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KR20040029012A - 안내압항진 및 녹내장 치료용 방법 및 조성물 - Google Patents

안내압항진 및 녹내장 치료용 방법 및 조성물 Download PDF

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KR20040029012A
KR20040029012A KR10-2004-7002670A KR20047002670A KR20040029012A KR 20040029012 A KR20040029012 A KR 20040029012A KR 20047002670 A KR20047002670 A KR 20047002670A KR 20040029012 A KR20040029012 A KR 20040029012A
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KR
South Korea
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keto
prostaglandin compound
dihydro
alkyl
composition
Prior art date
Application number
KR10-2004-7002670A
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English (en)
Inventor
우에노류지
Original Assignee
수캄포 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 치료를 요하는 포유동물 피험체의 눈에 일일 1 회 투여하는 것을 포함하는 안내압항진 및 녹내장의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법에 따르면, 상기 화합물의 단일 투여는 하루종일 피험체의 IOP 를 효과적으로 감소시킨다.

Description

안내압항진 및 녹내장 치료용 방법 및 조성물 {METHOD AND COMPOSITION FOR TREATMENT OF OCULAR HYPERTENSION AND GLAUCOMA}
프로스타글란딘 (이하, PG 라 함) 은 사람 또는 다른 포유동물의 조직이나 기관내에 함유되는 유기 카르복실산류의 일원이며, 광범위한 생리학적 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 PG (1 차 PG) 는 일반적으로 하기 화학식 (A) 로 표시되는 프로스탄산 골격을 가진다:
한편, 1 차 PG 의 합성 유사체의 일부는 변형된 골격을 가진다. 1 차 PG 는 5-원 고리 부분의 구조에 따라서 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되며, 또한 탄소 사슬 부분에서 불포화 결합의 수 및 위치에 의해서 하기의 3 가지 유형으로 분류된다:
아래 첨자 1: 13,14-불포화-15-OH
아래 첨자 2: 5,6- 및 13,14-이불포화-15-OH
아래 첨자 3: 5,6-, 13,14-, 및 17,18-삼불포화-15-OH.
또한, PGF 는 9-위치에서 히드록실기의 배치에 따라서 α유형 (히드록실기가 α-배치를 가짐) 과 β유형 (히드록실기가 β-배치를 가짐) 으로 분류된다.
PGE1, PGE2및 PGE3은 혈관확장, 저혈압, 위 분비 감소, 장관 운동 증대, 자궁 수축, 이뇨, 기관지확장 및 항암 작용을 가지는 것으로 알려져 있다. PGF1α, PGF2α및 PGF3α는 고혈압, 혈관수축, 장관 운동 증대, 자궁 수축, 루테인체 위축 및 기관지수축 작용을 가지는 것으로 알려져 있다.
PGF2α는 PG 수용체의 하나인 FP 수용체와 강한 친화성을 가지며, 안내압 감소 효과를 가진다. 그러나, PGF2α또는 이의 에스테르의 눈 투여는 일시적인 IOP 증가를 일으킬 것이며, 결막 및 홍채에서의 강한 충혈, 유루 (流淚), 눈 점액, 눈꺼풀 봉합 등과 같은 부작용 때문에, PGF2α는 임상적으로 사용될 수 없다.
안내압항진 및 녹내장 치료용 약학 조성물로서 발매되는 "Xalatan" 점안액은 활성 성분으로서, 15-위치에서 히드록시기를 가지는 PG 유도체인 라타노프로스트 (latanoprost), 즉 13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르를 함유한다. PGF2α와 같이, 라타노프로스트는 FP 수용체와 강한 친화성을 가지며, 일일 1 회 눈 투여에 의해서 하루종일 IOP 를 감소시킬 수 있다.
일부의 15-케토(즉, 15-위치에서 히드록시기 대신 옥소기를 가짐)-PG 및 13,14-디히드로(즉, 13-위치와 14-위치 사이에 단일 결합)-15-케토-PG 는 1 차 PG 의 대사 동안에 효소의 작용에 의해서 자연 생성되는 물질이다. 또한, 몇몇 15-케토-PG 화합물은 IOP 감소 효과를 가지며, 안내압항진 및 녹내장의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다 (미국 특허 제 5,001,153 호, 제 5,151,444 호, 제 5,166,178 호 및 제 5,212,200 호, 이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다).
15-케토-PG 화합물은 FP 수용체와 친화성을 실질적으로 갖지 않는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 안내압항진 및 녹내장 치료용 약학 조성물로서 발매되는 "Rescula" 점안액은 활성 성분으로서, 15-위치에서 케토를 가지는 대사성 프로스타글란딘 유사체인 이소프로필 우노프로스톤 (unoprostone), 즉 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF2α-이소프로필 에스테르를 함유하며, FP 수용체 및 다른 PG 수용체에 대한 효과를 실질적으로 갖지 못한다. IOP 를 하루종일 감소시키기 위해서는, 이소프로필 우노프로스톤을 일일 2 회 이상 투여하는 것이 필요하다.
이렇게, 15-위치에서 케토를 가지는 대사성 PG 유사체의 단일 투여에 의해서는, IOP 감소 효과를 하루종일 제공하는 것이 어려운 것으로 생각되었다.
한편, 부작용의 관점에서, 본 발명자는 15-위치에서 케토를 가지는 PG 화합물을 함유하는, FP 수용체 및 다른 PG 수용체와 친화성을 실질적으로 또는 실용적으로 갖지 않는 화합물이 홍채 색소침착을 실질적으로 유발하지 않으며 (미국 특허 출원 공고 번호 20020022644), 결막 충혈 등과 같은 안 과민상태를 실질적으로 야기하지 않는다는 (미국 임시 특허 출원 번호 60/308,589) 것을 이미 발견하였다.이들 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다.
그러나, 15-위치에서 히드록시기를 가지는 라타노프로스트를 함유하는 "Xalatan" 점안액은 FP 수용체와 강한 친화성을 가지며, 또한 EP 수용체와 같은 다른 PG 수용체와도 친화성을 가진다. 이러한 이유로 인해, 결막 충혈 및 결막 부종과 같은 안 과민상태, 홍채 색소침착을 포함하는, 임상적으로 적용되는 투여량에서 "Xalatan" 점안액의 문제의 부작용이 보고되어 있다 (American Journal of Ophthalmology 2001;131:631-635, Survey of Ophthalmology 1997; 41:S105-S110, 이 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다).
그러므로, 안내압항진 및 녹내장의 치료에서, 일일 1 회 투여에 의해, 부작용이 실질적으로 없거나 감소시키면서, 피험체의 IOP 를 효과적으로 감소시킬 수 있고, 하루동안 낮은 IOP 를 유지시킬 수 있는 약학 조성물을 개발하는 것이 요망된다.
본 발명은 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 치료에 유용한 조성물을 제공한다.
도 1 은 정상 원숭이에서 IOP 에 대한 0.005 % 의 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액 및 0.005 % 의 13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액의 국소 투여 효과를 보여준다: 시간 0 에서부터의 IOP 의 변화 (ΔIOP) 가 보여진다. 대조군과 비교해서**p < 0.01,*p < 0.05 (Dunnett's 시험).
도 2 는 정상 원숭이에서 IOP 에 대한 0.005 % 의 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액의 국소 투여 효과를 보여준다: 시간 0 에서부터의 IOP 의 변화 (ΔIOP) 가 보여진다.
도 3 은 정상 원숭이에서 IOP 에 대한 0.005 % 의 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액의 국소 투여 효과를 보여준다: 시간 0 에서부터의 IOP 의 변화 (ΔIOP) 가 보여진다.
본 발명자는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 생물학적 활성에 대해서 예의 연구를 하였으며, ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 일일 1 회 눈에 국소 투여함에 의해서 포유동물 피험체에서 IOP 를 하루동안 효과적으로 감소시킬 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 치료를 요하는 포유동물 피험체의 눈에 일일 1 회 투여하는 것을 포함하는 안내압항진 및 녹내장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 포함하는, 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안(眼) 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 피험체의 눈에 일일 1 회 투여된다.
본 발명은 또한 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안 조성물을 제조하기 위한, ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용도에 관한 것이며, 상기 조성물은 피험체의 눈에 일일 1 회 투여된다.
본 발명에서, "15-케토-프로스타글란딘 화합물" (이하, "15-케토-PG 화합물" 이라함) 은 5-원 고리의 배치, 이중 결합의 수, 치환기의 존재 또는 부재, 또는 α또는 ω사슬에서의 임의의 다른 변경에 상관없이, 프로스탄산 골격의 15-위치에서 히드록시기 대신 옥소기를 가지는 화합물의 임의의 유도체 또는 유사체 (치환된 유도체 포함) 를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 15-케토-PG 화합물의 명명은 상기 화학식 (A) 로 나타낸 프로스탄산의 번호매김 시스템에 기초한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물은 하기 화학식 (I) 로 표시된다:
[식중, L, M 및 N 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 상기 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;
B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
R1은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 잔기내의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있고;
Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
상기 기재한 화합물중에서 특히 바람직한 화합물류는 하기 화학식 (II) 로 표시된다:
[식중, L 및 M 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 상기 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;
B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
X1및 X2는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며;
R1은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 상기 지방족 탄화수소 잔기내의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있으며;
R2는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3은 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기이다].
상기 화학식에서, R1및 Ra 에 대한 정의중 용어 "불포화" 는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자들 사이에 단리, 분리 또는 연속해서 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 통상적인 명명법에 따르면, 2 개의 연속하는 위치 사이의 불포화 결합은 2 개의 위치중 낮은 수를 표시하여 나타내고, 2 개의 말단 위치 사이의 불포화 결합은 2 개의 위치 모두를 표시하여 나타낸다.
용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 R1의 탄소수가 1∼14 (측쇄의 경우, 탄소수 1∼3 이 바람직하다), 바람직하게는 1∼10, 특히 6∼10 이고, Ra 의탄소수가 1∼10, 특히 1∼8 인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
명세서 도처의 용어 "저급" 은 특별한 언급이 없는 한, 탄소수 1∼6 의 기를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 나타내며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-O- 의 기를 나타내며, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "히드록시(저급)알킬" 은 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸과 같은 하나 이상의 히드록시기로 치환되는 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬을 나타낸다.
용어 "저급 알카노일옥시" 는 화학식 RCO-O- (식중, RCO- 는 아세틸과 같은, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기의 산화에 의해서 형성되는 아실기이다) 로 표시되는 기를 나타낸다.
용어 "시클로(저급)알킬" 은 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬기의 고리화에 의해서 형성되는 시클릭기를 나타내며, 3 개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-O- 의 기를 나타내며, 상기 시클로(저급)알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "아릴" 은 비치환 또는 치환된 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는, 모노시클릭기), 예를 들면 페닐, 톨릴 및 크실릴을 포함할 수 있다. 상기 치환기의 예는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이며, 상기 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "아릴옥시" 는 화학식 ArO- (Ar 은 상기에서 정의한 바와 같은 아릴이다) 로 표시되는 기를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭기" 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 한가지 또는 두가지 유형의 헤테로원자 1∼4 개, 바람직하게는 1∼3 개와 탄소 원자가 임의 치환되는 5∼14, 바람직하게는 5∼10-원 고리인 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 포함할 수 있다. 상기 헤테로시클릭기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴 및 페노티아지닐기를 포함한다. 상기 치환기의 예는 할로겐, 및 할로겐 치환 저급 알킬기를 포함하며, 상기 할로겐 및 저급 알킬기는 상기에서 정의한 것들이다.
용어 "헤테로시클릭-옥시기" 는 화학식 HcO- (식중, Hc 는 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릭기이다) 로 표시되는 기를 의미한다.
A 의 용어 "작용성 유도체" 는 염 (바람직하게는, 약학적 허용염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적합한 "약학적 허용염" 은 통상적으로 사용되는 비독성 염, 예를 들면 알칼리 금속염 (예, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄염과 같은 무기 염기와의 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들면 아민염 (예, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸모노에탄올아민염, 프로카인염 및 카페인염), 염기성 아미노산염 (예, 아르기닌염 및 리신염), 테트라알킬암모늄염 등을 포함한다. 이들 염은, 예를 들면 상응하는 산 및 염기로부터 통상적인 방법에 의하거나, 염 교환에 의해서 제조될 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들면 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르와 같은 저급 알킬 에테르; 및 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르와 같은 중급 또는 고급 알킬 에테르; 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르와 같은 불포화 에테르; 비닐 에테르, 알릴 에테르와 같은 저급 알케닐 에테르; 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르와 같은 저급 알키닐 에테르; 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에테르; 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬 에테르; 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르와 같은 임의 치환된 아릴 에테르; 및 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르와 같은 아릴(저급)알킬 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들면 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르; 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르와 같은 저급 알케닐 에스테르; 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르와 같은 저급 알키닐 에스테르; 히드록시에틸 에스테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에스테르; 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르; 및 예를 들면, 페닐 에스테르, 토실 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르와 같은 임의 치환된 아릴 에스테르; 및 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르와 같은 아릴(저급)알킬 에스테르를 포함한다.
A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" (식중, R' 및 R" 는 각각 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이다) 로 표시되는 기를 의미하며, 예를 들면 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드와 같은 저급 알킬 아미드; 아닐리드 및 톨루이디드와 같은 아릴아미드; 및 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드 및 톨릴술포닐아미드와 같은 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드를 포함한다.
L 및 M 의 바람직한 예는 소위 PGF 형의 5-원 고리 구조를 가지는 히드록시를 포함한다.
바람직한 A 는 -COOH, 이의 약학적 허용염, 이의 에스테르 또는 아미드이다.
바람직한 B 는 소위 13,14-디히드로 형의 구조를 제공하는 -CH2-CH2- 이다.
X1및 X2의 바람직한 예는 이들의 하나 이상이 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 이들 모두가 할로겐, 특히 소위 16,16-디플루오로 형의 구조를 제공하는 불소이다.
바람직한 R1은 탄소수 1∼10, 바람직하게는 6∼10 의 탄화수소 잔기이다. R1상의 하나 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 하나의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있다.
R1의 예는, 예를 들면 하기의 기를 포함한다:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
바람직한 Ra 는 말단에서 아릴 또는 아릴옥시로 치환되는 탄소수 1∼10, 더욱 바람직하게는 1∼8 의 탄화수소 잔기이다.
상기 화학식 (I) 및 (II) 에서 α- 및/또는 ω사슬 및 고리의 배치는 1 차 PG 의 것과 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 1 차 형 배치를 가지는 화합물과 비-1 차 형 배치의 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 전형적인 예는 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 F 화합물, 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-프로스타글란딘 화합물, 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물 및 이들의 유도체 또는 유사체이다.
본 발명의 15-케토-PG 화합물은 11-위치에서의 히드록시와 15-위치에서의 옥소 사이에 헤미아세탈의 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형에 있을 수 있다.
상기와 같은 이러한 호변 이성질체가 존재하는 경우, 양자의 호변 이성질체의 일부는 분자의 나머지의 구조 또는 존재하는 치환기의 종류에 의해서 변화한다. 때때로, 하나의 이성질체가 다른 것보다 우선적으로 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 사용되는 15-케토-PG 화합물은 양자의 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 화합물은 상기 이성질체의 존재 또는 부재와 무관하게, 케토 형에 기초한 명칭 또는 구조식으로 나타낼 수 있으나, 이러한 구조 또는 명칭은 헤미아세탈 형 화합물을 배제하려는 의도가 아닌 것으로 이해해야 한다.
본 발명에서는, 개개의 호변 이성질체, 이의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 이의 혼합물, 라세믹 혼합물, 및 기타 입체 이성질체와 같은 임의의 이성질체가 동일한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 일부는 미국 특허 제 5,073,569 호, 제 5,166,174 호, 제 5,221,763 호, 제 5,212,324 호, 제 5,739,161 호 및 제 6,242,485 호 (이들 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 는 예방, 주의, 상태의 경감, 상태의 감쇠, 상태의 진행의 정지와 같은 임의의 제어 수단을 포함한다.
용어 "치료를 요하는 피험체" 는 안내압 감소가 필요한 질병, 예컨대 녹내장 및 안내압항진을 앓고 있는 피험체, 또는 상기 논의한 바와 같은 이러한 질병을 앓는데 민감한 피험체를 의미한다. 피험체는 사람을 포함한 임의의 포유동물 피험체일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기에서 정의한 바와 같은 15-케토-PG 화합물은 안 조성물로서 제제화되어, 포유동물 피험체의 눈에 일일 1 회 국소적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 안 조성물은 점안액 및 눈 연고와 같은 안과 분야에서 사용되는 국소적 눈 투여용의 임의의 형태일 수 있다. 안 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
점안액은 활성 성분을 염수 및 완충 용액과 같은 멸균 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있거나, 또는 점안액 조성물은 사용전에 상기 수용액에 용해되는 활성 성분을 포함하는 배합된 분말 조성물로서 제공되는 것일 수 있다.
EP-A-0406791 호에 기재된 것과 같은 점안액이 본 발명에서 바람직하게 사용된다 (상기 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다). 원하는 경우, 통상적인 점안액에 통상 사용되는 첨가제가 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 등장제 (예, 염화나트륨), 완충제 (예, 붕산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨), 방부제 (예, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올), 증점제 (예, 락토오스, 만니톨, 말토오스와 같은 당류; 나트륨 히알루로네이트, 칼륨 히알루로네이트와 같은 히알루론산 또는 이의 염; 콘드로이틴 설페이트와 같은 무코다당류; 나트륨 폴리아크릴레이트, 카르복시비닐 중합체, 가교 폴리아크릴레이트) 를 포함할 수 있다.
점안액은 방부제를 함유하지 않는 멸균 단위 투여형 점안액으로서 제제화될 수 있다.
눈 연고는 또한 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 이것은 활성 성분을 멸균 조건하에서 공지의 눈 연고에 통상적으로 사용되는 기제 성분중에 혼합함으로써 제조될 수 있다. 눈 연고의 기제 성분의 예는 광유, 셀렌 (selen) 50, 플라스티베이스 (Plastibase) 및 매크로골 (macrogol) 을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 또한, 친수성을 증가시키기 위해서, 표면 활성제가 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 눈 연고는 또한 필요한 경우, 방부제 등과 같은 상기에서 언급한 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명에 사용되는 활성 성분의 투여량은 피험체의 성별, 연령 및 체중, 치료하고자 하는 증상, 원하는 치료 효과, 투여 방법, 치료 기간 등에 따라서 변화될 수 있다. 전형적으로는, 0.0001∼10 % 의 활성 성분을 함유하는 점안액 조성물이 일일 1 회 투여될 수 있다. 눈 연고 조성물을 사용하는 경우에는, 0.0001∼10 % 의 활성 성분을 함유하는 조성물이 일일 1 회 적용될 수 있다.
본 발명의 안 조성물은 단일 활성 성분 또는 2 이상의 활성 성분의 배합물을 함유할 수 있다. 복수의 활성 성분의 배합물에서, 이들의 각각의 함량은 이들의 치료 효과 및 안전성을 고려해서 적절히 증가 또는 감소될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 다른 약학적 활성 성분을 적절히 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 안 조성물의 일일 1 회 투여는 하루동안 IOP 를 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명자들이 이미 발견한 바와 같이, 상기에서 정의한 15-케토-프로스타글란딘 화합물은 홍채 색소침착이나, 결막 충혈 등과 같은 안 과민상태를 실질적으로 유발하지 않는다.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세히 설명하지만, 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
1) 시험 방법
수컷 시노몰거스 (cynomolgus) 원숭이 (8 원숭이, 체중 3.0∼4.5 ㎏) 를 사용하였다. 원숭이의 오른쪽 눈에, 30 μL/눈의 0.005 % 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액, 0.005 % 13,14-디히드로-17-페닐-18,19-20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 (라타노프로스트) 점안액 또는 부형제를 적어도 7 일 간격으로 1 회 투여하고, 각 동물에서의 IOP 를 측정하였다.
2) IOP 의 측정
동물을 케타민 염산염 (Ketalar50, Sankyo Co., Ltd.) 7.5∼10 ㎎/㎏ 의 근육내 주사로 전신 마취하여 앉은 위치에서 유지시키고, 0.4 % 옥시부프로카인 염산염 (Benoxil0.4 % 용액, Santen Pharmaceuticals Co., Ltd.) 으로 눈 표면을 마비시켰다. 그 후, 뉴마토노미터 (pneumatonometer) (Model 30 Classic, Mentor O & O, Inc.) 로 IOP 를 측정하였다. 시험 물질 투여전 (0 시간) 과 투여 2, 4, 8, 12 및 24 시간후에 IOP 를 측정하였다.
3) 통계학적 분석
각 시험군에서 수득한 시간 0 의 IOP 에서부터의 IOP 의 변화 (ΔIOP) 를 부형제 투여 대조군에서 수득한 것과 매 측정 시간마다 비교하였다. Dunnett's 다중 비교 시험으로 통계학적 분석을 실시하였다. 5 % 미만의 임계율이 통계학적으로 의미를 갖는 것으로 평가되었다.
4) 결과
결과를 도 1 에 나타냈다. 0.005 % 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액의 단일 투여는 투여 4, 8 및 12 시간후에 각각 2.3 ±0.4, 2.1 ±0.4 및 2.4 ±0.5 ㎜Hg 씩 IOP 를 현저히 감소시켰다.
임의의 측정 시점에서, 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 군의 ΔIOP 와 13,14-디히드로-17-페닐-18,19-20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 (라타노프로스트) 군의 ΔIOP 간에 현저한 차이는 없었다. 따라서, 상기 2 개의 물질은 강도 및 효과의 지속성 면에서 비슷한 IOP 감소 효과를 나타냈다.
이 결과는 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르가 단일 투여에 의해서 IOP 를 더 감소시킬 수 있으며, 하루동안 낮은 IOP 를 유지시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 2
1) 시험 방법
수컷 시노몰거스 원숭이 (8 원숭이, 체중 3.0∼4.5 ㎏) 를 사용하였다. 원숭이의 오른쪽 눈에, 30 μL/눈의 0.005 % 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액 또는 0.005 % 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액을 투여하고, 왼쪽 눈에 30 μL/눈의 염수를 투여하였다. 동물의 IOP 를 측정하였다.
2) IOP 의 측정
동물을 케타민 염산염 (Ketalar50, Sankyo Co., Ltd.) 7.5∼10 ㎎/㎏ 의 근육내 주사로 전신 마취하여 앉은 위치에서 유지시키고, 0.4 % 옥시부프로카인 염산염 (Benoxil0.4 % 용액, Santen Pharmaceuticals Co., Ltd.) 으로 눈 표면을 마비시켰다. 그 후, 뉴마토노미터 (Model 30 Classic, Mentor O & O, Inc.) 로 IOP 를 측정하였다. 시험 물질 투여전 (0 시간) 과 투여 2, 4, 8, 12 및 24 시간후에 IOP 를 측정하였다.
3) 결과
각 시험 눈 (왼쪽 눈) 에서 수득한 시간 0 의 IOP 에서부터의 IOP 의 변화 (ΔIOP) 를 부형제 투여 눈 (대조군) 에서 수득한 것과 매 측정 시간마다 비교하였다. 결과를 도 2 및 도 3 에 나타냈다.
이들 결과는 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 및 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 모두가 단일 투여에 의해서 IOP 를 더 감소시킬 수 있으며, 하루동안 낮은 IOP 를 유지시킬 수 있다는 것을 나타낸다.

Claims (18)

  1. ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 치료를 요하는 포유동물 피험체의 눈에 일일 1 회 투여하는 것을 포함하는 안내압항진 및 녹내장의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물인 방법:
    [식중, L, M 및 N 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 상기 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;
    B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
    R1은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 잔기내의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있고;
    Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
  3. 제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-프로스타글란딘 화합물인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 방법.
  7. ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 포함하는, 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안(眼) 조성물에 있어서, 상기 조성물은 피험체의 눈에 일일 1 회 투여되는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물인 조성물:
    [식중, L, M 및 N 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 상기 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;
    B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
    R1은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 잔기내의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있고;
    Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
  9. 제 7 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
  12. 제 7 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
  13. 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안 조성물을 제조하기 위한, ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용도에 있어서, 상기 조성물은 피험체의 눈에 일일 1 회 투여되는 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 하기 화학식 (I) 로표시되는 화합물인 용도:
    [식중, L, M 및 N 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 상기 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;
    B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
    R1은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 잔기내의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있고;
    Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
  15. 제 13 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 용도.
  16. 제 13 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 용도.
  17. 제 13 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-프로스타글란딘 화합물인 용도.
  18. 제 13 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 용도.
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