 및 Z는 각각 수소원자, 할로겐, 치환기를 가져도 좋은 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내고,;
n은 1∼5의 수를 나타낸다. 다만, R1은 벤질기 또는 C1-C3알킬기일 때, R2및 R3은 수소원자 또는 동시에 동일한 C1-C3알킬기는 아니다.)
로 표시되는 페닐피리다진 유도체 또는 그 염을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 페닐피리다진 유도체(1) 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 페닐피리다진 유도체(1) 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 사익 페닐피리다진 유도체(1) 또는 그 염의 의약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 피리다진 유도체(1) 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 인터로이킨-1β 생산항진에 기인하는 질환의 처치 방법을 제공하는 것이다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-(1-히드록시에틸)-2-플루오로톨루엔의 제조
3-플루오로-4-메틸벤즈알데히드 50mg(0.36 mmol)의 THF(0.5㎖) 용액에 빙냉하에 메틸마그네슘브로마이드 THF 용액 0.47㎖(0.93 M, 0.44 mmol)를 적하했다. 반응액을 실온으로 하고, 1시간 교반한 후, 2 mol/ℓ 염산수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류하여 담황색 유상물로서 표제 화합물 55.8mg(정량적)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.46(3H, d, J=6.4Hz), 2.26(3H, d, J=1. 8Hz), 4.85(1H, q, J=6.4Hz), 6.99-7.06(2H, m), 7.14(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz).
2) 3-플루오로-4'-메틸아세토페논의 제조
4-(1-히드록시에틸)-2-플루오로톨루엔 55.8mg(0.36 mmol)의 메틸렌클로라이드(1㎖) 용액에 분자 시브 4A 56.0mg, PCC 94.0mg(0.43 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 세라이트를 통과시켜 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔 5g, 헥산/에틸아세테이트(10/1)]로 정제하여 담황색 유상물로서 표제 화합물 47.5mg(86.0%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.32(3H, d, J=1.8Hz), 2.56(3H, s), 7.26(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.56(1H, dd, J=1.6, 10.4Hz.), 7.62(1H, dd, J=1.6, 7.8Hz.)
3) 에틸 2-에톡시카르보닐-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-옥소-부타노에이트의 제조
3'-플루오로-4'-메틸아세토페논 4.92g(32.3 mmol)와 디에틸케토말로네이트 6.19g(35.6 mmol)의 혼합물을 120℃에서 48시간 교반했다. 반응액을 실온으로 하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔 100g, 클로로포름/에틸아세테이트(10/1)]로 정제하여 황색 결정으로서 표제 화합물8.41g(79.3%)를 얻었다.
녹는점: 68.7-69.0℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.30(6H, t, J=7.1Hz), 2.34(3H, s), 3.78(2H, s), 4.25(1H, s), 4.31(4H, q, J=7.1Hz), 7.29(1H, dd, J=7.6Hz), 7.59(1H, d, J=10.2Hz), 7.65(1H, dd, J=1.5, 7.8Hz).
IR(KBr) cm-1: 3485, 1740, 1684, 1253, 856, 577.
4) 4-카르복시 6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2H-피리다진 3-온의 제조
에틸 2-에폭시카르보닐-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-옥소-부타노에이트 8.41g(25.8 mmol)의 이소프로판올(100㎖) 용액에 히드라진 모노수화물 2.84g(56.8 mmol)를 가하고, 100℃에서 6시간 가열 교반했다. 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하고, 다시 같은 온도에서 4시간 교반했다. 이것을 냉각하고, 농염산을 가하여 계내를 산성으로 하고, 석출물을 여과하고, 이를 물로 충분히 세정한 후, 건조하여 미황색 결정성 분말로서 표제 화합물 5.67g(87.7%)를 얻었다.
녹는점: 281.3-282.0℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.28(3H, d, J=1.0Hz), 7.41(1H, dd, J=8.1, 8.1Hz), 7.67-7.73(2H, m), 8.49(1H, s), 14.09(1H, br).
IR(KBr)cm-1: 1736, 1641, 1441, 1125, 926, 806.
5) 6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 5.50g(22.2 mmol)의 메탄올(100㎖) 현탁용액에 티오닐클로라이드 2.72g(24.4 mmol)를 적하하고, 80℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 실온으로 하고, 용매를 감압하에 증류했다. 빙냉하에 잔사에 물을 가하여 석출물을 여과하고, 수세한 후, 건조하여 담황색 미세한 침상 결정으로서 표제 화합물 5.43g(92.7%)를 얻었다.
녹는점: 206.0-207.3℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.33(3H, d, J=1.7Hz), 4.00(3H, s), 7.29(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.46-7.53(2H, m), 8.32(1H, s), 11.61(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1715, 1671, 1266, 1177, 1091, 812.
6) 6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온 5.28g(20.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(40㎖) 용액에 탄산칼륨 5.53g(40.0 mmol), 이소부틸브로마이드 3.29g(24.0 mmol)를 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 100g, 클로로포름/메탄올 (100/1 → 50/1))로 분리 정제하여 오렌지색 유상물로서 표제 화합물 5.41g(84.9%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.32-2.42(1H, m), 2.33(3H, s), 3.98(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.4Hz), 7.28(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.46(1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 7.50(1H, dd, J=1.6, 10.7Hz), 8.21(1H, s).
7) 4-카르복시-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온 5.27g(l6.6 mmol)의 메탄올(50㎖) 현탁용액에 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(50㎖)을 가하고, 60℃에서 15분간 교반했다. 실온으로 하고, 물을 가하고, 다시 농염산으로 계내를 산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류해서, 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산으로부터 재결정을 행하여 무색 미세 침상결정으로서 표제 화합물 4.73g(93.8%)를 얻었다.
녹는점: 159.0-159.5℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.02(6H, d, J=6.7Hz), 2.33-2.42(1H, m), 2.35(3H, d, J=1.6Hz), 4.21(2H, d, J=7.4Hz), 7.32(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.52(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.55(1H, dd, J=1.8, 10.6Hz), 8.63(1H, s), 14.13(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 2960, 1742, 1633, 1574, 1425, 1101, 820.
8) 6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-피리다진 3-온의 제조
4-카르복시-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 4.53g(14.9 mmol)의 THF(40㎖) 용액에 트리에틸아민 1.66g(16.4 mmol)를 가하고, 빙냉하에 에틸 클로로카르보네이트 1.78g(16.4 mmol)의 THF(5㎖) 용액을 적하하고, 30분간 교반했다. 트리에틸아민 염산염을 여과하고, 여액에 빙냉하에 수소화붕소나트륨 564mg(14.9 mmol)의 물(1㎖) 용액을 가하고, 10분간 실온에서 교반했다. 반응액에 2 mol/ℓ 염산수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔 300g, 클로로포름/메탄올(100/1-50/1)] 로 분리 정제하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 1.08g(25.0%)를 얻었다.
녹는점: 147.3-147.5℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.39(1H, m), 2.32(3H, d, J=1.8Hz), 3.05(1H,t, J=6.0Hz), 4.08(2H, d, J=7.4Hz), 4.71(2H, dd, J=1.2, 6.0Hz), 7.26(1H, dd, J=7.8Hz), 7.46(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.50(1H, dd, J=1.8, 10.8Hz), 7.65(1 H, s).
IR(KBr) cm-1: 3330, 1644, 1596, 1514, 1226, 1087, 824.
9) 6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 1.08g(3.73 mmol)의 메틸렌클로라이드(20㎖) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민 491mg(4.85 mmol), 메탄술포닐클로라이드 513mg(4.48 mmol)를 가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 그 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류해서 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 964mg(70.4%)를 얻었다.
녹는점: 142.7-143.4℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.30-2.34(1H, m), 2.33(3H, d, J=1.8Hz), 3.17(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.4Hz), 5.27(2H, d, J=1.4Hz), 7.27(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.45(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.50(1H, dd, J=1.8, 10.9Hz), 7.76(1H, t, J=1.4Hz).
IR(KBr) cm-1: 3435, 2964, 1658, 1610, 1354, 1165, 875.
10) 4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온 100mg(0.27 mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액에 탄산칼륨 56.3mg(0.41 mmol), tert-부틸-1-피페라진-카르복실레이트 60.7mg(0.33 mmol)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 하고, 물을 더한 후, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류해서, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[클로로포름/메탄올(40/1)]에서 분리 정제하여 황색 유상물로서 표제 화합물 115mg(92.4%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=3.4Hz), 1.47(9H, s), 2.28-2.40(1H, m), 2.33(3H, s), 2.52(4H, t, J=4.7Hz), 3.51(4H, t, J=4.7Hz), 3.58(2H, s), 4.57(2H, d, 4.1Hz), 7.27(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.44-7.52(2H, m), 7.77(1H, s).
실시예 2
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 115mg(0.25 mmol)의 에틸아세테이트(2㎖) 용액에 4 mo1/ℓ 염산/에틸아세테이트 용액(2㎖)을 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 하고, 에테르를 가하고 석출물을 여과하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 81.1mg(75.0%)를 얻었다.
녹는점: 186.2-195.0℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.95(6H, d, J=6.8Hz), 2.22-2.33(1H, m), 2.29(3H, d, J=2.0Hz), 3.15(4H, br), 3.32(4H, t, J=5.2Hz), 3.93(2H, s), 4.02(2H, d, J=7.1Hz), 7.40(1H, dd, J=8.1, 8.1Hz), 7.59-7.66(2H, m), 8.21(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1610, 1425, 1306, 956.
Mass m/z: 358(M+).
실시예 3
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 93.4%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.28-2.40(1H, m), 2.33(6H, s), 2.52(4H, br), 2.62(4H, br), 3.58(2H, s), 4.07(2H, d, J=7.4Hz), 7.27(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.46-7.52(2H, m), 7.75(1H, d, J=1.0Hz)
실시예 4
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진 3-온 2염산염의 제조
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 94.4mg(0.25 mmol)의 메탄올(1㎖) 용액에 실온에서 에틸아세테이트중의 염산 4 mol/ℓ 용액(0.15㎖)을 교반하여 적하했다. 용매를 감압하에 증류해서 얻어진 잔사를 메탄올-에테르로 재결정을 행하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 71.9mg(63.7%)를 얻었다.
녹는점: 248.5-252.0℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.8Hz), 2.29(3H, d, J=1.8Hz), 2.22-2.33(1H, m), 2.77(3H, s), 3.18(4H, br), 3.38(4H, br), 3.91(2H, s), 4.02(2H, d, J=7.0Hz), 7.40(1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.59-7.65(2H, m), 8.16(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1653, 1609, 1451, 1425, 951.
Mass m/z: 372(M+).
실시예 5
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 84.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.96(6H, d, J=6.6Hz), 2.27-2.38(1H, m), 2.30(3H, s.), 2.70(4H, t, J=5.0Hz), 3.66(4H, t, J=5.2Hz), 3.69(2H, s), 4.06(2H, d, J=7.2Hz), 7.23(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.46-7.52(2H, m), 7.79(1H, s).
실시예 6
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 85.9%로 얻었다.
녹는점: 159.7-160.7℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.96(6H, d, J=6.6Hz), 2.20-2.34(1H, m), 2.30(3H, d, J=1.7Hz), 3.35(4H, t, J=5.1Hz), 3.84(4H, t, J=5.1Hz), 4.05(2H, d, J=7.0Hz), 4.45(2H, s), 7.42(1H, dd, J=8.2, 8.2Hz), 7.62-7.68(2H, m), 8.47(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1663, 1613, 1427, 1087, 1052, 821.
Mass m/z: 359(M+-H2O)
실시예 7
4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온 100mg(0.27 mmol)에 40% 디메틸아민 수용액(1㎖)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 하고, 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하여 증류한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 40/1)로 분리 정제를 행하여 황색 유상물로서 표제 화합물 69.7mg(80.9%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.23-2.41(1H, m), 2.31(3H, s), 2.35(6H, s), 3.50(2H, d, J=1.2Hz), 4.08(2H, d, J=7.4Hz), 7.26(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.47-7.54(2H, m), 7.76(1H, d, J=1.4Hz).
실시예 8
4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 85.4%로 얻었다.
녹는점: 246.5-248.5℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.96(6H, d, J=6.6Hz), 2.23-2.34(1H, m), 2.30(3H, s), 2.81(6H, s), 4.05(2H, d, J=7.0Hz), 4.27(2H, s), 7.41(1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.22-7.68(2H, m), 8.52(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1648, 1607, 1422, 1227, 1110, 1051.
Mass m/z: 317(M+).
실시예 9
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-카르복시-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진 3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 황색 결정으로서 표제 화합물을 수율 98.9%로 얻었다.
녹는점: 169.1-170.7℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.50-0.67(4H, m), 1.40-1.50(1H, m), 3.97(3H, s), 4.23(2H, d, J=7.3Hz), 7.07(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.57(1H, ddd, J=1.2, 2.2, 8.5Hz), 7.85(1H, dd, J=2.2, 12.2Hz), 8.63(1H, s), 14.20(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1761, 1629, 1521, 1476, 1461.
Mass m/z: 318(M+).
2) 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 미황색 미세 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 21.3%로 얻었다.
녹는점: 119.4-122.6℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.60(4H, m), 1.36-1.47(1H, m), 3.12(1H, t, J=6.0Hz), 3.95(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 4.72(2H, dd, J=1.2, 5.9Hz), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.51(1H, ddd, J=1.2, 2.2, 8.5Hz), 7.62(1H, dd, J=2.2, 12.4Hz), 7.65(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 3431, 1652, 1604, 1524.
Mass m/z: 304(M+).
3) 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 80.4%로 얻었다.
녹는점: 156.9-158.4℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.61(4H, m), 1.36-1.46(1H, m), 3.18(3H, s), 3.95(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 5.28(2H, d, J=1.2Hz), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.51(1H, ddd, J=1.2, 2.2, 8.5Hz), 7.62(1H, dd, J=2.2, 12.2Hz), 7.76(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1612, 1523, 1358, 1177.
Mass m/z: 382(M+).
4) 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸아미노메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온 160mg(0.42mmol)의 30% 메틸아민/에탄올(5㎖) 용액을 봉관중에 80℃에서 4시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류해서 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올(10/1))로 분리 정제하여 미황색 유상물로서 표제 화합물 87mg(65.5%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.59(4H, m), 1.36-1.47(1H, m), 1.85(1H, br), 2.52(3H, s), 3.80(2H, d, J=1.2Hz), 3.95(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 7.01(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.52(1H, ddd, J=1.2, 2.2, 8.5Hz), 7.62(1H, dd, J=2.2, 12.4Hz), 7.66(1H, t, J=1.2Hz).
Mass m/z: 317(M+).
실시예 10
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸아미노메틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸아미노메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 93.8%로 얻었다.
녹는점: 220.8-224.3℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.44-0.54(4H, m), 1.29-1.40(1H, m), 2.66(3H, s), 3.91(3H, s), 4.05(2H, d, J=7.3Hz), 4.12(2H, s), 7.33(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.70-7.79(2H, m), 8.39(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1645, 1599, 1521, 1437.
실시예 11
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 N-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 73.8%를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.59(4H, m), 1.36-1.47(1H, m), 2.33(3H, s), 2.52(4H, br), 2.62(4H, br), 3.80(2H, d, J=1.2Hz), 3.58(2H, d, J=1.0Hz), 3.95(3H, s), 4.09(2H, d, J=7.3Hz), 7.04(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.53(1H, ddd, J=1.2, 2.2, 8.5Hz), 7.61(1H, dd, J=2.2, 12.4Hz), 7.74(1H, t, J=1.2Hz).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1608, 1520, 1456, 1440.
Mass m/z: 386(M+).
실시예 12
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 81.0%로 얻었다.
녹는점: 237.4-238.4℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.47-0.58(4H, m), 1.31-1.41(1H, m), 2.33(3H, s), 2.52(4H, br), 2.62(4H, br), 2.90-3.85(10H, m), 3.91(3H, s), 4.03(2H, d, J=7.3Hz), 7.30(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.70-7.78(2H, m), 8.28(1H, brs).
IR(KBr) cm-1: 1653, 1608, 1523, 1438.
실시예 13
2-시클로프로필메틸-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 88.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.59(4H, m), 1.37-1.48(1H, m), 2.36(6H, s), 3.51(2H, s), 3.95(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.53-7.57(1H, m), 7.64(1H, dd, J=2.2, 12.7Hz), 7.75(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1608, 1523, 1456, 1438.
Mass m/z: 331(M+).
실시예 14
2-시클로프로필메틸-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-시클로프로필메틸-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 89.0%로 얻었다.
녹는점: 233.6-235.0℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.41-0.54(4H, m), 1.27-1.37(1H, m), 2.83(6H, s), 3.92(3H, s), 4.06(2H, d, J=7.3Hz), 4.30(2H, s), 7.33(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.69-7.77(2H, m), 8.51(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1648, 1584, 1522, 1439.
실시예 15
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(2-히드록시에틸)아미노메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 2-아미노에탄올을 실시예 9(4) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 72.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.59(4H, m), 1.36-1.47(1H, m), 2.86(2H, t, J=5.1Hz), 3.73(2H, t, J=5.1Hz), 3.84(2H, d, J=1.0Hz), 3.94(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.50-7.54(1H, m), 7.62(1H, dd, J=2.2, 12.7Hz), 7.67(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 3411, 1651, 1605, 1523, 1439.
Mass m/z: 347(M+).
실시예 16
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(2-히드록시에틸)아미노메틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(2-히드록시에틸)아미노메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담갈색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 79.2%로 얻었다.
녹는점: 166.8-169.3℃(분해).
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.40-0.54(4H, m), 1.27-1.37(1H, m), 3.13(2H, br), 3.28(2H, br), 3.74(3H, s), 4.05(2H, d, J=7.1Hz), 4.18(2H, s), 5.31(1H, br), 7.33(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.69-7.79(2H, m), 8.40(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3334, 1654, 1616, 1604, 1523, 1441.
실시예 17
4-(4-벤질-1-피페라지닐)메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-벤질피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 97.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.58(4H, m), 1.36-1.46(1H, m), 2.56(4H, br), 2.62(4H, br), 3.56(2H, s), 3.58(2H, d, J=1.0Hz), 3.95(3H, s), 4.09(2H, d, J=7.1Hz), 7.04(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.23-7.36(5H, m), 7.50-7.55(1H, m), 7.61(1H, dd, J=2.2, 12.7Hz), 7.75(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1608, 1522, 1438, 1289, 1237.
Mass m/z: 462(M+).
실시예 18
4-(4-벤질-1-피페라지닐)메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-벤질-1-피페라지닐)메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 85.7% 에서 얻었다.
녹는점: 253.0-257.9℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.41-0.55(4H, m), 1.27-1.38(1H, m), 3.06-3.49(10H, br), 3.56(2H, s), 3.91(3H, s), 4.02(2H, d, J=7.3Hz), 4.39(2H, brs), 7.30(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.44-7.48(3H, m), 7.59-7.64(2H, m), 7.69-7.77(2H, m), 8.30(1H, brs).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1616, 1523, 1439, 1292, 1271.
실시예 19
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 l-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 담갈색 유상물로서 표제 화합물을 수율 98.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.59(4H, m), 1.47(9H, s), 1.38-1.46(1H, m), 2.53(4H, t, J=4.9Hz), 3.51(4H, t, J=4.9Hz), 3.58(2H, d, J=1.2Hz), 3.95(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.51(1H, ddd, J=1.2, 2.2, 8.5Hz), 7.61(1H, dd, J=2.2, 12.7Hz), 7.76(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1698, 1653, 1609, 1523, 1438, 1427.
Mass m/z: 472(M+).
실시예 20
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 220mg(0.47 mmol)를 빙냉하에 트리플루오로아세트산(2㎖)에 녹여, 동일한 온도에서 15분간 교반했다. 반응액에 물(10㎖)을 가하고, 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하여 클로로포름(20m1)으로 2회 추출하고 포화식염수(20m1)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류해서 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물 120mg(69.2%)를 얻었다.
녹는점: 111.5-118.0℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.59(4H, m), 1.36-1.47(1H, m), 2.55(4H, br), 2.96(4H, t, J=4.9Hz), 3.56(2H, d, J=1.5Hz), 3.95(3H, s), 4.09(2H, d, J=7.3Hz), 7.04(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.53(1H, ddd, J=1.2, 2.2, 8.5Hz), 7.62(1H, dd, J=2.2, 12.7Hz), 7.76(1H, t, J=1.5Hz).
IR(KBr) cm-1: 3328, 1648, 1605, 1520, 1437.
Mass m/z: 372(M+).
실시예 21
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 94.5%로 얻었다.
녹는점: 139.1-142.4℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.42-0.56(4H, m), 1.29-1.39(1H, m), 3.40(4H, br), 3.70(4H, br), 3.91(3H, s), 4.16(2H, d, J=7.3Hz), 4.16(2H, brs), 7.31(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.71-7.73(2H, m), 8.41(1H, brs).
IR(KBr) cm-1: 3435, 1660, 1610, 1526, 1440, 1291.
실시예 22
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 담갈색 유상물로서 표제 화합물을 수율 83.0%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.43-0.58(4H, m), 1.35-1.46(1H, m), 2.71(4H, t, J=4.9Hz), 3.67(4H, t, J=4.9Hz), 3.71(2H, s), 3.85(2H, br), 3.94(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 7.01(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.51-7.56(1H, m), 7.61(1H, dd, J=2.2, 12.4Hz), 7.73(1H, t, J=1.5Hz).
IR(Neat) cm-1: 3616, 3476, 3275, 1648, 1601, 1529.
Mass m/z: 391(M+).
실시예 23
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담황색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 75.9%로 얻었다.
녹는점: 175.2-176.8℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.42-0.55(4H, m), 1.28-1.39(1H, m), 3.36(4H, br), 3.82(4H, br), 3.92(3H, s), 4.06(2H, d, J=7.3Hz), 4.49(2H, brs), 7.33(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.71-7.79(2H, m), 8.47(1H, brs).
IR(KBr) cm-1: 3162, 1652, 1604, 1531.
실시예 24
4-아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-프탈이미드메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온 220mg(0.57 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)용액에 프탈이미드칼륨 160mg(0.87 mmol)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물(30㎖)을 가하고 빙냉하에 교반한 후, 석출된 결정을 녹취하여 바람에 건조하고 클로로포름-헥산으로부터 재결정하여 무색 침상 결정으로서 표제 화합물 202mg(81.0%)를 얻었다.
녹는점: 241.7-243.6℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.59(4H, m), 1.37-1.47(1H, m), 3.90(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.1Hz), 4.91(2H, d, J=1.2Hz), 6.95(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.29(1H, t, J=1.2Hz), 7.38(1H, ddd, J=1.2, 2.2, 8.5Hz), 7.48(1H, dd, J=2.2, 12.4Hz), 7.76-7.81(2H, m), 7.90-7.95(2H, m).
IR(KBr) cm-1: 1712, 1653, 1614, 1524.
Mass m/z: 433(M+).
2) 4-아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-프탈이미드메틸-2H-피리다진-3-온 190mg(0.43 mmol)의 메탄올(5㎖)용액에 히드라진 모노하이드레이트 110mg(2.20 mmol)를 가하고, 2시간 가열 환류했다. 메탄올을 감압하에 증류하여 얻은 잔사에 클로로포름(20㎖)을 가하고, 물(10㎖), 포화 식염수(10㎖)의 순서대로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류해서 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/10% w/v 메탄올/암모니아(1/20))로 분리 정제하여 담황색 결정으로서 표제 화합물 130mg(97.8%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.59(4H, m), 1.37-1.47 (1H, m), 1.51(2H, br), 3.89(2H, dt, J=1.2Hz), 3.95(3H, s), 4.11(2H, d, J=7.1Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.53(1H, ddd, J=1.2, 2.4, 8.5Hz), 7.63(1H, dd, J=2.2, 12.7Hz), 7.68(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3393, 1651, 1606, 1523, 1438, 1293.
Mass m/z: 303(M+).
실시예 25
4-아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-아미노메틸-2 시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 81.0%로 얻었다.
녹는점: 188.2-194.2℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.42-0.55(4H, m), 1.29-1.39(1H, m), 3.92(3H, s), 4.01(2H, s), 4.06(2H, d, J=7.1Hz), 7.34(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.71-7.78(2H, m), 8.31(1H, s)
IR(KBr) cm-1: 3507, 3440, 1644, 1581, 1522, 1438.
실시예 26
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸-1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 94.3%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 1.46(9H, s), 2.27-2.40(1H, m), 2.52(4H, t, J=5.2Hz), 3.50(4H, t, J=5.2Hz), 3.57(2H, s), 3.95(3H, s), 4.06(2H, d,J=7.4Hz), 7.03(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.51(1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 7.60(1H, dd, J=2.2, 12.5Hz), 7.75(1H, s).
실시예 27
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 2 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 58.5%로 얻었다.
녹는점: 163.0-177.0℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.8Hz), 2.22-2.33(1H, m), 3.17(4H, br), 3.33(4H, t, J=5.3Hz), 3.92(3H, s), 3.96(2H, s), 4.01(2H, d, J=7.1Hz), 7.27(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.67-7.72(2H, m), 8.22(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1608, 1522, 1440, 1291, 1113.
Mass m/z: 374(M+)
실시예 28
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 80.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.28-2.40(1H, m), 2.34(3H, s), 2.55(4H, br), 2.63(4H, br), 3.58(2H, d, J=1.4Hz), 3.95(3H, s), 4.06(2H, d, J=7.4Hz), 7.04(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.53(1H, dd, J=1.2, 8.6Hz), 7.61(1H, dd, J=2.2, 12.5Hz), 7.73 (1H, s).
실시예 29
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 73.3%로 얻었다.
녹는점: 236.9-237.0℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.8Hz), 2.21-2.32(1H, m), 2.77(3H, s), 3.14(4H, br), 3.36(4H, br), 3.87(2H, s), 3.91(3H, s), 4.00(2H, d, J=7.1Hz), 7.26(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.66-7.71(2H, m), 8.12(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1655, 1606, 1524, 1440, 1291, 1113, 1022.
Mass m/z: 388(M+).
실시예 30
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 87.2%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.27-2.39(1H, m), 2.71(4H, t, J=5.0Hz), 3.67(4H, t, J=5.0Hz), 3.70(2H, s), 3.93(3H, s), 4.07(2H, d, J=7.4Hz), 7.01(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.53(1H, dd, J=1.4, 8.4Hz), 7.61(1H, dd, J=2.2, 12.5Hz), 7.72(1H, s).
실시예 31
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 비늘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 89.0%로 얻었다.
녹는점: 129.8-133.1℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.95(6H, d, J=6.8Hz), 2.23-2.34(1H, m), 3.34(4H, t, J=5.1Hz), 3.83(4H, t, J=5.2Hz), 3.92(3H, s), 4.03(2H, d, J=7.0Hz), 4.44(2H, s), 7.29(1H, dd, J=8.7, 8.7Hz), 7.69-7.75(2H, m), 8.46(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1601, 1525, 1440, 1277.
Mass m/z .362(M+-CH2OH)
실시예 32
4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 88.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.30-2.40(1H, m), 2.36(6H, s), 3.50(2H, s), 3.93(3H, s), 4.07(2H, d, J=7.2Hz), 7.02(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.55(1H, d, J=8.6Hz), 7.63(1H, dd, J=2.1, 12.5Hz), 7.75(1H, s).
실시예 33
4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 81.0%로 얻었다.
녹는점: 212.4-212.8℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.95(6R, d, J=6.8Hz), 2.23-2.33(1H, m), 2.81(6H, s), 3.92(3H, s), 4.04(2H, s, J=7.1Hz), 4.27(2H, s), 7.29(1H, dd, J=8.1, 8.1Hz), 7.70-7.75(2H,m), 8.51(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1607, 1522, 1439, 1292, 1112.
Mass m/z: 333(M+).
실시예 34
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-메톡시카르보닐-6-페닐-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-6-페닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법으로 반응시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물을 수율 98.9%로 얻었다.
녹는점: 202.5-206.2℃(분해).
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
4.01(3H, s), 7.45-7.54(3H, m), 7.78-7.85(2H, m), 8.38(1H, s), 11.86(1H, br).
IR(KBr) cm-1: 1717, 1670, 1443, 1259.
Mass m/z: 230(M+).
2) 2-이소부틸-4 메톡시카르보닐-6-페닐-2H-피리다진-3-온의 제조
4-메톡시카르보닐-6-페닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 94.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.00(6H, d, J=6.6Hz), 2.33-2.44(1H, m), 3.98(3H, s), 4.14(2H, d, J=7.4Hz), 7.42-7.51(3H, m), 7.79-7.83(2H, m), 8.27(1H, s).
3) 4-카르복시-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-6-페닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 무색 미세 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 82.5%로 얻었다.
녹는점: 120.5-121.0℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.03(6H, dt, J=6.6Hz), 2.34-2.45(1H, m), 4.23(2H, d, J=7.4Hz), 7.49-7.54(3H, m), 7.84-7.89(2H, m), 8.69(1H, s), 14.20(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3448, 2956, 1741, 1636, 1418, 1116.
Mass m/z: 272(M+).
4) 4-히드록시메틸-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 무색 미세 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 22.3%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.40(1H, m), 3.67(1H, br), 4.08(2H, d, J=7.4Hz), 4.72(2H, d, J=3.9Hz), 7.39-7.49(3H, m), 7.76(1H, t, J=1.4Hz), 7.79-7.84(2H, m).
5) 2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온의 제조
4-히드록시메틸-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 무색 미세 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 68.4%로 얻었다.
녹는점: 129.7℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.30-2.41(1H, m), 3.17(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.2Hz), 5.28(2H, d, J=1.2Hz), 7.43-7.52(3H, m), 7.79-7.82(3H, m).
IR(KBr) cm-1: 3442, 2963, 1658, 1611, 1355, 1165, 872.
Mass m/z: 336(M+).
6) 4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 l-피페라진카르복실레이트를 용매에 N,N-디메틸포름아미드를 이용해 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 83.5%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 1.47(9H, s), 2.53(4H, t, J=4.9Hz), 3.50(4H, t, J=4.9Hz), 3.59(2H, d, J=1.0Hz), 4.09(2H, d, J=7.2Hz), 7.40-7.50(3H, m), 7.80-7.84(3H, m).
실시예 35
2-이소부틸-6-페닐-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 2 방법으로 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수율 67.9%로 얻었다.
녹는점: 154.3-159.5℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.94(6H, d, J=6.8Hz), 2.20-2.32(1H, m), 2.86(4H, br), 3.21(4H, br), 3.7(2H, s), 4.01(2H, d, J=7.2Hz), 7.42-7.53(3H, m), 7.84-7.89(2H, m), 7.96(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1610, 1445, 694.
Mass m/z: 326(M+).
실시예 36
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온과 N-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 77.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.30-2.40(1H, m), 2.34(3R, s), 2.55(4H, br), 2.64(4H, br), 3.59(2H, d, J=1.4Hz), 4.08(2R, dt, J=7.2Hz), 7.40-7.50(3H, m), 7.78-7.84(3H, m).
실시예 37
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 66.3%로 얻었다.
녹는점: 243.8-244.3℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.95(6H, d, J=6.8Hz), 2.22-2.34(1H, m), 2.76(3H, s), 3.01(4H, br), 3.30(4H, br), 3.77(2H, s), 4.02(2H, d, J=7.2Hz), 7.43-7.53(3H, m), 7.85-7.89(2H, m), 8.02(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 2960, 1653, 1610, 1446.
Mass m/z: 340(M+).
실시예 38
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 38.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.97(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.40(1H, m), 2.79(4H, br), 3.70(4H, br), 3.80(2H, s), 4.09(2H, d, J=7.4Hz), 7.39-7.48(3H, m), 7.81-7.87(3H, m).
실시예 39
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 비늘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 68.4%로 얻었다.
녹는점: 131.6-132.0℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.96(6H, d, J=6.6Hz), 2.25-2.35(1H, m), 3.35(4H, t, J=5.1Hz), 3.84(4H, t, J=5.4Hz), 4.06(2H, d, J=7.1Hz), 4.47(2H, s), 7.45-7.54(3H, m), 7.90-7.94(2H, m), 8.48(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1655, 1610, 1421, 1053.
Mass m/z: 314(M+-CH2(1H)
실시예 40
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 81.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.32-2.41 (1H, m), 2.35(6H, s), 3.51(2H, d, J=1.2Hz), 4.09(2H, d, J=7.2Hz), 7.38-7.48(3H, m), 7.80-7.87(3H, m).
실시예 41
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담황색 비늘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 71.5%로 얻었다.
녹는점: 221.7-222.3℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.24-2.35(1H, m), 2.82(6H, s), 4.06(2H, d, J=7.1Hz), 4.29(2H, s), 7.44-7.54(3H, m), 7.90-7.94(2H, m), 8.54(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1648, 1610, 1460, 1052.
Mass m/z: 285(M+).
실시예 42
4-(4-벤질-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
4-메톡시카르보닐-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 미황색 침상물로서 표제 화합물을 수율 91.6%로 얻었다.
녹는점: 67.0-70.1℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.32-2.43(1H, m), 2.41(3H, s), 3.98(3H, s), 4.13(2H, d, J=7.3Hz), 7.28(2H, d, J=8.3Hz), 7.70(2H, d, J=8.3Hz), 8.24(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1718, 1663, 1605.
Mass m/z: 300(M+).
2) 4-카르복시-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 86.7%로 얻었다.
녹는점: 162.1-165.4℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.02(6H, d, J=6.8Hz), 2.34-2.44(1H, m), 2.47(3H, s), 4.21(2H, d, J=7.3Hz), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.75(2H, d, J=8.3Hz), 8.66(1H, s), 14.26(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1740, 1633, 1571, 1425.
Mass m/z .286(M+).
3) 4-히드록시메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 46.0%로 얻었다.
녹는점: 121.9-123.5℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.30-2.40(1H, m), 2.40(3H, s), 3.22(1H, br), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 4.71(2H, s), 7.27(2H, d, J=8.3Hz), 7.77(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.3Hz).
IR(KBr) cm-1: 3334, 1645, 1596, 1522.
Mass m/z: 272(M+).
4) 2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
4-히드록시메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 87.4%로 얻었다.
녹는점: 132.0-135.5℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.39(1H, m), 2.41(3H, s), 3.17(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.6Hz), 5.27(2H, t, J=1.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.3Hz), 7.72(2H, d, J=8.3Hz), 7.79(1H, t, J=1.5Hz).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1609, 1355, 1166.
Mass m/z: 350(M+).
5) 4-(4-벤질-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸 6-(4-메틸페닐)-2H 피리다진-3-온과 1-벤질피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 97.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.97(6H, d, J=6.8Hz), 2.29-2.39(1H, m), 2.41(3H, s), 2.55(4H, br), 2.61(4H, br), 3.54(2H, s), 3.57(2H, d, J=1.5Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.22-7.36(7H, m), 7.70(2H, d, J=8.3Hz), 7.77(1H, t, J=1.5Hz).
IR(Neat) cm-1: 1657, 1652, 1518, 1455.
Mass m/z: 430(M+)..
실시예 43
4-(4-벤질-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-벤질-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 91.8%로 얻었다.
녹는점: 253.5-260.1℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.92(6H, d, J=6.6Hz), 2.18-2.28(1H, m), 2.34(3H, s), 3.43(10H, br), 3.99(2H, d, J=7.3Hz), 4.36(2H, brs), 7.22(2H, d, J=8.1Hz), 7.43-7.49(3H, m), 7.58-7.65(2H, m), 7.78(2H, d, J=8.1Hz), 8.30(1H, brs).
IR(KBr) cm-1:1660, 1617, 1452.
실시예 44
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 96.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.38-2.41(1H, m), 2.35(6H, s), 2.40(3H, s), 3.50(2H, d, J=1.5Hz), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 7.26(2H, d, J=8.1Hz), 7.73(2H, d, J=8.1Hz), 7.78(1H, t, J=1.5Hz).
IR(Neat) cm-1:1652, 1609, 1518, 1455.
Mass㎖z: 299(M+).
실시예 45
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 91.8%로 얻었다.
녹는점: 237.6-239.6℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.8Hz), 2.19-2.30(1H, m), 2.37(3H, s), 2.8J(6H, s), 4.02(2H, d, J=7.0Hz), 4.30(2H, s), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.81(2H, d, J=8.1Hz), 8.46(1H, s).
IR(KBr) cm-1:1648, 1605, 1460, 1421.
실시예 46
4-디에틸아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온과 디에틸아민을 실시예 9(4) 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 95.0%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.07(6H, t, J=7.1Hz), 2.30-2.42(1H, m), 2.40(3H, s), 2.60(4H, q, J=7.1Hz), 3.60(2H, d, J=1.5Hz), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 7.26(2H, d, J=8.1Hz), 7.73(2H, d, J=8.1Hz), 7.89(1H, t, J=1.5Hz).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1609, 1518, 1465, 1455.
Mass m/z: 327(M+).
실시예 47
4-디에틸아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디에틸아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 93.8%로 얻었다.
녹는점: 203.9-207.0℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.6Hz), 1.27(6H, t, J=7.2Hz), 2.20-2.30(1H, m), 2.37(3H, s), 3.09-3.24(4H, m), 4.03(2H, d, J=7.1Hz), 4.28(2H, d, J=5.4Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.82(2H, d, J=8.1Hz), 8.55(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1610, 1523, 1481, 1468.
실시예 48
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리타진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 95.0%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.97(6H, d, J=6.6Hz), 2.28-2.41(1H, m), 2.40(3H, s), 2.71(4H, t, J=5.0Hz), 3.66(4H, t, J=5.0Hz), 3.70(2H, s), 3.78(2H, br), 4.09(2H, d, J=7.6Hz), 7.26(2H, d, J=8.1Hz), 7.68(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.1Hz).
IR(Neat) cm-1: 3392, 1645, 1600, 1520.
Mass m/z: 341(M+-H2O)
실시예 49
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 86.4%로 얻었다.
녹는점: 158.9-161.5℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.6Hz), 2.19-2.30(1H, m), 2.37(3H, s), 3.27-3.46(4H, m), 3.77-3.85(4H, m), 4.02(2H, d, J=7.3Hz), 4.50(2H, brs), 5.35(2H, br), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.81(2H, d, J=8.1Hz), 8.46(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3292, 1664, 1615, 1423.
실시예 50
4-아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-4-프탈이미드메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(1) 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 98.2%로 얻었다.
녹는점: 221.6-223.8℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.27-2.41(1H, m), 2.36(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 4.91(2H, d, J=1.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(1H, t, J=1.5Hz), 7.56(2H, d, J=8.1Hz), 7.75-7.80(2H, m), 7.89-7.94(2H, m).
IR(KBr) cm-1: 1767, 1721, 1655, 1616.
Mass m/z: 401(M+).
2) 4-아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-4-프탈이미드메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(2) 방법으로 반응시켜 무색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 98.1%로 얻었다.
녹는점: 74.9-77.9℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.9Hz), 1.68(2H, br), 2.28-2.42 (1H, m), 2.40(3H, s), 3.87(2H, d, J=1.2Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 7.69(1H, t,J=1.5Hz), 7.71(2H, d, J=8.0Hz).
IR(KBr) cm-1:3363, 3289, 1648, 1604, 1519.
Mass m/z: 271(M+).
실시예 51
4-아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담황색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 93.1%로 얻었다.
녹는점: 207.4-209.4℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.93(6H, d, J=6.6Hz), 2.19-2.30(1H, m), 2.37(3H, s), 4.01(2H, d, J=7.1Hz), 4.02(2H, s), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.80(2H, d, J=8.1Hz), 8.26(1H, s)
IR(KBr) cm-1: 1655, 1616, 1520, 1467.
실시예 52
4-(1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온과 2-아미노-1, 3-프로판디올을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율83.7%로 얻었다.
녹는점: 134.1-135.2℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.97(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.39(1H, m), 2.40(3H, s), 2.60(3H, br), 2.82-2.87(1H, m), 3.64(2H, dd, J=5.6, 11.2Hz), 3.80(2H, dd, J=4.5, 11.2Hz), 3.86(2H, d, J=1.0Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.26(2H, d, J=8.1Hz), 7.71(2H, d, J=8.1Hz), 7.74(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3408, 3293, 1641, 1592, 1520.
Mass m/z: 345(M+).
실시예 53
4-(1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-(1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 95.7%로 얻었다.
녹는점: 191.2-193.0℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.93(6H, d, J=6.6Hz), 2.19-2.30(1H, m).2.37(3H, s), 3.29(1H, br), 3.60-3.78(4H, m), 4.02(2H, d, J=7.1Hz), 4.29(2H, s), 5.40(2H, brs), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.81(2H, d, J=8.1Hz), 8.38(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3392, 1652, 1610.
실시예 54
2-이소부틸-4-메틸아미노메틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온과 메틸아민을 실시예 9(4) 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 94.5%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 1.87(1H, br), 2.29-2.42(1H, m), 2.40(3H, s), 2.50(3H, s), 3.76(2H, d, J=1.2Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.26(2H, d, J=8.1Hz), 7.67(1H, t, J=1.2Hz), 7.71(2H, d, J=8.1Hz).
IR(Neat) cm-1: 3317, 1652, 1607.
Mass m/z: 285(M+).
실시예 55
2-이소부틸-4-메틸아미노메틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-이소부틸-4-메틸아미노메틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 97.5%로 얻었다.
녹는점: 198.3-201.0℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.8Hz), 2.20-2.31(1H, m), 2.37(3H, s), 2.65(3H, s), 4.02(2H, d, J=7.3Hz), 4.12(2H, s), 7.34(2H, d, J=8.1Hz).7.80(2H, d, J=8.1Hz), 8.35(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3085, 1652, 1612.
실시예 56
4-(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온과 2-아미노에탄올을 실시예 9(4) 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 80.3%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.20-2.38(3H, m), 2.39(3H, s), 2.84(2H, t, J=5.1Hz), 3.72(2H, t, J=5.1Hz), 3.82(2H, d, J=1.2Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.26(2H, d, J=8.1Hz), 7.68(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.1Hz).
IR(Neat) cm-1: 3429, 1652, 1601, 1519.
Mass m/z: 315(M+).
실시예 57
4-(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 93.4%로 얻었다.
녹는점: 190.8-191.9℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.6Hz), 2.20-2.31(1H, m), 2.37(3H, s), 3.12(2H, t,J=5.4Hz), 3.70-3.76(2H, m), 4.02(2H, d, J=7.3Hz), 4.18(2H, s), 5.30(1H, br), 7.34(2H, d, J=8.3Hz), 7.81(2H, d, J=8.3Hz), 8.36(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3491, 1652, 1611.
실시예 58
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 에틸 2-에톡시카르보닐-2-히드록시-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소-부타노에이트의 제조
4'-(트리플루오로메틸)아세토페논을 실시예 1(3) 방법으로 반응시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물을 수율 80.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.30(6H, t, J=7.1Hz), 3.85(2H, s), 4.22(1H, s), 4.31(4H, q, J=7.1Hz), 7.76(2H, d, J=8.6Hz), 8.07(2H, d, J=8.6Hz).
IR(KBr) cm-1: 3446, 1750, 1727, 1691.
Mass m/z: 343(M+-H2O)
2) 4-카르복시-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
에틸 2-에톡시카르보닐-2-히드록시-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소-부타노에이트를 실시예 1(4) 방법으로 반응시켜 담갈색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 91.4%로 얻었다.
3) 4-메톡시카르보닐-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법으로 반응시켜 미황색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 88.5%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
4.02(3H, s), 7.75(2H, d, J=8.2Hz), 7.95(2H, d, J=8.2Hz), 8.39(1H, s), 11.69(1H, br).
IR(KBr) cm-1: 3218, 3140, 3097, 1720, 1678, 1326.
Mass m/z: 298(M+).
4) 2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
4-메톡시카르보닐-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 황색 결정으로서 표제 화합물을 수율 82.2%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.00(6H, d, J=6.6Hz), 2.32-2.43(1H, m), 3.99(3H, s), 4.15(2H, d, J=7.2Hz), 7.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.93(2H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, s).
IR(Neat)cm-1: 2961, 1746, 1670, 1327, 1115, 1068.
Mass m/z: 354(M+).
5) 4-카르복시-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 무색 미세 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 91.6%로 얻었다.
녹는점: 184.4-185.0℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.03(6H, d, J=6.6Hz), 2.34-2.45(1H, m), 4.25(2H, d, J=7.2Hz), 7.78(2H, d, J=8.2Hz), 7.99(2H, d, J=8.2Hz), 8.70(1H, s), 14.02(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 3447, 1739, 1631, 1570, 1330, 1174, 1114, 1070, 847.
Mass m/z: 340(M+).
6) 4-히드록시메틸-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 무색 미세 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 28.1%로 얻었다.
녹는점: 145.8-146.5℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.30-2.41(1H, m), 2.96(1H, t, J=5.9Hz), 4.11(2H, d, J=7.4Hz), 4.74(2H, dd, J=1.4, 5.8Hz), 7.70-7.74(3H, m), 7.94(2H, d, J=8.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 3339, 1646, 1596, 1328, 1131, 1070, 848.
7) 2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
4-히드록시메틸-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 무색 미세 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 89.9%로 얻었다.
녹는점: 122.9-123.8℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.40(1H, m), 3.18(3H, s), 4.11(2H, d, J=7.2Hz), 5.29(2H, d, J=1.4Hz), 7.73(2H, d, J=8.2Hz), 7.83(1H, t, J=1.4Hz), 7.93(2H, d, J=8.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 3447, 1659, 1613, 1359, 1329, 1169, 1123, 1071, 846.
Mass m/z: 404(M+).
8) 4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 83.5%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 1.47(9H, s), 2.29-2.41(1H, m), 2.53(4H, t, J=4.9Hz), 3.51(4H, t, J=4.8Hz), 3.60(2H, s), 4.10(2H, d, J=7.4Hz), 7.72(2H, d, J=8.2Hz), 7.84(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.2Hz).
실시예 59
2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 2 방법으로 반응시켜 무색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 95.0%로 얻었다.
녹는점: 210.8-212.5 ℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.96(6H, d, J=6.6Hz), 2.22-2.35(1H, m), 3.12(4H, br), 3.30(4H, t, J=5.2Hz), 3.92(2H, s), 4.05(2H, d, J=7.1Hz), 7.84(2H, d, J=8.3Hz), 8.11(2H, d, J=8.1Hz), 8.25(1H s).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1608, 1328, 1125, 1069.
Mass m/z: 394(M+).
실시예 60
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 81.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.30-2.41(1H, m), 2.33(3H, s), 2.53(4H, br), 2.63(4H, br), 3.60(2H, s), 4.10(2H, d, J=7.2Hz), 7.72(2H, d, J=8.2Hz), 7.8 3(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.2Hz).
실시예 61
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3 온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 비늘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 88.6%로 얻었다.
녹는점: 249.9-252.8℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.95(6H, d, J=6.8Hz), 2.22-2.35(1H, m), 2.77(3H, s), 3.14(4H, br), 3.35(4H, br), 3.88(2H, s), 4.05(2H, d, J=7.2Hz), 7.84(2H, d, J=8.2Hz), 8.10(2H, d, J=8.0Hz), 8.19(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 2966, 1653, 1610, 1328, 1125, 1069.
Mass m/z: 408(M+).
실시예 62
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 79.5%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.40(1H, m), 2.72(4H, br), 3.67(4H, t, J=4.2Hz), 3.72(2H, s), 4.10(2H, d, J=7.4Hz), 7.70(2H, d, J=7.6Hz), 7.82(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.2Hz).
실시예 63
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 58.2%로 얻었다.
녹는점: 134.9-135.4℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.97(6H, d, J=6.6Hz), 2.25-2.36(1H, m), 3.34(4H, br), 3.83(4H, t, J=5.1Hz), 4.07(2H, d, J=7.0Hz), 4.46(2H, s), 7.86(2H, d, J=8.2Hz), 8.13(2H, d, J=8.2Hz), 8.55(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1653, 1605, 1319, 1125, 1069.
Mass m/z: 395(M+-H2O)
실시예 64
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 80.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.31-2.40(1H, m), 2.36(6H, s), 3.51(2H, d, J=1.2Hz), 4.10(2H, d, J=7.4Hz), 7.71(2H, d, J=8.4Hz), 7.83(1H, t, J=1.4Hz), 7.97(2H, d, J=8.2Hz).
실시예 65
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담황색 비늘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 93.0%로 얻었다.
녹는점: 242.2-242.3℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.97(6H, d, J=6.6Hz), 2.25-2.36(1H, m), 2.83(6H, s), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 4.30(2H, s), 7.86(2H, d, J=8.3Hz), 8.14(2H, d, J=8.0Hz), 8.61(1H, s)
IR(KBr) cm-1: 2963, 1646, 1606, 1321, 1115, 1069.
Mass m/z: 353(M+).
실시예 66
6-(4-비페닐릴)-4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 에틸 4-(4-비페닐릴)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시-4-옥소-부타노에이트의 제조
4-아세틸-비페닐을 실시예 1(3) 방법으로 반응시켜 무색 비늘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 83.3%로 얻었다.
녹는점: 88.0-88.3℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.31(6H, t, J=7.1Hz), 3.87(2H, s), 4.32(4H, q, 7.1Hz), 7.41(1H, tt, J=1.4, 7.2Hz), 7.48(2H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 7.63(2H, d, J=7.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.6Hz), 8.04(2H, d, J=8.6Hz).
IR(KBr) cm-1: 3449, 1736, 1680, 1604, 1301, 1244, 1204, 763.
2) 6-(4-비페닐릴)-4 카르복시-2H-피리다진-3-온의 제조
에틸 4-(4-비페닐릴)-2-에폭시카르보닐-2-히드록시-4-옥소-부타노에이트를 실시예 1(4) 방법으로 반응시켜 황색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 90.2%로 얻었다.
녹는점: 299.7-300.8℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
7.40(1H, t, J=7.4Hz), 7.49(2H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.74(2H, d, J=7.2Hz), 7.82(2H, d, J=8.4Hz), 8.03(2H, d, J=8.4Hz), 8.54(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1753, 1652, 1590, 1446, 1201, 768.
3) 6-(4-비페닐릴)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-비페닐릴)-4-카르복시-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 90.4%로 얻었다.
녹는점: 277.0-277.9℃(분해).
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
4.01(3H, s), 7.39-7.45(3H, m), 7.64(2H, d, J=7.2Hz), 7.72(2H, d, J=8.2Hz), 7.89(2H, d, J=8.0Hz), 8.42(1H, s), 10.7(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 2954, 1727, 1671, 1594, 1265, 1098, 768.
4) 6-(4-비페닐릴)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-비페닐릴)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 황색 결정으로서 표제 화합물을 수율 62.7%로 얻었다.
녹는점: 186.2-195.0℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.01(6H, d, J=6.8Hz), 2.34-2.45(1H, m), 3.99(3H, s), 4.16(2H, d, J=7.4Hz), 7.39(1H, tt, J=1.4, 7.4Hz), 7.48(2H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 7.64(2H, d, J=7.0Hz), 7.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.89(2H, d, J=8.6Hz), 8.31(1H, s).
5) 6-(4-비페닐릴)-4-카르복시-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-비페닐릴)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 무색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 79.2%로 얻었다.
녹는점: 156.9-157.6℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.04(6H, d, J=6.6Hz), 2.36-2.46(1H, m) 4.24(2H, d, J=7.4Hz), 7.41(1H, t, J=7.4Hz), 7.49(2H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.65(2H, d, J=7.0Hz), 7.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.95(2H, d, J=8.4Hz), 8.73(1H, s), 14.22(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 2963, 1749, 1631, 1565, 1470, 735.
6) 6-(4-비페닐릴)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-비페닐릴)-4-카르복시-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수율 15.6%로 얻었다.
녹는점: 146.4-147.5℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.01(6H, d, J=6.8Hz), 2.32-2.43(1H, m), 3.13(1H, t, J=6.2Hz), 4.11(2H, d, J=7.4Hz), 4.74(2H, dd, J=1.2, 6.2Hz), 7.39(1H, t, J=7.3Hz), 7.48(2H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.64(2H, d, J=7.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.6Hz), 7.7 4(1H, t, J=1.2Hz), 7.90(2H, d, J=8.6Hz).
IR(KBr) cm-1: 3431, 2961, 1647, 1596, 1077, 769.
7) 6-(4-비페닐릴)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-비페닐릴)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 무색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 79.3%로 얻었다.
녹는점: 121.3-122.0℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.01(6H, d, J=6.8Hz), 2.33-2.42(1H, m), 3.18(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.4Hz), 5.30(2H, d, J=1.2Hz), 7.39(1H, t, J=7.4Hz), 7.48(2H, dd, J=7.6Hz), 7.64(2H, d, J=7.4Hz), 7.71(2H, d, J=8.4Hz), 7.85-7.91(3H, m).
IR(KBr) cm-1: 2964, 1658, 1610, 1354, 1165, 874, 529.
8) 6-(4-비페닐릴)-4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-비페닐릴)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 87.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.00(6H, d, J=6.6Hz), 1.47(9H, s), 2.30-2.43(1H, m), 2.54(4H, t, J=4.9Hz), 3.51(4H, t, J=4.9Hz), 3.60(2H, d, J=1.4Hz), 4.10(2H, d, J=7.4Hz), 7.38(1H, tt, J=1.4, 7.2Hz), 7.47(2H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.64(2H, d, J=7.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.6Hz), 7.85-7.92(3H, m).
실시예 67
6-(4-비페닐릴)-2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
6-(4-비페닐릴)-4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 2 방법으로 반응시켜 무색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 51.5%로 얻었다.
녹는점: 226.8-228.0℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.97(6H, d, J=6.8Hz), 2.25-2.36(1H, m), 3.19(4H, br), 3.34(4H, t, J=5.1Hz), 3.98(2H, s), 4.05(2H, d, J=7.1Hz), 7.39(1H, t, J=7.3Hz), 7.49(2H, dd, J=7.7, 7.7Hz), 7.71(2H, d, J=7.8Hz), 7.79(2H, d, J=8.3Hz), 7.99(2H, d, J=8.3Hz), 8.29(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1653, 1604, 1446, 771.
Mass m/z: 402(M+).
실시예 68
6-(4-비페닐릴)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-비페닐릴)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 68.2%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.00(6H, d, J=6.6Hz), 2.30-2.43(1H, m), 2.34(3H, s), 2.55(4H, br), 2.65(4H, br), 3.61(2H, d, J=1.2Hz), 4.10(2H, d, J=7.2Hz), 7.38(1H, t, J=7.3Hz), 7.47(2H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.64(2H, d, J=7.2Hz), 7.70(2H, d, J=8.4Hz), 7.84(1H, s), 7.90(2H, d, J=8.4Hz).
실시예 69
6-(4-비페닐릴)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
6-(4-비페닐릴)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 69.9%로 얻었다.
녹는점: 262.2-263.6℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.97(6H, d, J=6.6Hz), 2.26-2.35(1H, m), 2.77(3H, s).3.10(4H, br),3.34(4H, br), 3.85(2H, s), 4.04(2H, d, J=7.1Hz), 7.39(1H, t, J=7.6Hz), 7.49(2H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.71(2H, d, J=8.0Hz), 7.78(2H, d, J=8.3Hz), 7.89(2H, d, J=8.3Hz), 8.13(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1607, 1465, 1050.
Mass m/z: 416(M+).
실시예 70
6-(4-비페닐릴)-4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-비페닐릴)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 62.4%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.30-2.43(1H, m), 2.73(4H, t, J=4.8Hz), 3.67(4H, t, J=4.8Hz), 3.73(2H, s), 4.12(2H, d, J=7.4Hz), 7.38(1H, t, J=7.2Hz), 7.47(2H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 7.63(2H, d, J=7.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.2Hz), 7.79(1H, s), 7.89(2H, d, J=8.2Hz).
실시예 71
6-(4-비페닐릴)-4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
6-(4-비페닐릴)-4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 63.9%로 얻었다.
녹는점: 218.3-218.6℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.26-2.37(1H, m), 3.36(4H, t, J=5.1Hz), 3.85(4H, t, J=5.1Hz), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 4.48(2H, s), 7.40(1H, tt, J=1.2, 7.3Hz), 7.49(2H, dd, J=7.3Hz), 7.72(2H, dd, J=1.2, 7.3Hz), 7.81(2H, d, J=8.3Hz), 8.01(2H, d, J=8.3Hz), 8.52(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1654, 1607, 1053, 847, 769.
m/z(EI): 403(M+-H2O)
실시예 72
6-(4-비페닐릴)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-비페닐릴)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 87.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.00(6H, d, J=6.6Hz), 2.36(6H, s), 2.29-2.43(1H, m), 3.52(2H, d, J=1.0Hz), 4.10(2H, d, J=7.2Hz), 7.37(1H, t, J=7.4Hz), 7.46(2H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.63(2H, d, J=7.2Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 7.85(1H, s), 7.92(2H, d, J=8.4Hz).
실시예 73
6-(4-비페닐릴)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
6-(4-비페닐릴)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 비늘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 58.2%로 얻었다.
녹는점: 243.9-244.1℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.26-2.37(1H, m), 2.83(6H, s), 4.03(2H, d, J=7.1Hz), 4.30(2H, s), 7.39(1H, tt, J=1.2, 7.3Hz), 7.49(2H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 7.72(2H, dd, J=1.2, 7.1Hz), 7.81(2H, d, J=8.8Hz), 8.02(2H, d, J=8.6Hz), 8.57(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1647, 1604, 1460, 1409, 1052.
Mass m/z: 361(M+).
실시예 74
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진 3-온과 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 89.0%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.47(9H, s), 2.27-2.40(1H, m), 2.52(4H, t, J=4.9Hz), 3.50(4H, t, J=5.0Hz), 3.57(2H, d, J=1.4Hz), 3.96(3H, s), 4.07(2H, d, J=7.2Hz), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 7.66(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.74(1H, t, J=1.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.4Hz).
실시예 75
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 2 방법으로 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수율 70.2%로 얻었다.
녹는점: 203.6-204.5℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.95(6H, d, J=6.6Hz), 2.20-2.34(1H, m), 3.14(4H, br), 3.31(4H, t, J=5.2Hz), 3.93(5H, s), 4.01(2H, d, J=7.0Hz), 7.26(1H, d, J=8.8Hz), 7.84(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.91(1H, d, J=2.4Hz), 8.19(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1654, 1608, 1507, 1289, 1065.
Mass m/z: 390(M+), 392(M+).
실시예 76
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 76.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.28-2.40(1H, m), 2.33(3H, s), 2.53(4H, br), 2.63(4H, br), 3.58(2H, d, J=1.2Hz), 3.96(3H, s), 4.06(2H, d, J=7.2Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.72(1H, s), 7.86(1H, d, J=2.2Hz).
실시예 77
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 67.5%로 얻었다.
녹는점: 235.8-236.7℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.6Hz), 2.25-2.32(1H, m), 2.77(3H, s), 3.15(4H, br), 3.36(4H, br), 3.88(2H, s), 3.93(3H, s), 4.01(2H, d, J=7.0Hz), 7.26(1H, d, 1 =8.6Hz), 7.83(1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.91(1H, d, J=2.2Hz), 8.12(1H, s)
IR(KBr) cm-1: 1653, 1608, 1507, 1289, 1064.
Mass m/z: 404(M+), 406(M+).
실시예 78
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 79.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.96(6H, d, J=6.6Hz), 2.28-2.39(1H, m), 2.71(4H, t, J=4.9Hz), 3.66(4H, t, J=4.9Hz), 3.70(2H, s), 3.94(3H, s), 4.07(2H, d, J=7.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.8Hz), 7.68(1H, dd, J=1.8, 8.7Hz), 7.72(1H, s), 7.85(1H, d, J=2.1Hz).
실시예 79
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-피스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 60.1%로 얻었다.
녹는점: 153.0-153.5℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.95(6H, d, J=6.6Hz), 2.23-2.34 (1H, m), 3.34(4H, t, J=5.1Hz), 3.83(4H, t, J=5.1Hz), 3.94(3H, s), 4.04(2H, d, J=7.1Hz), 4.44(2H, s), 7.28(1H, d, J=8.8Hz), 7.85(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.94(1H, d, J=2.4Hz), 8.45(1H, s).
1(KBr) cm-1: 1652, 1607, 1508, 1421, 1293, 1062.
Mass m/z: 391(M+-H2O)
실시예 80
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 84.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.31-2.39(1H, m), 2.35(6H, s), 3.50(2H, s), 3.95(3H, s), 4.07(2H, d, J=7.2Hz), 6.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.70(1H, dd, J=1.4, 8.6Hz), 7.88(1H, d, J=1.4Hz).
실시예 81
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수율 69.4%로 얻었다.
녹는점: 213.6-214.3℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.95(6H, d, J=6.8Hz), 2.22-2.34(1H, m), 2.81(6H, s), 3.94(3H, s), 4.04(2H, d, J=7.1Hz), 4.27(2H, s), 7.28(1H, d, J=8.8Hz), 7.87(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.95(1H, d, J=2.2Hz), 8.53(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 1652, 1608, 1508, 1289, 1064.
Mass m/z: 349(M+), 351(M+). .
실시예 82
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 에틸 2-에톡시카르보닐-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시-4-옥소-부타노에이트의 제조
5-아세틸-2-플루오로톨루엔을 실시예 1(3) 방법으로 반응시켜 담황색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 95.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.30(6H, t, J=7.1Hz), 2.33(3H, d, J=1.7Hz), 3.79(2H, s), 4.29(1H, s), 4.31(4H, q, J=7.1Hz), 7.08(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.78-7.85(2H, m)
2) 4-카르복시-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
에틸 2-에폭시카르보닐-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시-4-옥소-부타노에이트를 실시예 1(4) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 88.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.51(3H, d, J=1.7Hz), 7.26(1H, dd, J=9.1, 9.1Hz), 7.77-7.81(1H, m), 7.89(1H, d, J=7.3Hz), 8.49(1H, s), 13.99(1H, br).
3) 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 76.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.35(3H, d, J=2.0Hz), 3.99(3H, s), 7.10(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.58-7.62(1H, m), 7.60(1H, d, J=7.3Hz), 8.31(1H, s).
4) 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 담황색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 86.3%로 얻었다.
녹는점: 71.4-73.8℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.31-2.42(1H, m), 2.35(3H, d, J=2.0Hz), 3.98(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.3Hz), 7.10(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.57-7.65(2H, m), 8.21(1H, s).
5) 4-카르복시-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 90.0%로 얻었다.
녹는점: 129.3-132.1℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.02(6H, d, J=6.8Hz), 2.33-2.44(1H, m), 2.37(3H, d, J=2.0Hz), 4.21(2H, d, J=7.3Hz), 7.13(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.64-7.71(2H, m), 8.63(1H, s)
IR(KBr) cm-1: 1742, 1636, 1537, 1422.
Mass m/z: 304(M+).
6) 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 24.7%로 얻었다.
녹는점: 107.4-110.4℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.40(1H, m), 2.35(3H, d, J=1.7Hz), 3.14(1H, t, J=5.9Hz), 4.08(2H, d, J=7.6Hz), 4.71(2H, d, J=5.9Hz), 7.08(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.56-7.65(3H m).
IR(KBr) cm-1: 3401, 1658, 1648, 1618, 1602, 1501.
Mass m/z: 290(M+).
7) 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 91.4%로 얻었다.
녹는점: 114.6-117.1℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.29-2.40(1H, m), 2.36(3H, s), 3.17(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.6Hz), 5.27(2H, d, J=1.5Hz), 7.09(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.56-7.69(2H, m), 7.75(1H, t, J=1.5Hz).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1611, 1505, 1354, 1166.
Mass m/z: 368(M+).
8) 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을, 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 79.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.27-2.40(1H, m), 2.32(3H, s), 2.36(3H, d, J=2.0Hz), 2.51(4H, br), 2.62(4H, br), 3.58(2H, d, J=1.5Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.09(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.58(1H, ddd, J=2.0, 4.9, 8.8Hz), 7.64(1H, dd, J=2.0, 7.3Hz), 7.73(1H, t, J=1.5Hz).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1609, 1503.
Mass m/z: 372(M+).
실시예 83
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 95.9%로 얻었다.
녹는점: 234.8-237.4℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.93(6H, d, J=6.8Hz), 2.19-2.30(1H, m), 2.32(3H, d, J=2.0Hz), 2.81(3H, s), 2.89-3.62(10H, brm), 4.00(2H, d, J=7.3Hz), 7.29(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.72-7.78(1H, m), 7.83(1H, dd, J=2.4, 7.6Hz), 8.31(1H, brs).
IR(KBr) cm-1.: 1660, 1609, 1504.
실시예 84
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메틸아미노메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 9(4) 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 96.2%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.65(1H, br), 2.29-2.42(1H, m), 2.34(3H, d, J=1.7Hz), 2.51(3H, s), 3.77(2H, d, J=1.2Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.07(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.54-7.63(2H, m), 7.64(1H, t, J=1.2Hz).
IR(Neat) cm-1: 3306,1653,1605,1507.
Mass m/z: 303(M+).
실시예 85
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메틸아미노메틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메틸아미노메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 86.6%로 얻었다.
녹는점: 196.8-199.7℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.93(6H, d, J=6.8Hz), 2.19-2.31(1H, m), 2.32(3H, s), 2.65(3H, s), 4.02(2H, d, J=7.3Hz), 4.12(2H, s), 7.31(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.72-7.78(1H, m), 7.80-7.85(1H, m), 8.32(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 2722, 1652, 1615, 1505.
실시예 86
4-(4-벤질-1-피페라지닐)메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-벤질피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 98.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.97(6H, d, J=6.8Hz), 2.29-2.39(1H, m), 2.36(3H, d, J=1.7Hz), 2.55(4H,br), 2.61(4H, br), 3.55(2H, s), 3.57(2H, d, J=1.2Hz), 4.06(2H, d, J=7.6Hz), 7.09(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.23-7.34(5H, m), 7.51(1H, ddd, J=2.4, 4.8, 8.9Hz), 7.63(1H, dd, J=2.4, 7.2Hz), 7.72(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1608, 1505.
Mass m/z: 448(M+).
실시예 87
4-(4-벤질-1-피페라지닐)메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-벤질-1-피페라지닐)메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 95.3%로 얻었다.
녹는점: 259.1-263.1℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.93(6H, d, J=6.6Hz), 2.17-2.29(1H, m), 2.32(3H, s), 2.55(4H, br), 3.23-3.56(8H, brm), 4.00(2H, d, J=7.3Hz), 4.11(2H, brs), 4.38(2H, brs), 7.29(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.43-7.48(3H, m), 7.59-7.65(2H, m), 7.72-7.77(1H, m), 7.79-7.84(1H, m), 8.35(1H, brs).
IR(KBr) cm-1: 1660, 1618, 1612, 1453.
실시예 88
4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 96.4%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.28-2.39(1H, m), 2.35(3H, d, J=2.2Hz), 2.56(6H, s), 3.50(2H, d, J=1.2Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.07(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.59-7.67(2H, m), 7.74(1H, t, J=1.2Hz).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1608, 1506.
Mass m/z: 317(M+).
실시예 89
4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 97.2%로 얻었다.
녹는점: 208.5-213.0℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.6Hz), 2.19-2.30(1H, m), 2.32(3H, s), 2.81(6H, s), 4.03(2H, d, J=7.0Hz), 4.30(2H, s), 7.30(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.74-7.80(1H, m), 7.85(1H, m), 8.51(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1648, 1608, 1507.
실시예 90
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 9 1.5%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.97(6H, d, J=6.8Hz), 2.27-2.40(1H, m), 2.34(3H, d, J=2.0Hz), 2.70(4H,t, J=5.0Hz), 3.66(4H, d, J=5.0Hz), 3.69(2H, s), 3.91(2H, br), 4.07(2H, d, J=7.6Hz), 7.07(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.60(1H, ddd, J=2.2, 5.1, 8.9Hz), 7.64(1H, dd, J=2.2, 7.3Hz), 7.71(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 3391, 1654, 1371, 1505.
Mass m/z: 359(M+-H2O).
실시예 91
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 92.4%로 얻었다.
녹는점 155.1-157.3℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.6Hz), 2.20-2.31(1H, m), 2.32(3H, d, J=1.2Hz), 3.35(4H, br, overlapped with H2O), 3.82(4H, br), 4.02(2H, d, J=7.3Hz), 4.50(2H, s), 5.37(2H, br), 7.30(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.78(1H, ddd, J=2.0, 4.9, 9.0Hz), 7.85(1H, dd, J=2.0, 7.3Hz), 7.71(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3281, 1655, 1606.
실시예 92
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(피페리디노)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온 80mg(0.22 mmol)과 피페리딘 55mg(0.65 mmol)를 에탄올(0.5㎖)에 녹여, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 용매를 감압하에 증류해서 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피[전개 용매: 클로로포름/메탄올(10/1)]로 분리 정제하여 미황색 유상물로서 표제 화합물 73mg(94.0%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.9Hz), 1.45-1.53(2H, m), 1.61-1.6S(4H, m), 2.28-2.41(1H, m), 2.36(3H, d, J=2.0Hz), 2.47-2.53(4H, m), 3.52(2H, d, J=1.5Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.08(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.59(1H, ddd, J=1.7, 4.9, 8.9Hz), 7.65(1H, dd, J=1.7, 7.3Hz), 7.76(1H, t, J=1.5Hz).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1616, 1506.
Mass m/z: 357(M+).
실시예 93
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(피페리디노)메틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(피페리디노)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 90.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.6Hz), 1.34-1.47(1H, m), 1.64-1.73(1H, m), 1.74-1.83(4H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.32(3H, s), 2.95-3.02(2H, m), 3.36-3.45(1H, m), 4.02(2H, d, J=7.3Hz), 4.25(2H, d, J=5.1Hz), 7.30(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.75-7.80(1H, m), 7.83-7.87(1H, m), 8.59(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 2532, 1652, 1616, 1505, 1433.
실시예 94
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(몰포리노)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 몰포린을 실시예 92 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 97.4%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.28-2.41(1H, m), 2.36(3H, d, J=2.0Hz), 2.58(4H, t, J=4.6Hz), 3.57(2H, d, J=1.2Hz), 3.78(4H, t, J=4.6Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.09(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.58(1H, ddd, J=2.0, 4.9, 8.8Hz), 7.64(1H, dd, J=2.0, 7.3Hz), 7.75(1H, t, J=1.5Hz).
IR(Neat) cm-1: 1659, 1606, 1503.
Mass m/z: 359(M+).
실시예 95
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(몰포리노)메틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(몰포리노)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 92.4%로 얻었다.
녹는점: 215.4-216.6℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.6Hz), 2.19-2.30(1H, m), 2.32(3H, s), 3.21(2H, br), 3.7 9-3.98(6H, m), 4.02(2H, d, J=7.3Hz), 4.33(2H, brs), 7.30(1H, dd,J=9.0,9.0Hz), 7.74-7.79(1H, m), 7.81-7.86(1H, m), 8.56(1H, brs).
IR(KBr) cm-1: 2392, 1647, 1607.
실시예 96
4-아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-프탈이미드메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(1) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 93.7%로 얻었다.
녹는점: 181.2-187.2℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.40(1H, m), 2.30(3H, s), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 4.9](2H, s), 7.01(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.31(1H, s), 7.41-7.46(1H, m), 7.50-7.53(1H, m), 7.76-7.81(2H, m), 7.90-7.95(2H, m).
IR(KBr)cm-1: 1720, 1656, 1619, 1611.
Mass m/z: 419(M+).
2) 4-아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-프탈이미드메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(2) 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 99.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.64(2H, br), 2.30-2.40(1H, m), 2.35(3H, d, J=2.0Hz), 3.89(2H, d, J=1.2Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.07(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.60(1H, ddd, J=2.1, 4.9, 8.8Hz), 7.64(1H, dd, J=2.1, 7.4Hz),7.67(1H, t, J=1.2Hz).
IR(Neat) cm-1: 3372, 3301, 1655, 1605, 1504.
Mass m/z: 289(M+).
실시예 97
4-아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 79.8%로 얻었다.
녹는점: 217.5-220.5 ℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.93(6H, d, J=6.6Hz), 2.20-2.30(1H, m), 2.32(3H, d, J=1.7Hz), 4.01(2H, d, J=2.2Hz), 4.02(2H, d, J=7.3Hz), 7.31(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.75(1H, ddd, J=2.1, 4.9, 9.0Hz), 7.83(1H, dd, J=2.1, 7.4Hz), 8.28(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 2960, 2927, 2872, 1656, 1614, 1507.
실시예 98
4-디에틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에틸아민을 실시예 9(4) 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 94.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.07(6H, t, J=7.1Hz), 2.30-2.41(1H, m), 2.35(3H, d, J=1.5Hz), 2.61(4H, q, J=7.1Hz), 3.60(2H, d, J=1.7Hz), 4.08(2H, d, J=7.5Hz), 7.08(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.60(1H, ddd, J=2.2, 4.9, 8.9Hz),7.65(1H, dd, J=2.2, 7.3Hz), 7.85(1H, t, J=1.5Hz).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1609, 1506.
Mass m/z: 345(M+).
실시예 99
4-디에틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디에틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 70.1%로 얻었다.
녹는점: 154.3-157.3℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.92(6H, d, J=6.8Hz), 1.29(6H, t, J=7.2Hz), 2.20-2.30(1H, m), 2.32(3H, d, J=1.2Hz), 3.09-3.25(4H, m), 4.03(2H, d, J=7.3Hz), 4.28(2H, d, J=5.6Hz), 7.30(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=2.0, 4.9, 9.0Hz), 7.87(1H, dd, J=2.0, 7.3Hz), 7.85(1H, t, J=1.5Hz).
IR(KBr) cm-1: 2559, 2491, 1652, 1613, 1507.
실시예 100
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 97.5%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 1.46(9H, s), 2.28-2.40(1H, m), 2.36(3H, d, J=1.7Hz), 3.50(4H, t, J=4.9Hz), 3.58(2H, d, J=1.0Hz), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 7.09(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.58(1H, ddd, J=2.0, 4.9, 8.9Hz), 7.63(1H, dd, J=2.0, 7.3Hz), 7.75(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1695, 1652, 1608, 1506.
실시예 101
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 20 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.47(1H, br), 2.28-2.40(1H, m), 2.36(3H, d, J=1.7Hz), 2.56(4H, t, J=4.9Hz), 2.97(4H, t, J=4.9Hz), 3.56(2H, d, J=1.4Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 7.09(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.58(1H, ddd, J=2.0, 4.9, 8.8Hz), 7.64(1H, dd, J=2.0, 7.3Hz), 7.75(1H, t, J=1.4Hz).
IR(Neat) cm-1: 3308, 1648, 1607, 1506.
Mass m/z: 358(M+).
실시예 102
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담황색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 87.2%로 얻었다.
녹는점: 154.9-158.0℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.8Hz), 2.19-2.30(1H, m), 2.32(3H, d, J=1.7Hz), 3.04(4H, br), 3.71(4H, br), 4.01(2H, d, J=7.3Hz), 7.28(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.76(1H,ddd, J=2.0, 4.9, 8.8Hz), 7.83(1H, dd, J=2.0, 7.3Hz), 8.40(1H, brs) .
IR(KBr) cm-1: 1659, 1610, 1504, 1422.
실시예 103
4??(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 에틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시-4-옥소-부타노에이트의 제조
3',4'-디플루오로아세토페논을 실시예 1(3) 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 81.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.30(6H, t, J=7.1Hz), 3.78(2H, s), 4.22(1H, s), 4.31(4H, q, J=7.1Hz), 7.24-7.30(1H, m), 7.73-7.82(2H, m).
IR(Neat) cm-1: 3483, 1740, 1695, 1612.
Mass m/z: 312(M+-H2O)
2) 4-카르복시-6-(3,4-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
에틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시-4-옥소-부타노에이트를 실시예 1(4) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율88.9%로 얻었다.
3) 4-메톡시카르보닐-6-(3,4-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-6-(3,4-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 85.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
4.01(3H, s), 7.25-7.32(1H, m), 7.53-7.57(1H, m), 7.67-7.73(1H, m), 8.31(1H, s), 11.70(1H, br).
IR(KBr) cm-1: 3223, 3159, 1722, 1676, 1659.
Mass m/z: 266(M+).
4) 6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.30-2.41 (1H, m), 3.98(3H, s), 4.13(2H, d, J=7.2Hz), 7.23-7.30(1H, m), 7.49-7.55(1H, m), 7.68(1H, ddd, J=2.2, 7.6, 11.1Hz), 8.20(1H, s).
5) 4-카르복시-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 무색 미세 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 91.4%로 얻었다.
녹는점: 163.4-163.7℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.02(6H, d, J=6.6Hz), 2.33-2.43(1H, m), 4.22(2H, d, J=7.4Hz), 7.27-7.35(1H, m), 7.56-7.62(1H, m), 7.74(1H, ddd, J=2.4, 7.6, 11.2Hz), 8.62(1H, s), 14.05(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3436, 1737, 1635, 1522, 1434, 1276, 1102, 806.
Mass m/z: 308(M+).
6) 6-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 무색 미세 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 25.0%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.29-2.39(1H, m), 2.96(1H, t, J=5.9Hz), 4.08(2H, d, J=7.4Hz), 4.72(2H, dd, J=1.2, 5.8Hz), 7.22-7.28(1H, m), 7.51-7.55(1H, m),7.64-7.71(2H, m).
7) 6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 무색 미세 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 81.4%로 얻었다.
녹는점: 113.3-113.4 ℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.27-2.40(1H, m), 3.18(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.4Hz), 5.28(2H, d, J=1.6Hz), 7.23-7.30(1H, m), 7.50-7.54(1H, m), 7.68(1H, ddd, J=2.2, 7.6, 11.1Hz), 7.75(1H, t, J=1.4Hz).
IR(KBr) cm-1: 3447, 1656, 1613, 1522, 1354, 1167, 1049, 877.
Mass m/z: 372(M+)
8) 4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3온의 제조
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 85.5%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 1.47(9H, s), 2.28-2.38(1H, m), 2.52(4H, t, J=4.7Hz), 3.51(4H, t, J=4.7Hz), 3.58(2H, s), 4.07(2H, d, J=7.2Hz), 7.21-7.29(1H, m), 7.50-7.55(1H, m), 7.64-7.71(1H, m), 7.76(1H, d, J=1.0Hz).
실시예 104
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 2 방법으로 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수율 72.5%로 얻었다.
녹는점: 182.5-186.0℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.6Hz), 2.22-2.33(1H, m), 3.11(4H, br), 3.30(4H, t, J=5.1Hz), 3.90(2H, s), 4.02(2H, d, J=7.1Hz), 7.52(1H, ddd, J=8.6, 8.6, 10.5Hz), 7.73-7.78(1H, m), 7.90(1H, ddd, J=2.2, 8.0, 11.7Hz), 8.20(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1609, 1522, 1436, 1276, 1112.
Mass m/z: 362(M+).
실시예 105
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 79.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.28-2.39(1H, m), 2.34(3H, s), 2.55(4H, br), 2.63(4H, br), 3.58(2H, s), 4.07(2H, d, J=7.2Hz), 7.22-7.29(1H, m), 7.50-7.57(1H, m), 7.64-7.72(1H, m), 7.74(1H, s).
실시예 106
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 70.3%로 얻었다.
녹는점: 242.5-243.4℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.8Hz), 2.22-2.33(1H, m), 2.77(3H, s), 3.11(4H, br), 3.34(4H, br), 3.84(2H, s), 4.02(2H, d, J=7.1Hz), 7.52(1H, ddd, J=8.6, 8.6, 10.5Hz), 7.72-7.77(1H, m), 7.89(1H, ddd, J=2.2, 7.9, 11.7Hz), 8.12(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1607, 1522, 1435, 1278.
Mass m/z: 376(M+).
실시예 107
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 75.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.97(6H, d, J=6.6Hz), 2.25-2.38(1H, m), 2.70(4H, br), 3.64-3.70(6H, m), 4.06(2H, d, J=7.4Hz), 7.15-7.25(1H, m), 7.54-7.58(1H, m), 7.67-7.73(1H, m), 7.88(1H, s).
실시예 108
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수율 70.3%로 얻었다.
녹는점: 127.5-128.3 ℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.95(6H, d, J=6.8Hz), 2.23-2.34(1H, m), 3.35(4H, t, J=5.1Hz), 3.84(4H, t, J=5.1Hz), 4.05(2H, d, J=7.1Hz), 4.45(2H, s), 7.54(1H, ddd, J=8.6, 8.6, 10.5Hz), 7.76-7.81(1H, m), 7.93(1H, ddd, J=2.2, 7.8, 12.0Hz), 8.53(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1653, 1604, 1521, 1437, 1275.
Mass m/z: 363(M+-H2O).
실시예 109
6-(3,4-디플루오로페닐)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 85.5%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.40(1H, m), 2.35(6H, s), 3.50(2H, s), 4.07(2H, d, J=7.4Hz), 7.20-7.30(1H, m), 7.53-7.60(1H, m), 7.67-7.73(1H, m), 7.74(1H, s).
실시예 110
6-(3,4-디플루오로페닐)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
6-(3,4-디플루오로페닐)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 비늘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 85.9%로 얻었다.
녹는점: 226.5-227.7℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.23-2.34(1H, m), 2.81(6H, s), 4.05(2H, d, J=7.1Hz), 4.28(2H, s), 7.54(ddd, J=8.7, 8.7, 10.5Hz), 7.76-7.81(1H, m), 7.93(1H, ddd, J=2.2, 7.9, 12.0Hz), 8.57(1H, s).
IR(KBr) cm-1.: 1648, 1607, 1525, 1437, 1288, 1112.
Mass m/z: 321(M+).
실시예 111
4-아미노메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시-4-옥소-부타노에이트의 제조
2',4'-디플루오로아세토페논을 실시예 1(3) 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 76.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.30(6H, t, J=7.1Hz), 3.81(2H, d, J=3.4Hz), 4.18(1H, s), 4.30(4H, q, J=7.1Hz), 6.90(1H, ddd, J=2.4, 8.5, 10.0Hz), 6.94-7.00(1H, m), 7.94(1H, ddd, J=6.6, 8.5, 8.5Hz).
IR(Neat) cm-1: 3491, 1743, 1692, 1612.
Mass m/z: 312(M+-H2O).
2) 4-카르복시-6-(2,4-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시-4-옥소-부타노에이트를 실시예 1(4) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 95.2%로 얻었다.
3) 6-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-6-(2,4-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(5) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 81.2%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.99(3H, s), 6.96(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 10.1Hz), 6.99-7.04(1H, m), 7.77(1H, ddd, J=6.3, 8.8, 8.8Hz), 8.30(1H, d, J=2.0Hz), 12.05(1H, br).
IR(KBr)cm-1: 3217,3148, 1721, 1673, 1611.
Mass m/z: 266(M+).
4) 6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 84.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.42(1H, m), 3.97(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.3Hz), 6.94(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.2Hz), 6.98-7.04(1H, m), 7.73(1H, ddd, J=6.3, 6.3, 8.8Hz), 8.18 (1H, d, J=2.0Hz).
IR(Neat) cm-1: 1755, 1748, 1668, 1620, 1506.
Mass m/z: 322(M+).
5) 4-카르복시-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 92.7%로 얻었다.
녹는점: 126.5-128.2℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.02(6H, d, J=6.6Hz), 2.31-2.43(1H, m), 4.22(2H, d, J=7.6Hz), 6.96-7.07(2H, m), 7.74(1H, ddd, J=6.3, 6.3, 8.8Hz), 8.61(1H, d, J=2.2Hz), 14.02(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1739, 1636, 1618, 1573, 1465.
Mass m/z: 308(M+).
6) 6-(2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 45.0%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.27-2.40(1H, m), 3.15(1H, t, J=6.1Hz), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 4.69(2H, dd, J=1.2, 6.1Hz), 6.93(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.2Hz), 6.96-7.02(1H, m), 7.61-7.63(1H, m), 7.72(1H, ddd, J=6.3, 6.3, 8.8Hz).
IR(Neat) cm-1: 3412, 1652, 1620, 1507.
Mass m/z: 294(M+).
7) 6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 96.3%로 얻었다.
녹는점: 86.7-88.6℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.26-2.39(1H, m), 3.16(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 5.26(2H, d, J=1.2Hz), 6.94(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.2Hz), 6.97-7.03(1H, m), 7.71(1H, ddd, J=6.3, 6.3, 8.8Hz), 7.73-7.75(1H, m).
IR(KBr) cm-1: 1659, 1612, 1508, 1359, 1166.
Mass m/z: 372(M+).
8) 6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-프탈이미드메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(1) 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 91.1%로 얻었다.
녹는점: 152.3-155.6℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.28-2.39(1H, m), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 4.89(2H, d, J=1.0Hz), 6.83(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.0Hz), 6.91-6.97(1H, m), 7.27-7.31(1H, m), 7.66(1H, ddd, J=6.3, 6.3, 8.8Hz), 7.74-7.80(2H, m), 7.86-7.94(2H, m).
IR(KBr) cm-1: 1773, 1720, 1650, 1617, 1509, 1418, 1389.
Mass m/z: 423(M+).
9) 4-아미노메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-4-프탈이미드메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(2) 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 98.4%로얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.66(2H, br), 2.24-2.41(1H, m), 3.87(2H, s), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 6.92(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.2Hz), 6.97-7.02(1H, m), 7.63(1H, t, J=1.1Hz), 7.7I(1H, ddd, J=6.3, 6.3, 8.8Hz).
IR(Neat) cm-1: 3381, 3307, 1652, 1611, 1508.
Mass m/z: 293(M+).
실시예 112
4-아미노메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-아미노메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 94.9%로 얻었다.
녹는점: 161.4-163.9℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.93(6H, d, J=6.8Hz), 2.18-2.34(1H, m), 4.01(2H, s), 4.02(2H, d, J=7.3Hz), 7.24-7.31(1H, m), 7.46(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.5Hz), 7.76(1H, ddd,J=6.3, 6.3, 8.8Hz), 7.95(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1616, 1597, 1509.
실시예 113
6-(2,4-디플루오로페닐)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 94.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 2.27-2.38(1H, m), 2.34(6H, s), 3.49(2H, d, J=1.5Hz), 4.07(2H, d, J=7.6Hz), 6.92 (1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.2Hz), 6.95-7.01(1H, m), 7.70(1H, t, J=1.5Hz), 7.71(1H, ddd, J=6.3, 6.3, 8.8Hz).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1612, 1508.
Mass m/z: 321(M+).
실시예 114
6-(2,4-디플루오로페닐)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온염산염의 제조
6-(2,4-디플루오로페닐)-4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담황색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 89.8%로 얻었다.
녹는점: 170.1-173.5℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.8Hz), 2.18-2.29(1H, m), 2.80(6H, s), 4.03(2H, d, J=7.3Hz), 4.30(2H, s), 7.25-7.31(1H, m), 7.45(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.2Hz), 7.81(1H, ddd, J=6.3, 6.3, 8.8Hz).8.15(1H, d, J=1.7Hz).
IR(KBr) cm-1: 1648, 1612, 1523, 1510.
실시예 115
4-디에틸아미노메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에틸아민을 실시예 9(4) 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.06(6H, t, J=7.1Hz), 2.27-2.39(1H, m), 2.59(4H, q, J=7.1Hz), 3.59(2H, d, J=1.7Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 6.92(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.2Hz), 6.95-7.01(1H, m), 7.72(1H, ddd, J=6.3, 6.3, 8.8Hz), 7.83(1H, d, J=1.5, 2.9Hz).
IR(Neat) cm-1: 1656, 1613, 1508.
Mass m/z: 349(M+).
실시예 116
4-디에틸아미노메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디에틸아미노메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 80.9%로 얻었다.
녹는점: 128.9-131.7℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.8Hz), 1.28(6H, t, J=7.2Hz), 2.18-2.29(1H, m), 3.10-3.2 3(4H, m), 4.03(2H, d, J=7.3Hz), 4.29(2H, d, J=5.4Hz), 7.28(1H, ddd, J=2.2, 8.8, 8.8Hz), 7.45(1H, ddd, J=2.2, 8.8, 8.8Hz), 7.81(1H, ddd, J=6.3, 8.8,8.8Hz), 8.24(1H, d, J=1.5Hz).
실시예 117
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 l(10) 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 97.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.97(6H, d, J=6.6Hz), 2.26-2.40(1H, m), 2.70(4H, t, J=5.0Hz), 3.65(4H, t, J=5.0Hz), 3.70(2H, s), 4.09(2H, d, J=7.3Hz), 6.92(1H, ddd, J=2.7, 8.8, 11.2Hz), 6.97-7.03(1H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.75(1H, ddd, J=6.3, 6.3, 8.8Hz).
IR(Neat) cm-1.: 3401, 1648, 1597, 1508.
Mass m/z: 363(M+-H2O).
실시예 118
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 프리즘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 89.0%로 얻었다.
녹는점: 161.8-163.9 ℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.93(6H, d, J=6.6Hz), 2.18-2.29(1H, m), 3.27-3.40(4H, br, overlapped with H2O), 3.76-3.84(4H, m), 4.03(2H, d, J=7.3Hz), 4.51(2H, brs), 5.34(2H, br), 7.24-7.31(1H, m), 7.41-7.48(1H, m), 7.75-7.84(1H, m), 8.15(1H, m).
IR(KBr) cm-1: 3233, 3172, 1645, 1513, 1593, 1421.
실시예 119
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 94.0%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.97(6H, d, J=6.6Hz), 2.28-2.38(1H, m), 2.31(3H, s), 2.50(4H, br), 2.61(4H, br), 3.57(2H, d, J=1.5Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 6.93(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.2Hz), 6.96-7.02(1H, m), 7.69-7.75(2H, m).
IR(Neat)cm-1: 1655, 1616, 1596, 1508.
Mass m/z: 375(M+).
실시예 120
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 90.4%로 얻었다.
녹는점: 248.1-251.7℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6,100℃) δ:
0.93(6H, d, J=6.8Hz), 2.20-2.29(1H, m), 2.76(3H, s), 3.09(4H, br, overlapped with H2O), 3.27(4H, br), 3.74(2H, s), 4.0D(2H, d, J=7.1Hz), 7.14-7.29(2H, m), 7.71-7.79(2H, m).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1612, 1514.
실시예 121
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 미황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 97.5%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.47(9H, s), 2.28-2.39(1H, m), 2.52(4H, t, J=4.9Hz), 3.49(4H, t, J=4.9Hz), 3.57(2H, d, J=1.2Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 6.93(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.2Hz), 6.96-7.02(1H, m), 7.69-7.75(2H, m).
IR(Neat) cm-1: 1695, 1655, 1613, 1508, 1425.
Mass m/z: 462(M+).
실시예 122
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 20방법으로 반응시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.81(1H, br), 2.27-2.39(1H, m), 2.50-2.56(4H, brm), 2.94(4H, t, J=4.8Hz), 3.54(2H, d, J=1.2Hz), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 6.93(1H, ddd, J=2.4, 8.8, 11.2Hz), 6.94-7.02(1H, m), 7.69-7.76(2H, m).
IR(Neat) cm-1: 3314, 1655, 1613, 1508.
Mass m/z: 362(M+).
실시예 123
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
6-(2.4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 90.8%로 얻었다.
녹는점: 136.3-]40.9℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.93(6H, d, J=6.6Hz), 2.20-2.30(1H, m), 2.95(4H, t, J=5.0Hz), 3.02(4H,t, J=5.0Hz), 3.76(2H, s), 4.00(2H, d, J=7.3Hz), 7.14-7.20(1H, m), 7.26(1H, ddd, J=2.7, 8.8, 11.2Hz), 7.86(1H, ddd, J=6.6, 6.6, 8.8Hz), 7.81(1H, s).
IR(KBr) em-I: 1656, 1616, 1597, 1509, 1426.
실시예 124
2-벤질-4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 벤질염화물을 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 71.0%로 얻었다.
녹는점: 109.0-110.5℃.
H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.35(3H, d, J=1.7Hz), 3.96(3H, s), 5.44(2H, s), 7.10(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.28-7.37(3H, m), 7.52(2H, d, J=6.3Hz), 7.57-7.64(2H, m), 8.21(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1750, 1744, 1657, 1278, 1233, 1123.
Mass m/z: 352(M+).
2) 2-벤질-4-카르복시-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성분말로서 표제 화합물을 수율 65.2%로 얻었다.
녹는점: 191.2-192.3℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.37(3H, d, J=2.0Hz), 5.52(2H, s), 7.13(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.33-7.41(3H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.64-7.70(2H, m), 8.62(1H, s), 14.01(1H, br).
IR(KBr) cm-1: 1739, 1633, 1569, 1457, 1423, 1240.
Mass m/z: 338(M+).
3) 2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-벤질-4-카르복시-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 28.4%로 얻었다.
녹는점: 119.5-120.6℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.34(3H, d, J=1.7Hz), 3.01(1H, t, J=5.9Hz), 4.70(2H, dd, J=1.2, 5.9Hz),5.41(2H, s), 7.08(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.27-7.37(3H, m), 7.48(1H, d, J=6.6Hz), 7.57-7.65(2H, m), 7.66(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 3330, 1657, 1643, 1611, 1597, 1506, 1239.
Mass m/z: 324(M+).
4) 2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 98.9%로 얻었다.
녹는점: 147.6-148.3℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.35(3H, d, J=2.0Hz), 3.15(3H, s), 5.26(2H, d, J=1.2Hz), 5.41(2H, s),7.09(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.27-7.37(3H, m), 7.47(2H, d, J=6.6Hz), 7.62(1H, d, J=7.3Hz), 7.57-7.60(1H, m), 7.75(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1617, 1507, 1355, 1168, 1033, 879.
Mass m/z: 402(M+).
5) 2-벤질-4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 91.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.46(9H, s), 2.35(3H, d, J=1.8Hz), 2.50(4H, t, J=4.9Hz), 3.49(4H, t, J=4.9Hz), 3.56(2H, d, J=1.4Hz), 5.40(2H, s), 7.26-7.36(4H, m), 7.49(2H, d, J=6.6Hz), 7.55-7.60(1H, m), 7.63(1H, dd, J=1.8, 7.2Hz), 7.74(1H, s).
실시예 125
2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-벤질-4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 2 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 60.9%로 얻었다.
녹는점: 162.7-180.7℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.31(3H, d, J=2.0Hz), 3.09(4H, br), 3.28(4H, t, J=5.2Hz), 3.89(2H, s), 5.36(2H, s), 7.21-7.40(6H, m), 7.70-7.76(1H, m), 7.79(1H, dd, J=1.7, 7.3Hz),8.16(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1607, 1505, 1239, 1126, 700.
Mass m/z: 392(M+).
실시예 126
2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 81.3%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.33(3H, s), 2.36(3H, d, J=1.8Hz), 2.53(4H, br), 2.6I(4H, br), 3.57(2H, d, J=1.4Hz), 5.40(2H, s), 7.08(1H, t, J=8.9Hz), 7.26-7.36(3H, m), 7.49(2H, d, J=6.8Hz), 7.56-7.60(1H, m), 7.64(1H, dd, J=1.8, 7.2Hz), 7.73(1H, s).
실시예 127
2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 78.6%로 얻었다.
녹는점: 240.0-242.5℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.31(3H, d, J=1.7Hz), 2.76(3H, s), 3.10(4H, br), 3.33(4H, br), 3.84(2H, S), 5.36(2H, s), 7.21-7.39(6H, m), 7.69-7.74(1H, m), 7.78(1H, dd, J=2.1, 7.8Hz), 8.09(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1653, 1607, 1504, 1454, 1240, 1127.
Mass m/z: 406(M+).
실시예 128
2-벤질-4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 87.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.33(3H, s), 2.69(4H, t, J=4.9Hz), 3.64(4H, t, J=5.0Hz), 3.68(2H, s), 5.40(2H, s), 7.06(1H, t, J=8.9Hz), 7.26-7.38(3H, m), 7.45(2H, d, J=7.0Hz), 7.58-7.68(2H, m), 7.75(1H, s).
실시예 129
2-벤질-4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-벤질-4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 75.9%로 얻었다.
녹는점: 161.7-163.0℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.31(2H, d, J=2.0Hz), 3.34(4H, t, J=5.2Hz), 3.83(4H, t, J=5.4Hz), 4.4 7(2H, s), 5.39(2H, s), 7.23-7.40(6H, m), 7.73-7.77(1H, m), 7.82(1H, dd, J=1.7, 7.3Hz), 8.47(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1602, 1503, 1239, 1088.
Mass m/z: 393(M+-H2O).
실시예 130
2-벤질-4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-벤질-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 92.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.34(9H, s), 3.49(2H, s), 5.40(2H, s), 7.06(1H, t, J=8.9Hz), 7.25-7.35(3H, m), 7.49(2H, d, J=7.4Hz), 7.58-7.67(2H, m), 7.75(1H, s).
실시예 131
2-벤질-4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-벤질-4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 비늘상 결정으로서 표제 화합물을 수율 72.6%로 얻었다.
녹는점: 225.3-226.0℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.31(3H, d, J=2.0Hz), 2.81(6H, s), 4.28(2H, s), 5.39(2H, s), 7.21-7.41(6H, m), 7.73-7.78(1H, m), 7.83(1H, dd, J=2.2, 7.6Hz), 8.52(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 1652, 1610, 1506, 1240, 1126, 702.
Mass m/z: 351(M+).
실시예 132
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 신나밀브로마이드를 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 58.7%로 얻었다.
녹는점: 95.9-96.7℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.35(3H, d, J=1.7Hz), 3.99(3H, s), 5.04(2H, dd, J=1.2, 6.8Hz), 6.45(1H, d, J=15.9, 6.8Hz), 6.75(1H, d, J=15.9Hz), 7.10(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.20-7.33(3H, m), 7.39(2H, d, J=7.1Hz), 7.58-7.66(2H, m), 8.23(1H, s).
IR(KBr) cm-1.: 1724, 1661, 1603, 1501, 1292, 1234, 1123.
Mass m/z : 378(M+).
2) 4-카르복시-2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 85.1%로 얻었다.
녹는점: 142.8-143.6℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.36(3H, d, J=2.0Hz), 5.12(2H, dd, J=1.2, 6.8Hz), 6.42(1H, d, J=15.9, 6.8Hz), 6.80(1H, d, J=15.9Hz), 7.13(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.22-7.36(3H, m), 7.40-7.43(2H, m), 7.65-7.72(2H, m), 8.64(1H, s), 14.04(1H, br).
IR(KBr) cm-1: 3438, 3061, 2688, 1747, 1637, 1567, 1463, 1244.
Mass m/z: 364(M+).
3) 2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 20.1%로 얻었다.
녹는점: 139.9-140.9℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.34(3H, d, J=1.5Hz), 3.00(1H, br), 4.73(2H, s), 5.01(2H, d, J=6.6Hz), 6.44(1H, d, J=15.9, 6.6Hz), 6.72(2H, d, J=15.9Hz), 7.08(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.24(1H, t, J=7.3Hz), 7.30(2H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 7.39(2H, d, J=7.3Hz), 7.58-7.62(1H, m), 7.64(1H, d, J=7.3Hz), 7.67(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 3393, 1655, 1648, 1602, 1505, 1451, 1238, 1077.
Mass m/z: 350(M+).
4) 2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 91.9%로 얻었다.
녹는점: 78.4-80.5℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.35(3H, d, J=2.0Hz), 3.17(3R, s), 5.10(2H, dd, J=1.2, 6.8Hz), 5.28(2H, d, J=1.2Hz), 6.42(1H, d, J=15.9, 6.8Hz), 6.73(1H, d, J=15.9Hz), 7.09(1H, dd,J=8.9, 8.9Hz), 7.21-7.33(3H, m), 7.40(2H, d, J=8.8Hz), 7.57-7.62(1H, m), 7.64(1H, d, J=8.8Hz), 7.77(1H, t, J=1.3Hz).
IR(KBr) cm-1: 1663, 1612, 1508, 1355, 1241, 1167, 988, 958, 873.
Mass m/z: 428(M+).
5) 4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 86.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.47(9H, s), 2.35(3H, d, J=1.6Hz), 2.52(4H, t, J=5.0Hz), 3.51(4H, t, J=4.9Hz), 3.59(2H, d, J=1.4Hz), 5.00(2H, dd, J=1.0, 6.6Hz), 6.45(1H, dt, J=15.8, 6.6Hz), 6.72(1H, d, J=15.8Hz), 7.08(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.22(1H, t, J=7.2Hz), 7.29(2H, dd, J=7.0, 7.0Hz), 7.38(2H, d, J=7.7Hz), 7.56-7.61(1H, m), 7.65(1H, dd, J=1.8, 7.2Hz), 7.77(1H, s).
실시예 133
2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 2 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 96.0%로 얻었다.
녹는점: 171.1-187.1℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.31(3H, d, J=2.0Hz), 3.21(4H, t, J=4.9Hz), 3.34(4H, t, J=5.1Hz), 3.99(2H, s), 4.95(2H, dd, J=1.3, 6.4Hz), 6.45(1H, dt, J=16.1, 6.3Hz), 6.68(1H, d, J=16.1Hz), 7.20-7.26(2H, m), 7.29-7.34(2H, m), 7.41-7.45(2H, m), 7.73-7.79(1H, m), 7.83(1H, dd, J=1.7, 7.3Hz), 8.26(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1605, 1505, 1239, 962.
Mass m/z: 418(M+).
실시예 134
2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 l-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 80.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.32(3H, s), 2.35(3H, d, J=1.8Hz), 2.51(4H, br), 2.62(4H, br), 3.59(2H, d, J=1.4Hz), 4.99(2H, dd, J=1.1, 6.6Hz), 6.45(1H, d, J=15.8, 6.0Hz), 6.72(1H, d, J=15.8Hz), 7.08(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.22(1H, tt, J=1.6, 7.2Hz), 7.29(2H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 7.39(2H, dd, J=1.4, 7.2Hz), 7.56-7.61(1H, m), 7.65(1H, dd, J=1.8, 7.2Hz), 7.75(1H, t, J=1.4Hz).
실시예 135
2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 66.3%로 얻었다.
녹는점: 236.1-237.1℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.32(3H, d, J=2.2Hz), 2.76(3H, s), 3.08(4H, br), 3.32(4H, br), 3.83(2H, s), 4.94(2H, dd, J=1.2, 6.4Hz), 6.45(1H, d, J=16.1, 6.3Hz), 6.67(1H, d,J=15.8Hz), 7.19-7.26(2H, m), 7.29-7.34(2H, m), 7.41-7.44(2H, m), 7.71-7.76(1H, m), 7.81(1H, dd, J=2.2, 7.6Hz), 8.07(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1607, 1505, 1239, 1129.
Mass m/z: 432(M+).
실시예 136
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 83.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.32(3H, s), 2.69(4H, t, J=4.9Hz), 3.65(4H, d, J=4.9Hz), 3.69(2H, s), 4.98(2H, d, J=6.6Hz), 6.41(1H, d, J=15.8, 6.5Hz), 6.68(1H, d, J=15.8Hz), 7.05(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.21(1H, t, J=7.2Hz), 7.28(2H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 7.37(2H, d, J=7.6Hz), 7.58-7.63(1H, m), 7.66(1H, dd, J=1.8, 7.2Hz), 7.81(1H, s).
실시예 137
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 63.2%로 얻었다.
녹는점: 112.5-113.2℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.32(3H, d, J=1.9Hz), 3.35(4H, t, J=5.1Hz), 3.84(4H, t, J=5.1Hz), 4.46(2H, s), 4.98(2H, dd, J=1.5, 6.1Hz), 6.45(1H, d, J=15.8, 6.1Hz), 6.69(1H, d, J=16.0Hz), 7.21-7.27(2H, m), 7.29-7.34(2H, m), 7.41-7.44(2H, m), 7.75-7.80(1H, m), 7.85(1H, dd, J=2.0, 7.3Hz), 8.47(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1604, 1505, 1241, 971.
Mass m/z: 419(M+-H2O)
실시예 138
2-신나밀-4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-신나밀-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 90.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.34(3H, d, J=2.0Hz), 2.36(6H, s), 3.51(2H, d, J=1.4Hz), 5.00(2H, dd, J=1.3, 6.8Hz), 6.46(1H, d, J=15.8, 6.6Hz), 6.72(1H, d, J=15.8Hz).7.07(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.22(1H, tt, J=1.4, 7.2Hz), 7.29(2H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 7.39(2H, dd, J=1.6, 7.0Hz), 7.60-7.65(1H, m), 7.67(1H, dd, J=2.2, 7.2Hz), 7.76(1H, s).
실시예 139
2-신나밀-4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-신나밀-4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 81.1%로 얻었다.
녹는점: 183.6-184.5℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.32(3H, d, J=2.0Hz), 2.83(6H, s), 4.29(2H, s), 4.98(2H, dd, J=1.3, 6.4Hz), 6.46(1H, d, J=16.1, 6.3Hz), 6.69(1H, d, J=16.1Hz), 7.22-7.27(2H, m), 7.29-7.35(2H, m), 7.41-7.44(2H, m), 7.76-7.81(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.2, 7.3Hz), 8.50(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1607, 1505, 1240, 965.
Mass m/z: 377(M+).
실시예 140
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 4-클로로신나밀클로라이드를 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 71.7%로 얻었다.
녹는점: 137.8-138.8℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.35(3H, d, J=1.7Hz), 3.99(3H, s), 5.03(2H, d, J=6.6Hz), 6.43(1H, d,J=15.6, 6.6Hz), 6.70(1H, d, J=15.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d, J=8.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.8Hz), 7.58-7.63(1H, m), 7.64(1H, dd, J=2.1, 7.0Hz), 8.24(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 1724, 1709, 1667, 1506, 1291, 1236, 1126, 831.
Mass m/z: 412(M+), 414(M+).
2) 4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 86.2%로 얻었다.
녹는점: 186.0-186.6℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.36(3H, d, J=2.0Hz), 5.11(2H, dd, J=1.2, 6.8Hz), 6.39(1H, d, J=15.9, 6.8Hz), 6.75(1H, d, J=15.6Hz), 7.13(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.29(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.65-7.71(2H, m), 8.64(1H, s), 13.98(1H, br).
IR(KBr) cm-1: 3471, 1738, 1631, 1566, 1490, 1467, 1403, 1242, 812, 802.
Mass m/z: 398(M+), 400(M+).
3) 2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 17.2%로 얻었다.
녹는점: 131.8-133.1℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.34(3H, d, J=2.0Hz), 4.73(2H, d, J=1.2Hz), 4.99(2H, dd, J=1.0, 6.6Hz), 6.40(1H, dt, J=15.9, 6.6Hz), 6.75(1H, d, J=15.9Hz), 7.08(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.26(2H, d, J=8.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.8.Hz), 7.57-7.62(1H, m), 7.64(1H, dd, J=2.2, 7.3Hz), 7.69(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 3359, 1653, 1598, 1506, 1492, 1240, 1091, 1076.
Mass m/z: 384(M+), 386(M+).
4) 2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 무색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 94.9%로 얻었다.
녹는점: 117.8-119.5℃.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.35(3H, d, J=2.0Hz), 3.17(3H, s), 4.99(2H, dd, J=1.2, 6.6Hz), 5.28(2H, d, J=1.2Hz), 6.38(1H, dt, J=15.9, 6.6Hz), 6.75(1H, d, J=15.9Hz), 7.10(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5.Hz), 7.57-7.65(2H, m), 7.78(1H, t, J=1.3Hz).
IR(KBr) cm-1: 1663, 1619, 1506, 1492, 1346, 1240, 1172, 960, 830.
Mass m/z: 462(M+), 464(M+).
5) 4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸-1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 87.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.47(9H, s), 2.35(3H, d, J=1.6Hz), 2.52(4H, t, J=4.9Hz), 3.50(4H, t, J=5.0Hz), 3.59(2H, d, J=1.2Hz), 4.99(2H, dd, J=1.0, 6.6Hz), 6.43(1H, dt, J=15.8, 6.6Hz), 6.67(1H, d, J=16.0Hz), 7.09(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.25(2H, d, J=8.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz), 7.55-7.61(1H, m), 7.64(1H, dd, J=2.0, 7.2Hz), 7.77(1H, s).
실시예 141
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 2 방법으로 반응시켜 담갈색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 84.7%로 얻었다.
녹는점: 186.7-197.0℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.31(3H, d, J=2.0Hz), 3.15(4H, br), 3.31(4H, t, J=5.2Hz), 3.94(2H, s), 4.95(2H, dd, J=1.3, 6.3Hz), 6.47(1H, dt, J=15.9, 6.1Hz), 6.66(1H, d, J=15.9Hz), 7.22(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.45(2H, d, J=8.6Hz), 7.73-7.78(1H, m), 7.82(1H, dd, J=1.9, 7.6Hz), 8.21(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1606, 1240, 1090, 964.
Mass m/z: 452(M+), 454(M+).
실시예 142
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 71.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.32(3H, s), 2.35(3H, s), 2.51(4H, br), 2.62(4H, br), 3.59(2H, s), 4.99(2H, d, J=6.6Hz), 6.42(1H, dt, J=15.8, 6.4Hz), 6.66(1H, d, J=15.9Hz), 7.09(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.24(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 7.56-7.62(1H, m), 7.65(1H, dd, J=1.8, 7.2Hz), 7.76(1H, s).
실시예 143
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 80.4%로 얻었다.
녹는점: 229.7-243.3℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.31(3H, d, J=1.8Hz), 2.76(3H, s), 3.09(4H, br), 3.33(4H, br), 3.83(2H, s), 4.94(2H, dd, J=1.2, 6.0Hz), 6.42(1H, dt, J=16.0, 6.2Hz), 6.65(1H, d, J=16.0Hz), 7.22(1H, dd, J=9.1, 9.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.45(2H, d, J=8.6Hz), 7.71-7.76(1H, m), 7.80(1H, dd, J=2.2, 7.0Hz), 8.08(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1608, 1492, 1239, 1130.
Mass m/z: 466(M+), 468(M+).
실시예 144
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온 과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 76.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.33(3H, s), 2.70(4H, t, J=4.5Hz), 3.66(4H, t, J=4.9Hz), 3.70(2H, s), 4.98(2H, d, J=6.6Hz), 6.36(1H, d, J=15.8, 6.5Hz), 6.63(1H, d, J=15.8Hz), 7.06(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.24(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(2H, d, J=8.2Hz), 7.58-7.63(1H, m), 7.65(1H, dd, J=1.8, 7.2Hz), 7.78(1H, s).
실시예 145
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 을 수율 76.1%로 얻었다.
녹는점:151.9-153.4℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.32(3H, d, J=1.7Hz), 3.35(4H, t, J=5.1Hz), 3.83(4H, t, J=5.4Hz), 4.46(2H, s), 4.97(2H, dd, J=1.2, 6.1Hz), 6.48(1H, dt, J=15.9, 6.2Hz), 6.6 7(1H, d, J=15.9Hz), 7.24(1H, dd, J=9.1, 9.1Hz), 7.35(2H, d, J=8.8Hz), 7.45(2H, d, J=8.6Hz), 7.75-7.80(1H, m), 7.85(1H, dd, J=1.7, 7.9Hz), 8.48(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 1652, 1604, 1492, 1240, 1090, 968.
Mass m/z: 440(M+), 442(M+).
실시예 146
2-(4-클로로신나밀)-4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 84.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.33(3H, d, J=1.6Hz), 2.36(6H, s), 3.52(2H, d, J=1.2Hz), 4.99(2H, dd, J=1.0, 6.6Hz), 6.43(1H, d, J=15.8, 6.6Hz), 6.66(1H, d, J=15.8Hz), 7.07(1H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.24(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 7.60-7.68(2H, m), 7.77(1H, s).
실시예 147
2-(4-클로로신나밀)-4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-(4-클로로신나밀)-4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4와 같은 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 34.4%로 얻었다.
녹는점: 201.3-201.9℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.32(3H, d, J=1.7Hz), 2.83(6H, s), 4.28(2H, s), 4.98(2H, dd, J=1.3, 6.1Hz), 6.48(1H, dt, J=16.1, 6.1Hz), 6.67(1H, d, J=16.1Hz), 7.24(1H, dd, J=9.3, 9.3Hz), 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.45(2H, d, J=8.6Hz), 7.75-7.80(1H, m), 7.85(1H, dd, J=2.3, 7.6Hz), 8.47(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 1652, 1608, 1491, 1239, 968.
Mass m/z: 411(M+), 413(M+).
실시예 148
2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-카르복시-2-시클로프로필메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-메톡시카르보닐-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 98.2%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.50-0.66(4H, m), 1.40-1.53(1H, m), 2.54(3H, s), 4.24(2H, d, J=7.4Hz),7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.78(2H, d, J=8.6Hz), 8.66(1H, s), 14.22(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3430, 1752, 1631, 1472, 1452, 1403, 1093, 825.
Mass m/z: 316(M+).
2) 2-시클로프로필메틸-4-히드록시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-시클로프로필메틸-6-[4-(메틸티오)-페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 22.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.60(4H, m), 1.37-1.46(1H, m), 2.53(3H, s), 3.09(1H, t, J=6.1Hz), 4.11(2H, d, J=7.2Hz), 4.72(2H, d, J=6.0Hz), 7.32(2H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, s), 7.74(2H, d, J=8.6Hz).
IR(KBr) cm-1: 3393, 1657, 1602, 1514, 1095, 822.
Mass m/z: 302(M+).
3) 2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-히드록시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9)의 방법으로 반응시켜 담황색 미세 침상 결정으로서 표제 화합물을수율 78.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-1.61(4H, m), 1.37-1.47(1H, m), 2.53(3H, s), 3.17(3H, s), 4.11(2H, d, J=7.2Hz), 5.28(2H, s), 7.33(2H, d, J=8.4Hz), 7.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.79(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3446, 1652, 1607, 1359, 1178, 1024, 829.
Mass m/z: 380(M+).
4) 2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 85.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.58(4H, m), 1.36-1.48 (1H, m), 2.33(3H, s), 2.53(3H, s), 2.47-2.66(8H, m), 3.59(2H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 7.33(2H, d, J=8.3Hz), 7.75(2H, d, J=8.3Hz), 7.78(1H, s).
실시예 149
2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 69.1%로 얻었다.
녹는점: 234.6-239.2℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.40-0.45(2H, m), 0.50-0.56(2H, m), 1.30-1.40(1H, m), 2.53(3H, s), 2.77(3H, s), 2.97(4H, br), 3.28(4H, br), 3.72(2H, s), 4.05(2H, d, J=7.1Hz), 7.39(2H, dt, J=8.6Hz), 7.82(2H, dt, J=8.3Hz), 7.96(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3438, 1651, 1606, 1402, 1095.
Mass m/z: 384(M+).
실시예 150
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제화합물을 수율 78.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.59(4H, m), 1.36-1.45(1H, m), 2.53(3H, s), 2.73(4H, br), 3.67(4H, t, J=4.9Hz), 3.73(2H, s), 4.13(2H, d, J=7.3Hz), 7.32(2H, d, J=8.3Hz), 7.70(1H, s), 7.74(2H, d, J=8.3Hz).
실시예 151
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 고체로서 표제 화합물을 수율 75.1%로 얻었다.
녹는점: 169.2-171.7℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.42-0.46(2H, m), 0.52-0.57(2H, m), 1.30-1.40(1H, m), 2.53(3H, s), 3.31(4H, br), 3.81(4H, t, J=5.3Hz), 4.42(2H, s), 7.41(2H, d, J=8.8Hz), 7.8 5(2H, dt, J=9.0Hz), 8.37(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3242, 1652, 1604, 1420, 1094, 1059, 823.
Mass m/z: 358(M+-CH2OH).
실시예 152
2-시클로프로필메틸-4-디메틸아미노메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 98.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.58(4H, m), 1.36-1.48(1H, m), 2.35(6H, s), 3.51(2H, s), 4.51(2H, d, J=7.3Hz), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.77(2H, d, J=7.8Hz), 7.78(1H, s).
실시예 153
2-시클로프로필메틸-4-디메틸아미노메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-시클로프로필메틸-4-디메틸아미노메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 75.5%로 얻었다.
녹는점: 230.2-232.3℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.42-0.46(2H, m), 0.52-0.58(2H, m), 1.31-1.40(1H, m), 2.53(3H, s), 2.82(6H, s), 4.09(2H, d, J=7.1Hz), 4.25(2H, s), 7.41(2H, d, J=8.6Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 8.34(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3435, 1646, 1604, 1402, 1093, 829.
Mass m/z: 329(M+).
실시예 154
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-카르복시-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
4-메톡시카르보닐-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 8.00g(29.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(80㎖) 용액에 탄산칼륨 8.02g(58.0 mmol)과 이소부틸브로마이드 4.76g(34.8 mmol)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류해서 얻어진 잔사를 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수율 65.1%(2 공정)로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.01(6H, d, J=6.6Hz), 2.33-2.46(1H, m), 2.54(3H, s), 4.21(2H, d, J=7.4Hz), 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 7.80(2H, d, J=8.4Hz), 8.68(1H, s), 12.72(1H, s).
Mass m/z: 318(M+).
2) 4-히드록시메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 35.3%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.27-2.39(1H, m), 2.53(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.4Hz), 4.71(2H, d, J=5.9Hz), 7.26(2H, d, J=8.4Hz), 7.66(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.6Hz).
3) 2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
4-히드록시메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 73.2%로얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.28-2.40(1H, m), 2.53(3H, s), 3.17(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.4Hz), 5.27(2H, d, J=1.2Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.75(1H, d, J=1.4Hz).
Mass m/z: 382(M+).
4) 4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 88.0%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 1.47(9H, s), 2.28-2.40(1H, m), 2.50-2.55(4H, m), 2.53(3H, s), 3.50(4H, t, J=4.8Hz), 3.58(2H, s), 4.07(2H, d, J=7.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.73(2H, d, J=8.6Hz), 7.78(1H, s).
실시예 155
2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 2 방법으로 반응시켜 황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 70.5%로 얻었다.
녹는점: 248.5-253.7℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.95(6H, d, J=6.6Hz), 2.21-2.33(1H, m), 2.52(3H, s), 3.10(4H, t, J=4.8Hz), 3.30(4H, t, J=5.2Hz), 3.90(2H, s), 4.01(2H, d, J=7.3Hz), 7.39(2H, d, J=8.3Hz), 7.83(2H, d, J=8.3Hz), 8.15(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 2961, 2442, 1640, 1596, 1511, 1433, 1406, 1089, 912.
.Mass m/z: 372(M+).
실시예 156
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수비율 68.3%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.39(1H, m), 2.32(3H, s), 2.51(4H, br), 2.53(3H, s), 2.62(4H, br), 3.58(2H, d, J=1.4Hz), 4.07(2H, d, J=7.4Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz), 7.74(2H, d, J=6.8Hz), 7.76(1H, s).
실시예 157
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 86.4%로 얻었다.
녹는점: 242.6-243.7℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.6Hz), 2.21-2.33(1H, m), 2.52(3H, s), 2.76(3H, s), 3.09(4H, br), 3.33(4H, br), 3.83(2H, s), 4.01(2H, d, J=7.1Hz), 7.39(2H, d, J=8.6Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 8.07(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3432, 2957, 2437, 1652, 1607, 1090, 953.
Mass m/z: 386(M+).
실시예 158
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 71.2%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.96(6H, d, J=6.6Hz), 2.27-2.39(1H, m), 2.51(3H, s), 2.71(4H, t, J=5.1Hz), 3.66(4H, t, J=5.1Hz), 3.70(2H, s), 4.08(2H, d, J=7.2Hz), 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 7.71-7.76(3H, m).
실시예 159
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 옥살산염의 제조
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 69.7mg(0.18 mmol)의 메탄올(1㎖)용액에 실온에서 옥살산 2수화물 22.4mg(0.18 mmol)을 가했다. 용매를 감압하에 증류해서 얻어진 잔사를 클로로포름-디에틸에테르로부터 재결정하여 백색 고체로서 표제 화합물 59.5mg(69.4%)를얻었다.
녹는점: 116.4-118.1℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.94(6H, d, J=6.6Hz), 2.20-2.33(1H, m), 2.52(3H, s), 2.91(4H, t, J=5.8Hz), 3.61(4H, t, J=5.6Hz), 3.9(2H, s), 4.01(2H, d, J=7.3Hz), 7.39(2H, d, J=8.6Hz), 7.81(2H, d, J=8.6Hz), 8.14(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3344, 2927, 1659, 1611, 1402, 1049, 721.
Mass m/z: 360(M+-CH2OH).
실시예 160
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 73.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.41(1H, m), 2.36(6H, s), 2.52(3H, s), 3.52(2H, d, J=1.2Hz), 4.07(2H, d, J=7.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz), 7.77(2H, d,J=8.4Hz), 7.79(1H, s).
실시예 161
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 82.3%로 얻었다.
녹는점: 216.8-218.4℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.23-2.36(1H, m), 2.53(3H, s), 2.82(6H, s), 4.05(2H, d, J=7.1Hz), 4.27(2H, s), 7.41(2H, d, J=8.3Hz), 7.84(2H, d, J=8.3Hz), 8.42(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3485, 1740, 1684, 1253, 856, 577.
Mass m/z: 331(M+).
실시예 162
2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-4-프로파르길아미노메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 프로파르길아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 52.2%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.26(1H, t, J=2.3Hz), 2.29-2.40(1H, m), 2.52(3H, s), 3.51(2H, d, J=2.4Hz), 3.90(2H, s), 4.07(2H, d, J=7.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.70(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.4Hz).
실시예 163
2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-4-프로파르길아미노메틸-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-4-프로파르길아미노메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수율 73.6%로 얻었다.
녹는점: 197.5-198.4℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.96(6H, d, J=6.6Hz), 2.23-2.36(1H, m), 2.53(3H, s), 3.48(1H, t,J=2.4Hz), 3.95(2H, d, J=2.4Hz), 4.03(2H, d, J=7.1Hz), 4.17(2H, s), 7.41(2H, d, J=8.3Hz), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 8.28(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 3447, 3207, 2958, 2122, 1651, 1607, 1441, 1093.
Mass m/z: 341(M+).
실시예 164
2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 300mg(0.79 mmol)의 메틸렌클로라이드(10㎖)용액에 -20℃에서 3-클로로퍼벤조산 204mg(1.12 mmol)의 메틸렌클로라이드(2㎖)용액을 적하한 후, 동일한 온도로 30분간 교반했다. 반응액에 10% 아황산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례대로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류하여 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산으로 재결정하여 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 139mg(44.5%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.48-0.63(4H, m), 1.37-1.46(1H, m), 2.77(3H, s), 3.18(3H, s), 4.14(2H, d, J=7.3Hz), 5.30(2H, d, J=1.4Hz), 7.76(2H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, t, J=1.4Hz), 7.98(2H, d, J=8.8Hz).
Mass m/z: 396(M+).
2) 2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 60.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.46-0.60(4H, m), 1.37-1.49(1H, m), 2.34(3H, s), 2.54(4H, br), 2.64(4H, br), 2.78(3H, s), 3.61(2H, s), 4.13(2H, d, J=7.2Hz), 7.75(2H, d, J=8.2Hz), 7.84(1H, s), 7.99(2H, d, J=8.2Hz).
실시예 165
2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 64.3%로 얻었다.
녹는점: 80℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.41-0.57(4H, m), 1.30-1.41(1H, m), 2.76(3H, s), 2.77(3H, s), 3.01(4H, br), 3.31(4H, br), 3.77(2H, s), 4.08(2H, d, J=6.8Hz), 7.80(2H, d, J=8.3Hz), 8.05-8.09(3H, m).
IR(KBr) cm-1: 3430, 3005, 1652, 1607, 1458, 1401, 1010, 838.
Mass m/z: 400(M+).
실시예 166
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 166(1) 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 54.3%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.00(6H, d, J=6.8Hz), 2.29-2.41(1H, m), 2.77(3H, s), 3.18(3H, s), 4.11(2H, d, J=7.3Hz), 5.29(2H, d, J=1.5Hz), 7.76(2H, d, J=8.8Hz), 7.83(1H, t, J=1.2Hz), 7.98(2H, d, J=8.6Hz).
Mass m/z: 398(M+).
2) 2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 61.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.30-2.41(1H, m), 2.34(3H, s), 2.54(4H, br), 2.64(4H, br), 2.77(3H, s), 3.60(2H, s), 4.10(2H, d, J=7.4Hz), 7.75(2H, d, J=8.2Hz), 7.82(1H, s), 7.99(2H, d, J=8.2Hz).
실시예 167
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 76.1%로 얻었다.
녹는점: 224.5-229.1℃(분해).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.96(6H, d, J=6.6Hz), 2.22-2.35(1H, m), 2.76(3H, s), 2.77(3H, s), 3.14(4H, br), 3.35(4H, br), 3.87(2H, s), 4.04(2H, d, J=7.1Hz), 7.80(2H, d, J=8.3Hz), 8.07(2H, d, J=8.3Hz), 8.18(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3426, 2960, 1656, 1608, 1459, 1400, 1044, 1011.
Mass m/z: 402(M+).
실시예 168
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 46.2%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.30-2.43(1H, m), 2.38(6H, s), 2.76(3H, s), 3.54(2H, s), 4.10(2H, d, J=7.4Hz), 7.74(2H, d, J=8.2Hz), 7.87(1H, s), 8.02(2H, d, J=8.2Hz).
실시예 169
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸술피닐)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 77.4%로 얻었다.
녹는점: 204.2-206℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.97(6H, d, J=6.6Hz), 2.24-2.36(1H, m), 2.78(3H, s), 2.83(6H, s), 4.07(2H, d, J=7.1Hz), 4.28(2H, s), 7.82(2H, d, J=8.3Hz), 8.09(2H, d, J=8.3Hz), 8.49 (1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3438, 2961, 1652, 1607, 1467, 1400, 1047.
Mass m/z: 347(M+).
실시예 170
2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 226mg(0.59 mmol)의 메틸렌클로라이드(10㎖)용액에 -20℃에서 3-클로로퍼벤조산 410mg(2.38 mmol)의 메틸렌클로라이드(2㎖)용액을 적하한 후, 동일한 온도로 30분간 교반했다. 반응액에 10% 아황산수소나트륨수용액을 가하고, 클로로포름에서 추출했다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화 식염수로 차례대로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류하여 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산으로 재결정해 무색 결정성 분말로서 표제 화합물 209mg(85.3%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.46-0.63(4H, m), 1.37-1.46(1H, m), 3.10(3H, s), 3.18(3H, s), 4.20(2H, d, J=7.3Hz), 5.31(2H, d, J=1.2Hz), 7.86(1H, t, J=1.2Hz), 8.02(2H, d, J=8.8Hz), 8.06(2H, d, J=9.0Hz).
Mass m/z: 412(M+).
2) 2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 80.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.46-0.61(4H, m), 1.38-1.48(1H, m), 2.34(3H, s), 2.54(4H, br), 2.64(4H, br), 3.10(3H, s), 3.61(2H, d, J=1.2Hz), 4.13(2H, d, J=7.1Hz), 7.85(1H, t, J=1.2Hz), 8.03(2H, d, J=9.0Hz), 8.05(2H, d, J=9.0Hz).
실시예 171
2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 76.8%로 얻었다.
녹는점: 209.0-211.4℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.41-0.46(2H, m), 0.52-0.57(2H, m), 1.31-1.41(1H, m), 2.77(3H, s), 3.04(4H, br), 3.21(3H, s), 3.31(4H, br), 3.80(2H, s), 4.09(2H, d, J=7.1Hz), 8.04(2H, d, J=8.3Hz), 8.12(1H, s), 8.14(2H, d, J=8.3Hz).
IR(KBr) cm-1: 3434, 3012, 1652, 1596, 1458, 1402, 1302, 1150.
Mass m/z: 416(M+).
실시예 172
2-시클로프로필메틸-4-디메틸아미노메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 65.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.62(4H, m), 1.39-1.49(1H, m), 2.38(6H, s), 3.09(3H, s), 3.55(2H, s), 4.14(2H, d, J=7.2Hz), 7.89(1H, s), 8.02(2H, d, J=8.4Hz), 8.06(2H, d, J=8.6Hz).
실시예 173
2-시클로프로필메틸-4-디메틸아미노메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-시클로프로필메틸-4-디메틸아미노메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 63.4%로 얻었다.
녹는점: 239.5-240.0℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.43-0.59(4H, m), 1.33-1.43(1H, m), 2.83(6H, s), 3.23(3H, s), 4.13(2H, d, J=7.1Hz), 4.29(2H, s), 8.06(2H, d, J=7.8Hz), 8.17(2H, d, J=8.3Hz), 8.57(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3447, 2674, 1646, 1608, 1596, 1306, 1150, 777.
Mass m/z: 361(M+).
실시예 174
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 170(1) 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 97.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.41(1H, m), 3.10(3H, s), 3.18(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.3Hz), 5.29(2H, d, J=1.2Hz), 7.85(1H, t, J=1.4Hz), 8.02(2H, d, J=8.8Hz), 8.05(2H, d, J=8.8Hz).
Mass m/z: 414(M+).
2)4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 75.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 1.47(9H, s), 2.29-2.41(1H, m), 2.54(4H, br), 3.09(3H, s), 3.51(4H, br), 3.60(2H, s), 4.11(2H, d, J=7.2Hz), 7.86(1H, s), 8.02(2H, d, J=8.8Hz), 8.05(2H, d, J=8.8Hz).
실시예 175
2-이소부틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 2 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 88.2%로 얻었다.
녹는점: 222.4-224.2℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.22-2.35 (1H, m), 3.06(4H, br), 3.21(3H, s), 3.28(4H, t, J=5.2Hz), 3.87(2H, s), 4.05(2H, d, J=7.1Hz), 8.04(2H, d, J=8.6Hz), 8.14(2H, d, J=8.3Hz), 8.22(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3421, 2957, 1656, 1611, 1597, 1305, 1149, 961.
Mass m/z: 404(M+).
실시예 176
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 88.5%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.8Hz), 2.28-2.40(1H, m), 2.37(3H, s), 2.53(4H, br), 2.63(4H, br), 3.10(3H, s), 3.60(2H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 7.84(1H, s), 8.02(2H, d, J=9.0Hz), 8.05(2H, d, J=8.8Hz).
실시예 177
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 62.0%로 얻었다.
녹는점: 224.5-228.0℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.95(6H, d, J=6.8Hz), 2.23-2.35 (1H, m), 2.76(3H, s), 3.08(4H, br), 3.21(3H, s), 3.32(4H, br), 3.83(2H, s), 4.05(2H, d, J=7.1Hz), 8.04(2H, d, J=8.3Hz), 8.13(2H, d, J=8.5Hz), 8.15(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3447, 2958, 1652, 1610, 1596, 1319, 1152, 955.
Mass m/z: 418(M+).
실시예 178
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 51.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.98(6H, d, J=6.6Hz), 2.28-2..40(1H, m), 2.73(4H, t, J=24.8Hz), 3.08(3H, s), 3.68(4H, t, J=4.9Hz), 3.73(2H, s), 4.11(2H, d, J=7.4Hz), 7.93(1H, s), 8.00(2H, d, J=8.6Hz), 8.05(2H, d, J=8.8Hz).
Mass m/z: 392(M+-CH2OH).
실시예 179
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-이소부틸-4-메탄술포닐옥시메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 82.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.30-2.41 (1H, m), 2.37(6H, s), 3.09(3H, s), 3.52(2H, s), 4.1J(2H, d, J=7.2Hz), 7.86(1H, s), 8.02(2H, d, J=8.8Hz), 8.05(2H, d, J=8.8Hz).
실시예 180
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 58.6%로 얻었다.
녹는점: 221.4-223.3℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.97(6H, d, J=6.6Hz), 2.25-2.36 (1H, m), 2.82(6H, s), 3.22(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 4.28(2H, S), 8.06(2H, d, J=8.3Hz), 8.15(2H, d,J=8.5Hz), 8.55(1H, s). IR(KBr) cm-1: 3447, 2963, 1653, 1609, 1597, 1307, 1152, 777.
Mass m/z: 363(M+).
실시예 181
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-피롤리딘메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 피롤리딘을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 75.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.6 J(4H, m), 1.42(1H, m), 1.85-2.00(4H, m), 2.70-3.00(4H, m), 3.83(2H, brs), 3.94(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.60(1H, d, J=8.5Hz), 7.65(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 8.00(1H, brs).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1608, 1523, 1438, 1286, 758.
Mass m/z: 357(M+).
실시예 182
2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 시클로펜틸메틸브로마이드(J. Org. Chem., 36, 3103(1971))를 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 72.0%로 얻었다.
녹는점: 56-66℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.30-1.45(2H, m), 1.53-1.65(2H, m), 1.65-1.80(4H, m), 2.57(1H, m), 3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 4.24(2H, d, J=7.8Hz), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.50(1H, d, J=8.8Hz), 7.61(1H, d, J=10.2Hz), 8.19(1H, s).
2) 4-카르복시-2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 71.1%로 얻었다.
녹는점: 159-161℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.33-1.45(2H, m), 1.58-1.65(2H, m), 1.68-1.82(4H, m), 2.57(1H, m), 3.97(3H, s), 4.32(2H, d, J=7.6Hz), 7.06(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.56(1H, d, J=8.5Hz), 7.68(1H, dd, J=12.2, 2.0Hz), 8.61(1H, s).
3) 2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 47.3%로 얻었다.
녹는점: 130-133℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.30-1.42(2H, m), 1.50-1.62(2H, m), 1.62-1.80(4H, m), 2.54(1H, m), 3.95(3H, s), 4.19(2H, d, J=7.6Hz), 4.71(2H, s), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.51(1H, d, J=8.5Hz), 7.62(1H, dd, J=12.8, 1.5Hz), 7.63(1H, s).
4) 2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 75.3%로 얻었다.
녹는점: 108-116℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.25-1.32(2H, m), 1.32-1.45(2H, m), 1.65-1.77(4H, m), 2.54(1H, m), 3.17(3H, s), 3.95(3H, s), 4.19(2H, d, J=7.6Hz), 5.27(2H, s), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.50(1H, d, J=8.5Hz), 7.62(1H, dd, J=12.2, 2.2Hz), 7.74(1H, s).
5) 2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 61.4%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.32-1.42(2H, m), 1.50-1.60(2H, m), 1.65-1.80(4H, m), 2.382.40(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.54(1H, m), 2.60-2.75(8H, m), 3.59(2H, s), 3.95(3H, s), 4.18(2H, d, J=7.6Hz), 7.04(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.54(1H, d, J=8.5Hz), 7.61(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.72(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1608, 1523, 1439, 1286, 760.
Mass m/z: 414(M+).
실시예 183
2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 담갈색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 59.6%로 얻었다.
녹는점: 234-236℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
1.28-1.40(2H, m), 1.48-1.56(2H, m), 1.60-1.73(4H, m), 2.46(1H, m), 2.82(3H, s), 3.50-3.750(1H, m), 3.91(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.6Hz), 7.31(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.68-7.76(2H, m), 8.25(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1606, 1523, 1439, 1292, 764.
실시예 184
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 54.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.30-1.45(2H, m), 1.50-1.62(2H, m), 1.62-1.80(4H, m), 2.53(1H, m), 2.75-2.90(4H, m), 3.70-3.75(4H, m), 3.80-3.85(2H, m), 3.94(3H, s), 4.20(2H, d, J=7.6Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.56(1H, d, J=8.5Hz), 7.63(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.65(1H, m).
IR(Neat) cm-1: 1648, 1598, 1523, 1439, 1267, 728.
Mass m/z: 383(M+-2H2O).
실시예 185
2-시클로펜틸메틸-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 63.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.30-1.45(2H, m), 1.50-1.63(2H, m), 1.63-1.80(4H, m), 2.43(6H, s), 2.55(1H, m), 3.61(2H, s), 3.94(3H, s), 4.19(2H, d, J=7.6Hz), 7.20(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.91(1H, brs).
IR(Neat) cm-1.: 1652, 1608, 1523, 1438, 1288, 762.
Mass m/z: 359(M+).
실시예 186
2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 78.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.35-1.43(2H, m), 1.47(9H, s),1.55-1.60(2H, m), 1.65-1.75(4H, m), 2.45-2.60(5H, m), 3.45-3.55(4H, m), 3.95(3H, s), 4.18(2H, d, J=7.6Hz), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.52(1H, m), 7.62(1H, d, J=12.4Hz), 7.74(1H, m).
2) 2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 20방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 88.0%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.33-1.43(2H, m), 1.50-1.62(2H, m), 1.62-1.80(4H, m), 2.55(1H, m), 2 .57-2.63(4H, m), 3.00-3.02(4H, m), 3.56(2H, brs), 3.95(3H, s), 4.18(2H, d, J=7.6Hz), 7.04(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.52(1H, d, J=8.5Hz), 7.62(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.73(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1608, 1523, 1439, 1287, 761.
Mass m/z: 400(M+).
실시예 187
4-아미노메틸-2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(1) 방법으로 반응시켜 얻어진 생성물을 정제하지 않고 실시예 24(2) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 53.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.30-1.45(2H, m), 1.50-1.63(2H, m), 1.63-1.80(4H, m), 2.54(1H, m), 3.91(2H, s), 3.93(3H, s), 4.17(2H, d, J=7.6Hz), 7.01(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.52(1H, d, J=8.5Hz), 7.62(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.71(1H, brs).
IR(Neat) cm-1: 3376, 1649, 1606, 1523, 1439, 1285, 761.
Mass m/z: 331(M+).
실시예 188
4-아미노메틸-2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진 3-온 염산염의 제조
4-아미노메틸-2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 59.0%로 얻었다.
녹는점: 193-196℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
1.29-1.40(2H, m), 1.45-1.57(2H, m), 1.60-1.70(4H, m), 2.45(1H, m), 3.91(3H, s), 4.00(2H, s), 4.12(2H, d, J=7.6Hz), 7.34(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.69-7.72(2H, m), 8.47(1H, brs).
IR(KBr) cm-1: 3436, 1656, 1617, 1521, 1438, 1295, 763.
실시예 189
2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 4-플루오로벤질클로라이드를 실시예1(6) 방법으로 반응시켜 미황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 86.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 5.39(2H, s), 7.00-7.06(3H, m), 7.48-7.63(4H, m), 8.19(1H, s).
2) 4-카르복시-2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 97.7%로 얻었다.
녹는점: 222-224℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.97(3H, s), 5.47(2H, s), 7.03-7.10(3H, m), 7.49-7.56(3H, m), 7.67(1H, dd, J=12.1, 2.2Hz), 8.60(1H, s).
3) 2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예1(8) 방법으로 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 27.0%로 얻었다.
녹는점: 127-130℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.95(3H, s), 4.79(2H, d, J=1.5Hz), 5.36(2H, s), 6.98-7.05(3H, m), 7.46-7.52(3H, m), 7.61(1H, dd, J=12.2, 2.2Hz), 7.65(1H, s).
4) 2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 담황색 분말로서 표제 화합물을 수율 49.4%로 얻었다.
녹는점: 125-133℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.15(3H, s), 3.95(3H, s), 5.25(2H, d, J=1.2Hz), 5.35(2H, s), 7.00-7.06(3H, m), 7.45-7.55(3H, m), 7.61(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.74(1H, s).
5) 2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 미갈색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 45.8%로 얻었다.
녹는점: 112-113℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.39(3H, s), 2.60-2.90(8H, m), 3.60(2H, s), 3.95(3H, s), 5.34(2H, s), 6.99-7.06(3H, m), 7.47-7.51(3H, m), 7.59(1H, dd, J=12.4, 2.0Hz), 7.71(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1651, 1608, 1518, 1439, 1289, 764.
Mass m/z: 440(M+).
실시예 190
4-디메틸아미노메틸-2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 미황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 60.8%로 얻었다.
녹는점: 127-129℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.41(6H, s), 3.58(2H, s), 3.94(3H, s), 5.35(2H, s), 6.98-7.05(3H, m), 7.46-7.52(2H, m), 7.56(1H, d, J=8.8Hz), 7.64(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.90(1H, brs).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1612, 1519, 1439, 1291, 763.
Mass m/z: 385(M+).
실시예 191
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 66.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.70-2.92(4H, m), 3.70-3.85(6H, m), 3.93(3H, s), 5.35(2H, s), 6.99-7.04(3H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.55(1H, dt, J=8.3Hz), 7.63(1H, dd, J=12.4, 2.0Hz), 7.90(1H, m).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1606, 1520, 1435, 1281, 762.
Mass m/z: 385(M+-CH2OH)
실시예 192
2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸-1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 78.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.46(9H, s), 1.55-1.65(4H, m), 3.40-3.60(4H, m), 3.95(3H, s), 5.34(2H, s), 6.96-7.05(3H, m), 7.47-7.50(3H, m), 7.41(1H, d, J=1 2.4Hz), 7.74(1H, brs).
2) 2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 20방법으로 반응시켜 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 63.4%로 얻었다.
녹는점: 142-143℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.50-2.60(4H, m), 2.96-3.02(4H, m), 3.54(2H, d, J=1.2Hz), 3.95(3H, s), 5.34(2H, s), 6.98-7.06(3H, m), 7.46-7.53(3H, m), 7.61(1H, dd, J=12.5, 2.2Hz), 7.74(1H, br, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1609, 1523, 1437, 1290, 762.
Mass m/z: 426(M+).
실시예 193
2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 무색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 76.9%로 얻었다.
녹는점: 153-156℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
3.30-3.75(10H, m), 3.90(3H, s), 5.33(2H, s), 7.15-7.21(2H, m), 7.30(1H, m), 7.43-7.49(2H, m), 7.69-7.78(3H, m).
IR(KBr) cm-1: 1660, 1609, 1524, 1439, 1292, 766.
실시예 194
4-아미노메틸-2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(1) 방법으로 반응시켜 얻어진 생성물을 정제하지 않고, 실시예 24(2) 방법으로 반응시켜 담갈색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 50.4%로 얻었다.
녹는점: 145-149℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.92(3H, s), 3.94(2H, s), 5.31(2H, s), 6.95-7.03(3H, m), 7.40-7.52(3H, m), 7.60(1H, dd, J=12.5, 2.2Hz), 7.75(1H, brs).
IR(KBr) cm-1: 3391, 1648, 1606, 1519, 1437, 1292, 761.
Mass m/z: 357(M+).
실시예 195
4-아미노메틸-2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-아미노메틸-2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 72.5%로 얻었다.
녹는점: 210-214℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
3.91(3H, s), 4.01(2H, s), 5.35(2H, s), 7.16-7.21(2H, m), 7.34(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.45-7.49(2H, m), 7.68-7.78(2H, m), 8.29(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3429, 1653, 1612, 1522, 1439, 1292, 764.
실시예 196
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필J-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 3-(4-플루오로페닐)-1-프로판올(J. Med. Chem., 19, 461(1976))의 메실레이트를 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 90.1%로 얻었다. 이 메실레이트는 실시예 1(9) 방법으로 조제했다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.16-2.26(2H, m), 2.7I(2H, t, J=7.3Hz), 3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 4.32(2H, t, J=7.3Hz), 6.93-7.06(3H, m), 7.14-7.18(2H, m), 7.49(1H, m), 7.60(1H, dd, J=13.2, 2.2Hz), 8.17(1H, s).
2) 4-카르복시-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 89.2%로 얻었다.
녹는점: 185-187℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.20-2.30(2H, m), 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 3.97(3H, s), 4.40(2H, t, J=7.3Hz), 6.94-7.17(5H, m), 7.55(1H, d, J=8.5Hz), 7.66(1H, dd, J=12.2, 2.2Hz), 8.58(1H, s).
3) 6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 37.0%로 얻었다.
녹는점: 130-133℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.15-2.22(2H, m), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.95(3H, s), 4.27(2H, t, J=7.3Hz), 4.70(2H, d, J=1.2Hz), 6.93-7.06(3H, m), 7.14-7.18(2H, m), 7.50(1H, d, J=8.8Hz), 7.61(1H, dd, J=12.7, 2.2Hz), 7.63(1H, s).
4) 6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 수율 92.3%로 얻었다.
녹는점: 112-116℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.15-2.25(2H, m), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.17(3H, s), 3.95(3H, s), 4.27(2H, t, J=7.3Hz), 5.25(2H, d, J=1.2Hz), 6.93-7.05(3H, m), 7.14-7.18(2H, m), 7.49(1H, d, J=8.5Hz), 7.61(1H, dd, J=13.4, 2.0Hz), 7.72(1H, s).
5) 6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 79.3%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.15-2.25(2H, m), 2.41(3H, s), 2.60-2.75(10H, m), 3.58(2H, s), 3.75(3H, s), 4.27(2H, t, J=7.3Hz), 6.92-7.06(3H, m), 7.14-7.18(2H, m), 7.51(1H, d, J=8.5Hz), 7.60(1H, dd, J=12.4, 2.0Hz), 7.69(1H, s).
IR(Neat)cm-1: 1652, 1608, 1511, 1439, 1284, 758.
Mass m/z : 468(M+).
실시예 197
4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 61.8%로 얻었다.
녹는점: 97-100℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.15-2.25(2H, m), 2.43(6H, s), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.60(2H, s), 3.94(3H, s), 4.27(2H, t, J=7.3Hz), 6.93-7.05(3H, m), 7.15-7.18(2H, m), 7.57(1H, d, J=8.5Hz), 7.64(1H, dd, J=12.6, 2.2Hz), 7.90(1H, brs).
IR(KBr) cm-1: 1653, 1611, 1510, 1436, 1296, 763.
Mass m/z: 413(M+).
실시예 198
4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 67.3%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.14-2.22(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 2.75-2.95(4H, m), 3.70-3.80(6H, m), 3.94(3H, s), 4.28(2H, t, J=7.6Hz), 6.93-7.05(3H, m), 7.15-7.18(2H, m), 7.56(1H, m), 7.63(1H, m), 7.85(1H, m).
IR(Neat) cm-1: 1645, 1601, 15]0, 1439, 1277, 763.
Mass m/z: 473(M+).
실시예 199
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10)방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 72.6%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
1.40(9H, s), 2.07-2.16(2H, m), 2.40-2.50(4H, m), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 3.36-3.46(4H, m), 3.48(2H, brs), 3.88(3H, s), 4.20(2H, t, J=7.6Hz), 6.84-6.98(3H, m), 7.07-7.11(2H, m), 7.43(1H, d, J=8.1Hz), 7.53(1H, d, J=12.4Hz), 7.65(1H, brs).
2) 6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온을 실시예 20방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 97.2%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.12-2.22(2H, m), 2.50-2.60(4H, m), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 2.92-3.02(4H, m), 3.53(2H, s), 3.95(3H, s), 4.27(2H, t, J=7.3Hz), 6.91-7.06(3H, m), 7.15-7.18(2H, m), 7.51(1H, d, J=8.8Hz), 7.61(1H, dd, J=12.5, 2.2Hz), 7.73(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1650, 1607, 1510, 1439, 1275, 758.
Mass m/z: 454(M+).
실시예 200
4-아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(1) 방법으로 반응시켜 얻어진 생성물을 정제 없이, 실시예 24(2) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 41.7%로 얻었다.
녹는점: 82-84℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ:
2.12-2.22(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.89(2H, s), 3.94(3H, s), 4.27(2H, t, J=7.6Hz), 6.93-7.04(3H, m), 7.15-7.18(2H, m), 7.51(1H, d, J=7.3Hz), 7.61(1H, dd, J=12.4, 2.0Hz), 7.67(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3366, 1651, 1605, 1509, 1436, 1273, 764.
Mass m/z: 385(M+).
실시예 201
4-아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 73.1%로 얻었다.
녹는점: 160-165℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
2.05-2.15(2H, m), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 3.92(3H, s), 3.99(2H, s), 4.19(2H, t, J=7.3Hz), 7.05-7.12(2H, m), 7.23-7.30(2H, m), 7.34(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.66-7.76(2H, m), 8.25(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3430, 1652, 1515, 1436, 1269, 763.
실시예 202
2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 4-클로로벤질 염화물을 실시예1(6) 방법으로 반응시켜 황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 97.6%로 얻었다.
녹는점: 170.5-171.1℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.95(3H, s), 3.99(3H, s), 5.38(2H, s), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 7.49(1H, m), 7.60(1H, dd, J=12.2, 2.2Hz), 8.20(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1723, 1670, 1526, 1271, 1128.
Mass m/z: 402(M+), 404(M+).
2) 4-카르복시-2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 96.0%로 얻었다.
녹는점: 228.3-229.1℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.97(3H, s), 5.46(2H, s), 7.07(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.35(2H, d, J=8.3Hz), 7.46(2H, d, J=8.3Hz), 7.55(1H, d, J=8.4Hz), 7.67(1H, dd, J=12.2, 2.2Hz), 8.61(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1745, 1635, 1456, 1447, 1431, 1298, 1273.
Mass m/z: 388(M+), 390(M+).
3) 2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진- 3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 20.4%로 얻었다.
녹는점: 164.6-165.3℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.94(3H, s), 4.69(2H, s), 5.34(2H, s), 7.01 (1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 7.50(1H, m), 7.63(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.67(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3373, 1653, 1610, 1527, 1291, 1135.
Mass m/z: 374(M+), 376(M+).
4) 2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 81.6%로 얻었다.
녹는점: 156.5-157.4 ℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.15(3H, s), 3.95(3H, s), 5.22(2H, d, J=1.5Hz), 5.35(2H, s), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 7.49(1H, m), 7.61(1H, dd, J=12.2, 2.2Hz), 7.75(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1658, 1616, 1358, 1183, 1017.
5) 2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 담갈색 프리즘상 결정으로 표제 화합물을 수율 39.5%로 얻었다.
녹는점: 128.7-130.2℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.33(3H, s), 2.52(4H, brs), 2.60(4H, brs), 3.55(2H, s), 3.95(3H, s), 5.34(2H, s), 7.04(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(1H, m), 7.60(1H, dd, J=12.4, 2.0Hz), 7.73(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1607, 1524, 1516, 1438, 1288, 1135.
실시예 203
2-(4-클로로벤질)-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 미황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 74.7%로 얻었다.
녹는점: 95.3-96.7℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.33(6H, s), 3.47(2H, d, J=1.2Hz), 3.94(3H, s), 5.34(2H, s), 7.01(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 7.53(1H, ddd, J=8.5, 2.0, 1.2Hz), 7.62(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.74(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1609, 1524, 1515, 1436, 1289, 1264, 1017.
Mass m/z: 401(M+), 403(M+).
실시예 204
2-(4-클로로벤질)-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
2-(4-클로로벤질)-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 결정성 분말로서 표제 화합물을수율 59.7%로 얻었다.
녹는점: 193.4-194.7℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.96(6H, s), 3.94(3H, s), 4.33(2H, s), 5.43(2H, s), 7.22(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.67-7.72(2H, m), 8.20(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1655, 1616, 1529, 1327, 1279.
실시예 205
4-아미노메틸-2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-프탈이미드메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(1) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 75.4%로 얻었다.
녹는점: 212.5-213.9℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.90(3H s), 4.88(2H, d, J=0.73Hz), 5.35(2H, s), 6.95(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.29(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(1H, m), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 7.47(1H, dd, J=12.2, 2.0Hz), 7.76-7.81(2H, m), 7.89-7.94(2H, m).
IR(KBr)cm-1: 1773, 1713, 1651, 1610, 1522, 1439, 1419, 1393, 1300.
Mass m/z: 503(M+), 505(M+).
2) 4-아미노메틸-2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-프탈이미드메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(2) 방법으로 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 48.8%로 얻었다.
녹는점: 128.5-131.4℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.88(2H, s), 3.94(3H, s), 5.34(2H, s), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(1H, ddd, J=8.5, 2.2, 1.2Hz), 7.61(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.69(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 3392, 1615, 1604, 1520, 1434, 1292, 1133, 1018.
Mass m/z: 373(M+), 375(M+).
실시예 206
4-아미노메틸-2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-아미노메틸-2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 66.0%로 얻었다.
녹는점: 202.0-205.5℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.94(3H, s), 4.13(2H, s), 5.41(2H, s), 7.21(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.35(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.65-7.71(2H, m), 8.08(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 2940, 1655, 1616, 152,; 1439, 1292.
실시예 207
2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 3,4-디플루오로벤질브로마이드를 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 황색 결정성 분말로서표제 화합물을 수율 92.1%로 얻었다.
녹는점: 144-148℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.96(3H, s), 3.97(3H, s), 5.35(2H, s), 7.04(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.12(1H, m), 7.28(1H, m), 7.36(1H, m), 7.50(1H, m), 7.60(1H, dd, J=12.2, 1.5Hz), 8.21(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1756, 1656, 1609, 1518, 1439, 1239, 1293, 1278, 1204.
Mass m/z: 404(M+).
2) 4-카르복시-2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 97.6%로 얻었다.
녹는점: 196.4-197.0℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.97(3H, s), 5.44(2H, s), 7.07(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.17(1H, m), 7.27(1H, m), 7.36(1H, ddd, J=8.1, 8.1, 2.2Hz), 7.56(1H, m), 7.66(1H, dd, J=12.2, 2.2Hz), 8.61(1H, s), 13.83(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 1757, 1636, 1567, 1518, 1463, 1440, 1284.
Mass m/z: 390(M+).
3) 2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 7.7%로 얻었다.
녹는점: 154.1-155.5℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.85(1H, t, J=5.6Hz), 3.95(3H, s), 4.71(2H, d, J=5.6Hz), 5.33(2H, s), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.12(1H, m), 7.23(1H, m), 7.31(1H, ddd, J=11.0, 7.6, 2.2Hz), 7.51(1H, ddd, J=8.5, 2.2, 1.2Hz), 7.61(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.68(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 3390, 1648, 1602, 1518, 1440, 1285, 1141.
Mass m/z: 376(M+).
4) 2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 91.5%로 얻었다.
녹는점: 145.6-146.6℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.16(3H, s), 3.96(3H, s), 5.26(2H, d, J=1.2Hz), 5.32(2H, s), 7.04(1H, dd, J=8.5 8.5Hz), 7.13(1H, m), 7.23(1H, m), 7.32(1H, m), 7.50(1H, m), 7.61(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.76(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 1656, 1612, 1522, 1440, 1352, 1277, 1163.
Mass m/z: 454(M+).
5) 2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 55.0%로 얻었다.
녹는점: 135.4-136.0℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.33(3H, s), 2.51(4H, brs), 2.62(4H, brs), 3.56(2H, d, J=1.5Hz), 3.95(3H, s), 5.31(2H, s), 7.04(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.II(1H, m), 7.23(1H,m), 7.32(1H, ddd, J=11.0, 7.6, 2.0Hz), 7.52(1H, ddd, J=8.5, 2.2, 1.2Hz), 7.59(1H, dd, J=12.2, 2.2Hz), 7.74(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1: 1652, 1608, 1522, 1437, 1291, 1273, 1139.
Mass m/z: 458(M+).
실시예 208
2-(3,4-디플루오로벤질)-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 77.1%로 얻었다.
녹는점: 129.9-130.4℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.35(6H, s), 3.49(2H, s), 3.95(3H, s), 5.32(2H, s), 7.02 (1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.11(1H, m), 7.24(1H, m), 7.32(1H, ddd, J=11.0, 7.6, 2.2Hz), 7.54(1H, ddd, J=8.5, 2.2, 1.2Hz), 7.62(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.77(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1653, 1610, 1519, 1437, 1291, 1283, 1267, 1138, 1114.
Mass m/z: 403(M+).
실시예 209
2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 4-클로로신나밀클로라이드를 실시예 1(6) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 51.1%로 얻었다.
녹는점: 117-119℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 5.02(2H, dd, J=6.8, 1.2Hz), 6.43(1H, d, J=15.9, 6.8Hz), 6.70(1H, d, J=15.9Hz), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.8Hz), 7.50(1H, d, J=8.5, 2.2Hz), 7.62(1H, dd, J=12.2, 2.2Hz), 8.22(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1724, 1709, 1667, 1506, 1291, 1236, 1126, 831.
Mass m/z: 412(M+), 414(M+).
2) 4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(7) 방법으로 반응시켜 담황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 98.2%로 얻었다.
녹는점: 217.2-218.5℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.97(3H, s), 5.10(2H, d, J=6.8Hz), 6.39(1H, d, J=15.9, 6.8Hz), 6.75(1H, d, J=15.9Hz), 7.06(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.34(2H, d, J=8.5Hz), 7.57(1H, m), 7.69(1H, dd, J=12.2, 2.2Hz), 8.63(1H, s), 13.99(1H, s).
IR(KBr) cm-1:3059, 1744, 1629, 1523, 1480, 1438, 1426, 1296, 1272.
Mass m/z: 414(M+), 416(M+).
3) 2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물을 수율 17.0%로 얻었다.
녹는점: 158.2-160.5℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.95(1H, t, J=5.9Hz), 3.94(3H, s), 4.73(2H, dd, J=5.9, 1.2Hz), 4.98(2H, dd, J=6.6, 1.2Hz), 6.40(1H, d, J=15.9, 6.6Hz), 6.67(1H, d, J=15.9Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(1H, ddd, J=8.8, 2.2, 1.2Hz), 7.63(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.67(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1:3392, 1648, 1603, 1523, 1440, 1284, 1273, 1140.
Mass m/z: 400(M+), 402(M+).
4) 2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 90.7%로 얻었다.
녹는점: 135.8-136.4℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
3.17(3H, s), 3.95(3H, s), 4.98(2H, dd, J=6.6, 0.98Hz), 5.28(2H, d, J=1.5Hz), 6.39(1H, dt, J=15.9, 6.6Hz), 6.67(1H, d, J=15.9Hz), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.50(1H, m),7.62(1H, dd, J=12.2, 2.2Hz), 7.77(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1:1660, 1615, 1523, 1436, 1360, 1335, 1287, 1273, 1179.
Mass m/z: 478(M+), 480(M+).
5) 2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 담갈색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 66.3%로 얻었다.
녹는점: 123.9-125.5℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.33(3H, s), 2.52(4H, brs), 2.62(4H, brs), 3.58(2H, d, J=1.2Hz), 3.95(3H, s), 4.98(2H, dd, J=6.8, 1.2Hz), 6.41(1H, d, J=15.9, 6.8Hz), 6.66(1H, d, J=15.9Hz), 7.04(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, ddd, J=8.5, 2.0, 1.2Hz), 7.62(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.75(1H, t, J=1.2Hz).
IR(KBr) cm-1:1647, 1606, 1522, 1439, 1282, 1270.
Mass m/z: 482(M+), 484(M+).
실시예 210
2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메탄술포닐옥시메틸-2H-피리다진-3-온과 1-피페라진에탄올을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 미황색 침상 결정으로서 표제 화합물을 수율 65.1%로 얻었다.
녹는점: 133.1-134.9℃
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
2.57-2.62(11H, m), 3.58(2H, d, J=1.2Hz), 3.63(2H, t, J=5.4Hz), 3.94(3H, s), 4.97(2H, d, J=6.6Hz), 6.41(1H, d, J=15.9, 6.6Hz), 6.67(1H, d, J=15.9Hz), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.53(1H, m), 7.61(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.75(1H, s).
IR(KBr) cm-1:3451, 1647, 1605, 1523, 1438, 1285, 1274, 1137.
Mass m/z: 478(M+), 480(M+).
실시예 211
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 4-브로모메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온 185mg(0.61 mmol), 사브롬화탄소 404mg(1.2 mmol) 및 피리딘 48mg(0.61 mmol)를 테트라히드로푸란(3㎖)에 녹이고 빙냉하에 교반한 후, 트리페닐포스핀 319mg(1.2 mmol)의 테트라히드로푸란(3㎖)용액을 가한다. 빙냉하에 혼합물을 l시간 교반한 후, 실온에서 교반했다. 불용물을 제거하고 용매를 감압하에 증류한 후, 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2/1)로 분리, 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 155mg(69.5%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.60(4H, m), 1.58(1H, m), 3.95(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.3Hz), 4.49(2H, s), 7.03(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.50(1H, m), 7.60(1H, dd, J=l3.4, 2.2Hz), 7.77(1H, s).
2) 2-시클로프로필메틸-4-[2,2-디(tert-부톡시카르보닐)에틸]-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
디-tert-부틸 말로네이트 970mg(4.48 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 용액에 55% 수소화나트륨 322mg(7.38 mmol)를 가한 후, 빙냉하에 교반하고 4-브로모메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온1.8mg(4.90 mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 l시간 교반한 후, 물에 부어 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조 한 후, 용매를 감압하에 증류했다. 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 =3/1)로 분리, 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 1.39g(61.8%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.50(2H, m), 0.50-0.58(2H, m), 1.41(18H, s), 1.56(1H, m), 3.12(2H, d, J=7.8Hz), 3.87(1H, t, J=7.8Hz), 3.94(3H, s), 4.09(2H, d, J=7.8Hz), 7.01(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.43(1H, d, J=8.5Hz), 7.50(1H, s), 7.57(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz).
3) 4-(2-카르복시에틸)-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-[2,2-디(tert-부톡시카르보닐)에틸]-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 1.39g(2.77 mmol)에 트리플루오로아세트산 21㎖를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 용매를 감압하에 증류하고, 톨루엔을 가하여 끓였다. 얻은 잔사를 질소 대기중 190∼200℃에서 30분간 가열해서 담갈색 분말로서 표제 화합물 907mg(94.7%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.45-0.50(2H, m), 0.50-0.60(2H, m), 1.41(1H, m), 2.80(2H, t, J=7.1Hz), 2.97(2H, t, J=7.1Hz), 3.94(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.47(1H, d, J=8.5Hz), 7.55(1H, s), 7.59(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz).
4) 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3-히드록시프로필)-2H-피리다진-3-온의 제조
4-(2-카르복시에틸)-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(8) 방법으로 반응시켜 갈색 유상물로서 표제 화합물을 수율 82.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.52(2H, m), 0.52-0.60(2H, m), 1.42(1H, m), 1.88-1.94(2H, m), 2.81(2H, t, J=6.1Hz), 3.63(2H, t, J=5.9Hz), 3.95(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.3Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.50(1H, m), 7.52(1H, s), 7.60(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz).
5) 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3 메탄술포닐옥시프로필)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3-히드록시프로필)-2H-피리다진-3-온을 실시예 1(9) 방법으로 반응시켜 담갈색 분말로서 표제 화합물을 수율 82.0%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.51(2H, m), 0.51-0.60(2H, m), 1.41(1H, m), 2.13-2.21(2H, m), 2.80(2H, t, J=7.1Hz), 3.04(3H, s), 3.94(3H, s), 4.09(2H, d, J=7.3Hz), 4.31(2H, t, J=6.1Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.49(1H, d, J=8.5Hz), 7.53(1H, s), 7.61(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz).
6) 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3 메탄술포닐옥시프로필)-2H-피리다진-3-온과 1-메틸피페라진을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 62.0%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.50(2H, m), 0.50-0.60(2H, m), 1.41 (1H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.45(3H, s), 2.50-3.00(12H, m), 3.94(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.48(1H, s), 7.50(1H, d, J=8.5Hz), 7.70(1H, dd, J=12.3, 2.0Hz).
IR(Neat) cm-1: 1648, 1607, 1524, 1286, 1122, 1022, 755.
Mass m/z: 414(M+).
실시예 212
2-시클로프로필메틸-4-(3-디메틸아미노프로필)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3-메탄술포닐옥시프로필)-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민을 실시예 7 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 64.7%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.50(2H, m), 0.53-0.60(2H, m), 1.40(1H, m), 2.24-2.35(2H, m), 2.75-2.80(2H, m), 2.79(6H, s), 3.03(2H, t, J=7.3Hz), 3.94(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.1Hz), 7.04(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.57(1H, d, J=8.5Hz), 7.65(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz), 7.72(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1649, 1608, 1524, 1288, 1122, 1022, 761.
Mass m/z: 359(M+).
실시예 213
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[3-(1-피페라지닐)프로필]-2H-피리다진-3-온의 제조
1) 2-시클로프로필메틸-4-[3-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)프로필]-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3-메탄술포닐옥시프로필)-2H-피리다진-3-온과 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트를 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 76.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.50(2H, m), 0.52-0.60(2H, m), 1.44(1H, m), 1.46(9H, s), 2.00-2.40(2H, m), 2.50-2.80(6H, m), 3.50-3.75(6H, m), 3.94(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.1Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.47-7.65(3H, m).
2) 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[3-(1-피페라지닐)프로필]-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-4-[3-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)프로필]-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 20 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 78.9%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.43-0.50(2H, m), 0.50-0.59(2H, m), 1.42(1H, m), 1.82-1.92(2H, m), 2.40-2.50(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 2.93-2.95(4H, m), 3.94(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 7.01(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.45(1H, s), 7.48(1H, d, J=8.5Hz), 7.59(1H, dd, J=11.4, 2.0Hz).
IR(Neat) cm-1: 1648, 1607, 1523, 1288, 1122, 1023, 760.
Mass m/z: 400(M+).
실시예 214
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[3-(1-피페라지닐)프로필]-2H-피리다진-3-온 2염산염의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[3-(1-피페라지닐)프로필]-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 83.1%로 얻었다.
녹는점: 174-178℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.39-0.45(2H, m), 0.45-0.55(2H, m), 1.32(1H, m), 2.00-2.25(2H, m), 2.62-2.66(2H, m), 3.20-3.85(l(1H, m), 3.90(3H, s), 4.01(2H, d, J=7.1Hz), 7.28(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.72-7.80(2H, m), 7.96(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1647, 1604, 1523, 1297, 1123, 1020, 762.
실시예 215
4-[3-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]프로필]-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3-메탄술포닐옥시프로필)-2H-피리다진-3-온과 디에탄올아민을 실시예 1(10) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 13.1%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.50(2H, m), 0.50-0.60(2H, m), 1.41(1H, m), 2.10-2.20(2H, m), 2.76(2H, t, J=7.3Hz), 3.00-3.15(6H, m), 3.87-3.92(4H, m), 3.94(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.53(1H, d, J=8.5Hz), 7.60(1H, s), 7.62 (1H, dd, J=12.4, 2.2Hz).
IR(Neat)cm-1: 1645, 1602, 1524, 1288, 1123, 1024, 756.
Mass m/z: 400(M+-CH2OH)
실시예 216
4-(3-아미노프로필)-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3-메탄술포닐옥시프로필)-2H-피리다진-3-온을 실시예 24(1) 방법으로 반응시켜 얻은 생성물을 정제하지 않고 실시예 24(2) 방법으로 반응시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 수율 67.8%로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ:
0.44-0.50(2H, m), 0.50-0.60(2H, m), 1.41(1H, m), 1.84-1.96(2H, m), 2.67-2.80(4H, m), 2.87(2H, t, J=6.1Hz), 3.94(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.3Hz), 7.01(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.49(1H, d, J=8.5Hz), 7.50(1H, s), 7.59(1H, dd, J=12.4, 2.2Hz).
IR(Neat) cm-1: 3370, 1648, 1606, 1523, 1289, 1122, 1023, 760.
Mass m/z: 331(M+).
실시예 217
4-(3-아미노프로필)-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염의 제조
4-(3-아미노프로필)-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 4 방법으로 반응시켜 미황색 결정성 분말로서 표제 화합물을 수율 70.6%로 얻었다.
녹는점: 183-185℃.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:
0.40-0.45(2H, m), 0.45-0.55(2H, m), 1.32(1H, m), 1.88-1.93(2H, m),2.64(2H, t, J=7.3Hz), 2.78-2.88(2H, m), 3.90(3H, s), 4.00(2H, d, J=7.3Hz), 7.28(1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.70-7.78(2H, m), 7.96(1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3437, 1648, 1608, 1526, 1273, 1122, 1021, 762.
실험예 1. 인터로이킨-1β 생산저해작용
10% 우태아혈청(FBS)을 첨가한 RPMI 1640 배지에서 4일간 배양하고, 콘플루언트된 HL-60 세포를 이용했다. 배양액을 원심분리하여 상청을 제거하고, 세포에 3% FBS를 첨가한 후, RPMI 1640 배지에 1×106cells/㎖가 되도록 부유시키고 리포폴리사카라이드를 최종농도 10μg/㎖가 되도록 첨가하고, 24-웰 플레이트에 1㎖/웰씩 파종했다. 이것에 공시화합물을 1㎕/웰 첨가하여 3일간 배양했다. 3일 후에 배양액중의 인터로이킨-lβ량을 ELISA로 측정했다. IC50값은 약물을 첨가하지 않은 경우의 생산량과 비교하여 구하였다. 대표적 화합물에 대한 결과를 표 1 에 나타냈다.
표1
실험예 2 (수용성 시험)
시험방법: 각 공시화합물을 표 2에 표시된 양으로 하고, 증류수 0.05㎖씩 첨가하여 용해하는데 요구되는 물의 양으로부터 그 화합물의 용해도(%)를 구했다.
결과: 표2에 나타난 바와 같이, 본 발명 화합물은 비교 화합물에 비해 비약적으로 수용성이 향상되었다.
표 2
실험예 3. 랫트에 있어서의 경구 흡수성 시험
막자사발에 실시예 83의 화합물 및 비교화합물 3을 0.5% MC용액으로 2mg/㎖으로 각각 현탁하고, 10mg/5㎖/kg 수컷 SD 랫트에 경구 투여했다. 투여 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간 후에 채혈하고, 원심분리로 혈장을 얻었다. 화합물의 혈중 농도는 HPLC에 의해 측정했다. 그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이 비교화합물 3은 거의 흡수되지 않았으나, 수용성을 높인 실시예 83의 화합물은 양호하게 흡수되는 것이 보여 경구 투여가 가능한 약제로서 유용하다.
실험예 4 (랫트 및 마우스에 있어서의 경구흡수성 시험)
실험예 3과 동일하게 하여 실시예 23, 25 및 143의 피검화합물을 마우스 또는 랫트에 경구 투여하여 경구흡수성을 시험했다. 그 결과, 도2∼도4에 나타난바와같이, 실시예 23, 25 및 143의 화합물은 양호한 흡수를 나타내어 경구 투여가 가능한 약제로서 유용하다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 인터로이킨-1β 생산억제 작용을 나타내며, 수용성 및 경구 흡수성이 높고, 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방 및 치료에 유용하며, 양호한 흡수를 나타내어 경구 투여가 가능한 약제로서 유용하다.

Claims (23)

  1. 일반식(1)
    (식중, R1은 치환기를 가져도 좋은 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 알케닐기를 나타내고;
    R2및 R3은 각각 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 디히드록시알킬기 또는 알키닐기를 나타내나, R2와 R3가 인접하는 질소원자와 함께 되어, 치환기를 가져도 좋은 함질소 포화 복소환식기를 형성해도 좋고;
    X, Y 및 Z는 각각 수소원자, 할로겐, 치환기를 가져도 좋은 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내고;
    n은 1∼5의 수를 나타낸다. 다만, R1은 벤질기 또는 C1-C3알킬기일 때, R2및R3은 수소원자 또는 동시에 동일한 C1-C3알킬기는 아니다.)
    로 표시되는 페닐피리다진 유도체 또는 그 염.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼7의 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼7의 알케닐기인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1에 있어서, 알킬 또는 알케닐기의 치환기가 탄소수 6∼14의 아릴기 또는 1∼3개의 질소원자를 가지는 5 또는 6원환의 헤테로아릴기이고, 이 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐원자, 알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 1∼3개가 치환되어 있어도 좋은 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R2및 R3이 각각 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 디히드록시알킬기 또는 알키닐기를 나타내고, R2와 R3가 인접하는 질소원자와 함께 되어, 5∼7원의 함질소 포화 복소환식기를 형성하여도 좋고, 이 복소환식기에는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬기가 치환되어 있어도 좋은 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, X, Y 및 Z 가 각각 수소원자, 할로겐원자, 알킬기(할로겐 또는 알콕시기가 치환하고 있어도 좋다.), 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기 또는 C6-C14아릴기(할로겐, 알킬기 또는 알콕시기가 치환하고 있어도 좋다.)인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1이 이소부틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 신나밀기, 할로겐신나밀기, 벤질기, 할로겐벤질기, 디할로겐벤질기 또는 (할로겐페닐)프로필기이고; R2및 R3이 각각 수소원자, C1-7알킬기, C1-7히드록시알킬기 또는 프로파르길기이고; R2와 R3이 형성하는 복소환식기가 C1-7알킬 또는 벤질기가 치환하고 있어도 좋은 피페라지닐기, 피페리디노기, 피롤리딘일기 또는 몰포리노기이고; X가 메틸기, 메톡시기, 메틸티오기 또는 할로겐원자이고; Y가 수소원자 또는 할로겐원자이고; Z가 수소원자이고; n이 1 또는 3 인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온, 2-시클로프로필메틸-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-벤질-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 4-아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온, 4-디에틸아미노메틸-2-이소부틸-6-(4-메틸페닐)-2H-피리다진-3-온, 4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(4-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온, 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 4-디메틸아미노메틸-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온, 4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3,4-디플루오로페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온, 2-(4-클로로신나밀)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온, 4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-2-시클로프로필메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온, 2-시클로프로필메틸-4-디메틸아미노메틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온, 2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-4-프로파르길아미노메틸-2H-피리다진-3-온, 또는 4-디메틸아미노메틸-2-이소부틸-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온, 2-(4-클로로벤질)-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 2-시클로펜틸메틸-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 4-아미노메틸-2-시클로펜틸메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 4-디메틸아미노메틸-2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 4-아미노메틸-2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 4-아미노메틸-2-(4-클로로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 2-(3,4-디플루오로벤질)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 2-(3,4-디플루오로벤질)-4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 4-디메틸아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온, 4-N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온, 6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-(1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 4-아미노메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2H-피리다진-3-온, 2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]메틸-2H-피리다진-3-온, 2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2H-피리다진-3-온, 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-2H-피리다진-3-온, 2-시클로프로필메틸-4-(3-디메틸아미노프로필)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[3-(1-피페라지닐)프로필]-2H-피리다진-3-온, 4-(3-아미노프로필)-2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온인 화합물.
  8. 청구항 1∼7의 어느 1항 기재의 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약.
  9. 제 8항에 있어서, 인터로이킨-1β 생산항진에 기인하는 질환의 예방 치료약인 의약.
  10. 제 8항에 있어서, 면역질환, 염증성질환, 허혈성질환, 골조송증 또는 패혈증의 예방 치료약인 의약.
  11. 제 8항에 있어서, 류머티즘, 관절염 또는 염증성대장염의 예방 치료약인 의약.
  12. 청구항 1∼7의 어느 1항 기재의 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 인터로이킨-1β생산억제제.
  13. 청구항 1∼7의 어느 1항 기재의 화합물 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 인터로이킨-1β생산항진에 기인하는 질환의 예방 치료용 의약 조성물.
  15. 제 13항에 있어서, 면역질환, 염증성질환, 허혈성질환, 골조송증 또는 패혈증의 예방 치료용 의약 조성물.
  16. 제 13항에 있어서, 류머티즘, 관절염 또는 염증성대장염의 예방 치료용 의약 조성물.
  17. 청구항 1∼7의 어느 1항 기재의 화합물 또는 그 염의 의약 제조를 위한 사용.
  18. 제 17항에 있어서, 의약이 인터로이킨-1β생산항진에 기인하는 질환의 예방 치료약으로의 사용.
  19. 제 17항에 있어서, 의약이 면역질환, 염증성질환, 허혈성질환, 골조송증 또는 패혈증의 예방 치료약으로의 사용.
  20. 제 17항에 있어서, 의약이 류머티즘, 관절염 또는 염증성대장염의 예방 치료약으로의 사용.
  21. 청구항 1∼7의 어느 1항 기재의 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 인터로이킨-1β 생산항진에 기인하는 질환의 처치 방법.
  22. 청구항 1∼7의 어느 1항 기재의 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 면역질환, 염증성질환, 허혈성질환, 골조송증 또는 패혈증의 처치 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 류머티즘, 관절염 또는 염증성대장염의 처치 방법.
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